Una Niña Mutante

Joaquin A. Pena

Una Niña Mutante

Copyright © 2017 Joaquín A. Pena

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Primera edición digital.

Houston, TX

Dedicatoria

Dedico este libro con amor a Carmen Cecilia.

Tabla de Contenidos

Dedicatoria

Tabla de Contenidos

Prefacio

Capítulo 1.

Malos síntomas

Capítulo 2.

Buscando el diagnóstico

Capítulo 3.

Perseguir algo certero

Capítulo 4.

El ángel desnudo

Capítulo 5.

Más allá del diagnóstico

Capítulo 6.

Ilusiones, sueños, temores

Capítulo 7.

Reflexiones y perspectivas

Apéndices

A.         Un poco de historia

B.          Hallazgos anatómicos

C.     Orientación diagnóstica

Referencias

Sobre el autor

Prefacio

Yo recibí mi primera lección clínica cuando era un niño. Aquel día, me atreví a tocar la palpitante fontanela de mi hermano menor mientras mi madre lo amamantaba. Ella retiró mi mano cautelosamente, y me explicó cómo apreciar con delicadeza el latido que se asomaba rítmicamente. Nunca pensé que tendría que palpar y medir la cabeza de tantos niños muchos años después. Mi proceso de pensamiento sobre el aspecto perdurable de la vida comenzó cuando tuve que ser testigo del sufrimiento implacable de mi abuela. Ella era una mujer fuerte, capaz de soportar cualquier castigo o dolor, particularmente aquel dolor persistente y quemante causado por una úlcera varicosa en la pierna que sangraba ante traumas pequeños. Para detener la hemorragia, solía presionar un paño contra la herida; sin mostrar dolor o malestar y, quizás, para no asustarme. De hecho, siempre irradiaba serenidad, que la hacía parecer liberada de preocupación e impaciencia. No obstante, sentí que ella sufría de alguna manera. Actuando como su asistente, le sostenía su compresa o apretaba el tubo de ungüento, mientras aprendía sus recomendaciones. Creo ahora, que esta experiencia temprana, representó un mini entrenamiento médico recibido en casa. Crecí, entonces, con la esperanza de que mi abuela tendría una recuperación de ese sufrimiento, porque siempre había puesto menos presión sobre sí misma y el medicamento sería todo poderoso para curarla.

Otro acontecimiento ocurrió cuando tenía unos diez años. Mis tías me pidieron que llevara una jarra de leche fresca al médico del pueblo. En cuanto entré a la casa, quedé impresionado con los instrumentos médicos colocados sobre la mesa del vestíbulo. Fue en ese instante cuando el doctor tomó el estetoscopio, y pregunté: -Doctor, ¿para qué es eso? El momento crucial no podía ser más duradero. La mano de aquel hombre se me acercó y puso el aparato en mi cuello: - Póntelo, tú podrías ser un doctor. Aquello quedó atrapado en mi mente para siempre.

Además de estas experiencias previas, mi padre siempre se jactaba de su futuro médico, lo que habría impregnado mi mente e influenciado mi decisión de estudiar medicina más tarde. Durante mi tercer año de formación médica, me fascinó el estudio del cerebro y sus funciones; supe que quería ser neurólogo. Como la mayoría de los médicos, carecíamos de vasto conocimiento sobre muchas enfermedades neurológicas consideradas raras. De suerte que, cuando un paciente presentaba cualquier condición, era necesario profundizar en el estudio y hacer algunas investigaciones, aparte de una exploración general. Luego, hace unos 20 años, me puse en contacto con curiosos pacientes afectados por la enfermedad de Batten, un trastorno neurodegenerativo progresivo fatal que generalmente comienza en la infancia. No sólo tenía que averiguar el tipo de enfermedad que mostraba síntomas similares, sino que también tuve que identificarla en profundidad. Y, acompañar a las familias afectadas en su lucha por superar las adversidades que enfrentaban a su paso por ese cataclismo de sufrimiento. Aún recuerdo el día en que sus padres me contaron la historia de Thairy y su temor reverente por verla declinar. Me causó una profunda tristeza, probar que una vida que había florecido en el jardín amoroso de esta familia, experimentaba una inesperada pérdida de vitalidad. Yo no tenía idea de cuál era el trastorno, pero los profundos sentimientos que me inspiraba Thairy y su familia, a los que había que añadir mi interés y curiosidad intelectual no menos intensos, me impulsaron a investigar apasionadamente con el propósito de buscar la causa, y en lo posible descubrir tempranamente otros niños afectados. Fue muy difícil este camino de búsqueda con las adversidades para llevar a cabo la investigación, pero no abandonamos los objetivos, aún en terrenos anfractuosos que acechaban con hastío.

Han pasado muchos años, numerosas familias en todo el mundo han padecido el dolor de sus hijos con este trastorno y, si bien un atisbo de esperanza se vislumbra en el horizonte, todas ellas como la de Thairy, han transitado por terrenos abruptos de temor, angustia y soledad extrema. Lo que sigue es un recuento de esa vivencia compartida. Es la historia de Thairy, su historia que nos abruma, que también pertenece a muchas familias; y aún persiste. Es un tributo al amor y tesón de sus padres, y a todos los que dedican sus vidas a tratar de aliviar el pesar de las enfermedades incurables.

Es un gran privilegio y placer agradecer a muchas personas que han contribuido a que este libro vea la luz. En primer lugar, agradezco a mis colegas, un equipo sólido y audaz para la identificación de todos los pacientes diagnosticados con enfermedades neurodegenerativas. También estoy enormemente en deuda con muchos amigos y colegas por su información, ayuda y diálogo estimulante. A los residentes de neurología, con quienes compartí la lectura de varios artículos y la evaluación de los niños enfermos. Estoy muy agradecido, especialmente con la Dra. Rose M. Boustany, quien me alentó y me inspiró a emprender el estudio de estos pacientes. Finalmente, debo expresar mi más profunda gratitud a Thairy y su familia, por permitirme relatar su historia. Este libro es un homenaje al amor y tenacidad de los padres, y todos aquellos que dedican sus vidas a tratar de aliviar el dolor de las enfermedades incurables.

J.P.

Houston, enero 2017

Capítulo 1. 

Malos síntomas

Nunca imaginé que aquella llamada telefónica apresurada y ansiosa por solicitar una consulta médica, marcaría el comienzo de una intensa relación con una nueva familia: -Doctor, necesito su opinión, tengo una niña con convulsiones, no camina bien y se cae mucho.

Thairy representó una nueva y gran ilusión. Su arribo marcó un acontecimiento importante para sus padres, quienes colmados de alborozo se tornaron más apasionados y felices. La niña nació en un acogedor hogar andino, y poco a poco mostraba una belleza incomparable con sus ojos aguamelados y un talento que parecía destinada a algo grande. Le gustaba la música para la cual mostraba una particular habilidad. Casualmente, la madre le había comprado su primer instrumento musical -un pequeño piano- que llevó a mi despacho aquella primera tarde cuando la conocí. A la edad de cuatro años es poco probable que un niño tenga habilidades para tocar este instrumento, pero la madre advertía que cada vez que escuchaba canciones por la radio, Thairy se emocionaba con la música, tarareaba las canciones, bailaba y golpeaba los objetos con una cadencia particular; así que lo mejor era iniciarla en el arte musical.

Sus primeros meses de vida pasaron sin problemas. Thairy alcanzó normalmente los hitos de desarrollo: sostuvo la cabeza al mes de edad, se sentó al quinto mes, se paró a los siete y dio sus primeros pasos a los diez meses y, cuando tenía un año de edad, era capaz de caminar sola y pronunciar frases cortas, jugaba con muñecas y se comunicaba muy bien con sus padres y hermanos. Pero se tornó un poco inquieta y, cerca de los 3 años y medio, ocurrió un proceso de incoordinación en su actividad psicomotora, se tropezaba con facilidad y caía con frecuencia, lo que motivó una consulta con el especialista y un tratamiento con zapatos ortopédicos por sospecha de pies planos. Al principio, Thairy estuvo bien, pero luego de varios meses comenzaron unas crisis de sobresaltos, caídas frecuentes, dificultad para coger el lápiz e intentar hacer un trazado. En una ocasión, mientras dormía, sorprendió a sus padres con una crisis convulsiva sin fiebre, con sacudidas de todo su cuerpito y abundante salivación. La piel y sus labios se volvieron cianóticos (“estaba moradita”) y aparentemente no respiraba. Pensaron que se había tragado algo o ahogada con un vómito; rápidamente la tomaron en brazos y corrieron al hospital cercano. La crisis cesó antes de su llegada al centro médico, pero quedó desmadejada sin respuesta y desconectada del medio. Luego de permanecer hospitalizada por tres días, fue dada de alta con tratamiento para evitar las convulsiones.

En los primeros días de haber abandonado el hospital parecía que todo iba bien, pero dos semanas después, comenzaron de nuevo las crisis convulsivas que aparecían mientras dormía o estaba despierta, algunas veces con caída súbita al suelo. Cada día estos episodios se hacían más frecuentes y duraderos. De hecho, parecía que le estaban cambiando el carácter. Thairy ya no mostraba la anterior inquietud ni el interés por la música, hablaba poco y empezó a babear. La madre se apresuraba a limpiarle los labios y la niña se sumía en una especie de ausencia con una extraña sonrisa.

Los médicos opinaron que la niña presentaba un trastorno neurológico de difícil manejo y comenzaron a practicarle diversos exámenes, incluyendo electroencefalogramas, tomografías del cerebro, resonancias magnéticas y análisis de laboratorio. Simultáneamente fue medicada, más bien saturada de diversos fármacos, en un intento de controlar su cuadro epiléptico. Sus padres, peregrinos, buscaron toda la ayuda disponible; muchas opiniones, ningún diagnóstico claro, mayor desolación. El hogar de Thairy, una vez lleno de alegría y felicidad, fue reemplazado por silencio y consternación. Parecía como si sólo ahora hubiera terminado su mundo de gozo. Hasta el momento habían tenido una vida sin incidentes. La madre de Thairy era una mujer inteligente y activa; y su padre, ingeniero superior de la compañía petrolera nacional con una carrera exitosa. Estando totalmente dedicados a su familia, tenían todo lo que ansiaban, incluyendo una hermosa casa y tres niños. Siempre les era posible compartir paseos, viajes, sonrisas e instantes infinitos de alegría. Pero ahora, estaban ahogados de sufrimiento con una herida profunda, llenos de soledad en tan terrible circunstancia. Cada noche, los padres de Thairy se sentaban en silencio, con sus propios pensamientos melancólicos. Mantenía permanente vigilia junto a su cama durante noches y días, en espera de verla mejorar. Estaban equivocados. Thairy no mostraría cambios positivos, y su feliz y emocionante vida cotidiana se había tornado abrupta y horrible. Pasaron varios meses sin un diagnóstico definido del cuadro clínico; cada vez mayor número de crisis a las cuales se agregaron caídas frecuentes, dificultad para caminar y algunas sacudidas del cuerpo de aparición súbita.

La peregrinación de sus padres buscando soluciones la trajo a mi puerta. Conocí a Thairy en febrero de 1995. Estaba delgada y exhibía una apariencia alejada e indiferente, con sonrisa fija. Su mirada no era normal, tampoco la marcha. Sus ojos vagaban lentamente y al azar mientras permanecía sentada en el regazo materno. Su lenguaje era lento, breve y a veces ininteligible, pero respondía bien a las preguntas sencillas, con cierta salivación. Sospeché que su visión fallaba y le mostré una pequeña moneda que tardó en coger con sus dedos. Estaba temblorosa y, súbitamente, elevaba un brazo o desviaba sus labios; eran pequeñas sacudidas que a veces la paralizaban brevemente. Sus ojos mostraban palidez del nervio óptico con adelgazamiento de los vasos, lo cual me permitió comprobar la incipiente atrofia óptica. Cuando le pregunté si veía bien, respondió que sí, aunque su madre una semana antes ya había advertido mayores dificultades visuales por las noches. Caminaba con lentitud y sin tino, abriendo sus piernas; su madre temía que se cayera, y la tomaba por una mano para ayudarla. Sus extremidades estaban débiles y espásticas.

Cuando revisé con sus padres la historia de Thairy y tras efectuar el examen clínico, entendí que estaba al frente de una situación compleja. Percibí que la historia y la constelación de signos y síntomas conducían a la sospecha de un trastorno, una enfermedad, una afección progresiva que, en su sentido más directo, ocasionaba una franca regresión del desarrollo, una pérdida de las habilidades previamente adquiridas. En los niños, muchas enfermedades neurológicas, en particular los llamados trastornos neurodegenerativos, pueden presentar estas características clínicas con deterioro psicomotor progresivo, convulsiones intratables y problemas de visión. Estas entidades se identifican clínicamente de acuerdo con la edad de inicio de los síntomas, en combinación con los hallazgos en los estudios genéticos, pruebas bioquímicas, e incluso análisis anatómicos.

El resultado de un electroencefalograma para mostrar la actividad eléctrica cerebral era francamente anormal, con un exceso de actividad lenta de alto voltaje especialmente en las regiones anteriores o frontales de ambos hemisferios. Esto indicaba una disfunción cerebral. El estudio de resonancia magnética cerebral (RM) mostraba cambios que interpretamos como cierto grado de atrofia cerebral y cerebelosa. En efecto, se apreciaba arrugamiento en ambos lóbulos frontales y el cerebelo. Y pude advertir algunas anormalidades en los ganglios basales, que no valoré lo suficiente para orientar el diagnóstico en ese preciso instante.

Otros exámenes corroboraron el problema visual, y los estudios metabólicos de aminoácidos y ácidos orgánicos en sangre y orina eran normales. Le di a mis alumnos y colegas varias publicaciones sobre las enfermedades neurodegenerativas pediátricas. Las revisamos juntos. Cuando comenté todos estos hallazgos, ellos querían que yo les dijera cuál podría ser el diagnóstico. -No tengo idea -respondí-, tal vez tengamos que seguir estudiando y solicitando nuevas pruebas.

 Yo estaba preocupado. Sentí que Thairy se me estaba yendo de entre las manos, así que seguí buscando respuestas. Y aunque en el día pude trazar un cuadro de un posible diagnóstico, en mi reflexión nocturna, como en el mito de Ariadna, el hilo se deshacía. Entonces, recordé el excelente libro Un antropólogo en Marte, de Oliver Sacks, y su declaración que la vida de un neurólogo no es sistemática como la de un científico avezado, pero le ofrece situaciones “nuevas e inesperadas que pueden convertirse en claves para la búsqueda de la verdad” (Sacks, 1996). Es más fácil para el neurólogo adentrarse en las profundidades de la naturaleza, y conocer con paciencia sus misterios que pueden ayudar a los demás, aunque ese empeño tarde mucho.

El desamparo y la tristeza de esta familia conmovieron nuestra alma a punto de romperse. ¿Cómo podría explicar la naturaleza de la rara enfermedad de Thairy? Tenía claramente un carácter progresivo. Además de la afectación en varias áreas de ambos hemisferios cerebrales, la evidencia señalaba que estaba ocurriendo daño en el cerebelo y las vías ópticas.

Capítulo 2.

Buscando el diagnóstico

Consideramos varias entidades clínicas, pero ¿cómo podríamos probarlas o descartarlas? Había otra preocupación, ¿qué podemos hacer en nuestro entorno con los recursos disponibles?  Me refiero a trabajar en un hospital con pocos medios, particularmente el mínimo de equipos para diagnosticar enfermedades genéticas y neurometabólicas. Por supuesto, el hospital universitario no tenía un equipo sofisticado, pero el departamento de genética formado principalmente por un grupo de profesionales dedicados, así como nuestro servicio de neurología se unieron a la búsqueda de un diagnóstico claro y definitivo.

Relataré aquí cómo nos esforzamos para llegar a la profundidad de esta enfermedad rara, pero una demora era inevitable. Para los académicos venezolanos es imposible manejar exitosamente la adquisición y actualización de equipos, así como también el costo de publicar artículos científicos. Es prácticamente inalcanzable adquirir los suministros necesarios para la investigación y colaborar en el contexto científico internacional. Y, por consiguiente, innumerables obstáculos impiden el desarrollo y producción de estudios originales en un país cuyos recursos han disminuido críticamente en los últimos quince años.

Pocos avances en la práctica médica local aparecieron después de 1995. Dos décadas más tarde, he sido testigo de los avances médicos trabajando en un hospital en los EE.UU. El desarrollo actual de la neuro genética es increíble y, consecuentemente, se comprende mejor la base genética de los trastornos humanos. Aunque muchos pacientes han permanecido sin un diagnóstico preciso, los avances tecnológicos más recientes, en particular la técnica de secuenciación de ADN, han proporcionado una rápida identificación de los genes implicados en los trastornos mendelianos y nuevas posibilidades diagnósticas.  Pero, ¡espera!   No quiero que te distraigas de mi propósito. Déjame seguir con Thairy. Ella permaneció sin mostrar ningún cambio positivo. Aunque las convulsiones no eran tan frecuentes como al principio, era evidente un aparente deterioro en su condición clínica.

Una tarde de 1996, recibo la llamada de un colega para pedirme la organización del congreso de neurología a celebrarse en Caracas a finales de ese año. La fecha coincidía con la misma que había escogido el grupo de radiólogos para hacer su evento. Así que acordamos organizar un congreso con temas de ambas disciplinas: —Voy a llamar al doctor Chugani, connotado neurólogo con amplia experiencia en estudios de imágenes, e invitarlo a nuestro país - le dije. Al día siguiente, cogí el teléfono y tuve la gran suerte, no solo de contactarlo de inmediato, sino de conseguir su aceptación a participar en el evento.

Me aseguré de tener listas las radiografías de Thairy. Seleccioné cuidadosamente sus estudios de RM y los metí en mi valija con el objetivo de mostrárselas al experto. Sorpresivamente, en la mañana siguiente me tropecé con el colega en el restaurant del hotel. Había llegado muy temprano a tomar su desayuno y no tenía compañía. Me senté con él, hablamos del país y, sin aspaviento, le hablé de Thairy. Pero recordé que había dejado las placas en la habitación que esperaba mostrarle en otro instante. Luego de exponerle la historia clínica, mientras él comía con deleite aquellas arepas y empanadas, le comenté lo que yo veía en la resonancia magnética cerebral. Se me quedó mirando y, súbitamente, me preguntó en su idioma: - ¿Sueles revisar “Pediatric Neurology”?

Para la fecha, la tecnología digital y la búsqueda de revistas médicas en la red informática era, y todavía sigue siendo, poco desarrollada y limitada en los países en desarrollo. No es nada fácil para un médico mantenerse al día en una disciplina. Esto se traduce en pobre calidad de la investigación y en escaso número de publicaciones científicas al compararlo con otros países. Pocas bibliotecas médicas están suficientemente dotadas y, con frecuencia, hay que solicitar a los autores de cualquier publicación la donación de la misma, o adquirir mediante un pago la suscripción a la revista. Casualmente, “Pediatric Neurology” era una de las pocas a las que yo estaba suscrito desde su comienzo en los años ochenta, y guardaba celosamente en mi biblioteca. - ¡Claro que sí, doctor Chugani!, ¿por qué?

—Bien…

Y así sobrevino una prolija explicación de trastornos que pudieran expresarse con los síntomas de Thairy, sin un diagnóstico definido, basándose en las imágenes que el guardaba en su memoria, y yo en la mía: -Por cierto - prosiguió el doctor Chugany -, te mencioné la revista, porque en uno de sus números aparece un trabajo de unos colegas finlandeses que reportan los hallazgos radiológicos en niños con síntomas parecidos. De repente elevó su mirada, como contemplando la grandiosidad del parque nacional del Ávila caraqueño y, finalmente, comentó: - Lo que describes en la resonancia magnética, lo estoy viendo ahora; esas alteraciones suelen observarse en un tipo de enfermedad degenerativa. Creo que te va ser útil mirar el artículo.

Confieso que quedé profundamente emocionado. En mi cara de admiración y alegría por esta singular y valiosa información vio que no quedaba mucho por comentar al respecto. Era un maestro, mezcla de bondad y sabiduría. Guardo profunda gratitud por los que enseñan con tenacidad e invitan a seguirlos con humildad. Me parecía inconcebible que aquella mañana estuviera más cerca del diagnóstico. Demás está decir, que éste era mi primer contacto con una gravísima enfermedad hasta ahora desconocida. Es posible que haya pasado por mis narices durante mi formación neurológica, pero jamás tocarme de cerca, profundizar en su conocimiento, vivirla en mis pacientes y su familia desde sus primeras podas a su integridad, y descubrir otros pacientes que se presentaron más tarde; no muy tarde. Parecía entonces que yo estaba recibiendo el hilo de Ariadna para transitar por pasajes enmarañados.

A toda prisa llegué a casa ese sábado. Tenía que buscar la revista para leer el preciado artículo. En efecto, el grupo de trabajo de la Universidad de Helsinki dirigidos por los doctores Autti y Santavuori publicaron los hallazgos en los estudios de tomografía computarizada, resonancia magnética cerebral y el SPECT (de las siglas en inglés tomografía computarizada con emisión de fotón único), en seis pacientes que tuvieron un desarrollo psicomotor normal seguido de regresión entre los cuatro y siete años de edad (Autti T, 1992). Todos los niños mostraban alteraciones oculares y grados variables de atrofia óptica. La demostración de los cambios atróficos en el cerebro y el cerebelo en las resonancias de esos niños, ¡Oh, sorpresa! era una reproducción exacta de la resonancia de Thairy. Y los autores consideraban que estos hallazgos eran típicos de la forma infantil tardía de lipofuscinosis ceroidea neuronal (NCL o CLN), frecuentemente referida como la enfermedad de Batten.

Las siguientes semanas pasaron muy rápido. La bibliografía médica que pude conseguir relativa a la enfermedad, era muy informativa y valiosa. Llamaba la atención que en algunos países como Estados Unidos de Norte América y Canadá, la lipofuscinosis ceroidea representaba el trastorno degenerativo más frecuente en edades pediátricas. En la actualidad, se estima que unos 300 niños con esta afección nacen cada año en Estados Unidos, la mayoría de ellos con la forma infantil y juvenil. También se habían identificado agrupaciones de casos en Newfoundland (Canadá), Costa Rica y Finlandia (Boustany RM, 1989). Pocos niños se habían diagnosticado en Colombia y, para esos momentos, ninguno en nuestro país. Pero, ¿cómo podíamos estar seguros del diagnóstico?, toda vez que se trata de una enfermedad posiblemente degenerativa con una etiología desconocida que dificulta la búsqueda de un eventual tratamiento. Yo no estaba todavía familiarizado con la literatura sobre el tema, había leído las notas publicadas en los textos de neurología y enfermedades metabólicas de los profesores Aicardi y Lyon, así como los trabajos de algunos investigadores como los doctores Zeman y Dyken. Pero quedé fascinado con el apasionante artículo publicado por la neuróloga Rose M. Boustany (en colaboración con el doctor Kolodny) sobre los detalles diagnósticos de esta entidad, y sabía que tales casos habían llamado la atención de los médicos desde hace más de un siglo (véase Apéndice A, para detalles históricos).

El cuadro clínico de Thairy todavía estaba tejiéndose, pero lucía enredado, confundido, como un laberinto con muchas salidas; y alto riesgo de perderse en el camino.

Capítulo 3.

Perseguir algo certero

Varios meses después, habíamos completado y recopilado mucha información sobre la enfermedad de Thairy. Cuando recogí la historia y las radiografías, descubrí que la complejidad biológica de su enfermedad era mayor que mi comprensión de ella. Uno de los juicios clínicos que enfrentamos los médicos, es poder combinar los eventos personales del paciente y los resultados de muchas pruebas.  Así que, con mi grupo, seguí estudiando hasta que obtuvimos una visión clara. Los hallazgos clínicos y radiológicos eran muy sugestivos del trastorno, particularmente las alteraciones cerebrales y cerebelosas, incluidos los cambios talámicos los cuales entonces vine a saber eran comunes en los tipos infantiles de la NCL (Santavuori P, 2001).

Necesitábamos comprobar si era seguro que la niña era una nueva paciente con la enfermedad de Batten. Los factores genéticos juegan un papel en este trastorno y las pruebas de genética molecular, esenciales para el diagnóstico, eran difíciles de realizar en nuestro hospital. Como en ese tiempo se sabía que la información más valiosa la ofrecía el estudio patológico, era crucial contar con el análisis ultraestructural; es decir, la observación mediante un microscopio de la evidencia de sobrecarga o acumulación de una sustancia en los tejidos o células. Las biopsias musculares, de la piel o de la conjuntiva ocular pueden revelar muchas enfermedades lisosomales, gangliosidosis GM1, mucopolisacaridosis y otras entidades, incluyendo intoxicación con cloroquina y deficiencia de vitamina E. En las NCLs, estas inclusiones denominadas granulares, curvilíneas o huellas dactilares son más fácilmente demostradas con el  microscopio electrónico en linfocitos sanguíneos, lo cual  proporciona información diagnóstica fiable (Goebel HH, 1979) (Radke J, 2015). No es de extrañar, entonces, que consideráramos seriamente la obtención de la biopsia.

Hace más de treinta años, cuando daba mis primeros pasos por los caminos de la neuropediatría guiado por el maestro Emilio Fernández Álvarez en el hospital San Juan de Dios de Barcelona en España, me parecía curioso y enigmático que el doctor Emilio solicitara a los familiares de los pacientes, fotografías, videos caseros, álbumes, todo lo que formara parte de los registros de vida. No había comprendido -hasta que comencé a vivir esa experiencia clínica- que esos documentos mostraban claramente la evolución de un trastorno, especialmente el grupo de las enfermedades regresivas de la infancia. La observación de estas fotografías, explicaba el maestro, podía enseñarnos el momento de inicio de la enfermedad con frecuencia desconocido por los padres; y era sin duda una herramienta muy útil para comprobar cómo iban apareciendo el deterioro clínico y la progresiva pérdida de habilidades. El maestro, devoto apasionado de la clínica, insistía con afán que cada trastorno, si bien puede acaecer en cualquier edad, posee una edad particular de comienzo en la infancia. Ese detalle- la edad de comienzo-, era un elemento muy importante para orientar el tipo de enfermedad, y para identificar su rasgo regresivo. Vi los retratos de Thairy y me transporté a aquellos instantes. Contemplaba en ellos el momento de su bautizo, cuando posaba en brazos de su madre, acostada boca abajo, sentada sola tomándose la sopa, paradita en la cama, saltando, en sus clases de “natación”. Pero aquella foto que la mostraba abrazada por sus hermanos me impresionó mucho: era su semblante decaído y su mirada, que contrastaban con las de sus hermanos; mientras ellos exhibían una vivacidad en sus ojos, Thairy se notaba triste y ausente.

No había señales en el camino que me guiaran en ese aciago momento. Me sentí profesionalmente frustrado y varios días deprimido. ¿Ahora qué hago? Hablé con los padres y les propuse presentar su caso en el Congreso de Neurología y buscar todas las posibilidades para lograr un diagnóstico claro y concreto. Una de las opciones consistía en tomar una biopsia de piel y buscar una opinión con colegas de otros países. No obstante, la alternativa se mostraba un tanto difícil y, finalmente, acordamos un eventual viaje a Carolina del Norte en los Estados Unidos para solicitar la opinión de la doctora Boustany, notable investigadora de la Universidad de Duke, quien venía realizando estudios genéticos en pacientes con este trastorno.

Entonces, ocurrió algo fabuloso: entendí que no hace falta salir del país para darle un vuelco a la vida. Que la escapada magistral para resolver este dilema estaba aquí en Maracaibo, la tierra amada por el sol, y que debía buscarla con pasión e interés.

Con mi colega neuropatólogo revisamos nueva bibliografía tratando de definir el diagnóstico. Mientras tanto, los padres hicieron contacto con la asociación americana de la enfermedad de Batten conocida como BDSRA (de las siglas en inglés, Batten Disease Scientific Research Association) que ofrecía también la posibilidad de realizar la biopsia. Luego de revisar la literatura, el patólogo hizo varias pruebas para estandarizar el procedimiento que conduciría a la biopsia de piel o músculo. Estas inquietudes personales permitieron que en poco tiempo se tuviera el resultado anatómico y se comprobara el diagnóstico. Estaba claro que lo importante era zarpar y no quedarse atado al pasado; aunque en este viaje por la vida con destino incierto estuviera azotado por temporales de futuro.

-Te tengo una noticia -dijo el patólogo-, sin lugar a dudas tenemos el diagnóstico, la biopsia es positiva. Ven para mostrarte los cuerpos curvilíneos.

El galeno proseguía explicando el significado de tales hallazgos en nuestra querida paciente. Lo miré con asombro. Si ya estábamos seguros del diagnóstico, ¿cómo iba a explicar esto a los padres?  No sé lo que me llevó a no hablar de esto con mi colega. En su lugar, permanecí un poco en silencio y salí de su oficina. Llegué a casa e intenté comprobar cada detalle de la historia médica de Thairy. A pesar de que las inclusiones celulares en la biopsia de la piel pueden faltar o interpretarse erróneamente, su descubrimiento en mi paciente parecía contribuir al conocimiento preciso de la causa de su trastorno.

El padre de Thairy me reenvió el email que había recibido del presidente de la BDSRA con fecha  28 de septiembre de 1997. En el mismo le explicaba que si la biopsia resultaba negativa podía intentarse una prueba genética de ADN pues, para la fecha, se había identificado un gen para la forma infantil tardía de la enfermedad de Batten.  Este email produjo una honda sensación de pesar en los padres, pues ignoraban el resultado positivo de la biopsia y se sentían desesperanzados; les parecía poco probable identificar esa terrible enfermedad. Cuando les prometí que me sentaría con ellos para explicarles nuestros hallazgos, sintieron un alivio; por fin, ya se tenía un diagnóstico. El ovillo de Ariadna se está desdevanando, pero ¿cómo logrará Thairy sortear el laberinto?

Capítulo 4.  

El ángel desnudo

Me parece que ha pasado mucho tiempo desde que observé los primeros síntomas de la enfermedad de Thairy. Entonces era aún una bebé, tan tierna y delicada. Ahora, sus años de vida no han sido un paraíso, ha sufrido, ha padecido. Es como si regresara a sus primeros meses de vida, su pequeño cuerpecito no le responde; tampoco su mente. Es una inocente que sufre. Me parece inconcebible que haya enfermos semejantes, y además que, dada su existencia, se carezca de tratamientos apropiados. Pero la verdad es que los médicos no solemos frecuentar los abismos de aflicción de los pacientes y su familia en la justa dimensión. Nuestro propósito es curar, y nos frustramos cuando acompañamos al paciente en esta soledad. Sobre todo, eso, su soledad. Acaso no puede llamarse soledad el solo hecho de estar padeciendo este calvario sin poder defenderse. Thairy no tiene aliados en esta lucha, tiene a sus padres que la aman y protegen, pero no tiene la fuerza para resistir el curso inexorable de esta dolencia. Es un ángel desnudo en la contienda por la vida, una inocente.

 “Del mismo modo que la enfermedad es la peor de las desgracias, la soledad es la peor de las desgracias que acarrea la enfermedad. La soledad es un tormento con el que no se nos amenaza ni en el mismísimo infierno”-John Donne.

Pocos días después, llamé a los padres de Thairy y concerté un encuentro con ellos en el hospital. Todavía recuerdo ese momento. Estaban afligidos. Algunos padres desean toda la información de inmediato; otros, en cambio, la toman lentamente. Los padres de Thairy querían saberlo todo, sin rodeos. Cuando me visitaron traían consigo varias publicaciones científicas sobre la enfermedad de Batten que discutieron conmigo, y ya tenían una red de amigos y familias con las cuales se comunicaban constantemente. Les hablé de lo que conseguimos en la biopsia y me sorprendí súbitamente: tras la aflicción, una calma les cubrió el rostro que me dio confianza para proseguir con mis comentarios mientras terminábamos nuestro café.

Hablamos de todo. De manera natural, recordamos el pasado de Thairy, su primer intento de caminar, su risa contagiosa. Fue entonces cuando volvimos a la realidad, y charlamos de las pocas posibilidades de tratamiento curativo disponible para el trastorno en ese momento. Conversamos sobre las estrategias para la búsqueda de un control de las convulsiones y muchas cosas más. Me propusieron que contactara la doctora Boustany para que viera a Thairy. Finalmente, acordamos invitarla a nuestro país. Pocos días después de haber practicado la primera biopsia de músculo, me visitó un nuevo paciente con este temible trastorno. La venida de la doctora Boustany -pensé- sería la oportunidad dorada para comprobar si nuestras apreciaciones eran correctas.

En cuanto acabaron de conversar conmigo, los padres de Thairy se pusieron de pie y se dirigieron a la puerta, ya se despedían. Miraron rápidamente el pasillo y regresaron: -Doctor, nos preocupan sus hermanos. ¿Cuál es el riesgo de que ellos desarrollen también el trastorno? ¿Es esta una enfermedad hereditaria?

Quizás había otra razón para apresurar el arribo de la doctora Boustany. Ellos deseaban comprobar que sus otros hijos estuvieran a salvo de padecer el terrible mal. Quise creer que esto no estaba sucediendo. En mi mente, me preguntaba: - ¿es verdad?  Ellos no merecen enfrentar esta situación. ¿Cómo es que no puedo ofrecerles una perspectiva esperanzadora y más optimista?

En los seres humanos, un total de 46 cromosomas (23 pares) contienen ADN (el código genético para la fabricación de proteínas) en estructuras llamadas genes. Como heredamos un cromosoma de un par de cada padre, tenemos dos copias de la mayoría de los genes (NCL Resource- London Global's Univ). Las CLN son trastornos genéticos autosómicos recesivos, porque sólo ocurren cuando un niño hereda dos copias del gen deficiente. Los padres de un niño que padece CLN tienen una copia deficiente y son asintomáticos. Los hermanos de un niño con CLN tienen un 25% de probabilidad (1 en 4) de estar afectados, un 50% de probabilidad de ser portador asintomático y un 25% de probabilidad de no estar afectados y no ser portador. Un diagnóstico definitivo de CLN y de su tipo, se basa en la identificación de un gen deficiente en ambas copias de un gen CLN. También permite la identificación de portadores y el diagnóstico prenatal (Mole SE, 2016).

Fue muy emocionante invitar a la profesora Boustany. No sólo podía comprobar el diagnóstico definitivo del trastorno, sino que también podía responder a las preocupaciones de la familia. De hecho, la evaluación de Thairy dio como resultado la confirmación diagnóstica de la lipofuscinosis.  Las pruebas de ADN ayudaron a asegurar que sus dos hermanos no tendrían ninguna posibilidad de desarrollar el trastorno. Y sólo el futuro diría si eran sanos o portadores de la enfermedad.

Un par de días duró la visita de mi colega. Tiempo suficiente para evaluar otros dos niños, discutir su historia clínica, las pruebas de laboratorio y sus estudios radiológicos Varios hechos en la historia de Thairy llamaron su atención: En primer lugar, la edad de comienzo de la enfermedad en nuestra amada paciente ocurría en los primeros tres años de edad; en segundo lugar, su evolución contrastaba con aquella habitualmente observada en las formas clásicas infantiles del trastorno. La colega nos comentaba que estas variantes eran relativamente comunes en diferentes grupos étnicos, a saber: ingleses, españoles, italianos, japoneses, paquistaníes, alemanes, polacos y en algunos grupos de Norteamérica. Señalaba, asimismo, que había agrupaciones o comunidades de casos en Newfoundland (Canadá), Costa Rica y algunas zonas de Finlandia, lo cual reflejaba un efecto fundador debido al origen étnico relativamente homogéneo, y su historia y geografía particulares. Precisamente, la doctora Boustany sabía que un gran número de familias afectadas en Costa Rica compartían ancestros comunes, mostraban isonimia (apellidos comunes) y algunas eran consanguíneas. Este detalle hizo suponer a la eminente profesora que Thairy probablemente presentaba una forma variante –quizás la variante de Costa Rica (Wheeler RB, 2002).

No era posible determinar para la época, si algunos de estos tipos o subgrupos eran genéticamente diferentes o no lo eran. Los hallazgos clínicos, radiológicos y su evolución eran similares, y las anomalías observadas en los análisis anatómicos eran poco específicas. Encontrar un locus cromosómico y un gen mutado se convirtió en un nuevo y esencial objetivo. Los intentos de establecer correlaciones genotipo-fenotipo eran atractivos, pero difíciles de guiar en medio de interacciones extensas de cualquier gen con muchos otros. Sin embargo, los estudios genéticos de Thairy llevados a cabo en la Universidad de Duke en Carolina del Norte, mostraron vinculación con el gen CLN6 localizado en el cromosoma 15, como el observado en la variante de Costa Rica. Transcurrió cierto tiempo para que este mismo grupo de investigadores lograra clonar el gen e identificar en Thairy una mutación diferente previamente desconocida (Gao H, 2002).

Hasta el momento, se han identificado más de 430 mutaciones en los genes CLN. Estos genes codifican varios tipos de enzimas lisosómicas, incluyendo proteínas lisosomales, citoplásmicas o transmembranas solubles, las cuales difieren en su función y su localización intracelular (Mole SE, 2016).

El carácter progresivo de la enfermedad de Batten involucra un manejo activo, con períodos de frustración para la familia y el médico a cargo. Nos sentimos muchas veces desanimados y tristes, cuando enfrentamos los diferentes tipos de síntomas y buscamos aliviarlos. Por ejemplo, la epilepsia, una característica clínica sobresaliente en este trastorno que se manifiesta con diversos tipos de convulsiones, fue un problema real en Thairy. Con mucha frecuencia ocurrieron crisis parciales, generalizadas, o convulsiones mioclónicas, y su abordaje fue difícil. Al igual que en otros niños con epilepsia, comenzamos el tratamiento farmacológico con una sola medicación (monoterapia), pero pronto pasamos a la combinación de dos o tres fármacos. Este enfoque sólo fue útil durante periodos cortos; de vez en cuando era necesario cambiar la medicación o la combinación de fármacos, sin lograr un control satisfactorio de las crisis. También tuvimos que lidiar con otros problemas, tales como las contracturas musculares dolorosas, irritabilidad, dificultades de alimentación, trastornos del sueño o movimientos anormales. Para abordar este complejo de síntomas era necesaria la interacción con una variedad de profesionales.

Como la electroencefalografía permite el acceso directo a la actividad eléctrica del cerebro, se puede evaluar la simetría, ubicación y consistencia de estas ondas cerebrales, así como su respuesta a ciertos estímulos presentados durante el electroencefalograma (EEG). Por tanto, es posible reconocer si un sujeto está despierto, al observar en el EEG un ritmo alfa regular y bien organizado, o si el sujeto está dormido o en estado de coma; en tal caso, el EEG suele mostrar una actividad eléctrica lenta, desorganizada y errática. El EEG también ayuda a determinar el tipo de epilepsia de acuerdo con la naturaleza de las descargas epileptiformes. En pacientes pediátricos con lipofuscinosis, el EEG a menudo muestra descargas epileptiformes junto con un enlentecimiento de la actividad basal que aumenta a medida que el trastorno progresa y, finalmente, sobreviene la atenuación de la amplitud. De esta forma, el EEG contribuye al diagnóstico del tipo de epilepsia y al seguimiento de los pacientes. A medida que avanza el trastorno, podemos observar una desaparición en las descargas epileptiformes que señalan un terrible estado fisiológico: la muerte neuronal.

Muchos investigadores han hecho hincapié en el importante rol que desempeña el diagnóstico del EEG en la lipofuscinosis, particularmente en la forma clásica infantil tardía. En la etapa temprana del trastorno, el EEG puede ser útil al mostrar descargas de ondas agudas o puntas, localizadas en las regiones cerebrales posteriores desencadenadas por la fotoestimulación lenta (esto es, destellos de uno a cuatro por segundo, evocan un complejo de punta-onda de alto voltaje en las derivaciones occipitales) (Pampiglione G, 1974). Esta respuesta disminuye progresivamente y desaparece en estadios avanzados del trastorno. También, parece ser inespecífica para las formas clásicas infantiles. En la variante finlandesa (CLN5), la respuesta aparece entre los siete y diez años, y algunos de nuestros pacientes con CLN6, también exhibieron esta sorprendente actividad en el EEG (Pena J, 2000, 2005).  Desde el punto de vista diagnóstico, la observación de este fenómeno fue crucial en Thairy, particularmente después de la primera sospecha de su enfermedad. Y la información recolectada en ella y otros pacientes, nos permitió entender la necesidad de considerar un diagnóstico de NCL en todo niño de uno a cuatro años con crisis convulsivas, principalmente mioclonías, acompañadas de deterioro neurológico progresivo, signos y síntomas piramidales y cerebelosos, deficiencia visual y el característico patrón en el EEG.

Nuestro equipo se interesó en monitorear los cambios anatómicos en la RM porque las características más prominentes de esta enfermedad ocurren en el cerebro. La doctora Boustany sugirió documentar el progreso de las anormalidades cerebrales y cerebelosas desde los estadios tempranos de la enfermedad. El artículo, publicado en “Pediatric Neurology” en el 2001, describía los estudios seriados de RM en la forma infantil tardía ("presumiblemente la variante de Costa Rica") (Pena J C. J., 2001). Los cambios en la RM cerebral aparecen en diferentes edades, dependiendo del tipo de NCL y la atrofia cerebral progresiva es el rasgo más significativo. En comparación con los grupos control, el análisis morfométrico de las estructuras cerebrales en estos pacientes revela una marcada disminución en la región central de los ganglios basales conocidos como el núcleo caudado y el tálamo (Autti, 1992, Santavuori, 2001, Pena, 2000, 2001, 2005). La sustancia blanca suele mostrar aumento de intensidad, particularmente en las regiones periventriculares. Al comienzo del trastorno, aparece también la atrofia del cerebelo que explica la incoordinación, el temblor y los problemas del habla en estos niños. La disminución gradual del volumen cerebral o atrofia revela la muerte neuronal progresiva. En esta etapa, los niños han perdido casi por completo sus habilidades motoras y su capacidad visual. Pudimos entonces observar un paralelismo entre los cambios progresivos en la resonancia magnética y los rasgos clínicos. En las etapas finales, prevaleció una extrema rigidez y pérdida de masa muscular (ver Apéndice B para aspectos anatómicos).

Capítulo 5.

Más allá del diagnóstico

Pasan los días, parecen siglos. Ya no es el diagnóstico lo que atormenta, sino la tragedia, la impotencia, el futuro incierto lleno de fatalidad. No satisfacen los paseos por el muelle a contemplar los barcos, los balancines y sus viejas plataformas, los pájaros “buchones”, o las olas golpeando la arena manchada de oro negro. Tanta prisa sin quedar satisfechos en la contemplación; tantos deseos de cambiar esta vida calamitosa. Cómo evitar mentir a estos niños cansados de ver a su hermana atada al infortunio. Sí, es una irremediable y brutal realidad. Si tan sólo pudiera ahorrarse ese dolor tenaz, artero, que deprime, que demacra moralmente y que ha traído esa fragilidad, esa triste tesitura.

Mi colega genetista me asistió aquella mañana para revaluar a mi querida Thairy. Efectuamos el examen neurológico analizando secuencialmente sus funciones motoras, sensitivas, sus reflejos, los nervios craneales y las habilidades mentales, especialmente el lenguaje. Era una nueva ocasión de explorarla, los padres estaban apreciando mayor debilitamiento, había definitivamente dejado de caminar sola, y perdido su capacidad visual; tampoco emitía palabras: -¡Como quisiéramos que tan solo balbuceara! - clamaban sus padres.

Tomé el martillo de reflejos mientras Thairy yacía en el diván, y golpeé suavemente sus rodillas para apreciar los reflejos. Era notable el deterioro. Observé una marcada exaltación de los reflejos tendinosos, y contracturas en flexión de los miembros, lo cual evidenciaba una espasticidad extrema. Estaba perversamente condenada a permanecer en cama. Sus extremidades mostraban escasa circulación, que se traducía en frialdad de sus manos y pies, ya tornados traslúcidos y con un moteado azulado. Sus pupilas estaban dilatadas y no se contraían con la luz, los discos ópticos estaban totalmente pálidos, y prácticamente habían perdido toda su vascularización. Estaba definitivamente ciega.

La enfermedad de Thairy llegó a ser una angustia colectiva. Pero sus padres nunca perdieron la esperanza de verla mejorar. Aunque no tuvieran una información concreta, completa, detallada, todo podría ser más especulaciones que certezas. De repente, se instalaba en ellos una nueva manera de mirar y sentir. Otras veces; las más, se sentían desconcertados ante la inmensa contundencia del deterioro. Pero ahí estaban ellos, siempre dispuestos a lo que fuera con tal de consolar a su precioso tesoro.

   Pocos meses después de conocer la noticia del resultado positivo genético-molecular que informaba que Thairy poseía una variante relacionada con el gen CLN6, ya teníamos otros nuevos pacientes con similares manifestaciones clínicas. Unos comenzaban sus síntomas a los 18 meses de edad; otros más tardíamente, pero en todos, se advertían los síntomas motores, cerebelosos, crisis convulsivas, deterioro visual y la irremediable evolución progresiva. Comprendíamos que probablemente esta era la primera enfermedad neurodegenerativa de la infancia en Venezuela, como lo señalaba en otros países la literatura médica, y debíamos continuar su búsqueda e identificación temprana. También consideramos que era posible la existencia de niños con formas clásicas o variantes, con inicio temprano o tardío, con mutaciones diversas. La mejor forma de saber esto era  a través de una investigación de verdad.

Empleando un panel de marcadores polimorfos de ADN, como estrategia para localizar y clonar el gen, Gao y colaboradores confirmaron la existencia de una mutación diferente en la familia de Thairy que afectaba la actividad de una proteína, de origen independiente. Todo ello facilitó la identificación de la proteína que codifica el gen CLN6, la cual nominaron linclina (de las siglas en inglés LINCL, late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis). Los hallazgos fueron publicados en la revista American “Journal of Human Genetics” de 2002 (Gao H, 2002). Baste decir que esto significó un avance importante para la medicina. Con la identificación del gen, sería posible el estudio de portadores de la enfermedad. Y un diagnóstico seguro de las formas infantiles de lipofuscinosis de comienzo y evolución demoradas; en fin, un mejor abordaje diagnóstico.

Luego de estos hallazgos, se han ido identificando nuevas mutaciones en el gen CLN6 en diversas poblaciones, pero los estudios que se iniciaron con Thairy, abrieron nuevas compuertas al conocimiento. Se comenzaron a llevar a cabo investigaciones innovadoras genotipo-fenotipo en algunos centros, se desarrollaron nuevos modelos animales que darían información sobre las vías críticas neuronales que se afectan en este padecimiento, y esto, sin duda, era ya una gran esperanza. Era posible, entonces, que se lograra profundizar en los déficits bioquímicos que causan la enfermedad, lo cual conduciría al desarrollo de estrategias razonables de tratamiento para este trágico trastorno.

Habiendo examinado nuevos pacientes en nuestro hospital, reconocimos la importancia de continuar la búsqueda mediante la implementación de algunos estudios bioquímicos y genéticos moleculares. La Universidad Duke cooperó con nuestro laboratorio para seguir estudiando los pacientes con sospechas de mutaciones en CLN6. Hasta ese momento, habíamos recogido seis niños -en seis familias no emparentadas-, con resultados anormales en la resonancia y la biopsia de piel o músculo. Sólo dos pacientes, incluida Thairy, fueron positivos para la mutación CLN6. Así que continuamos nuestro estudio, confiados en el conocimiento de que algunos pacientes tenían otras formas clínicas del trastorno, quizás formas clásicas infantiles o diferentes variantes del CLN6. Parecía que habíamos conquistado el laberinto, pero el minotauro amenazaba con hacer más difícil la travesía.

Capítulo 6.

Ilusiones, sueños, temores

Los padres de Thairy están conscientes de las pocas alternativas de tratamiento y se aferran a la fe en Dios. Sólo la fuerza espiritual los sostiene. Y justo ahora, aceptan con tristeza su partida inexorable. Es verdad, les ha sido difícil perder la ilusión de que pueda mejorar. Se imaginaban que ocurriría un acontecimiento extraordinario que la devolvería a una nueva vida, aunque limitada. Los médicos pueden estar equivocados, pero ahora parece que tienen razón. Thairy ya no es la misma.

¿Sabes, doctor? -me dijo su mamá-, tuve un extraño sueño anoche, - hizo una pausa-, Thairy estaba sentada con su risa y una postura eufórica. Me dijo que no me preocupara porque estará cuidando a sus hermanos y a nosotros, - hizo otra pausa y suspiró-. Y debemos alejarnos de esa oscuridad que nos envuelve a todos. De repente se detuvo, y mientras las lágrimas le bañaban las mejillas, me miró fijamente y dijo: -He estado anticipando el final por algún tiempo. No puedes imaginar la angustia que sufro, pero Dios me da las fuerzas para aceptarla.

La palabra de Dios es vital para las personas que viven una tragedia como esta. A veces es la única esperanza que tienen. Por un breve instante, me sentí incapaz de hablar. Me quedé quieto y la escuché; unos segundos más tarde, la abracé fuertemente.

Los días pasan como un siglo de pesadumbre. La realidad va venciendo a los padres que luchan hasta lo inimaginable por devolverle la salud; y no sucede el milagro ansiado. La muerte se aproxima a paso lento, pero seguro. Thairy ya no abre los ojos. No reacciona.  Permanece débil y pálida, con una aparente placidez.

Aquella mañana hubo mucho alboroto en el hospital. Los médicos de la unidad de terapia intensiva se ven apurados, Thairy no respira bien, ha tenido fiebre y poco apetito. Una neumonía es el diagnóstico y está crucificada en una cama con sondas y tubos; lucha como en guerra de titanes, para poder vencer el atisbo de arrebato en la contienda. No quiero descorrer el velo que oculta esta triste realidad.

¡Thairy!, ¿por qué no eres como antes? ¿dónde están tu sonrisa y gracia conmovedoras? ¿por qué no te levantas de ahí de una vez por todas y te ríes con una sonora carcajada burlándote de este mal momento?

       Nuevos hechos se asomaron en el horizonte de la enfermedad de Batten. Se desarrollaron novedosas técnicas bioquímicas para un diagnóstico más oportuno de los niños afectados. También obtuvimos una mejor comprensión de los aspectos nutricionales, del mecanismo de acción de nuevos fármacos antiepilépticos, la importancia del apoyo psicológico, y el cuidado general que condujera a una mejor calidad de vida en nuestros niños (Philippart, 2005). Desafortunadamente, el curso de la enfermedad de Thairy era terrible, y parecía fatal. Aunque sus padres estaban desanimados por su deterioro, se les proporcionó información actualizada sobre el trastorno. Y como resultado, se decidieron a crear una fundación que proporcionara apoyo a otras familias afectadas. Un grupo de profesionales cualificados, a saber: médicos, psicólogos, educadores y técnicos, contribuyó a organizar reuniones para los padres, así como conferencias para manejar inquietudes y preguntas difíciles en torno a la vida y la muerte.

Mientras Thairy estuvo hospitalizada se veía débil, a pesar de mostrar una mejoría aparente de las convulsiones. Permanecía espástica y ciega. En silencio, sus padres no dejaban de observarla a cada instante. Aunque eran personas informadas y conscientes del pronóstico, la situación que vivían les destrozaba el alma. Sabían que no había mucha esperanza; no obstante, sentían que su hija dependía en gran medida de las oraciones y la fe de otras personas. Por la misma razón, sabían también que contaban con una familia dinámica que les brindaba soporte, y siempre dispuesta a dar palabras de aliento y fortaleza a lo largo de esa dura batalla.

En la mañana del 18 de mayo de 2004, a la edad de 12 años, con una placidez que la cubría toda, murió Thairy. Estaba en el hospital cuando recibí la desgraciada noticia. Su vida se detuvo sin lucha y sin dolor, rodeada de sus amados padres y hermanos. Emprendió su viaje con la misma gracia que la acompañó siempre, con su belleza inmarcesible, con su pureza. Es verdad que la muerte es cosa de mortales, de la gente común o corriente como cualquiera de nosotros, pero de gran significación porque nos deja solos o desnudos. Estamos muy solos ante la muerte y, por ello, lamentamos la pérdida de la vida. Yo presentía su final, los sentidos de Thairy se fueron clausurando; y sus padres percibían los síntomas que la iban incapacitando. Sus papás me esperaban. La llevarían a su pueblo natal, hogar de la familia, y no querían marcharse hasta que yo la viera ¡Cuanto infortunio! Yo, que debía curarla, ahora debo darle el último adiós; o más bien, un hasta luego. Al atardecer fui a despedirme. El cielo estaba lleno de nubes oscuras y el paisaje me parecía triste, monótono y desolado. Cuando me reencontré con Thairy, me aferré de su mano. Comprendí que el viaje doloroso terminaba en un vacío absoluto.

Los padres no regresaron a su vida cotidiana tan rápidamente como esperaban. Se quedaron en el pueblo natal durante varias semanas recordando sus días felices con Thairy, tratando de asimilar la inmensa pérdida con el consuelo de amigos y familiares. Todas las noches se acostaban pensando en su hija, y despertaban cada mañana pensando en ella. Pasaban la mayor parte del día deambulando, callados, llenos de desazón. Era difícil para ellos tratar de aceptar el horrible momento de su partida y dar sentido a toda la tragedia. Olvidar los instantes luminosos con su precioso tesoro, era también poco probable. Sólo sabían que su niña se había marchado; y dejaría de sufrir. No más hospitales, píldoras, radiografías o análisis de sangre. Pero parecía que la alegría partió con ella. No más sonrisas, ni tiempo compartido con la familia; todo había terminado.

Cuando la familia regresó de su pueblo natal, estaban agotados, tanto física como emocionalmente. Contuvieron sus lágrimas cuando sus hijos entraron en la habitación de Thairy y vieron su cama con la extensa colección de muñecas. Intentando desviar su atención, los padres comenzaron a charlar sobre la preparación del  almuerzo y las tareas escolares pendientes. Estaban seguros de que ella ya no jugaría con ellos, no había otra opción; pero no era fácil vivir con su ausencia. Por fortuna, bien pronto los padres rodeados por el amor de sus hijos fueron superando su adversidad. -Mamá -dijo el mayor de los varones cuando se acercó y tocó sus mejillas-. "Siento que estás triste, pero nosotros también. Thairy siempre estará con nosotros, y tenemos que ser felices. Se miraron y abrazaron fuertemente.

Capítulo 7.

Reflexiones y perspectivas

Lo que hemos descrito en estas líneas es probablemente el curso de una ciencia básica, simple y débil, basada en la observación clínica, y paralela a la soñada y vivida por distinguidos médicos durante más de tres décadas. Para los tiempos pasados, se justifica algunas acciones y demoras, aunque todos sabemos que algunos contratiempos impiden los logros. De hecho, muchos obstáculos pueden impedir que se promueva la actividad científica de calidad. Los países en desarrollo carecen principalmente de recursos económicos adecuados; los hospitales tienen dificultades para establecer altos estándares de atención médica, incluyendo un buen stock de medicamentos e instalaciones de laboratorio. Sin embargo, algunos lujos, aunque limitados, estaban a nuestra disposición en el hospital universitario debido al alto interés mostrado por muchas personas y colegas que se involucraron en el proceso de la enfermedad de Thairy. Estoy muy orgulloso de haber obtenido la contribución de muchos y realizado el abordaje correcto para lograr las pruebas diagnósticas necesarias en Thairy, a pesar de su irremediable partida de este mundo. No pudimos dejar de pensar que ella tendría un curso inevitable, pero nos enfocamos en su calidad de vida, tratando de equilibrar el impacto de tantas dificultades y lograr su alivio. Esto es parte de los compromisos que los médicos individualizan de acuerdo con los valores familiares del paciente, explicando cada opción, enfrentando el fracaso para curar, y aceptar la realidad (Philippart, 2005). Recordemos que todo esto fue en el periodo 1995-2004 en el que los estudios genéticos todavía no eran sofisticados como lo son ahora; y las intervenciones y formas de tratamiento comenzaban a examinarse.

Hoy en día, el desarrollo de la ciencia y especialmente de la medicina ha mostrado gran esplendor. Podemos hacer un diagnóstico rápido y ofrecer estrategias terapéuticas eficaces para algunos pacientes. El diagnóstico real de estos trastornos neurodegenerativos es facilitado por el apoyo de excelentes laboratorios que permiten un rápido análisis de ADN y determinaciones enzimáticas. Por ejemplo, el descubrimiento de deficiencia enzimática en algunas formas infantiles de NCL, hizo posible la terapia de reemplazo enzimático para estas formas de NCL. En la misma línea de pensamiento, se ha iniciado un tratamiento inmunomodulador basado en la autoinmunidad contra ciertos factores. Esperamos nueva información sobre las propiedades y mecanismos centrales de las proteínas involucradas en otras formas de NCL. En los pacientes con CLN6, como Thairy, se desconoce todavía la función total de la proteína, y no se han iniciado estudios terapéuticos experimentales. Es posible que la terapia génica y el trasplante de células madre puedan proporcionar nuevas estrategias terapéuticas que cambian el pronóstico de esta temible enfermedad. Sólo los ensayos clínicos bien diseñados y el monitoreo de seguridad a largo plazo, pueden lograr que estos niños se beneficien de los avances en la investigación.

Es inapropiado aseverar que no hay tratamiento disponible para la enfermedad de Batten. A pesar de que ningún fármaco detiene el trastorno, se han logrado progresos considerables en el manejo de la constelación de síntomas clínicos que acompañan a estos pacientes. Poseemos una mejor comprensión de la naturaleza de las convulsiones, el uso de fármacos adecuados para el control de las mismas y prevención de los efectos secundarios (Geraets RD, 2016). Del mismo modo, hemos aprendido cómo abordar los problemas emocionales, conductuales y psicóticos, movimientos anormales, problemas de sueño y dolor. Se dispone también de tratamiento de apoyo, como la terapia física y la terapia ocupacional, para mantener la función osteomuscular durante el mayor tiempo posible, la gastrostomía, para las dificultades con la alimentación, y el manejo razonado de los problemas respiratorios.

Nada revelaría la salida del laberinto si los padres de estos niños no confiaran en las personas que comparten un problema particular. Como mencionamos antes, los grupos de apoyo, como el BDSRA en los Estados Unidos, permiten a los niños afectados y a sus familias compartir preocupaciones y experiencias comunes. Otras organizaciones nacionales como Nathan's Battle Foundation y Children's Brain Disease Foundation brindan apoyo y ofrecen información sobre programas de investigación. El Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (de las siglas en inglés, NINDS) en los Estados Unidos, realiza investigaciones y apoya estudios a través de subvenciones a importantes instituciones médicas de todo el país. También hay programas de salud mental como Connect 4 Mental Health (C4MH) que facilita la colaboración entre los pacientes y las organizaciones comunitarias para ofrecer programas de salud mental y servicios de óptima calidad.

La información demográfica más exacta proporcionada por el uso de la genética molecular ha demostrado una distribución mundial de la NCL, así como una incidencia más alta de la esperada en regiones geográficas específicas. Por lo tanto, es posible que diversas iniciativas continúen la investigación dirigida a identificar nuevos pacientes con este trastorno. En Europa, el Laboratorio de Biología Molecular MRC del University College en Londres, ha logrado la identificación de nuevas mutaciones y apoya tanto a las familias de los pacientes como a los investigadores interesados (recomendamos consultar en línea NCL Resource - una puerta de enlace para la enfermedad de Batten). En América Latina, tanto el Programa Argentino de investigación desarrollado por la Universidad Nacional de Córdoba (Kohan R, 2015) como el Instituto de Genética Médica de la Universidad del Zulia en Maracaibo, Venezuela, representan un gran esfuerzo para este fin (Miranda Contreras L, 2012).

Siempre hay un cielo inmenso, brillante, esplendoroso y prometedor. Quienes se dedican a la niñez estan comprometidos a ofrecer lo mejor en esta lucha continua por la prevención y la salud, agotando todos los esfuerzos. Sea para lograr la curación del paciente, o para asegurar una mejor calidad de vida. El tiempo tiende a estropear los recuerdos cuando no a enterrarlos en el olvido. Estas notas aspiran a permanecer en los corazones de todos los que han roto más de una lanza por la causa de la infancia y por sus familias. También por los médicos, quienes deben tomar su lugar, por derecho propio, en toda discusión concerniente al niño, y demostrar, a toda prueba, sus mejores cualidades científicas de sostener vida y de aliviar la pena.

En el laberinto de la vida, se esconden caminos de desesperanza en donde la muerte aguarda cautelosamente.

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A.    Un poco de historia

Los casos de lipofuscinosis han llamado la atención a los médicos durante más de un siglo (Nita DA, 2016). En 1826, Otto Christian Stengel, un médico alemán, identificó a una familia noruega con cuatro hijos que padecían pérdida visual progresiva desde los seis años de edad, deficiencia intelectual y pérdida del habla. Frederick Eustace Batten, neurólogo inglés y pediatra, en 1903 fue el primero en describir la degeneración retiniana y se centró en distinguir esta condición de las idiocias amauróticas relacionadas con la enfermedad de Tay-Sachs, una gangliosidosis GM2. Batten, en 1903 y Vogt, en 1905, realizaron estudios clínicos y patológicos en varias familias y contribuyeron a agrupar varios tipos de este trastorno. Spielmeyer, en 1908 y Sjogren, en 1931, delinearon las características clínicas de la forma juvenil de la enfermedad y, más tarde, en 1925, Kufs describió la variante adulta. En 1973, Santavuori y Haltia reconocieron por primera vez la forma infantil del trastorno, publicaron algunos casos en Finlandia y proporcionaron descripciones detalladas de los aspectos morfológicos, bioquímicos y neurofisiológicos. El término Lipofuscinosis Ceroidea Neuronal (CLN o NCL) fue acuñado por Zeman y Dyken, en 1969, para distinguir las enfermedades neurodegenerativas progresivas con inicio en la infancia y con una característica patológica distintiva: acumulación intracelular de lipopigmentos autofluorescentes semejante al ceroide y la lipofuscina (un pigmento que normalmente se acumula en edad avanzada), en neuronas y otros tipos de células (Zeman W, 1969).

Se delinearon inicialmente cuatro formas diferentes de NCL, cada una causada por una mutación en un solo gen: infantil (CLN1), infantil tardía (CLN2), y juvenil (CLN3), y un subtipo más raro de comienzo en la adultez. En total, al menos catorce formas genéticamente distintas de NCL se han distinguido (CLN1 a CLN14), con 13 genes (“NCL”) identificados. En este grupo se incluyen también las variantes o formas atípicas, que representan aproximadamente un 20% de las CLN en diversas poblaciones y que se distribuyen generalmente entre los grupos infantil tardío y juvenil.  Los genes humanos que causan NCL y sus proteínas codificadas tienen ciertas características en común, excepto por la enfermedad que causan. La herencia es autosómica recesiva; en las formas del adulto, puede ser autosómica dominante o recesiva (Mole SE, 2016). El nombre de la enfermedad de Batten, asociado principalmente con la forma juvenil del trastorno, se utiliza hoy indistintamente para unificar el espectro de condiciones clínicas y patológicas representadas por las diversas formas clínicas con sus epónimos.

B.     Hallazgos anatómicos

Los cambios morfológicos observados en neuroimagen se correlacionan significativamente con los hallazgos anatómicos en la enfermedad de Batten. Los estudios neuropatológicos han mostrado dos características principales: una pérdida selectiva y profunda de las células nerviosas, particularmente en la corteza cerebral y cerebelosa, y almacenamiento intracelular de lipopigmentos (Goebel HH, 1979; Radke J, 2015). La pérdida de neuronas, principalmente en las formas infantiles y menos severa en la forma juvenil y del adulto, aparece con una reacción de la microglía y astrocitos, lo cual conduce a un daño profundo de la sustancia blanca por la pérdida de axones y mielina. Pocos estudios documentan la pérdida de células en la sustancia blanca subcortical, incluidos los ganglios basales, el tronco encefálico, los núcleos cerebelosos y la médula espinal; y esta pérdida es variable en la sustancia gris subcortical. Una pérdida significativa de neuronas también ocurre en la retina, la cual es más severa en las formas infantiles.

La microscopía electrónica muestra la deposición de lipopigmentos en linfocitos sanguíneos, piel y otros tejidos. Este signo patológico en las lipofuscinosis aparece en neuronas, macrófagos, astrocitos e incluso en células ganglionares extracerebrales de los ganglios espinales y autónomos, incluyendo el recto (Radke J, 2015).

C.    Orientación diagnóstica

La estrategia diagnóstica inicial ante la sospecha de un paciente con lipofuscinoses dependía mayormente de la edad de inicio de los síntomas. En varios centros, cuando se sospechaba la forma infantil, primero se efectuaban las pruebas enzimáticas para CLN1 y CLN2. Consistía en la comprobación de la disminución de la actividad enzimática en una gota de sangre seca. Cuando una enzima era deficiente, un análisis genético molecular era imperativo, pero si las enzimas eran normales, debía realizarse el examen microscópico de linfocitos u otras células. Como la CLN3 es la única forma de NCL que muestra linfocitos vacuolados, la búsqueda de estos linfocitos mediante microscopía óptica, en una muestra de sangre periférica teñida, se convirtió en un procedimiento útil para su diagnóstico. En los casos infantiles con depósitos típicos de NCL, se justificaba la búsqueda de mutaciones en el gen CLN3, CLN6 o CLN8. Este tipo de orientación sigue teniendo vigencia.

En la actualidad, es posible medir la actividad enzimática de CLN1, CLN2 y CLN10 en sangre, biopsia cutánea o saliva en todos los casos donde se sospeche NCL, no importa la edad de inicio. El desarrollo de nuevos métodos para la identificación rápida de genes, como los paneles génicos y la secuenciación de ADN, han proporcionado un diagnóstico más preciso de muchos trastornos neurológicos. Esta revolución genómica ha hecho posibles la secuenciación rápida y repetida de los genes mientras estudiamos su expresión natural. Algunos pacientes realmente muestran ausencia de mutaciones en los genes NCL conocidos. Esto sucede, no sólo cuando la mutación no ha sido identificada, sino también porque ésta no puede ser detectada por el método utilizado; o porque el paciente no padece de NCL. Cabe mencionar, una vez más, que algunos fenotipos neurológicos en NCL son genéticamente muy heterogéneos. Las características clínicas, la edad de inicio, biología celular, bioquímica, mutaciones génicas y el tipo de progresión son diferentes. Esta heterogeneidad también dificulta el descubrimiento y uso de nuevas formas de tratamiento.

Referencias

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Boustany RM, K. E. (1989). Neurological progress: The neuronal ceroid lipofuscinoses: a review. Rev Neurol (Paris), 145(2), 105-10.

Carcel-Trullols J, K. A. (2015). Cell biology of the NCL proteins: what they do and don't do. Biochimica et Biophysica Acta, 1852, 2242-2255.

Gao H, B. R. (2002). Mutations in a novel CLN6-encoded transmembrane protein cause variant neuronal ceroid lipofuscinosis in man and mouse. Am J Human Genet, 70(2), 3242-35.

Geraets RD, K. S. (2016). Moving towards effective therapeutic strategies for Neuronal Ceroid Lipofuscinosis. Orphanet Journal or Rare Diseases, 11-40.

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Sobre el autor

Joaquín Pena es médico venezolano, investigador y profesor universitario. Desde 1982-2012 enseñó neurología a estudiantes de pre y postgrado en la Universidad del Zulia (Maracaibo, Venezuela).  En 2012 se trasladó a Houston, Texas, y allí se inició como investigador asociado en el departamento de neurología pediátrica del Hospital de Niños. Ha publicado numerosos artículos y capítulos de libros. Su pasión por las letras y la necesidad de contar historias y vivencias las refleja en este libro. Este es el relato del breve lapso de una niña cuya vida estuvo enmarcada por la negación, y la contienda del galeno por evitar la áspera degeneración de la temible enfermedad. Para mayor información, o para contactar a Joaquin Pena: pena.joaquin@ymail.com

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