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este libro ha sido editado para ser distribuido. la intención de los editores es que sea utilizado lo más ampliamente posible, que sean adquiridos originales para permitir la edición de otros nuevos y que, de reproducir partes, se haga constar el título y la autoría.

Prólogo

Creo que la escritura de este breve libro ha sido totalmente casual. Estando en un acto social hablando con un amigo sobre baloncesto y el club Estudiantes (cuya afición se la conoce como la Demencia), me encontré con Pilar Tigeras, que más de una vez me había comentado que debería escribir un libro para la colección del CSIC conocida como “¿Qué sabemos de…?”, máxime cuando llevo trabajando en la institución más de 40 años. Como creo que a Pilar hay que hacerle caso, le dije que intentaría hacer uno sobre demencias, pues seguía todavía con el pensamiento de la conversación anterior con mi amigo.

Cuando me di cuenta del trabajo que me iba a llevar me autoinsulté, me autoenfadé y me autocomenté que no puedo ir así por la vida, buscándome más trabajo del que tengo.

Afortunadamente, estoy bien rodeado por mis compañeros del laboratorio, con los que aprendo y que dan ideas cuando hablo con ellos; cuento con la ayuda de Nuria (de la Torre), que ha trabajado mucho en la edición del libro; con Félix (Hernández), que lo ha leído para ver las faltas, y con la ayuda de las dos mujeres de mi familia, bióloga molecular y neuropsicóloga, que en vacaciones me dejan que escriba y siga trabajando. Además, una me envía referencias de nuevos trabajos y la otra (neuropsicóloga) me comenta temas de su área.

Al final, escribí el libro para la colección del CSIC sobre demencias.

Introducción

Cervantes y García Márquez han descrito brillantemente en sus novelas personajes dementes que padecen diferentes tipos de demencia. En un caso, Don Quijote confundía molinos de viento con gigantes, a través de sus alucinaciones. Es decir, su mente cambiaba una situación real por otra ficticia. En el otro caso, en la novela Cien años de soledad, los habitantes de Macondo van perdiendo paulatinamente sus recuerdos y memorias. Es decir, van pasando de una situación real a la nada. Estos dos casos indican que no es fácil describir de un modo inequívoco la(s) demencia(s). Es por ello por lo que, pasando de ejemplos, podemos buscar en los diferentes diccionarios la(s) definición(es) de demencia. Haciendo una búsqueda por la red, en el diccionario de Oxford y en el Segen’s Medical Dictionary, he elegido la definición que expone que la demencia es la pérdida de la capacidad intelectual que evita poder llevar a cabo la vida social y ocupacional (profesional).

La pérdida de la capacidad intelectual puede ser inicialmente parcial, incidiendo en los aspectos ocupacionales. Posteriormente, cuando la pérdida es total, el afectado requiere ayuda social y cuidados externos para poder sobrevivir. La vida, como indicó García Márquez, no es lo que se ha vivido, sino lo que uno recuerda que vivió; este recuerdo puede estar sesgado si el modo de su trasmisión ha sido defectuoso. De ese modo, el deterioro cognitivo puede traducirse en un recuerdo sesgado o, incluso, en una falta de recuerdo.

Existen otros problemas, aparte de la demencia, que repercuten en el funcionamiento del sistema nervioso y que afectan al desarrollo normal de la vida social y ocupacional de una persona. Un ejemplo es la psicopatía. Los psicópatas muestran una conducta antisocial, mostrando crueldad, insensibilidad, falta de afectividad, carencia de remordimientos, gran autoestima y actividades impulsivas (que pueden ser violentas). Sin embargo, los psicópatas (a diferencia de los dementes) conocen las normas sociales, pudiendo aparentar su cumplimiento cuando les interesa, para lo cual pueden mostrar, cuando lo creen necesario, un cierto encanto personal. Existe, pues, diferencia entre psicopatía y demencia en lo que respecta a la capacidad intelectual del individuo, que diferencia su responsabilidad en llevar a cabo actos que afectan a la vida social. Este hecho no excluye que, en el caso de la psicopatía, puedan existir trastornos en diferentes zonas del cerebro. En estas zonas están aquellas relacionadas con el desarrollo de emociones en un ser humano, como la amígdala, aunque de las diversas zonas cerebrales hablaremos más adelante.

Pero como este pequeño libro está enfocado a describir y comentar diferentes aspectos relacionados con la demencia, empezaremos por indicar la prevalencia de la demencia en nuestra sociedad.

CAPÍTULO 1

Las demencias

Existe un alto índice de demencia y va en aumento

Actualmente, se calcula que alrededor del 1,3% de la población total en los países desarrollados sufre demencia. Sin embargo, la proporción de personas dementes varía considerablemente en función de la edad de la población. De 0 a 25 años el número de dementes es extraordinariamente bajo. A partir de 25 años existe la denominada demencia precoz, de la que luego hablaremos, pero hasta los 60-65 años el porcentaje de dementes es de alrededor del 1%. Es a partir de los 65 años cuando dicha proporción va duplicándose cada cinco años, estimándose que, en una población mayor de 90 años de edad, la proporción de personas con una capacidad cognitiva muy disminuida (y, por tanto, que sufre demencias) puede llegar a ser cercano al 50%.

Así pues, en la demencia senil (a partir de los 65 años), el mayor riesgo de padecerla es el ir envejeciendo. Dado que en 2015 se postuló, por primera vez en la historia de la humanidad, que la población de personas mayores de 65 años superará a la de menores de 5 años, a nivel mundial, es de esperar que la demencia vaya en aumento. En nuestro país, España, nuestra población es la que tiene más habitantes, proporcionalmente, por encima de los 65 años en Europa, y a nivel internacional solo nos superan Corea del Sur y Japón como países con una mayor proporción de personas mayores de 65 años. España es, por lo tanto, un país para viejos, pues aparte de los autóctonos, una cierta cantidad de jubilados de la Unión Europea residen en nuestro país.

En la actualidad, la demencia, junto con el cáncer y los problemas cardiovasculares, es uno de los tres grandes problemas sanitarios en los países más desarrollados. Sin embargo, mientras la mortalidad debida al cáncer o a problemas cardiovasculares va estabilizándose, la demencia va en aumento, exponencialmente, siendo hoy en día el problema de mayor coste sanitario. Además, dado que la demencia es un problema crónico que no solo requiere de cuidados médicos, sino de la ayuda de cuidadores, su coste económico real es muy grande. Este coste, si no hay antes una solución para el problema, seguirá aumentando. De hecho, se calcula que el número de personas dementes en el año 2050 será de 115 millones (OMS, 2012). El coste anual estimado, en 2011, de las enfermedades neurológicas en Europa, entre las que predominan las demencias, era de 798.000 millones de euros. Esta cantidad superaba el coste anual de las enfermedades cardiovasculares y cáncer combinadas, mientras que el presupuesto anual para investigación en demencia es 12 veces inferior al de la investigación en cáncer, que es de por sí bajo.

Tipos de demencia

Basándose en el tiempo de aparición de la demencia, esta puede clasificarse como precoz o senil. A su vez, la demencia senil se subdivide, en base a sus diferentes causas, en enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, tauopatías u otros problemas neurológicos, como las enfermedades de Parkinson, Huntington, problemas metabólicos, infecciones o toxicidad que desembocan en un deterioro cognitivo. En la tabla 1 se indica que la demencia senil más prevalente es la enfermedad de Alzheimer.

Existen diferentes posibles causas de padecer demencia, por ello es muy importante realizar un buen diagnóstico, pues en algunos casos la causa puede ser, por ejemplo, un problema metabólico. Para el diagnóstico, el posible paciente debe someterse a un reconocimiento por parte de un neurólogo, el cual suele hacerle una serie de preguntas sobre su modo de vida, antecedentes, etc., y, además, generalmente observará cómo interacciona a través de sus sentidos con el exterior (pares craneales).

Un resumen muy abreviado de estas pruebas puede encontrarse en un apéndice del libro de Kandel (2013). En un análisis más detallado, para el que generalmente no suele haber medios en la sanidad pública para todos los pacientes, se llevan a cabo análisis neuropsicológicos, sometiendo al presunto paciente a una serie de pruebas. Adicionalmente, se debe realizar un análisis de sangre (analítico) para descartar diferentes anomalías (tabla 2) y, si es posible, un análisis de imagen.

En el caso de problemas metabólicos (tabla 2), el análisis de los niveles de diferentes hormonas, o del complejo vitamínico B, debe ser un requisito rutinario para descartar o incluir estas posibles causas, como el origen de una demencia.

Antiguamente, para conocer de un modo riguroso las zonas dañadas en el cerebro que pudieran estar relacionadas con la aparición de la demencia, había que esperar a los análisis anatomo-patológicos post mortem. Hoy en día, mediante el uso de nuevas técnicas de imagen como la resonancia magnética funcional o el PET, podemos conseguir una idea del daño cerebral sin tener que esperar al fallecimiento del paciente y su autopsia. Estas zonas dañadas tienen que ver con la capacidad cognitiva de la persona. Así pues, para un buen análisis de la demencia en una persona se debe hacer el estudio a diferentes niveles: el neurológico, analizando al paciente en la clínica; el del cerebro (si es posible con técnicas de imagen); el celular (utilizando, a veces, tejidos periféricos, no nerviosos) y el molecular (en donde pueden incluirse los análisis de fluidos corporales). Se requeriría casi una enciclopedia para detallar cada tipo de estos análisis. Aunque, en lo que respecta al cerebro, voy a recordar en el siguiente apartado las grandes zonas en las que se divide este órgano así como algunas de las conexiones neuronales que se dan en él y que pueden influir, cuando fallan, en la aparición de la demencia.

Niveles de análisis: individuo, cerebro, conexiones neuronales

Como se indica en la figura 1, el cerebro se divide en cuatro zonas o lóbulos: el frontal, el temporal, el parietal y el occipital. En lo que respecta a la capacidad cognitiva, los más implicados son el temporal (donde se localiza la memoria episódica), el frontal y el parietal (lóbulos en donde se localiza la capacidad de planear, calcular y ejecutar una idea). Existen regiones, de menor tamaño, presentes en el cerebro, donde se localizan más específicamente algunas de estas funciones (figura 2). Por otra parte, el cerebro está formado fundamentalmente por dos tipos de células: las neuronas y las células de glía que, a su vez, se subdividen en diferentes subtipos. La forma de una neurona y de una célula de glía se indican en el apéndice 1A.

La transmisión entre dos neuronas se lleva a cabo a través de una estructura (sinapsis) que se forma cuando hay conexión entre ellas (apéndice 1B). En dicha conexión, una de las neuronas secreta un compuesto, neurotransmisor, que es recibido en la otra neurona, a través de lo que se conoce como receptor del neurotransmisor. Una vez que el neurotransmisor llega a la neurona receptora, se produce un cambio en la diferencia de potencial eléctrico existente entre la zona exterior y la zona interior de dicha neurona. Previamente existe una diferencia de potencial en ambos compartimentos debida a una mayor o menor concentración de iones entre el exterior y el interior celular. El cambio debido a la neurotransmisión puede crear un cambio de menor o de mayor diferencia de potencial entre el interior y el exterior de la neurona. Este cambio eléctrico se transmite a lo largo de la neurona receptora y, como consecuencia, esta neurona receptora acaba secretando un nuevo neurotransmisor que interaccionará con el receptor de una nueva neurona, a través de una nueva sinapsis, y así se irá transmitiendo una señal de neurona a neurona a través de un circuito neuronal. Si el neurotransmisor promueve una menor diferencia de potencial entre el exterior y el interior de la membrana neuronal de la neurona receptora, el neurotransmisor se denomina excitatorio; si, por el contrario, se aumenta la diferencia de potencial, el neurotransmisor sería inhibitorio.

La transmisión se lleva a cabo a través de las neuronas, mientras las células de glía secretan diferentes compuestos que facilitan la supervivencia de las neuronas, e incluso pueden regular la transmisión neuronal.

Existen, por tanto, diferentes neurotransmisores: unos excitatorios, como el ácido glutámico o la acetilcolina, y otros inhibitorios como el GABA; estos neurotransmisores y otros, como los derivados de aminoácidos aromáticos como la dopamina o la serotonina, pueden desempeñar un papel en determinados aspectos de algunas demencias.

Cada uno de estos neurotransmisores tiene un receptor en la neurona con la que interacciona. En algunos casos, estos receptores están acoplados a canales que permiten el paso del exterior al interior de una neurona, de cationes (receptores de neurotransmisores excitatorios) o de aniones (receptores de neurotransmisores inhibitorios). Otros receptores son metabotrópicos y están acoplados a las denominadas proteínas G1.

Existen zonas del cerebro cuyas células fundamentalmente secretan un tipo determinado de neurotransmisores (figura 3), y estos neurotransmisores secretados pueden conectar con neuronas localizadas en otras zonas del cerebro. Existen, pues, circuitos en los que interviene un tipo de neurotransmisor específico (figura 4).

Expresión génica en células del cerebro

Como se ha indicado más arriba, en el cerebro hay fundamentalmente dos tipos de células: neuronas y glía. Aunque su material genético es el mismo, la expresión de diversos genes (dando lugar a diversas proteínas) puede ser diferente en los dos tipos celulares. Ello origina que existan algunas proteínas que son iguales en ambos tipos celulares (aquellas proteínas que se necesitan para funciones básicas de cualquier tipo celular) y otras que son diferentes en neuronas y en células de glía (específicas para un tipo de función que se lleva a cabo solo por uno u otro tipo celular).

Recientemente, se ha publicado en el Human Protein Atlas que en el cerebro humano se expresan 318 proteínas que no se expresan en ninguna otra parte del organismo. En condiciones normales, tanto unas como otras (neuronales o gliales) funcionan de un modo definido. Sin embargo, en algunas demencias puede haber ocurrido algún cambio (mutación) en un gen determinado que genere una hiperfunción de la proteína expresada por el gen mutado (ganancia de función), a una hipofunción o a una carencia total de función de la proteína (pérdida de función). En algunas demencias, estos cambios (mutaciones) pueden ser la causa de la iniciación de la enfermedad.

Así pues, en algunos procesos que ocasionan demencia, la causa primaria puede ser la mutación en algún gen determinado. Estos genes mutados pueden estar en el genoma (ADN) de todas las células del individuo, inclusive las de origen germinal, pudiéndose heredar dicha mutación, lo que causa las demencias de tipo familiar. Pueden también aparecer solo en unas determinadas células del cerebro (mutaciones somáticas), desembocando en la aparición de la demencia solo en el individuo que ha sufrido la mutación somática.

La demencia puede heredarse. Existen factores de riesgo

El ser humano tiene aproximadamente 23.000 genes, pero no todos ellos se expresan a la vez en todos los tejidos; solo una proporción relativamente pequeña de ellos se expresa de forma específica en un tipo celular determinado (apéndice 2). Sin embargo, el cerebro es una de las zonas del cuerpo humano donde hay una mayor expresión génica y, por tanto, una mayor diversidad de proteínas.

Algunas de estas proteínas ejecutan en el cerebro funciones similares a las que hacen en otros órganos o zonas (periféricas) no relacionadas con el sistema nervioso, pero importantes para el mantenimiento celular. Sin embargo, otras proteínas se encuentran solamente, o de forma mayoritaria, en el sistema nervioso, y tienen funciones relacionadas con los procesos que se dan, de manera específica, en dicho sistema, como el desarrollo y regulación de la capacidad cognitiva. Un cambio en la funcionalidad en alguna de estas proteínas, que puede ser debido a una mutación en el gen que la expresa, puede ocasionar un trastorno neurológico y, como se ha indicado en el apartado anterior, si la mutación está en el genoma de las células germinales, la mutación se hereda. Dado que nuestros 23.000 genes tienen dos copias en un organismo, una copia de herencia paterna y otra de herencia materna, la mutación puede heredarse solo en uno de los genes. Si es del padre, la mutación se heredará de la copia del gen paterno, pero no del materno. En el caso en que la mutación sea dominante, da igual que el otro gen sea normal o no, pues habrá trastorno. Si la mutación no es dominante (recesiva), el trastorno solo aparecerá si los dos genes (paterno y materno) están mutados. Por desgracia, la mayoría de las mutaciones que se heredan (en las demencias familiares) son dominantes.

Por otra parte, las proteínas que se expresan en los diferentes seres humanos son similares, pero no idénticas entre sí, ya que existen variantes entre diferentes individuos. Su similitud estructural genera una funcionalidad que también es similar pero no idéntica.

De hecho, estas variaciones dan lugar a las diferencias, algunas de ellas fáciles de observar. Cuando miramos a diferentes individuos, vemos diferencias en la altura, el peso, el color de pelo, etc. Estas diferencias se deben a distintas variantes de una misma proteína, variantes que son todas ellas funcionales, pero no de idéntica manera. Ello ocasiona lo que se conoce como factores genéticos de riesgo que, en el caso de una variante determinada, pueden aumentar las probabilidades de padecer una demencia.

Mientras la mutación en un gen heredado causa con certeza la aparición de la demencia si se vive lo suficiente, en el caso de los factores genéticos de riesgo su presencia solo aumenta la probabilidad de padecer la demencia. Por otra parte, cuantos más factores de riesgo tengamos, mayor será la probabilidad de padecer demencia.

Por último, conviene recordar que la edad es el mayor factor de riesgo para la demencia senil. Así pues, como factores de riesgo de la demencia senil se han descrito, en primer lugar, el envejecimiento y otros basados en la presencia de determinadas variantes de más de una decena de genes, sobresaliendo la variante ApoE4 del transportador del colesterol, presente en el cerebro, conocido como apoliproteína E. Por otra parte, existen algunos factores protectores que pueden prevenir o retrasar la enfermedad de Alzheimer, indicados en la tabla 3 (véase también el apéndice 3).

Obviamente, ni el envejecimiento ni estos factores genéticos de riesgo son modificables. Sin embargo, hay otros relacionados con el modo de vida que pueden modificarse. Entre estos se encuentran los relacionados con el síndrome metabólico como la diabetes, la hipertensión y la obesidad; otros como una vida sedentaria, sufrir depresión o tener un bajo nivel educativo. Estos factores de riesgo asociados al modo de vida pueden tratarse y así retrasar la aparición de la enfermedad.

Cumplir 65 años

Cada organismo vivo nace, crece, se reproduce y muere en un tiempo más o menos definido. Hasta prácticamente el siglo XIX, la vida media del ser humano se situaba entre los 30 y 40 años, no siendo muy elevado el número de personas más longevas. Con la mejora de la medicina, los seres humanos han alargado su esperanza de vida; a principios del siglo XX, en países como Alemania se estimó que la vida media (cuando no había muchas guerras) alcanzaba ya los 65 años. Algo más tarde, esta cifra se tomó como edad de jubilación para aquellos que podían superarla.

En lo que respecta a la demencia senil, se han tomado los 65 años como frontera para su aparición y, en algunos casos como en la enfermedad de Alzheimer, esta frontera indica que la demencia se considere presenil o senil. La enfermedad de origen familiar es temprana (menos de 65 años) y la de origen esporádica aparece tardíamente (más de 65 años).

A partir de los 65 años, la proporción de personas dementes se empieza a duplicar cada cinco años. Es, por tanto, recomendable, a partir de esa edad, utilizar todo lo que podamos nuestra capacidad intelectual, ya que el tiempo para poder disfrutarla es cada vez menor.

CAPÍTULO 2

Demencias prevalentes

La demencia precoz

En Alemania, a finales del siglo XIX y principios del siglo XX, había gran interés por conocer las causas de la(s) demencia(s). Fundamentalmente, en el laboratorio del doctor Kraepelin, en Baviera, se buscaban causas de demencia diferentes a la provocada por la bacteria T-pallidum, que daba lugar a la neurosífilis, un tipo de demencia (infecciosa) bastante prevalente en aquellos tiempos. Buscando otros orígenes para la demencia, fue Kraepelin (más tarde, mentor de Alzheimer) el que describió la esquizofrenia como demencia precoz.

La esquizofrenia es la combinación de dos palabras griegas: schizo (“dividir”) y phrenos (“mente”), que intenta indicar el trastorno que refleja una división de funciones mentales que dan lugar a un comportamiento social anómalo, pues el paciente confunde lo que es real de lo que puede ser imaginario. El afectado sufre alucinaciones, fundamentalmente (pero no excluyentes) auditivas (que pueden manifestar un estado de psicosis); puede también sufrir estados de depresión y de ansiedad o puede tener una capacidad reducida para sentir placer. Como se ha indicado en la definición de demencia en la introducción de este libro, los pacientes pueden tener problemas de interacción social y profesional. Estos hechos pueden explicar la relativa alta tasa de suicidios de estos pacientes.

El número de personas con esquizofrenia, a nivel mundial, se calcula de manera aproximada en 25 millones y la edad media de aparición de esta demencia precoz es alrededor de los 25 años. Por otra parte, el uso de productos tóxicos como el alcohol o la cocaína pueden causar la aparición de una psicosis similar a la encontrada en la esquizofrenia. Fundamentalmente, en este trastorno aparecen algunas áreas cerebrales afectadas, como el nucleus accumbens (figuras 4 y 5), en donde, debido a una alta cantidad de secreción de dopamina, se produce una ganancia tóxica de función que da lugar a alucinaciones. De manera más reciente, se ha descrito que una elevación anormal de un tipo específico de receptores de dopamina (DRD2) en regiones del tálamo (figuras 2 y 3) puede estar relacionado con las alucinaciones auditivas que se producen en este trastorno.

Otra área afectada es la corteza prefrontal (figura 5), donde tiene lugar una deficiente secreción de dopamina que se ha relacionado con los problemas de ansiedad, o con la aparición, en ocasiones, de conductas violentas o de desarraigo social que se desarrollan en este trastorno. En algunos casos, la enfermedad puede tener un origen familiar, habiéndose descrito en una familia escocesa la herencia de una baja expresión de un gen (debida a una translocación entre los cromosomas 1 y 11) que se denominó DISC-1 (disrupted in schizophrenia 1), que puede inducir a la aparición de la enfermedad. Aunque el nombre del gen se relacionó con esquizofrenia, portadores de la traslocación pueden sufrir otros problemas como, por ejemplo, la enfermedad maníaco-depresiva. Se han estudiado, también, los posibles factores de riesgo genéticos que pueden favorecer la aparición de la enfermedad, entre los que se han descrito variantes de los genes que expresan proteínas como CHRNAS-A3+84, dysbindina (proteína expresada por el gen dtnbp1), notch4 o determinados factores de transcripción, habiéndose también relacionando algunos de estos genes con trastornos bipolares. Pero quizás los estudios recientes de mayor interés (relacionados con posibles orígenes de la enfermedad) se relacionan con el gen que expresa el receptor de dopamina, DRD2, antes mencionado. Este gen tiene una variante que está descrita como un importante factor de riesgo.

Otra posible característica de la enfermedad, aunque no muy específica, son los niveles elevados de homocisteína (un aminoácido que no se encuentra en las proteínas), que pueden encontrase en pacientes con esquizofrenia. Se cree que este aminoácido puede interaccionar con los receptores de glutamato (tipo NMDA) dando lugar a estrés oxidativo2 y muerte neuronal. Para evitar dicho proceso se aconseja suministrar vitaminas B y ácido fólico, que disminuyen los niveles de homocisteína.

Por otra parte, como marcador periférico de esquizofrenia se ha descrito la cantidad de linfocitos presente en los niveles de la proteína codificada por el gen PP1r1b y denominada DARPP-32, una proteína cuyos niveles disminuyen en los linfocitos de los pacientes con el problema neurológico. Sin embargo, se discute la especificidad (solo para la esquizofrenia) de este marcador, dado que en linfocitos de pacientes con trastorno bipolar también se detecta una disminución en los niveles de dicha proteína.

Se cree que el modo de vida durante el desarrollo de una persona puede afectar a la aparición de la enfermedad, habiéndose descrito que un defecto en la cantidad de vitamina D en la infancia o problemas de nutrición durante el desarrollo fetal pueden suponer riesgos para padecer esquizofrenia cuando se llega a la edad adulta.

Como tratamiento, históricamente, se introdujo la cloropromazina y se ha descrito el uso de agentes antipsicóticos (alguno actuando a través de la vía del receptor dopaminérgico D2, DRD2, del que ya hemos hablado). Sin embargo, alguno de los antipsicóticos utilizados, como risperidona o clozapina, no siempre tienen la respuesta deseada y pueden tener otros efectos secundarios.

Una característica de la esquizofrenia es la pérdida temporal del contacto con la realidad, algo que se conoce como psicosis. Esta pérdida de la realidad puede deberse a la aparición de alucinaciones. Existen algunas sustancias tóxicas que producen estado de psicosis, como pueden ser el cannabis, antagonista de un tipo de receptores del glutamato, tipo NMDA, o incluso el alcohol. Una característica de la esquizofrenia, y también de las demencias seniles, es la pérdida de comunicación neuronal (sinapsis), que puede observarse parcialmente por la pérdida de espinas dendríticas (apéndice 1A). En la regulación de la dinámica de aparición/desaparición de estas espinas parece implicado el gen dysbindina.

Aunque en la esquizofrenia la mente cambia una situación real por otra ficticia, este cambio puede resultar en la genialidad de algunos pacientes, como el caso de Van Gogh, cuyos cuadros estaban pintados con unos colores que podían mejorar la misma naturaleza; o como Edgar A. Poe, cuyos relatos imaginarios exageraban (pero casi mejoraban) la realidad; o el enfoque distinto de los hechos que le valió el Nobel de Economía (1994) a otro paciente con esquizofrenia, el doctor John Nash.

Como se ha venido indicando, existen algunas características similares para la esquizofrenia y el trastorno bipolar. El trastorno bipolar o enfermedad maniaco-depresiva puede ir acompañado, en algunos casos, igual que en la esquizofrenia, de brotes psicóticos. Fue también el neurólogo alemán Kraepelin quien realizó una clara distinción entre esquizofrenia y trastorno bipolar. Este último se caracteriza por cambios cíclicos en el estado de ánimo del paciente, pasando de la fase maniaca, en la que se muestra exultante, sin ganas de dormir, enérgico, con gran autoestima y fácil irritabilidad, a la fase depresiva, en la que puede haber riesgo de suicidio. Estudios de imagen han indicado un aumento de los ventrículos laterales en el cerebro de los pacientes, que sugieren la posibilidad de muerte celular en dicha zona. Otras zonas como la corteza frontal o la amígdala, que pueden contribuir a los cambios en el estado de ánimo, parecen estar también afectadas. Se ha sugerido también un componente genético en la aparición de la enfermedad, siendo factores de riesgo genético algunos de los también implicados como esquizofrenia o variantes de los genes NCAN, ODZ4 o DISC-1. Este último gen expresa una proteína implicada en la regulación de una proteína quinasa conocida como GSK3, pudiendo activarse esta en pacientes con trastorno bipolar. En este aspecto, inhibidores de la función (actividad) de GSK3, como las sales de litio o el valproato, son componentes que se utilizan para el tratamiento de este trastorno.

La enfermedad se ha clasificado en función a la duración y características de la etapa maniaca en la que pueden desarrollarse procesos psicóticos. En este caso, el tratamiento comprende, obviamente, el uso de antipsicóticos. También durante la fase de manía se ha observado un incremento en la neurotransmisión, por neurotransmisores como la dopamina, relacionada con cambios en el estado de ánimo. Este incremento de la dopamina decrece durante la fase depresiva. Por otra parte, como posibles causas del trastorno, también se ha señalado que vivir experiencias traumáticas durante la infancia facilita posteriormente la aparición del trastorno en la edad madura.

La demencia vascular

Un tipo de demencia senil es la que se conoce como demencia vascular, relacionada con daños o lesiones en los capilares o vasos sanguíneos del cerebro. Estos daños pueden derivar de traumas cerebrales previos en los pacientes, debido a actividades como el boxeo (demencia pugilística) o a otros deportes de riesgo como el fútbol americano, aunque la demencia en estos pacientes no es tan senil y suele aparecer a edades inferiores a los 65 años. Sin embargo, los factores de riesgo más comunes están relacionados con problemas cardiovasculares: alta presión sanguínea, niveles altos de colesterol o haber padecido previamente un infarto. De hecho, se ha observado que alrededor de un 25% de los supervivientes a un infarto, mayores de 60 años, pueden sufrir una demencia en años posteriores al suceso.

La demencia vascular que se produce como consecuencia de una muerte neuronal (infarto cerebral) puede tener dos causas principales: una falta de flujo sanguíneo debido a un problema circulatorio o una lesión vascular en el cerebro que puede dar lugar a un derrame cerebral (que se conoce también como apoplejía o ictus). En varias ocasiones pueden estar relacionadas ambas causas.

Si el derrame cerebral tiene lugar en alguna región del cerebro implicada en funciones cognitivas y cuya disfunción dé lugar a demencia, tendríamos localizado el origen de dicha demencia. De hecho, como hemos comentado, el 25% de pacientes que han sufrido un ictus pueden, posteriormente, presentar signos de demencia, habiéndose relacionado dicha proporción con una similar de ictus cuyo origen está en un defecto del sistema vascular presente en la zona hipocampal. El hipocampo es una zona del cerebro que, como luego comentaremos, tiene un papel importante en la aparición de algunas demencias seniles cuando está degenerada.

La demencia vascular se relaciona, por tanto, con problemas cardiovasculares, habiéndose indicado que una disminución en la aparición de derrames cerebrales puede relacionarse con una disminución de pacientes con demencia (vascular). Según esa observación, se ha advertido que la reducción del nivel de presión sanguínea puede ser un factor protector para evitar la demencia (vascular).

El problema vascular que puede dar lugar a la demencia puede venir de la ruptura de vasos sanguíneos grandes o pequeños; puede deberse también a un proceso de isquemia, a lesiones cerebrales, a casos de asfixia o a problemas respiratorios, a intoxicaciones con gases tóxicos, etc. Para simplificar, las posibles causas se han clasificado como: a) multiinfartos, debido a daños en los vasos de mayor tamaño que pueden dar lugar, fundamentalmente, a daños en la corteza cerebral; b) monoinfartos, debidos a daños en los vasos sanguíneos de menor tamaño que suelen afectar a zonas subcorticales (este tipo es, posiblemente, la mayor causa de demencias vasculares); c) demencia causada por una isquemia tras un fallo cardiaco y d) lesiones cerebrales que pueden desembocar en hemorragias internas (hematomas cerebrales).

También existe una demencia vascular de origen familiar. El tipo más común es CADASIL (del inglés, Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarts and Leukoencephalopathy), una demencia vascular que proviene de una arteriopatía subcortical, que origina daños en vasos sanguíneos pequeños. CADASIL comienza con problemas de migrañas, que pueden indicar el comienzo de la enfermedad, en personas de alrededor de 30 años, manifestándose más tardíamente la demencia. El origen de esta demencia hereditaria se basa en la existencia de mutaciones en el gen notch3, que expresa la proteína con el mismo nombre. Esta proteína está presente fundamentalmente en vasos sanguíneos, y la forma mutada puede facilitar la aparición de lesiones vasculares en zonas del lóbulo temporal en personas con hipertensión.

La enfermedad de Alzheimer

Como queda patente en la tabla 1, la demencia senil más prevalente es la enfermedad de Alzheimer, que actualmente afecta a 35 millones de personas en el mundo, y si no se encuentra remedio, se calcula que en 2050 la padecerán 115 millones de personas. Esta enfermedad fue descrita por primera vez en 1907 por Alois Alzheimer, que explicó el caso de una paciente de 53 años (posteriormente se ha conocido que su enfermedad era de origen familiar) que creía que su marido le era sexualmente infiel. Sin embargo, dicho individuo había perdido sus testículos tras ser herido en una batalla contra los franceses y haber sido operado después. Alzheimer, tras la muerte de la paciente, hizo el análisis anatómico-patológico del cerebro y observó la presencia de dos estructuras aberrantes: las placas seniles y los ovillos neurofibrilares. Realizó estos análisis en Múnich, en el departamento del doctor Kraepelin, que era su mentor y que denominó a la patología como enfermedad de Alzheimer.

En el ámbito académico se ha comentado que alguna de las estructuras (placas seniles u ovillos neurofibrilares) observadas por Alzheimer habían sido encontradas previamente por otros patólogos como el vizcaíno Achucarro, que trabajó también en Alemania y del que se cree que pudo haber descrito, antes que Alzheimer, la presencia de ovillos en algunos pacientes. Quizás los historiadores resuelvan en el futuro esta incógnita y determinen si el nombre de enfermedad de Alzheimer es el apropiado o no. Hoy en día, tras más de cien años de estudios, sabemos que las placas seniles están compuestas de un péptido, el beta-amiloide (Aβ). Este péptido es un fragmento de una proteína (la proteína precursora del péptido beta-amiloide o APP) que se genera preferentemente en los pacientes con la enfermedad de Alzheimer, tras ser fragmentada la proteína APP por dos proteasas, la beta y la gamma secretasa. Estas proteínas se denominan secretasas porque, tras cortar la proteína APP (una proteína de la membrana celular), el fragmento mayor de la proteína y el péptido amiloide se secretan al medio extracelular. Por otra parte, también se conoce que el componente mayoritario de los ovillos neurofibrilares es la proteína tau, que suele encontrarse unida a un componente del citoesqueleto (o armazón celular) que se conoce como microtúbulo.

Tanto placas como ovillos empiezan a formarse durante el desarrollo de la enfermedad en determinadas localizaciones del cerebro, extendiéndose posteriormente hasta casi la totalidad del cerebro del paciente. Braak y Braak, un matrimonio de patólogos, describieron que, durante el inicio de la enfermedad, la patología debida a la aparición de agregados de tau (ovillos) aparecía de forma fundamental en las áreas del cerebro del lóbulo temporal llamadas corteza entorrinal e hipocampo. Más tarde, durante el desarrollo de la enfermedad, dicha patología se extendía a otras regiones del cerebro como la corteza temporal, la frontal y la parietal.

Es de conocimiento general que los primeros estadios de la enfermedad de Alzheimer se relacionan con la pérdida de la memoria episódica (la que trata de fechas y lugares) y se ha localizado la adquisición de dicha memoria en la zona del hipocampo humano (véase el apartado “La neurogénesis adulta y la enfermedad de Alzheimer”). Tras estas áreas inicialmente dañadas, como es el área hipocampal, la enfermedad se extiende a la corteza cerebral produciéndose una pérdida cognitiva generalizada (demencia) del paciente que le impide llevar a cabo su vida social y profesional, requiriendo la ayuda de cuidadores para sobrevivir. Los daños indicados se relacionan con una masiva muerte neuronal, pero antes de que esta se produzca, se ha observado que se pierden conexiones neuronales (sinapsis), por lo que a esta enfermedad se la ha denominado “sinaptopatía”.

Hemos comentado que Alzheimer describió dos estructuras aberrantes, placas y ovillos, en la autopsia del primer paciente con la enfermedad. En dicha observación (y otras complementarias), se ha manejado la hipótesis de que los componentes de dichas estructuras (péptido amiloide y proteína tau) podrían ser los iniciadores de la enfermedad. De hecho, se ha sugerido que el péptido amiloide puede ser el iniciador y la proteína tau la ejecutora del proceso degenerativo. Esta creencia se basa no solo en los análisis anatomopatológicos, sino en los genéticos, que indicaron que mutaciones en determinadas localizaciones de tres genes (app, psen-1 y psen-2) eran la causa de la demencia tipo hereditario del Alzheimer, también denominada enfermedad de Alzheimer de tipo familiar (FAD). El gen app es el que expresa a la proteína APP y las mutaciones que facilitan el corte de APP por las secretasas β o γ, permitiendo la generación del péptido amiloide, son causantes de la aparición de FAD. Los otros genes (psen-1 y psen-2) implicados en FAD dan lugar a dos proteínas cuya actividad funcional es la de la secretasa γ, es decir, cortar la proteína APP para facilitar la generación del péptido amiloide. En este caso, las proteínas mutadas muestran una mayor capacidad de corte, por lo que pueden provocar la aparición de mayor cantidad de péptido amiloide.

Estos hallazgos genéticos dieron lugar a lo que se conoce como “hipótesis del péptido amiloide”, que indica que la aparición y aumento de la concentración de dicho péptido puede ser la causa inicial de la enfermedad. Sin embargo, parece que esto no sucede en todos los casos de la enfermedad, es decir, no siempre hay relación entre una mayor cantidad de péptido amiloide en el cerebro de un paciente y la aparición más temprana del problema neurodegenerativo.

Por otra parte, la enfermedad se ha dividido en familiar (FAD) (alrededor del 1% del total y con aparición en edades más tempranas) y episódica (SAD) (el 99% restante, que aparece en etapas más tardías).

En el caso de SAD se han descrito (tabla 3) una serie de factores de riesgo genéticos que están relacionados en varios casos con el metabolismo del colesterol, como la presencia de la variante 4 de la apoliproteína E (ApoE4) (el mayor transportador del colesterol en el cerebro) o con el metabolismo del péptido amiloide, y pueden incluso interaccionar con la proteína tau (tabla 3). Además, existen factores genéticos protectores como la mutación en el gen APP, presente en el genoma de algunos nativos de Islandia, que evita que la proteína APP pueda cortarse por la secretasa β y por tanto evita la generación del péptido amiloide.

Ensayando en modelos de animales, fundamentalmente en el ratón, se ha podido reproducir la toxicidad debida a la aparición de una gran cantidad de péptido amiloide en el cerebro, pero se ha descrito que dicha toxicidad requiere de la presencia de la proteína tau, pues en ratones carentes de tau, dicha toxicidad disminuye de manera considerable. Este hecho ha empujado a la búsqueda de conexiones entre el péptido Aβ y la proteína tau. Una de estas conexiones es GSK3, una proteína quinasa. Las proteínas quinasas son proteínas implicadas en la fosforilación de otras proteínas, y GSK3 es una de ellas. La actividad funcional de GSK3 se incrementa en presencia del péptido amiloide y ello promueve la (hiper)fosforilación de la proteína tau por la proteína quinasa. Modelos en ratones que sobreexpresan GSK3 reproducen algunas de las características patológicas de los enfermos de Alzheimer, como la modificación por fosforilación y la agregación de la proteína tau, e incluso la pérdida de sinapsis.

Por otra parte, se ha descrito la proteína tau como la ejecutora del proceso de degeneración neuronal que tiene lugar en la enfermedad, pues se cree que la proteína tau puede ser tóxica cuando está fosforilada dentro de una neurona o cuando está en el medio extracelular; en este último caso, su presencia puede deberse a la muerte neuronal, consecuencia de un proceso neurodegenerativo, ya que puede interaccionar con receptores específicos, los muscarínicos M1/M3 presentes en las neuronas de su alrededor, promoviendo la degeneración de estas neuronas. De esa manera, tau extracelular iría propagándose de neurona en neurona y la enfermedad iría extendiéndose desde la corteza entorrinal/hipocampo hasta otras zonas de la corteza cerebral. Existen otros mecanismos de transmisión de tau de célula a célula que indican que la propagación de tau es similar a la propagación de la proteína priónica en el desarrollo de la enfermedad de las “vacas locas”.

Además, se piensa que la toxicidad debida al péptido amiloide puede deberse a la presencia de oligómeros de dicho péptido. Estos pueden tener características diferentes en cada paciente y derivar por ello en diferentes tipos de mecanismos de toxicidad específicos para unos u otros pacientes, algo parecido a lo que ocurre también en otros problemas neurológicos como la enfermedad priónica. Estas diferencias podrían explicar, en parte, el fallo descrito de terapias inmunológicas (vacunas) hasta ahora empleadas como método general para actuar contra la enfermedad, pues esas vacunas no funcionan en todos los pacientes.

Desde la descripción inicial de la enfermedad, hace cien años, se ha avanzado mucho en el conocimiento de moléculas implicadas, procesos degenerativos, etc., pero nada en su prevención o curación. Posiblemente, se debe al hecho de que se trata de un proceso silencioso y que los problemas cognitivos o de memoria se detectan clínicamente cuando la muerte neuronal es irreparable. Por este motivo, se están buscando terapias preventivas más que posibles terapias reparadoras.

Con pacientes con la enfermedad de Alzheimer hereditaria (o de origen familiar), que ya se sabe desde su nacimiento que van a padecer la enfermedad, si viven el tiempo suficiente. Se han empezado a hacer ensayos clínicos durante la fase asintomática, es decir, aquella que precede a los primeros síntomas clínicos. Aun así, en pacientes con la enfermedad más desarrollada hay indicios de tratamientos con posibles agentes modificadores de la enfermedad, bien empleando pequeñas moléculas o bien mediante la reprogramación celular (véase, más adelante, el apartado “Desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y búsqueda de terapias”). Sin embargo, todo este tipo de trabajos están aún en una fase muy inicial; todavía son necesarias más pruebas en animales antes de pasar al ser humano.

La neurogénesis adulta y la enfermedad de Alzheimer

La característica clínica más conocida de la enfermedad de Alzheimer es la pérdida prematura de la memoria episódica, aquella que nos recuerda, por ejemplo, dónde hemos estado en un lugar determinado y cuándo estuvimos. Tras esta pérdida de memoria aparece una desorientación que impide saber dónde se está en un momento dado.

Actualmente conocemos dónde se adquiere la memoria episódica. Este descubrimiento se realizó gracias a la lobotomía, una mala práctica quirúrgica que se llevó a cabo más a menudo de lo deseado durante el siglo XX. A algunos pacientes afectados por graves ataques de epilepsia, localizados en el lóbulo temporal (epilepsia temporal), se les extirpaba parte de ese lóbulo (lobotomía) para mejorar su calidad de vida. Este fue el caso del paciente H. M. en los años cincuenta, afectado por graves episodios epilépticos. Fue sometido a una intervención en la que le extirparon una zona relativamente extensa tanto del lóbulo temporal derecho como del izquierdo. La consecuencia fue que H. M., a partir de aquel momento, fue incapaz de recordar nada de lo que sucedía después de la operación, pero sí se acordaba de lo que había pasado anteriormente. La zona extirpada del lóbulo temporal contenía las zonas conocidas como corteza entorrinal, hipocampo y giro dentado. Posteriores estudios, en casos de lesiones, infecciones o accidentes en dichas zonas del cerebro indicaron que el daño en una pequeña zona del hipocampo, conocida como CA1, era suficiente para la pérdida de memoria episódica.

Hoy en día se sabe cómo puede ser el proceso de adquisición de la memoria episódica. A través de alguno (o varios) de los cinco sentidos, la información a recordar se transmite a zonas específicas (para cada uno de los cinco sentidos) presentes en la corteza cerebral; de allí se transmiten a la corteza entorrinal (figura 6), que a su vez transmite la información directa o indirectamente a la zona CA1 del hipocampo.

La transmisión indirecta requiere de varios pasos. Primero se transmite de la corteza entorrinal al giro dentado y, posteriormente, del giro dentado se conecta o bien con la zona CA3 del hipocampo o con la zona CA2 de dicha estructura. Finalmente, se establece la conexión CA3 o CA2 con CA1. Existe una diferencia entre el paso de la información a través, o no, del giro dentado. Este giro es una estructura que, en el ser humano, acaba de madurar cuatro o cinco años después del nacimiento. Una vez formada, el giro dentado es uno de los pocos lugares del cerebro donde se generan nuevas neuronas en el adulto (neurogénesis adulta), pudiendo esta permanecer activa prácticamente a lo largo de toda la vida de una persona.

Se ha relacionado la aparición (a los 4-5 años) de los inicios de la neurogénesis adulta con los primeros recuerdos consolidados. De hecho, sabemos que en el intervalo de 0-4 años hay pocas personas que tengan recuerdos. Las nuevas neuronas que nacen en el giro dentado adulto tienen como función esencial participar en la adquisición de nuevos conocimientos y memorizarlos. Así pues, defectos en esta neurogénesis adulta pueden provocar una situación como la del paciente lobotomizado H. M., que no recordaba nada de lo que acontecía.

En la zona de la corteza entorrinal y en el hipocampo existen otras neuronas que están implicadas en facilitar la orientación del individuo, haciendo la función de un GPS3. No obstante, no se conoce bien si estas neuronas se encuentran o no afectadas en la enfermedad de Alzheimer, pero en caso de que lo estuvieran, podría ser un modo para explicar por qué su falta de función provocaría desorientación, una característica que se da cuando la enfermedad va progresando. Existen algunos factores que regulan negativamente la neurogénesis del giro dentado, como el envejecimiento, la desregulación de los niveles hormonales, el estrés o procesos inflamatorios (en los que hay una degeneración neuronal y una activación glial).

Volviendo al caso del paciente H. M., con las epilepsias temporales se produce una hiperproliferación de precursores neuronales que crean gran cantidad de nuevas neuronas aberrantes no funcionales. Ello puede desembocar en que, con el tiempo, haya una depleción de precursores neuronales y, como consecuencia de ello, de nuevas neuronas. Por este motivo, algunos defensores de las lobotomías todavía argumentan que el daño producido por la intervención quirúrgica solo acelera el problema de una pérdida de neurogénesis (y de pérdida de memoria) que sucedería de cualquier modo. Este hecho se ha relacionado con algunas observaciones que argumentan que los pacientes epilépticos, cuando envejecen, son más susceptibles a tener una pérdida de memoria similar a la encontrada en los pacientes de Alzheimer.

Por último, parece importante indicar que también existe un problema de neurogénesis adulta en el giro dentado en pacientes con esquizofrenia, posiblemente debido a la presencia de una variante de dysbindina-1, una proteína que ya se ha relacionado con dicha demencia precoz.

Inflamación y demencia

Como hemos comentado más arriba, defectos en el desarrollo de la neurogénesis adulta pueden dar como resultado neuronas no funcionales que acaban muriendo. Los restos de estas neuronas pueden ser eliminados por un tipo de células de glía presentes en el cerebro, la microglía. En el sistema nervioso central hay tres tipos mayoritarios de células de glía: microglía, astrocitos y oligodendrocitos. En determinadas situaciones patológicas, la microglía puede modificar algunas de sus funciones y cambiar su morfología (convirtiéndose en microglía activada o reactiva), y esta puede secretar unos compuestos (citoquinas) que suelen aparecer en procesos inflamatorios. Además, estos compuestos pueden ser tóxicos para otros tipos celulares.

Los cambios en microglía pueden acusarse con el envejecimiento, cuando aparece un mayor nivel del péptido Aβ, que impulsa no solo cambios (activación) en microglía, sino que también produce la activación (y secreción de nuevas citoquinas) de astrocitos. Además, la neuroinflamación puede mediar un efecto sinérgico entre isquemia cerebral (véase el apartado “La demencia vascular” y Aβ, que puede dar lugar a pérdida de los contactos sinápticos. Por otra parte, la administración periférica de compuestos como liposacáridos (LPS, un componente de la pared celular de bacterias gram-negativas) puede producir activación glial en pruebas con ratones.

En este sentido, parece que existe relación entre infección, inflamación y riesgo de aparición de la enfermedad de Alzheimer. Fundamentalmente, se ha analizado la infección por virus, como el herpes, o la infección bacteriana (Borrelias, Clamidias o Helicobacter). Los procesos inflamatorios pueden deberse a la activación de microglía, en concreto, con la activación de dos tipos, M1 y M2. Ambos secretan diferentes citoquinas: las células M1 secretan sobre todo citoquinas proinflamatorias como IL-1, IL-2, TNF-α o IL-6, mientras que las células M2, menos tóxicas y más neuroprotectoras, expresan citoquinas antiinflamatorias como IL-4, IL-10 o IL-13. Por otra parte, ambas tienen en común que durante su activación se produce un aumento en la actividad de las ciclooxigenasas COX1 y COX2. Por ello, como posible terapia para evitar procesos neuroinflamatorios, se ha sugerido el uso de antiinflamatorios (inhibidores de COX1/COX2, como aspirina o ibuprofeno). Adicionalmente, la activación de las enzimas COX depende de la mayor producción de otro compuesto, la prostaglandina E2 (PGE2), producción que puede regularse por la presencia de ATP extracelular.

Recientemente, se ha estudiado la posibilidad de regular la cantidad de ATP extracelular para prevenir los procesos inflamatorios en el cerebro. Por otra parte, en el caso de las células de microglía, hay componentes de dichas células que desempeñan un papel importante en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Uno de estos es TREM-2, que posee una variante que supone un factor de riesgo para la enfermedad. TREM-2 puede también estar presente en monocitos que se infiltran en el cerebro del paciente. Otro componente de la microglía es la progranulina, una de cuyas funciones es reducir los niveles de agregados del péptido beta amiloide. De cualquier modo, se requiere mucho más trabajo para llevar a cabo un mejor análisis que relacione neuroinflamación y demencia (enfermedad de Alzheimer).

Otros factores de riesgo relacionados con la demencia senil

El mayor factor de riesgo es, como indica su nombre, el envejecimiento. Recientemente, se ha descrito que en el envejecimiento, sin demencia, aparece un tipo de tauopatía leve denominada primary age-related tauopathy o PART, donde la proteína tau localizada en la corteza entorrinal se encuentra fosforilada (véase el apartado “Tauopatías”).

Existen otros factores de riesgo relacionados con el modo de vida que intervienen en la aparición de la demencia y que podrían ser modificables mediante la aplicación de terapias no farmacológicas, como por ejemplo mejor educación, prevención de los problemas cardiovasculares y conseguir que el paciente tenga buen estado de ánimo. Además, se ha sugerido la existencia de otros factores de riesgo como son el estrés o la ausencia de sueño (véase el apartado “¿Se induce la demencia por falta de sueño?”).

El nivel educativo puede explicar, en parte, la diferencia en la incidencia de la enfermedad encontrada en pacientes de diferente género, pues la mayor incidencia que se ha encontrado en mujeres puede explicarse por el menor nivel educativo de ellas hace setenta años. Si esto es así, este desequilibrio irá desapareciendo. Por otra parte, el que las personas con mayor educación resistan mejor a la aparición de la enfermedad puede deberse a lo que se conoce como reserva cognitiva (que viene a indicar que en aquellas personas con una mayor capacidad cognitiva puede haber un mecanismo compensatorio que mantiene el nivel cognitivo alto a pesar del deterioro de la neurodegeneración silenciosa, retrasando el desarrollo de la enfermedad), aunque una vez comenzado el deterioro, la enfermedad parece progresar más rápidamente en personas con mayor reserva cognitiva.

El estado de ánimo también parece influir en el desarrollo de la demencia; un estado depresivo supone un factor de riesgo. Por el contrario, la autoestima podría ser importante como factor protector. Se conoce que los problemas relacionados con la pérdida en las funciones ejecutivas de un demente pueden estar ocasionados por un estado depresivo en el que se incrementa la actividad de la amígdala (relacionada con el estado emocional de la persona) y por tanto disminuye la actividad de la corteza prefrontal (relacionada con el desarrollo de las funciones ejecutivas). Por otra parte, en la demencia senil el deterioro cognitivo antecede al emotivo y las emociones positivas en un paciente pueden ralentizar el desarrollo de la enfermedad.

En el caso de la demencia más prevalente, el Alzheimer, su diagnóstico se basa en la presencia simultánea de las dos estructuras aberrantes, placas y ovillos. Sin embargo, existen otras formas de demencia donde no existen agregados de Aβ, sino que los agregados aberrantes se forman con otras proteínas. Un ejemplo son las demencias familiares de lugares como Gran Bretaña o Dinamarca, donde la mutación en el gen BR12 (también llamado ITM2B) hace que la proteína que expresa pueda formar agregados aberrantes en cierto modo similares a los formados por Aβ, produciendo, de este modo, amiloidosis cerebral. En estos casos de demencia sin Aβ existe también una patología asociada a tau. Por otra parte, se han descrito demencias en ausencia de amiloidosis, pero con patología de tau. Estas demencias se conocen como tauopatías, procesos neurodegenerativos que comentaremos más adelante.

Demencia con cuerpos de Lewy

Se trata de un trastorno que comparte algunas características similares con la enfermedad de Parkinson y otras similares con la enfermedad de Alzheimer, además de las suyas específicas.

Relacionada con la enfermedad de Parkinson está, en primer lugar, la aparición de agregados de la proteína alfa-sinucleína, conocidos como cuerpos de Lewy. Tras realizar la autopsia en pacientes con esta demencia, se observó que estas estructuras se localizaban por todo el cerebro.

Otra similitud de la demencia de cuerpos de Lewy con la enfermedad de Parkinson es la muerte de neuronas dopaminérgicas. También cabe señalar que un factor genético de riesgo para la aparición de la enfermedad es, como en el Parkinson, una variante del gen park11. Además, desde el punto de vista sintomatológico, los pacientes con esta demencia tienen problemas motores, pero muestran un menor temblor que los pacientes con Parkinson.

Su relación con la enfermedad de Alzheimer se basa en una pérdida de neuronas que secretan el neurotransmisor conocido como acetilcolina, asociado a la pérdida de la función cognitiva. Ambas enfermedades comparten un factor de riesgo para padecer la enfermedad: la presencia de la variante de la apolipoproteína conocida como ApoE4. Sin embargo, la presencia de tau fosforilado y/o agregado es mucho menor en la demencia con cuerpos de Lewy que en la enfermedad de Alzheimer.

Las características más específicas de la demencia con cuerpos de Lewy incluyen defectos en los movimientos oculares, presencia de alucinaciones visuales, problemas de sueño, cambios en el comportamiento y, fundamentalmente, cambios bruscos en el estado de atención del paciente, que puede pasar de mostrar gran atención por algo a, casi inmediatamente, no mostrar ningún interés por ello.

Demencia frontotemporal y otras tauopatías

Más arriba, hemos comentado que existen otros problemas neurológicos, como la enfermedad de Huntington o la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (enfermedad causada por priones y que se ha relacionado con el mal de las vacas locas), que también pueden producir demencia. Sin embargo, hay que resaltar las denominadas tauopatías como la demencia frontotemporal asociada al cromosoma 17, la enfermedad de Pick (otra demencia frontotemporal), la parálisis supranuclear progresiva (PSP) o la degeneración corticobasal (tabla 4). En estas demencias existe patología de tau, en ausencia de patología amiloide y, en algunos casos de demencia frontotemporal asociada al cromosoma 17, el gen mutado que causa la enfermedad es el gen que expresa la proteína tau, que se localiza en dicho cromosoma. Esta tauopatía puede dar lugar a notables cambios en el comportamiento del paciente, con un comportamiento social inapropiado, pudiendo aumentar su gula y lujuria, aunque en otros casos lo más evidente puede ser un estado de apatía y de problemas de lenguaje. Además, son características de otras tauopatías, en el caso de PSP, problemas con el movimiento ocular, apatía y depresión o, en el caso de degeneración corticobasal, rigidez, temblor en sus extremidades y problemas en el habla.

La causa de algunas de estas tauopatías parece ser un desequilibrio entre las diferentes isoformas de la proteína tau derivadas de diferentes procesamientos del ARN del que proceden. Estas diferencias, cuando se producen en un tipo neuronal específico, pueden desarrollar una tauopatía específica. Recientemente, se ha estudiado que en las diferentes tauopatías, diferentes oligómeros de tau pueden formarse de un modo similar a lo descrito anteriormente para el péptido Aβ o la proteína priónica. Estos oligómeros diferentes de tau podrían ser buenos marcadores para las diferentes tauopatías. El papel de la proteína tau en enfermedades neurodegenerativas se ha reforzado recientemente gracias al descubrimiento de que el metabolismo de esta proteína se encuentra alterado en la enfermedad de Huntington, por lo que esta enfermedad podría considerarse también una tauopatía.

A nivel clínico, diferentes tauopatías presentan diferentes características. Así, se han observado diferencias en el volumen de distintas estructuras cerebrales que podrían correlacionarse con otros tipos de tauopatías, como Alzheimer.

Brevemente, comentaré aquí tres tipos de tauopatías (que desarrollaré más ampliamente en el siguiente capítulo): la demencia frontotemporal, la degeneración corticobasal y la parálisis supranuclear progresiva. En los tres, la proteína tau está modificada por fosforilación y puede agregarse. Los agregados pueden ser diferentes en cada tipo de tauopatía y pueden estar formados por diferentes tipos de isoformas de tau.

Las proteínas de los seres que denominamos superiores o, en términos más académicos, eucariotas, están formadas por fragmentos que se conocen como exones (apéndice 1); algunos de estos pueden encontrarse en unas isoformas de la proteína, pero no en otras. Esto sucede en el caso de la proteína tau. Esta puede unirse a un elemento del citoesqueleto (o armazón celular), los microtúbulos, a través de cuatro regiones, similares pero no idénticas. Una de dichas regiones está formada por un exón presente en unas isoformas y ausente en otras. Cuando el exón está, a la isoforma se la denomina tau 4R, pues tiene 4 regiones de unión. Si no está el exón, a la isoforma se la conoce como tau 3R. La relación entre la cantidad de tau 4R y de tau 3R, presente en agregados de tau, puede variar en diferentes tipos de tauopatías.

CAPÍTULO 3

Otras demencias

Enfermedad de Pick

La demencia frontotemporal, como indica su nombre, es una degeneración con pérdida neuronal en los lóbulos frontal y temporal que da lugar a cambios de comportamiento (principalmente por el daño en el lóbulo frontal) y a problemas relacionados con el lenguaje y la expresión. Entre los problemas de comportamiento está el de comer compulsivamente, la aparición de actitudes de desinhibición (incluyendo la sexual) o la pérdida de empatía con las personas que rodean al paciente. Existen demencias frontotemporales en las que se produce un aumento entre la relación tau 4R/tau 3R y, al revés, en otras, como la enfermedad de Pick, donde la relación es la opuesta, existiendo mayor cantidad de tau 3R. En la enfermedad de Pick se ha descrito la presencia de agregados de tau conocidos como cuerpos de Pick, que se localizan en diferentes partes del cerebro como el hipocampo (en su zona CA1), giro dentado o las capas superiores de la corteza cerebral.

La demencia frontotemporal puede ser hereditaria (demencia frontotemporal asociada al cromosoma 17), habiéndose observado que mutaciones en genes presentes en dicho cromosoma, como el gen de tau (conocido como mapt), el gen grn (que expresa la proteína progranulina) o la expansión de una repetición de un hexanucleótido en el intron 1 del gen conocido como C9ORF72, pueden dar lugar a la aparición de distintas demencias frontotemporales.

Además de agregados de tau, en las demencias causadas por mutaciones en progranulina se han observado agregados de la proteína conocida como TDP-43. También se han observado agregados de la proteína conocida como FUS en otras demencias frontotemporales. Curiosamente, tau es una proteína que se une a ADN/ARN, la proteína TDP-43 se une también a RNA y FUS es otra proteína que se asocia a RNA. Por otra parte, FUS también está presente en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y se ha descrito que la demencia frontotemporal puede aparecer en pacientes con problemas en otros tipos neuronales (como la degeneración de las motoneuronas), como en los enfermos de ELA.

Otros tipos de demencia frontotemporal pueden tener otras causas para su desarrollo. Entre ellas, recientemente se ha descrito la reducción de los niveles de un ARN de pequeño tamaño, miRNA124.

La variante de comportamiento (delinquir por primera vez después de cumplir 50 años)

La demencia frontotemporal se caracteriza por cambios bruscos en el comportamiento social del paciente. Existe una variante de esta demencia, la variante de comportamiento o bvFTD (por siglas en inglés), que produce comportamientos criminales en un elevado porcentaje de los pacientes.

Los criminales suelen empezar su carrera delictiva generalmente en su adolescencia y sus antecedentes penales quedan archivados a lo largo de toda su vida. Por suerte, con el aumento de la edad, al llegar a la vejez, algunos criminales suelen dejar de delinquir. Por eso resulta extraño que se empiecen a cometer actos criminales pasados los 50 años de edad. Sin embargo, no es tan extraño si el individuo padece bvFTD. Curiosamente, estos pacientes tienen cambios en su lóbulo frontal que les producen un comportamiento aberrante, mientras que pacientes con otras variantes de demencia frontotemporal, como la variante semántica de afasia progresiva primaria (svPPA), no sufren este cambio de comportamiento, ni tampoco los pacientes de Alzheimer. Por ello, si conoce a algún delincuente primerizo, pero de edad avanzada, llévelo a un neurólogo antes de que lo metan en la cárcel.

Parálisis supranuclear progresiva (PSP)

La tauopatía conocida como parálisis supranuclear progresiva o síndrome de Steele Richardson y Olszewski se caracteriza por parecerse en algunos aspectos a la enfermedad de Parkinson, como la rigidez o los movimientos lentos que sufren los pacientes. Otras características se relacionan con cambios de personalidad, problemas de lenguaje, problemas de movimientos oculares (como la dificultad de mirar para abajo o persistir en mantener la mirada fija). Relacionado con tau, el haplotipo H1 de tau es un factor de riesgo, y existe una mayor relación tau 4R/3R en los agregados de tau encontrados en estos pacientes. Como en el caso de la enfermedad de Parkinson, la zona de la substancia nigra está afectada junto con los ganglios basales y algunas regiones corticales en estos pacientes.

Degeneración corticobasal

La demencia conocida como corticobasal es otra tauopatía del tipo tau 4R (mayor proporción de tau 4R que de tau 3R en agregados de la proteína) que se caracteriza por la degeneración de los ganglios basales y la corteza. Posee algunas características similares a las de la enfermedad de Parkinson, como problemas de rigidez y de movimientos anormales, aunque los problemas en sus extremidades suelen ser asimétricos. En algunos casos, y relacionados con dicha asimetría, se encuentra el del alien hand syndrome (algo así comosíndrome de la mano extraña), donde se tiene la sensación de que no se controlan los movimientos de la mano, que se comporta como algo extraño. Adicionalmente, pueden observarse problemas de lenguaje (afasia).

¿Se induce la demencia por falta de sueño?

Aunque las palabras del inglés sleep y dream se traducen como “dormir” y “sueño”, en español se suele entender la falta de sueño como no dormir lo suficiente y en otras muchas expresiones ambas palabras son intercambiables. Este es el sentido de la pregunta del título.

Se sabe que tenemos un ritmo (circadiano) por el que tenemos una serie de hábitos como comer a determinadas horas, desarrollar actividades sociales o profesionales en otras y dedicar otras a descansar y dormir. El sueño es un proceso que posee varias fases, en alguna de ellas tenemos movimientos oculares (REM) y en otras no (NREM). En el primer caso (REM) es cuando, además de dormir, soñamos, mientras que en el otro solo dormimos. Pero en ambos existe una actividad neuronal diferente de la que tenemos despiertos, indispensable, como se ha observado, para la consolidación de la memoria episódica en zonas de la corteza cerebral, reforzando algunas sinapsis. También se ha observado que otra función del sueño es la eliminación de metabólitos o sustancias tóxicas para el metabolismo cerebral, produciéndose un intercambio entre el líquido intersticial del cerebro (donde pueden acumularse dichas sustancias tóxicas en la vigilia) y el líquido cefalorraquídeo que, de algún modo, puede considerarse como el basurero del cerebro. Durante el sueño se activan algunas zonas cerebrales, como el hipotálamo, el tálamo (fundamentalmente en el sueño REM) o la corteza cerebral. Por ejemplo, los daños en el hipotálamo anterior dan lugar a insomnio, mientras que en el hipotálamo posterior las lesiones pueden favorecer el sueño.

Un estudio reciente ha indicado que la falta de sueño, o un sueño fragmentado, puede ser un factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer o puede desarrollar psicosis en individuos dementes.

En el proceso que relaciona la pérdida de sueño con la aparición de enfermedades neurodegenerativas se observan defectos en: a) moléculas como una desacetilasa mitocondrial, SIRT3; b) en la falta de eliminación del péptido amiloide (que se realiza durante el sueño); c) en cambios en el metabolismo de tau, o d) en la posibilidad de daños en la barrera hematoencefálica. Todos estos datos sugieren que no dormir lo suficiente puede ser un factor de riesgo para padecer demencia.

Como una prueba adicional de cómo posibles trastornos del sueño pueden afectar a la aparición de la demencia, recientemente se ha descrito que los pacientes de Alzheimer muestran un alto nivel del neurotransmisor conocido como orexina en su líquido cefalorraquídeo. La orexina es un neurotransmisor que tiene un papel fundamental en la regulación del ciclo diario vigilia-sueño-vigilia. Cuando existe una mayor cantidad de orexina, el tiempo de vigilia aumenta y el de sueño disminuye. Dado que los niveles del péptido Aβ disminuyen durante el sueño, si hay más vigilia, hay más posibilidad de que los niveles del péptido amiloide sean mayores. Sin embargo, hay detalles que indican que el efecto de la orexina puede no ser esencial en la aparición de demencia, pues hay pacientes que sufren narcolepsia-cataplexia, trastorno caracterizado por un exceso de somnolencia, que carecen de orexina y que, sin embargo, pueden padecer la enfermedad de Alzheimer.

CAPÍTULO 4

Las personas dementes

Gobernantes que padecieron demencia

Aunque debe tratarse más como curiosidad que como hecho constatado, se sabe que un número relativamente alto de gobernantes han padecido demencia. De forma breve comentaré algunos casos de personajes ya fallecidos que padecieron demencia, aunque las causas que pudieron provocarla no coinciden en algunos casos.

Uno de estos casos es el de Vladimir Illych Lenin, que padeció, según la versión oficial, ictus y problemas de circulación que podrían ser compatibles con algunos aspectos de demencia vascular. Sin embargo, otro estudio señalaba que la demencia de Lenin tenía su origen en una infección por la espiroqueta Treponema pallidum, es decir, que padeció neurosífilis y que esta fue la causa de su demencia.

Otros políticos relevantes como Franklin Delano Roosvelt o el también presidente de Estados Unidos, Woodrow Wilson, probablemente padecieron demencia del tipo vascular. Estos casos de demencia como el de Lenin, Roosvelt, Wilson o Reagan (que veremos a continuación) se produjeron cuando estas personas tenían responsabilidades de gobierno en sus países.

Más recientemente, se han descrito los casos de Ronald Reagan, Margaret Thatcher y Adolfo Suárez. No conocemos si alguno de los factores de riesgo ya mencionados ha podido facilitar la aparición de la demencia en algunos de estos casos. En este sentido, las autopsias y el análisis de sus cerebros podrían haber revelado algún tipo de degeneración en algunas zonas cuya disfunción se relaciona con demencia.

Un caso curioso de un político que no gobernó, pero cuyas ideas tuvieron gran influencia en la política mundial, fue Karl Marx. Como hemos comentado más arriba (véase el apartado “La neurogénesis adulta y la enfermedad de Alzheimer”), las mutaciones en determinadas localizaciones de la proteína PSEN-1 son la causa de un tipo de demencia de Alzheimer hereditaria. PSEN-1 no solo se localiza en el cerebro, sino que también está presente en tejidos periféricos como la piel. Se conoce también que mutaciones en PSEN-1, en localizaciones distintas de las que causan la demencia, pueden favorecer el desarrollo de enfermedades en la piel, como el acné inverso (o hidradenitis suppurativa). Parece ser que Karl Marx tuvo PSEN-1 con la mutación que le provocó el acné inverso y no en la localización que le podía haber provocado la enfermedad de Alzheimer.

La proporción de personas dementes en diferentes países

Aunque en un mundo global podría esperarse que las desigualdades fueran disminuyendo, en la sociedad actual existen grandes desigualdades entre, por ejemplo, un ciudadano de Japón y otro de Sudán del Sur, no solo a nivel económico, sino de la enfermedad más prevalente que se pueda padecer en ambos países. En Sudán del Sur, debido a problemas de higiene, puede haber mayor riesgo de padecer enfermedades infecciosas. Por otra parte, la esperanza de vida y la proporción de la población mayor de 65 años es mucho menor en Sudán del Sur que en Japón. En países ricos, como Japón, hay más probabilidad de envejecer. Dado que el envejecimiento es el mayor riesgo para padecer trastornos neurológicos, como la enfermedad de Alzheimer, este proceso neurodegenerativo lo sufren fundamentalmente las poblaciones más envejecidas, como las del primer mundo.

La demencia más prevalente es la senil. Así pues, en aquellos países que por causas de guerra, una deficiente sanidad u otras circunstancias se rebaje considerablemente la vida media del ser humano, habrá una menor prevalencia de enfermos con demencia senil. Por otra parte, en países desarrollados con una vida media elevada, la demencia senil aumenta de forma considerable y, correlativamente, al aumento de edad de su población. Este hecho se hace evidente en países de reciente desarrollo como China, donde el aumento de vida media de sus habitantes ha dado lugar a un mayor número de pacientes con demencia senil. En parte, dicho aumento puede deberse a un mayor número de problemas cardiovasculares por los nuevos hábitos de alimentación (comida basura, rica en grasas). Por otra parte, en países como Reino Unido, donde se están llevando a cabo programas de prevención de enfermedades cardiovasculares, el aumento de personas dementes no es tan dramático.

Dada la problemática de la demencia senil como enfermedad crónica, varios países han desarrollado programas para combatirla. Dentro de un proyecto orientado a mejorar el conocimiento del cerebro humano, el presidente Obama está dedicando recursos para prevenir los procesos neurodegenerativos. También hubo en Francia un proyecto Sarkozy y actualmente, en Reino Unido, existe el proyecto Cameron. En España, posiblemente la persona más involucrada en la prevención de enfermedades como el Alzheimer ha sido la reina Sofía, que ha trabajado en la realización de un proyecto para combatir la demencia y ha facilitado la construcción de un centro para investigar la enfermedad.

En España existen varias instituciones que, a diferentes niveles, están investigando sobre problemas neurodegenerativos. Existe el Centro de Investigación en Red en Procesos Neurodegenerativos (CIBERNED), que en asociación con otros centros de investigación como el CSIC, diferentes hospitales y universidades está buscando trasladar a la clínica los conocimientos de investigación básica. Existe también la Fundación CIEN, subvencionada, como CIBERNED, por el Instituto de Salud Carlos III. Además, aunque siempre se busca aumentar la subvención para el estudio de estos problemas a través del erario público, ya que el Estado es el que mayoritariamente aporta recursos, existen también ayudas privadas. En España, hay fundaciones como Botín, BBVA o la Fundación Reina Sofía. Hay otras fundaciones propias de comunidades autónomas, como la Fundación Maragall, la Fundación ACE o la CITA, todas implicadas en el estudio de demencias. De todos modos, no solo en España, sino en los países de la Unión Europea, el nivel de recursos dedicados a esta (y a otras) investigación queda todavía lejos del nivel existente en Estados Unidos, por lo que los norteamericanos seguirán liderando la investigación, el desarrollo y la innovación en esta y otras áreas científicas.

Desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y búsqueda de terapias

La enfermedad de Alzheimer es un proceso silencioso en el que se va produciendo una neurodegeneración sin que el paciente sea consciente de dicho deterioro. Esta es una fase sin síntomas (figura 7 y apéndice 4) en la que se mantiene la capacidad cognitiva del paciente, aunque exista degeneración, que sucede, posiblemente, por la existencia de un mecanismo compensatorio que permite el funcionamiento cognitivo a pesar de la existencia de un daño neuronal. Para prevenir esta fase 1 (figura 7), se recomienda la utilización de compuestos que eviten la formación de placas u ovillos, algunos de ellos ya probados en fases más tardías sin éxito, pero que, como agentes preventivos, podrían funcionar en fases más tempranas (asintomáticas).

En la fase asintomática se cree también que cambios en el desarrollo de algunos factores de riesgo basados en el modo de vida, como la hipertensión, la obesidad, la diabetes, la falta de ejercicio o un bajo nivel educativo, podrían retrasar la aparición de la enfermedad. La etapa 1 asintomática podría ser esencial para iniciar el tratamiento de la enfermedad, por lo que se requieren marcadores muy tempranos para poder iniciar la terapia lo antes posible. Los marcadores más tempranos pueden detectarse al nacer en aquellas personas que heredan la enfermedad. En estos casos, se han iniciado recientemente tratamientos preventivos, varios años antes de aparecer el deterioro cognitivo leve, en portadores de los genes mutados que inician la enfermedad. Posiblemente, el estudio más conocido es el que se está desarrollando en la región de Antioquia, en Colombia, donde personas con la misma mutación en un gen que origina la enfermedad, pertenecientes a las mismas familias, han comenzado a tratarse con agentes que podrían prevenir, en ese estadio inicial, la aparición de agregados de Aβ. Habrá que esperar varios años para conocer los resultados de ese y otros estudios relacionados.

Recientemente, en un congreso americano de neurología, un grupo de la Universidad de Duke ha anunciado, en relación con la prevención de la enfermedad, que a una mujer con una mutación en el gen psen-1, que promueve la aparición de la enfermedad, le fueron implantados por técnicas de fertilización in vitro algunos embriones que carecían de la mutación. La mujer tenía la copia paterna del gen psen-1 normal, mientras que el gen de la madre tenía la mutación. Tomando células germinales con el gen paterno se realizó la fecundación de dichas células. En dicho congreso, se anunció que uno de dichos embriones fecundados dio lugar al nacimiento de dos hermanos gemelos que en la actualidad tienen dos años y que no poseen la mutación que da lugar a la enfermedad. Hasta el momento, todo lo que hay es una comunicación en un congreso y no ha aparecido la publicación del caso.

Una segunda etapa es en la que se produce la transición en la que una persona no demente se convierte en un persona con deterioro cognitivo leve, el primer paso que puede conducir a la demencia. Estos primeros estadios, tras la diagnosis del deterioro cognitivo, son los más analizados para el ensayo de nuevos compuestos que permitan retrasar la transición entre el deterioro cognitivo muy leve y la progresión de la enfermedad. De los compuestos probados hasta ahora ninguno ha sido efectivo, existiendo, además, una larga lista de otros posibles agentes que están en fase de análisis (tabla 4).

En la figura 7 se puede observar que el desarrollo de la enfermedad no es igual para cada persona, pues el nivel cognitivo es diferente en cada caso, así como es diferente para cada individuo la transición de fase asintomática (1) a deterioro cognitivo (2), además de que en cada individuo también hay diferencias en la pendiente que indica el desarrollo de la enfermedad (3).

Se ha señalado que la fase asintomática se mantiene más tiempo, retrasándose la fase 2, cuanto mayor es la capacidad cognitiva que tiene la persona. Sin embargo, posteriormente, la enfermedad progresa más rápido, a partir del estadio 2, en aquellas que tienen una mayor capacidad cognitiva. Para explicar este posible comportamiento se ha recurrido a lo que se denomina “reserva cognitiva”. Una vez agotado ese mecanismo compensatorio, la enfermedad se acelera.

La tercera etapa es la de la aceleración del deterioro cognitivo (3 en la figura 7). En esta fase aparece lo que conocemos como demencia y es lo que se suele poner como ejemplo de padecimiento de la enfermedad con una total pérdida de orientación del paciente. Se necesita más trabajo para analizar la fase de transición entre pérdida de la memoria (2) y adquisición de la demencia (3), no existiendo fármacos que puedan evitar dicha transición y el posterior desarrollo de la enfermedad (3) hasta la etapa final. Actualmente, se ha propuesto como terapia para la fase 3 (utilizando pruebas en ratón, pero se duda de su viabilidad en seres humanos) intentar reprogramar in vivo células de glía, convirtiéndolas en neuronas que puedan ser funcionales e intentar recuperar las funciones cognitivas en los pacientes que han sufrido pérdida neuronal. Se necesita mucho más trabajo para conocer si ese tipo de estrategia será viable en el ser humano.

Para conocer si nuevos compuestos terapéuticos pueden funcionar, estos se deben probar, al principio, en cultivos de células neuronales humanas como los que recientemente se han descrito y que se asemejan a las presentes en los pacientes de Alzheimer, analizando posibles cambios reparadores en células humanas neuronales que sobreexpresan el péptido amiloide o que contienen tau hiperfosforilado. Resulta más común probar los nuevos compuestos en ratones modelo (apéndice 5) que poseen algunas características similares a las de los pacientes dementes como pérdida de la memoria o desorientación. Para ello existen una serie de pruebas que pueden indicar un aumento en la capacidad cognitiva de dichos ratones modelo, una vez tratados. Un ejemplo de estas pruebas es el laberinto de Morris, donde un ratón debe recordar la posición de una plataforma en una pequeña piscina antes o después del tratamiento con el posible compuesto terapéutico. Otras consisten en visualizar dos objetos idénticos; posteriormente, se cambia uno de ellos por otro diferente y se determina si el ratón es capaz de identificar mejor, tras el tratamiento, el nuevo objeto.

Pero es más importante conocer la utilidad de los nuevos fármacos, cuando se pasa a la fase clínica, en cómo medir la posible mejora o la disminución de deterioro de los pacientes dementes. Para ello se realizan una serie de pruebas, sin apenas evolución en la última década.

Existen varios ejemplos de estas pruebas, como el ADAS-cog, que intenta determinar déficits en la memoria (por ejemplo, que el paciente indique qué ha comido ese día); el lenguaje (como nombrar diferentes objetos que se le muestran); las actividades (señalar en una dirección, cerrar la mano, dibujar una figura, meter una carta en un sobre y poner la dirección y sello); la orientación (saber el día de la semana, en qué habitación o lugar se encuentra); la atención y otras actividades cognitivas.

También existe la prueba denominada minimental. Quizás el lector haya visto la película de Carles Bosch, Bicicleta, cuchara manzana, que narra el inicio del deterioro cognitivo de Pascual Maragall, expresidente de la Generalitat de Cataluña. El recordar esas u otras tres palabras es parte de esta prueba, en la que se realizan 30 preguntas para medir la orientación, la memoria, la capacidad de copiar un dibujo o de expresarse lingüísticamente.

Basándose en estas (u otras similares) pruebas se determina la posible utilidad de los diferentes compuestos que se prueban como agentes terapéuticos. Por desgracia, ninguno de los probados hasta la fecha ha dado resultados positivos.

Curiosamente, se han descrito casos de personas con un nivel cognitivo normal, cuyo cerebro, tras morir y realizarles la autopsia, muestra gran cantidad de placas (seniles), pero que nunca dieron muestras de padecer demencia. En otros casos, se ha observado mediante técnicas de imagen en una persona viva la presencia de acúmulos del péptido Aβ en su cerebro, pero sin que exista correspondencia entre la presencia de dichos acúmulos y la capacidad cognitiva del individuo, que sigue siendo normal. Esta mayor resistencia a la pérdida de la capacidad cognitiva se cree que tiene que ver con la denominada reserva cognitiva. De esta forma, algunas técnicas de imagen muestran un posible incremento en la conectividad de algunos circuitos que ayudan a impedir la conversión de una persona no demente en una persona con deterioro cognitivo leve.

En la enfermedad de Alzheimer, la pérdida de memoria tiene que ver con la pérdida del circuito que comprende la zona del lóbulo temporal donde están presentes la corteza entorrinal, el giro dentado y el hipocampo. Sin embargo, existen otros circuitos que pueden estar relacionados con la adquisición de la memoria, como es el denominado circuito de Papez, que también ha sido relacionado con la enfermedad de Alzheimer, y donde, además del hipocampo y la corteza entorrinal, están implicadas otras zonas del cerebro como los denominados cuerpos mamilares, el núcleo talámico anterior y el cingulo. Sin embargo, es necesario seguir realizando más análisis en su posible relación con la enfermedad de Alzheimer.

Volviendo a la compensación que puede llevarse a cabo en aquellos individuos con placas pero sin problemas cognitivos, recientemente se ha publicado un trabajo interesante, donde se ha comparado mediante técnicas de imagen la activación/desactivación de circuitos que puede responder a un estímulo, como la observación y memorización de una imagen, y a la activación/desactivación de otros circuitos que se localizan en aquellas regiones que están activas en el individuo en reposo. Analizando individuos sin placas y con placas, pero ambos sin deterioro cognitivo, los autores de dicho trabajo observaron que los individuos con placas tenían más activada la respuesta al estímulo y también menos desactivada la conectividad en reposo, a diferencia de los individuos sin placas, que tenían más desactivada la conectividad en reposo. Es decir, los individuos con placas y sin deterioro cognitivo muestran una mayor conectividad en los dos circuitos analizados, conocidos como TPN o DNM (del inglés, task-positive network y default mode network).

El mayor conocimiento de estos posibles procesos compensatorios se sigue estudiando hacia la búsqueda de posibles nuevas terapias de la enfermedad. De hecho, la observación de que en algunos casos la aparición de placas no es suficiente para el desarrollo de la enfermedad sugiere que en esos otros casos hay un componente extra que si sufriera algún daño desencadenaría la demencia. La preservación de ese componente podría facilitar el desarrollo de un nuevo tipo de tratamiento.

Conclusiones

Algunos tipos de demencia, como la neurosífilis, han podido controlarse. Existen algunos tratamientos para la esquizofrenia, y los más optimistas suponen que determinados hábitos de vida podrían rebajar el aumento de la incidencia de la demencia vascular. Sin embargo, cómo prevenir el aumento de casos de demencia senil requiere de un mayor esfuerzo, pues actualmente no existen soluciones. Este esfuerzo, si obtiene resultados positivos, corregiría el problema sanitario con mayor repercusión social y económica en el primer mundo, debido a la larga duración de este tipo de enfermedades y a la necesidad de cuidadores durante el proceso de la neurodegeneración.

Mientras tanto, existen posibles estrategias para paliar y, ojalá, prevenir la demencia senil. Además, existen factores de riesgo, basados en el modo de vida, que son modificables, como la hipertensión, un bajo nivel de educación y una vida sedentaria. Así pues, cuidemos nuestra tensión, utilicemos nuestro cerebro para obtener nuevos conocimientos, hagamos ejercicio físico y esperemos conseguir lo antes posible un compuesto modificador de la enfermedad.

APÉNDICE 1

Morfología de células cerebrales

APÉNDICE 2

Genoma y exoma

El compuesto químico que contiene la información de lo que va a ser un organismo y de lo que se va a transmitir a nuestros descendientes es el ácido desoxirribonucleico (ADN) que forma el genoma. El ADN transmite su información al ácido ribonucleico (ARN) mediante un mecanismo denominado “transcripción”. El ARN (mensajero) se forma por el ensamblaje de diferentes exones, descartándose los intrones. El ARN guía la síntesis de proteínas mediante un proceso conocido como “traducción”. Al igual que al conjunto de todos los genes de un organismo se le denominó genoma, al conjunto de todos los exones se le denomina exoma. Un esquema del proceso se indica en la siguiente figura.

APÉNDICE 3

Factores de riesgo

A. Factores genéticos de riesgo para padecer demencia senil

B. Factores de riesgo epigenético. Un ejemplo

Además de los factores genéticos previamente indicados, en donde una variante de un gen puede facilitar la aparición de la enfermedad, existen otros modos de modificar la funcionalidad de un gen. Un ejemplo es cambiar el nivel de transcripción (apéndice 2). La regulación de la transcripción se lleva a cabo a través de una región del ADN que antecede a la secuencia que transcribe al ARN (véase la figura siguiente). Dicha región se denomina promotor y su modificación, por metilación, puede reducir, notoriamente, la transcripción del ARN y, por tanto, también la expresión de la proteína que se traduce a partir de dicho ARN. Este tipo de modificación del ADN genómico, del que es un ejemplo su metilación, es lo que se conoce como modificación epigenética. Estas modificaciones pueden ser un factor de riesgo al reducir el nivel de expresión de una proteína.

Otras modificaciones epigenéticas, no comentadas, se basan en la modificación por acetilación o melitación de las proteínas (histonas) que se unen al ADN para formar los nucleosomas. Estas modificaciones modulan la unión de dichas proteínas con el ADN y, de este modo, regulan la transcripción del ADN a ARN.

APÉNDICE 4

Adquisición y consolidación de la memoria episódica

Se sabe actualmente que la vía de adquisición de la memoria episódica se realiza de varias maneras: a) recibiendo la información a través de alguno de los sentidos (vista, oído, olfato…); b) la información se recoge en la corteza cerebral relacionada con el sentido que recibió la información; c) la información se transmite de dicha zona cortical a la corteza entorrinal y de allí pasa a: d) el área hipocampal se localiza el giro dentado. Este giro es uno de los poco lugares del cerebro humano donde se localiza la generación de nuevas neuronas durante toda la vida del ser humano (neurogénesis adulta) y la aparición de estas neuronas se relaciona con la obtención de nuevos conocimientos y memoria. Si esta región se encuentra dañada en los pacientes de Alzheimer, estos podrán perder la capacidad de memorizar. Posteriormente, para consolidar la memoria adquirida, se lleva a cabo una transmisión de nuevo a la corteza entorrinal y a otras áreas de la corteza, en un proceso dependiente del sueño (véase figura 7).

Como consecuencia de ello, se mantiene la conexión a través de las espinas dentríticas de las neuronas de la corteza, quedándose almacenada la memoria adquirida.

APÉNDICE 5

Modelos animales y células

Aunque hay modelos de invertebrados para el estudio de demencias, los modelos en ratones modificados genéticamente son los que más se emplean. En el caso de la esquizofrenia, existen modelos con mutaciones de DISC-1 (véase página 31) o en la dysbindina. Pero también existen modelos para los cuatro grandes tipos de demencia, como la demencia vascular (modelo que expresa CADASIL mutado) o la enfermedad de Alzheimer (modelos que expresan APP o PSEN-1 con las mutaciones que inducen la demencia). Existen algunos modelos en ratón que expresan tres o cinco genes mutados, entre los que se incluyen APP, PSEN-1 y tau. También los hay que sobreexpresan las quinasas que fosforilan a tau, de un modo similar a lo encontrado en la enfermedad. Para la demencia con cuerpos de Lewy se ha desarrollado un modelo que expresa alfa-sinucleína mutada en el cerebro del roedor. También hay modelos para demencia frontotemporal en los que se expresa tau mutado.

En lo que respecta a modelos celulares, los más recientes llevados a cabo son cultivos en tres dimensiones de precursores neuronales humanos que sobreexpresan la proteína APP humana que contiene mutaciones que favorecen el inicio de la enfermedad o que sobreexpresan la proteína presenilin (PSEN-1), que tiene algunas de las mutaciones relacionadas con la aparición de la demencia.

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Notas

1. Para un mayor conocimiento de cómo se lleva a cabo la comunicación neuronal se recomienda el libro de esta colección, cuyo autor es el profesor Juan Lerma, Cómo se comunican las neuronas.

2. Desequilibrio entre la producción y la eliminación de especies reactivas del oxígeno (radicales libres). Cuando predomina la producción, se produce un efecto tóxico que conocemos como estrés oxidativo.

3. Los descubridores de estas neuronas, conocidas en inglés como place (situadas en el hipocampo) y grid cells (situadas en la corteza entorrinal), recibieron el Premio Nobel de Medicina en 2014.