Todos tenemos relojes internos, relojes biológicos, que dan ritmo a la actividad de nuestro organismo. A los cronobiólogos, y más concretamente al autor de este libro, debemos el haber sacado a la luz la realidad de esta regulación y la necesidad de tener en cuenta, en nuestra vida diaria, los ritmos biológicos dictados por estos relojes.

Doctor, ¿A qué hora debo tomar mi medicación? ¿Cuándo es mejor tomar vacaciones, en verano o en invierno? ¿Deberían revisarse los ritmos escolares impuestos a nuestros hijos? ¿Es prudente conducir de noche? ¿Cómo evitar el desfase horario? ¿Es nocivo trabajar de noche? ¿Qué pensar del horario de verano?

Todas las respuestas a estas preguntas están expuestas de forma clara y sencilla en este libro.

Además, usted aprenderá lo necesario sobre cronofarmacología y cronoterapéutica para que pueda aplicarlo.

Alain Reinberg

Los ritmos biológicos

Cómo beneficiamos de ellos

ePub r1.2

ramsan 24.09.2023

Título original: Les rytmes biologiques. Mode d'emploi

Alain Reinberg, 1994

Traducción: Núria Casals Girons

Editor digital: ramsan

ePub base r2.1

Agradecimiento

A Annonciade Nicolaï

Prólogo

Gaston Labrecque, Michael Smolensky y yo hemos publicado Chronobiologie et chronothérapeutique[1], un libro dirigido a los médicos, a los farmacéuticos y a los profesionales de la salud. Nuestro objetivo era editar una revista que tratara de las aplicaciones médicas de la cronobiología y, en particular, responder a la pregunta: «¿Cuál es la mejor hora para administrar los medicamentos?».

El doctor Andrée Piekarski me pidió que escribiera un libro que pudiera ser comprendido tanto por los especialistas como por los profanos. Al haber trabajado como investigador en el CNRS[2], me pareció normal explicar lo que mis colaboradores y yo habíamos descubierto y enmarcar esta relación en un cuadro más general, de aquí el título Los ritmos biológicos: cómo beneficiarnos de ellos. Por lo tanto, acepté. Quería escribirlo en forma de diálogo; pero al empezar, éste no acudía a mi mente. Por todas partes aparecían puntos de interrogación que no venían a cuento. Empecé de nuevo. Esta vez, las preguntas se convirtieron en verdaderas preguntas. Algunas eran de las que nos pusieron a nosotros cuando éramos estudiantes del Diploma Universitario de Cronobiología en la Universidad de París VI; otras, las que nuestros colegas nos lanzaban durante las presentaciones científicas; y, otras más, las que mis colaboradores me han planteado. Debemos decir todo lo que sabemos; pero también, cuando no sabemos algo, debemos reconocerlo.

Al principio, las preguntas eran tímidas, en tono bajo. Responder en esas condiciones, era fácil. Pero, poco después, mi interlocutor adquirió confianza.

Me buscaba las «cosquillas». Se reía de mí. Él tenía la impresión de que yo me contradecía. Cambió de tono. Más tarde supe que este interlocutor era una mujer. ¿Por qué? Yo no lo sabía. Jamás la había visto. Parecía que este género de aventuras era banal. Cuando un jugador de ajedrez se escoge a sí mismo como contrincante, acaba por desdoblarse. Ahora lo entiendo, aunque ignoro toda la sutileza del ajedrez. Debo agradecer a Andrée Piekarski la imposición de este juego (que, por cierto, nunca se ha doblado), y agradecer también a todas aquellas personas que se reconocieron en sus preguntas. Sin ellas este libro no existiría.

Diversas citas pertinentes e impertinentes

El Sombrerero fue el primero en romper el silencio. «¿A qué día del mes estamos?», preguntó girándose hacia Alicia: había sacado el reloj de su bolsillo y lo miraba con aire preocupado, sacudiéndolo y acercándolo a su oreja de vez en cuando.

Alicia, tras reflexionar unos segundos, contestó:

«Estamos a día 4».

«¡El reloj vuelve a ir atrasado! —suspiró el Sombrerero—. Tenía razón al decir que con mantequilla no andaría bien», añadió mirando de reojo a la Liebre Marceña.

«Era mantequilla de la mejor calidad», dijo humildemente la Liebre Marceña.

«Sí, pero debió entrar al mismo tiempo alguna migaja de pan, —refunfuñó el Sombrerero—; no tenías que poner la mantequilla con el cuchillo de cortar pan».

La Liebre Marceña tomó el reloj y lo contempló con melancolía; seguidamente, lo sumergió en la taza de té y lo contempló de nuevo; pero no se le ocurrió nada mejor que repetir otra vez: «Créeme, era mantequilla de la mejor calidad».

Alicia había mirado llena de curiosidad por encima de su hombro: «¡Qué reloj más divertido! —dijo, atónita—; ¡indica el día del mes y no la hora!».

Lewis Carroll, Las aventuras de Alicia en el país de las maravillas, 1865

***

Bebo el elixir de Paracleto, por la noche, antes de acostarme. Tuve cólico.

Aloysius Bertrand, Gaspard de la nuit,, 1836

***

¡Qué primavera! Está oscuro como un agujero y se nota el gruyère en toda la nariz... ¡Jamás vi un mes de mayo igual...!

Georges Courteline, Théodore cherche des allumettes, 1897

***

1. Nunca debemos perder el buen humor

DOCTOR, ¿A QUÉ HORA DEBO TOMAR ESTE MEDICAMENTO?

Responder a esta pregunta es uno de los objetivos de este libro. Actualmente es posible gracias al estudio de los ritmos biológicos. Por lo tanto, debo hablaros de ellos, ya que todo se desarrolla de manera coherente.

¿LA HORA DE TOMAR UN MEDICAMENTO DEBE O DEBERÍA CONSTAR SIEMPRE EN LA RECETA?

Sí. Cuando el médico receta, en principio, debe proporcionarte una información lo más completa posible. Esto va desde tu nombre y la fecha de la receta hasta la firma en la parte inferior. Además, debe añadir «tomar 3 veces al día durante las comidas»; pero, la mayoría de las veces, omite indicarte la hora del tratamiento, y tú no te atreves a preguntársela. Entonces te diriges a tu farmacéutico quien, muchas veces, te responderá también: «Tres veces al día a las horas de las comidas».

El médico, cuando le preguntes la hora, puede pensar (equivocadamente) que no tiene importancia, pero él quiere, por tu bien, que no te olvides de tomar el medicamento que te ha recetado, lo que significa que tendrás que conformarte con lo que te ha recetado, sin demasiadas explicaciones más. Es cierto que muchos enfermos olvidan tomar sus medicinas. La observación de las reglas del tratamiento es un problema médico importante en la medida en que la cura, o el control de la enfermedad, dependen de ello. Decir «tres veces al día a las horas de las comidas» sería una sencilla manera de minimizar el riesgo de olvido. La idea es buena pero, desgraciadamente, no justificada.

¿DEBEMOS COMPRENDER QUE UNA PRESCRIPCIÓN «ESTÁNDAR». ES INÚTIL?

No. No niego que esta práctica se haya establecido a partir de datos experimentales y que, sin duda, hay cosas mejores por hacer. Desde finales de los años treinta de este siglo, A. Jöres, uno de los padres de la cronobiología médica, denunciaba con palabras claras y contundentes la «estupidez del tres veces al día». Se basaba en la observación clínica que demostraba que el organismo humano, como el de todos los seres vivos, varía de forma periódica (y, por lo tanto, previsible) en el transcurso de las 24 horas del día. Actualmente, hablamos de ritmo circadiano, lo que significa que su período es de unas 24 horas (del latín circa, aproximadamente, y die, día).

¿QUÉ ES UN RITMO CIRCADIANO?

Una variación rítmica se desarrolla en el tiempo y se repite, poco después, de la misma manera. Por ejemplo, la noche y el sueño se alternan cada día siguiendo un período de unas 24 horas. Es nuestro ritmo circadiano más evidente. Lo mismo sucede con nuestra temperatura corporal, nuestro peso, nuestra fuerza muscular y todas las funciones de nuestro organismo (con raras excepciones). Cada uno de estos cambios, en función del tiempo, puede representarse por una curva ondulada (una sinuosidad) con picos y valles alternando. El espacio de tiempo entre dos picos sucesivos representa el período (τ). Para un ritmo circadiano, el período es de, aproximadamente, unas 24 horas; pudiendo llegar a ser de 24 horas y, en este caso, algunos autores hablan de ritmo nictameral (noche + día en griego). Para un ritmo circanual (aproximadamente 1 año), el período es igual a, o próximo, a 365 días.

Para un ritmo circadiano, la situación del pico en la escala de las 24 horas puede venir dada en horas y minutos, a partir de una hora de referencia, por ejemplo, medianoche. Esta variación del pico es llamada cúspide, cénit o acrofase (fase más elevada). El punto más bajo, o valle, de la variación es conocido como nadir o batifase (fase más baja). Cada variable fisiológica o biológica presenta su acrofase circadiana a una hora determinada, lo que puede resumirse en tablas o gráficos. En efecto, los picos y los valles de una especie animal (o vegetal) concreta no se distribuyen al azar en la escala de 24 horas (o en la anual).

Al contrario, esta distribución en el tiempo responde a una organización o a una estructura precisa, por lo que es legítimo hablar de estructura temporal (u organización temporal) para referirnos a la configuración del conjunto de ritmos biológicos. Dicho de otro modo, además de nuestra organización en el espacio, que es la anatomía clásica, existe una anatomía en el tiempo. La Cronobiología se define como el estudio de la organización en el tiempo de los seres vivos, de los mecanismos que la controlan y de las alteraciones que pueden perturbarla.

¿SE TRATA DE NUEVOS CONOCIMIENTOS?

No exactamente. Los ritmos biológicos son conocidos desde hace siglos. Lo que es nuevo es el descubrimiento de su generalidad, de sus propiedades y de su importancia práctica, en particular en medicina, desde los años setenta. Antes, se consideraban meras curiosidades de poca importancia. Los biólogos del siglo XIX postularon que los organismos eran constantes en el tiempo (en la escala del día, del mes y del año) y que, en consecuencia, la hora de la toma de un medicamento era un factor menor en el tratamiento. La experiencia ha demostrado que era un error.

El estudio de los ritmos biológicos aplicado a la medicina (la cronobiología médica) ha progresado desde hace treinta años de forma extraordinaria. De este avance, resulta, actualmente, en 1994, el saber que los efectos que producen los medicamentos varían en función de las horas en que son administrados. Como efectos, entendemos, tanto aquellos que se desean por beneficiosos, como los que pueden resultar eventualmente nocivos.

¿EXISTEN CASOS DE MEDICAMENTOS CUYOS EFECTOS VARÍEN SEGÚN LA HORA EN QUE SON ADMINISTRADOS?

A lo largo del libro veremos muchos casos. Seguidamente comentaremos dos a título de ejemplo.

Sufres de dolor de muelas. Tu dentista decide realizar una anestesia local de manera que pueda operarte sin dolor. Inyectará junto al nervio afectado una sustancia anestesiante. Según tus ritmos biológicos, el tiempo que puede durar la insensibilidad varía en función de las horas, en la proporción de 1 a 3 e, incluso, de 1 a 5. Así, a las 15 horas, la misma dosis de medicamento producirá un efecto de 3 a 5 veces mayor en comparación con una anestesia llevada a cabo a las 8 de la mañana o a las 7 de la tarde. Como que no es aconsejable aumentar la dosis de anestesia, está claro que la elección de las 15 horas para una intervención dental difícil y prolongada presenta una clara ventaja por la mayor seguridad obtenida a dosis más reducidas.

Pero sigues sufriendo dolor de muelas o de cabeza. Decides tomarte una aspirina. Este viejo medicamento posee, por desgracia, un efecto no deseado: provoca lesiones en la mucosa gastroduodenal, dicho de otro modo, hace sangrar el estómago. Gracias a las exploraciones por fibra óptica, ha sido posible observar con facilidad (e incluso fotografiar) la mucosa del estómago y contar la cantidad de lesiones hemorrágicas que aparecen después de la ingestión de 1 gramo de aspirina. El número de lesiones varía hasta llegar a ser el doble según la hora en que se ingiere: las 10 de la noche o a las 10 de la mañana. Esto quiere decir que el riesgo de hemorragia digestiva es dos veces más elevado cuando la aspirina se ingiere por la mañana en vez de por la noche.

Estos ejemplos, que se refieren a productos de uso frecuente, demuestran que las variaciones de los efectos deseados (y no deseados) de los medicamentos en función a la hora de administración son fenómenos comunes y que se repiten a menudo. Un cambio en la proporción de 1 a 2 y de 1 a 5 es digno de tener en cuenta; por lo tanto, no debe ni minimizarse ni ignorarse.

Este libro tiene como objetivo hacer comprender lo que es la cronobiología médica en las personas sanas que no son, necesariamente, profesionales de la salud; y esto de forma exacta, clara y comprensible. Los profesionales de la salud disponen, en efecto, de documentos que pueden leer o consultar para aprender a tratarte mejor. Pero este libro no se limita a los problemas que se presentan por la hora en que se ingiere un medicamento. Todo un conjunto de consejos referentes a la cronobiología práctica y a la salud también serán tratados.

¿EN QUÉ PUEDEN SER ÚTILES LOS CONOCIMIENTOS SOBRE CRONOBIOLOGÍA PARA CONSERVAR NUESTRA SALUD?

Cuando empecé a implantar la cronobiología médica, varios de mis «jueces» en el CNRS me preguntaron, sin ninguna clase de contemplación, qué diablos me había impulsado a intentar resolver los problemas esotéricos; ellos sobreentendían que yo me movía en el mundo de la magia y la brujería. Estos jueces decían: un poder nuevo, aparentemente, extraordinario. En esa época, ningún libro de farmacología (estudio de la acción de los medicamentos) ni de terapéutica mencionaba estas variaciones periódicas y previsibles de los efectos de un agente según la hora del tratamiento. La apariencia mágica del tema era un buen argumento para minimizar estas nuevas ideas y, por lo tanto, molestas. Para demostrarlo, ha sido necesario establecer sólidos hechos mediante rigurosas experiencias; seguidamente, ha sido necesario explicar los hechos haciendo aparecer ciertos mecanismos que contribuyen a controlar las variaciones rítmicas. Por último, hemos tenido que trabajar en el campo de las aplicaciones de estos descubrimientos, es decir, tratar las enfermedades mejor de lo que eran tratadas. Estas sucesivas etapas de conocimiento son obligatorias. Este libro no es una recopilación de recetas terapéuticas, me ha parecido útil recordar algunas nociones fundamentales de la cronobiología para explicar mejor al lector cómo podemos llegar a responder objetivamente a la pregunta: «¿A qué hora debo tomar mi medicina?».

Pero, esta pregunta, tan importante, se integra en un conjunto mucho más amplio que afecta a la preservación de nuestra salud y a la calidad de nuestras actividades físicas y psíquicas. Los cronobiólogos investigan para responder a preguntas tales como: ¿cuándo debemos descansar y cuándo estar activos? ¿Cuándo debe tomar vacaciones? ¿Es prudente conducir de noche? ¿Cuándo debe comer? ¿Cómo acomodarse a la diferencia horaria (en vuelos trasatlánticos y en trabajos por turnos)? Y para los niños, ¿cuándo deben estudiar? El tener en cuenta los ritmos biológicos tanto en la escala de 24 horas como en la anual, transforma completamente las clásicas concepciones de la biología y de la medicina. Este libro, puede contribuir a poner los relojes en hora, en un sentido propio.

2. Los relojes y los hombres

Por reloj, entiendo en este contexto un guardián del tiempo, es decir, un sistema construido por el hombre, tan perfecto como un sistema biológico capaz de indicar, por ejemplo, la hora en una escala de 24 horas, el día en una escala de un mes, el mes en una escala de un año, todo esto de forma previsible y, por lo tanto, periódica. El ser humano[3], al igual que los vegetales y los animales, siempre ha tenido la necesidad de indicadores del tiempo lo más fiables y precisos posibles. Es cuestión de supervivencia.

El importante papel de la alternancia día/noche está implícitamente reconocido en la Biblia; ya la creación del mundo empieza por la separación de la luz y las tinieblas. Sin minimizar los otros significados de esta gesta, la creación del día y de la noche se centra en las señales del entorno capaces de controlar nuestros relojes internos.

La Iglesia dice: «Hay un tiempo para vivir y un tiempo para morir, un tiempo para plantar y un tiempo para recoger...». El tiempo para plantar sólo es, aquí, una imagen. ¿Se entendería si sólo fuera esto? Nuestros antepasados, hayan sido cazadores nómadas o agricultores sedentarios utilizaban las señales cósmicas temporales (precisas y fiables) para estar en la misma fase que la naturaleza en la búsqueda y la producción de alimentos.

Los más extraños monumentos de las numerosas antiguas civilizaciones son relojes astronómicos. Los alineamientos megalíticos de Carnac, en la Bretaña francesa, y los de Stonehenge, cerca de Londres (2.400 años antes nuestra era), varias construcciones del Egipto faraónico, Chichén Itzá, entre los mayas del antiguo México, tienen en común poder proporcionar con rotunda precisión señales temporales como los solsticios de verano e invierno, el equinoccio vernal y otoñal. Sin duda se trata de culto solar, pero también responde a preguntas como: ¿cuándo plantar?, ¿cuándo recolectar?, ¿cuándo cazar? Casi toda la población de aquella época (entre un 80-90%) estaba directamente implicada en la agricultura, extendiéndose hasta finales del siglo pasado. No es casualidad que los signos del Zodiaco estén presentes en nuestras catedrales para recordarnos lo que debemos hacer y cuándo. Nuestros antepasados trabajaban en verano y descansaban en invierno, al igual que la tierra. Sin duda, tenían toda la razón; en invierno el ser humano es más vulnerable, no sólo a las infecciones propias de la época, sino también a las enfermedades cardiovasculares, cerebrales, etc.

A este ritmo cósmico anual, unido a la rotación de nuestra Tierra alrededor del Sol, se sobrepone el ritmo cósmico nictameral (noche + día = 24 horas) unido a la rotación de la Tierra sobre su eje. Y en la escala de las 24 horas, encontramos de nuevo a la Iglesia. El niño sano nace hacia las 4 de la madrugada (análisis temporal de 2.082.453 nacimientos) y el adulto muere hacia las 6 horas de las mañana (análisis sobre 432.000 muertes naturales, todas sin una causa clara), tal como lo ha demostrado M. Smolensky (Universidad de Texas, Houston). Sin embargo, el asmático muere un poco más pronto (hacia las 4 horas de la mañana) y el infarto de miocardio aparece (y mata) un poco más tarde, hacia las 10 horas de la mañana.

EL SER HUMANO CASI SIEMPRE MUESTRA INTERÉS POR EL TIEMPO, SU DURACIÓN Y LA PERIODICIDAD. SIN RELOJES ESTO NO SERÍA FÁCIL

Cierto, los problemas del tiempo no sólo preocupaban a los filósofos (Platón, Aristóteles) y a los príncipes (el reloj de agua de Amenofis III), sino también a los religiosos (San Agustín, San Benito). Siendo Dios el controlador del tiempo, se le debía respetar y organizar las actividades humanas, incluyendo la plegaria, en función de las horas. En la Edad Media, la campana de los conventos, de los monasterios y de las iglesias, tocaba las horas, no sólo las horas canónicas (matines, laudes, ...) sino también las horas laicas, las de la abertura y cierre de los mercados, de las puertas de la ciudad, etc.

Símbolo de poder, cada rey (por derecho divino) quería poseer su propio reloj, como quería poseer también las mejores cartas geográficas. Los grandes descubrimientos, incluso el de América de 1492, plantearon el problema de la conquista del espacio terrestre y, con él, el del tiempo. En efecto, para marcar el rumbo, marineros y exploradores necesitaban un indicador temporal preciso para señalar una hora fija (mediodía, por ejemplo), la altura del sol en relación al horizonte, además de una tabla para establecer su posición en términos de grados de longitud y de latitud terrestre. Las academias reales ofrecían fabulosas sumas de dinero a quien construyera precisos relojes, sin errores y transportables. Los que fueron creados por C. Huygens (1675) y por John Harrison (1736) aún hoy despiertan nuestra admiración.

¿QUÉ RELACIÓN PUEDE EXISTIR ENTRE LOS RELOJES BIOLÓGICOS DE LOS SERES VIVOS, LOS RELOJES QUE NOSOTROS FABRICAMOS Y EL CICLO DE 24 HORAS Y EL DE LAS ESTACIONES?

¿Cómo lo hacen ciertos pájaros migratorios para orientarse durante un «largo vuelo»? Utilizan sus relojes biológicos tal como hacían los marineros de siglos pasados. ¿Por qué algunas plantas tienen flores (órganos de reproducción) en primavera y otras en otoño? Fue Bünning, un botánico de Tübingen, quien nos dio la respuesta experimental: estas plantas se sirven de sus relojes biológicos para «medir» la duración respectiva de los días y de las noches (noche corta y día largo para las floraciones primaverales; noche larga y día corto para las floraciones otoñales). Dicho de otra manera, las señales del entorno, como el alba y el crepúsculo, son interpretadas por la planta en función de sus respectivas posiciones en la escala de 24 horas, es decir, en función del mes del año. Actualmente sabemos que lo mismo ocurre con muchas especies animales, incluida la nuestra. Todo se desarrolla como si el ser humano perteneciera más a las especies de noche larga y día corto, en materia de reproducción. En efecto, es importante, para muchas especies de mamíferos, que las crías nazcan en primavera, estación más favorable para el crecimiento, el desarrollo y la vida. Pero entre las diversas especies, existe un tiempo variable entre la relación sexual fecundante y el nacimiento de los pequeños: el tiempo de la gestación, el modo de fecundación y el desarrollo del huevo, etc. También la estación del amor varía de una especie a otra, en otoño es la de los ciervos, a finales del invierno la de los visones, etc.

Hemos de reconocer que en biología, la noción de tiempo es más reciente que la noción de espacio. Cierto, a finales del siglo XVIII, sabios como Hufeland o Lavoisier, proclamaban la importancia del ciclo de 24 horas. A finales de 1814, J.J. Virey defendía en París la primera tesis doctoral en medicina sobre la cronobiología. En aquella época ya hablaba de relojes biológicos, pero insistía sobre todo en el hecho que las gestas terapéuticas deben obedecer a reglas horarias precisas: los derivados del opio, debían ser ingeridos por la noche y la purga debe administrarse por la mañana.

No es hasta los años sesenta, cuando la relación espacio-tiempo, en biología y en medicina, se ha aclarado. Hasta ese momento, los biólogos y los médicos sólo se planteaban dos cuestiones: ¿dónde? y ¿cómo? Dónde, es decir, en qué lugar dentro del organismo se sitúa un fenómeno. Cómo, es decir cuáles son los procesos bioquímicos y biofísicos implicados. Estos iban muy retrasados respecto a los periodistas y a los policías que siempre están de acuerdo en cuatro cuestiones: ¿dónde?, ¿cómo?, ¿cuándo? y ¿por qué?, preguntas todas ellas realistas y lógicas.

La historia de la enfermedad de Addison (o insuficiencia corticosuprarrenal crónica, lenta) es un ejemplo de esta relación espacio-tiempo en medicina. Entre 1849 y 1855, este médico inglés describía una enfermedad, mortal en aquella época, que se traducía por una extrema fatiga, una pigmentación de la piel y de las mucosas, etc. En todos los casos, existía una destrucción patológica de las glándulas corticosuprarrenales. Addison respondía en términos de anatomía (en el espacio) a la pregunta ¿dónde? Pero sólo un siglo más tarde, se descubren los elementos esenciales de respuesta a la pregunta ¿cómo? y éstos vienen dados por el descubrimiento de las hormonas secretadas por las corticosuprarrenales: la corticosterona y la desoxicorticosterona (Reichstein, 1937), la cortisona (Hench, 1949) y el cortisol. Los efectos más importantes de estas hormonas, descritos en la enfermedad de Addison, podían curarse. Al mismo tiempo, la respuesta a la pregunta ¿dónde? se precisaba en términos de anatomía microscópica. Las variedades de células del córtex suprarrenal implicadas en la secreción de las diferentes hormonas eran identificadas y localizadas. Sin embargo, la pregunta ¿cuándo? no se planteaba. Esta no era, a priori, esencial ya que un hormona indispensable para la vida, como el cortisol, sólo podía secretarse de forma continua y constante. No se requería ninguna prueba experimental para demostrar esto, bastaba con referirse al principio del equilibrio biológico (homeostasis) que tenía fuerza de dogma. Siguiendo este principio, todo en un organismo permanecería constante en función del tiempo y de cualquier variación; apartarse de este «equilibrio», sería inmediatamente compensado. Cuando Weitzman y cols, descubrieron en 1971, que la concentración de cortisol en el plasma humano puede ser nula durante gran parte de la noche, la publicación de sus resultados fue rechazada por una publicación de endocrinología que pasaba por una de las mejores. Pero su descubrimiento fue rápidamente confirmado. En el hombre que descansa desde las medianoche hasta las 8 horas de la mañana y durante el día permanece activo la variación del cortisol plasmático (medido cada 10 minutos durante 24 horas), se estipula de la siguiente manera: la secreción es nula entre medianoche y las 4 horas; a partir de las 4, asciende rápidamente aunque el individuo no sale del estado de sueño (por lo tanto, el pretendido «estrés» del despertar, no es la causa); el punto más alto de la secreción se alcanza alrededor de las 8 horas; durante el día, se producen varios picos de secreción, pero menos importantes que los de las 8 horas, cada 45 a 90 minutos; seguidamente, la secreción disminuye antes de acostarnos.

Varios argumentos experimentales hacen pensar que las corticosuprarrenales poseen un reloj circadiano. Además, la secreción de cortisol puede manifestarse siguiendo un ritmo anual (con una media de 24 horas más elevada entre marzo-abril y más baja 6 meses antes o después).

Durante una enfermedad de Addison no tratada, la secreción de cortisol, baja o nula, ya no es rítmica. El tratamiento de esta afección consiste en dar, todos los días, a estas insuficiencias corticosuprarrenales, la dosis de cortisol que necesitan. Para reproducir e incluso restaurar las variaciones circadianas de cortisol, es necesario proporcionar a estos enfermos la hormona sintetizada, a razón de dos tercios de la dosis por la mañana al despertarse y el otro tercio al mediodía.

Hemos podido comprobar en una decena de individuos que sufrían la enfermedad de Addison (es poco frecuente) que este tratamiento era compatible con una existencia perfectamente normal. Uno de ellos, pintor de brocha gorda, era tratado de esta manera desde los 32 años y ahora tenía 71, y se encontraba bien; otro, profesor de francés en Inglaterra, llevaba 22 años de tratamiento y tuvo cuatro hijos y sigue, con más de 50 años, llevando una vida muy activa. Hemos observado, en varias ocasiones, que los ritmos biológicos de esos enfermos eran similares a los de individuos normales.

¿ES IMPORTANTE NO MODIFICAR LOS RITMOS BIOLÓGICOS DE UN INDIVIDUO? Y CUANDO SE VEN MODIFICADOS, ¿SE DEBEN NORMALIZAR?

Si bien en biología es lícito responder no sólo a preguntas sobre ¿dónde? y ¿cómo?, sino también a la pregunta ¿cuándo?, por contra, es muy difícil responder a la pregunta ¿por qué? En el campo de la anatomía, tanto del espacio (¿dónde?) como del tiempo (¿cuándo?) y de los mecanismos (¿cómo?), es posible formular hipótesis y comprobarlas experimentalmente. En el terreno del por qué, las hipótesis no son verificables ya que no existen condiciones experimentales que permitan hacerlo. En efecto, nos encontramos en otra escala del tiempo que es la de la evolución de los seres organizados; ésta se cifra en miles, incluso millones de años. No se le ocurre a nadie, aparte de a los niños, preguntar a los biólogos por qué tenemos 5 dedos en cada mano y 4 miembros (los insectos tienen 6 y los arácnidos 8), por qué tenemos 4 cavidades cardíacas (el caracol tiene 2), por qué tenemos 2 ojos (el escorpión tiene 14), etc. La respuesta evidente, aceptada por la mayoría, es que se trata de fenómenos de adaptación de la anatomía de cada especie (incluida la nuestra) a su entorno. Preguntar al cronobiólogo si la organización temporal es importante, es lo mismo que preguntar al especialista en anatomía si la integridad del cuerpo humano es importante.

¿Por qué tenemos ritmos? La respuesta, aunque tampoco se pueda verificar, será para que nuestro organismo pueda adaptarse a las variaciones rítmicas (previsibles) de nuestro entorno.

¿CUÁLES SON LOS RITMOS BIOLÓGICOS QUE ILUSTRAN MEJOR LA ADAPTACIÓN DEL ORGANISMO A LAS VARIACIONES PREVISIBLES DEL ENTORNO?

Kalanchoe, planta de los países cálidos, posee, bajo sus hojas, varios estomas, orificios por los que se efectúan los cambios gaseosos: entrada de gas carbónico, salida de oxígeno y de agua (en forma de vapor). Si estos orificios estuvieran permanentemente abiertos, la planta se secaría por una pérdida excesiva de agua durante los fuertes calores del día. Los estomas se abren y se cierran, siguiendo un ritmo circadiano que obedece a las señales del alba y del crepúsculo. La apertura nocturna permite los intercambios gaseosos y limita la pérdida de agua. El cierre diurno reduce también la pérdida de agua. Otro sistema hubiera sido posible: la apertura de los estomas durante la lluvia y el cierre durante el buen tiempo (un mismo razonamiento podría plantearse respecto al calor y al frío relativo). Todos sabemos que la previsión meteorológica sólo tiene de previsión el nombre. La planta necesitaría un sistema muy sofisticado (por lo tanto, muy costoso enérgicamente) para ajustar la apertura de sus estomas a las horas de lluvia o de cualquier otro fenómeno meteorológico. Al contrario, la hora del alba y la del crepúsculo son de total fiabilidad, aunque la alternancia, apertura de noche/cierre de día de los estomas, es una total adaptación de Kalanchoe a las variaciones del entorno tropical.

Volvamos a nuestro ejemplo sobre la actividad corticosuprarrenal en el ser humano. ¿Por qué tenemos un pico de cortisol próxima a la hora de despertarnos? o, para ser más exactos, ¿cuándo se aproxima el inicio de la actividad, diurna en el ser humano, nocturna en los roedores como la rata? Recordemos, antes que nada, que el cortisol cumple múltiples funciones fisiológicas: favorece la formación de azúcar (neoglucogénesis), la retención de sodio y de agua y la eliminación de potasio; interviene a nivel del hígado sobre los numerosos enzimas metabólicos (substancias que contribuyen a la transformación de los alimentos y de los medicamentos) y en los procesos de inflamación y defensa inmunitaria. Todas estas funciones tienen ritmos circadianos de gran amplitud. La supresión de la actividad corticosuprarrenal va seguida de la abolición de estos ritmos o de su atenuación, lo que puede ser perjudicial para el buen funcionamiento de nuestra economía. Dicho de otro modo, «nuestros ritmos biológicos permiten que nos anticipemos a los fenómenos previsibles de nuestro entorno».

Así, ya está admitido que el pico de cortisol, por la mañana, favorece la producción de azúcar, glucosa, substancia energética indispensable para el correcto funcionamiento del cerebro, del corazón, de los riñones, de los músculos, etc. Nuestros antepasados, no desayunaban (fuente de glucosa) al levantarse. Debían ya entrar en actividad para encontrar comida, sin garantías de conseguirlo. El pico matinal de cortisol favorece la formación de glucosa al inicio de la actividad, esté o no el individuo en ayunas. Además, el costo energético de la activación de la neoglucogénesis, cada mañana, será prohibitivo, dificultando la supervivencia de la especie.

El ritmo de secreción del cortisol sólo es un ejemplo de lo que es nuestra organización temporal o, si se prefiere, de nuestra anatomía en el tiempo. En efecto, todas nuestras funciones nerviosas, endocrinas, cardíacas, renales, digestivas, reproductoras, cognitivas, etc. tienen ritmos circadianos (y ritmos circanuales). El pico (acrofase, pico o zénit) y el valle (batifase, valle o nadir) de cada variable no se da en cualquier momento en la escala de 24 horas, sino que responde a una organización precisa. El pico de nuestra presión arterial está precedida en el tiempo por picos de variables fisiológicas que la controlan, por ejemplo, las de las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina), las de la aldosterona, la de la resistencia circulatoria periférica (calibre de los vasos), etc. Somos más sensibles al dolor provocado a las 6 de la tarde que a las 6 de la mañana, etc.

Es evidente que nuestra anatomía (estructuras) en el espacio y en el tiempo están estrechamente vinculadas. La ultraestructura (imagen ultramicroscópica) del hígado, por ejemplo, varía entre el día y la noche. La célula cancerígena no sólo está desorganizada en el espacio (modificación macro, micro y ultramicroscópica), sino también en el tiempo (pérdida del ritmo circadiano en la división celular en beneficio de una periodicidad mucho más corta).

La cronobiología es, por lo tanto, una etapa nueva e inabastable del conocimiento biomédico ya que introduce una dimensión temporal ignorada hasta ahora, subestimada o negligeada. Repetimos, el objetivo de la cronobiología es estudiar la estructura temporal de los organismos, sus alteraciones y los mecanismos que garantizan su control y lo mantienen.

3. ¿Cómo se regula un reloj biológico?

Tomemos un viejo reloj mecánico de los que hacen tic-tac. Para que funcione correctamente se deben cumplir varias condiciones: proporcionarle la energía necesaria para levantar los pesos o los soportes (actualmente cambiando la batería es suficiente); calibrar su período que debe ser de 24 horas sin avanzar ni retrasar. Para los relojes de pared es la longitud de la péndola la que debemos regular; para los relojes mecánicos no automáticos damos cuerda a la corona (los relojes de cuarzo no se regulan, pero es imprescindible un cristal adecuado y el ángulo de talla); colocar las agujas a la hora legal y minimizar la influencia de la temperatura ambiente.

Lo mismo se puede aplicar a nuestros relojes biológicos. La energía la suministra el aporte alimenticio y la utilización de los alimentos. En estas condiciones, los relojes biológicos pueden funcionar en nuestras células, estando algunos de ellos más específicamente organizados. Más adelante volveré a hablar sobre el tema de forma más detallada. Lo que ahora importa es que la actividad rítmica es una propiedad fundamental de la materia viva (Reinberg et Ghata, 1957).

Todos los intercambios celulares, todas las comunicaciones de un sistema a otro sistema (sistema nervioso, cardiovascular, muscular, endocrino, etc.) y en el seno de un mismo sistema, se llevan a cabo de manera rítmica y periódica. La regla es la oscilación y no el equilibrio.

¿EN QUÉ SE OPONEN LA OSCILACIÓN Y EL EQUILIBRIO?

Si desplazamos un balancín, se moverá hacia adelante y hacia atrás y oscilará como un péndulo. Cuando se detiene, es cuando ha alcanzado su punto de equilibrio, cuando ha agotado toda la energía que le habíamos dado. La noción de oscilación implica un estado de desequilibrio.

¿SE ENCUENTRA EN ESTADO DE EQUILIBRIO UN RELOJ PARADO?

Sí, de alguna manera. Lo que permite decir que entre los seres vivos, nunca existe el equilibrio. El equilibrio es la muerte, porque es el fin de los cambios sobre un modo rítmico. Es interesante observar que los descubrimientos de los cronobiólogos se aproximan a los de los biofísicos como Katchalsky o Prigogine que han estudiado la termodinámica de los estados de desequilibrio. Existen numerosos ejemplos de reacciones químicas que demuestran que lejos del estado de equilibrio (fin de la reacción) puede observarse un estado oscilatorio.

¿CÓMO SE CALIBRA EL PERÍODO?

El período natural de nuestros ritmos circadianos excede, un poco, las 24 horas. Cuando un ser humano vive aislado de forma que se vea privado de cualquier información temporal durante varios días o semanas, nos damos cuenta de que sus ritmos biológicos persisten y de que la duración de un ciclo completo es del orden de las 25 horas. Es el período natural.

¿POR QUÉ EL PERÍODO DE NUESTROS RITMOS ES DE 24 HORAS?

Los seres vivos (vegetales y animales) reciben un cierto número de señales o de informaciones procedentes de su entorno. Muchos de estos mensajes son, en si mismos, rítmicos, ya que van unidos a la rotación de la Tierra sobre su eje. Lo mismo se aplica a la alternancia día-noche, o, mas en concreto, a las señales de inicio del día (alba) y de inicio de la noche (crepúsculo). Para la mayoría de las especies animales y vegetales, estas señales de alternancia luz-oscuridad constituyen un poderoso sincronizador. (Zeitgeber también ha matizado: dar tiempo o dar «top»)[4]. Esto significa que otras señales de la «nidada» ecológica (el entorno determinado de un individuo) también pueden intervenir, mientras se encuentren en la media de las 24 horas: la alternancia ruido y silencio, calor y frio, la presencia y la ausencia de ciertos olores, etc. Para un animal esencialmente social como es el hombre, las señales que sincronizan sus ritmos son de otra naturaleza socio-ecológica. Son los imperativos horarios de nuestra vida en colectividad (hora para levantarse para ir a trabajar, horas de trabajo, horas de ocio, hora para acostarse, etc.), unidas, sin duda, a otros sucesos periódicos de nuestro entorno que calibran nuestros ritmos circadianos sobre las 24 horas. El sincronizador preponderante de los ritmos circadianos humanos es el «metro- trabajo-cama». Inmediatamente, debo añadir que la «cama» debe ser, en este punto, correctamente interpretada. La alternancia vigilia-sueño es un ritmo circadiano como los otros: por lo tanto, persiste en condiciones de aislamiento y su período natural, en ausencia de sincronizador, está próximo a las 25 horas. Por lo tanto, no es el ritmo vigilia-sueño (o la alternancia actividad-reposo) quien crea los ritmos biológicos. Sin embargo, la hora de acostarnos y la hora de despertarnos son interesantes localizadores temporales, al tiempo que simples y prácticos, para saber cómo está sincronizado un ser humano. Podemos imponer a los ritmos del ser humano períodos que difieran en 3 horas más o menos a las 24 horas; superando las 28 horas y por debajo de las 20 horas, esto no funciona. Nuestros relojes biológicos ya no obedecen y su período se sitúa de nuevo alrededor de las 25 horas.

¿CÓMO PONER DE NUEVO EN HORA NUESTROS RELOJES BIOLÓGICOS?

Los sincronizadores del entorno, es decir, las variaciones periódicas de las señales sirven también para poner de nuevo en hora los relojes biológicos; esto sucede a diario. Al igual que las plantas y los demás animales, el ser humano no es consciente de esta resincronización de sus ritmos con los del entorno. En el individuo sincronizado se observa la organización temporal característica de nuestra especie, con sus picos y sus valles. Los sincronizadores naturales juegan, por lo tanto, un doble papel: calibrar en las 24 horas la duración del período de nuestros relojes circadianos y mantener en su situación fisiológica respectiva el pico y el valle de cada una de nuestras funciones. Sin embargo, debemos destacar que los sincronizadores no crean los ritmos.

Los relojes circadianos son relativamente independientes de la temperatura ambiente. Ésta es una propiedad importante de los buenos indicadores del tiempo. Debemos resaltar que otros ritmos biológicos, por ejemplo, la frecuencia de nuestras pulsaciones cardíacas, sufren los efectos de las variaciones térmicas del entorno.

4. ¿Cómo funciona un reloj biológico?

Excelente pregunta que molesta a los cronobiólogos en la medida en que las respuestas que pueden dar son incompletas.

¿HAY UN CENTRO ANATÓMICO DE ESTOS RELOJES CIRCADIANOS?

En los mamíferos existe un reloj circadiano totalmente individualizado anatómicamente: los nódulos supraquiasmáticos (NSQ). En el cerebro más primitivo, incluso en el de los vertebrados inferiores, existe una formación conocida como hipotálamo que posee funciones nerviosas y endocrinas a la vez. Está subdividido en varias regiones, en las que los NSQ están situados justo por encima de la zona donde los nervios ópticos se cruzan (quiasma). En 1972, F.K. Stephan por una parte y R.Y. Moore por otra, proporcionaron buenos argumentos que hicieron pensar que los NSQ de los roedores funcionaban como un reloj. La destrucción de esta estructura va seguida de la desaparición de un cierto número de ritmos circadianos. Estos argumentos han sido completados y, actualmente, la hipótesis está totalmente aceptada.

¿QUÉ SE NECESITA PARA QUE EL NSQ[5] SEA CONSIDERADO COMO UN RELOJ CIRCADIANO?

• Debe funcionar de forma autónoma. La actividad eléctrica del núcleo, al igual que sus secreciones (entre otras, una hormona, la vasopresina) funcionan las 24 horas, incluso cuando el grupo de células se encuentra aislado.

El NSQ del ratón empieza a funcionar en el feto, unos 8 días antes del nacimiento, antes del final de la gestación. El injerto de fragmentos de NSQ de feto a un ratón en el que el NSQ haya sido destruido va seguido de la reaparición de los ritmos circadianos.

• El NSQ debe imponer su ritmo a otras funciones biológicas o fisiológicas. El papel de este reloj difiere de una especie a otra. En el ratón, por ejemplo, la destrucción del NSQ va seguida de la pérdida de los siguientes ritmos circadianos: actividad locomotriz, ingesta de alimentos, (los animales entran en actividad y descansan, comen y beben en cualquier momento, de forma anárquica), temperatura central, secreciones hormonales..

• El NSQ debe responder a las señales de los sincronizadores. El registro de la actividad eléctrica del NSQ, por medio de electrodos implantados, demuestra que responde a la iluminación de la retina y a la estimulación del nervio óptico. Existen, al principio de la retina, dos vías nerviosas que van al NSQ.

¿HAY UNO O VARIOS RELOJES BIOLÓGICOS?

Que el NSQ funcione bien como un reloj circadiano, que sea, de momento, la única formación de la anatomía (espacial) que haya sido identificada, nadie lo duda. Pero, considerar que el NSQ es un reloj central que gobierne todos los ritmos circadianos no se corresponde a una realidad biológica. Existe otro reloj, anatómicamente individualizado: es la glándula pineal, o epífisis, o incluso un tercer ojo (ya que posee una estructura que semejante a la de los órganos de la visión). Descartes decía que era donde se ubicaba el alma. La glándula, pineal es un oscilador que secreta una hormona, la melatonina. Esta siempre se secreta durante la noche, tanto en el ratón como en el ser humano. El ritmo de la actividad de la glándula pineal está controlada, en los mamíferos y en ciertos pájaros, por el NSQ. Se admite que en los animales el organismo «sabe» que es de noche, ya que el crepúsculo va asociado a la subida de la melatonina en la sangre y el alba coincide con el final de su secreción. Pero en otros pájaros, como el gorrión, la glándula pineal juega el mismo papel que el NSQ. Lo mismo sucede en otras especies vertebrales como los peces. El papel del NSQ, o el de la glándula pineal, puede variar de una especie a otra en cuanto al número de ritmos controlados y a la naturaleza de estos ritmos.

¿QUÉ SABEMOS DE LOS RELOJES BIOLÓGICOS HUMANOS?

La sincronización de nuestros ritmos se lleva a cabo, esencialmente, por la utilización de las señales sociales (metro-trabajo- cama) y relativamente poco por estos otros factores ecológicos (luz/oscuridad), contrariamente a lo que pasa con los animales de laboratorio. Pero, entre éstos, también difieren según las especies. Si 5 lux de luz blanca (en oposición a la oscuridad) bastan para sincronizar un hámster, son necesarias de 2 a 10 veces más para un ratón. Pero la alternancia luz/oscuridad también puede sincronizar al ser humano, a condición de elevarla lo suficiente. Para ser eficaz, necesitamos 2.500 lux. Es mucho. En nuestros despachos, la iluminación es del orden de 100 a 500 lux. Para alcanzar los 2.500 lux, son necesarias potentes lámparas o un día claro. Sólo este elevado valor de luminosidad, puede cesar nuestra secreción nocturna de melatonina.

Dos grupos de argumentos experimentales están a favor de la pluralidad de nuestros relojes circadianos.

El primero hace referencia a la aparición de ritmos circadianos en el recién nacido y en el niño pequeño. Théo Hellbrügge, de la Universidad de Munich, y otros investigadores, han demostrado que el recién nacido humano presentaba sobre todo ritmos ultradianos (de período más corto de 20 horas). Debe sortear las etapas de maduración de los sistemas de percepción de las señales y de los diversos relojes para pasar a ritmos circadianos. Es un ritmo de sensibilidad en la piel que puede detectarse hacia el octavo día de vida; seguidamente, el ritmo circadiano vigilia-sueño que se establece hacia el segundo mes, y, por último, el ritmo de la temperatura hacia el cuarto mes, seguido de las diversas funciones renales, etc. Si sólo hubiera un único reloj central, tales hechos serían difíciles de explicar.

El segundo grupo de argumentos experimentales hace referencia a un fenómeno muy interesante llamado discronismo por dos investigadores alemanes, Jürgen Aschoff y Rudger Wever, hacia 1978, En el ser humano aislado, sin información temporal, los ritmos circadianos persisten en un período superior a las 24 horas, similar para tocias las variables. Cuando el aislamiento se mantiene durante 3 ó 4 semanas, aparece, hacia los quince días, un nuevo fenómeno. El ritmo de la temperatura corporal permanece en las 25 horas, pero el ritmo vigilia-sueño puede alcanzar un período más largo, unas 33 horas, por ejemplo, (algunas veces puede ser inferior a 24 horas). Se produce una desincronización interna (o discronismo) ya que, en un mismo individuo, dos ritmos presentan períodos diferentes. Esto fue observado en el 24% de los individuos estudiados. En este caso, la explicación más aceptada es la existencia de varios relojes.

¿CUÁLES SERÍAN ESTOS OTROS RELOJES?

Uno o dos relojes han sido identificados desde el punto de vista de la anatomía clásica. ¿Dónde están los otros? Pueden estar ubicados en los tejidos de un órgano como el riñón, el hígado, la glándula corticosuprarrenal, etc. y también en el cerebro. En cuanto a este último se refiere, recordemos que basta con tres grupos de neuronas para generar un ritmo. No es necesario que estas formaciones sean individualizadas para funcionar como un oscilador. Desde entonces, podemos suponer que existen estos relojes funcionales, al menos como modelo, en una hipótesis de trabajo coherente.

Con varios colaboradores, hemos estudiado un conjunto de ritmos circadianos en un gran número de trabajadores a turnos (rotación de equipos con cambios de horario en el turno de trabajo, incluyendo un turno de noche). En ellos hemos observado frecuentemente un discronismo. En efecto, si el ritmo vigilia-sueño conservaba, en estas condiciones, un período medio de 24 horas, los ritmos circadianos de la temperatura corporal, de la fuerza muscular de las dos manos, de la fatiga autocontrolada, etc. presentaban, al contrario, períodos que diferían.

La fuerza muscular de la mano se mide con ayuda de un dinamómetro, especie de resorte oval que el individuo agarra con la mano y aprieta flexionando los cuatro dedos de la mano opuestos al pulgar. En condiciones estándar, la fuerza ejercida por los flexores de los dedos puede ser cuantificada. En un individuo sincronizado por una actividad diurna y un reposo nocturno, el período del ritmo es de 24 horas y el pico se sitúa hacia las 15 horas para ambas manos. En los discronismos que hemos observado, el período de ritmo de la fuerza de una mano difería, habitualmente, del de la otra.

Las medidas eran tomadas simultáneamente, la hipótesis de un error instrumental, metodológico o matemático (análisis espectral de los resultados de 15 a 28 días) se minimizan. Además, la medida de la fuerza muscular es un acto consciente, que pone en juego la utilización del neocórtex que está particularmente desarrollado en el ser humano. El discronismo de este ritmo hace pensar en que los relojes se encuentran en el neocórtex, además de los que existen en el cerebro arcaico con el NSQ y la glándula pineal. Y lo que es más importante, el hecho de que coexistan períodos diferentes entre la mano derecha y la mano izquierda, nos conduce a sostener la hipótesis de que se encuentren relojes circadianos diferentes en los hemisferios derecho e izquierdo del neocórtex. Estos resultados han sido confirmados por Y. Motohashi en Tokio. Además, con I. Ashkenazi, de la Universidad de Tel Aviv, hemos vuelto a analizar estos datos siguiendo los métodos de la genética. Aparecía que la posibilidad de una desincronización interna era tan evidente que podía tratarse de un origen hereditario.

Por otro lado, los investigadores de Folkard, en la Universidad de Surrey (GB) y los de Monk, en la Universidad de Pittsburgh (USA) demuestran que los ritmos circadianos de los resultados psíquicos (razonamiento lógico, reconocimiento de letras, etc.) pueden desincronizarse de otros ritmos circadianos fisiológicos. La conclusión de estos investigadores es que el córtex cerebral del ser humano pude ser el centro de los relojes circadianos. Si estos relojes existen, concebimos más fácilmente que, en el ser humano, puedan ser sincronizados por las señales identificables de los sincronizadores sociales.

SI EXISTEN VARIOS RELOJES, ¿CÓMO COOPERAN ENTRE SÍ?

Varios hechos experimentales nos hacen pensar que los relojes biológicos cerebrales de los mamíferos gobiernan otros relojes; dicho de otro modo, existe una jerarquía. El NSQ sincroniza el ritmo de secreción del ACTH, hormona secretada por la hipófisis, que controla el ritmo de secreción del cortisol por la glándula corticosuprarrenal. Sin embargo, en ausencia de NSQ o de hipófisis (que secreta ACTH), constatamos que la actividad corticosuprarrenal se manifiesta según un ritmo circadiano. Pero, estas diferentes oscilaciones están interconectadas, si bien que existe una modulación del conjunto. El NSQ contiene muchos receptores de la melatonina; es probable que la secreción rítmica de esta última intervenga en la ritmicidad del NSQ. Nosotros ya habíamos mencionado que la ritmicidad de los enzimas del hígado estaba controlado por la actividad corticosuprarrenal y la secreción de cortisol.

Se han propuesto varios modelos para explicar el funcionamiento de los relojes biológicos. Ninguno de ellos es totalmente satisfactorio. Por lo tanto, no sabemos cómo funcionan nuestros relojes circadianos. En efecto, podemos admitir que haya varios modelos a utilizar. O. Queiroz, un bioquímico de Gif-sur-Yvette, ha desvelado un curioso fenómeno. En la Kalanchoe (esa planta grasa de la que ya hemos hablado), existe una enzima (la PEP carboxilasa) cuya actividad, en el laboratorio, es bastante variada en el transcurso de las 24 horas. Esta propiedad se debe al hecho de que la gran molécula de esta sustancia proteínica se dobla sobre sí misma y se desdobla siguiendo un ritmo de 24 horas, modificando la actividad enzimática del metabolismo de los azúcares. En una cadena de reacciones metabólicas, el hecho de que uno de los enzimas tenga un ritmo de actividad de 24 horas, impone esta periodicidad al conjunto. Queiroz no pretende haber encontrado el mecanismo de un reloj circadiano vegetal, pero sí demuestra que el ritmo de un enzima puede hacer variar el metabolismo del azúcar en un período de 24 horas.

TODOS ESTOS EXPERIMENTOS NOS HACEN PENSAR QUE LOS RITMOS BIOLÓGICOS SON PARTICULARES DE CADA SER VIVO. ¿TIENEN UN ORIGEN GENÉTICO?

Una de las primeras demostraciones experimentales de este origen fue aportado por Bünning, de la Universidad de Tübingen. Las judías presentan ritmos circadianos en sus movimientos. Por el juego de selección, fue posible obtener mutaciones que diferían entre sí por su período natural (por ejemplo, 23 a 26 horas). Por medio de experimentos de hibridación, Bünning ha demostrado que el valor del período natural se transmitía hereditariamente siguiendo las reglas predictivas de la genética clásica.

Es el valor del período circadiano, estudiado por libre, sin sincronizador, el que ha permitido diferenciar mutaciones en los relojes biológicos (relojes mutantes). Este fue el caso de un alga (Bruce, 1972), una seta (Feldamn, 1973) y de un insecto, la drosofila (Konopka, 1971). En la mosca del vinagre, un gen llamado per (por período) ha sido identificado en el cromosoma X (unido al sexo). Se han reconocido tres mutaciones: per⁰ (sin ritmo circadiano); per⁵ (período corto de 19 horas) y per¹ (período largo de 28 horas). Este gen controla los ritmos circadianos de la eclosión y de la actividad, pero también el del «canto» nupcial que tiene un período de unos 60 segundos. Este canto es, de hecho, una vibración sonora de las alas del macho que atrae de este modo a las hembras. Otra clase de cromosoma X controla los horarios de las manifestaciones de actividad y de reposo. Este ejemplo demuestra que un mismo gen puede controlar varios ritmos, pero también que el ritmo circadiano es dependiente de varios genes.

En los mamíferos, entre ellos la rata, el carácter hereditario de ciertas particularidades rítmicas ha podido ser revelado por el estudio comparado de diferentes matrices. Es el caso, por ejemplo, de la organización del sueño en diferentes fases y del ritmo vigilia-sueño destacados en los registros poligráficos (Michel Jouvet et col., Universidad de Lyon); pero también es el caso de la rapidez de ajuste a un nuevo horario durante una manipulación del sincronizador (Yunis) o incluso de una mejor adecuación de los ritmos al sincronizador natural día-noche (J. Beau, Universidad de París). En la rata, se han obtenido mutaciones que afectan al período natural del NSQ.

En el ser humano, el origen endógeno de los caracteres de ciertos ritmos circadianos puede establecerse a partir de comparaciones de series temporales obtenidas entre los mellizos o monocigotos (mismo huevo) y los bicigotos (dos huevos diferentes). Así, los ritmos circadianos de la presión arterial y del pulso radial difieren más entre los grupos de bicigotos que en los grupos de monocigotos. Con Y. Touitou (Universidad de París VI) y otros colaboradores, hemos observado que el análisis de las curvas de la excreción urinaria de los 17-hidroxicorticosteroides de los pequeños mono y bicigotos era similar en los mellizos (monocigotos), y que se mantenía en el crecimiento, mientras que los mismos análisis de las series temporales de los gemelos (bicigotos), presentaban diferencias.

Con I. Ashkenazi (Universidad de Tel Aviv) y otros colaboradores, propusimos, en 1993, un modelo genético que permitía comprender mejor las diferencias interindividuales observadas en el discronismo humano.

En otras palabras, esto significa que las diferencias interindividuales genéticas existen tanto en nuestra anatomía temporal como en la clásica.

5. Propiedades fundamentales de los ritmos biológicos

¿TIENEN LOS RITMOS BIOLÓGICOS LAS MISMAS PROPIEDADES EN TODOS LOS SERES VIVOS?

Sí. Presentan propiedades fundamentales similares en las plantas y en los animales. Esta universalidad, remarcable por otra parte, es también un argumento a favor de la importancia acordada a los ritmos circadianos como factor de adaptación a las variaciones previsibles del entorno, para todas las especies. Sin embargo, una excepción: las bacterias y los virus no tienen ritmos circadianos.

¿SE MANTIENEN LOS RITMOS BIOLÓGICOS A PESAR DE LA CARENCIA DE SEÑALES Y DE INFORMACIÓN TEMPORAL PERIÓDICA?

Sí. Las experiencias de aislamiento en la oscuridad o la exposición constante a la luz (animales de laboratorio) o en otros entornos sin localizadores temporales (laboratorio especialmente acondicionado para el hombre), demuestran que los ritmos circadianos persisten en estas condiciones; su período difiere sensiblemente de 24 horas (condiciones naturales; período natural) y se manifiestan diferencias interindividuales.

¿LOS RITMOS BIOLÓGICOS FORMAN PARTE DEL PATRIMONIO GENÉTICO?

Sí. Los genes que controlan los ritmos circadianos de varias especies vegetales y animales han sido identificados y localizados, gracias, sobre todo, a técnicas muy elaboradas de biología molecular.

¿EXISTEN LOS RELOJES BIOLÓGICOS?

Sí. Son indicadores del tiempo que se observan a todos los niveles de organización, desde los seres unicelulares (una sola célula, sin sistema nervioso ni endocrino) hasta el hombre. Algunos de estos relojes han sido identificados anatómicamente; otros son, con toda seguridad, de naturaleza funcional.

¿FUNCIONAN TODOS LOS SINCRONIZADORES EN LOS SERES VIVOS?

Sí. Definido a principios de los años 50, un sincronizador corresponde a uno o varios factores periódicos del entorno (la alternancia día-noche, ruido-silencio, calor-frío, etc.), capaces de poner en hora los relojes biológicos y de calibrar el período. Los sincronizadores no crean el ritmo, sólo influyen en algunas características.

¿A QUÉ LLAMAMOS EFECTO DE FASE?

El efecto de la señal sincronizadora no es constante a lo largo del ciclo de 24 horas, en particular para la regulación de los relojes biológicos. Las investigaciones normalmente se realizan en animales (o plantas), cuyos ritmos circadianos se desarrollan libremente en la completa oscuridad. La alternancia reposo-actividad se registra, en estas condiciones, en un período estable, por ejemplo 25 horas. Se da una señal luminosa (iluminación durante media hora). Según el momento del ciclo actividad-reposo, la señal provoca un desfase más o menos acusado del ritmo circadiano, negativo o positivo.

Este fenómeno también se da en el ser humano, aunque la manipulación del momento de exposición de un individuo a la luz intensa puede favorecer o, al contrario, retrasar el ajuste de sus ritmos biológicos.

¿A QUÉ LLAMAMOS EFECTO DE MÁSCARA?

Algunos factores de nuestro entorno varían de forma totalmente periódica y fiable. Es el caso del ciclo día-noche, pero no es el caso de la lluvia o el buen tiempo que forman parte de los fenómenos imprevisibles. Sin embargo, estos últimos pueden perturbar nuestros ritmos biológicos y alterar su forma. Es un efecto de máscara en el sentido de que la curva que caracteriza un ritmo circadiano no presenta su aspecto habitual. El efecto de máscara también puede desencadenarse por un proceso fisiológico. Así, el ritmo de la temperatura corporal del ser humano, en las condiciones normales de vida, aparece de la forma siguiente: después de una «regularidad» diurna, desciende por la noche antes de que el individuo se acueste a dormir; pasa por un valle hacia las 3 o las 4 de la madrugada y, seguidamente, remonta antes de que el individuo se despierte, para alcanzar su nivel diurno al final de la madrugada. Cuando el sujeto no duerme, la regularidad desaparece y la curva se asemeja a una sinuosidad. El dormir enmascara (deformando) la forma de la curva térmica observada en el individuo que se ha visto privado del sueño.

Diversos efectos de máscara pueden desencadenarse por cambios bruscos en el entorno. Los ritmos persisten, pero su expresión puede modificarse.

¿PODEMOS REACCIONAR DE DIFERENTES MANERAS A LAS VARIACIONES DE NUESTRO ENTORNO?

Sí, ya que poseemos sistemas de respuesta o de defensa. Por una parte, nuestra organización temporal permite anticiparnos preparando nuestro cuerpo para responder a las variaciones periódicas, y por lo tanto previsibles, de nuestro entorno. Es una gestión a largo plazo cuya unidad de base son las 24 horas. Y, por otra parte, disponemos de un sistema capaz de responder a acontecimientos imprevisibles en el tiempo (el estrés entre otros) con una gestión a corto plazo (desde una fracción de segundo hasta unas horas). Se trata, de alguna manera, de una respuesta refleja: alejo mi dedo de la espina que me acaba de pinchar. Es aquí donde se sitúa el retrocontrol y la homeostasis. Estos dos sistemas de respuesta son complementarios y presentan interacciones como, por ejemplo los erectos de fase o de máscara.

6. Una clara revisión de lo que se opina acerca de la salud y de la enfermedad

TOMEMOS EL EJEMPLO DE LA PRESIÓN ARTERIAL QUE NOS ES FAMILIAR A MUCHOS DE NOSOTROS

La hipertensión arterial (HTA) es conocida desde principios de siglo. Desde el punto de vista epidemiológico[6], indica que cuanto más elevada es, mayor es el riesgo de enfermedad y de muerte de origen cardiovascular. La medida de la presión arterial (PA) se ha convertido en un acto cotidiano. Hoy en día de lo que se trata es de averiguar quién es hipertenso y quién no; quién debe ser tratado y quién no, variando las definiciones de HTA en función de la variabilidad de las cifras de la PA. Uno de los orígenes más importantes de esta variabilidad está unido a la existencia de ritmos circadianos en la presión sistólica (PA máxima durante la contracción ventricular) y diastólica (PA mínima cuando la bomba cardíaca se relaja y se llena de sangre). Aunque estos ritmos circadianos se conozcan desde 1881 (Zadek) y están confirmado desde 1989 (Hill), los especialistas sólo empiezan a tenerlos en cuenta desde hace una decena de años.

En la práctica, si tu médico te encuentra 160/110 de PA (165 mm de mercurio para la PA sistólica y 110 para la PA destellase), te prescribirá un tratamiento antihipertensor. Inquieto, irás a consultar otro médico que te encontrará a 140/95 y te tranquiliza. ¿Lo consigue? ¿Y si el primero tenía razón? ¿A cuál creer? En efecto, ninguno de los dos se equivoca. Por azar, el primero te había tomado la tensión a las 16 horas y el segundo hacia las 10 horas. A media mañana, tu PA puede ser considerada como «normal», mientras que a media tarde no lo es.

Hablaremos de nuevo de la HTA en el capítulo 19 de este libro. Lo que ahora quiero enseñarte es que un examen médico sólo tiene valor a condición de saber a qué hora se lleva a cabo y de conocer la sincronización del individuo. Un trabajador de noche puede tener sus ritmos cambiados en relación al que se levanta hacia las 7 o las 8 horas y se acuesta hacia las 22-23 horas.

¿CÓMO INTERPRETAR LA VARIACIÓN DE LOS RESULTADOS EN LOS EXÁMENES PRACTICADOS POR LOS MÉDICOS Y LOS BIÓLOGOS?

Esta interpretación debe, antes que nada, ser matizada. Cuando los hechos son claros (una HTA a 190/120; una fiebre persistente a 30 ºC; presencia de sangre en la orina, etc.) el médico sabe reconocer el valor de un síntoma que le orientará. En ese momento se trata de una etapa aguda de la enfermedad. Actualmente, el médico se esfuerza en detectar la enfermedad en sus orígenes. Entonces es cuando recorre a exámenes clínicos y biológicos (a veces muy sofisticados), pero en los que los límites de la normalidad son vagos.

Tomemos el caso de hormonas que, como la prolactina, la hormona del crecimiento y la melatonina son secretadas por la noche. Su dosificación respectiva a las 8 o a las 9 horas de la mañana presenta un escaso o nulo interés médico. Al contrario, la dosificación del cortisol y el de las hormonas tiroideas (tiroxina) debe realizarse en la sangre obtenida a las 8 horas, no lejos del pico de secreción.

Tomemos también el caso de exámenes hematolóaicos. La cantidad de glóbulos rojos (hematíes) tiene su pico (acrofase) por la mañana hacia las 11 horas y su valle hacia las 23 horas; al contrario, los glóbulos blancos (leucocitos totales, linfocitos) presentan sus acrofases respectivas al principio del reposo nocturno y su valle por la mañana. El sistema de referencia clásico, universalmente adoptado, es el que corresponde a una extracción de sangre en ayunas a las 8 horas. La amplitud del ritmo circadiano es tal que si la extracción se realiza a las 11 horas, se presenta un exceso de hematíes y un defecto en el número de glóbulos blancos.

Así, por ejemplo, en una empresa de la región Rhône-Alpes donde se manipulan tóxicos, los controles que indicaban la ventilación de los talleres no respondía a las normas, con el consiguiente riesgo de intoxicación para los trabajadores. Se decidió practicar extracciones de sangre. Estas se realizaron a los trabajadores de noche, hacia medianoche. Los valores encontrados eran francamente patológicos, en relación a las normas de las 8 horas, y a los trabajadores a los que se les practicó una extracción matinal. La empresa fue obligada a modernizar la ventilación de los talleres, lo que les costó muchísimo dinero. Tiempo después fueron practicados los mismos análisis (hacia medianoche), a modo de verificación, en los trabajadores del turno de noche. Los resultados obtenidos seguían siendo negativos, a pesar de la desaparición de cualquier riesgo de toxicidad. En efecto, los individuos examinados se encontraban en perfecta salud. Era la extracción de sangre la que era mal interpretada.

Se trata de un examen clínico (PA), de un examen bioquímico (dosificación hormonal) o hematológico (glóbulos sanguíneos), los sistemas de referencia y las normas deben ser revisadas bajo pena de error importante en cuanto al diagnóstico de una enfermedad y su tratamiento.

Así, para la biología médica, el hecho de operar sistemáticamente a las 8 horas (y en ayunas) ha sido un gran progreso en términos de normalización de las condiciones de extracción de sangre. Pero, a partir de los descubrimientos cronobiológicos, este sistema debe ser replanteado y reorganizado.

En la época de Claude Bernard, era necesario casi medio litro de sangre para una dosificación bioquímica, por ejemplo, la de los azúcares reductores. Pero los resultados eran precisos. Actualmente, con 0,4 mi de sangre basta (mil veces menos). Las hipótesis de C. Bernard sobre la constancia del medio interno, seguidas de las de Cannon, se basaban en un pequeño número de experimentos y de datos experimentales recogidos exclusivamente de día.

La idea clave fue que nada debe variar en el tiempo. Todo está en equilibrio. Si un valor se separa de la norma (constante), todo un conjunto de mecanismos reguladores están allí para, inmediatamente, poner de nuevo las cosas en orden (regulación a corto plazo). Con esto, se establecían un sistema de «constantes biológicas» (mediando más o menos sus límites de confianza) y se seguía adelante. Pero no era todo. Es justo precisar que estas constantes biológicas eran dadas en función de la edad (una dimensión temporal a otra escala), del sexo y de la etnia.

¿QUÉ SIGNIFICA LÍMITE DE CONFIANZA?

Es el resultado de un cálculo estadístico. A partir de número considerable de medidas y de dosis, se establece una media, dada con una cifra a sumar y a sustraer de esta media. Las cifras extremas (límites de confianza) obtenidos de esta manera, definen una zona que, en principio, comprende el 95% de los resultados posibles por ambas partes de la media. Un valor normal debe situarse en esta zona.

¿QUÉ QUIERE DECIR VARIABILIDAD?

Las medidas y las dosis que se proporcionan en biología no son, forzosamente, precisas. Dependen de los instrumentos de medida utilizados, ae la edad y del sexo de los individuos. Hablamos de variabilidad de los resultados o incluso de reproductibilidad. Pero una de las grandes causas de la variabilidad biológica está, precisamente, unida a la existencia de ritmos circadianos, por lo tanto, a la hora de la dosificación o de la medida.

Recuperemos la dosificación del cortisol plasmático en un individuo adulto. Su concentración media es de 10 microgramos (µg) para 100 mililitros (ml) de plasma y sus límites de confianza para un 95% de seguridad, van de 0 a 20 µg/100 ml, cuando la hora de la extracción de sangre no se precisa. En el caso en que sepamos la hora de la extracción, digamos las 8 horas, el cortisol medio es de 17 µg/100 mi con sus límites que oscilan entre 0 y 7 µg/100 mi. Este ejemplo, demuestra que puede darse una aproximación mucho más exacta con un enfoque cronobiológico que con un enfoque clásico (homeostásica). Por lo tanto, no es correcto hablar de constante; sólo la noción de variable fisiológica y/o biológica se corresponde con la realidad.

7. Cómo integrar prácticamente los conocimientos de la cronobiología a la biología médica?

En primer lugar, lo más importante es constituir las bases de datos referentes a los ritmos circadianos y circanuales de todos los exámenes biológicos practicados habitualmente en el niño, en el adulto y en el anciano, de ambos sexos. Un gran trabajo fue llevado a cabo por E. Haus (Minneapolis, USA), Y. Touitou (París, Pitié-Salpétriére) y G. Nicolaou (Bucarest, Roumanie). Estos autores publicaron varias tablas que pueden consultarse y utilizarse y, evidentemente, completarse. Sin este trabajo de base, nada sería posible. Es indispensable un sistema de referencia que englobe un gran número de variables y de circunstancias.

La segunda etapa consiste en resolver el problema de la obtención de datos durante al menos 24 horas (un espacio de tiempo de 48 o de 72 ya es satisfactorio). Cierto, para los controles físicos (temperatura corporal, presión arterial, electrocardiograma), existen aparatos registradores portátiles y autónomos. Pero, para las dosificaciones biológicas, lo más aconsejable es hospitalizar a los individuos, colocarles un catéter venoso que permite repetidas extracciones de sangre (por ejemplo de 4 a 6 veces por hora, durante 24 horas). Esto ya se realiza a título experimental. Desde un punto de vista práctico, esto es muy costoso ya que impone una hospitalización y manipulación del paciente, lo que conlleva muchos inconvenientes. Pero, existen nuevos métodos.

Puede ser importante implicar activamente al enfermo en el establecimiento de un diagnóstico y en la terapéutica de su enfermedad; si un niño de 7 años podría controlarse él mismo, varias veces en 24 horas, la temperatura corporal, la fuerza muscular, la PA, el calibre de los bronquios, etc., aún más puede hacerlo un adulto. No sólo se debe explicar al enfermo cómo, sino también por qué es importante que lo haga. Desde ese momento una gran cantidad de información puede circular entre médico y paciente.

¿CÓMO RESOLVER EL PROBLEMA DE LAS DOSIFICACIONES BIOLÓGICAS A PARTIR DE MUESTRAS RECOGIDAS VARIAS VECES EN LAS 24 HORAS?

Como complemento del autocontrol, recurrimos a los métodos nuevos poco o nada "invasores. La extracción de sangre venosa, por ejemplo, es un método invasor (traumatizante). Además, una autoextracción en una vena implica un cierto riesgo. Al contrario, pinchándose en la punta del dedo, el enfermo puede recoger 0,5 mi de sangre capilar. Para ello existen instrumentos utilizados por los diabéticos -éstos realizan ellos mismos las extracciones de sangre y la evaluación de la glicemia (dosificación de glucosa en sangre)-. Pero un método «no invasor», y particularmente interesante, consiste en recoger cada 2 ó 3 horas, durante 24 o más, muestras de saliva. La experiencia revela la evolución paralela de las concentraciones salivares y plasmáticas para numerosas variables bioquímicas. Y. Touitou y yo, hemos demostrado la extraordinaria correlación de los ritmos circadianos del cortisol y de la melatonina entre plasma venoso y capilar y la saliva en los individuos adultos sanos.

Todo está controlado para que se lleven a cabo prácticas de autocontrol y se tomen muestras de sangre o de saliva durante 24 horas, de manera que se puedan estudiar los ritmos de los individuos en condiciones reales de vida, sin hospitalización.

¿QUÉ CONSEJO PRÁCTICO DAR?

Los métodos que permiten tener en cuenta la variabilidad circadiana (previsible) ae cada control o dosificación biológica están a nuestro alcance. Prácticamente, sólo debes preguntar a tu médico a qué hora concreta desea que realices tus exámenes (de sangre u otros); si no te lo dice, anota tu mismo la hora exacta del examen, más tarde te puede ser de utilidad.

8. ¿Cuándo debemos comer?

Aunque la pregunta sea ¡nocente, la respuesta puede ser escandalosa. Pero, a pesar de que pueda resultar molesta, debe plantearse. La razón es que no se deben tratar los problemas nutricionales sin profundizar en su perspectiva histórica y geográfica, ya que existe una historia y una geografía del hambre que intentamos no recordar. El espectro que atormentaba a Europa hasta mediados de siglo XIX era, esencialmente, el del hambre. Era el caso de Suiza, España, Francia, Alemania, etc. La actual abundancia de tiendas y supermercados es un privilegio que tenemos en común los países desarrollados, pero no los demás. Muchos niños, muchos hombres, muchas mujeres mueren de hambre en África, en la India, en la América Latina, incluso en ciertas partes de la ex Unión Soviética. En este final de siglo XX los seres humanos comen mal, demasiado en los países industrializados y demasiado poco en los países pobres. Los habitantes de los primeros no quieren engordar y los de los segundos tienen trabajo para sobrevivir. La pregunta «¿cuándo comer?» es, por lo tanto, escandalosa, si sólo responde aflujo de los países en los que abundan los alimentos (un nuevo problema para no engordar); al contrario, es pertinente y loable y se enfrenta a todas las situaciones con las que se puede encontrar el ser humano.

¿EXISTEN RITMOS DE COMPORTAMIENTO ALIMENTICIO?

Sin ninguna duda. En la mayoría de los mamíferos, la ingesta de alimentos y de agua no se distribuyen al azar en la escala de las 24 horas ni en la anual. Existe un ritmo circadiano de la ingesta de alimentos, particularmente, entre los roedores, como la rata, el ratón, el hámster, el conejo, pero también entre los monos. Durante la fase de actividad, el agua y los alimentos son ingeridos con interrupción durante las fases de reposo. Se trata de un ritmo circadiano ya que persiste en un entorno constante (por ejemplo, oscuridad total) y que desaparece con la destrucción de los NSQ y otras estructuras del encéfalo que controlan los ritmos. Esto significa que el comportamiento alimenticio, sigue un ritmo circadiano que desaparece para dejar lugar a un comportamiento anárquico en el tiempo. Por lo tanto, existe una programación a largo plazo (24 horas) del comportamiento alimenticio.

A este ritmo circadiano se añade un ritmo anual, particularmente claro entre los mamíferos que hibernan que almacenan grasas (lípidos) y azúcar (glúcídos) en otoño y ayunan en invierno.

Estos ritmos circadianos del comportamiento alimenticio se establecen también en el ser humano en algunas circunstancias.

¿TAMBIÉN EN EL NIÑO? ¿PODEMOS DECIR QUE NO COME CUALQUIER COSA EN CUALQUIER MOMENTO?

Exacto. En el recién nacido, el bebé de meses o el niño pequeño, el comportamiento alimenticio aún no está modificado por las costumbres socio-culturales. En el nacimiento, el niño no tiene ritmos circadianos, pero sí ritmos ultradianos cuyo período va de 90 a 120 minutos. Estos afectan al ritmo vigilia-sueño y al comportamiento alimenticio. El recién nacido alterna sus fases de sueño con las mamadas, incluso por la noche, si dejamos actuar a la naturaleza. Hacia el final del primer mes el niño ya aprende a dormir durante la noche y a comer durante el día. Cualquier madre lo sabe. Cuando nace, la alternancia de la toma alimenticia durante la vigilia y la ausencia de ingesta durante el sueño se produce siguiendo una periodicidad de 3 horas, o sea de ó a 7 «comidas» al día. Pasado un mes o dos, la madre puede pasar a darle 5 ó 4 comidas durante la vigilia sin que esto perturbe al niño. Es fantástico observar que los consejos de los pediatras, en materia de nutrición, y los resultados de las investigaciones cronofisiológicas concuerdan.

En el niño de 4 años, el comportamiento alimenticio difiere tanto del bebé como del adulto. Con G. Derby (Universidad de Nancy) hemos estudiado lo que comían 110 niños en dos orfanatos (sin influencia familiar). Las comidas se tomaban a horas fijas, cuatro veces al día; los pequeños podían elegir lo que querían comer y cómo lo querían. Nuestra colaboradora R. Blayer, estaba allí para controlar lo que efectivamente habían ingerido. Entre estos niños, levantados a las 7 horas y acostados a las 18.30 horas, la ingesta de calorías totales y de glúcidos (azúcares) predominaba en las comidas de la mañana (8 horas) y en la cena (18 horas) con un valle a las 11 y a las 14 horas. Dicho de otro modo, la primera y la última de las cuatro ingestas, eran las más importantes. También hemos observado un ritmo anual con una ingesta de glúcidos, de lípidos (y de calorías totales) con un pico en verano y un valle en invierno; sin embargo, la ingesta de proteínas no sufre una variación anual. F. Sargent ha observado en los niños negros norteamericanos, de la misma edad que los jóvenes de Nancy, una variación anual de la misma naturaleza. Siguiendo la hipótesis de este investigador, las variaciones del comportamiento alimenticio en el ser humano, se asemejan a las de los mamíferos que hibernan. Espontáneamente, entre abril y octubre, almacenamos substancias que gastaremos en invierno. Varios argumentos experimentales están a favor de la hipótesis de Sargent: variaciones anuales de peso, de la secreción ae insulina, de testosterona, de la naturaleza predominante de carburante (azúcar o grasa) que quemará nuestro organismo, etc.

¿QUÉ SUCEDE EN EL ADULTO?

Las experiencias de aislamiento sin sincronizador, realizadas en adultos, demuestran que los ritmos circadianos de la ingesta de alimentos persisten y que su periodicidad difiere de 24 horas. Observemos que tanto para el niño como para el adulto, existen importantes variaciones interindividuales. Además, este comportamiento espontáneo del niño y del adulto puede ser modificado por los hábitos socio-culturales. Estos últimos podrían, en cierta medida, contrariar nuestros comportamientos espontáneos. Por lo que a la nutrición se refiere, cuanto más nos apartamos de la naturaleza más perdemos nuestras tradiciones alimenticias. Estas últimas estaban muy próximas al comportamiento alimenticio espontáneo del niño de 4 años y muy alejadas del nuestro, sobre todo por los ritmos circadianos. No se trata de quedarse en el pasado ni de imponer remojar el pan en la sopa a los que no les gusta, sino simplemente de exponer que una investigación científica puede, si no cuestionar, sí al menos reconsiderar que las bases de algunos de nuestros comportamientos han sido alimenticias. Parece existir, a largo plazo, una regulación de nuestro comportamiento alimenticio, programado para los períodos circadianos y circanuales.

¿QUÉ SUCEDE CUANDO NO COMEMOS? ¿PERSISTEN NUESTROS RITMOS BIOLÓGICOS?

Sí. La mayoría de nuestros ritmos circadianos persisten durante el ayuno o un régimen muy estricto.

Con M. Apfelbaum (Hospital Bichat, París) hemos estudiado los efectos de una dieta proteínica entre jóvenes de 18 a 25 años. Se trataba de obesas con buena salud que durante tres semanas sólo ingerían 220 calorías a las 24 horas, en forma exclusivamente de proteínas. En estas condiciones, los siguientes ritmos circadianos persistían: hormona del crecimiento, insulina, glucagón, cortisol del plasma; agua, ozono, 17-hidroxicorticosteroides, 17-cetosteroiaes, potasio, sodio de la orina; cociente respiratorio (CR) y consumo de oxígeno; temperatura rectal; fuerza muscular; tiempo, coordinación óculo-motriz, etc.

Por lo tanto, la persistencia de los ritmos circadianos en el ser humano durante un régimen pobre es evidente. Esto quiere decir, más concretamente, que los ritmos circadianos de un importante número de variables fisiológicas, estudiadas en diversas especies animales, no se ven inducidos por el ritmo de los aportes nutritivos.

¿PUEDE LA INGESTA DE AUMENTOS, LIMITADA A UNA ÚNICA COMIDA EN LAS 34 HORAS, JUGAR EL PAPEL DE UN SINCRONIZADOR?

Uno de nuestros colegas norteamericano lo ha pensado. Estudiando los resultados experimentales en los animales y las consideraciones teóricas, ha imaginado que el aporte masivo de proteínas a ciertas horas y de glúcidos a otras, podía servir para poner de nuevo en hora, rápidamente, los relojes biológicos del ser humano. Este régimen y sus imperativos horarios eran muy difíciles de seguir. Cuando había un fallo siempre se podía descubrir alguna condición que no había sido respetada. Ya que el objetivo perseguido era suprimir el jet-lag, es decir, los problemas vinculados al desfase horario en un vuelo trasatlántico (por ejemplo la diferencia de siete horas entre México y España). La idea era seductora, pero aunque la dieta en cuestión fuese seguida por el presidente Reagan durante sus viajes y propuesta al menos por dos compañías aéreas, el «anti-jet-lag» resulta ineficaz.

¿POR QUÉ ESTE MÉTODO RESULTA EFICAZ EN ALGUNOS ANIMALES Y NO EN EL SER HUMANO?

Los roedores, que presentan actividad nocturna, se alimentan casi exclusivamente por la noche, incluso si el agua y el alimento están permanentemente a su disposición. En estas condiciones experimentales, es la alternancia luz-oscuridad la que actúa de sincronizador dominante. El hecho de limitar a unas horas (2 a 4 en 24 horas) el acceso a la comida (durante el día) puede implicar el desfase en un conjunto de ritmos.

En una primera aproximación, estos resultados sugieren que la hora de la ingesta de alimentos podría ser un sincronizador. En realidad, el fenómeno está limitado a ciertos ritmos biológicos de ciertas especies animales. Así, en la rata de origen CDF, Scheving (Little Rock, Universidad de Arkansas), ha demostrado que el ritmo circadiano de ciertas células sanguíneas (las eosinófilas) podrían ser sincronizadas a la hora de ingerir algún alimento; sin embargo, el ritmo circadiano de las divisiones celulares (mitosis) de la córnea sólo se sincronizan por la alternancia luz-oscuridad.

Una de las explicaciones posibles del papel de la hora de la ingesta de alimentos como sincronizador, es la siguiente. Todo sucede como si la actividad locomotriz pudiera desfasar ciertos ritmos circadianos. Sin embargo, el hecho de limitar a unas horas el acceso al alimento durante el día, obliga al animal (nocturno) a activarse durante la fase de luz. Otra explicación posible es que la rata y el ser humano no se encuentran en situaciones experimentales comparables. En una manipulación de la hora de ingerir alimentos, el ser humano sabe que, de todas maneras, tendrá comida, mientras que la rata no lo sabe.

¿QUÉ PODEMOS DECIR DE LOS EXPERIMENTOS REALIZADOS EN SERES HUMANOS?

Éstos demuestran que sólo algunos ritmos circadianos de ciertas sustancias como la insulina y el glucagón se ven influidas por la hora de la comida. Se trata de un efecto aparente (efecto de máscara) más que de una sincronización, ya que los otros ritmos no se ven afectados. Si es cierto que la hora de la ingesta alimenticia podría modificar la organización temporal del ser humano, deberían encontrar también desincronización entre los trabajadores a turnos que se alimentan a horas fijas. Con C. Migraine y otros colaboradores hemos querido comprobarlo. Varios operarios de la refinería (la Shell francesa) que trabajan de día y de noche con rotación horaria en sus puestos de trabajo han aceptado realizar autocontroles y anotar qué comían y cuándo lo hacían durante 60 días. Los alimentos estaban a su disposición a todas horas. Sin embargo, todos estos operarios se alimentaban a horas fijas, incluso cuando trabajaban por la noche. La explicación es simple. La resumimos con los comentarios de uno de los individuos del estudio: «No me apetecía comer una ensalada o una fabada ante las pantallas de control a las tres de la mañana. Prefiero comer con mi familia en casa, o en la cantina con los compañeros». La importancia social (y convivencial) de la comida se reflejaba claramente en este estudio; sin embargo, aunque las comidas se ingerían a horas fijas, las acrofases de una veintena de variables se ven desplazadas en función de las modificaciones del ciclo trabajo-descanso (entre otras: temperatura corporal, fuerza muscular, excreción urinaria de los 17-OHCS, de los electrólitos, autocontrol de la fatiga, del sueño, etc.).

¿CUÁL ES VUESTRA CONCLUSIÓN PRÁCTICA POR LO QUE A HORAS DE COMIDA Y RITMOS CIRCADIANOS SE REFIERE?

Es simple: si eres un trabajador de noche o un pasajero de un vuelo transatlántico, puedes comer lo que quieras y cuando quieras, ya que no es así como se modificarán tus ritmos circadianos. Estas estrategias nutricionales varían, muchas veces, de un trabajador a otro. No hay una razón objetiva que preconice un cambio.

¿Y EN RELACIÓN CON LAS CALORÍAS?

Los alimentos suministran energía. Pero, la que quema el organismo, varía en función de las horas. A ciertas horas, quemará preferentemente azúcar y, a otras, otros nutrientes (alimentos totalmente asimilables). Dicho de otro modo, las vías del metabolismo, es decir, el conjunto de transformaciones y de utilización de nutrientes varía en las 24 horas.

Varios métodos permiten saberlo. Uno consiste en medir el cociente respiratorio (CR). Por una parte, medimos el volumen de oxígeno (O₂) consumido por el organismo y, por otra, el volumen de gas carbónico (CO₂) expulsado.

Esto se lleva a cabo con la ayuda de un respirador o mejor aún en una habitación especialmente acondicionada para tal efecto. El cociente respiratorio (CR= O₂/CO₂) permite saber cómo el organismo utiliza los combustibles de que dispone para asegurar sus necesidades energéticas. Un CR elevado, es decir, cercano a la unidad, significa que el organismo utiliza sobre todo glucosa (azúcar) como fuente de energía. Un CR bajo indica el consumo de otros nutrientes. Las investigaciones que Marian Apfelbaum (Hospital Bichat, París) y yo hemos realizado han demostrado un ritmo circadiano de CR bajo en el ser humano. A medio día es cuando se encuentra más elevado y, a media noche, más bajo. En otras palabras, la glucosa es nuestra principal fuente de energía a medio día.

¿SIGNIFICA ESTO QUE NUESTRO ORGANISMO OBTIENE MÁS O MENOS PROVECHO DE UN AUMENTO SEGÚN EL MOMENTO DEL DÍA EN QUE ES CONSUMIDO?

Exactamente. El metabolismo de un nutriente varía en el transcurso de las 24 horas; también varía durante el año, pero con menor amplitud. Así, la prueba de hiperglicemia provocada por vía oral (HGPO) da resultados que varían en función de las horas en las que es practicada. Aparece que la glucosa es más rápidamente metabolizada cuando se ingiere por la mañana en relación a la noche. Esto se explica porque existe un ritmo circadiano de la secreción de insulina al que se suma un ritmo circadiano de la eficacia de esta hormona para metabolizar el azúcar.

¿EXISTEN TAMBIÉN RITMOS CIRCANUALES DEL METABOLISMO?

Sin duda. Además de los ritmos circadianos se han descrito también ritmos circanuales referentes a la HPGO y a las secreciones de insulina que de ellas se derivan. Campbell y su equipo han realizado varias HPGO en 12 personas que vivían en la Antártida para saber lo que sucedía en el transcurso del año en un entorno determinado. Los resultados obtenidos muestran las variaciones estacionales que revelan una meior tolerancia a la glucosa en verano, es decir, en diciembre en la Antártida. La mejor respuesta a la insulina resultante de la HPGO se observó en otoño. Diversos experimentos similares han sido realizados en Nancy por G. Debry, L. Méjean y yo mismo, y en Mineápolis por E. Haus. Hemos constatado que en septiembre, la altura del pico de insulina era mayor y que el tiempo invertido en alcanzarla era más corto, al tiempo que la situación inversa se observaba en abril.

Estas variaciones fisiológicas circanuales de la insulina y de la glucosa las deberíamos tener todos presentes para una mejor comprensión de las variaciones circanuales del comportamiento alimenticio.

La persistencia de un ritmo circadiano en el cociente respiratorio que tanto M. Apfelbaum como yo observamos durante una dieta proteínica prolongada (220 calorías al día), sin aporte de azúcar, demuestra que el organismo es capaz, a ciertas horas, de favorecer una glicolisis (utilización del azúcar). Dicho de otro modo, incluso cuando el organismo se ve privado de glúcidos, es capaz, a ciertas horas, de utilizar otras fuentes de energía para fabricar azúcar (neoglicogénesis) y, a otras horas, de quemar (glicolisis) este azúcar neoformado. Estos resultados concuerdan con los de E. Haus, y demuestran que, en la rata, persiste un ritmo circadiano de glicógeno hepático durante el ayuno.

Además, un ritmo circanual de CR ha sido descrito en el hombre adulto sano por F. R. Griffith, en Boston, en 1929. Los resultados obtenidos sugieren que el organismo humano utiliza de manera diferente, en función de los meses del año, las tres fuentes de energía (azúcar, grasa, proteínas) de que dispone. Por ejemplo, es en pleno verano y en pleno otoño (CR más elevado) cuando «quema» más azúcar.

Estos cambios periódicos del metabolismo energético resultan probablemente de ritmos circadianos de la hormona del crecimiento, de la insulina, del glucagón y del cortisol entre otras secreciones hormonales.

Así, las vías metabólicas adoptadas tanto por los nutrientes como por los medicamentos no se abren todas ni al mismo tiempo ni de la misma manera.

El poder calórico de un alimento depende de la hora de su ingestión

¿A QUÉ HORA DEBEMOS COMER PARA ADELGAZAR Y A QUÉ HORA PARA ENGORDAR?

Es una cuestión muy pertinente a la que podemos dar pocos elementos de respuesta.

Una de las consecuencias de estas variaciones circadianas de la apertura de las vías metabólicas es que la ingesta de alimentos -considerada como un aporte de combustibles, en el hombre, relativamente «despilfarrada» por la mañana y «economizada» por la noche, ya que este se activa durante el día y reposa por la noche. Es por la mañana cuando quema más azúcar y por la noche cuando crea reservas.

Pero, si esto es cierto para los azúcares, no lo es necesariamente para los otros nutrientes. Un libro publicado en USA, se inspiraba en el conjunto de los resultados disponibles propuestos para los obesos para perder peso: copiosos desayunos y ligeras cenas.

Si comer mucho por la mañana y poco por la noche puede ser eficaz en ciertos casos, no lo es para otros en los que el resultado observado es nulo. Si sólo consumimos glúcidos y si fuera fácil cambiar nuestros hábitos alimenticios, esto se desarrollaría en el sentido adecuado. Pero, el «cronometabolismo» de los lípidos y de las proteínas no es lo bastante conocido para poder trazar unas líneas de conducta.

Además, no se puede creer que el programa de una «copiosa» comida por la mañana y de una «ligera» cena por la noche deba ser aconsejado a todos los que quieren adelgazar. En efecto, Bazin y col. (París), han demostrado que la gran ingesta de la mañana conlleva, durante la noche siguiente, un fuerte elevación de ciertos metabolitos (derivados) de las grasas. Por contra, esta elevación permanece modesta, por lo tanto aceptable, con una gran cena por la noche. El riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular por el más elevado nivel de ciertas grasas en la sangre, aumenta con la práctica de una gran ingesta matinal. En las personas con predisposición a las afecciones cardiovasculares, es preferible una ligera ingesta por la mañana.

Con este ejemplo vemos que la crononutrición tiende a proponer soluciones adaptadas a cada individuo más que soluciones globales, en lo que ha ingestas cualitativas y cuantitativas de alimentos se refiere.

La crononutrición sólo se encuentra en sus inicios, aunque los progresos son rápidos. Y si bien conocemos algunas respuestas, no siempre es fácil llevarlas a la práctica.

9. ¿Cuándo debemos tomar vacaciones?

GENERALMENTE, TOMAMOS VACACIONES EN VERANO. ¿ES LEGÍTIMO CUESTIONARNOS ESTE USO TAN ARRAIGADO?

Para responder a esta pregunta de forma pertinente, es útil saber a qué necesidades responde el fenómeno de las vacaciones. Me estoy refiriendo a necesidades biológicas y fisiológicas, y no a necesidades sociales y económicas. No quiero minimizar la importancia de estas últimas, sólo constato que son las únicas que tienen en cuenta los dirigentes políticos y sindicales. Para ellos, la preservación de la salud pública no es una prioridad. En este punto me estoy refiriendo al tema de las vacaciones, pero se podría aplicar a otros aspectos de la vida pública en los que la salud está en juego: la distribución del tiempo escolar, la distribución de las horas ae trabajo y del transporte. Y todo continuará igual mientras los que deciden lo ignoren todo de la cronobiología.

¿Y QUE DICE EL CRONOBIÓLOGO?

El hombre, la mujer y el niño han sido «diseñados» para trabajar en verano y descansar en invierno.

Para ser más precisos y echarle imaginación, supongamos que representamos en la escala de 24 horas los casi 600.000 años que han pasado desde el tiempo del hombre paleolítico hasta el nuestro. En esta perspectiva, la creación de las ciudades aparecería a las 23 horas 40 minutos (hay 20 minutos), y un siglo, a esta escala, sólo son 14 segundos.

Nuestros antepasados, hayan sido nómadas o sedentarios entraban en actividad en verano y descansaban en invierno, en fase con la naturaleza. Nuestra especie, como otros animales, se ha ajustado a las variaciones periódicas del entorno. El invierno es una estación arriesgada, para el ser humano, al contrario que el verano. Este fenómeno, cuando fue reconocido, fue muy mal interpretado hasta el descubrimiento de la cronobiología. El invierno se tenía como una estación malvada, portadora de maleficios.

La interpretación más frecuente queda bien resumida en este verso de Jean Richepin: «Aquí llega el invierno a matar a las pobres gentes». Está postulado y, por lo tanto, admitido sin demostración ni prueba experimental, que el invierno mata (mortalidad) o trae enfermedad (morbosidad) ya que trae con él el frío y la humedad. Dicho esto, insistiremos una vez más en que el organismo humano no varía, ni en la escala de las 24 horas ni en la anual. La vulnerabilidad invernal era de tal evidencia que algunos ingleses, los de la gentry que tenían bastante dinero, se escapaban de las brumas, de la humedad y de los fríos de Londres para buscar el sol donde estuviera. Estos ingleses inventaron el turismo de lujo y descubrieron zonas desconocidas y exóticas que hoy se llaman Niza, la Costa Azul, la Rivera italiana, la Costa Brava española... ¿Cuándo frecuentaban la «Avenida de los Ingleses»? (esto sucedía en el siglo VXIII). ¿Cuándo llegaban?: en febrero. La mejor «estación» en estos encantadores lugares; y esto aún se repite hoy en día.

La cronoepidemiología intenta saber el cuándo y el dónde de la morbosidad. Esta investigación está guiada por el hecho de que el organismo humano no está constantemente cara a cara a los factores agresivos exógenos (virus, bacterias, polución) o endógenos (sensibilidad del sistema cardiovascular, respiratorio, etc.).

Los estudios cronoepidemiológicos de M. Smolensky (Universidad de Texas, Houston) y los realizados en Francia, demuestran exactamente una misma cosa. Se confirma que el ser humano muere más en invierno. Los accidentes vasculares cerebrales, los accidentes cardíacos (coronario, infarto, etc.), los accidentes pulmonares matan o invalidan a nuestra especie de 2 a 3 veces más en invierno que en verano.

Existen cinco argumentos a favor del carácter circanual innato de las variaciones de nuestra vulnerabilidad.

El ritmo de la morbidez y de la mortalidad es remarcablemente estable en el tiempo, de una año a otro e, incluso, de un decenio a otro, a pesar de las variaciones climáticas y de las mezclas de razas.

Este ritmo es remarcablemente estático de una región a otra del hemisferio norte. Entre Francia y los EE.UU., por ejemplo, o entre Florida (clima más agradable) y Minnesota (veranos tórridos e inviernos «siberianos».

Este ritmo afecta también en la incidencia de numerosas enfermedades genéticas (alteraciones cromosómicas).

Este ritmo sigue un fotoperíodo (duración respectiva del día en relación a la noche, en función del mes del año), al igual que los procesos de reproducción. Esto explica la inversión de los ritmos anuales de morbidez y de mortalidad entre el hemisferio sur (Australia) y el hemisferio norte.

Los animales mantenidos en condiciones ambientales constantes durante todo el año, presentan, sin embargo, variaciones anuales frente a efectos tóxicos o farmacológicos de ciertos agentes.

El invierno no es, por lo tanto, negativo en sí mismo; nos mata o nos enferma porque somos más vulnerables en esta época del año. Ahora bien, hemos olvidado que el invierno es la estación del descanso porque nos hemos creído que podíamos cambiar nuestro entorno a nuestra voluntad, como si el hombre fuera capaz de concebir un proyecto a largo plazo y sopesar todas sus consecuencias. ¿Qué hemos hecho, nosotros, las frágiles personas que creemos pensar?

Recuperemos nuestra escala de tiempo de 24 horas. Hemos empezado a construir ciudades a las 23 horas 40 minutos, las hemos contaminado justo a las 23 horas 58 minutos; seguidamente, las hemos supercontaminado continuamente durante dos siglos, es decir, 23 horas 59 minutos y 32 segundos. A mitad del siglo pasado, en la mayoría de los países desarrollados de Europa la población era rural en un 86%; actualmente es urbana en casi un 90%. Esto significa que, para nuestra salud, tal concentración urbana sólo puede ser generadora de contaminación. Ahora bien, es en invierno cuando nuestras ciudades están más contaminadas por el humo de las fábricas y, de manera general, por todo lo que produce calor y quema: calefacción doméstica o urbana, vehículos a motor, etc. Cuanto más trabajamos, más contaminamos y esto sólo hace que aumentar de año en año. Todas las grandes ciudades publican regularmente los resultados del control químico de la contaminación. Tanto en Los Ángeles como en París, los meses de enero y febrero son aterradores. No es ningún secreto. La prefectura de Tráfico facilita cada año, mes a mes, las cantidades de monóxido de carbono, de óxido de nitrógeno, de plomo y de cromo que entran en nuestros pulmones. Es importante insistir en esta mayor toxicidad invernal, ya que nadie, ni los ecologistas, hablan de ella.

La Reina Victoria (y su corte) y los gentlemen (y mujeres) de su gentry tenían toda la razón en huir de Londres en invierno e instalarse en la Riviera. Las buenas razones son: evitar la contaminación y el exceso de trabajo en ese momento del año. Pero el problema sigue allí. No es probable que en el espacio de ocho generaciones nuestro organismo haya podido transformar lo que las 40.000 generaciones precedentes han labrado. Hasta que se demuestre lo contrario, para el cronobiólogo que soy, el invierno ha sido y debería seguir siendo la época de las vacaciones. O más en concreto, el invierno es sobre todo la estación del desarrollo intelectual y del reposo físico; en verano, los procesos se invierten.

SI EL INVIERNO HA SIDO LA ÉPOCA DE LAS VACACIONES HASTA EL SIGLO PASADO, ¿POR QUÉ AHORA TODOS HACEMOS VACACIONES EN VERANO?

La respuesta se debe buscar en la educación de los niños en todos los sentidos de la palabra. En Europa, se leía la Biblia tanto entre los judíos como entre los protestantes, pero no entre los católicos. Los primeros eran marginados, pero los segundos, aunque minoritarios, eran los competidores de la Iglesia apostólica y romana. Los sacerdotes se convirtieron en educadores. En los siglos XVII y XVIII, los jesuitas y los oratorianos fundaron colegios, prefiguraron un sistema de educación que nosotros hemos heredado. La Convención recuperó las ideas de Comenius que, desde el siglo XVII, había preconizado una escuela para toaos, niños y niñas, de todas las condiciones. El sorprendente proyecto de Condorcet (1792) que debía desembocar en una igualdad de hecho, costaba demasiado caro y no fue realizado.

Sin embargo, la escuela elemental para el pueblo era una idea que seguía su camino. En 1833, toda comunidad debía obligatoriamente poseer una escuela. Ya fuera en instituciones laicas o confesionales, todos los niños iban (en principio) a la escuela.

Pero, en gran parte de Europa, un 85% vivía de la agricultura, lo que suponía un problema de mano de obra. En ciertos momentos del año, los brazos de todos eran indispensables. ¿Quién podía ayudar a la siega, a la recolección, a la vendimia, etc. si no eran los niños? Estos trabajaban directamente los campos, pero también, indirectamente, cuidaban los animales domésticos e incluso recogiendo proteínas baratas como los caracoles, las ranas y los cangrejos de río. La vacación de verano (en singular) fue desarrollada en el sigilo pasado para recuperar la mano de obra infantil indispensable para la economía rural durante esta estación.

El retorno estival de los ciudadanos al campo no se limitaba a los niños. Así como el invierno era permanecer en casa, en la ciudad o en el pueblo, el verano era para el trabajo en el campo. Aunque el trabajo era duro (pero sano), también era una fiesta.

El invierno para la educación, el verano para las vacaciones rurales: era un programa activo que armonizaba con nuestros ritmos circanuales.

Con la urbanización y la industrialización intensiva, todo ha cambiado. Actualmente, estamos abarrotados de trabajo en invierno, en un entorno urbano que, en esta época, nosotros mismos supercontaminamos, y salimos de vacaciones en verano, cuando nuestro organismo menos lo necesita.

Teniendo en cuenta el tiempo de vacaciones estivales (seis semanas), parece razonable proponer que una parte sea en invierno y otra en verano. La duración respectiva depende de cada uno y de sus posibilidades (número y edad de los niños, dinero disponible, preferencia por un tipo u otro de actividad).

10. ¿Cuándo debe un niño ir al colegio?

¿CUÁNDO DEBE APRENDER?

Esta importante pregunta está estrechamente vinculada a la de las vacaciones, dicho de otro modo, ¿existen los ritmos escolares? Actualmente ya no hay ninguna duda de que los niños aprenden mejor a unas horas que a otras. Esta variación diurna está vinculada a la fatiga, a la memorización, a los resultados y a las actividades cognitivas. Se trata de ritmos cronopsicológicos que, son objeto de investigación por parte de los mejores especialistas en la materia. Sin embargo, la expresión «ritmos escolares» actualmente hace referencia al empleo del tiempo escolar en la escala de los días, de la semana y de los trimestres.

SE ESTABLECERÁN ÉPOCAS DE APRENDIZAJE SEGÚN LA CRONOPSICOLOGÍA Y RITMOS ESCOLARES QUE RESULTEN DE LAS DECISIONES DE LA EDUCACIÓN NACIONAL...

Los ritmos escolares corresponden a decisiones políticas que, por desgracia, no tienen nada que ver con la educación de los niños. La organización del tiempo de los escolares depende de la influencia preponderante de ciertas corporaciones; pero el problema así planteado sólo corresponde a España. En Alemania, Inglaterra, Holanda, Italia, Suiza, EE.UU, nunca se plantea el «ritmo escolar» en el sentido que nosotros lo entendemos.

¿POR QUÉ LOS «RITMOS ESCOLARES». DEPENDEN DE LA POLÍTICA?

Esta pregunta se encuentra en el límite del tema de este libro. Por lo tanto, el responderla será para evitar una confusión (o denunciar la amalgama) entre ritmos escolares y ritmos psicofisiológicos del niño en la escuela.

Hace ya quince años, en 1979, el pediatra francés Guy Vermeil constataba que los escolares tenían 175 días de clase y 190 días libres (vacaciones, días inhábiles, domingos y miércoles incluidos). Menos de la mitad de los días del año eran dedicados a la escuela, circunstancia que también se padece en España. En esa misma época, la escuela alemana tenía 231 días de clase y 134 días libres, o sea, 55 días de clase más que sus homólogos franceses. La comparación con los jóvenes ingleses, suizos, etc. establece la misma igualdad, o sea que los franceses se encuentran a la cabeza de los países europeos en cuanto a tiempo libre.

Esto no es una ventaja, sino al contrario, una catástrofe. El trabajo escolar (7 a 11 años) incluye de 700 a 1000 horas por año, en todos los países (cifra generalmente aceptada).

11. El accidente no es sólo cuestión de mala suerte

Los accidentes no suceden porque sí y no afectan sólo a la carretera y a la calle, sino también a la fábrica, a la escuela, a la casa, a las actividades de ocio. Y si el accidente no es sólo cuestión de azar, es que los ritmos biológicos del accidentado, y los del «accidentante», llegado el caso, deben tenerse en cuenta.

¿EN CONCRETO, QUÉ RITMO BIOLÓGICO?

Si sólo hubiera uno, por ejemplo, la vigilancia, la fatiga o el tiempo de reacción, la respuesta sería sencilla. Tanto en cronofisiología como en cronobiología, se deben tener en cuenta no sólo un ritmo (o factor] por importante que parezca, sino varios ritmos. Nadie le replicará que el efe la fatiga pueda jugar un papel esencial en los accidentes de la mañana o de la noche. Pero, este factor no explica, por sí solo, los accidentes de mediodía. No debemos olvidar que el resultado de un test puede encubrir varios procesos psicológicos. El tiempo de reacción, por ejemplo, es decir, la rapidez de respuesta de un sujeto a una señal determinada (visual y/o auditiva) hace intervenir a la vigilancia, a la atención, a la fatiga, etc. Por lo tanto, es imprescindible una aproximación multifactorial.

¿CUÁLES SON LOS RITMOS BIOLÓGICOS QUE PODRÍAN ESTAR IMPLICADOS?

Indiscutiblemente el de la fatiga y el de la vigilancia. Este último requiere algunos comentarios. Cuando hablamos del ritmo vigilia-sueño, nos referimos a dos estados que se alternan durante las 24 horas. En medio del sueño, la vigilancia es nula; en medio de la vigilia, en el punto álgido de la vigilancia, el individuo no duerme. Sin embargo, las cosas son un poco más complejas. El sueño, como el estado de vigilia, no siempre son estables en el tiempo. Existen diferentes estadios del sueño y de la vigilia.

¿NO ES EN ESE PUNTO DONDE SE SITÚA EL SOÑAR?

Sí. Es una de las posibilidades. El sueño se ve entrecortado por episodios de sueño paradoxal, cada 90-100 minutos, que corresponde al soñar. Para Michel Jouvet, el soñar es el tercer estado de funcionamiento cerebral junto con el sueño y la vigilancia. Varios autores admiten que el estado de vigilia también se ve entrecortado por episodios que pueden ser asimilados a los del sueño paradoxal y al soñar. Existen fluctuaciones de la vigilancia y del sueño con una periodicidad de unos 90 minutos. Pero, además de esto, debemos tener en cuenta otra ritmicidad. El ritmo vigilia-sueño tiene un período predominante de 24 horas. Esto significa que en condiciones de sincronización habituales, tenemos un sueño nocturno que dura de 6 a 8 horas. Pero también existe un componente de 12 horas en el ritmo vigilia- sueño cuya amplitud es menor. De aquí la necesidad de dormir al mediodía que se presenta en algunos individuos y en algunos climas.

¿ES NECESARIA LA SIESTA?

Sí; también llamada «meridiana», designa el sueño o la caída de la vigilancia del mediodía. La siesta es un fenómeno cronofisiológico, por lo tanto normal, que varía también con la edad, el calor y las costumbres sociales.

¿LA COMIDA PROVOCA SUEÑO?

La comida en sí no es la causa. Pero si tomas una copa (un digestivo, por ejemplo) con una copiosa comida, se acentuará esa necesidad natural de la siesta. Este fenómeno se producirá sobre todo en el individuo sobrio y en ayunas.

¿QUÉ SUCEDE CON LA HIPOGLUCEMIA, ES DECIR, LA CAÍDA PE AZÚCAR EN SANGRE ANTES PE LA COMIDA DEL MEDIODÍA?

En los individuos sanos, la falta de comida no es la causa. Sólo se produce en algunos individuos con problemas metabólicos particulares.

¿QUÉ OTROS RITMOS PUEDEN INTERVENIR?

El de la estimación de la duración y las distancias. Uno de los tests consiste en pedir al individuo que cuente de 1 a 120, esforzándose por batir el segundo a fin de estimar una duración de 2 minutos. El tiempo transcurrido se cronometra en cada test. El tempo (nombre del test) varía en el transcurso de las 24 horas, según un ritmo circadiano, con un pico hacia las 15 horas (tiempo más corto) y un valle hacia las 3 horas. Se trata de un ritmo circadiano ya que persiste en condiciones de aislamiento con un período que difiere en 24 horas.

¿EN QUÉ EL TIEMPO Y LA ESTIMACIÓN DE SU DURACIÓN INTERVIENEN EN LOS ACCIDENTES?

Cuando nos desplazamos a pie, a caballo, en coche, pero también en avión (en el aterrizaje), estimamos su velocidad de desplazamiento sobre la trayectoria seguida en relación a los obstáculos. ¿Tendré tiempo para cruzar la calle? ¿Tendré tiempo de girar? ¿Estoy a la altura adecuada para tomar la pista en el momento deseado? Todos estos gestos aprendidos, repetidos, se ejecutan en función de la duración de los desplazamientos, pero también de las distancias. El sistema de referencia es el tempo diurno; pero según se trate de la mañana, la tarde o la noche nuestro tiempo cambia en relación al del día, de aquí los posibles errores de apreciación y el accidente.

¿QUÉ PODEMOS DECIR DE LOS ACCIDENTES DE LOS NIÑOS?

Los datos que voy a citar proceden esencialmente del servicio de traumatología y de los centros de desintoxicación. Olivier Reinberg, cirujano-pediatra en el CHU de Lausanne, ha analizado todos los aspectos de los accidentes, observando un ritmo circadiano en traumatología pediátrica.

Este estudio ha sido realizado en razón del contraste lastimoso y escandaloso entre la disminución de la tasa de mortalidad general de los niños y adolescentes (1 a 14 años) durante los últimos 25 años[7] y la tasa casi constante de la mortalidad resultante de los traumatismos -aunque el número de traumatismos graves ha aumentado. Siguiendo a S. Gallagher y sus colaboradores[8], O. Reinberg ha elegido referenciar prioritariamente los traumatismos en los niños y adolescentes más que los accidentes. Este último término implica una fatalidad, deja lugar a lo imprevisible y lo inevitable, lo cual es un doble error. Además, esta clase de estudio debe realizarse en un contexto preciso; por lo tanto, hace referencia a una situación local. No es lo mismo en Québec, París o Lausanne.

Sobre unos 4.000 traumatismos censados hasta diciembre de 1991, 38,2% se producen en casa; 23,6% están relacionados con actividades deportivas; 18,5% a los juegos y 8,6% a la circulación (+ 11% de orígenes diversos). Esta repartición varía con la edad. Desde el nacimiento hasta los 5 años, son traumatismos vinculados a las actividades domésticas y lúdicas; más tarde, son los juegos y el deporte los que representan el mayor riesgo (sobre todo la gimnasia). A todas las edades, los niños están más expuestos que las niñas; pero entre los 5 y los 10 años, la relación es casi de dos niños por una niña. Parece existir una variación estacionaria de relativamente poca amplitud con un pico en la primavera (marzo a mayo) y un valle en otoño (noviembre-diciembre).

¿Y LA HORA DE LOS TRAUMATISMOS?

horas. Este último, sin duda, puede estar unido al tráfico, pero la curva biofásica, todas las edades y todas las causas confundidas, es similar a la de los niños traumatizados entre el nacimiento y los 5 años. Estos últimos, están en casa y, en principio, bajo vigilancia. O. Reinberg insiste en el hecho de que para las quemaduras, el acontecimiento se produce en presencia de un adulto, en cerca del 80% de los casos. Los factores humanos y sus variaciones periódicas están presentes.

¿ES CIERTO QUE LOS NIÑOS TRANSEÚNTES SON LOS MÁS EXPUESTOS?

El treinta y dos por ciento (el mayor porcentaje) de los traumatismos en la vía pública en Laussane, afectan a peatones infantiles atropellados por un vehículo cuando cruzaban la calle. Dos tercios quedaban escondidos a los ojos del conductor (vehículo estacionado). Seis niños de menos de 5 años han sido atropellados delante de su casa por un coche que hacía marcha atrás. En 3 casos, el padre estaba al volante. Esto debería dar qué pensar.

¿Y LOS RESULTADOS DE LOS CENTROS DE DESINTOXICACIÓN? ¿SUPRIMEN LOS DE LAS URGENCIAS QUIRÚRGICAS?

Sí. Y de forma tanto más remarcable cuando se trata de investigaciones totalmente independientes. Françoise Conseo (Clínica toxicológica, Hospital Fernand Widal, París), ha analizado las series temporales de llamadas telefónicas en los centros de desintoxicación. La fecha y la hora, así como la edad, el sexo, las circunstancias de la intoxicación, su naturaleza y también el tiempo transcurrido entre la hora de la intoxicación y la de la llamada han sido registradas.

En el caso de intoxicaciones, la diferencia de edad reviste particular importancia. Mientras que en el niño la intoxicación es prácticamente siempre accidental, en el adulto puede ser, o bien, accidental, o bien, voluntaria, es decir, que sea el resultado de un suicidio.

¿Y EN LOS NIÑOS?

Observamos un ritmo estacionario con un pico en la primavera (marzo-mayo) y un valle en agosto y septiembre, y, más adelante, en diciembre. La variación anual existe, pero es de poca amplitud. El ritmo circadiano, por contra, presenta una amplitud enorme. Se presenta como una curva con dos picos, el primero y más grande (casi 1.000 impulsos/hora = i/h) hacia las 10-12 horas y el segundo, algo más pequeño (800 i/h) hacia las 17-19 horas, después de lo cual cae rápidamente a 170 i/h a las 23 horas y de 10 a 20 i/h durante la noche.

La absorción de productos de limpieza (cocina), de detergentes, de cosméticos, de medicamentos (sales de baño, pastillas de los padres) son los más encontrados.

¿Y LOS ADULTOS?

Las intoxicaciones accidentales varían en función de las horas, con un pico claro e importante (más de 300 i/h) hacia las 10-12 horas, seguido de una disminución progresiva hacia la noche (dr 5 a 30 i/h).

Al contrario, en el caso de intoxicaciones voluntarias, existe un primer pico hacia el mediodía (300 i/h) y un segundo pico, más elevado, hacia las 20-22 horas (de 360 a 375 i/h), y, por último, un pico nocturno (100 i/h) entre la 1 y las 3 horas.

Normalmente se trata de tentativas de suicidio, lo que implica particulares problemas de interpretación. Pero que el significado del acto sea «una llamada de socorro» o un suicidio «errado», el mayor riesgo de intoxicación voluntario se sitúa entre las 20 y las 22 horas. Entramos ahora en el campo de la patología que, en caso de problemas afectivos (dicho de otro modo, las depresiones) puede ir vinculado a una desincronización de los ritmos biológicos.

SIN SER UN DEPRESIVO CON TENDENCIAS SUICIDAS, ¿HAY HORAS EN LAS QUE NOTAMOS QUE NECESITAMOS AYUDA?

La ansiedad es, a menudo, vespertina y en algunos individuos una buena cena es más eficaz para calmarla que diversos ansiolíticos. Sin estar enfermo ni ser necesariamente alcohólico, hacia las 19 horas podríamos beber sin ningún problema. En Estados Unidos una vasta encuesta nacional reveló un pico en el consumo de alcohol hacia las 18-19 horas. Este hecho presenta, sin duda, un componente social e incluso cultural, pero quizá pueda tratarse también de un ritmo biológico de necesidad. No olvidemos tampoco a las muchas personas que sin ser alcohólicos beben alcohol por la mañana. En muchas ciudades, sobre todo de la costa y algunas del interior es frecuente tomar un «carajillo» a primerísima hora de la mañana.

El consumo vespertino de alcohol en el ser humano podría corresponder, por una parte a factores socio-culturales y, por otra, a una necesidad de estar eufórico por la noche. Pero esto tiene sus consecuencias. Existe una fuerte correlación entre las horas del consumo de alcohol y las horas de accidentes mortales al volante.

Esto me induce a examinar más de cerca los efectos del alcohol en función de las horas de absorción. Veamos primeramente sus efectos en el funcionamiento cerebral. Hemos estudiado en varios hombres jóvenes, voluntarios, sanos y no alcohólicos los ritmos circadianos de varios tests psicológicos: autocontrol de la embriaguez (escala visual analógica), rapidez en el cálculo mental, coordinometría (hacer pasar por un cilindro calibrado una serie de agujas metálicas), etc. El alcohol (0,67 gr/kg de peso corporal, o sea el equivalente a media botella de vino) fue absorbido a las 7, 11, 19 y 23 horas en un orden variable; una semana separaba una prueba de la siguiente. La embriaguez fue máxima después de la ingestión de Tas 23 horas y mínima después de la de las 11 horas. La alteración de los tests psicométricos fue tan fuerte a las 23 horas como en las otras horas de ingestión de alcohol. Hecho importante e interesante, las perturbaciones del rendimiento y la embriaguez no dependen de las concentraciones de alcohol en la sangre. Los resultados de un test de alcoholemia se deben interpretar con reservas. La concentración de 0,8 gr/l de alcohol no produce el mismo efecto por la mañana que por la noche. Las tasa de alcoholemia es un índice peor y de menor fiabilidad que una caída en el rendimiento.

La norma legal de 0,8 gr/l de alcoholemia no se ha adoptado. Ésta no debería sobrepasar el 0,6 gr/l, por la noche.

¿Y LA PÉRDIDA DE ATENCIÓN DEL MEDIODÍA?

Ha sido estudiada en otras circunstancias (conductas motoras de los maquinistas de Alemania). Podemos suponer que en los adultos se produce una baja en la vigilancia al igual que en los niños, que puede superar la prohibición de «tocar el veneno». Pero, esta hipótesis, aunque cierta, es difícil de probar. Sería válida si sólo proporcionara uno de los ritmos de la aproximación multifactorial a la que nos referimos siempre.

¿CUÁLES SON LOS OTROS FACTORES QUE AFECTAN A LOS ACCIDENTES Y A SU PREVENCIÓN?

Esta vez se trata de las catástrofes y los cronobiólogos están cada vez más implicados. Hasta ahora hemos tratado del accidente como un fenómeno individual. El objetivo era evaluar, en función de las horas, el riesgo que corre el niño en la casa, en la escuela, del adulto en su trabajo o en su casa. Es normal que sea así. Pero en la industria moderna, los transportes de masas (aviones, autobuses, trenes), la debilidad personal, el error humano se transforman en drama colectivo. Todas las catástrofes recientes se han producido por la noche. Ya se trate de Three Miles Island (catástrofe nuclear en USA), de Tchernobyl, (catástrofe nuclear en la ex-URSS), de Bhopal, catástrofe de la industria química en la India, de la catástrofe de Beaune en la autopista del Sur (Francia) o de las decenas de niños que mueren en accidente de automóvil. Siguen siendo por al noche. Esto quiere insistir en que para el hombre que trabaja, la noche es peligrosa ya que llega al mismo nivel de respuesta que durante el día. Toaos nuestros rendimientos, todas nuestras actividades psíquicas se ven reducidas por la noche sin que realmente nos demos cuenta.

DIVERSOS TESTS PSICOMÉTRICOS DEMUESTRAN, EFECTIVAMENTE, UNA BAJA NOCTURNA DE NUESTRA ACTIVIDAD INTELECTUAL Y FÍSICA. ¿EXISTEN EJEMPLOS DE SITUACIONES REALES?

Son muchos los ejemplos. En la época en que el teléfono no era lo que hoy, las pocas conexiones entre telefonista y quien realizaba la llamada se hacían manualmente. Las centralitas telefónicas disponían de clavijas que debían introducir en un panel con llaves, cuyas posiciones durante la llamada eran indicadas con señales luminosas. Este dispositivo ha podido ser transformado en aparato de medida de un tiempo de reacción complejo entre la señal de llamada y la conexión de la línea por la introducción de la clavija en el sitio adecuado. De esta manera se pueden evaluar los errores, la densidad de llamadas, etc. También se ha podido observar que el rendimiento ha sido peor por la noche.

Un dispositivo más sofisticado, pero basado en el mismo principio ha sido utilizado por G. Hildebrant de la Universidad de Marburg, en Alemania. En los indicadores eléctricos de los ferrocarriles, el conductor debe responder por medio de una presión con las manos a las señales emitidas de forma frecuente pero aleatoria. Si no lo hace, el sistema de frenado de todo el tren entra en acción y el convoy se detiene. Es eficaz y seguro. No debemos perder de vista que el hombre está solo en la cabina de control. Si se produce un fallo (ausencia de respuesta), la seguridad de los pasajeros no se ve comprometida. Yo he simplificado la descripción de las operaciones que comportan múltiples controles. Miles de recorridos y de individuos han sido controlados. Las curvas obtenidas revelaban dos picos en los que bajaba el control: alrededor del mediodía y hacia las 3 de la madrugada; este último es mucho más importante.

LA CAÍDA DEL RENDIMIENTO A MEDIANOCHE ES COMPRENSIBLE. ¿PERO, Y LA DEL MEDIODÍA?

En este momento es cuando hemos de tener en cuenta los ritmos de 12 horas y también la monotonía de la tarea, uno de los dramas de industria moderna. El trabajador se aburre delante de la mesa, de la pantalla del ordenador, de la pizarra. No sucede nada durante horas. Está solo en su sitio de trabajo. Tanto el conductor motriz, como el piloto de avión, como el automovilista en la autopista (existe un ritmo que adormece al volante), sufren esta situación de monotonía de la tarea que induce al sueño.

¿SE PUEDE DESCRIBIR UNA CURVA DE RIESGO DEL HOMBRE EN El TRABAJO?

Sí. El pico se sitúa hacia las 3 o las 4 de la madrugada, seguidamente el riesgo disminuye progresivamente hasta las 10 horas; sube alcanzando un nuevo pico hacia el mediodía, para, seguidamente, volver a disminuir para el segundo valle que abarca toda la tarde; por último, se inicia la subida vespertina que alcanzará su pico nacía las 3 de la madrugada.

POR LO TANTO, LA TARDE NO PRESENTA PROBLEMAS. ¿PERO, QUE SUCEDE POR LA MAÑANA?

La mañana es engañosa. El futuro no es de los que se levantan temprano, contrariamente a lo que dice la sabiduría popular. Veamos dos ejemplos: Bloom y Pokorni han estudiado los accidentes de los conductores de autobús de Amsterdan. Cuánto más pronto empieza el servicio, más accidentes se producen en la primera hora de trabajo. Hay más accidentes entre las 5 y las 6 horas que entre las 6 y las 7 y, más entre las 6 y las 7 horas que entre las 7 y las 8 horas, etc. Este no es un riesgo unido al tráfico, sino que afecta a las horas.

El otro ejemplo es el de los pilotos de caza de la armada aérea israelí, estudiado por I. Ashkenazi y Y. Rybak. Estos pilotos siguen un programa de entrenamiento muy estructurado hora tras hora, desde las 6 horas hasta el mediodía. Se han analizado los controladores de varias generaciones de pilotos, incluyendo los accidentes (la mayoría de las veces sin importancia). Se han utilizado varios tipos de cazas franceses, americanos e israelíes.

La curva de los accidentes en función de las horas de la mañana es similar para los pilotos de caza israelíes que para los conductores de autobús de Amsterdan. La madrugada es la hora de mayor riesgo de accidentes, con una disminución progresiva hasta el mediodía. En ambos casos, los autores consideran que lo que han investigado es una parte de la curva de riesgo, la que abarca de las 5 horas de la madrugada hasta mediodía.

¿SI REPITE ESTA CURVA PARA LOS ACCIDENTES PE COCHE?

Sí, y sería sorprendente que fuese de otro modo. La dificultad, en este caso, es que se ha de tener en cuenta también el tráfico. Su aumento, hasta alcanzar un cierto nivel de circulación, va a la par con un riesgo creciente de colisión. El interés del estudio, ya antiguo, de Harris sobre los accidentes de camiones que circulaban por carreteras poco frecuentadas, despejadas, en buen estado y con buen tiempo. El pico de accidentes se sitúa a las 3 horas de la madrugada.

¿EL FACTOR HUMANO Y LA CAÍDA DEL RENDIMIENTO A MEDIA NOCHE SON, TAMBIÉN EN ESTE CASO, LA PRINCIPAL CAUSA DE LOS ACCIDENTES?

Sin ir tan lejos, digamos que es una de las causas principales y está bien saberlo. Se debe decir y darlo a conocer. En Francia existe un organismo llamado Prévention Routière y tiene como logotipo los rasgos de un bisón listo. Todos los fines de semana y todas las fiestas, son para este animal la ocasión de incitar a los automovilistas a circular por la noche bajo pretexto de que en ese momento hay menos tráfico en las carreteras. Estos estúpidos consejos no cesan de indignarme año tras año.

EL CONSEJO MÁS SIMPLE («EVITA CONDUCIR DE NOCHE. PÁRATE A DORMIR»). NUNCA SE HA DADO

Al decir «evita conducir de noche», me dirijo a los que salen de vacaciones, a los amantes del fin de semana, corto, a la mayoría de los automovilistas desinformados por la televisión y la radio. El caso del conductor profesional de la carretera es diferente. Por experiencia sabe que la conducción de noche es diferente de la conducción de día. Yo he tenido la ocasión de dar conferencias en asociaciones de transportistas; para ellos, el riesgo nocturno no es la carretera, sino las áreas de carga y descarga de los camiones de gran tonelaje. El automovilista no profesional no sabe que su capacidad de respuesta baja por la noche, incluso si no tiene sueño, si no está fatigado, si está sobrio. A príori es un buen conductor, pero su experiencia adquirida durante el día no es la que necesita para la conducción nocturna. Es otro aprendizaje. Se debería exigir a los conductores de autobuses para niños que circulan por la noche un certificado que ratificara la experiencia en conducción nocturna.

En conclusión, el accidente se puede evitar. Puede prevenirse. Entre las medidas de prevención real, es indispensable tener en cuenta los ritmos circadianos del niño, de la mujer y del hombre. Ya ha pasado la época de tener al público desinformado, consistiendo que las personas encargadas de la prevención digan cualquier cosa. En la escuela se deberían dar cursos de cronobiología práctica. Por desgracia, los programas escolares están, parece ser, demasiado cargados para enseñar prevención. Yo insisto en creer que mi tarea de investigador va a la par de la de informador.

El niño debe ser objeto de una mayor atención al final de la mañana y al anochecer. El adulto debe saber que durante la noche y a primera hora de la mañana, reacciona de otra manera que durante el día. Además, éste puede, al igual que el niño, sufrir un descenso de reflejos y de vigilancia a medio día. Sería importante no beber alcohol por la noche si, seguidamente, debe conducir. Por último, digamos, que la prevención de catástrofes en la industria y en los transportes peligrosos, implica el tener presentes los datos que nos ofrece la cronobiología.

12. Los cambios horarios del ciclo actividad-descanso.
Trabajo a tumos y vuelos trasatlánticos

El trabajo nocturno afecta entre un 9 y un 12% de la población asalariada de los países industrializados. Todas las actividades se ven afectadas; la industria «no se puede parar»: las refinerías de petróleo, los hospitales y servicios de sanidad, los transportes públicos, las comunicaciones (correo), la prensa, la industria alimentaria, la seguridad (policía), el ejército, etc.

El trabajo nocturno no es un modo de actividad nuevo. Ya existía en la época de los romanos y, sin duda, antes. ¿Cómo imaginar una comunidad humana sin organización de vigilancia y de alerta nocturna? El desarrollo industrial ha propiciado el nacimiento de nuevas obligaciones: las fábricas de fundición del acero, las de la pasta de papel, el refinado del petróleo, la producción eléctrica han impuesto y desarrollado el trabajo continuado. La fábrica gira 24 horas sobre 24 horas, y con ello debe utilizar el sistema de trabajo a turnos.

¿EN QUÉ CONSISTE EL TRABAJO A TURNOS?

El período de 24 horas está dividido en tres turnos de 8 horas cada uno. El equipo (o turno) de la mañana se incorpora, por ejemplo, a las 6 horas y trabaja hasta las 14 horas; el equipo de tarde, de las 14 horas hasta las 22, y el equipo de noche de las 22 horas hasta las 6 del día siguiente. Los turnos pueden ser fijos: un turno siempre va de mañana, otro de tarde y el otro de noche; pero, habitualmente, el trabajo es en turnos de 3 x 8 (3 veces 8 horas) que supone una rotación de los equipos que ocupan un turno. Esta rotación puede ser semanal. El que estaba de noche, a la semana siguiente estará de tarde, el e mañana pasará a la tarde, etc.; así cada semana. Esta rotación puede ser «rápida», el cambio en el turno tendría lugar cada dos o tres días. Debido al esfuerzo y la fatiga que representa el turno de noche, va seguido de 1 ó 2 días de descanso; lo mismo sucede en el turno de mañana. También se debe prever el cubrir la plaza de compañeros ausentes. El trabajo a turnos, con un cuarto de noche, necesita de 5 a 6 equipos que se reemplacen.

¿POR QUÉ LA ORGANIZACIÓN DEL TRABAJO EN TURNOS ES TAN CONFUSA?

Por varias razones. Los trabajadores de una fundición, de una refinería, de un ferrocarril, de un radar en un aeropuerto difieren en el modo de rotar los turnos. El entorno también condiciona su establecimiento. La rotación por cuartos, solamente la noche, es posible en un barco por el aislamiento geográfico y social del pasaje. Pero puede suceder que en la misma empresa (una refinería), varias unidades de producción adopten organizaciones de trabajo a turnos diferentes.

La segunda razón conduce a errores de interpretación en el funcionamiento del ser humano. Si admitimos que no existen variaciones circadianas en nuestras funciones fisiológicas y psíquicas, admitimos, entonces, que podemos hacer cualquier cosa en cualquier momento. El trabajo de noche se juzga penoso simplemente porque impide dormir, porque la fatiga se acumula y rompe la vida familiar y social. Aquí, la existencia de ritmos circadianos es totalmente despreciada.

La tercera razón es la contraverdad según la cual todos los seres humanos tienen las mismas capacidades frente al trabajo a turnos, contraverdad que se debe denunciar. Algunos individuos toleran el turno de noche sin ningún problema durante toda su vida, mientras que otros lo acusan rápidamente. No importa quién puede hacer cualquier cosa, ni importa cuándo y el trabajo de noche no es necesariamente mal tolerado por todo el mundo. Las capacidades intelectuales no tienen nada que ver con la posibilidad o la imposibilidad para trabajar de noche. Además, no se trata de una cuestión ni de privilegio social ni de diploma o de enchufe, sino simplemente de un rasgo genético.

¿QUIÉN DECIDE LA ORGANIZACIÓN DEL TURNO DE TRABAJO?

Es el jefe, aconsejado por sus ingenieros, por una parte y el comité de empresa que incluye los delegados sindicales, por otra. La negociación tiene en cuenta múltiples factores. En efecto, los problemas médicos y biológicos no interesan a los jefes ni a los empleados. En cuanto a la cronobiología, es ignorada. La prioridad, en la negociación, se da a los factores económicos (salarios, primas), sociales (viviendas: proximidad al lugar de trabajo, insonorización para permitir el sueño durante el día) y políticos. Todo esto es, sin duda, pertinente, pero el biólogo, sea o no crono, está ausente.

¿EN QUÉ PUEDE SER ÚTIL LA CRONOBIOLOGÍA PARA LA COMPRESIÓN DEL TRABAJO A TURNO?

El cambio al turno de mañana o de tarde al de noche, corresponde a un cambio de sincronización alrededor de las 8 horas. El mismo proceso, es decir, la manipulación de los sincronizadores se produce también durante un vuelo trasatlántico, Barcelona-Caracas, por ejemplo, durante el cual se franquean de golpe seis horas.

De esta manera, el trabajo a turnos y los vuelos trasatlánticos poseen los mismos problemas, menos por el equipaje. Para los pasajeros, la manipulación sólo se produce una vez en cada vuelo. Lo importante es la diferencia horaria, haya o no desplazamiento geográfico.

Añadiré que esta diferencia horaria, que resulta del vuelo trasatlántico o del trabajo a turnos debe ser del orden de 5 a 6 horas para que produzca un efecto notable. Una diferencia horaria de una hora, resultante del vuelo entre París y Londres, o el paso del horario de invierno al de verano (y a la inversa) no produce consecuencias ya que sus efectos, si es que afectan a alguien, son menores.

¿EL PASO DEL HORARIO DE INVIERNO AL DE VERANO NO INFLUYE EN LA SALUD?

Sí. Tanto en el adulto como en el niño, se produce, como mucho, una discreta perturbación de 2 a 3 días que afecta a un mínimo número de variables, sin ninguna consecuencia sobre la salud. Repito: mi papel es informar. No puedo tomar partida a favor o en contra del horario de verano. El mantenerlo o suprimirlo es una decisión política, económica, incluso emocional. Pero tomar como argumento que este cambio es perjudicial para la salud, incluso nefasto, es, sin duda, dar pruebas de mala fe. La hora de verano no ha matado ni ha enfermado a nadie. En este tema debo tranquilizar a todos aquellos que puedan inquietarse.

LAS DIFICULTADES EMPIEZAN DESPUÉS DE UN CAMBIO DE SINCRONIZACIÓN DE AL MENOS 5 HORAS. ¿QUÉ SUCEDE EN ESE CASO?

Varias cosas. Los diferentes relojes biológicos deben ponerse de nuevo en hora. Dicho de otro modo, después de una diferencia en el ciclo actividad-reposo de 8 horas, los picos (y los valles) de diferentes variables deben desplazarse 8 horas para recuperar su posición fisiológica. Habrá un ajuste de los ritmos al nuevo horario.

En un mismo individuo, el espacio de tiempo necesario para este ajuste difiere de una variable a otra. Así, el ritmo vigilia-sueño se ajusta en 2 ó 4 días, el ritmo de la temperatura corporal se ajusta en 5 ó 10 días, el del cortisol plasmático en 2 ó 3 semanas, etc.

¿EXISTEN DIFERENCIAS DE UN INDIVIDUO A OTRO?

Sí. Existen diferencias interindividuales. Algunos se ajustan rápidamente y otros lentamente. Además, las diferencias individuales no están unidas al sexo ni a la edad. El sentido de la manipulación de los sincronizadores juega también un importante papel. Un vuelo de París a Nueva York (o alargar la duración de la jornada) va seguido de un ajuste más rápido que un vuelo de Nueva York a París (se acorta la jornada). Pero esto es cierto solo en un 85% de las personas: éstas se ajustan más rápidamente en un vuelo de Este a Oeste que en la situación opuesta. Sin embargo, a un 15% de las personas les sucede lo contrario; se adaptan más rápidamente a un nuevo horario después de un vuelo Oeste-Este. El mismo problema se plantea en el caso de trabajo a turnos, lo que puede provocar graves problemas al sistema de rotaciones.

¿CÓMO SE ESTUDIAN LOS EFECTOS DEL TRABAJO A TURNOS?

Las opiniones están repartidas según las estrategias a seguir. Algunos autores preconizan utilizar el modelo animal. Se manipula el ciclo luz-oscuridad para simular un cambio de turno. Algunos insectos, en estas condiciones, viven más tiempo y otros menos que los «no turnados». El ratón Okamoto, una especie que desarrolla espontáneamente hipertensión arterial, no sufre este problema si es «turnado». Estos hechos son interesantes pero no permiten tomar una decisión en el ser humano ya que no son claramente extrapolables a éste.

¿CÓMO REALIZAR EN EL SER HUMANO ESTA CLASE DE INVESTIGACIONES?

Los fisiólogos puros preconizan situar las investigaciones en el laboratorio, lugar en el que las condiciones ambientales son controladas, en el que los controles experimentales son muy rigurosos y en el que puede utilizarse cualquier tipo de material. Todo esto es exacto. Por desgracia, los individuos (voluntarios) son muchas veces estudiantes de medicina que no tienen experiencia en el trabajo nocturno; se ven inmersos en condiciones desprovistas de cualquier riesgo y sobre todo la duración de los experimentos nunca es igual a las situaciones reales. Esta estrategia presenta límites evidentes. Nada puede substituir el estudio del turno de trabajo fuera de su propio emplazamiento.

¿CUÁLES SON LOS EFECTOS DE LA PRIVACIÓN DE SUEÑO EN LOS RITMOS CIRCADIANOS FISIOLÓGICOS Y PSICOLÓGICOS?

Respecto a este tema existen muchas experiencias que conducen prácticamente a los mismos resultados. En los voluntarios sanos y jóvenes, privados de sueño durante 48 o 72 horas, e incluso más, se pueden estudiar diversas variables. El ritmo circadiano de la temperatura corporal, el de la secreción de las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina, la presión arterial, la vigilancia), permanecen invariables en estas condiciones. Incluso son más regulares como si el hecho de dormir modificara, ocultara, el ritmo sinuosoidal de la curva de temperatura y de la secreción de las catecolaminas. El ritmo circadiano del rendimiento persiste, pero oscila, no de lado a lado en una línea horizontal, sino alrededor de una línea descendente en función del tiempo. De esto se deriva que, por la tarde se mantiene el pico del rendimiento (y por la noche el momento de su valle), pero este pico se sitúa más abajo después de 24 horas de privación de sueño que antes, y más bajo aún después de 48 horas, etc.

La privación experimental del sueño implica un descenso en el rendimiento sin suprimir el ritmo circadiano. Dicho de otro modo, la privación de sueño, acentúa la disminución del rendimiento nocturno. La consecuencia práctica de esto es que es indispensable reducir la falta de sueño de las personas expuestas a los cambios horarios que implica una actividad nocturna. Es importante insistir en este punto.

En ciertas circunstancias, después de un trabajo nocturno, el individuo no se acuesta. Así, por ejemplo, una enfermera que acaba su guardia de noche a las 7 horas de la mañana no se va a la cama. En general, no tiene sueño, y se pone a realizar sus trabajos domésticos. Seguramente hará una siesta después de comer. En otros casos, el trabajador a turnos acepta una compensación económica a cambio. Las situaciones reales están lejos de ser simples. La enfermera podría dejar el hospital más pronto, a las 6 de la mañana, por ejemplo, lo que le permitiría dormir un poco cuando llegara a casa. Pero esta solución no es aceptable ya que a las ó horas de la mañana los riesgos de agresión en la calle y en los transportes públicos son considerables; más importantes que a las 7 u a las 8 horas.

¿PARA ESTUDIAR LOS EFECTOS DEL TRABAJO A TURNOS, ES NECESARIO ESTUDIAR LOS «TURNOS». EN SÍ MISMOS?

Sin duda. La hora de incorporación, sobre todo por la mañana, podría revisarse. En un estudio realizado en la Société Française de Raffinage (Francia) se comprobó que el turno de trabajo por la mañana empieza a las 5 horas, el de la tarde a las 13 horas y el de la noche a las 21 horas. Para incorporarse a las 5 horas, la persona debe levantarse a las 3 horas 30 minutos. El turno de mañana se ve asociado a problemas de sueño y a una importante fatiga. Ahora bien, la cronofisiología del sueño nos enseña dos cosas. La primera es que cada individuo posee su organización del sueño. Hay quien se acuesta más tarde y hay quien lo hace más pronto. Cada uno tiene su mejor hora para acostarse. La segunda, es que cuanto más te alejas de esta hora óptima de sueño nocturno, más dificultades tendrás para conciliar el sueño. Supongamos que esta hora sea a media noche. Cuanto más tarde se haga de media noche, más dificultades tendrás para dormir. El operador de la refinería que debe incorporarse a las 5 horas, se acostará a las 21 horas sin que se duerma inmediatamente y se levantará a las 3 horas 30 minutos sin haber dormido bastante. Habiendo comprobado estos hechos continuos, hemos propuesto retrasar la incorporación de la mañana de las 5 horas a las ó horas. Es una prueba, pero la experiencia ha demostrado que un 80% de los operadores se encontraban mejor.

La otra pregunta planteada era saber si la rotación era preferible a la rotación semanal. Desde un punto de vista de la cronofisiología. En efecto, los operadores incorporados al trabajo en turnos, estuvieron de acuerdo en que era preferible cambiar cada 2-3 días que cada semana. Subjetivamente, después de ó meses, un 80% de ellos preferían la rotación rápida, una serie de 4-5 turnos de noche eran mejor tolerados que una de siete. Lo que nosotros hemos observado, es que los ritmos biológicos se ven menos perturbados en una rotación que con una rotación semanal. En efecto, un desfase de corta duración, para el turno de noche, no permite que los ritmos del individuo se ajusten completamente. Por lo tanto, el retorno a la situación habitual (trabajo de día/descanso nocturno) será mucho más fácil en el caso de un turno de 3 a 4 noches consecutivas que en la 7 a 8 noches consecutivas. Con todo esto, hemos llegado a la conclusión de que la rotación rápida era menos molesta para los trabajadores de esta refinería. Estos resultados han sido confirmados por investigaciones de la misma naturaleza, hechos en Alemania.

¿ES LÍCITO PRECONIZAR LA ROTACIÓN RÁPIDA DE LOS TURNOS DE TRABAJO MÁS QUE LA ROTACIÓN SEMANAL?

Cuando se trata de la preservación de la salud de los interesados, es efectivamente a esta conclusión a la que llegan un gran numero de investigadores, incluido yo mismo. Sin embargo, cuando se trata de rotación rápida o lenta, el turno de noche va asociado a un descenso en el rendimiento, ya que aumenta el riesgo individual y colectivo de accidentes. Además, es importante verificar si el modo de rotación preconizado, se aplica bien en la situación y el marco de un empresa.

SUPONGAMOS QUE LA MISMA PERSONA TRABAJA SIEMPRE EN EL TURNO DE NOCHE. ¿VIVIRÍA UN RITMO INVERTIDO Y OBTENDRÍA EL MÁXIMO RENDIMIENTO Y UNA MÁXIMA VIGILANCIA POR LA NOCHE?

Es exacto y este sistema ya ha sido utilizado en la industria con cierto riesgo. Pero es poco o nada aceptable socialmente para el trabajador, a menos que sea soltero y viva solo. Este sistema es, en efecto, poco compatible con la vida familiar. Además, las visitas a los amigos, las salidas a espectáculos, las fiestas, se ven casi suprimidas. Este sistema sólo es posible en un espacio cerrado como un barco o cuando la vida comunitaria está muy estructurada, como es el caso de países mineros.

La solución de la rotación rápida sigue siendo aceptable bajo ciertas condiciones. Tomemos el caso de un cirujano de guardia que opera una urgencia por la noche. En primer lugar, ha sido sometido a un entrenamiento intensivo y continuado, todos sus gestos y decisiones están adaptadas a situaciones precisas. En segundo lugar, entre el momento en que es llamado y en que empezará a operar, pasarán unos 20 a 30 minutos, espacio de tiempo generalmente suficiente para pasar del sueño a un nivel de vigilancia perfectamente aceptable. Estas son dos condiciones que se debe esforzar en cumplir la industria con un cierto factor de riesgo. El conocimiento de los procedimientos y de las consignas a aplicar en caso de incidente leve o importante debe ser perfectamente dominado por cualquier operario. En cuanto al incidente en sí mismo, debe ser analizado y adecuadamente controlado por ordenadores específicamente adaptados, durante 10 o 15 minutos, lo que deja al operador tiempo de remontar a un buen nivel de vigilancia antes de tomar una decisión adecuada. Cuando los ordenadores de las empresas de riesgo sean capaces de controlar el incidente durante 20 minutos, lo que es extremadamente complejo, se habrá realizado un considerable progreso en el control de la seguridad.

¿A QUÉ LLAMAMOS INTOLERANCIA AL TRABAJO A TURNOS?

Con P. Andlauer (en Alsacia) y N. Vieux, más tarde con P. Bourdeleau (en Normandía) y A. Nicolaï, hemos intentado definir los signos clínicos de la intolerancia al trabajo a turnos. Se trata sobre todo de una fatiga permanente, insensible al descanso, que persiste y que se acentúa; de problemas de sueño: impresión de estar mal y de no dormir bastante, despertarse a menudo durante el sueño, dificultad para dormirse y volverse a dormir (superior a 15 minutos); problemas de carácter, cóleras injustificadas, disputas con los que nos rodean por motivos sin importancia, mal humor, sentimiento de ineficacia, etc.; problemas digestivos que van de dolor en el epigastrio hasta úlceras gastroduodenales. La frecuencia de estos problemas digestivos, actualmente, tiende a disminuir; en fin, señal muy importante, la continua utilización de somníferos, que por otra parte son totalmente ineficaces en el control de estos síntomas.

En cuanto a las diferencias interindividuales, son enormes. Tomemos los casos extremos, algunos individuos podrán tolerar el trabajo a tumos durante toda su vida, digamos de los 18 hasta los 60 años, mientras que otros, al cabo de 2 o 3 meses sufren los síntomas que hemos descrito.

En la práctica, en la medida en que el trabajador goza de buena salud, no puede rechazar el trabajo. Pero, es necesario que goce de buena salud, es la ley. Si después de 6 meses o de 6 años, sufre intolerancia, deberá dejar el trabajo a menos que la empresa le autorice a pasar a trabajo diurno. Y la intolerancia aparece sin avisar. Se instala en pocos meses.

¿SE PUEDE CURAR LA INTOLERANCIA?

No se puede curar, pero los problemas son reversibles cuando el sujeto puede incorporarse de nuevo al trabajo diurno. Si no es el caso, si el trabajador sigue en los turnos, sus problemas pueden llegar a ser crónicos. Las consultas hospitalarias para problemas de sueño están llenas de antiguos trabajadores a turnos que no han querido o no han podido cambiar de actividad. El desempleo ayuda: algunos prefieren perseverar a verse en la calle.

¿QUÉ HAN OFRECIDO LAS INVESTIGACIONES SOBRE LAS DIFERENCIAS INDIVIDUALES?

Resultados interesantes en cuanto a sus aspectos fundamentales, pero muy decepcionantes en cuanto a sus aspectos prácticos. En primer lugar, nos interesamos por el «tipo» de los individuos, su tipología, a la que se añade el estudio de los comportamientos característicos (y caracterizables) que todos conocemos bien. Por ejemplo, hay gente madrugadora (que se levantan pronto y se acuestan pronto) y gente noctámbula (se levantan tarde y se acuestan tarde). Parece ser que las personas madrugadoras toleran mejor el trabajo a turnos que las noctámbulas. Pero esta no es una indicación predictiva. En efecto, las investigaciones estadísticas demuestran que las personas realmente madrugadoras y las personas realmente noctámbulas, sólo representan del 8 al 15% de la población. Esto significa que este índice tipológico no permite designar, en un 85% de los casos, los que tienen más posibilidades de tolerar el trabajo a turnos. Sin duda, se han estudiado otros índices tipológicos. Los extrovertidos (que se comunican fácilmente) versus los introvertidos (los solitarios encerrados en ellos mismos), por ejemplo. Si los introvertidos parecen tolerar mejor el trabajo a turnos, éstos sólo representan una pequeña fracción de la población. El valor práctico de este índice es, por lo tanto, nulo.

¿EXISTEN OTRAS HIPÓTESIS ACERCA DE LA INTOLERANCIA AL TRABAJO A TURNOS?

Sí. Con A. Nicolaï y varios colaboradores, hemos supuesto que los trabajadores a turnos intolerantes sufrían un discronismo en sus ritmos biológicos. Por ejemplo, su ritmo, vigilia-sueño podía presentar un período diferente al de la temperatura.

¿EN QUÉ DATOS EXPERIMENTALES SE BASA ESTA HIPÓTESIS?

La síntomatología de la intolerancia al trabajo a turnos tiene dos puntos comunes con la depresión. En ambos casos, por ejemplo, existe una fatiga permanente, problemas de sueño y modificaciones de carácter. Ahora bien, los psiquiatras han constatado que el discronismo (o la desincronización interna) casi siempre está presente durante los desórdenes afectivos (otro nombre de la depresión).

¿SE PUEDE ASIMILAR LA INTOLERANCIA AL TRABAJO POR TURNOS A UNA FORMA DE DEPRESIÓN?

No. La depresión puede ser curada por ciertos medicamentos o por ciertas terapias. No es el caso de la intolerancia. Las señales de ésta desaparecen, la mayoría de las veces, con el regreso al trabajo diurno y el descanso nocturno.

En todos los trabajadores intolerantes, varios ritmos circadianos se ven desincronizados, unos en relación a otros. Si el ritmo vigilia-sueño se mantiene, en ellos, centrado en las 24 horas, los ritmos de la temperatura corporal, los de las fuerzas musculares de la mano derecha y de la mano izquierda, el flujo espiratorio punta, la autovaloración de la fatiga, etc. presentan períodos respectivos que difieren de 24 horas y que difieren entre ellos.

¿EL DISCRONISMO ES UN BUEN ÍNDICE OBJETIVO DE LA INTOLERANCIA AL TRABAJO A TURNOS?

Sí. pero no es un índice específico. Nosotros hemos estudiado más de una centena de personas. Si los trabajadores con problemas en los turnos presentaban siempre ritmos circadianos desincronizados, muchos trabajadores que los toleraban estaban en la misma situación. Para nuestra sorpresa, también hemos observado que el discronismo era un fenómeno banal ya que se encontraba también en individuos no turnados y que no sufrían ningún problema. Dicho de otro modo, el discronismo aparecía como una condición necesaria pero no suficiente para las manifestaciones de intolerancia al trabajo en tumos o a la depresión. Todo lo que podemos hacer es no aconsejar el trabajo a turnos a un individuo que presente un discronismo evidente.

¿CUÁLES SON LAS RAZONES?

Son de dos clases: Con I. Ashkenazi (departamento de Genética humana, Universidad de Tel Aviv) hemos reanalizado todos los datos experimentales para saber si el discronismo tenía un carácter genético. La respuesta es positiva. Nos aparecía que cada variable psicológica estaba controlada genéticamente por varios osciladores circadianos. La otra razón, se refiere a los efectos de este discronismo. Algunos individuos serían sensibles a él, presentarían problemas; y otros individuos, al contrario, no notarían nada. Los psiquiatras han llegado a la misma conclusión referente a la depresión. D. Kripke (Universidad de California, San Diego) destaca el hecho que varias experiencias de aislamiento han acabado en suicidio o depresiones graves. Ahora bien, el aislamiento temporal favorece la aparición de discronismos. Si el individuo es sensible a ellos, puede caer en un estado depresivo. Esta es una de las razones por las que es escandaloso, bajo cualquier pretexto, batir récord de aislamiento en cuevas y ver aparecer el nombre en el periódico y en la televisión, a riesgo de verse pronto inscrito en una piedra en la tierra. En conclusión, no dejes que cualquiera juegue con tus ritmos biológicos.

¿Y LOS BIORRITMOS

Ha sido como un globo que finalmente ha acabado deshinchándose. Aquí salimos del campo de la investigación experimental para caer en el de la explotación de la credulidad humana. Según la «teoría de los biorritmos», el día del nacimiento sería decisivo para poner en marcha un cierto número de variaciones de diferentes períodos que, según su coincidencia o su oposición, determinarían los días favorables y desfavorables de cada uno. Pero, nunca ha habido una prueba experimental o estadística en favor de tal construcción.

¿QUÉ CONSEJOS DAR A LOS QUE SUFREN DE DESFASE HORARIO, EN LOS VUELOS TRASATLÁNTICOS?

El primer consejo, el más acertado, es prever a la llegada varios días «libres», de manera que los relojes biológicos puedan ajustarse a la hora local. Al menos el ritmo vigilia-sueño. Por desgracia, pocas personas pueden seguir este consejo. Los políticos y los hombres de negocios tienen prisa. (¿Han pensado nunca que negocian en inferioridad de condiciones?). El turista tiene prisa. Debe «visitar». Nueva York o París en dos días, museos y paseo en barco incluidos. Que se duerma de pie delante de la Gioconda, en París, o delante de los impresionistas del Metropolitan Museum en Nueva York, no tiene importancia; ya comprará postales. Los únicos que respetan los desfases horarios son los deportistas de alto nivel, durante competiciones como los Juegos Olímpicos.

Por lo tanto, se deben utilizar los sincronizadores del entorno. Resincronizarse, hacer que se refuerce la acción de los sincronizadores. La luz intensa, superior a 2.500 lux, favorece la resincronización del ser humano. Algunos autores preconizan también horarios particulares de manera que juegan con la fase sensible de los ritmos. En la práctica es un poco complicado.

¿PODEMOS CONSEGUIR ESTAS LÁMPARAS TAN PODEROSAS?

Existen y están disponibles. Pero ¿por qué no utilizar la luz natural? Si hace buen día, debemos aprovecharla. Por ejemplo, dando un buen paseo, ya que la actividad física también es un eficaz factor de resincronización. Un paseo de una o dos horas al sol, cada día, es el mejor consejo que se puede dar para favorecer una rápida resincronización después de un vuelo trasatlántico. Incluso sin sol, la actividad física proporciona una apreciable ayuda. Estos son dos medios simples para ayudar a los pasajeros a superar los sinsabores de tan largo viaje.

¿SE PUEDE TOMAR ALGÚN MEDICAMENTO?

Ningún medicamento permite resincronizar todos los ritmos circadianos. La píldora maravillosa no existe. Sin embargo, algunos medicamentos son interesantes para los pasajeros de los vuelos trasatlánticos. Se trata, por una parte, de somníferos y, por otra, de la melatonina. Hemos visto que la privación de sueño favorecía la disminución del rendimiento. Si el pasajero no tiene sueño a su llegada, puede recurrir a pequeñas dosis de somníferos y repetir su ingesta durante 4-6 noches. Esto no le ayudará a resincronizarse pero su rendimiento se verá menos alterado.

¿NO HAY NINGUNA CONTRADICCIÓN CON EL HECHO DE QUE LOS HIPNÓTICOS NO SEAN DE NINGUNA UTILIDAD PARA LOS TRABAJADORES A TURNOS?

En absoluto. Se debe diferenciar entre los problemas de estos trabajadores (incluyendo los pilotos y el personal de barcos) de los pasajeros. Estos últimos están expuestos a los efectos de una sola diferencia horaria de 5 horas o más. Tomar hipnóticos varias noches seguidas (dos a cuatro) puede ser, en este caso, de gran ayuda. Los trabajadores y los pasajeros no se encuentran en la misma situación y la objeción es totalmente exacta. Además, tomar hipnóticos durante meses es tan inútil como peligroso.

¿Y LA MELATONINA, ESTA HORMONA PE LA GLÁNDULA PINEAL?

J. Arendt (Universidad de Surrey, Inglaterra) ha preconizado la toma de melatonina por vía oral en el presunto momento del sueño, en relación a la hora local de la nueva localidad. La melatonina, como anti-trasatlántico produce efectos superiores a un placebo (una píldora que no contiene un producto activo). Este efecto sería debido a la acción hipnótica (suave) de la melatonina. Las propiedades anti-trasatlántico de esta hormona acaban de ser confirmadas por un trabajo de A. Lowy de la Universidad de Oregón. Precisamos que este producto no está autorizado en farmacias.

13. Los efectos de los medicamentos varían en función de la hora de su administración: la cronofarmacología

¿QUÉ ES LA CRONOFARMACOLOGÍA?

Lo primero que debemos decir y lo más simple es que los efectos de un medicamento varían en función de la hora de administración. En farmacología clásica, se admitía, sin ninguna prueba, que estos efectos son constantes para una preparación farmacéutica, a una dosis dada, una vía de administración dada y un individuo de edad y de sexo concreto. Ahora bien, estos efectos están lejos de ser constantes; varían un función de la hora de administración, de forma periódica y previsible.

¿ES LA CRONOFARMACOLOGÍA UNA CIENCIA NUEVA?

La idea fue formulada por primera vez por un médico parisino, J. J. Virey, en 1814, y sin duda incluso antes, ya que Virey acredita la idea según la cual el médico inglés T. Sydenham había preconizado la administración de láudano por la noche al acostarse.

El láudano es una preparación a base de opio, formulada por Sydenham y utilizada por sus acciones sedantes e hipnóticas. Pero, se tuvo que esperar a los años 50 de este siglo, para ver aparecer una farmacología experimental digna de este nombre. Con esto no quiero disminuir los méritos de los pioneros que fueron Jöres y Menzel, en Alemania y Möllerström, en Dinamarca. L. Scheving (Little Rock, Arkansas), demostró, en 1968, que el poentobartibal, un hipnótico, inducía a un sueño relativamente largo o corto según la hora en que era administrado. La prueba se realizó en ratas.

LOS EFECTOS DE UN MEDICAMENTO VARÍAN SEGÚN LA HORA EN LA QUE SON ADMINISTRADOS. ¿QUÉ DEMUESTRA ADEMÁS LA CRONOFARMACOLOGÍA?

El medicamento puede también modificar ciertas características de los ritmos. Así, varios agentes químicos utilizados en el

tratamiento de la depresión: el litio, los antidepresivos tricíclicos (como la imipramina), los IMAO[9] tienen en común la propiedad de alargar el período de los ritmos en la rata.

¿PERO ESTE PERÍODO NO ES YA SUPERIOR A 24 HORAS?

Cierto, ya que los sincronizadores están ausentes. Bajo la acción de los antidepresivos, el período adquiere valores aún más grandes.

Algunos experimentos realizados en el hombre con litio, hacen pensar que también se ve afectado, pero con diferencias interindividuales.

¿Y LA ACROFASE, EL PICO DE LOS RITMOS, PUEDE TAMBIÉN VERSE DESPLAZADA POR LOS MEDICAMENTOS?

Sí, por algunos medicamentos y por ciertas variables fisiológicas. Pero el alargamiento del período x necesariamente va asociado a un desplazamiento de la acrofase. Es difícil precisar, a menos que se lleve a cabo un estudio longitudinal (una decena de ciclos de 24 horas) si un desplazamiento de la acrofase es un desfase (como en los vuelos trasatlánticos) o si es el resultado de un alargamiento del período.

Sin embargo, en la práctica, los efectos de los medicamentos sobre el período y/o la acrofase de los ritmos sólo afecta a un pequeño número de agentes (moléculas químicas) medicamentosos y a un pequeño número de ritmos. En el capítulo anterior, hemos visto que no existía ninguna molécula capaz de resincronizar o de desincronizar todos los ritmos.

Así, en la práctica, en la cronofarmacología se mantienen sobre todo las variaciones de varios efectos dependientes del tiempo de administración. En efecto, es excepcional que un medicamento tenga un solo efecto. Por una parte, existen efectos buscados y deseados y, por otra, efectos no deseados, inútiles, casi nocivos, es decir, efectos tóxicos.

¿CUÁNDO HABLAMOS Pl EFICACIA 0 PE EFECTOS SECUNDARIOS?

La eficacia de un medicamento es, sobre todo, su efecto deseado. El efecto no deseado es sinónimo de efectos secundarios o de efecto tóxico. Una ambigüedad que puede encontrarse es que el efecto deseado para un enfermo sea un efecto no deseado para otro.

¿ES EL CASO DE LA ASPIRINA?

Esta sustancia actúa sobre la inflamación unida al reumatismo o a la infección. La inflamación depende de un grupo de sustancias: las prosglandinas. La aspirina se opone a su acción: en este caso, se trata de un efecto deseado. Pero la aspirina provoca, a nivel del estómago, lesiones hemorrágicas que, si no se solucionan, pueden provocar anemia, es decir, un descenso del número de glóbulos rojos de la sangre. Por lo tanto, es un efecto no deseado importante. Ahora bien, este efecto tóxico puede estar vinculado a un efecto deseado en algunos pacientes. La aspirina se opone, en efecto, a la agregación de las plaquetas de la sangre. Estas plaquetas juegan, normalmente, un papel importante en la coagulación. Pero este papel puede exceder su objetivo en ciertas afecciones cardio-vasculares favoreciendo la formación de trombos (trombosis) que obstruyen los vasos del corazón. En estos enfermos, los efectos antiagregación plaquetaria de la aspirina, suministrada a título preventivo, son efectos deseados. Además, la aspirina ingerida por la noche provoca menos lesiones en el estómago que por la mañana: este es un buen ejemplo del efecto cronotoxológico.

La cronofarmacología es el estudio de la variación de los efectos dependiendo del tiempo de administración del medicamento. La cronotoxicología es el estudio de las variaciones circadianas de los efectos no deseados. La cronoeficacia es la de los efectos deseados.

¿PUEDE HABER HORAS EN LAS QUE UN MEDICAMENTO SEA MÁS EFICAZ Y OTRAS EN LAS QUE EL MISMO MEDICAMENTO SEA MÁS TÓXICO?

Sí. Pero también podemos prever las horas de mejor tolerancia, es decir, de menor toxicidad. Por suerte, para bastantes medicamentos, las horas de mayor eficacia son las mismas que las de mayor tolerancia. Estas diversas investigaciones sirven para desarrollar una cronoterapia, es decir, una línea de conducta terapéutica que tiene en cuenta la hora del tratamiento de los enfermos.

Uno de los grandes éxitos farmacológicos es la optimización. Se debe trabajar de manera que los efectos deseados aumenten y los efectos no deseados disminuyan. La farmacología clásica ha utilizado, con este objetivo, tres medios complementarios. El primero consiste en modificar la molécula de la substancia utilizada. La cortisona y el cortisol, hormonas naturales, tienen propiedades antiinflamatorias. Son esferoides o corticoesteroides. Modificando la molécula de estos esferoides, podemos aumentar las propiedades antiinflamatorias. El segundo medio consiste en modificar la vía de administración. Los corticoesteroides de síntesis pueden administrarse por vía oral en comprimidos, por vía venosa o subcutánea en inyecciones, en forma de aerosoles, en inhalación, en forma de supositorios, etc. El tercer medio, es la formulación o preparación galénica. La molécula está asociada a otras sustancias que modifican, por ejemplo, su absorción digestiva: la retardan o la aceleran, la vuelven más o menos soluble, etc. Por todos estos medios, es posible aumentar la tolerancia y/o la eficacia de un agente. Por desgracia, estos medios tienen límites y numerosos agentes, incluyendo los corticoesteroides, conservan sus efectos no deseados sean suministrados en aerosol o en comprimidos. Es aquí donde interviene la cronoterapia. La optimización es posible por la elección de las horas de administración, teniendo en cuenta la molécula del agente, su vía de entrada en el organismo y su formulación galénica. Manipulando las horas de administración, podemos aumentar los efectos deseados y la tolerancia al medicamento.

¿ES LA «CRONOTERAPIA EL COMPLEMENTO DE LA TERAPÉUTICA CLÁSICA?

Sin duda. Y es importante insistir en esta complementariedad. Uno de los principios que todo médico debe respetar es «en primer lugar, no perjudicar» (primum non nocere). La cronoterapia ofrece una nueva manera de respetar este imperativo. En terapéutica, lo importante es ser a la vez lo más eficaz posible y lo menos perjudicial posible. No hay otra elección.

¿CÓMO EXPLICAR LA CRONOEFICACIA Y LA CRONOTOLERANCIA?

La explicación debe buscarse para cada medicamento. Pero, debemos insistir en que, normalmente, se trata de una explicación fragmentaria y limitada que sólo se puede aplicar a algunas moléculas.

¿NO EXISTEN PRINCIPIOS GENERALES QUE PERMITAN COMPRENDER CÓMO ACTÚAN LOS MEDICAMENTOS EN FUNCIÓN DEL TIEMPO?

Estos principios existen. Se conocen como cronofarmacocinética y cronestesia.

Empecemos por la farmacocinética clásica. Estudia lo que sucederá con el medicamento cuando entre en el organismo.

Lo ingerimos por la boca. Saldrá del tubo digestivo para entrar en la sangre para, seguidamente, ser distribuido a los diferentes órganos. Su concentración en la sangre aumentará, pasando a un máximo para después disminuir. Cada una de estas variaciones tiene una cierta duración: el tiempo para alcanzar la máxima concentración, el tiempo para desaparecer a la mitad (media vida), etc. Los farmacólogos caracterizan cada una de estas etapas con un símbolo codificado y valores característicos.

SI NOS BENEFICIAMOS CUANDO LA CONCENTRACIÓN DEL MEDICAMENTO AUMENTA, ¿QUÉ SUCEDE CUANDO DISMINUYE?

Pasará por el hígado, tras un proceso que modifica el medicamento, a veces activándolo más, la mayoría de las veces dando a la molécula una forma que permita la eliminación. El medicamento, modificado o no, pasa también por el riñón que lo elimina con la orina. También puede fijarse en las proteínas de la sangre donde queda en reserva y es transportado. Dicho de otro modo, existe una fase de absorción, seguidamente una fase de distribución y de transporte y, por último, una fase de transformación y eliminación. Estas rases se pueden encubrir más o menos, ya que la farmacocinética de algunos medicamentos es muy compleja de describir.

¿SE OBTIENEN LOS MISMOS EFECTOS CUANDO SE INYECTA, CUANDO SE INHALA EN AEROSOL, 0 CUANDO SE ADMINISTRA COMO SUPOSITORIO?

No, y las diferencias son importantes según el modo de administración. Pero las principales fases de la transformación y de la circulación del medicamento son las mismas. El objetivo de estas investigaciones es saber cómo el medicamento está disponible para el organismo; por esto hablamos de biodisponibilidad.

¿CÓMO INFLUYE LA CRONOBIOLOGÍA EN ESTE ESQUEMA?

El postulado de la farmacología clásica es que la hora de administración del medicamento no modifica su cinética. Esta es abastecida de una vez por todas. La altura de máxima concentración en la sangre, el espacio de tiempo para alcanzar este máximo, la media vida, la superficie de la curva de concentración sanguínea en función de la duración, la fijación de las proteínas, etc., todos los parámetros cuantificados son ofrecidos como independientes de la hora del tratamiento. Ahora bien, la investigación experimental (en el animal) y clínica (en el hombre), demuestra que estos parámetros de la cinética del medicamento dependen de la hora de su administración. Por esto, hablamos de cronocinética y de cronodisponibilidad del medicamento. Así, los datos clásicos de la farmacología son limitados e incompletos ya que no integran aún la dimensión cronobiológica. Sin embargo, estos datos no son erróneos; pero se deben completar. Según B. Bruguerolle (Universidad de Marsella), más de 150 sustancias han sido objeto de investigaciones cronocinéticas. Por lo tanto, nos hallamos sobre terreno sólido y conocido.

¿CÓMO SE EXPLICAN LAS VARIACIONES DE LA CINÉTICA DE UN MEDICAMENTO EN FUNCIÓN DE LA HORA DE SU ADMINISTRACIÓN?

En todas las etapas de su recorrido por el organismo, el medicamento encuentra los ritmos circadianos. Así, la absorción por el tubo digestivo de un producto ingerido por la boca, varía en el curso de las 24 horas. Para la teofilina (un medicamento utilizado para el tratamiento del asma), la absorción será rápida por la mañana y relativamente lenta por la noche.

¿CÓMO SABEMOS QUE ES LA ABSORCIÓN DIGESTIVA LA QUE MODIFICA LA CINÉTICA DE LA TEOFILINA?

Cuando administramos teofilina por vía venosa y en cantidad constante, la vía digestiva queda descartada. En estas condiciones, la concentración sanguínea de la teofilina presenta, sin duda, un ritmo circadiano, pero de muy poca amplitud en relación al que se produce si se administra por vía oral. De esto podemos deducir que el ritmo circadiano de la cinética depende principalmente de la absorción digestiva y relativamente poco de la eliminación renal.

POR LO TANTO, EXISTEN MEDICAMENTOS PARA LOS QUE LOS RITMOS CIRCADIANOS DEL RIÑÓN JUEGAN UN IMPORTANTE PAPEL...

Podemos citar dos: el 5-fluoruracil (Fluoro-uracil®, Roche) un agente anticancerígeno y el quetoprofreno (Profénid®, Rhône-Poulenc Rorer) un antiinflamatorio no esteroideo, ambos muy utilizados. Podemos administrar uno u otro de estos medicamentos, por vía venosa en cantidad constante, durante 24 horas o más. Dicho de otro modo, la cantidad de medicamento que entra en el organismo por unidad de tiempo (minuto u hora) es invariable. Gracias a repetidas extracciones de sangre en otra vena, podemos seguir la cinética del medicamento. Esta revela ritmos circadianos de gran amplitud. La razón es que una y otra de estas sustancias son muy rápidamente eliminadas por el riñón. Son los ritmos circadianos de estos últimos los que imponen importantes variaciones en las concentraciones sanguíneas del 5-fluoruracile y del ketoprofreno. El aporte de estos agentes terapéuticos se mantiene constante por la perfusión venosa. En estos dos casos, la cronocinética del medicamento depende esencialmente de las modificaciones circadianos del trabajo de los riñones.

¿Y EL HÍGADO? ¿PODEMOS DAR UN EJEMPLO DE SU PAPEL?

Tomemos el caso de un anestésico general como el hexobarbitol (un derivado del Gardenal®): la duración de la anestesia varía considerablemente en función de la hora en la que la sustancia es inyectada a la rata. Ahora bien, existe en el hígado cantidad de enzimas que controlan el metabolismo de los medicamentos. Para el hexobarbitol, conocemos una oxidasis que inactiva el anestésico y contribuye a su eliminación. Esta oxidasis tiene un ritmo circadiano de gran amplitud. En la hora del pico de la actividad oxidásica, hay poco nexorbital biodisponible y la anestesia será de corta duración. Al contrario, 12 horas más tarde (o 12 horas más pronto), durante el valle de esta actividad enzimática hay mucho hexorbital biodisponible y la anestesia durará más. Los trabajos de G. Labrecque y P. Bélanger, farmacólogos de la Universidad de Laval, en Québec, resaltan los ritmos circadianos hepáticos a nivel de la bioquímica molecular, que conducen a la transformación de los medicamentos por diferentes vías metabólicas.

Otro aspecto del trabajo del hígado: fabrica las proteínas de la sangre, las que se dosifican en el plasma o en el serum. En el ser humano, el hígado produce más proteínas durante el día que durante la noche. En los individuos jóvenes, la diferencia día/noche es del orden de 8 a 15%. Y. Touitou (Universidad de París IV), ha demostrado que en los individuos de edad avanzada, las proteínas plasmáticas son muy bajas por la noche y «normales» durante el día. Muchos medicamentos se fijan sobre las proteínas plasmáticas y por este hecho son inactivas. Sólo la fracción libre (no fijada) es activa. En el individuo joven, pero todavía más en el mayor, la fracción libre de ciertos medicamentos será más importante de noche que de día.

MUCHOS MEDICAMENTOS SON ADMINISTRADOS DE FORMA REPETIDA, DÍA TRAS DÍA E INCLUSO BAJO FORMAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA. ¿QUÉ SUCEDE ENTONCES CON LA CRONOCINÉTICA?

En la mayoría de los casos se mantiene. Esto lo hemos estudiado en la indometacina, un antiinflamatorio no esteroideo bajo su forma normal y en administración aguda (una sola toma); B. Bruguerolle ha estudiado la misma molécula bajo su forma de liberación prolongada, en administración crónica. En ambos casos, los cronocinéticos varían de forma comparable. La administración matinal va asociada a una rápida subida de la concentración plasmática que alcanza valores elevados, a continuación, la concentración cae rápidamente. Al contrario, la administración por la noche está asociada a una subida lenta de la concentración que permanece en un mismo nivel durante varias horas, para, seguidamente, descender lentamente. Esto es cierto para la indometacina normal en administración aguda (una sola dosis, a horas diferentes, con una semana de separación entre cada una) y para la intimidación de liberación prolongada, en administración crónica a reumáticos. No faltan ejemplos de este fenómeno.

Incluso suponiendo que la concentración plasmática del medicamento se mantenga constante durante 24 horas, lo que no se ha demostrado, sus efectos, deseados y no deseados, continuarán teniendo un ritmo circadiano. Lo importante es no presentar la misma cantidad de medicamento en la sangre durante las 24 horas, pero sí tener una concentración sanguínea suficientemente elevada del medicamentos a las horas en que es más eficaz. No es útil, e incluso puede ser peligroso (para los anticancerígenos, por ejemplo), presentar concentraciones sanguíneas permanentemente elevadas durante 24 horas.

La cinética del medicamento no lo explica todo por sí misma. Es indispensable tener en cuenta la cronestesia, el segundo de los principios generales que permite comprender la acción de los medicamentos en función del tiempo.

La cronestesia es, muchas veces, el efecto más importante de la cronofarmacología. Que el medicamento circule y sea distribuido es algo indispensable, pero también lo es que llegue a su destino en el momento adecuado. Es como una carta certificada. Es necesario que estés en casa cuando pase el cartero, sino se irá con tu carta. Debes certificar la recepción.

¿GRACIAS A LA CRONOESTESIA CONOCEMOS LA HORA ADECUADA PARA LA RECEPCIÓN DEL MEDICAMENTO?

Sí. Debes abrir la carta certificada y reaccionar al mensaje que te aporta. El medicamento está destinado a ciertos órganos, ciertas células dentro de esos órganos y ciertos receptores sobre esas células. El conjunto, órgano, tejidos celulares, receptores constituye el objetivo del medicamento o sistema de objetivos. A este objetivo es al que el médico y la farmacología aspiran.

¿QUÉ ES UN RECEPTOR?

Es tu mano, que recibe la carta certificada, y tu ojo, que comprueba que eres el destinatario, que no existen errores de identidad o de dirección. En efecto, se trata de proteínas situadas en la superficie de la célula indicada (o a nivel de su núcleo) y que presentan una configuración en el espacio, un poco como el agujero de una cerradura de la que el medicamento sería la llave. Un receptor reconoce la forma de la molécula de un medicamento,pero no la de otro. Más exactamente, reconoce un trozo característico de la llave (la parte que entra en la cerradura) que puede ser común a varios medicamentos de la misma familia. Una vez reconocido, el medicamento actúa sobre la célula indicada. Y con todo esto se produce un fenómeno bien curioso. El número de receptores para un medicamento varía en función de las horas en la escala de las 24 horas, pero también en la anual. A ciertas horas, hay muchos más receptores disponibles, con un efecto importante del medicamento. A otras horas, hay pocos receptores y el medicamento es poco o nada activo. La importancia es la coincidencia en el tiempo (a una cierta hora) entre la sensibilidad del sistema donde ha de actuar (gran cantidad de receptores) y la disponibilidad del medicamento.

¿EL NÚMERO DE RECEPTORES PRESENTA UN RITMO CIRCAPIANO?

Sí. Es posible, por métodos precisos pero relativamente difíciles de conseguir, en un órgano dado, el número de receptores para una molécula dada. Así, A. Wirz-Justice (Universidad de Bale, Suiza), M. S. Kafka (Universidad de Bethesda, USA), y otros autores, han demostrado que el número de receptores del cerebro anterior del ratón variaba según un ritmo circadiano para sustancias como la adrenalina, la acetilcolina, la dopamina, la serotonina (todos ellos neurotransmisores), pero también para el número de receptores a los opiáceos (opio, morfina y derivados) a las benzodiacepinas (reductores de la ansiedad y sedantes hipógenos como el Valium®, a la imipramina (antidepresor), etc. De esta manera se demostró que el ritmo de los receptores cerebrales persiste cuando el animal se ve privado de sueño, pero que está controlado por el núcleo supraquiasmático. El ritmo circadiano de estos receptores se manifiesta también a nivel del corazón y de numerosas células sanguíneas, como lo ha demostrado B. Lemmer (Universidad de Frankfurt, Alemania). Entonces hacemos referencia a las perspectivas de unión más que a los receptores. Con varios colaboradores, hemos presentado un ritmo circadiano de las perspectivas de unión de las plaquetas sanguíneas del ser humano frente a las benzodiacepina.

Además, se ha demostrado un ritmo anual de receptores a nivel del corazón por B. Lemmer. Este es también el caso de los receptores a los estrógenos del útero de la cerda. Esto significa que el ritmo estacionario de la reproducción implica al menos dos ritmos anuales, el de las secreciones hormonales (estrógenos) y el de la sensibilidad de los órganos afectados (útero), frente a ciertas hormonas.

EXISTEN RECEPTORES DE LAS HORMONAS,

Sí y esto es importante por numerosas razones. En endocrinología, la ciencia de las glándulas de secreción interna, diferenciamos, por una parte, la producción y la secreción de la hormona liberada en la sangre y, por otra, el sistema afectado lleno de receptores específicos para estas hormonas. Ahora bien, la secreción de la hormona se hace de forma rítmica y los receptores de los sistemas afectados tienen, ellos también, varios ritmos. La hormona secretada, como el medicamento administrado, alcanza una cierta concentración plasmática en un momento dado. Pero el sistema afectado sólo es sensible a esta hormona en ciertos momentos, cuando se produce una coincidencia en el tiempo entre la mayor sensibilidad del sistema afectado y la máxima secreción; esto funciona, el sistema responde; pero puede haber una oposición de fase entre estos ritmos y entonces el funcionamiento no es tan correcto e incluso nulo.

Además, el receptor no distingue entre la hormona natural y un derivado sintético activo de esta hormona. Es el ejemplo del cortisol y de la cortisona, hormonas naturales, y de sus derivados activos, los corticoesteroides de síntesis.

¿EXISTE UNA CRONOTERAPÉUTICA DE LOS PROBLEMAS ENDOCRINOS?

El ejemplo del tratamiento de la enfermedad de Addison ya ha sido mencionado. Veamos otro. En el cerebro, existe una formación neuroendocrina, el núcleo arqueado, que secreta una hormona llamada LH-RH. Esta estimula la secreción y la liberación por la hipófisis de una segunda hormona llamada LH que actúa sobre las gónadas (ovarios o testículos), haciéndoles secretar esteroides sexuales. Al estudiar estas secreciones de LH-Rh y de LH en función del tiempo, E. Knobil (Universidad de Texas, Houston) ha observado que se manifiestan siguiendo un ritmo de aproximadamente una hora (ritmo circoral). Las respectivas secreciones de Lh-Rh y de LH son llamadas pulsátiles. Podemos fabricar LH-Rh, y en consecuencia, podemos tratar a los enfermos cuya secreción de esta hormona es deficiente.

Esta deficiencia es una de las causas de la infertilidad femenina. No es la más frecuentes, pero puede detectarse con precisión por el problema en el ritmo de las secreciones. También puede ser causa de infertilidad masculina.

Knobiel ha demostrado también que la inyección de LH-RH debe ser rítmica para ser eficaz. En cisnes hembras privados de secreción LH-RH y ovarios, se ha inyectado la hormona siguiendo diferentes modalidades. El resultado se ha manifestado en la secreción de LH. Cuando LH-RH se inyecta a todas horas, observamos una fuerte secreción de LH.

¿Y CUANDO INYECTAMOS LH-RH CON UNA PERIODICIDAD DIFERENTE DE 1 HORA, POR EJEMPLO, CADA 30 MINUTOS O CADA 100 MINUTOS?

Obtenemos una secreción de LH peor que con el ritmo de administración de una hora, pero superior al que proporciona el LH-RH a flujo constante.

En este caso, está claro que el ritmo natural de las tasas de LH-RH en la sangre debe respetarse si se desea obtener una estimulación de la secreción de LH. De la misma manera, respetamos el ritmo de los receptores LH-RH a nivel de la hipófisis. Al contrario, cuando la concentración plasmática de LH-RH es constante en el tiempo, los receptores no responden ya y la secreción de LH desaparece.

¿EXISTEN APLICACIONES PRÁCTICAS?

Sí. Con la ayuda de «bombas pulsátiles», podemos tratar con éxito la infertilidad femenina cuyo origen es un defecto en la secreción de LH-RH.

Pero, también podemos tratar ciertos casos de cáncer llamados hormono-dependientes. Los tejidos cancerígenos llevan receptores a las hormonas sexuales que contribuyen a estimular el desarrollo de las células malignas. En estas condiciones, es legítimo acabar la secreción de las hormonas sexuales. Entonces, administramos LH-RH de manera que se consigan tasas plasmáticas casi constantes. De esta manera bloqueamos la secreción de LH y, como consecuencia, la de los esferoides sexuales. Es un ejemplo que se ha convertido en el tratamiento habitual del cáncer de la próstata hormono-dependiente de la testosterona, el esferoide sexual predominante en el hombre. Entonces hablamos de «castración química», cuya ventaja en relación a la castración quirúrgica es que puede ser reversible una vez finalizado el tratamiento con LH-RH a flujo constante. Así, al actuar sobre la cronocinética del medicamento y sobre la cronoestesia de los órganos afectados, los resultados obtenidos son muy interesantes.

VOLVAMOS A LOS RECEPTORES. ¿SI SE INTRODUCE LA LLAVE CORRECTA EN LA CERRADURA ADECUADA, QUÉ OCURRE?

Un segundo mensaje se introduce en la célula afectada que, entonces, realiza su trabajo específico. El segundo mensaje se denomina AMPc, una molécula de fósforo que forma un ciclo (de aquí la c pequeña). La AMPc tiene un ritmo circadiano. Por otra parte, un cierto enzima (el adenilato ciclasa) favorece la síntesis del AMPc; sin embargo, otro enzima (la fosfodiesterasa) favorece, al contrario su desaparición. B. Lemmer ha observado que, en ciertas circunstancias, la amplitud del ritmo circadiano e la respuesta de la célula afectada era más grande que el del número de receptores. Lógicamente, si el ritmo del número de receptores es el fenómeno más importante, éste es el que debe tener mayor amplitud. Como este no es el caso, B. Lemmer dedujo que la explicación debe buscarse después de la estimulación del receptor. Ha podido demostrar que el sistema enzimático de la síntesis y de la degradación del AMPc tenía un ritmo de gran amplitud. Dicho de otro modo, el sistema enzimático (adenilato ciclas-fosfodiesterasa) juega el papel de un amplificador de ritmo circadiano después ae la estimulación del receptor. Podemos olvidar los detalles y el nombre de los enzimas. Todo se desarrolla como si el ritmo de la respuesta celular sumara sus efectos a los del ritmo de los receptores. De aquí la explicación observada.

¿LA CRONOESTESIA SE LIMITA A LOS PROBLEMAS DE LOS RECEPTORES?

La respuesta a la pregunta anterior (la existencia de un sistema enzimàtico celular que juega un papel de amplificador circadiano)permite decir que los ritmos de los receptores sólo son solo un aspecto de la cronoestesia. En efecto, discutimos de la acción de los agentes farmacológicos a nivel celular (los farmacéuticos clásicos hablaban de farmacodinámica y los actuales hablan de cronofarmacodinámica).

¿POR QUÉ LA ACCIÓN DE LOS MEDICAMENTOS VARÍA SEGÚN UN RITMO CIRCADIANO A NIVEL DE LA CÉLULA AFECTADA?

El receptor se encuentra, entre otros, sobre la membrana celular. Permite a un agente franquear este límite y actuar en la célula. Pero la membrana celular tiene otras propiedades que, naturalmente, varían según un ritmo circadiano. Por ejemplo, la viscosidad (o la fluidez) de la membrana, su permeabilidad al agua y a ciertas pequeñas moléculas, la apertura de los canales por los que pasan ciertos iones como el calcio, el potasio, etc., todos estos procesos varían en la escala de las 24 horas. Algunos autores admiten incluso que varios mecanismos de los relojes celulares podrían localizarse en la misma membrana. Todas estas variaciones circadianas de las propiedades membranosas contribuyen a la cronoestesia del sistema afectado. De todo esto se deriva que podamos hablar de la cronoestesia de una célula, pero también de la de un tejido (grupo de células de un mismo conjunto), de un órgano (grupo de varios tejidos) o de un sistema de órganos. También podemos pasar de una cronoestesia membranosa y celular a una cronoestesia clínica.

¿Y LA CRONOESTESIA CLÍNICA?

Ya hemos presentado varios ejemplos de ello, como el de la acción de la aspirina a nivel del estómago. La mucosa de éste es más vulnerable a este agente a las 10 horas de la mañana que a las 10 horas de la noche, en el ser humano. Otro ejemplo, la acción de los anestésicos locales en la cirugía dental. La lignocaína (Xilocaína®, Astra) y los otros anestésicos inyectados a nivel del nervio determinan una insensibilidad que dura de 2 a 5 veces más a las 15 horas que a las 7 horas o a las 19 horas. Veamos ahora un tercer ejemplo: con P. Gervais (hospital Fernand Widal, París) hemos hecho inhalar acetilcolina, en forma de aerosol, a individuos voluntarios. La acetilcolina provoca una contracción de los bronquios cuyo calibre se ve reducido. Este test es utilizado en pneumología bajo el nombre de provocación bronquítica. Se busca la cantidad de acetilcolina que es necesaria inhalar para provocar una caída del 15 al 20% del calibre del bronquio (o lieración bronquial). Cuando este test es realizado a las 23 horas hace falta muy poca acetilcolina; mientras que si se realiza a las 15 horas, se necesita un 80% más. En otras palabras, la sensibilidad del bronquio a la acetilcolina, puesta directamente en contacto, es tan importante por la noche como a mediodía. Lo mismo sucede con la cronofarmacología del alcohol discutida en otro capítulo. Los efectos de este tóxico sobre el comportamiento dependen tanto de la hora de ingestión como de la cantidad ingerida. Es por la noche cuando nuestro cerebro es más sensible al alcohol, incluso cuando la concentración sanguínea es relativamente más elevada.

¿QUÉ CONCLUSIÓN?

Los efectos de los medicamentos varían en función de las horas en la escala de 24 horas, tanto si se trata de afectos deseados como no deseados (tóxicos). Esto es cierto cualquiera que sea la forma, la duración y la vía de administración. Estas variaciones circadianas se explican en gran parte por la introducción de dos conceptos complementarios: la cronocinética y la cronoestesia. La cronocinética es la variación vinculada al tiempo de disponibilidad del medicamento en la sangre y los otros líquidos que irrigan las células. Esta depende de los ritmos circadianos de absorción, de distribución, de transporte y de la eliminación de la molécula. La cronoestesia es la variación unida al tiempo de la sensibilidad de las células afectadas frente al medicamento. Esto nos lleva a rechazar el postulado que indicaría que concentración plasmática constante en el tiempo, el medicamento tendría los mismos efectos en la escala de 24 horas (pero también en otras escalas del tiempo).

14. ¿Que es la cronoterapeutica y para que sirve

¿CÓMO DEFINIR LA CRONOTERAPÉUTICA?

Desde que los cronobiólogos han necesitado esta palabra, hacia los años 1970, dándole un significado preciso, algunos la han utilizado sin incluso ocuparse de lo que significaba en su origen. Sonaba bien. Para los agentes del marketing de los medicamentos era «comercial». Actualmente, nos perdemos un poco. Por esto es importante volver a los orígenes.

Se ha utilizado para designar un tratamiento de la enfermedad de Addison en la cual el cortisol es administrado por la mañana, a primera hora, de manera que se restaure el pico plasmático matinal de la hormona cuya secreción ha finalizado. Con esto, se restaura también la ritmicidad de otras funciones tributarias del cortisol y el medicamento se puede administrar a la hora óptima de su eficacia. En la misma época, E. Weitzman, de la Universidad Albert Einstein, de Nueva York, había descubierto una curiosa forma de insomnio. Se trataba de personas que se acostaban cada vez más tarde ya que no tenían sueño. En efecto, su ritmo vigilia-sueño tenía un período superior a las 24 horas, de aquí la diferencia progresiva de la hora de acostarse. Para tratar estos insomnios (que resisten a los hipnóticos), E. Weitzman propone dejar a los pacientes en aislamiento temporal en su servicio. No estaban aislados social ni físicamente, pero no tenían noción del tiempo. Recibían comida cuando la pedían, sin saber si se trataba del desayuno o de la comida. Las palabras «buenos días» y «buenas noches» habían sido eliminadas del vocabulario. Los programas de TV eran difundidos a partir de grabaciones, incluyendo las noticias. En estas condiciones, los ritmos circadianos de estos individuos se acomodaban a un período de 25 horas. La consigna era esperar un número suficiente de días para que coincidieran las fases entre los ritmos espontáneos y las horas «normales» de levantarse y acostarse. En ese momento, se resincronizó a los individuos en relación al mundo circundante, y a la hora local. Esta resincronización se veía reforzada por los medios adecuados, desapareciendo el insomnio sin ayuda de medicamentos. Esta cronoterapia se aprovechaba del conocimiento de los ritmos circadianos y reestablecía un ritmo que había sido alterado.

En estos dos casos, el tratamiento hacía referencia a los conocimientos cronobiológicos y recurría a los medios químicos (cortisol) o físicos (control de las horas de luz y oscuridad, de reposo y actividad) distribuidos en el tiempo según un horario preciso. En los dos casos, el objetivo era restaurar una estructura temporal normal después de su alteración por la enfermedad.

Así, el objetivo y los principios de la cronoterapia son similares en ambos casos; son los medios los que difieren.

Pero si olvidamos el objetivo y los principios y todas las verificaciones experimentales que derivan, para sólo limitarnos a los medios, la cronoterapia sería una palabra sin sentido.

Si alguien te dice de tomar un medicamento a una hora concreta sin explicarte por qué debes hacerlo y en qué circunstancias precisas, no es aconsejable que lo hagas. Además, no todas las formas de insomnio están unidas a una desincronización del ritmo vigilia-sueño; y la cronoterapia por resincronización, propuesta por Weitzman, sólo ofrece resultados para los insomnios vinculados al retraso en el endormecimiento. Una vez más, no estamos en el mundo de la magia, donde la hora del tratamiento, sería por sí sola la solución. Estamos en un mundo real, donde la hora del tratamiento, es, sin duda, un conocimiento indispensable, pero que complementa los otros conocimientos médicos.

EN ESTOS DOS EJEMPLOS, EL OBJETIVO DE LA CRONOTERAPIA ERA RESTAURAR LA ESTRUCTURA TEMPORAL ¿SE CONSIGUE ESTE OBJETIVO EN TODOS LOS CASOS?

Para responder, debo remontarme a los conocimientos clásicos y a la tradición médica. Un médico intenta curar, es decir, actuar de manera que el organismo del enfermo recupere las propiedades y características del organismo sano. Los antiguos decían, en latín, «restauration en su integridad», sobreentendiendo su integridad anatómica (en el espacio) y fisiológica. El cronobiólogo añade «y su integridad en el tiempo». ¿Puede alcanzarse este objetivo en todos los casos? Por desgracia, no. Pero, lo mismo sucede en terapéutica clásica. Un hombre se rompe una pierna. El cirujano se esforzará en curársela. Pero, si las lesiones son muy amplias, pérdida de masa muscular, puede ser que el acto médico aboque en un acortamiento de varios centímetros o incluso una amputación. En cronoterapia también nos esforzamos, lo más que podemos, en encontrar una situación fisiológica. La utilización de bombas pulsátiles que proporcionan al paciente un bolo de LH-RH cada hora, es un ejemplo. No sólo administramos la hormona cuya secreción es deficiente, sino que adoptamos un modo rítmico para imitar lo que hace el órgano neurosecretor de LH-RH. El tratamiento de un cáncer requiere suprimir todas las células malignas respetando las sanas. Ahora bien, las células malignas, en general, han perdido su ritmo circadiano en provecho de un ritmo de período más corto, o incluso ausencia de ritmo. Una de las estrategias de la cronoterapia anticancerígena es dar el máximo de la dosis del tratamiento diario a la ñora en que el agente peor tolerado. De esta forma, respetamos lo mejor posible las células sanas, mientras que las cancerígenas permanecen vulnerables. Al final de todo, cuando el control de la enfermedad se consigue, constatamos que el órgano donde se situaba en cáncer ha recuperado su periodicidad circadiana normal.

¿CUÁLES SON LOS MEDIOS DE LA CRONOTERAPIA?

Todos los medicamentos e incluso todos los medios terapéuticos en general, tienen, por una parte, los efectos deseados y, por otra, erectos que no lo son. Los medios más potentes de la farmacología moderna han llevado a la puesta a punto de moléculas (o de presentación de moléculas) cuyos efectos no deseados sean mínimos. Se trata de una optimización química en la medida que el efecto buscado aumente en relación al que no lo es. Pero esta optimización, a pesar de los progresos realizados, no es satisfactoria en todos los casos. Lo que propone la cronofarmacología es una optimización temporal. Se elige el momento en que el medicamento es mejor tolerado para administrarlo. También puede elegir el momento en que es más eficaz. La hora de mejor tolerancia no es necesariamente la de mayor eficacia. Esto es sólo una eventualidad poco frecuente. Para muchos medicamentos, existe una coincidencia entra la hora de mayor eficacia y la de mejor tolerancia. Es el caso de los corticoesteroides, de la teofilina, de los broncodilatadores que actúan como la adrenalina, de muchos agentes anticancerígenos, de los antihistamínicos utilizados en el tratamiento de úlceras gastroduodenales, etc. Pero si no hay una coincidencia entre el tiempo entre los efectos deseados y la tolerancia, la cuestión de una elección y de una prioridad pueden presentarse. Las ventajas de una hora de administración precisa pueden ser más importantes que sus inconvenientes. Por lo tanto, conservaré la definición propuesta: la hora óptima de administración de un medicamento es la de su mayor eficacia y/o su mejor tolerancia.

¿LA HORA ADECUADA DE ADMINISTRACIÓN DE UN MEDICAMENTO ES LA MISMA PARA TODO EL MUNDO?

Es la hipótesis de partida. Para las personas sincronizadas de la misma manera, es decir, que se acuestan por la noche y se levantan por la mañana casi a la misma hora respectivamente, admitimos que la organización temporal es idéntica. Pero, esto puede no ser cierto. Al tener nuestros ritmos biológicos un origen hereditario, necesariamente hay diferencias entre los individuos, que pueden llegar a ser importantes. Sin embargo, la horas óptimas propuestas son válidas para la gran mayoría de los pacientes que se activan de día y descansan de noche. Es un límite a las aplicaciones de la cronofarmacología, pero podemos aprender a sortearlas. El médico también se ve limitado en la prescripción clásica de los medicamentos. Debe plantearse toda una serie de preguntas. ¿Tolerará el enfermo el medicamento? ¿Qué dosis prescribirle? ¿Ejercerá el efecto deseado?, etc. Se procede por tanteo. Los médicos aprenden a prescribir cada medicamento en función de la hora óptima de eficacia y tolerancia.

ES POSIBLE CONOCER LA HORA ÓPTIMA PARA CADA ENFERMO?

Es posible para algunos medicamentos y para algunos enfermos. Se utilizan los resultados de uno o de varios ritmos marcadores (o ritmos de referencia). Estos permiten, en principio verificar que el individuo a tratar está bien sincronizado. Para ello se estudian por ejemplo, los ritmos circadianos del cortisol y de la melatonina salivar. Si son normales, podemos admitir que este individuo tiene grandes posibilidades de ser sincronizado. El ritmo marcador afecta también a la edad patológica del paciente. En el próximo capítulo, hablaremos del tratamiento del asma. Concretaremos «asma nocturna», lo que significa que se habrá procurado verificar si el ataque de asma (o su equivalente) varía según un ritmo circadiano cuyo pico se sitúa en la noche. Esto se observa en un 76% de los asmáticos. Este ritmo marcador «asma nocturna» es el mejor índice para saber si el enfermo que se tiene que tratar puede beneficiarse de una cronoterapia. Pero debemos reconocer que no disponemos de ritmos marcadores para todos los casos. Dicho de otro modo, debemos esforzarnos por encontrarlos, lo que no siempre es fácil. Una de las soluciones posibles es disponer de centros o de unidades de cronoterapia. Ya existen en USA y en París, en la fundación Adolphe de Rothschild. Estos servicios tienen como finalidad precisar el diagnóstico, conocer la organización temporal del individuo a tratar y controlar la cronoterapia. Este libro, que en ningún caso puede sustituir al médico, tiene como principal objetivo informar a los enfermos de que existen soluciones originales y eficaces para tratarles mejor, a partir del conocimiento de las horas óptimas de administración de los medicamentos.

15. ¿A qué hora tratar un asma nocturna?

¿POR QUÉ EL ASMA NOCTURNA ES NOCTURNA?

Esta pregunta ya se la planteaba Trousseau, el célebre médico parisino, en 1865. En sus clínicas del Hotel Dieu, cuenta algunas de sus aventuras privadas. Trousseau, que también era asmático, tenía su equipaje: cochero, coche y caballo. Sospechaba que su cochero le robaba los sacos de avena. Para conseguir alguna prueba, Trousseau fue a contar, por la noche, los sacos que había en la cuadra. Esto le desagradaba ya que sabía que era sensible al polvo (actualmente, diríamos alérgico) de la avena. De hecho, este breve contacto nocturno con alergénico desencadenó rápidamente un ataque de asma. Este le desapareció por la mañana y durante el día, pero reapareció a la noche siguiente, sin ninguna nueva exposición a la avena. El fenómeno se produjo, atenuándose paulatinamente, durante 5 ó 6 noches consecutivas. Había sido suficiente el contacto con el polvo de avena durante una sola noche, para desencadenar una serie de crisis de disnea (dificultad espiratoria) nocturna. Este fenómeno ha sido confirmado más tarde por numerosos autores. De todas las hipótesis propuestas, la única mantenida es la de una sensibilidad de los bronquios a los alergénicos mayor durante la noche que durante el día; sensibilidad asociada a la existencia de un ritmo circadiano del calibre de los bronquios.

Tomemos otro ejemplo clínico. Una mujer joven que sufría asma nocturna nos vino a consultar. Gracias a los tests adecuados descubrimos en ella una fuerte alergia al polvo doméstico, una alergia muy frecuente, bien caracterizada químicamente. Ella nos contestó: «No es posible; por la mañana, cuando paso el aspirador y remuevo el polvo, no sufro asma. Y por la noche, cuando la casa está limpia, aparecen mis crisis de asfixia». Y añade: «Es absurdo». Y ella tiene razón. ¿Cuál es la explicación?

Con Catherine et Pierre Gervais, hemos estudiado cómo el sistema bronquial de las personas que presentan alergias reacciona a las sustancias a las que son específicamente sensibles. Con su consentimiento, hemos hecho respirar a los asmáticos alérgicos al polvo doméstico, aerosoles que contenían una dosis determinada de extracto de esta sustancia. Esto de denomina «test de provocación bronquítica». Los días en que el test se realizaba a fas 15 horas e incluso a las 19 horas, el bronquio casi no reaccionaba. Al contrario, los días que se realizaban a las 8 horas y sobre todo a las 23 horas, observábamos una caída en la liberación bronquítica (del orden del 20%). Esta disminución del calibre de los bronquios (broncoconstricción) se traducía no sólo en nuestros aparatos de control, sino también clínicamente, por la aparición de una disnea persistente. En tests de provocación con aerosoles de histamina o de acetilcolina (mediadores químicos directamente implicados en las crisis de asma), demostraban también que el sistema bronquial es más sensible durante la noche y/o a primera hora de la mañana y menos sensible durante el día. La cronoestesia del bronquio frente a los alergénicos varía según un ritmo circadiano. Además, el calibre de los bronquios (media de 24 horas) disminuía después del ataque nocturno. Esto quiere decir que durante el día, permanece bastante alto para que la disnea no aparezca; pero, durante varias noches consecutivas, desciende tan acusadamente que la crisis nocturna reaparece.

Si ignoramos el fenómeno de la cronoestesia bronquítica, nos sorprende la ausencia de síntomas cuando el alergénico está más presente (por la mañana) y observar que la disnea es poco acusada (por la noche). (En efecto, en todas las camas hay alergénicos, pero muchos menos que cerca de un aspirador). Esta enferma, como muchos asmáticos, consulta al médico el día en que respira normalmente. De aquí la tendencia a pensar que se lo inventa, que todo está en su cabeza... Aunque nos sorprenda, a raíz de esto, muchas personas han dicho que el asma es una enfermedad puramente mental.

¿CÓMO EXPLICAR EL RITMO CIRCADIANO DE LA LIBERACIÓN BRONQUÍTICA?

Varias hipótesis han sido planteadas: el cambio de postura (de pie durante el día, echada por la noche); el cambio de la calidad del aire (más frío por la noche), etc. Estas son poco verosímiles por dos razones. La primera es que no hay un solo factor, sino varios que intervienen (aproximación multifactorial) y la segunda es que los ritmos circadianos del ser humano proporcionan una explicación más sólida que la de las variaciones externas. Un asmático puede permanecer de pie y con aire caliente toda la noche, y sin embargo padecer una crisis asmática.

Estos factores internos son todos los que intervienen para controlar el calibre de los bronquios. Las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) dilatan los bronquios; su nivel en la sangre es elevado durante el día y bajo por la noche. La histamina contrae los bronquios; su nivel en la sanare es bajo durante el día y aumenta por la noche con un pico nada las 4 horas de la madrugada. El cortisol plasmático contribuye a aumentar el calibre de los bronquios por sus efectos antiinflamatorios (entre otros); su nivel en la sangre es elevado durante el día y bajo o nulo por la noche (entre medianoche y las 4 horas de la madrugada). Otras sustancias intervienen en el asma como las inmunoglobulinas E que varían también según un ritmo circadiano y se oponen a la broncoconstricción diurna.

Las investigaciones de P. Barnes, en Londres, de M. Smolensky, en Houston, las nuestras con P. Gervais, en París, conducen todos a la misma conclusión: sólo el tener en consideración varios ritmos circadianos de variables actuando sobre el calibre bronquial, permite comprender lo que sucede en el individuo sano y en el asmático.

¿EN QUÉ SE DIFERENCIAN? ¿POR QUÉ EL INDIVIDUO SANO NO PADECE CRISIS ASMÁTICAS DURANTE LA NOCHE CUANDO SU LIBERACIÓN BRONQUIAL ES MÁS BAJA?

Porque ésta no es tan baja. En el individuo sano, el valle nocturno es de -5 a -8% en relación al nivel medio de las 24 horas y el pico diurno de +5 a +8% en relación a este mismo nivel medio. Esto lleva a un 10-16% entre el pico y el valle y el nivel medio es bastante elevado (entre 300 y 600 litros/min, de flujo espiratorio de punta: FEP). En el asmático, la caída nocturna, la mayoría de las veces, supera -25% en relación al nivel medio, mientras que el pico diurno casi no aumenta. Como el nivel medio de las 24 horas es mucho más bajo que el del individuo sano y como que la disnea se manifiesta para un FEP de unos 100 l/min, por la noche es cuando se produce la crisis de asma. También es por la noche cuando el asmático corre mayor peligro. Un peligro mortal. Es fácil comprender por qué, en estas condiciones, la cronoterapia se esforzará en impedir esta caída nocturna de la liberación bronquial y hacer subir su nivel medio de 24 horas.

¿CÓMO SABEMOS QUE EL PACIENTE SUFRE ASMA NOCTURNA?

Por lo que al asma se refiere, el diagnóstico se plantea a partir de los resultados de los exámenes clínicos y biológicos. Por lo que se refiere al carácter nocturno, muchas veces el interrogatorio del enfermo da la respuesta. Si esto no basta, puede ser útil hacerle llevar un control en un diario en el que anotará cada noche, la hora de la crisis, su intensidad y su duración, durante una o dos semanas. Además, el horario, la duración, la intensidad de la disnea (ahogo), de la tos, de la fatiga, pueden ser cuantificadas con ayuda de escalas visuales analógicas. Por último, las horas de acostarse y de despertarse serán consignadas para conocer la sincronización del individuo. También es posible confiar al enfermo un aparato llamado espirómetro de punta para permitirle autocontrolar su liberación bronquial. Las cifras del flujo espiratorio de punta (FEP) serán anotadas al mismo tiempo que la hora del test.

La mayoría de los enfermos aceptan estas técnicas de autocontrol y de autoevaluación, más aún cuando la duración de los tests no es disuasiva y que podrán servir también para la eficacia del tratamiento.

¿QUÉ MEDICAMENTOS SON UTILIZADOS?

Los que han sido objeto de investigaciones cronofarmacológicas y cronoterapéuticas. Se trata de sustancias con efecto broncodilatador, es decir, que aumentan la liberación bronquial. Son, sobre todo, la teofilina (un medicamento que acaba de cumplir sus 100 años), los corticoides (derivados de síntesis activos del cortisol) y los agentes adrenérgicos (actúan como la adrenalina sobre los receptores β de los bronquios).

¿CUÁNDO SE DEBEN TOMAR ESTOS MEDICAMENTOS?

El efecto deseado es aumentar la liberación bronquial por la noche, en el momento en que el enfermo se encuentra más molesto y cuando corre un riesgo importante. Pero, estos medicamentos presentan también efectos no deseados. Para cada uno de ellos, la hora de mayor eficacia es también la de mejor tolerancia.

Pero esta pregunta tiene otro sentido. ¿Cuándo preferir la teofilina a los corticoides? Los especialistas en alergias piensan que la primera es adecuada para las asmas nocturnas moderadas, mientras que los segundos deben reservarse a las formas más graves. El asma (como el reuma) comporta siempre una reacción inflamatoria que aumenta con la severidad de la enfermedad, de aquí el interés en los corticoides. En cuanto a los medicamentos adrenérgicos, como los broncodilatadores que sólo actúan en un y sobre un proceso específico, por así decirlo mecánicamente. No producen ningún efecto antiinflamatorio, por lo tanto, son medicamentos complementarios.

¿CUÁNDO TOMAR LOS CORTICOIDES?

Para tratar el asma nocturna, los corticoides deben ser absorbidos por la mañana; a veces, al mediodía, pero nunca por la noche. Es por la mañana y por el mediodía cuando favorecen la liberación bronquial e impiden su pérdida nocturna. Administrados por la noche, su eficacia es débil o nula y, sobre todo, bloquean la secreción natural del cortisol. Por último, administrados varias veces al día, incluyendo la noche, parecen favorecer la pérdida de calcio en los huesos (osteopenia) y su fractura espontánea (osteoporosis). Con Pierre y Adrienne Gervais, tratamos a los enfermos del hospital Fernand Widal y los de la Fundación A. de Rothschild (París), desde hace muchos años. El asma de los pacientes tratados desde hace 3 a 13 años por corticoides por la mañana y a mediodía, está bien controlada; los enfermos no han suprimido la secreción corticosuprarrenal y presentan dos veces menos osteoporosis que los asmáticos tratados sin tener en cuenta el horario,

¿QUÉ CORTICOIDES TOMAR Y QUÉ DOSIS?

Normalmente se trata de la prednisona (Dacortín®, Merck) o de prednisolona (Solu Dacortín®, Merck) en comprimidos; las dosis diarias van de 10 a 15 mg de media, y puede aumentarse hasta 50 mg. En este caso, se administran los dos tercios de la dosis al levantarse y el tercio restante al mediodía.

¿QUÉ PENSAR DE LOS CORTICOIDES INHALADOS EN FORMA DE AEROSOL?

Nada demuestra que esta forma de administración sea más eficaz que la vía oral. Además, no se sabe exactamente cuál es la dosis administrada. Pero, sobre todo, los efectos no deseados son tan importantes en las dosis eficaces que los de los corticoides en comprimidos.

Ahora bien, algunos enfermos prefieren esta forma de administración: en este caso, es importante que se respeten los mismos horarios que para la corticoterapia en comprimidos. Es decir, limitar las inhalaciones de los corticoides a las horas matinales. No utilizarlos después de las 15 horas y, sobre todo, no utilizarlos nunca por la tarde o por la noche.

¿QUÉ PENSAR DE LOS CORTICOIDES INYECTABLES DE LIBERACIÓN PROLONGADA?

Para el tratamiento del asma nocturno, están totalmente desaconsejados: provocan inhibiciones corticosuprarrenales de larga duración.

¿Y EL TRATAMIENTO A BASE DE CORTICOIDES A DÍAS ALTERNOS?

Nunca ha habido ninguna investigación que demostrara tan claramente la ventaja de este modo de tratamiento. En vez del tratamiento «a días alternos», es mejor decir «a mañanas alternas», que es lo que en realidad se ha propuesto. En estas condiciones, nadie sabe si los resultados favorables observados estaban vinculados al período de 48 horas en la administración del medicamento (cuya dosis es entonces duplicada) o a su ingestión matinal.

EN RESUMEN, A PROPÓSITO DEL TRATAMIENTO DEL ASMA NOCTURNA POR LOS CORTICOIDES

Este tratamiento debe ser administrado por la mañana y, ocasionalmente, al mediodía ya que así es más eficaz y mejor tolerado, incluso a largo plazo. Estos horarios de prescripción son válidos para todos Tos corticoides, sean ingeridos o inhalados. Los corticoides de liberación prolongada, se deben evitar ya que provocan paradas en la secreción del cortisol, lo que puede tener consecuencias dramáticas. Nuestra preferencia se decanta por los comprimidos de prednisona y de prednisolona, ya que así se controla mejor el horario y la dosis administrada que debe ser de una media de 10 a 15 mg por día; además, estos «antiguos» medicamentos son más baratos que los corticoides.

¿CUÁNDO TOMAR LA TEOFILINA?

Antes de responder a esta pregunta, me gustaría hacer tres observaciones. La primera, se refiere a la teofilina misma. Si existen numerosos corticoides y cada uno corresponde a una molécula activa diferente, sólo existe una teofilina. El cambio de un laboratorio farmacéutico a otro, afecta a la formula (o galénico) es decir, a su preparación que hace de él un medicamento de liberación prolongada. La segunda observación, se refiere a la cantidad de estudios cronofarmacológicos dedicados a estas teofilinas de liberación prolongada (TLP); más de 40, sólo para la cronocinética. La tercera observación, se refiere a las dosis de teofilina. Para ser eficaz, al menos se deben tomar 10 mg por kilogramo de peso, es decir, 600 mg para una persona de 60 kg. Una dosis diaria de 900 a 1.000 mg es absurda para un adolescente o un adulto. El establecimiento de la dosis diaria útil debe hacerse para cada asmático.

Volvamos a la cronofarmacología. Administradas por la mañana, las TPL presentan una concentración plasmática que se eleva rápidamente, pero desciende también con rapidez. Cuando son administradas por la noche, la concentración plasmática de teofilina sube más lentamente y menos, se mantiene a un mismo nivel, que resulta satisfactorio para toda la noche. Ahora bien, es por la noche cuando la persona se ve afectada de asma nocturna y cuando necesita teofilina. En este caso, también se ha de impedir la caída nocturna de la liberación bronquial. Ahora bien, si es durante la noche cuando los bronquios son más sensibles a los efectos de los broncodilatadores de este agente: las TLP deben ser administradas por la noche.

¿PRESENTAN LAS TEOFILINAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA EFECTOS NO DESEADOS?

Sin duda. Existe un cierto parecido entre la molécula de la teofilina y la de la cafeína. Las dos substancias pueden inducir a la taquicardia (aceleración de la frecuencia cardíaca) y, en algunos individuos, pueden provocar insomnio. Este último problema no se ha detectado con la teofilina. En cuanto a la taquicardia, aparece con la ingesta matinal, pero no con la nocturna. En estas condiciones, es legítimo decir que las TLP son mejor toleradas durante la noche.

¿ES OBLIGATORIO TOMAR LA TOTALIDAD DE LA DOSIS DIARIA POR LA NOCHE?

No. B. Bruguerolle y sus colegas de Marsella han intentado utilizar, en el asma nocturna, tres horarios con tres dosis diferentes y la misma dosis diaria: tres dosis iguales por la mañana, mediodía y noche; dos tercios por la mañana y un tercio por la noche; un tercio por la mañana y dos tercios por la noche. Los resultados más negativos correspondieron a las tres dosis iguales de TLP y los más positivos han sido obtenidos con un tercio por la mañana y dos tercios por la noche. La elección se encuentra pues entre una dosis única por la noche o el reparto siguiente: un tercio por la mañana, dos tercios por la noche. Observa que en los USA, la Food and Drug Administration (organización gubernamental que controla los medicamentos) aprobó, en 1990, la puesta en marcha de una TLP destinada a la ingesta vespertina única.

EN CONCLUSIÓN, SOBRE EL TRATAMIENTO DEL ASMA NOCTURNO PARA LAS TLP

Este tratamiento debe ser administrado por la noche con la única ingesta de una dosis eficaz a establecer para cada persona. Eventualmente, esta dosis diaria puede ser fraccionada en un tercio por la mañana y dos tercios por la noche. Estas recomendaciones corresponden a una mejor eficacia (reducción de la caída nocturna de la liberación bronquial) y a una mejor tolerancia. Este medicamento centenario es relativamente barato.

¿CUÁNDO DEBEN TOMARSE LOS β-ADRENERGÍC0S?

Los β-adrenérgicos son sustancias que actúan como la adrenalina sobre los receptores específicos.

Se presentan en dos formas: en aerosol, destinados a ser inhalados, y en comprimidos. Ejercen una acción broncodilatadora pura, dicho de otro modo, pueden eliminar un espasmo bronquial pero provocar un efecto antiinflamatorio. Por lo tanto, pueden aliviar, pero no son un tratamiento de fondo.

¿CONOCEMOS SU CRONOFARMACOLOGÍA?

Sí. Con C. Gaultier (hospital de Créteil), hemos demostrado que el efecto broncodilatador de los (3-adrenérgicos en inhalación sólo se manifestaba por la noche y a primera hora de la mañana. Durante el día, no modificaban la liberación bronquial. D. Postma, en Holanda, ha hecho la misma constatación por lo que a los efectos de esta clase de medicamentos se refiere en su administración por vía oral.

La hipótesis más certera es que durante el día, los receptores bronquiales están ya saturados por la secreción normal de las catecolaminas (la adrenalina y la noradrenalina). Por la noche, lo contrario, estos receptores se ven liberados ya que la secreción de las catecolaminas es muy baja. Es, pues, el momento de que los β-adrenérgicos sean eficaces.

¿SON PELIGROSOS?

Digamos que tienen mala reputación. Estudios epistemológicos realizados en varios países, han demostrado un aumento en la mortalidad de los asmáticos coincidiendo con la introducción en el mercado de aerosoles β-andrenérgicos. Esto no es una prueba directa de su nocividad, sino de que los médicos deben utilizar los aerosoles de β-andrenérgicos con gran prudencia.

¿POR QUÉ SON NOCIVOS?

Diversas investigaciones han demostrado que un uso abusivo de estos medicamentos implican una reducción en el número de receptores, aunque el bronquio no se vea implicado. El enfermo se encuentra entonces en una disnea continua, una situación dramática que requiere hospitalización de urgencia. El uso abusivo no es excepcional. En efecto, los aerosoles de β-adrenérgicos tienen un rápido efecto, ya que permiten aliviar rápidamente una crisis que se presente, sea por la noche o por la mañana. El enfermo tenderá a utilizar esta droga cada vez que tenga molestias. La sensación de ahogo que acompaña la crisis de asma es muy angustiosa. El medicamento será utilizado cada vez más a menudo y sin control estricto de la cantidad de inhalaciones. Por lo tanto, la solución no es prohibir el medicamento. Las β-adrenérgicas pueden prestar grandes servicios. En estas condiciones, no es razonable privar a Tos enfermos de una medicación que les proporciona un rápido alivio; es importante informarles y educarles. Decirles: este tratamiento implica una serie de riesgos. Sólo se debe utilizar por la tarde, la noche o pronto por la mañana. Durante el día, no tienen ninguna utilidad en cuanto a su eficacia objetiva. Además, su uso durante el día puede volverlo ineficaz. Este empleo limitado a ciertas horas, permite a los receptores adrenérgicos jugar su papel.

Los β-adrenérgicos en comprimidos presentan, indiscutiblemente, ventajas en relación a las formas inhaladas, aunque actúan más lentamente. Sin embargo, las investigaciones holandesas y americanas demuestran claramente que se debe reforzar la administración nocturna.

Para concluir, el uso de estos medicamentos complementarios, en forma de aerosol debe ser limitada a primera hora de la mañana o a la noche (medicamento de la mesita de noche). Por lo que a los β-adrenérgicos en comprimidos se refiere, el desarrollo de las investigaciones cronofarmacológicas permite decir que la ingesta vespertina parece la más interesante desde el punto de vista de su eficacia.

¿Y LOS OTROS MEDICAMENTOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DEL ASMA NOCTURNO?

No han sido objeto de estudios cronofarmacológicos y/o cronoterapéuticos suficientes para poder proponer sus horas de administración.

16. ¿A qué hora tratar una rinitis alérgica matinal?

En el 60% de los casos, es a primera hora de la mañana cuando se manifiesta la alergia. Hemos analizado, con motivo de un estudio que implicaba a varios centros (investigación multicéntrica), los síntomas de la rinitis alérgica en 765 pacientes. Con la ayuda de escalas visuales analógicas, las diferentes señales han sido cuantificadas cuatro o cinco veces al día: la frecuencia de los estornudos, la intensidad de la mucosidad nasal, la importancia de la obstrucción nasal. Estos tres síntomas principales tienen sus valores máximos hacia las 6 horas de la mañana en un 60% de los casos. Estas cifras confirman las de un estudio americano en el cual el predominio matinal era de un 70%. Los factores rítmicos implicados en el asma nocturno juegan el mismo papel en la rinitis alérgica. Trousseau lo llamaba, sin equivocarse, el asma de la nariz.

¿RINITIS ALÉRGICA Y NO CORIZA?

La coriza existe y se manifiesta en alergias sensibilizadas al polen de las gramíneas de las que el heno forma parte. En efecto, es raro ser sensible a un solo tipo de alergénico. Además, «coriza» nos hace pensar que la rinitis aparece sólo en primavera cuando el polen escapa de las flores gramíneas. En nuestro estudio, que ha durado más de un año, hemos observado un ritmo anual de la rinitis alérgica. El máximo (como para el asma) se alcanza durante los meses de invierno. Los pacientes estudiados eran controlados por especialistas. Gran parte de los casos estudiados eran sensibles al polvo doméstico. Lo que demuestra este estudio es una particular sensibilidad de los pacientes a un momento del año para este alergizante, cuyo ritmo circanual a medio invierno. Sin embargo, en la primavera, la estación del polen, su abundancia y su ubicuidad es tal que todos los pacientes alérgicos reaccionan. La coriza es la forma más común y más extendida de la rinitis alérgica.

Este es el resultado de un estudio que recurre a un método indirecto. El tratamiento más importante, eficaz y bien tolerado para la rinitis alérgica es el uso de un antihistamínico H1. Las cifras de venta de estos antihistamínicos son conocidas. En junio es cuando culminan, en el momento de la estación polínica de las gramíneas. El pico de demanda sólo puede derivar de una gran proporción de individuos que sufren coriza.

¿ES UNA ENFERMEDAD GRAVE?

No. Comporta algunos riesgos, pero, evidentemente, menos amenazadores que el asma. Sin embargo, es una enfermedad muy molesta para quien la sufre.

¿QUÉ ES LA HISTAMINA Y LOS ANTIHISTAMÍNICOS H1?

Cuando el antígeno (polen de las gramíneas, polvo doméstico, etc.) reacciona a nivel celular con Tos anticuerpos fabricados por los pacientes sensibles, se libera histamina. Su molécula puede unirse a dos tipos de receptores llamados Hl y H2, según las diferencias observadas en los efectos farmacológicos. En el ser humano, los receptores Hl se ven implicados en las reacciones alérgicas de la piel (eczema), del pulmón (asma) y de las vías aéreas superiores (rinitis alérgica). Los antihistamínicos Hl se oponen a algunos de los efectos de la histamina al ocupar el lugar de esta última a nivel de los receptores. Loa anti-HI tiene, antes que nada, un efecto preventivo, curativo, y todo varía según los ritmos circadianos. Ya se ha precisado que el umbral ae la reacción de los bronquios a la histamina inhalada en aerosol era más bajo por la noche que durante el día, lo que quiere decir que la sensibilidad nocturna es mayor. Junto a P. Gervais y M. Smolensky hemos demostrado que la piel es tan sensible de noche como de día a las inyecciones intradérmicas de histamina. Esta sustancia provoca en la zona de inyección una rojez (eritema), un edema (pápula) y comezón (pruritos). Las superficies respectivas del eritema y de la pápula pueden cuantificarse. Para una dosis fija de histamina inyectada, observamos un ritmo circadiano de estas dos reacciones. Este método permite también medir la eficacia de un antihistamínico Hl. Entonces, sucede, que la duración de la acción de un anti-Hl depende de su hora de administración.

¿PRODUCEN LOS ANTI-H1 EFECTOS SECUNDARIOS?

Algunos. En particular, los anti-Hl de la «primera generación» de moléculas daban sueño, lo que podía ser una ventaja en algunos casos, pero en muchos otros era un grave inconveniente. La industria farmacéutica ha sacado al mercado anti-Hl, potentes, que no dan sueño. Es la nueva generación. Pero, aún pueden provocar sequedad en la boca.

¿A QUÉ HORA DEBE ADMINISTRARSE EL ANTIHISTAMINICO Hl?

Si nuestras investigaciones cronofarmacológicas sobre los antihistamínicos han incidido en varias moléculas, sólo la mequitacina (Mircol®, Italfarmaco) ha sido objeto de estudio en 1.052 pacientes. Este estudio ha confirmado la gran tolerancia del producto. Con 10 mg/24 horas, no se produjo ningún efecto no deseado en el 91,2% de los pacientes tratados de noche y en un 86,6% de los tratados durante el día. Esta diferencia de tolerancia afecta, sobre todo, a la sequedad en la boca.

La cornoeficacia siempre ha sido remarcable, los tres síntomas más importantes (estornudos, obstrucción y mucosidad de la nariz) se han visto reducidos en proporciones importantes. Sin embargo, el ritmo circadiano de estos síntomas persistía con su pico alas 6 horas de la mañana. Hemos observado que los mejores resultados se obtenían con la administración vespertina de este antihistamínico; pero los resultados durante la administración matinal eran también muy satisfactorios.

La diferencia de tolerancia y de eficacia entre la ingesta por la noche y la ingesta por la mañana no es muy acusada si consideramos el conjunto de las enfermedades. Pero, si recurrimos al ritmo marcador, la cronoterapia parecería justificada. En efecto, cuando analizamos los resultados del 60% de los enfermos para los que la rinitis predomina al despertar, constatamos que la ingesta nocturna tiene una eficacia claramente superior a la de la diurna. Lo que quiere decir que el horario de los síntomas más intensos debe ser tomado en consideración para la cronoterapia del Primalan®. Para el asma, es importante tener en cuenta el carácter nocturno de la disnea; para la rinitis, es el carácter matinal de los síntomas el que guiará la cronoterapia. En resumen, la administración nocturna de Primalan (tomada en 10 mg/24 horas) controla mejor los síntomas de la rinitis alérgica que la ingerida por la mañana. La ventaja de la administración nocturna es aún más clara que para el grupo del 60% de pacientes en los cuales los síntomas predominan por la mañana.

₁₇. ¿A qué hora tratar las úlceras gastroduodenales para los antihistamínicos H₂?

La histamina, a nivel del estómago, favorece la secreción ácido. Ahora bien, las úlceras del estómago y del duodeno (porción del intestino delgado en la que el estómago vierte su contenido) están vinculadas a la secreción de ácido clorhídrico. Al bloquear los receptores H₂, por medio de los cuales actúa la histamina, se impide la acción de ésta. De ello, resulta una inhibición de la secreción ácida que contribuye a la cura de las úlceras gastroduodenales.

La histamina es un neuromediador. Pero está lejos de ser el único cuya presencia se ve testificada a nivel del tubo digestivo. Este último fabrica muchas sustancias (hormonas, neuropéptidos, etc.) capaces de actuar a distancia sobre otras funciones cerebrales, cardiovasculares, digestivas, etc. Y todas estas actividades son rítmicas, en condiciones normales y patológicas. Actualmente lo sabemos gracias a las exploraciones bioquímicas, radiológicas, ecográficas y fibroscópicas repetidas.

Gracias a estos medios, el diagnóstico de las úlceras gastroduodenales es rápido y preciso, lo mismo que el control de los efectos terapéuticos. Pero antes de que existieran estos medios, especialistas de renombre, como B. Moynihan, en Inglaterra, habían sido capaces de realizar diagnósticos basándose en el ritmo del dolor y sus características. Este hombre, había obtenido el método anatomoclínico que le permitía estudiar la relación entre un síntoma clínico: el dolor, sus horarios y características y la lesión que su escalpelo descubría. Estábamos a principios de siglo. Con el tiempo, son múltiples los ritmos circadianos y circanuales del aparato digestivo que se han descrito.

¿CUÁLES SON LOS RITMOS CIRCADIANOS Y CIRCANUALES DEL APARATO DIGESTIVO?

Estos ritmos circadianos afectan, por ejemplo, al flujo sanguíneo a nivel del intestino; a las actividades de los enzimas de la mucosa del intestino delgado; a las divisiones celulares y su renovación a todos los niveles del tubo digestivo; a la inducción experimental de las úlceras gástricas y duodenales; a la resistencia de la mucosa gástrica y, sin duda, al ritmo circadiano de la acidez gástrica en el hombre. A todo esto, se añade el ritmo de incidencia de las úlceras según un ritmo anual y según un ritmo circadiano. De nuevo ahora, para comprender esta organización temporal, se debe recurrir a un enfoque multifactorial. Si el ritmo de la secreción del ácido clorhídrico por el estómago parece jugar un importante papel, también se deben tener en cuenta los ritmos circadianos de los factores de protección de la mucosa. En los últimos 20 años se han realizado avances decisivos gracias, entre otros factores, a la posibilidad de registrar continuamente durante 24 horas y más las variaciones de las secreciones digestivas incluyendo las secreciones gástricas ácidas.

¿CÓMO SE PRESENTA EL RITMO CIRCADIANO DE LA SECRECIÓN ÁCIDA EN EL SER HUMANO?

J. Moore y sus colegas de Salt Lake City, en los EE.UU. han registrado las curvas del ritmo circadiano de la secreción ácida basal del estómago (es decir, no influenciada o estimulada por la ingesta de alimentos), por una parte en adultos con buena salud y, por otra, en pacientes que sufrían úlcera duodenal en evolución. Las curvas circadianas de estos dos grupos presentan el mismo trazo: la secreción ácida es elevada a última hora de la tarde y durante la primera parte de la noche y desciende por la mañana. Sin embargo, ambos grupos difieren en su nivel medio de 24 horas, con una secreción ácida mucho más elevada en los ulcerosos que en los individuos sanos. Este ritmo circadiano, por lo tanto, no depende de la cantidad, ni del horario, ni de la composición de las comidas ya que también se detecta en ayunas. Este ritmo, en el ratón, también puede ser detectado a nivel de la mucosa estomacal aislada, es decir, mantenida con vida fuera del animal.

¿Y EL RITMO DE LA SENSIBILIDAD EN LA MUCOSA GÁSTRICA?

Ya se ha dicho que la aspirina a fuertes dosis provocaba dos veces más lesiones hemorrágicas en la mucosa del estómago a las 10 de la mañana que a las 10 de la noche, en los hombres jóvenes y sanos. J. Moore ha eliminado varias hipótesis explicativas: la aspirina actúa sobre las prosglandinas, sustancia implicada en la inflamación, o las prosglandinas no son el motivo sino que lo es la acidez gástrica (ésta está baja cuando la aspirina lesiona más); el ritmo circadiano del vaciado gástrico no es la causa (el estómago se vacía con mayor rapidez por la mañana que por la noche). La aspirina, por lo tanto, está menos tiempo en contacto con la mucosa por la mañana que por la noche. La mucosa está mejor protegida por la noche que por la mañana por razones que todavía se desconocen. En efecto, las numerosas lesiones observadas por J. Moore, se curan por sí solas con bastante rapidez. Pero esto debe hacer pensar a las personas que usan y abusan de la aspirina sin control médico. El mismo problema se plantea para algunos antiinflamatorios no esteroideos (AINS) derivados de la aspirina como la indometacina o el ketoprofeno. Estos productos, muy eficaces para tratar los dolores reumáticos, son mucho mejor tolerados por el tubo digestivo cuando son ingeridos por la noche, en comparación a cuando se ingieren por la mañana.

Sabemos que la histamina favorece o provoca la secreción ácida del estómago que, por sí misma, puede desencadenar la aparición de una úlcera si es muy elevada. De todas maneras, no debemos olvidar la cronobiología, es decir, las horas de los picos y los valles de estos diferentes acontecimientos. Incluso, simplificando, es posible centrar la cronoterapéutica de la úlcera de estómago o de duodeno en el ritmo circadiano de la secreción ácida (de base) del estómago y la utilización de los antihistamínicos H₂.

¿A QUÉ HORA SON MÁS EFICACES?

Por la noche, cuando se trata de la cimetidina (Tagamet®, SK&F), de la famoditina (Tamin®, Merck Sharp & Dohme-Chibret), de la nizatidina (Distoxid®, Lilly), o de la ranitidina (Zantac®, Glaxo), una única ingesta por la noche da en 8 semanas resultados positivos en el 80% de los casos, comprobados por endoscopio.

Hemos supuesto que dosis iguales y repetidas (cada 8 horas o cada 6 horas) representaba la mejor manera de controlar la secreción ácida por los anti-H₂, durante todo el nictémero. Los continuos controles de la acidez del estómago y su pico nocturno han conducido a pruebas con dosis únicas durante la noche. Este es más eficaz y requiere menor dosificación. Además, la noche aparece como el momento durante el cual aumenta la probabilidad de formar o desarrollar una úlcera. Por otra parte, entre los pacientes que sufrían úlcera gastroduodenal, es frecuente observar una exasperación vespertina y/o nocturna de los dolores. Ha sido postulado que éstas son debidas a la ausencia de alimento en el estómago durante la noche, ya que los alimentos reducirían la acidez gástrica. Esta afirmación no ha sido contestada hasta el descubrimiento del ritmo circadiano de la secreción ácida del estómago y su persistencia durante el ayuno. La conclusión de las investigaciones de biólogos y médicos es que el control nocturno de la secreción ácida es crucial para la curación de la enfermedad; este control puede obtenerse en un 80% de los casos con una dosis diaria de anti-H₂, por la noche.

¿SE TRATA DE UNA TOMA CON LA CENA 0 DE UNA TOMA AL ACOSTARSE?

Parece ser que depende del medicamento. Así, Merki y sus colaboradores aconsejan una toma única de ranitidina o de famotidina durante la cena; sin embargo, Galmiche aconseja dar nizatidina al acostarse. Es cierto que el Distoxid® presenta una media de vida más corta que los otros anti-H₂.

¿EXISTE UNA CRONOTERAPIA DE LA ADMINISTRACIÓN DE LOS NUEVOS MEDICAMENTOS QUE SE OPONEN A LA SECRECIÓN ÁCIDA DEL ESTÓMAGO?

Es posible para el omeprazole (Mopral®, Astra; Zoltum®, Roaer Bellon), un medicamento que disminuye la secreción ácida de las células gástricas. CH Wilder-Smith y H. S. Merki (Universidad de Berna, Suiza) han controlado la cantidad de omeprazole que se debe administrar en perfusión continúa para mantener la acidez gástrica a un nivel aconsejable (pH=5). El pH del estómago es controlado permanentemente con un dispositivo que aumenta la dosis del agente cada vez que la acidez tiende a superar el valor consignado. Son necesarias dosis dos veces más elevadas por la noche que durante el día para conseguir el control deseado. Yo aconsejaría administrar el omeprazole (como los anti-H₂) durante la noche, una vez cada 24 horas.

18. ¿A qué hora tratar las afecciones reumáticas?

Las relaciones entre las enfermedades reumáticas y la cronobiología son muchas y afectan a la sintomatología clínica (dolor y rigidez articular), la experimentación (ritmos de inflamación experimentales) y la terapéutica por los antiinflamalorios no esteroideos (AINS).

La sintomatología clínica: las enfermedades reumáticas presentan, a menudo, una expresión rítmica de sus síntomas: el dolor y la rigidez de la o las articulaciones afectadas. En la artritis reumatoide, el carácter matinal de máxima rigidez y de dolor, constituye un signo clínico patognomónico, es decir, que debe estar presente para diagnosticarla enfermedad. La crisis de gota ataca por la noche, manifestándose con frecuencia por dolores intensos en los dedos de los pies; desaparece por la mañana.

Volvamos a las articulaciones: la artritis hace referencia a una inflamación aguda que predomina por la mañana, en cuanto a dolor y rigidez se refiere. La artrosis hace referencia a un proceso crónico. Que ésta se sitúan en la articulación de la rodilla (genoartrosis) o en la de la cadera (coxartrosis), dolor y rigidez son casi constantes al final del día.

En la artrosis, se ven afectados los cartílagos que permiten a la articulación que juegue libremente. Se produce una frotación mecánica de los huesos no protegidos. Cuando más se utiliza la articulación durante el día, más duele por la noche. En principio, el dolor se hace más patente al final de la actividad. En realidad, el proceso inflamatorio está presente en la artrosis, si bien en algunos pacientes el dolor predomina por la mañana, mientras que en otros es por la noche. Incluso puede presentar un carácter rítmico.

Durante la espondilartiris anquilosante, la rigidez vertebral predomina claramente entre las 9 horas y el mediodía con un segundo pico, algo menos acusado que el de la mañana, entre las 18 y las 21 horas. El dolor pasa también por un pico elevado por la mañana y un segundo pico menos acusado, al final del día. Las curvas presentan, por lo tanto, un aspecto bimodal.

¿POR QUÉ LIMITARNOS A ESTAS TRES AFECCIONES REUMÁTICAS?

Porque son las únicas para las que existen datos relativos a la cronoterapia por los AINS. Evidentemente, se hubiera podido estudiar la «ciática». Pero es, por una parte, una enfermedad aguda que puede manifestarse de diversas maneras, y por lo tanto los ataques no son comparables. Por otra parte, el reposo en la cama es la mejor terapéutica. Esta enfermedad se presta mal a los estudios cronoterapéuticos. Pero, deberían tenerse en cuenta tanto para la ciática como para otras afecciones reumáticas.

Así, los ritmos inflamatorios juegan un papel muy importante tanto en las enfermedades reumáticas como en el asma nocturna. De hecho, los procesos inflamatorios intervienen en gran número de enfermedades ya que forman parte de los medios esenciales de defensa del organismo ¡unto con la defensa inmunitaria. Tomemos el caso más simple. Te pinchas las punta de los dedos con una espina. ¿Qué sucede? Tu dedo enrojecerá, estará un poco caliente, se hinchará y te dolerá. Los clásicos no decían otra cosa, pero lo hacían en latín. Dolor. Rojez. Calor. Ellos hablaban de flogísticas, y los AINS y los corticoides eran calificados como substancias con propiedades antiflogísticas. Pero la reacción inflamatoria puede ser desencadenada por gérmenes que pasan a ser negativos (sin que sepamos muy bien por qué) o por cualquier otra anomalía o lesión tisular contra la que el organismo se defiende. Por esto, la inflamación está presente en el asma a nivel de los bronquios, en el reuma a nivel de las articulaciones, en las úlceras gastroduodenales a nivel de las lesiones y también en el cáncer. Cierto, es indispensable dar nombres a los órganos y a sus enfermedades, pero procediendo de esta manera podemos olvidar un poco que el organismo funciona como un todo coherente. De aquí, la importancia creciente que se le da a la inflamación de la que conocemos numerosas reacciones bioquímicas. Cada etapa se caracteriza por sustancias bien definidas como las prosglandinas. La abundante producción de algunas de ellas está estrechamente vinculada a la inflamación. La aspirina, como los otros AINS, son «antiprosglandinos». Y las prosglandinas tienen un ritmo circadiano. Por esto es tan interesante la producción de las prosglandinas, aunque no debemos perder de vista la reacción inflamatoria.

Los experimentos con animales nos proporcionan un modelo de inflamación articular. Diversas substancias como la carragenina, el aceite de crotón tiglio y la polimicina B, inyectadas en condiciones estandarizadas a nivel de la pata trasera de la rata, producen un conjunto de reacciones características de la inflamación. Una de ellas, la hinchazón (debida a los cambios de permeabilidad membranosa, a las infiltraciones y al edema resultante) se presta particularmente bien a los controles precisos al cuantificar el volumen de la pata. G. Labrecque (Universidad de Laval, en Québec) ha demostrado que la inflamación inducida por la carragenina dependía de la hora de inyección. Cuando se inyecta una hora después de iniciarse el reposo, el edema tarda 4 horas en desarrollarse plenamente, después de este pico, disminuye lentamente. Al contrario, cuando la inyección se aplica una hora después de iniciarse la actividad, el edema se desarrolla rápidamente, alcanzando el pico en 2,30 horas, a continuación se disipa rápidamente.

¿Y EN EL SER HUMANO?

Kowenko y sus colaboradores (Universidad de Nottingham, en Inglaterra) han cuantificado la reacción inflamatoria de pacientes que sufrían artritis reumatoide. La enfermedad afecta a las articulaciones de la mano y de los dedos. Podemos estimar el volumen de las articulaciones falángicas con la ayuda de un joyero. El volumen está en su punto más bajo al final de la noche, y en el más alto por la mañana. El dolor y la rigidez (autocontroladas con ayuda de escalas visuales analógicas) demuestran, también, un pico matinal y un valle vespertino. De todo esto resulta que el ritmo circadiano de la fuerza de prehensión de las manos se encuentra en oposición de fase con las tres señales de la inflamación; esta fuerza es débil por la mañana en comparación con la noche.

¿CUÁLES SON LOS FACTORES QUE CONTROLAN EL RITMO CIRCADIANO DE LA INFLAMACIÓN?

Volvamos al experimento con animales. G. Labrecque y P. Bélanger han demostrado que la ablación de las glándulas corticosuprarrenales suprimía ef ritmo de respuesta inflamatoria a la inyección de carragenina (flogística). La inyección de corticoesterona (la hormona natural de la rata) a una hora adecuada restaura este ritmo. Además, J. P. Bureau y sus colaboradores (Universidad de Montpellier) han observado un fenómeno similar al estudiar otro aspecto de la inflamación. Ellos han provocado una reacción inflamatoria con la inyección de BCG (la vacuna antituberculosa) a la rata. Con la ayuda de una «trampa para células» han controlado el flujo migratorio de los glóbulos blancos (leucocitos polinucleares). Este flujo migratorio presenta un ritmo circadiano que se ve abolido por la suprarrenalectonimia (ablación de las glándulas suprarrenales) y restablecida por las inyecciones de corticosterona.

Existe también un ritmo circadiano de la susceptabilidad del sistema vascular cuando un cierto número de substancias aparecen en la cascada de reacciones bioquímicas de la inflamación (prosglandina, etc.). Esto da que pensar que existe un ritmo circadiano de la permeabilidad vascular, de donde la hinchazón (y su ritmo) observada en la inflamación.

¿EXISTE UNA «CRONOTERAPIA DE LOS CORTICOIDES EN REUMATOLOGÍA AL IGUAL COMO EXISTE UNO PARA EL TRATAMIENTO DEL ASMA NOCTURNO?

Varios investigadores estamos pensando en ello. Por desgracia, se han realizado muy pocos trabajos en este campo. En Italia, se ha demostrado que los corticoides ingeridos por la mañana hacia las 8 horas (dos tercios de la dosis diaria) y a las 15 horas (el tercio restante) daban resultados positivos en el tratamiento de las afecciones reumáticas. Este estudio, bien trabajado, es uno de los pocos que puede citarse.

¿POR QUÉ LOS INVESTIGADORES NO SE INTRODUCEN MÁS EN ESTE CAMPO?

Porque es muy difícil trabajar en él. El asma nocturno, una enfermedad relativamente estable en el tiempo, puede ser controlada con un único medicamento (monoterapia). Al contrario, tas afecciones reumáticas son poco estables en el tiempo y, sobre todo, normalmente, se han de administrar varios medicamentos para tratarlas. Un reumatólogo que consigue dominar una artritis reumatoide con ayuda de varios medicamentos, lo que requiere mucho tiempo y mano diestra, no desea que nadie le varíe su tratamiento; y el enfermo menos. Lo que se puede hacer es cambiar el horario de administración de uno de los medicamentos, mientras tas otros permanecen estables en cuanto a la hora y a la dosificación. Esto explica porque muchos trabajos han sido encaminados hacia el campo de la genoartrosis y de la coxartrosis; estas enfermedades son relativamente estables en el tiempo y la sintomatología clínica puede controlarse por medio de un único medicamento, por ejemplo, un AINS.

¿QUÉ CRONOTERAPIAS PODEMOS PROPONER PARA LAS ARTROSIS DE LA CADERA Y DE LA RODILLA?

Se han realizado varios estudios con diferentes AINS. Para todos, la apreciación de los resultados (tanto para la eficacia como para la tolerancia) ha sido llevada a cabo, por una parte, por reumatólogos y, por otra, por los mismos pacientes con ayuda de escalas visuales analógicas para cuantificar la rigidez y el dotar. En un primer estudio, con C. Job (París), hemos observado para la indometacina de liberación prolongada (Indocid® Merck Sharp & Dohme-Chibret o «Indo»), que la ingestión de mediodía (en relación a la de las 8 horas o de las 21 horas) daba un mejor control del dolor y de la rigidez, pero también un descenso de la temperatura corporal. En un segundo estudio con F. Levi y C. Lelouarn (París), hemos estudiado 497 pacientes que sufrían coxartrosis (233) o genuartrosis (236) o cualquier otra afección articular (28). Se observaron fuertes efectos no deseados del «Indo» en un 33% de tas pacientes durante la ingestión matinal y sólo en un 7% en al ingestión nocturna. El «Indo» es, por lo tanto, de cuatro a cinco veces mejor tolerado cuando es ingerido por la mañana que por la noche.

¿Y PARA LA INGESTA DE MEDIODÍA?

Los efectos no deseados se observaron en un 10 a 20% de los casos. En cuanto a los efectos deseados, fueron máximos en un 28% de los pacientes que la ingirieron por la mañana y en un 35% de los que lo hicieron por la noche. Aunque esta diferencia sea objetiva, lo que demuestran estos tests estadísticos, es que, desde el punto de vista clínico, es modesta.

¿QUÉ SUCEDE EN LA PRÁCTICA?

El pico del dolor y el de rigidez pueden variar de un enfermo a otro durante la artrosis. Utilizando las variaciones del dolor como ritmo indicador, observamos cosas muy interesantes. Cuando los síntomas predominan al principio de la noche o por la mañana, la administración vespertina de «Indo», da los mejores resultados. Inversamente, cuando los síntomas predominan por la tarde o por la noche, será preferida la ingesta de «Indo» por la mañana o al mediodía. Si tenemos en cuenta esta posibilidad para individualizar el tratamiento de la artrosis, la eficacia del «Indo» puede verse considerablemente aumentada.

Otro estudio referente al ketoprofeno de liberación prolongada (Orudis®, Rhône-Poulenc Rorer) en la cronoterapia de la artrosis, ha demostrado que su tolerancia era cuatro veces superior para la administración nocturna (9% de efectos no deseados) en relación a la diurna (40% de efectos no deseados). Por contra, la eficacia del ketoprofeno de liberación prolongada no parece depender de la hora del tratamiento. En estas condiciones, la ingesta vespertina única debe aconsejarse a estos AINS.

Por último, en la artrosis, un estudio de la cronoterapia de un tercer AINS, el tenoxicam (Tilcotil®, Roche) ha sido revisado. Es un medicamento que tiene una vida media (bastante larga) de 3 días. La tolerancia fue satisfactoria para los tres horarios de ingesta: 8, 12 y 20 horas. La eficacia fue mejor en las administraciones matinales y del mediodía. Hecho interesante: el control de la rigidez ha sido siempre importante, superior, incluso, al del dolor. Esto es muy positivo.

¿CÓMO EXPLICAR ESTAS DIFERENCIAS HORARIAS ÓPTIMAS EN LA ADMINISTRACIÓN DE TRES ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA MISMA ENFERMEDAD?

Pueden depender de la naturaleza química del agente. La indometacina y el ketoprofeno pertenecen al mismo grupo químico que deriva de la aspirina. El tenoxicam forma parte de otra familia química, los oxicams. A esto debemos añadir las diferencias interindividuales de las que ya hemos hablado.

¿QUÉ CONCLUSIÓN SACAR PARA EL TRATAMIENTO DE LA ARTROSIS POR LOS AINS?

Por lo que a la indometacina y al ketoprofeno se refiere, es la tolerancia la que puede motivar la primera elección horaria: la toma por la noche puede ser aconsejada si el dolor y la rigidez predominan por la mañana. Por lo que al tenoxicam se refiere, es la ingesta del mediodía la que es más eficaz.

¿LA CRONOTERAPIA QUE UTILIZA LOS AINS TIENE UN SITIO EN REUMATOLOGÍA?

Los datos recogidos autorizan a decir que sí. Sin embargo, los AINS, cuyo interés es indiscutible, no suprimen totalmente la sintomatología. Esta, aunque ahora tolerable, persiste y conserva, incluso, su carácter rítmico. La dificultad, sobre todo en la artrosis, es tener en cuenta las variaciones en el ritmo de los síntomas de un paciente a otro.

EN LA PRÁCTICA, ¿QUÉ PROPONER?

En primer lugar, se debe intentar conocer siempre el propio ritmo del dolor y de la rigidez, llevando una hoja de control. En segundo lugar, si la primera proposición horaria de administración no es satisfactoria, se puede cambiar.

Los AINS son recetados, la mayoría de las veces, una vez al día. Supongamos que se ha aconsejado tomar el medicamento por la noche y que después de una semana la eficacia y/o la tolerancia no es satisfactoria; nada impide entonces intentar tomar el mismo medicamento por la mañana en la misma dosis. Este consejo sólo es válido para los AINS.

19. Hacia una cronoterapia de las afecciones de corazón y de los vasos sanguíneos

Si existen elementos de respuesta en cronoterapia cardiovascular, no es necesario dar directrices generales. Es paradójico, pero los conocimientos en cronopatología y en cronofarmacología cardiovascular son amplísimos y no cesan de aumentar gracias, entre otros, a los trabajos de B. Lemmer (Universidad^ de Frankfurt). A pesar de esto, la cronoterapia sólo se encuentra en sus inicios. Debemos destacar el hecho que, bajo su aparente simplicidad, el sistema cardiovascular es, necesariamente, sutil. Para conservar su flexibilidad y su eficacia, debe ser capaz de responder, de ajustar su funcionamiento a todas las situaciones. Para ello, necesita de los ritmos circadianos y circanuales.

¿CÓMO CONTRIBUYE LA EXISTENCIA DE LOS RITMOS A LA FLEXIBILIDAD DEL SISTEMA?

El problema esencial para la supervivencia del organismo es poder responder de forma adecuada a las variaciones del entorno. Sin embargo, estas variaciones son de dos clases: las que son previsibles y las que no. Lo que es previsible está vinculado a la rotación de la Tierra sobre sí misma en 24 horas y a los cambios de las estaciones. Nuestros ritmos biológicos nos permiten responder a los acontecimientos previsibles de nuestras actividades diurnas y de nuestro descanso nocturno. Esto representa una fantástica economía energética para nuestro organismo. En cuanto a lo improvisto, poseemos numerosos dispositivos para hacerle frente.

¿CÓMO SE VE AFECTADO EL SISTEMA CARDIOVASCULAR POR ESTAS DOS CLASES DE RESPUESTAS?

Tomemos el ejemplo de la presión arterial (PA). Ésta varía siguiendo un ritmo circadiano, tanto si se trata de la presión sistólica o máxima que corresponde a la contracción del ventrículo izquierdo, o de la presión diastólica o mínima que corresponde a la diástole o relajación y llenado del ventrículo izquierdo, que conocemos desde hace más de 100 años. En los individuos sanos, las PA se encuentra en su punto más bajo hacia media noche; asciende en la segunda parte del sueño nocturno y alcanza su punto más elevado nada la madrugada. Después, permanecen en su nivel habitual durante todo el día, para, seguidamente, descender de nuevo antes de que el individuo se acueste. Siguen descendiendo hasta alcanzar los ya comentados niveles mínimos a media noche. La traza de las curvas circadianas se parece, a grosso modo, a las de la temperatura corporal y las secreciones de adrenalina.

¿LA INGESTA DE ALIMENTO Y BEBIDAS HACE VARIAR LA PRESIÓN ARTERIAL?

Hace tiempo realizamos un simple experimento. Varios individuos jóvenes, adultos y sanos fueron estudiados, por una parte, durante su actividad habitual y su dieta espontánea y, por otra, durante el descanso completo en la cama (en posición estirada) durante 36 horas con una aporte nutricional normalizado (200 mi de zumo de fruta cada 4 horas). Las variables controladas han sido la PA sistólica y diastólica, el ritmo cardíaco, la temperatura, la secreción de las catecolaminas (adrenalina, noradrenalina). En estas condiciones, todos estos ritmos persistieron con las mismas acrofases; sin embargo, el nivel medio de la PA del pulso y de las catecolaminas era más bajo durante el descanso completo en la cama que durante el control. Estos resultados han sido confirmados por numerosos investigadores. Lo mismo sucede con la aldosterona, una hormona secretada por la glándula corticosuprarrenal y que contribuye a elevar el nivel de la presión arterial. En el individuo acostado, el ritmo circadiano de la aldosterona está presente; sólo presenta una amplitud y un nivel medio inferior a cuando el individuo está activo.

LAS CATECOLAMINAS Y LA ALDOSTERONA SON HORMONAS QUE MODIFICAN LAS PRESIONES SISTÓLICAS Y DIASTÓLICAS. ¿TIENEN TAMBIÉN UN RITMO CIRCADIANO?

Así es. Y las acrofases de estos ritmos circadianos preceden en fase a las de la presión arterial. Esto significa que, respectivamente, el pico y el valle de las catecolaminas y de la aldosterona aparecen más bajos que los de la PA, que el individuo permanece completamente estirado durante varios días o semanas o que se activa durante el día. La actividad tendrá, por lo tanto, un efecto sobre la PA entre otras por la intervención de las catecolaminas y la aldosterona. Se establece un ritmo de base previsible y programado, y una adaptación posible a lo imprevisto cuando el individuo debe bruscamente, levantarse, correr, etc. lo que implica la demanda de un aumento de la presión.

¿CÓMO SE REGULA LA PRESIÓN ARTERIAL?

Múltiples factores controlan la PA a varios niveles: el cerebro y el sistema nervioso, incluyendo también el sistema nervioso autónomo por la acción intermediaria de las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina); el hígado, los riñones y las secreciones corticosuprarrenales del cortisol y de la aldosterona, a las que se añade la resistencia periférica, es decir, la libertad de circulación de la sangre por los pequeños vasos de órganos como la piel, los músculos, etc. Por último, el recién llegado es el factor natriurético auricular, una hormona secretada a nivel de las cavidades cardíacas.

Digamos que el corazón es una bomba inteligente y obediente que sabe interpretar un cierto número de señales y adaptarse. Puede bombear y eyectar más o menos sangre, según un ritmo circadiano, pero adaptándose a la demanda.

En cuanto al líquido vehiculado y distribuido, la sangre, no es sólo un medio nutritivo que aporta energía a todas las células del organismo, es también un medio que participa en su defensa y en su protección. En particular, la sanare debe permanecer fluida, pero también debe poder coagularse, es decir, formar un «tapón» a nivel de los vasos lesionados y que sangran. La coagulación es, en sí misma, un proceso complejo en el que intervienen numerosos factores (fibrinógeno, trombina, etc.) y mecanismos de control.

¿QUÉ FACTORES INTERVIENEN EN LA COAGULACIÓN?

En la coagulación, las plaquetas de la sangre se acumulan: es la agregación plaquetaria. Se ve influida por el fibrógeno, pero también por otras substancias: el adenosíndifosfato (ADP) y la adrenalina. Cuando la sangre está hipocoagulada, existe el riesgo de sufrir una hemorragia. Cuando está demasiado coagulada, existe el riesgo de sufrir una trombosis, es decir, de que se formen coágulos con obliteración, más o menos grave, de los vasos. Las consecuencias anormales se transforman en hemorragia cerebral, trombosis cerebral y, por último, infarto de miocardio cuando la trombosis se sitúa a nivel de una arteria que riega el corazón.

¿ESTA REGULACIÓN HACE INTERVENIR A LOS RITMOS CIRCADIANOS?

Sin duda. Éstos afectan a la PA, a la coagulabilidad sanguínea, al funcionamiento de la bomba cardíaca, a las secreciones hormonales, a las producciones de enzimas, de AMP y de ADP, etc. Todos los mecanismos principales, implicados en la regulación de la PA, tienen un ritmo circadiano: regulación cerebral central, procesos relativos a la bomba cardíaca, secreción de las catecolaminas, resistencia periférica; excreción renal de agua y electrólitos; factor natriurético auricular, etc. Debemos destacar, por ejemplo, que el ritmo circadiano de la PA sigue muy de cerca las catecolaminas y el AMP plasmático. Pero las variaciones de las hormonas circulantes sólo son un aspecto de la regulación rítmica; en efecto, existe un ritmo circadiano de los β-receptores sobre los que se fijan las catecolaminas produciendo como resultado un aumento de la PA.

Por lo que a la fisiología de la coagulación sanguínea se refiere, los estudios realizados hasta ahora, demuestran que la acrofase del fibrinógeno se alcanza hacia mediodía, que la agregación plaquetaria inducida por el adenosíndifosfato (ADP) ola adrenalina, es máxima entre las 9 horas y el mediodía y que el valle de trombina (uno de los factores de la coagulación) se alcanza entre las 7 y las 9 horas. En los individuos sanos, encontramos una tendencia a la hipocoagulabilidad nocturna y a la hipercoagulabilidad matinal.

¿CÓMO Y CUÁNDO SE REAGRUPAN LOS EFECTOS DE ESTOS FACTORES?

Recuperemos la organización temporal de las diversas variables del sistema cardiovascular.

Aunque se pueda admitir una relación causal entre los diferentes ritmos, es interesante destacar que el volumen sanguíneo se eleva en el momento en que se produce la excreción renal de agua y de sodio, y el flujo sanguíneo y la filtración glomerual son más débiles, es decir, en el momento en que la PA desciende, durante el reposo nocturno. Por contra, la presión sanguínea es máxima en el momento en que el débito, la frecuencia y el volumen de eyección cardíaca así como las catecolaminas plasmáticas alcanzan sus valores cotidianos más elevados. Parece ser, pues, que en el ser humano, el funcionamiento del sistema cardiovascular en el tiempo se ve programado para responder a las exigencias de una actividad diurna y un reposo nocturno.

¿Y LA CRONOPATOLOGÍA?

Afecta a las variaciones periódicas, y por lo tanto previsibles, de un proceso patológico en el terreno circadiano, circanual, etc. Estos procesos tiene un origen multifactorial que implica a varios ritmos endógenos. Fundamentalmente, no existe una gran diferencia entre un normotenso y un hipertenso por lo que a procesos rítmicos se refiere. Es importante saber que es posible precisar la definición de hipertensión arterial (HTA). En un individuo sincronizado por una actividad diurna y un reposo nocturno, es indispensable saber la hora a que son realizados los controles de la PA, para poder juzgar su normalidad.

Otro aspecto de la cronopatología es la identificación de las variaciones circadianas en la aparición de los síntomas de la enfermedad y/o de su exacerbación durante el nictémero. Por ejemplo, ha sido demostrado que la cantidad de crisis de angina de pecho paroximales y las anomalías de los electrocardiogramas (ECG) son mucho más importantes durante la segunda parte de la noche (de 4 a 8 horas) y por la mañana que durante el día (del mediodía hasta la noche). La angina de pecho se traduce en dolores en el tórax y en modificaciones del ECG. Los vasos del corazón (las coronarias) presentan un calibre más reducido. La cantidad de sangre disponible, y por lo tanto de oxígeno, se encuentra limitada. Si la demanda cardíaca aumenta, por ejemplo, con motivo de un esfuerzo, no puede ser satisfecha, de lo que deriva el dolor y las perturbaciones en la actividad electrofisiológica del corazón. Esta última es característica, sobre todo, en una forma clínica de angina de pecho llamada angor de Prinzmetal, del nombre del médico que la describió. Para definir mejor la capacidad de respuesta del corazón, los médicos practican una prueba de esfuerzo. El ECG se registra en la fase de reposo; seguidamente, durante un ejercicio de intensidad controlada (andando sobre un cinta transportadora, pedaleando en bicicleta ergométrica: esfuerzo dosificado). H. Yasue, un autor japonés, ha estudiado también la reacción cardíaca de una quincena de pacientes que sufrían angor de Prinzmetal. Durante la prueba, realizada por la mañana, los individuos tuvieron reacciones clínicas: dolores y perturbaciones características del ECG. Cuando la prueba fue realizada por la tarde, en las mismas condiciones, sólo un individuo presentó problemas. Todos los demás mostraron un ECG normal y no manifestaron ningún dolor.

Podemos imaginar que el esfuerzo (o la emoción) provoca un espasmo arterial, lo que conlleva una reducción del calibre de las coronarias. El efecto de un espasmo sería más sensible por la mañana que por la noche porque el calibre arterial es más pequeño por la mañana que por la noche, hecho que se ha demostrado por el estudio del corazón de los deportistas de alto nivel. Estas dos hipótesis no se excluye, al contrario.

Volvamos a la patología cardiovascular. Michael Smolensky (Houston, Texas) ha demostrado que el infarto de miocardio y sus manifestaciones clínicas se producen principalmente a media mañana, más que al final del día. Un reciente estudio de J.E. Muller y sus colaboradores, en Nueva Inglaterra, analiza las causas de muerte súbita de 2.203 individuos hospitalizados. Este estudio confirma que el número de fallecimientos de este tipo es mucho mayor entre las 7 y las 11 horas que durante el resto del día. Al principio de la mañana es cuando la agregación plaquetaria, inducida por noradrenalina y el ADP, es máxima. Hasta ahora nos hemos esforzado por identificar las señales y los síntomas de un estado patológico cardiovascular sin preocuparnos de los ritmos biológicos en la fisiopatología del aparato afectado. Se ha demostrado que el tener en cuenta las variaciones rítmicas en las enfermedades cardiovasculares puede permitir comprender mejor los mecanismos fisiopatológicos implicados.

A esto se añaden los ritmos circanuales. Así, existe un pico fisiológico invernal para la PA y para las catecolaminas que coinciden en el tiempo con el pico patológico de los accidentes vasculares cerebrales. En los países desarrollados de Europa, los datos obtenidos varían de 8.000 en febrero a 3.000 en agosto.

Estos conocimientos de cronopatología y de cronofarmacología deben conducirnos a medidas cronoterapéuticas, ya que tenemos al alcance de la mano todas las posibilidades de la hipertensión arterial. Sabemos que debemos estudiar la PA varias veces en 24 horas para saber si un individuo es hipertenso o no. Sabemos también a qué horas respectivas actúan los diferentes medicamentos para hacer bajar la PA. Según el principal desencadenante de la hipertensión, elegiremos un agente u otro. Debemos saber integrar todos estos conocimientos en cada caso. Es indispensable tener en cuenta todas las informaciones clínicas, a partir de las cuales un médico toma la decisión de proponer un tratamiento.

Salvo en hipertensiones muy fuertes, que se deben tratar sin demora, existen hipertensiones medias o moderadas que son las más frecuentes y que piden reflexión. En efecto, la hipertensión moderada aparece, sobre todo, como factor de riesgo de fallo cardíaco. Desde un punto de vista epidemiológico, no dudamos de que un hipertenso está más expuesto que un normotenso. Dicho de otro modo, para el bioestadístico, el hipertenso corre un riesgo relativamente elevado de padecer un accidente cardíaco. Cuanto más importante es la hipertensión más alto es el riesgo. Y, recíprocamente, cuanto más cerca se está de la zona límite superior más difícil será tomar una decisión, incluso si recurrimos a métodos cronobiológicos que proporcionan los perfiles circadianos de la PA. La solución consiste en tener en cuenta otros factores de riesgo de los accidentes cardiovasculares. Estos son bastante conocidos: los factores hereditarios, el abuso de tóxicos, y, en primer lugar, el tabaco y el alcohol; la existencia de una obesidad (incluso sin diabetes).

Antes que nada, se ha de informar a la persona que viene a consultar, y convencerla de que la prevención es capital, ya que ella no se siente realmente enferma. La hipertensión moderada no mejora se trate o no. Por lo tanto, se debe aceptar un tratamiento preventivo que comprende el abandono del tabaco y del alcohol. Por último, la decisión de tratar o no la hipertensión de un individuo debe tomarse de acuerdo con él.

¿QUÉ PAPEL JUEGA AQUÍ LA CRONOTERAPIA?

Tomemos un ejemplo. El señor V. ha venido a la consulta. Tiene 45 años, es representante comercial y acababa de sufrir un accidente vascular en un ojo. A raíz de esto, se le detectó una hipertensión arterial moderada, una hipercolesterolemia moderada y una perturbación en el metabolismo del azúcar que podría evolucionar hacia una diabetes. Cada día, el señor V. fumaba dos paquetes de cigarrillos y se veía «obligado» a tomar varios aperitivos con sus clientes. El corazón y la retina estaban sanos a juzgar por los exámenes rutinarios practicados. El oftalmólogo y el cardiólogo que le habían tratado durante el accidente vascular me pidieron que le aconsejara para que adaptara una higiene alimenticia a su modo de vida y a su estado.

En este hombre, existían varios factores de riesgo: el abuso del tabaco y del alcohol, la hipercolesterolemia y los problemas del metabolismo glucídico y, sobre todo, la hipertensión a 170/110 (sistólica/diastólica en milímetros de mercurio). Aunque nada podía certificar que pudiera existir una relación de causa-efecto entre estos problemas y el accidente vascular. El señor V. era plenamente consciente de que estos factores de riesgo estaban «al rojo vivo». Expliqué al señor V. que era importante que dejara de fumar completamente y que sólo tomara aperitivos los domingos con la familia, sin aumentar tampoco su consumo de azúcar. Le pedí que controlara su PA cuatro veces al día (levantarse, acostarse y en las comidas) en condiciones normales: por ejemplo, en posición sentada, después de 10 minutos de descanso. Esto tanto podía realizarlo en el trabajo como en casa. Los resultados y las horas controladas son anotadas en una hoja de control. Volví a ver al señor V. varias veces, para comprobar que controlaba su PA, que seguía correctamente su régimen y para ayudarle psicológicamente en su abstinencia de alcohol y tabaco, animándole a continuar con la vía de una mejor higiene de vida sin que se sintiera culpable. No ha seguido ningún otro tratamiento que la toma de un hipocolesterolemiante ordenado por el cardiólogo. Al cabo de un mes, la PA presentaba un máximo vespertino de 155/90 y un mínimo matinal de 140/80. Como puede verse, resulta muy útil que un hipertenso controle él mismo su PA. Esto le ofrece la posibilidad de comprobar si está bien aconsejado, permitiéndole también al médico comprobar si sus consejos están justificados ¿Es necesario o no prescribir un tratamiento? Si es que sí, ¿qué medicamento y a qué hora?

En el caso del señor V. hemos decidido, entre ambos, que no era necesario medicarle, ya que su PA permanecía «aceptable». En efecto, los hipotensores no son aconsejables, ya que pueden provocar efectos no deseados.

¿SE PODRÍAN DESENCADENAR, CUANDO SE PIDE A LOS HIPERTENSOS QUE CONTROLEN ELLOS MISMOS SU PA, COMPORTAMIENTOS HIPOCONDRÍACOS?

Sí, podría suceder. Las tendencias fóbicas u obsesivas de un enfermo pueden ser alimentadas por la práctica de los autocontroles. Yo nunca he conocido personalmente ninguno. Por otra parte, la práctica del autocontrol en medicina es un hecho totalmente vanal. Miles de diabéticos controlan el azúcar en su orina e incluso en su sangre. Miles de mujeres establecen la curva mensual de su temperatura corporal. Al estar claramente informados de los objetivos perseguidos, los enfermos obtienen grandes beneficios de las técnicas de autocontrol aunque existan algunos inconvenientes.

¿LAS CURVAS DE AUTOCONTROL SON TAN UTILES AL ENFERMO COMO AL MÉDICO?

Sí. Estas curvas facilitan la comunicación entre el enfermo y el médico. Este último se ve obligado a compartir una parte de su saber y de su poder.

Pero volvamos a la cronoterapia de la hipertensión. Los efectos de los principales medicamentos utilizados para controlar la hipertensión, varían en función de la hora de su administración. Esto es cierto para los agentes β-bloqueadores. Estos se opondrán a los efectos de las catecolaminas (sustancias que aumentan la presión arterial) bloqueando los receptores de estas hormonas, que tienen un ritmo circadiano con un pico diurno y un valle nocturno y su secreción se ve estimulada por las emociones, los esfuerzos, etc., más durante el día que durante la noche. Esto es cierto para los diuréticos que, al favorecer la excreción urinaria de agua y de sodio, contribuyen a disminuir la PA. También es cierto para los medicamentos llamados inhibidores del enzima de conversión que normalmente conducen a la angiotensina II, una substancia que aumenta la PA, reduciendo el calibre de los vasos (vasoconstricción). Por último, también es cierto para los agentes que al ser hipotensores bloquean el canal cálcico, aumentando el calibre de los vasos (vasodilatación y caída de la resistencia periférica). Así, los β-bloqueadores actúan como hipotensores, sobre todo, durante el día. Esto significa que son relativamente inactivos por la noche. Dicho de otro modo, una concentración plasmática constante del β-bloqueador durante 24 horas no permite controlar la HTA (hipertensión arterial) durante todo el nictémero. Para conseguirlo, este tipo de agente debería ser liberado en la sangre entre las 3 y las 21 horas, cuando puede ser eficaz. Al contrario, ciertos diuréticos son capaces de hacer bajar la PA durante la noche.

EN LA PRÁCTICA, ¿CÓMO SE PUEDEN CONOCER LAS MEJORES HORAS DE ADMINISTRACIÓN DE UN MEDICAMENTO HIPOTENSOR?

No existe una directriz general simple para conseguirlo. Además, se deben tener en cuenta las diferencias interindividuales.

En estas condiciones, lo mejor es hospitalizar al paciente en una unidad de cronoterapia en la que se utilizan controladores continuos de la PA. De esta manera, se puede obtener un perfil circadiano en condiciones satisfactorias de reposo. En general, la PA baja, sin tratamiento, aunque debe estar disponible una curva de referencia. Por otra parte, durante la estancia de varios días, el paciente puede familiarizarse con las técnicas de autocontrol. Teniendo en cuenta los resultados, podemos elegir un tratamiento y verificar que la dosificación y las horas de administración son las adecuadas.

¿SE UTILIZA EL RITMO DE LA PA COMO UN RITMO MARCADOR?

En efecto. Estas pruebas pueden conducir al ajuste de la dosis, teniendo en cuenta la hora de máxima eficacia.

Por último, en el estado actual de nuestros conocimientos, el autocontrol (a pesar de sus inconvenientes evidentes) es lo que mejor puede ayudar al enfermo y al médico.

¿EXISTE UNA CRONOTERAPIA PE LOS MEDICAMENTOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO PE LA ANGINA PE PECHO?

Progresivamente se va introduciendo. Las crisis de angina de pecho paroxísticas y las anomalías del ECG resultantes, se producen durante la noche y/o a primera hora de la mañana, más que durante el día. Por lo tanto, debemos preguntarnos si el efecto de los medicamentos utilizados en el tratamiento de esta afección, por ejemplo, (los nitatos, las substancias que bloquean los receptores β o el canal cálcico) puede variar en función de la hora de administración. Se han observado resultados muy interesantes con los nitratos (trinitrina) y con el propranolol (β-bloqueador) en los pacientes anginosos sometidos a pruebas de esfuerzo. Diversos estudios han demostrado que la trinitrina previene los ataques clínicos y las modificaciones del ECG, cuando es administrada a las 6 horas de la mañana, mientras que una dosis idéntica no es eficaz por la tarde. Además, las dosis de la mañana implica un aumento del diámetro de las coronarias clínicamente más importante que el producido por la misma dosis de trinitrina por la tarde. Estas variaciones circadianas en la respuesta al esfuerzo han sido confirmadas.

La cronofarmacología de los β-bloqueadores en la angina de pecho está poco estudiada. Pero, al igual que en el caso de la trinitrina, la dosis administrada por la mañana parece producir mejor efecto.

Por último, la cronofarmacología de los inhibidores del canal cálcico en la angina de pecho y en los pacientes que sufren angor de Prinzmetal sólo han sido objeto de un estudio; éste sugiere que la administración de diltiazem (Masdil®, Esteve; Dinisar®, Parck Davis; Lacerol®, Lacer) por la mañana es más eficaz que por la tarde en la prevención de los ataques de angina de pecho.

¿Y LOS PROBLEMAS DE LA COAGULACIÓN?

El problema es que nuestra acción anticoagulante es reducida hacia media noche y, al contrario, alcanza su punto de máximo efecto anticoagulante por la mañana, ya que es el momento en que el riesgo de trombosis es más elevado. Para las heparinas estándar (no fraccionadas) administradas por vía subcutánea, dos inyecciones al día a las 4 horas y a las 16 horas son la estrategia ideal. Para los anticoagulantes por vía oral, como el acenocumarol (Sintrom®, Ciba-Geigy) la dosis única para 24 horas debe ser administrada por la noche, de manera que produzca el efecto anticoagulante máximo por la mañana, al despertar, que es cuando es más importante.

EN CONCLUSIÓN

Los grandes progresos realizados en cronofisiología, cronopatología, cronoepidemiología y cronofarmacología cardiovascular hacen pensar que pronto seremos capaces de formular estrategias pertinentes en cronoterapia. Pero su aplicación dependerá mucho de la educación de los médicos y de los enfermos en materia de cronobiología.

20. Cronoterapia del cáncer

Si bien aún no se curan todos los tipos de cáncer, las posibilidades de curación han aumentado de forma indiscutible para muchos de ellos. Además, la vida del enfermo ha sido prolongada en condiciones, la mayoría de las veces, muy aceptables. Seguidamente, haré referencia a los medios terapéuticos clásicos, radioterapia, cirugía y quimioterapia.

¿LA CRONOTERAPIA PUEDE SER MÁS EFICAZ QUE ESTOS MÉTODOS CLÁSICOS?

Sí. En algunos casos por lo menos que presentaré con ejemplo. Pero, antes que nada, se deben aclarar algunos puntos, sino nuestra práctica puede parecer mágica, que no lo es. En principio, la curación de un cáncer debe traducirse por la destrucción de todas las células tumorales. Esta es una definición clásica. Hace referencia a una anomalía de la célula en su aspecto anatómico y su funcionamiento. Sin embargo, el cáncer afecta no sólo a la organización de la célula en el espacio, sino también a su organización en el tiempo. Dicho de otro modo, los criterios clásicos de normalidad en el espacio deben completarse, actualmente, con los criterios de normalidad en el tiempo.

¿LA CÉLULA CANCERÍGENA TIENE LOS RITMOS PERTURBADOS?

Sí. Los tejidos sanos manifiestan actividades celulares (por ejemplo, mitosis o división del núcleo) y metabólicas siguiendo unos ritmos circadianos u otros. Este no es el caso de los tejidos cancerígenos. En la medida en que se detecta un ritmo en un tejido cancerígeno, su periodicidad tiende a ser más corta de las 24 horas, por ejemplo, 18 ó 19 horas, e incluso menos. El tratamiento eficaz tendrá como objetivo restituir no sólo un aspecto físico normal de las células, sino también restaurar sus ritmos circadianos. Las exigencias de los cronobiólogos en materia de curación del cáncer es, por lo tanto, más compleja y con más avances que las que son comúnmente aceptadas.

¿DEBEMOS TENER EN CUENTA EL TIEMPO BIOLÓGICO EN LA ADMINISTRACIÓN DE AGENTES ANTICANCERÍGENOS?

Sin duda. Pero, debemos pensar en la estrategia y en la táctica. La estrategia está clara: se deben reducir las células cancerígenas y dejar vivas las células sanas. Para ello, son posibles dos tácticas. Según la primera, la célula tumoral será atacada por el agente anticancerígeno en el momento más vulnerable de su ciclo; según el segundo, el ritmo circadiano de la sensibilidad del enfermo a tratar será utilizado para dar el máximo de la dosificación del agente a la hora en que es mejor tolerado y el mínimo en la hora que lo es menos.

Se han utilizado ambas tácticas y el resultado provisional se decanta en favor de la segunda, aunque la primera se haya beneficiado de formidables medios materiales para su aplicación.

No debemos olvidar que los agentes anticancerígenos son muy agresivos y que ciertos médicos no dudan en decir que son tan nocivos como la misma enfermedad. La táctica que consiste en atacar la célula tumoral en el momento en que es más vulnerable, es muy seductora en sus principios. Pero, por desgracia, esto no funciona tan bien como se esperaba o como se anunciaba. La dificultad estriba en identificar los ritmos de las células tumorales, y precisar el momento de mayor vulnerabilidad. Los agentes anticancerígenos son venenos celulares que afectan a todos los tejidos, sanos y enfermos. Durante más de 20 años, la esperanza de aumentar la eficacia de los anticancerígenos en relación a su toxicidad se sitúa a nivel del desarrollo de los conocimientos del mecanismo de multiplicación de las células tumorales. Esta esperanza se ha logrado en gran parte. Las evaluaciones críticas de esta táctica hacen pensar que los ciclos de multiplicación de las células sanas y cancerígenas no son lo bastante conocidos para conducir a una terapia eficaz. Sin embargo, esta táctica no se ha descartado ni es deseable que lo sea. En efecto, uno de los éxitos que debemos resaltar es una aproximación cronobiológica. B. Gupta y A. C. Deka han tratado, en la India, tumores bucales en los masticadores de betel. Se trata de una mixtura para mascar hecha de hojas de betel y de tabaco, de nuez de areca y de col; esta mixtura es un reputado tónico pero es susceptible de favorecer el desarrollo de un tumor en la mucosa oral. Los enfermos, muy numerosos, son tratados con radioterapia. La temperatura, tomada a nivel del tumor, conserva en la regla un ritmo circadiano, pero con un pico que se sitúa cerca de medianoche. Las sesiones de radioterapia se realizaron durante semanas, tanto en el momento del pico térmico tumoral, como antes (entre las 16 y las 20 horas) y después (entre las 4 y las 8 horas). Cuando el tratamiento coincide con el pico térmico tumoral, su efecto es tres veces más rápido y más eficaz que si se aplica alejado de este pico térmico, por ejemplo, 8 horas antes u 8 horas después de éste. Estos estudios, sin embargo, deberían continuarse y desarrollarse más en profundidad. De ellos podemos obtener un ejemplo de cronoterapia que tenga en cuenta el ritmo de la vulnerabilidad de las células cancerígenas a los rayos X. La hora de la vulnerabilidad óptima viene dada por la curva resultante de las series temporales de control de la temperatura de la mucosa bucal a nivel del tumor.

El ritmo térmico tumoral sirve, aquí, de ritmo indicador ya que proporciona al clínico la señal temporal que le permitirá responder de forma satisfactoria a la pregunta: ¿cuándo se debe tratar?

¿Y EN CUANTO A LA OTRA TÁCTICA?

Oncólogos importantes como N. Chabner y V. de Vita han llegado a la conclusión de que la mayoría de los fracasos de la quimioterapia anticancerígena están vinculados al hecho de que la enfermedad, huésped del tumor, no tolera dosis elevadas (necesarias) de medicación. Aconsejan tratar precozmente y de forma intensiva, no reduciendo las dosis utilizadas para cada cura y acortar los intervalos de tiempo entre cada cura. Una cura es un espacio de tiempo, cinco días, por ejemplo, durante los cuales el enfermo es tratado. Seguidamente, esperará 3 o 4 semanas, controlando el balance clínico, sanguíneo, etc., del enfermo para saber si una nueva cura puede llevarse a cabo. Para ello, es necesario que el enfermo se haya recuperado de los efectos tóxicos del medicamento. Si no es el caso, debe esperarse y aumentar el tiempo entre las curas, en el ciclo del tratamiento.

¿POR QUÉ SON NECESARIAS LAS DOSIS ELEVADAS Y LAS CURAS FRECUENTES?

Porque, por una parte, la destrucción de las células tumorales se ve intensificada por este tratamiento y, por otra, se reduce de esta manera la probabilidad de ver cómo se desarrollan las líneas de las células cancerígenas resistentes a los agentes utilizados. En nuestro argot las denominamos clones de células quimiorresistentes que constituyen uno de los elementos de mayor ineficacia terapéutica. Desde 1985, se ha dado prioridad a la investigación de una respuesta para la pregunta: ¿cómo mejorar la tolerancia del «huésped» a la quimioterapia?

¿NO ES POSIBLE FABRICAR MEDICAMENTOS CON MAYOR ÍNDICE DE TOLERANCIA Y MÁS EFICACES?

Sin duda. Y la industria farmacéutica está en ello. Tanto la toxicidad de las sales orgánicas de platino como las de la adriamicina ya han sido estudiadas profusamente. Otro factor a investigar es que estas moléculas de agentes anticancerígenos activos siguen siendo tóxicas para las células sanas.

¿ES AQUÍ DONDE INTERVIENE LA CRONOTERAPIA?

Sí. La hora de mejor tolerancia (la cronotolerancia), estudiada sistemáticamente desde hace más de 20 años en animales de laboratorio y en clínicas, a proporcionado una base experimental sólida para esta táctica de cronoterapia. Se trata de dar la dosis máxima del agente anticancerígeno a la hora en que es mejor tolerada por el huésped y la mínima a la de menor tolerancia. Más de una veintena de substancias han sido estudiadas con éxito de esta forma.

Pero, entonces aparece una dificultad material. ¿Cómo actuar cuando la hora de mejor tolerancia de un agente anticancerígeno se sitúa a medianoche? ¿Cómo hacerlo para que la inyección sea en ese momento?

El problema ha sido resuelto por medio de bombas programabas. Un catéter se fija por un extremo en una arteria del paciente, mientras que el otro se fija a la piel y puede ser conectado con la bomba. Esta se programa, a requerimiento del médico, para inyectar una dosis concreta, durante un tiempo concreto y a una hora concreta. El dispositivo es portátil, de manera que el enfermo no tiene porque ser hospitalizado. El papel del enfermero es programar la bomba siguiendo las instrucciones del médico, de colocarla en su lugar, de enseñar al enfermo a vivir con este instrumento. De esta manera, los tratamientos serían más baratos; el papel del enfermero adquiere relieve, el enfermo vive en su medio familiar y no en un centro oncológico, lo que siempre es claramente desmoralizante o, por último, es posible una normalización precisa de la cronoterapia, lo que no siempre sucede en el caso de perfusiones «manuales».

¿LA CRONOTERAPIA PARA EL CÁNCER CON BOMBAS PROGRAMABLES TEMPORALMENTE ES BIEN ACEPTADA POR LOS ENFERMOS?

Está muy bien aceptada, sobre todo si se trata de administrar varios medicamentos cuando cada uno de ellos tiene distintas horas de mejor tolerancia. Además, un servicio de enfermeros a domicilio puede intervenir a cualquier hora del día o de la noche si sucede algún incidente, lo que es raro.

Uno de nuestros colegas del hospital Paul Brousse, en Villejuif, ha visitado a un enfermo que sufría cáncer de colon. Había sido tratado con curas de un anticancerígeno, el 5-fluoruracile (Fluoro-uracil®, Roche) muy mal tolerado. Las perfusiones se acompañaban de dolor de cabeza, vómitos y fatiga que obligaban al enfermo a interrumpir su actividad durante varios días al mes. Al ser director de una importante empresa, los problemas profesionales se añadían a los de la enfermedad. Este hombre aceptó dejarse tratar por una bomba programable que le inyectaba el máximo de 5-fluoruracile hacia las 4 horas de la madrugada y el mínimo hacia las 1 ó horas. Después de 48 horas de cronoterapia, observa que, no sólo no se na visto afectado por los problemas habituales de intolerancia, sino que había podido incorporarse de nuevo a su trabajo con la misma eficacia ya que llevaba la bomba encima escondida en su traje. Se le informó que no era un placebo lo que se le había suministrado sino que era su mismo medicamento, pero regulado en el tiempo de inyección; también se le comentó que había tenido suerte en la buena cronotolerancia demostrada y que valía la pena aprovecharla.

No podemos generalizar: la cronotolerancia no siempre es tan impresionante. Sin embargo, incluso nuestros escépticos colegas reconocen que uno de los primeros beneficios de la cronoterapia anticancerígena es la mejora a la tolerancia de los agentes utilizados. Hablo no sólo de la tolerancia general, sino también de aquélla que afecta al riñón, al sistema nerviosos, a los glóbulos sanguíneos, a la piel, etc.

¿AUMENTA TAMBIÉN LA EFICACIA DEL TRATAMIENTO?

Es una pregunta muy importante y que se plantea muchas veces bajo formas diferentes: ¿la hora de mejor tolerancia es también la hora de mayor eficacia? La respuesta es que sí, aunque esto es cierto en la mayoría de los casos, pero no en todos.

El ejemplo de cánceres experimentales en la rata o el ratón demuestra que existe coincidencia entre la hora de mayor eficacia y la de mejor tolerancia. El estudio del cáncer en el ser humano, confirma esta coincidencia. Esta se explica de forma relativamente simple. El hecho de que el ritmo del tumor (si persiste) sea, la mayoría de las veces, de tipo ultradiano, o sea con un período más corto que el del ritmo de tolerancia de las células sanas, juega a favor de la acción anticancerígena del agente. En efecto, este último utilizado a dosis elevadas (y bien toleradas) aumenta sus posibilidades de destruir las células malignas cuyo desorden temporal favorece la vulnerabilidad.

La cronoterapia anticancerígena debe, sin embargo, tener también en cuenta las diferencias interindividuales. Un viejo principio nos enseña que en medicina hay más enfermos que enfermedades. La herencia, el sexo y la edad ya marcan sustanciales diferencias, a las que se añaden factores más específicamente cronobiológicos.

El modelo animal, si está correctamente elegido, proporciona gran información sobre las horas de mejor tolerancia a los medicamentos. Pero se debe tratar de animales con buena salud. La información se transfiere a un ser humano afectado de cáncer. Suponemos que los ritmos circadianos de este último son comparables a los de un individuo sano. Esto no es necesariamente cierto. Una enfermedad como el cáncer puede conllevar alteraciones de otros ritmos circadianos además de los del tumor. Además, el tratamiento anticancerígeno en sí mismo, puede modificar la organización temporal del individuo tratado. En estas condiciones, puede ser que la cronotolerancia aconsejada (4 horas de la madrugada para el 5-fluoruracil) no correspondan siempre a la cronotolerancia real de un enfermo concreto.

Con I. Ashkenazi (Universidad de Tal Aviv) hemos revisado elementos de respuesta a esta dificultad. En primer lugar, debemos esforzarnos para saber si la organización temporal del enfermo a tratar puede verse o no perturbada. Para ello, podemos utilizar una batería de ritmos indicadores: cortisol plasmático, líneas de las células blancas y rojas de la sangre, etc. La persistencia de estos ritmos circadianos va a la par con el estado físico del enfermo («Performance Status» según las normas de la Organización Mundial de la Salud). Cuando el estado físico se conserva, existen muchas probabilidades de que la cronoterapia sea eficaz. Al contrario, un enfermo obligado a guardar cama, demasiado débil para levantarse, tiene muchas posibilidades de presentar perturbados muchos ritmos marcadores. La cronoterapia tiene, en este caso, menos posibilidades de ser eficaz.

Por esto, nosotros proponemos resincronizar los ritmos circadianos en estos casos difíciles. Podemos prever la utilización de ciertos medicamentos. Cierto, la molécula capaz de resincronizar los otros ritmos biológicos no existe. Sin embargo, agentes como el ACTH o el cortisol, administrados por la mañana, permiten resincronizar un conjunto de ritmos de gran interés como el de los enzimas del hígado que controlan el metabolismo de los medicamentos. La utilización de la una luz intensa (2.500 lux), varias horas al día, podría contribuir a la resincronización de estos enfermos.

Actualmente, es posible realizar una cronoterapia anticancerígena dirigiéndose a centros especializados. Pero, aún queda mucho por hacer, sobre todo para la individualización de la cronoterapia. Por esto, nosotros somos extremadamente prudentes. Los argumentos científicos y clínicos a favor de la cronoterapia anticancerígena son extraordinariamente fuertes. Han sido plasmados en las mejores publicaciones médicas. Sin embargo, los oncólogos clásicos exigen, con justicia, resultados aplicables a un gran número de personas. En este momento, salvo raras excepciones esto aún no es posible.

¿CUÁLES SON LOS RESULTADOS DEMOSTRABLES DE LA CRONOTERAPIA ANTICANCERÍGENA?

Ya he comentado los de Gupta y Deka. También podemos hablar de los de G. Rivard, del hospital Sainte-Justine, en Montreal (Québec). Este ha conseguido, ¡unto con su equipo, el primer ejemplo convincente de la eficacia de una cronoterapia en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en el niño. Después de un tratamiento llamado de inducción, los niños (118 de 1 a 7 años) han seguido una cronoterapia de mantenimiento. Recibían cada día, por vía oral, 6-mercaptopurine (Mercaptopurina®, Wellcome, S.A.). Los padres y los niños pudieron elegir entre tomar el medicamento por la mañana antes de las 10 horas, lo que hicieron 82 pacientes, o por la tarde después de las 17 horas, lo que eligieron otros 36. Las tasas de supervivencia y de curación aparente, pasados 5 años, es mejor entre los niños tratados por la tarde. Esta diferencia que varía de simple a doble, ha sido validada por varios métodos estadísticos. Para los niños que han sobrevivido más de 18 meses, el riesgo de recaída es 4,6 veces mayor con el tratamiento matinal que con el de la tarde. Una nueva evaluación realizada diez años después, confirma los resultados obtenidos.

Otro ejemplo es el caso de cáncer de colon y de recto con metástasis, muchas veces hepáticas. Es un cáncer frecuente. Según los criterios de evaluación muy específicos, la quimioterapia clásica (con posterior necesidad de cirugía) da un 33% de resultados satisfactorios. Este porcentaje puede ser doblado por una cronoterapia aplicada en el hospital Paul Brousse, por F. Lévi, J.L. Misset, G. Matné y sus colaboradores. Los resultados favorables

(66%) afectan a casi 200 enfermos tratados. Por lo tanto, son extremadamente esperanzadores. Además, el estudio es rico en nuevas posibilidades. Los enfermos son, en general, operados antes de la quimioterapia, pero el tumor es, a veces, tan grande y está tan esparcido que la cirugía es imposible. En este caso, empezamos por la cronoterapia que reduce la medida del tumor digestivo y sus metástasis hepáticas. Los enfermos pueden ser operados, aunque es importante seguir con la cronoterapia después de la intervención quirúrgica.

NORMALMENTE, SE HABLA DE QUIMIOTERAPIA, RADIOTERAPIA, PERO NO DE CRONOCIRUGÍA. ¿HAY ALGUNA HORA MÁS FAVORABLE PARA LAS INTERVENCIONES QUIRÚRGICAS EN CASO DE CÁNCER?

Investigaciones, relativamente antiguas, hacen pensar que esta hora podría existir. Pero estos resultados no han sido confirmado, ya que no se han realizado nuevos estudios en este campo.

Por contra, cinco estudios recientes, entre otros, los de William Hrushesky de Albania (USA), demuestran que la fase del ciclo menstrual juega un importante papel en la ablación quirúrgica del cáncer de mama en las mujeres no menopáusicas. De estos cinco estudios, realizado en un total de 789 mujeres, se ha llegado a la conclusión de que el momento óptimo para la intervención se sitúa al principio de la fase lútea, cuando empieza la ovulación; las posibilidades de curación del cáncer de mama aumentan si la ablación quirúrgica del tumor se practica el principio de la segunda mitad del ciclo menstrual. Esto afecta a muchas mujeres (50.000 al año en USA). Si estos resultados se ven confirmados, esto quiere decir que las posibilidades de sobrevivir diez años después de la intervención podrían aumentar de dos a cuatro veces operando a estas mujeres al principio de la fase lútea de su ciclo. La intervención en la fase folicular, es decir, al principio del ciclo (después de las reglas) ofrece resultados menos satisfactorios. Esto quiere decir que existe una zona óptima relativamente estrecha (principio de la fase lútea) y una zona de riesgo, más acusada a lo largo del ciclo menstrual.

¿QUÉ SUCEDE EN OTRAS CLASES DE CÁNCER?

La cronoterapia anticancerígena se encuentra en sus principios. Además, la consecución de resultados es lenta: necesita numerosos exámenes y una recopilación de datos de varios años (en principio 5 años), aportando además una centena de casos con los que proporcionar una respuesta para hacer frente a las críticas.

21. ¡Esa primavera!

«EXISTE UN TIEMPO PARA PLANTAR, UN TIEMPO PARA RECOGER, UN TIEMPO PARA APRENDER, UN TIEMPO PARA TRABAJAR, UN TIEMPO PARA CUIDARSE CUANDO SE ESTÁ ENFERMO». ¿EXISTE TAMBIÉN UN TIEMPO PARA AMAR?

Lo reconozco, soy reticente a presentar nuestros resultados en este aspecto, fuera del ámbito de los investigadores. Por dos razones primordiales. La primera, de orden científico. Si es fácil probar experimentalmente la realidad de los ritmos de la reproducción (incluyendo el de la actividad sexual) en el pez-gato, el pato, el pinzón, el mutón, el visón, el cisne, el gamo, etc., es muy difícil hacerlo en el hombre. En los otros animales, no hay ninguna objeción por mantener a los individuos aislados o en grupos en condiciones constantes y controladas. Entonces, observamos que existe un ritmo circanual endógeno de la actividad de las gónadas, ovarios en la hembra y testículos en el macho. Por razones evidentes, estos experimentos son irrealizables en el ser humano y, personalmente, deseo que siga así el mayor tiempo posible. En consecuencia, las investigaciones realizadas sólo aportan argumentos indirectos, aunque extremadamente coherentes, en favor de la existencia de un ritmo anual de la reproducción y de la actividad sexual en los seres humanos. Pero, argumentos experimentales indirectos no son una prueba deseable. Esta es la primera razón de mi reticencia.

La segunda razón procede del individuo mismo. Hablar de una estación del sexo y de la reproducción es una empresa arriesgada. A pesar de lo que llamamos liberación sexual, todos los tabúes siguen presentes. Además, hemos de evitar las declaraciones jocosas y los sobreentendidos salaces, bajo pretexto que el individuo se presta a ello.

¿A QUÉ HORA HACER EL AMOR?

Cada vez que puedas y no cada vez que quieras. Para ser más concretos, hablamos de metodología. Digamos, en primer lugar, que las encuestas retrospectivas son de un interés mediocre. Al pedir a una persona a qué horas se sitúan sus actividades sexuales, la respuesta, siempre con buena fe, será vaga. Sólo las investigaciones prospectivas tienen interés. Se pide a un individuo, voluntariamente, que cumplimente un escrito codificado. Se le proporciona una hoja con 31 líneas, una para cada día del mes, cada línea representa 24 horas. Se anota C por coito y M por masturbación y el nombre respectivo por hora y día en que estos «acontecimientos» tienen lugar. Es simple, discreto y puede ser anónimo.

¿QUÉ DATOS SE OBTIENEN DE ESTOS ESTUDIOS?

Si nuestras investigaciones se limitaran a la actividad sexual, tendrían poco interés. Al igual que todos nuestros comportamientos fundamentales, la actividad sexual presenta un componente neuroendocrino, es decir, que implica variaciones en las actividades neuronales y hormonales. Estos últimos son fácilmente accesibles al investigador. Por lo tanto, se pueden estudiar siempre y cuando dispongamos de un cierto número de informaciones resultantes de experimentaciones animales.

Las variaciones anuales de la actividad sexual de los machos de numerosas especies vertebrales están vinculadas a una hormona, la testosterona. Esto es cierto para varias especies de peces, para los batracios, los reptiles, varias especies de pájaros, incluyendo el pato, y numerosas especies de animales, como el jabalí, el visón, el carnero, el ciervo, el caribú, el elefante, el gamo y el mono rhésus. El momento de la reproducción está precedida y acompañada de una máxima actividad de las diversas funciones testiculares, incluyendo un pico de secreción de la testosterona. El ritmo anual de esta hormona juega un papel esencial para controlar las variaciones anuales del comportamiento sexual. Con M. Lagoguey hemos observado un ritmo anual de la testosterona en el nombre.

El ritmo anual de esta hormona sólo es uno de los factores que controlan el ritmo anual de la secreción de prolactina, otra hormona que también interviene. Para numerosas especies animales, incluyendo la nuestra, sólo se identifica el ritmo anual de secreción de testosterona. Pero, seguramente existen otras. En efecto, no se puede pensar que un proceso tan complejo como el comportamiento sexual se reduzca a la acción de una hormona como la testosterona, aunque su papel sea primordial, al menos para el ritmo circanual. La actividad sexual del hombre presenta una periodicidad ultradiana de unas 8 horas y una periodicidad circadiana.

¿CUÁL ES LA MEJOR HORA?

Se sitúa, o bien, hacia la hora de acostarse (hacia medianoche), o bien, al despertar (hacia las 8 horas), con un tercer pico de menor amplitud a primera hora de la tarde, Ignoro, sin embargo, si una de estas horas puede ser calificada de buena. Estos ritmos ultradianos y circadianos de la actividad sexual del hombre se repiten mes a mes. Ahora bien, el pico circadiano de la testosterona plasmática se desplaza a lo largo del año, situándose tanto por la noche como por la mañana. De esto deducimos que los ritmos circadianos de la testosterona poco influyen en el ritmo circadiano de la actividad sexual del hombre.

¿Y EL RITMO ANUAL?

El valle de la actividad sexual del hombre, como el de la secreción de testosterona se sitúa en febrero-marzo (la primavera no encajaría con la fama que tiene).

El pico de la actividad sexual del hombre se situaría a finales de verano y principios de otoño. Y esta época es la de máxima secreción de testosterona. Coinciden.

¿Y LA MUJER?

Si nuestras investigaciones sólo afectan a los hombres, es porque no hemos conseguido reunir un grupo de mujeres voluntarias. Demasiados tabúes prohíben aún a las mujeres a participar en esta clase de estudios. Incluso dirigiéndonos a estudiantes de medicina y, mejor aún, entre futuras ginecólogas, la respuesta fue un no franco y masivo. Se dispone de informaciones indirectas. En Estados Unidos, Udry e Moris, han estudiado las variaciones de la actividad sexual en parejas casadas. Sus resultados y los nuestros están de acuerdo. Por otra parte, bastantes antropólogos se han interesado en la menarquia, es decir, en el, momento de la aparición de las primeras reglas en las niñas. Estos han detectado una variación anual, con un pico a finales de otoño, principios de invierno y un valle a finales de la primavera-principios de verano; estos estudios son aplicables al hemisferio norte, pero sin una relación precisa con el origen étnico. No se excluye un ritmo anual de las funciones gonádicas de las mujeres.

Por otra parte, con Michael Smolensky (Universidad de Texas, en Houston) y nuestra colaboradora A. Bicakova-Rocher hemos investigado otros datos, los de los delitos sexuales, en especial las violaciones. Nos hemos dirigido a la policía de nuestras dos ciudades respectivas, Houston y París. Analizando estas series temporales durante varios años, hemos podido demostrar que existía un ritmo anual con gran amplitud en el número de violaciones declaradas por mes. El pico se encuentra en agosto-septiembre y el valle en febrero-marzo. Nuestras investigaciones bibliográficas nos han llevado a descubrir los trabajos de un tal Lefingwell que, en la Inglaterra victoriana (1880), ya había observado este fenómeno. La violación deriva del comportamiento sexual incontrolado y que llega a ser criminal. Pero, algunos autores no opinan igual. Piensan que la violación es, antes que nada, un comportamiento agresivo, no necesariamente orientado al sexo. Podemos oponernos a esta opinión con tres argumentos. El primero procede de la policía. La conducta agresiva puede ser identificada y cuantificada. Se sabe que presenta un ritmo anual y que culmina en marzo. El segundo argumento es casi experimental. La industria farmacéutica ha fabricado una testosterona inactiva. Es el acetato de ciproterona. Ocupa el lugar de la hormona sobre los receptores, aunque éstos no pueden responder. Los hombres tratados con este producto han experimentado un descenso de la libido y si se trata de violadores reincidentes, es posible controlar su agresividad sexual. La testosterona es, por lo tanto, un factor importante, aunque, evidentemente, no es el único en intervenir. El tercer argumento también nos llega de la prefectura de policía. Cuando un violador es detenido, juzgado, condenado y encarcelado, seguidamente se relaja en un plazo más o menos breve. Pero, ¿qué sucede? Reincide. ¿Cuándo? En agosto-septiembre. El recrudecimiento de las violaciones a finales de verano, es un hecho probado.

Nosotros pensamos, M. Smolensky, A. Bicakova-Rocher y yo, que los ritmos anuales endógenos en el hombre juegan un importante papel.

¿EL CONOCIMIENTO DE ESTOS RITMOS TIENE CONSECUENCIAS PRÁCTICAS?

Sí, sin duda. Cuando publicamos nuestros resultados sobre los ritmos anuales de violaciones, pocas asociaciones de mujeres se interesaron en ellos. En realidad, estos hechos son poco conocidos. Informar de la existencia de este riesgo estacionario puede tener una naturaleza preventiva.

Otra consecuencia práctica es para los hombres. Algunos de ellos, y son bastante numerosos, se inquietan cuando baja su virilidad. El hecho de saber que existen ritmos anuales y que en ciertos momentos del año son menos activos que otros, puede contribuir a tranquilizarles. La primavera no es necesariamente la estación de las citas que la tradición le ha fijado.

¿EXISTE TAMBIÉN UN RITMO DE NACIMIENTOS EN EL HOMBRE?

Sin duda. El ritmo anual del comportamiento sexual es un fenómeno adaptativo para nuestra especie; así, preferimos que nuestros hijos nazcan en primavera.

En el siglo pasado, un médico belga llamado Quetelet, publicó unas tablas con unos datos muy instructivos, relativos al ser humano. Esto pasaba antes de la electricidad, las técnicas de calefacción y de higiene actuales y la contracepción generalizada. El análisis de los datos de Quetelet, demuestra claramente el ritmo anual de los nacimientos. Para finalizar, tenemos bastantes datos para pensar que la reproducción humana presenta ritmos anuales. Esta es, sin duda, la clave de toda la historia. Sin duda, existe un tiempo para amar que se inscribe en un conjunto de hechos muy coherentes.

Lejos de negar o rechazar nuestra animalidad, deberíamos intentar comprenderla mejor para ajustar nuestros ritmos a los de nuestro planeta.

Ha llegado el momento de hacerlo.

ALAIN REINBERG (París, Francia, 4 de noviembre de 1921 - Chesnay el 26 de noviembre de 2017) fue un fisiólogo francés, pionero de la investigación en cronobiología, novelista, y aficionado al arte, el simbolismo románico, la teología y la filosofía. Era doctor en medicina, inicialmente especializado en endocrinología y enfermedades metabólicas y también doctor en ciencias. Fue director de investigación del CNRS y director de investigación de la Fundación Adolphe-de-Rothschild.

Durante la segunda guerra mundial fue miembro de la resistencia francesa. Recibió los meritorios premios de la Medalla de la Resistencia de Combatientes Voluntarios en 1946 y la Medalla de la Resistencia Francesa en 1954.

Obtuvo su Doctorado en Ciencias (Ph.D.) en 1952 y su Doctorado en Medicina (M.D.) en 1954, con la prestigiosa designación de Laureate of Faculty. Se especializó en endocrinología y enfermedades metabólicas. Ingresó como Investigador en Fisiología del CNRS (Centre National de la Recherche Scientifique) en 1954 y en 1983 fue nombrado Máster de Investigación y Director de Investigación de la Sección de Farmacología del CNRS.

Fue secretario general y luego vicepresidente de la Sociedad Francesa de Endocrinología, Presidente de la Sociedad Francófona de Cronobiología, Presidente de la Sociedad Internacional de Cronobiología, fundador y coeditor, junto con Profesor Michael Smolensky, de la revista científica líder Chronobiology International en 1984, de la cual fue «Editor Asesor» hasta su muerte.

También recibió el premio de la Academia de Ciencias en 1972. Es autor y coautor de más de 600 publicaciones científicas.

Notas

[1] Flammarion Médicine-Sciences, 1ª ed., 1991. <<

[2] El CNRS son las siglas del Centro Nacional de Investigaciones Científicas cuyo equivalente español es el Consejo Superior de Investigaciones Científicas. <<

[3] Referirse al hombre siempre es ambiguo. ¿Se trata del hombre como especie, o sólo como macho? Según una antigua tradición universitaria, el hombre en tanto que especie se escribiría con H mayúscula. Esta diferenciación gráfica se ha perdido. La solución llega del Canadá francófono. Los habitantes de Québec hacen referencia al humano, para la especie, reservando los términos hombre y mujer para especificar el sexo. Aquí yo seguiría su ejemplo. <<

[4] Señal sonora que indica el comienzo o el final de una operación. <<

[5] Es normal decir que el NSQ, al igual que la corticosuprarrenal, están compuestos de formaciones dobles y simétricas. El singular es de uso más fácil que el plural. <<

[6] Es decir, la escala de una población, de un grupo en oposición al individuo. <<

[7] Disminución de 120 a 50 por cada 100.000 individuos, entre 1960 y 1985. <<

[8] A Home Injury Preventíon Program br Children. Pediatr Clin North Am, 1985; 32(1):6. <<

[9] Inhibidores de la monoanimaoxidasa, enzima que interviene en la degradación de la serotonina y de las catecolaminas, de los neurotransmisores. <<