Enfermedades raras

Ciencia y realidad de la rareza en medicina

Francesc Palau

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A Janet

Prólogo

La Fundación Isabel Gemio, creada en el año 2008, dirige su esfuerzo tanto a la financiación de proyectos de investigación para la formación de investigadores y profesionales como a la divulgación de la labor investigadora y de los aspectos generales que pueden ser de interés para pacientes y familiares afectados por enfermedades menos frecuentes. La búsqueda de sinergias y las actuaciones conjuntas con otras entidades con fines similares o la atención a los afectados y sus familias, dentro de las competencias de la Fundación, son otros de sus fines y objetivos.

En este sentido, la Fundación firmó un acuerdo marco con el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) el 18 de abril de 2017 con el fin de poder colaborar y llevar a cabo actividades relacionadas con la investigación científica y el desarrollo tecnológico en enfermedades raras.

El presente libro, escrito por Francesc Palau, surge en el marco de este acuerdo, y es un honor para nosotros realizar esta colaboración. El doctor Palau es miembro del Comité Científico de la Fundación Isabel Gemio y supone un apoyo imprescindible en el quehacer de la Fundación con su asesoramiento constante.

El contenido del libro abarca todos los aspectos relacionados con las enfermedades raras, su definición y características, los avances significativos en las últimas dos décadas, el empoderamiento de los pacientes, la genética, la atención sanitaria, los centros de referencia, la importancia del diagnóstico, la investigación en todas sus vertientes biomédica, traslacional y clínica, y la relevancia, a su vez, de la investigación social, junto con la estrecha relación entre enfermedad, medicina y sociedad, así como los retos de futuro que deben abordarse. En definitiva, se trata de una obra imprescindible para conocer en profundidad las enfermedades menos frecuentes y sus realidades.

Es misión de la Fundación incidir en que la baja prevalencia de las enfermedades raras implica un desconocimiento público de las necesidades particulares de los afectados y de sus familias, que requieren unas medidas de apoyo distintas a las ya aceptadas para otras enfermedades prevalentes. Las necesarias campañas de visibilización de este tipo de patologías y la inversión en investigación han permitido una mayor sensibilización de la población hacia las enfermedades raras, como demuestra el apoyo social a las campañas de recaudación de fondos que benefician a los afectados y a sus familias, además de a la investigación. Pero aún resultan insuficientes.

Es necesario conseguir mayores niveles de visibilización, difusión y concienciación que los ya alcanzados; es preciso incidir en las necesidades diarias de los afectados y sus familias para permitir una mayor integración social y una mejora de su calidad de vida, así como una mayor sensibilización sobre la importancia de la ciencia y la investigación en la salud de todos, y más en la de las personas afectadas por enfermedades minoritarias.

El objetivo de toda sociedad es avanzar hacia la inclusión y la sostenibilidad, tal y como se manifiesta en los Objetivos de Desarrollo Sostenible marcados por la ONU. Estos fines plantean retos para todos los actores implicados —administraciones públicas, mundo empresarial, sociedad civil—, pero también oportunidades. Las personas afectadas por enfermedades raras, con discapacidad, sus familias y el tercer sector deben seguir contribuyendo de forma activa al mantenimiento de una sociedad moderna y en crecimiento en la que se tenga en cuenta su mejor activo: las personas. Las personas afectadas por enfermedades raras tienen derecho a ser dueñas de su destino y tener un papel activo en la sociedad, defendiendo el respeto de sus garantías, la accesibilidad y la inclusión plenamente activa en su entorno.

En España se estima que hay tres millones de afectados por enfermedades minoritarias. En un alto porcentaje de los casos, las causas son genéticas. En ocasiones, comienzan en la infancia temprana, aunque pueden desarrollarse a lo largo de toda la vida. La mayoría son incapacitantes, degenerativas y poco conocidas. Existen tratamientos solo para aproximadamente el 5% de estas enfermedades y están diseñados para gestionar síntomas o ralentizar la progresión de la enfermedad, no la cura. En muchos casos, no es fácil localizar cuáles son los cambios moleculares responsables y cooperantes de la enfermedad de un paciente concreto y, por tanto, está impedida la posibilidad de poder desarrollar un tratamiento específico.

El progreso y abaratamiento de las técnicas de alto rendimiento junto con el desarrollo de bases de datos y otros apoyos biocomputacionales han facilitado mucho la tarea, de modo que la investigación de las enfermedades raras avanza en dirección a una medicina más molecular, traslacional, personalizada y precisa. Pero tenemos que seguir invirtiendo en esta investigación. Todavía queda mucho por hacer.

Por ello, es importante comunicar la ciencia. La investigación responsable persigue una actividad científica más abierta e inclusiva; la comunicación científica está llamada a ser una herramienta fundamental para promover una ciudadanía implicada y participativa en la investigación y sensibilizada sobre su importancia. La investigación y sus resultados construyen sociedades más igualitarias, más responsables y más seguras y sostenibles.

Las personas afectadas por enfermedades menos frecuentes tienen muchas dificultades cotidianas y necesitan terapias y atención muy personalizada de todo tipo. Esta realidad también debe ponerse de manifiesto y comunicarse a la sociedad para que sea consciente de sus derechos, sus dificultades y las circunstancias de su vida diaria. El objetivo es fomentar un cambio de actitudes en la sociedad a través del conocimiento, la aceptación y la comprensión de esta situación.

Las políticas desarrolladas y los derechos de las personas afectadas por enfermedades raras tienen que estar alineados con las disposiciones internacionales. Los Objetivos del Desarrollo Sostenible y la Agenda 2030, especialmente el objetivo número 3, “Salud y bienestar”, especifica que se necesitan muchas más iniciativas para erradicar por completo una amplia gama de enfermedades y para hacer frente a numerosas y variadas cuestiones persistentes y emergentes relativas a la salud. Si nos centramos en proporcionar una financiación más eficiente de los sistemas de salud, mejorar el saneamiento y la higiene, aumentar el acceso a los servicios médicos y proveer más consejos sobre cómo reducir la contaminación ambiental lograremos progresos significativos en ayudar a salvar las vidas de millones de personas. ¿Cuál es el objetivo en este caso? Garantizar una vida sana y promover el bienestar de todos a todas las edades. ¿Por qué? Porque es importante para la construcción de sociedades prósperas. Sin ciencia no hay progreso.

Se han hecho importantes avances en los últimos años en la mejora de la salud y el bienestar de las personas, pero todavía persisten desigualdades a la hora de acceder a la asistencia sanitaria. El acceso a la salud y el bienestar es un derecho humano, y esta es la razón por la que la Agenda para el Desarrollo Sostenible ofrece una nueva oportunidad para garantizar que todas las personas, no solo las de mayor poder adquisitivo, puedan acceder a los más altos niveles de salud y asistencia sanitaria.

De igual modo, el objetivo número 16 establece la promoción de sociedades pacíficas e inclusivas para el desarrollo sostenible y la creación de instituciones eficaces, responsables e inclusivas a todos los niveles. De ahí la importancia de iniciativas como este libro, que promueve la difusión y conocimiento para hacer llegar a la sociedad las necesidades de un grupo de personas afectadas por enfermedades minoritarias y que tienen todo el derecho a que se las atienda y se investigue sobre sus patologías.

Nuestra Fundación pone su granito de arena buscando financiación para las líneas de investigación que tenemos en curso y con la esperanza de abrir nuevos proyectos. Nuestra ilusión y trabajo no tienen límites porque cuantos más recursos consigamos más enfermedades investigaremos. Queremos acercar esta realidad a aquellas personas que tienen la suerte de estar sanas y no saben lo que significa tener a un familiar sufriendo una de estas patologías, para que se involucren en su defensa.

Todo avance científico es positivo para toda la sociedad. Las cosas se cambian cuando existe una amplia voluntad social de cambio. Tras una crisis sanitaria como la de la COVID-19, aún se ha puesto más de relieve la importancia de la ciencia, la investigación y que sin ella no hay solución para nuevas enfermedades, pero tampoco para las ya existentes.

Hemos visto que sin ciencia y tecnología no se pueden afrontar los desafíos actuales ni enfrentar los futuros. Necesitamos una ciencia con más fondos, con más organización y colaboración, con más estructuras, con mayor potencial, y es tarea de todos, de toda la sociedad, ayudar a conseguirlo.

Fundación Isabel Gemio

Introducción

Nature is nowhere accustomed more openly to display her secret mysteries than in cases where she shows tracings of her workings apart from the beaten paths; nor is there any better way to advance the proper practice of medicine than to give our minds to the discovery of the usual law of nature, by careful investigation of cases of rarer forms of disease1.

William Harvey, 1657

Hace ya más de 300 años que William Harvey planteó que el conocimiento de las formas raras de enfermedad es una de las mejores maneras de comprender las leyes de la naturaleza (Willis y Guyton, 2014). Sin embargo, el empleo en medicina del término enfermedades raras, su uso creciente y sistemático, tiene poco más de 40 años, por lo que podemos decir que es reciente. De hecho, se acuñó en 1978 para referirse a las enfermedades metabólicas hereditarias, dado que cada una de ellas es muy poco frecuente, pero el conjunto es amplio con problemas compartidos y, como tal, en aquel momento, ya representaba un problema de salud pública importante —paradoja de la rareza— que no tenía fácil reconocimiento médico y social. Denominar a estas enfermedades como “raras” tiene su origen en una publicación científica de la revista norteamericana Pediatrics (Holtzman, 1978), en la que se usó el término rare diseases.

No obstante, hay diversos modos de denominarlas, empleando términos como enfermedades minoritarias, enfermedades poco frecuentes o infrecuentes y enfermedades huérfanas. En este libro usaremos el término de la traducción literal del inglés americano. Las razones son varias: por un lado, “raro” no solo significa extraño en castellano, por lo que se puede interpretar como referido a algo anómalo, sino también infrecuente (rare y raro tienen un origen común en latín2); por otra parte, es el término más inmediato en lenguaje científico, tanto en inglés como lingua franca, pero también en otras lenguas románicas como es maladies rares en francés o malattie rare en italiano. Conveníamos, pues, en hablar de enfermedades raras y emplearemos las siglas ER para referirnos a las mismas en algunos momentos, sin menoscabo del uso eventual de los otros términos.

Qué entendemos por enfermedades raras, cómo las definimos, qué hay detrás del nombre de cada una de ellas y si el nombre hace a la cosa, más allá de que apareció para reconocer una realidad objetiva. Esta objetividad es la primera premisa que hemos de tener en cuenta para definir las enfermedades raras, pero hay múltiples realidades que abarcan diferentes escenarios. Entre estos hemos de considerar la población a la que afecta, el individuo que la sufre y su entorno familiar, y la repercusión social que tiene para la propia persona enferma y la sociedad en su conjunto. Y todo ello en un escenario de participación activa de los diferentes agentes, incluido el paciente como actor fundamental. Hemos de integrar en nuestra definición el reconocimiento de la existencia de enfermedades raras con el particular modo de enfermar de cada individuo, sus circunstancias y necesidades de su familia, así como la participación de la persona en la sociedad en que vive, atendiendo aquellos condicionantes del desarrollo de una vida lo más plena posible. Una definición exhaustiva e integradora requiere, pues, considerar todos y cada uno de estos aspectos.

La Unión Europea establece que un trastorno o condición de salud se puede etiquetar como enfermedad rara si el número de personas afectadas es menor de 1 en 2.000, es decir, en términos epidemiológicos tiene una prevalencia de menos de 5 afectados por 10.000 habitantes (Decisión nº 1295/1999/CE 1999, Recomendación del Consejo 2009). En Estados Unidos, la Rare Diseases Act de 2002 afirma que “las enfermedades raras son aquellas que afectan a poblaciones pequeñas de pacientes, concretamente poblaciones menores de 200.000 individuos en Estados Unidos”. La prevalencia es un criterio de carácter epidemiológico que nos informa sobre la población de interés.

Algunas enfermedades raras son relativamente frecuentes como ocurre con la fibrosis quística o la neuropatía de Charcot-Marie-Tooth, pero muchas de ellas son infrecuentes, con menos de 1 afectado por 100.000 personas, que se conocen en ocasiones como ultra-raras. En los países miembro de la UE, con aproximadamente 446 millones de habitantes en 2020, el número estimado de pacientes afectados por enfermedades raras es del orden de 26 millones de personas, con variaciones entre 223.000 afectados para los trastornos más prevalentes y menos de 21.800 para aquellos que son ultra-raros. El contraste entre los datos epidemiológicos de la población afectada por alguna de las enfermedades raras y la elevada diversidad y heterogeneidad de estas, muchas reconocidas a lo largo de los siglos XIX y XX y otras descritas hace poco tiempo o muy recientemente, nos pone ante la paradoja de la rareza: las enfermedades son raras, pero los pacientes con enfermedades raras son muchos (EURORDIS, 2005). De hecho, los estudios recientes realizados por la Genetic Alliance en Reino Unido confirman que 1 de cada 17 personas puede estar afectada por una enfermedad rara en algún momento de su vida. Esto nos lleva a pensar que cuando se trata de enfermedades raras, las tasas de incidencia por condición son bajas, pero su impacto colectivo en las poblaciones y los sistemas de salud es enorme, algo que a menudo se subestima.

En este sentido, algunos datos nos pueden indicar mejor la relevancia que tienen las enfermedades raras en el sistema de salud. Para ello me referiré a datos procedentes del Hospital Sant Joan de Déu (HSJD) de Barcelona3, un centro maternoinfantil universitario de referencia para un gran número de trastornos pediátricos. En el año 2019, el censo de niños y adolescentes con diagnóstico de una enfermedad rara (gran parte de ellas de causa genética) fue de 20.428, de los cuales permanecían activos, es decir, mantenían algún contacto con el hospital, 14.179 pacientes. Esta cifra absoluta representa solo el 9,4% de pacientes atendidos en el hospital en 2019. Sin embargo, si analizamos un poco la actividad clínica del hospital comparando la realizada en los pacientes con enfermedades raras (lo denominamos aquí grupo A) respecto al resto de pacientes atendidos con otras condiciones más comunes (grupo B), podemos observar que el esfuerzo asistencial es claramente mayor en el grupo A en relación con el resto de los pacientes del grupo B.

Veamos algunos datos comparativos expresados en porcentajes: 1) la actividad de primeras visitas en consultas externas del grupo A fue del 21,7% del total frente al 40,5% cuando miramos el número de visitas sucesivas, lo que refleja la necesidad de un mayor seguimiento de estos pacientes; 2) en el hospital de día, donde se atiende sobre todo a niños afectados por cáncer, trastornos hematológicos, inmunológicos y renales, el porcentaje de pacientes del grupo A alcanza el 69%; 3) la actividad quirúrgica en este grupo A fue del 26,2%; 4) la proporción de altas de hospitalización ha sido del 18,3%. Son todas cifras que están muy por encima del porcentaje de niños atendidos con enfermedades raras, lo cual refleja tres aspectos de la enfermedad rara como son la cronicidad, la complejidad y la necesidad de una mayor atención sanitaria, que sabemos que en muchos casos ha de ser multidisciplinaria. Si lo analizamos desde la perspectiva de la utilización de los recursos, las cifras son totalmente elocuentes: el conjunto de pacientes con una enfermedad rara (ya hemos señalado que es el 9,4% del total) consume el 35% de los recursos del presupuesto hospitalario; el gasto global en el grupo A multiplica por 5 el gasto del grupo B; si prestamos atención a las pruebas diagnósticas, se multiplica por un factor de 4,4 debido, en gran medida, a la realización de pruebas genéticas y genómicas aplicando las nuevas técnicas de análisis del genoma y de secuenciación masiva.

Las enfermedades raras no son excepciones a las reglas generales de la biología y la fisiopatología de la enfermedad; son, realmente, las excepciones sobre las cuales se basan las reglas generales. Las enfermedades raras representan un extremo del continuum de los modos de enfermar; en ellas, la presencia de una variante en el genoma, al menos en los trastornos genéticos, es suficiente para desarrollar el trastorno. Todos los sistemas biológicos, y el ser humano es un sistema integrado en un marco ecológico con el que interactúa, siguen las mismas reglas. Si una enfermedad rara es la base para una afirmación general sobre la biología de la enfermedad, entonces la regla debe aplicarse también a las enfermedades comunes (Berman, 2014). Los trastornos comunes son el otro extremo del continuum, si bien en ellos las variaciones genéticas en el genoma se relacionan con la susceptibilidad a padecer la enfermedad. De hecho, las enfermedades frecuentes (por ejemplo, cardiopatía isquémica) contienen rasgos y signos de diferentes patologías que se expresan como un mismo fenotipo clínico, fenotipo que también puede ser la expresión de una enfermedad rara.

La cardiopatía isquémica puede deberse a la reducción del flujo coronario y de la oxigenación del miocardio por la obstrucción generada por una o varias placas de ateroma; la producción de ateromas está relacionada con muchos factores que afectan el metabolismo lipídico como la ingesta, la obesidad, la diabetes mellitus o el sedentarismo, que son frecuentes en las sociedades actuales. Sin embargo, también se relacionan con trastornos genéticos de los lípidos, como es la hipercolesterolemia familiar. Causas primarias diversas y, sin embargo, rutas biológicas compartidas y resultados médicos idénticos o similares. Es el continuum como realidad del enfermar humano, y las enfermedades raras como una forma de expresión de esta realidad.

Las actuaciones sobre las enfermedades raras son también acciones que nos ayudan a conocer y enfocar mejor las enfermedades comunes (Palau, 2018). Hablamos de procesos biológicos compartidos en lo infrecuente y lo frecuente, entre la rareza y lo común, pero más allá de esta comunión y de la frecuencia de las enfermedades nos preguntamos: ¿hay diferencias entre las enfermedades raras y las comunes como para que las clasifiquemos en categorías separadas y cuáles son estas diferencias?

Hay dos aspectos, uno médico y otro de carácter asistencial, que nos indican, hoy en día, que la respuesta es afirmativa (Palau 2017a, 2017b). En primer lugar, y en el seno de la medicina clínica, las enfermedades raras ocurren con mayor frecuencia en la edad pediátrica (en el feto y el recién nacido y las dos primeras décadas de la vida), afectando al desarrollo humano durante casi toda la vida del individuo; se estima que algo más del 70% de ellas tiene una causa genética, son hereditarias y tienen un riesgo de recurrencia según las leyes de la herencia monogénica; suelen tener síntomas que afectan varios órganos o sistemas orgánicos; ocurren con mucha menor frecuencia (un orden de magnitud de 1.000 veces menos); representan muchas más entidades nosológicas; y los factores ambientales, siempre presentes, influyen menos en su desarrollo y expresión clínica. Un segundo aspecto afecta a la asistencia sanitaria; las enfermedades raras muestran especificidades como: 1) la necesidad de una atención multidisciplinaria e integradora, con incorporación en circuitos específicos y bien definidos de la atención primaria, la atención especializada de proximidad o de área y la atención de centros de referencia en red; 2) la conexión entre los diferentes servicios sociosanitarios en proximidad del paciente que tengan en cuenta la diversidad de las enfermedades y la dispersión geográfica (urbana y rural) de los pacientes.

La orientación actual de la acción médica está centrada en el paciente (y en su entorno). No hay nada más propio, genuino y personal del individuo que su genoma y la regulación del mismo en su expresión biológica. También cuando enferma. Pero el paciente, como persona individual enferma, abarca otros aspectos que interesan en nuestra definición de enfermedades raras. Los propios pacientes han analizado su situación, han elaborado su pensamiento y han realizado propuestas. Esto ha sido posible gracias a la gran capacidad que tienen de asociarse y de crear estructuras federativas nacionales e internacionales. Las enfermedades raras son, también y en primer plano, lo que los pacientes y sus asociaciones dicen. Son muchos los avances que ha habido en España y en Europa en los últimos 20 años, pero son muchas las cuestiones no bien contestadas y los problemas pendientes de resolver.

Hablar de enfermedades raras para intentar definirlas es también oír y escuchar qué dicen los principales protagonistas. Teniendo esto en consideración, las enfermedades raras también son aquellos déficits que nos indican pacientes, familiares y asociaciones. Ya hace un tiempo que nos han advertido de sus preocupaciones que, aunque van teniendo respuestas parciales, siguen estando vigentes (EURORDIS, 2008; FEDER, 2009, 2013): falta de conocimiento científico sobre su enfermedad, falta de acceso a un diagnóstico correcto, retraso en el diagnóstico, falta de una atención multidisciplinaria apropiada, falta de información y apoyo de calidad en el momento del diagnóstico, consecuencias sociales no deseadas, inequidad y dificultades en el acceso al tratamiento, rehabilitación y cuidados, insatisfacción y pérdida de confianza con los servicios médicos y sociales, y, en ocasiones, cierto desinterés por parte de los profesionales sanitarios.

Ya vemos que no es fácil o, al menos inmediato, definir qué son las enfermedades raras y cómo las podemos abordar. No obstante, y con un sentido tanto conceptual como operativo (Palau, 2010a, 2010b), podemos definirlas como aquellos trastornos y condiciones muy diversos e infrecuentes, pero que en su conjunto afectan a muchas personas, y que, aunque no siempre, muestran una expresión clínica sistémica, de inicio en la edad pediátrica o adulto joven —afectando al individuo gran parte de su vida—, son de carácter crónico e invalidante y frecuentemente tienen como causa primaria una alteración genética. Cabe añadir que requieren un esfuerzo médico, sanitario, científico, social y político para poder mejorar el diagnóstico y el tratamiento de todas y cada una de ellas, el pronóstico, la calidad de vida y curación de los afectados, planificar para prevenirlas y lograr la incorporación social del individuo como persona plena, adaptada en su entorno vital e integrada en la sociedad.

Capítulo 1

Generalidades de las enfermedades raras

Enfermar, proceso entendido como el hecho de perder la salud o estado de bienestar físico, mental, emocional y social, es connatural al ser humano. Como personas somos conscientes de ello y en nuestro devenir evolutivo, cultural y ético hemos desarrollado herramientas para asistir y atender al otro, al enfermo o al necesitado. Esta atención no tiene en consideración la frecuencia o la prevalencia del proceso. Sin embargo, la baja prevalencia de cada una de las enfermedades raras hace que debamos tener en cuenta este aspecto y los tres elementos que condicionan su manejo:

Elemento médico: el profesional de la medicina puede tener poca experiencia personal y formación adecuada para la gran mayoría de estas enfermedades, lo que conlleva que haya problemas en su reconocimiento y diagnóstico precoz.

Elemento institucional: en el sistema sanitario y modelo de atención pública hay una falta de desarrollo de determinados servicios como, por ejemplo, los programas de fisioterapia y de rehabilitación continuados tanto en medios urbanos como en lugares más distantes y con menor oferta de tales servicios.

Elemento científico e innovador: la dificultad para que haya grupos de investigación que desarrollen proyectos específicos en cualquiera de las áreas de interés, tales como el conocimiento fisiopatológico de los mecanismos que afectan a la enfermedad, la búsqueda de biomarcadores y diseño de procesos diagnósticos, implementación de registros y biobancos, o la propia investigación traslacional y terapéutica sobre dianas moleculares y desarrollo de ensayos clínicos (VV AA, 2018).

Modo de enfermar, enfermedad y grupos de enfermedades

Las personas vivimos el hecho de “estar enfermas” desde la propia existencia e individualidad. Estar enfermo puede ser visible y ser objetivo para los otros, pero es, también, un estado subjetivo, que vivimos a nuestra manera. ¿Qué es, pues, la enfermedad? Si aceptamos que es lo contrario a la salud, enfermedad es un estado que afecta y condiciona el proceso vital, que se vive desde la individualidad y la experiencia personal (Bunge, 2017). No obstante, cuando nos referimos a la enfermedad, comparamos unas con otras y vemos qué tienen en común las padecidas por diferentes personas de modo que podamos “clasificarlas” en entidades nosológicas por dos razones: primero, para poder desarrollar un conocimiento sobre ellas que pueda ser útil para el conjunto de personas que padecen procesos similares y, en segundo lugar, para desarrollar herramientas diagnósticas y terapéuticas compartidas que se adapten a todos y cada uno de los enfermos. La evolución del pensamiento médico a lo largo del siglo XX nos ha conducido a contemplar la enfermedad desde dos perspectivas (Childs, 1999): 1) la visión esencialista del paciente —el pensamiento y la aproximación clínica de William Osler—, siendo esta una representación reduccionista del prototipo de enfermo, el individuo como miembro de una clase concreta de enfermedad; 2) la visión nominalista o fisiológica de lo que hay detrás del nombre de la enfermedad —la individualidad biológica propuesta por Archibald Garrod—, es decir, la persona que padece “su propia enfermedad”, única, condicionada por su individualidad y su experiencia vital. Hay una tercera opción que tiene que ver con el modo de estar la persona en el mundo, es decir, en una situación en la que el paciente no es solo un individuo enfermo, sino también un individuo que comparte causas y procesos con otros enfermos, una socialización de su modo de enfermar, lo que podríamos llamar visión ecológica o sociopoblacional (Palau, 2010a, 2010b). Entender las enfermedades raras como la conjunción sincrónica de una visión fisiológica (el enfermo como individuo en sí mismo) y de una visión ecológica (el enfermo como miembro de una sociedad que comparte) nos permite verlas como un paradigma de la medicina del siglo XXI y de un modelo de atención sanitaria y social que permitan mejorar la vida de las personas afectadas y de sus familias.

No obstante, la necesidad de articular el sistema sanitario para orientar y resolver los problemas de salud de los pacientes hace que la propuesta de una visión individual y holística del modo de enfermar conviva con la visión tipológica o esencialista. No hay enfermedades sino personas enfermas, pero los recursos humanos y económicos de nuestros sistemas de salud requieren de servicios compartidos según las necesidades específicas que comparten personas con “la misma enfermedad”. La clasificación de las enfermedades raras por grupos de enfermedades es necesaria por operativa: permite orientar las acciones diagnósticas y, sobre todo, las acciones terapéuticas y de investigación. La constitución de redes de referencia europeas, cuyo objetivo es mejorar la atención de los pacientes más allá de las fronteras de los Estados miembro de la Unión Europea, nos ha ofrecido una clasificación por grupos de enfermedades raras y complejas, cuya base conceptual es fundamentalmente nosológica y fisiopatológica.

Qué ha pasado en los últimos veinte años

En las últimas dos décadas la realidad de las enfermedades raras ha cambiado drásticamente. Esto ha ocurrido en Europa y en otros países como Japón, Australia y, especialmente, en Estados Unidos, donde las acciones sociales, políticas y científicas empezaron ya en la década de los ochenta del pasado siglo. Nos centraremos, sobre todo, en aquello que ha tenido lugar en la Unión Europea y en España.

El año 1999 fue crucial por constituirse, en el seno de la Agencia Europea del Medicamento (EMA), el Comité de Medicamentos y Productos Huérfanos (COMP). Un medicamento huérfano es aquel que está dirigido al tratamiento de enfermedades raras y la designación de un fármaco o una terapia génica o celular como medicamento huérfano le confiere a este unas ventajas. Para poder llevar a cabo tal designación se requiere una definición de enfermedad rara. Fue, pues, en 1999 cuando se tomó la cifra de menos de 5 afectados por 10.000 habitantes como criterio de prevalencia para las enfermedades raras (Reglamento Parlamento Europeo, 2000).

Un poco antes, en 1997, Ségolène Aymé orientó su unidad de investigación en el Institut Nationale de la Santé et de la Recherche Medicale (INSERM), en París, hacia la investigación e información en enfermedades raras, creando el portal Orphanet sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos. A día de hoy, Orphanet tiene una estructura internacional en la que participan 40 países, principalmente europeos. España participa desde 2002 y Orphanet-España está actualmente gestionado por el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). Entre las labores más relevantes que ofrece Orphanet está la generación y mantenimiento de una enciclopedia de enfermedades raras y clasificadas de una manera jerarquizada y multidisciplinar, así como diversos directorios, que se resume como sigue:

Un inventario de enfermedades raras y una clasificación de enfermedades elaborada utilizando clasificaciones existentes publicadas por expertos.

Una enciclopedia de enfermedades raras en seis idiomas, incluido el español.

Un inventario de medicamentos huérfanos en todas las etapas de desarrollo, desde la designación huérfana por la EMA hasta la autorización del mercado europeo.

Un directorio de servicios especializados que proporciona información sobre clínicas especializadas, laboratorios médicos, proyectos de investigación en curso, ensayos clínicos, registros, redes, plataformas tecnológicas y organizaciones de pacientes, en el campo de las enfermedades raras, en cada uno de los países de la red de Orphanet.

Una herramienta de asistencia para el diagnóstico que permite a los usuarios buscar por signos y síntomas.

Una enciclopedia de recomendaciones y pautas para la atención médica de emergencia.

Un boletín bimensual en inglés y francés, OrphaNews, que ofrece una visión general de los asuntos científicos y políticos actuales en el campo de las enfermedades raras y los medicamentos huérfanos.

Una colección de informes temáticos, la serie de informes de Orphanet, que se centra en temas generales, directamente descargables desde la web.

Cada enfermedad tiene asignado un código ORPHA único que es intransferible en el tiempo. Cuando se accede a una enfermedad se dispone de datos sobre términos sinónimos, genes causantes, codificación de enfermedades relacionada en Código Internacional de Enfermedades 10 (CIE-10) y la codificación del catálogo de fenotipos y genes OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man). Orphanet presenta todos los años un informe de su actividad, disponible desde hace un tiempo en español, el último de ellos de 2017.

La frecuencia de las enfermedades raras varía desde trastornos con prevalencia relativamente alta como son la esclerodermia (42 afectados por 100.000 habitantes), las neuropatías periféricas genéticas (40/100.000), la fibrosis quística (7,4/100.000) o el síndrome de Angelman (7,5/100.000) a enfermedades ultra-raras con una prevalencia por debajo de 1 caso por 500.000 y que componen el grueso de las enfermedades poco frecuentes. Orphanet lleva a cabo una vigilancia sistemática de la literatura con el fin de estimar la prevalencia puntual, prevalencia al nacimiento (enfermedades congénitas) e incidencia de los trastornos minoritarios. La base de datos epidemiológicos de Orphanet contiene información sobre 6.172 enfermedades raras únicas, el 71,9% de las cuales son genéticas y el 69,9% son de inicio exclusivamente en la edad pediátrica (se manifiesta por primera vez entre el nacimiento hasta los 18 años, que incluye la adolescencia). En el estudio recientemente publicado por el equipo de Orphanet (Nguengang Wakap et al., 2020), entre las 5.304 enfermedades seleccionadas por disponer de información de la prevalencia puntual (definida como el número de todos los casos existentes en una población en momento específico en el tiempo), el 84,5% tienen una prevalencia puntual de <1/1.000.000. Únicamente 149 enfermedades raras (4,2%) que se encuentran en el rango de prevalencia más común (1-5 por 10.000) representan una carga de entre el 77,3-80,7% de la población afectada.

Desde el establecimiento del Reglamento del Parlamento Europeo y del Consejo Europeo en diciembre de 1999, sobre medicamentos huérfanos y su definición, Europa ha venido desarrollando un número importante de actuaciones que han puesto las enfermedades raras en la agenda política y en las actuaciones gubernamentales y administrativas. Las decisiones y dictámenes europeos de aquellos años se concretaron finalmente en un hito fundamental: la publicación de la Recomendación del Consejo de la Unión Europea el 8 de junio de 2009, relativa a una acción en el ámbito de las enfermedades raras, en la que se proponía actuar sobre las siguientes áreas: 1) planes y estrategias, 2) definición, codificación e inventario adecuados, 3) investigación, 4) centros especializados y redes europeas de referencia, 5) recabar conocimientos especializados a escala europea, 6) responsabilización de las organizaciones de pacientes, y 7) sostenibilidad. En muchos otros países fuera del marco europeo ha habido muchas iniciativas en al ámbito de las enfermedades raras. Cabe destacar Estados Unidos por su anticipación y el gran número de acciones que se han puesto en marcha como la Oficina de Enfermedades Raras de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) o la National Organization of Rare Diseases (NORD). También otros países, como Australia, Japón, Corea del Sur o China en el área Asia-Pacífico tienen importantes iniciativas. En menor medida, también hay iniciativas en el área de América Latina, como, por ejemplo, la constitución de la Alianza Iberoamericana de Enfermedades Raras (ALIBER). Lamentablemente, en África el desarrollo de este tipo de acciones es aún muy incipiente.

En España, una acción fundamental ha sido, y es, el movimiento asociativo de hace ya varias décadas, con el crecimiento progresivo de un número relevante de enfermedades raras o grupos de estas patologías que mantienen una actividad social muy importante. Fue, sin embargo, en 1999 cuando se creó la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER), que ha venido creciendo e integrando a un número importante de asociaciones de pacientes. FEDER es un interlocutor de primera línea que pone en contacto a los pacientes, sus familias y las asociaciones con las administraciones sanitarias y con otros agentes sociales como son los investigadores y el mundo académico y las empresas farmacéuticas. Además, FEDER forma parte de EURORDIS, la federación europea de alianzas nacionales y estatales de los diferentes países europeos, cuya labor en las instituciones europeas e internacionales es realmente encomiable. Ambas federaciones mantienen una gran actividad de la que podemos destacar la organización y participación de reuniones multidisciplinares como la Conferencia Europea sobre Enfermedades Raras (ECRD), cuya décima edición ha tenido lugar en 2020, eso sí, en versión virtual telemática.

Una actuación importante ha sido la organización de las Conferencias sobre los Planes y Estrategias Nacionales de Enfermedades Raras que EURORDIS ha venido organizando, en el contexto del EUROPLAN, a lo largo de los años en colaboración estrecha con la federaciones o alianzas nacionales, FEDER en el caso de España. En 2010, FEDER organizó la primera Conferencia en el Centro de Referencia Estatal de Atención a Personas con Enfermedades Raras y sus Familias (CREER) en Burgos, a la que ha seguido una segunda celebrada en 2014 y una tercera en 2017.

En la segunda mitad de la primera década del siglo XXI empezó a haber actuaciones específicas que provenían de las comunidades autónomas, como los planes de Andalucía y Extremadura o la constitución de la Comissió de Assessora de Malalties Minoritàries de Catalunya. En 2008, el entonces Ministerio de Sanidad y Política Social puso en marcha la elaboración de una Estrategia en Enfermedades Raras del Sistema Nacional de Salud (SNS), algo que ya había ocurrido en Francia y en algunos países europeos y que la Unión Europea iba a fomentar en breve. Esta estrategia fue la culminación de los trabajos y encuentros conjuntos, bajo la coordinación del CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER), de los comités técnico e institucional, con representación de expertos de sociedades científicas y de asociaciones de pacientes, incluida FEDER.

El documento de la estrategia se centró en siete líneas estratégicas que se concretaban en información sobre enfermedades raras, prevención y detección precoz, atención sanitaria, terapias, atención sociosanitaria, investigación y formación. La estrategia fue aprobada por el Consejo Interterritorial del SNS el 3 de junio de 2009. Posteriormente, fue revisada en 2014 y ha servido como esqueleto sobre el que las comunidades autónomas han ido desarrollando sus programas y actuaciones, cada una según sus necesidades y puntos de vista. En la actualidad hay una demanda social, proveniente sobre todo de FEDER, para que haya una actualización importante de la estrategia. En este tiempo ha habido acciones específicas en diversos dominios, como ha ocurrido en el ámbito sociosanitario, con la creación del CREER, dependiente del IMSERSO.

Diagnóstico y tratamiento: objetivos IRDiRC

Con el objetivo de avanzar más rápidamente en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades, en 2010 se constituyó el International Rare Diseases Research Consortium (IRDiRC) entre la Comisión Europea y los NIH de Estados Unidos. IRDiRC congrega organismos gubernamentales y sin ánimo de lucro nacionales e internacionales, compañías (incluidas empresas farmacéuticas y de biotecnología), organizaciones de defensa de pacientes e investigadores científicos para promover la colaboración internacional y avanzar en la investigación de enfermedades raras en todo el mundo. Es importante destacar que la cobertura del consorcio es global e involucra a partes interesadas de África, Asia, Australia, América del Norte y Europa.

Tras la 3ª Conferencia en París en febrero de 2017, IRDiRC reformuló sus objetivos para el periodo 2017-2027, manteniendo el diagnóstico y el tratamiento como los puntos de referencia. IRDiRC definía su visión del siguiente modo: “Permitir que todas las personas que viven con una enfermedad rara reciban un diagnóstico preciso, atención y terapia disponible dentro de un año después de recibir atención médica”. Para trabajar en ese sentido, IRDiRC ha establecido tres objetivos para la próxima década:

Todos los pacientes que acuden a atención médica con una sospecha de enfermedad rara serán diagnosticados en el periodo de un año si su trastorno se conoce en la literatura médica; todos los individuos actualmente no diagnosticables entrarán en un procedimiento (pipeline) de diagnóstico e investigación coordinada globalmente.

Se aprobarán mil nuevas terapias para enfermedades raras; la mayoría se centrará en enfermedades sin opciones actualmente aprobadas.

Se desarrollarán metodologías para evaluar el impacto de los diagnósticos y las terapias en pacientes con enfermedades raras.

Empoderamiento del paciente y de las asociaciones

Desde hace ya un tiempo, ha habido un desplazamiento en la clásica relación médico-enfermo hacia el lado de este último, decantándose la balanza no solo del progresivo abandono del paternalismo médico, sino también por las propuestas de ideas innovadoras acerca del papel que juega el paciente en su propia vida y en la toma de decisiones de aquello que le concierne directamente, su salud y su modo de enfermar. La discusión y crítica de las ideas y el debate suscitado han llevado al concepto de medicina o atención sanitaria centrada en el paciente. No cabe la menor duda de que este empoderamiento del individuo, como ciudadano, ha sido muy importante y ha tenido mucho recorrido en el mundo de las enfermedades raras (Aymé, Kole y Groft, 2008). El empoderamiento es el proceso que ayuda a las personas a obtener control sobre sus propias vidas y aumenta su capacidad para actuar sobre asuntos que ellos mismos definen como importantes. Dicho así, cuando la persona enferma no puede ser más que el centro de la atención médica y, si se trata de niños y adolescentes con enfermedades raras, la atención se centra en el paciente y sus padres o tutores, sin olvidar el conjunto de la familia en cualquier situación.

Capítulo 2

Genética y enfermedades raras

Los determinantes de una enfermedad rara son muchos. Por lo dicho hasta ahora sabemos que las condiciones que confluyen en una persona afectada por una enfermedad rara incluyen su individualidad, su experiencia vital, el entorno familiar, sus relaciones en el contexto de la sociedad y con el ecosistema con el que interactúa. De entre estos componentes, el genoma de la persona, su variación genética y su huella o patrón epigenético conforman el principio de su individualidad. Decimos que muchas de las enfermedades raras son genéticas, con una estimación de alrededor del 72%. Para saber las razones de por qué padecemos una enfermedad rara genética hemos de conocer un poco acerca del genoma, su estructura, distribución y su empaquetamiento en cromosomas, la secuencia de la molécula de ADN (figura 1A), los genes y su regulación, la variación genética y el concepto de mutación, y los efectos fisiológicos y patológicos de estas variantes o mutaciones (Nussbaum, McInnes y Willard, 2016).

Dos elementos son, además, fundamentales: en primer lugar, cómo se expresa el genoma en el fenotipo, que es el conjunto de rasgos observables y características de un organismo. Los seres vivos muestran un fenotipo dinámico y variable que es la respuesta adaptativa de la homeostasis del individuo a la interacción con el medio ambiente, lo que genera las experiencias vitales; el fenotipo es el resultado del programa genético (genotipo) cuyas consecuencias fisiológicas y bioquímicas dotan al individuo de capacidad adaptativa —salud— o no adaptativa —enfermedad—, lo cual condiciona la aparición del proceso patológico, expresado como un fenotipo clínico; en segundo lugar, hemos de saber cómo se heredan esos caracteres, lo que conocemos como herencia mendeliana o, más bien, monogénica si también tenemos en cuenta la herencia mitocondrial. Genoma, cromosomas y genes son las dianas sobre las que se producen la mutaciones o variantes patogénicas y los cambios epigenéticos que condicionan las enfermedades raras genéticas, junto con las variantes genéticas de susceptibilidad que subyacen a los trastornos complejos o multifactoriales como son las enfermedades comunes. En las enfermedades raras genéticas encontramos una alteración de una región del genoma en el caso de los trastornos genómicos por deleción o duplicación de varios genes (se han denominado también síndromes de genes contiguos), anomalías cromosómicas por alteración numérica o estructural de los cromosomas o enfermedades monogénicas por mutación en un único gen. Este conocimiento es necesario para saber la causa de la enfermedad y comprender los mecanismos celulares y moleculares que la producen. Pero toda esta información también es necesaria para poder ofrecer el diagnóstico a través de pruebas genéticas, el asesoramiento genético y la investigación en dianas terapéuticas que permitan desarrollar nuevos medicamentos.

El genoma humano es el genoma de las células eucariotas y está constituido por dos genomas que interaccionan entre sí: el genoma nuclear y el genoma mitocondrial. Estos están constituidos por un polímero, la molécula de ADN (ácido desoxirribonucleico), a manera de una secuencia de letras o piezas en el que reside el código digital que mantiene la información de los genes que codifican los productos génicos, es decir, las proteínas y los ARN no codificantes, a través de las cuales se ejecutan las funciones celulares del metabolismo, la señalización celular, la motilidad, la división celular (mitosis en células somáticas y meiosis en células germinales), la adhesión en los tejidos o la respuesta a diversos estrés biológicos. La expresión de los genes permite que las células se organicen en estructuras con diferentes funciones, esto es, tejidos y órganos, que conforman la anatomía y la fisiología de un organismo complejo como el cuerpo humano.

El ADN nuclear consiste en una secuencia lineal de cuatro nucleótidos cada uno compuesto por una pentosa, la desoxirribosa (azúcar con cinco átomos de carbono), a la que está unida en su carbono 1’ una de las cuatro posibles bases nitrogenadas, las cuales son de dos tipos: las purinas adenina (A) y guanina (G), y las pirimidinas citosina (C) y timina (T). Desoxirribosa, base nitrogenada y una molécula de fosfato unida a la desoxirribosa en el carbono 5’ constituyen la estructura general de un nucleótido de ADN. La unión de nucleótido a nucleótido mediante enlaces fosfodiéster 5’-3’ da lugar a una cadena de ADN. La unión de dos cadenas complementarias de ADN mediante puentes de hidrógeno entre las bases A-T y G-C da lugar a la estructura de doble hélice del ADN, la forma bioquímica que adopta esta molécula en la naturaleza.

El genoma está organizado en cromosomas (figura 1A). Los cromosomas son estructuras visibles en el momento de la división celular, sea esta la mitosis de las células somáticas en las que una célula da lugar a dos células hijas con la misma dotación cromosómica, o sea la meiosis, proceso que ocurre en las células germinales (ovocitos y espermatocitos) que permite la reducción cromosómica desde un número diploide a un número haploide en los cuatro gametos maduros que se producen a partir de cada célula germinal inmadura. En la especie humana el número de cromosomas en la célula diploide es de 46, 44 autosomas y 2 cromosomas sexuales o gonosomas. El número haploide que contiene las células germinales maduras para la fecundación, espermatozoide y ovocito es de 23 cromosomas. La ordenación de los cromosomas de mayor a menor tamaño, y según algunas características estructurales, constituye el cariotipo. El cariotipo de una mujer se expresa según la fórmula 46,XX y el de un varón como 46,XY. Los 46 cromosomas son realmente 23 pares de cromosomas homólogos, siendo uno de cada par de origen paterno y el otro de origen materno. Los pares de cromosomas homólogos contienen los mismos genes, aunque con variantes genéticas que los diferencian, heredadas de cada uno de los progenitores. Esto es cierto para los 44 autosomas y el par XX en las mujeres.

Las variantes en un gen nos indican que este muestra dos o más formas diferentes. Son los alelos. Estos tienen frecuencias variables en la población, algunos son muy frecuentes y otros son muy raros o poco frecuentes. Algunos de estos alelos o variantes pueden alterar la función génica hasta tal punto que afectan un proceso patológico y, con ello, causan enfermedad en el paciente. Sean variantes frecuentes o infrecuentes, o sean variantes patogénicas, cuando el individuo tiene dos alelos idénticos, decimos que es homozigoto, mientras que si tiene en la misma localización dos alelos diferentes decimos que es heterozigoto para esa variante. En cambio, el cromosoma Y contiene muy pocos genes y los genes del cromosoma X están en hemizigosis en los varones. Este aparente déficit de genes en el varón no es estrictamente así. En la mujer, los cromosomas X se inactivan de un modo aleatorio durante la embriogénesis temprana en el momento de la implantación, de manera que en cada una de las células de los diferentes tejidos somáticos solo está activo un cromosoma X, el paterno o el materno, así como sus genes (hipótesis o ley de Lyon, por la genetista británica que la postuló, de ahí que a este fenómeno se conozca también como lyonización). Ello conduce a que en un tejido determinado, como puede ser el músculo esquelético, esté activo el cromosoma X paterno aproximadamente en un 50% de las fibras musculares y el cromosoma X materno en el otro 50%.

Los cromosomas mantienen un nivel de organización que es relativamente lineal en la interfase celular, el periodo del ciclo celular que la célula pasa entre división y división. Estos mismos cromosomas se pliegan durante la división para que se puedan distribuir en las células hijas y realizar otras funciones. La organización del genoma y de los cromosomas es fundamental para su correcto funcionamiento. Una de las características del genoma es que hay regiones cromosómicas ricas en genes y regiones pobres en genes. El cromosoma más grande, el 1, es el que más genes contiene, alrededor de 2.000 en una longitud de 250 megabases (Mb, 250.000.000 de pares de bases —pb— de la doble cadena de ADN), pero esta correlación no es siempre así: el cromosoma 19, con tan solo algo más de 50 Mb, contiene casi 1.500 genes, siendo el segundo del total de cromosomas con mayor número de genes.

De los 3.300 millones de pb del ADN de cualquier genoma humano, menos del 1,5% codifica proteínas. Los elementos reguladores que influyen o determinan patrones de expresión génica durante el desarrollo o en tejidos adultos dan cuentan únicamente de un 5% adicional de la secuencia. Si bien en los últimos años y desde que se dio a conocer los resultados del proyecto ENCODE, parece que alrededor del 80% del genoma se transcribe, es decir, es activo y produce moléculas de ARN con una función biológica de regulación de nuestro genoma. La estructura y función del genoma también tiene que ver con la repetición o no de secuencias determinadas. Aproximadamente la mitad del total de la longitud lineal del genoma consiste en el llamado ADN de copia única, esto es, ADN cuyo orden lineal de nucleótidos específicos está representado una sola vez (o muy pocas veces) en el genoma entero. La mayoría de los genes están constituidos por ADN de copia única. El resto del genoma consiste en diversas clases de ADN repetitivo, que puede estar agrupado o disperso. El ADN repetitivo agrupado se localiza en determinadas regiones a modo de repeticiones en tándem como son las secuencias satélites. Por el contrario, el ADN repetitivo disperso se distribuye a lo largo de los cromosomas.

Las unidades fundamentales de la que hablamos son los genes, que se distribuyen de una manera lineal a lo largo de los cromosomas, ocupando un lugar específico cada uno de ellos, lo que se denomina el locus cromosómico. Pero ¿qué es un gen?, ¿cuántos genes tenemos los seres humanos? La palabra gen se introdujo en 1908 y se ha empleado en diversos contextos, de modo que no hay una definición perfecta del mismo. En un primer momento con gen se quería indicar la “unidad de caracteres” visible, diríamos fenotípicos de cualquier especie biológica, tal como había determinado Mendel en 1865. Los primeros genéticos lo definían por su impacto observable en un organismo y sobre su transmisión determinada estadísticamente de generación en generación. Las mutaciones de los genes se definían a partir de las variaciones fenotípicas de los individuos, como puede ser el color blanco de los ojos de la mosca Drosophila melanogaster, que tienen un color rojo-marronáceo en los individuos salvajes. En este mismo sentido, para los genetistas médicos un gen se reconoce clínicamente en el contexto de una variante observable que conduce a un trastorno clínico característico, de los que hoy conocemos alrededor de 6.000. No hay, pues, una definición última de gen, pero podemos intentarlo: los genes son las secuencias del genoma que contienen la información necesaria para la síntesis de una macromolécula con una función celular específica. Aun hablando en singular, hay genes que pueden tener varias funciones y sintetizar varias formas de la macromolécula en cuestión, con funciones diferenciales. Se reconocen dos tipos generales de genes: aquellos cuyo producto es una proteína (secuencias variables de los 20 aminoácidos esenciales) y aquellos cuyo producto es un ácido ribonucleico (ARN) funcional, es decir, que ejecuta una función celular por sí mismo y no a través de traducirse en una proteína.

Aunque aún no se conoce bien el catálogo definitivo de genes humanos, se estima que el número de genes codificantes de proteínas varía entre 20.000 y 25.000. Cuando hablamos de genes que se analizan mediante técnicas de secuenciación masiva, hoy en día estamos hablando de algo más de 21.000 genes. El lector o lectora debe saber que este es un terreno todavía impreciso y quizás sea una estimación a la baja. Además, a lo largo de las últimas décadas, se ha venido observando que el producto final de algunos genes no es una proteína, sino más bien un ARN transcrito de la secuencia de ADN. Hay muchos tipos de genes ARN (llamados ARN no-codificantes para distinguirlos de los genes codificantes de proteínas), de los que se estima que hay otros 20.000 a 25.000 genes en el genoma humano.

De los genes cabe tener en cuenta tres consideraciones fundamentales para cualquier especie: 1) constituyen la unidad de almacenamiento de la información genética y, por tanto, de los procesos biológicos; 2) son la unidad de la herencia a través de los cuales se transmite la información de la especie de una generación a la siguiente; 3) sobre los caracteres codificados por los genes y su regulación actúa la selección natural y el proceso evolutivo de la propia especie. La especie evoluciona modificando la información que la caracteriza y lo hace con base en tres procesos que tienen su base biológica en el gen: almacenamiento, expresión y transmisión.

¿Qué estructura tiene un gen eucariota, es decir, cualquiera de los genes del genoma nuclear? Este aspecto de la genética es importante para las enfermedades raras porque son los cambios génicos los que condicionan que una persona pueda padecer una enfermedad genética. Para abordar esta cuestión hemos de adentrarnos en el terreno de la complejidad y es importante conocerla porque las variantes genéticas pueden tener efectos distintos según la región del gen que se afecte, pudiendo ser una variante benigna o una variante patogénica, lo que solemos conocer clásicamente como mutación. No podemos pensar solo en una definición física lineal, sino también funcional, que comporta una visión tridimensional de la estructura del genoma y de sus cromosomas en el núcleo celular. En la figura 1A se muestra un esquema representativo de la linealidad física de la secuencia del ADN y, al tiempo, de la relación con secuencias más alejadas que participan en la regulación de la expresión del gen y, por lo tanto, de su función. La secuencia lineal de un gen en su locus o lugar físico (figura 1B) se lee en sentido 5’ a 3’ y contiene exones, que son las secuencias que se traducen en los aminoácidos de la proteína, los cuales están separados por intrones, secuencias que si bien se transcriben en ARN, no se traducen en proteína, las regiones de los extremos 5’ y 3’ que no se traducen (5’-UTR y 3’-UTR de unstranslated region), la secuencia AATAAA localizada en 3’-UTR que indica el final de la transcripción, y la región promotora en la zona 5’ del gen sobre la que interactúan factores de transcripción que regulan la expresión génica.

Los genes codificantes de proteínas comparten el proceso de transcripción de ADN en ARN inmaduro, que ocurre en el núcleo celular, el cual, tras perder los intrones por el fenómeno de corte y empalme (splicing), da lugar al ARN maduro o mensajero (ARNm) que sale del núcleo hacia el citoplasma alcanzando los ribosomas, donde se traduce en la secuencia polipeptídica de aminoácidos que constituyen la proteína funcional. Junto con las secuencias lineales del gen, incluida la región promotora, hay otros elementos reguladores que pueden aumentar (enhancers) o disminuir (silencers) la expresión del gen, que pueden estar situados en puntos lejanos o relativamente lejanos del locus génico. La relación de estas regiones moduladoras puede estar influida por la organización espacial de los cromosomas en el núcleo en interfase.

Hemos hablado del gen desde la perspectiva de su estructura y de su regulación por promotores y otros elementos genómicos. Sin embargo, la expresión de un gen y el producto génico final dependen también de otros factores que no afectan a la secuencia de nucleótidos de la molécula de ADN. Son los factores epigenéticos que condicionan cambios en la expresión. Entre estos modificadores epigenéticos cabe resaltar los cambios en el patrón de metilación (presencia o no de radicales metilo, -CH3) en determinadas citosinas del gen; modificaciones de las histonas de la cromatina, proteínas asociadas al ADN y cuyo patrón de acetilación condiciona lo que se conoce como código de histonas; sucesos postranscripcionales como los procesos de splicing alternativo, edición génica e interferencia de ARN; y los cambios postraduccionales que incorporan azúcares a las proteínas. Muchos de estos procesos se llevan a cabo por proteínas (metiltransferasas, histona deacetilasas) que también están codificadas y reguladas por genes específicos, y cuyas mutaciones pueden condicionar enfermedades.

Lo que una persona ve de sí misma y lo que los demás vemos de ella es, en términos científicos, el fenotipo (del griego phainein, aparecer, mostrar, mostrarse, ser visible; y typos, marca, huella, golpe, marca que caracteriza a una categoría, tipo). Fenotipo se contrapone a genotipo (de génos, linaje, nacimiento, y typos). El fenotipo aparece como término y concepto en el marco de la genética y hace referencia a lo que se ha venido llamando la constitución de la persona. El conocimiento a fondo del fenotipo de un individuo es fundamental, especialmente cuando nos permite definir las características clínicas de un paciente —síntomas como la debilidad muscular con dificultad para subir una escalera y signos como la pérdida de los reflejos articulares en la rodilla y en el tendón de Aquiles—, lo que sería el fenotipo clínico. Los actuales análisis del fenotipo se llevan a cabo en el contexto de la información del genoma y representan un continuo proceso para entender las diferencias individuales, incluyendo las diferencias entre humanos y otras especies.

Durante las últimas tres décadas, los esfuerzos médicos, en los laboratorios y colaborativos se han dirigido a obtener información sobre las secuencias genómicas, la arquitectura del genoma y sus variaciones. En los últimos años, las técnicas de secuenciación masiva han desvelado mucha de la información contenida en la molécula del ADN humano, lo que ha permitido reorientar nuestro punto de mira hacia la compresión de cómo las variaciones afectan la estructura y función de los orgánulos celulares, las rutas biológicas, los sistemas fisiológicos y el fenotipo (Smith, 2011).

El hecho de que se diagnostique una enfermedad en una persona no implica necesariamente que se disponga de toda la información sobre los síntomas que tiene dicha persona, es decir del fenotipo clínico, algo que ya se apreció cuando se publicó el Proyecto Genoma Humano en 2003 (Freimer y Sabatti, 2003). A menudo, las descripciones no están sistematizadas y difieren entre las diferentes especialidades médicas. La brecha que hay entre el genotipo y el fenotipo requiere de un esfuerzo sistematizado y una ordenación de los componentes del fenotipo que incluye aspectos morfológicos, bioquímicos, fisiológicos y conductuales que ayuden a integrar el conjunto de la información fisiopatológica y las características clínicas del enfermo. La información fenotípica se debe recoger a diferentes niveles de resolución, incluyendo datos moleculares, celulares, tisulares y del organismo. En la recogida de datos también hay que tener en cuenta la información aportada por pruebas de imagen, los perfiles de expresión génica (si los hay), la exposición a tóxicos y fármacos, la dieta alimentaria y el estilo de vida. La expresión fenotípica de la enfermedad no es una mera suma de esos niveles, porque de cada uno de ellos puede emerger una propiedad específica del individuo que impacta en el modo de enfermar del paciente. Sin embargo, entre todos estos datos destaca el conjunto de síntomas y signos que conforman el fenotipo clínico, esto es, cómo se manifiesta en términos físicos y cognitivo-conductuales la persona enferma. Recientemente, se ha propuesto una ordenación de los síntomas y signos semiológicos de un modo sistematizado y codificado, de modo que se puedan generar categorías fenotípicas. En la actualidad, el sistema más empleado en la práctica médica y servicios de genética es la que ofrece la Human Phenotype Ontology (HPO) (Robinson et al., 2008; Köhler et al., 2017), que contiene más de 13.000 términos que designan diferentes síntomas y signos clínicos, como puede ser fiebre o crisis convulsivas, y todas las variantes que se puedan considerar de ellos.

Capítulo 3

Atención sanitaria de las enfermedades raras

Atención primaria

Las enfermedades raras son un conjunto de muchas enfermedades de gran complejidad nosológica, clínica, fisiopatológica, diagnóstica y terapéutica. Tal diversidad y complejidad se ve reflejada en los portales específicamente dedicados a ellas: en agosto de 2019, Orphanet recogía 6.172 enfermedades raras en su listado, pendiente de actualización y a 25 de agosto de 2020, el número de fenotipos de los cuales se conoce su base molecular es de 6.714 en el catálogo OMIM, que es un compendio de genes humanos y fenotipos.

El manejo de niños y adultos con una enfermedad rara requiere un plan eficiente de continuidad en el cuidado y manejo del paciente, fomentando su participación y la de la familia (Palau, 2017b). En el caso del niño y adolescente, el cuidado y manejo debe incluir visitas regularizadas que permitan la reevaluación clínica adaptada al proceso de desarrollo del niño, poner en práctica una relación de confianza y facilitar la interacción biunívoca entre el niño/adolescente y sus padres con el pediatra, con una actitud orientada a la promoción del estatus de salud. En el caso de una persona adulta, es primordial la relación directa entre el paciente y el médico de familia, pero también el acompañamiento de los familiares o personas más cercanos. Los equipos de atención primaria —pediatras, médicos de familia y personal de enfermería— han de ayudar al paciente a entender su enfermedad, a facilitar la comprensión de su propia competencia y papel activo y a prepararlo para aquello que puede venir, promoviendo su identidad positiva y ayudarle a mantener una visión optimista (Green, 2006).

En la Estrategia en Enfermedades Raras del SNS se indica que la principal vía de acceso de las enfermedades raras a la atención sanitaria es la atención primaria, por lo que en estas patologías es fundamental la coordinación entre la asistencia primaria y la especializada, con la concurrencia de múltiples enfoques y de una atención multidisciplinaria (Estrategia en Enfermedades Raras del SNS, 2009). El objetivo general establecido en dicha estrategia es “proporcionar una atención integral continuada y coordinada entre los diferentes niveles asistenciales, con el objetivo de prestar unos cuidados integrales y de calidad a los pacientes con ER”. Es evidente que, en los dos aspectos básicos propuestos —la atención integral y la coordinación entre los diferentes niveles de atención del sistema de salud— la atención primaria desempeña un papel fundamental en el manejo del paciente con una enfermedad rara. En este modelo, el pediatra de atención primaria es la piedra angular en el cuidado del niño, desde el nacimiento hasta el final de la segunda década de la vida, participando activamente en la transición niño-adolescente-adulto joven. Durante esta, el médico de familia participa por igual y da soporte en el manejo clínico del paciente; además, se ocupa del paciente adulto y la relación con los servicios especializados.

Así, se plantean dos interrogantes en el marco de la atención primaria: ¿cuál debería ser la estructura asistencial de proximidad que permita la mejor atención por parte de los equipos de atención primaria a las personas con este tipo de enfermedades? y ¿cuál es el papel del pediatra y el médico de familia en la atención de los pacientes y de sus familias? La primera requiere un planteamiento que tenga en cuenta dos aspectos en el quehacer de los centros de atención primaria o centros de salud:

La actividad en equipo de médicos/enfermería: donde participan pediatras y médicos de familia para el manejo integral de las necesidades del niño y de su desarrollo vital tomando en cuenta la transición hacia la vida adulta y las necesidades del paciente crónico. El trabajo de equipo es especialmente relevante en enfermedades raras cuando se dispone de herramientas que mejoran las expectativas y la calidad de vida de los pacientes, como nuevos medicamentos, aproximaciones terapéuticas, adecuada rehabilitación y fisioterapia, y las terapias cognitivo-conductuales y ocupacionales.

La actividad de proximidad sobre el territorio: donde el equipo de atención primaria dispone de la información y registro de los pacientes afectados por una enfermedad rara que residen en el área de salud y que son atendidos en el centro, ofreciendo una aproximación compartida para todos y cada uno de ellos, indistintamente de la enfermedad que padezcan.

Vayamos por partes. En la actividad de equipo, el pediatra y el médico de familia deben considerar cuatro puntos para que la asistencia sea adecuada desde el momento en que se presentan los primeros síntomas o signos de la enfermedad, o “casi” desde el principio cuando aparece el problema de salud “poco frecuente”. Estos cuatro puntos son: 1) trabajar para establecer un diagnóstico precoz, lo que requiere tener conciencia de las enfermedades raras y su complejidad clínica y nosológica, así como mantener una actitud de sospecha permanente; 2) mantener un contacto continuado con los servicios y centros de referencia especializados en el manejo de enfermos con enfermedades raras, participando activamente en el seguimiento clínico y terapéutico del paciente; 3) trabajar en equipo con el resto de profesionales médicos, personal de enfermería, psicólogos y servicios sociales del centro de salud, para lograr un manejo global e integrado de las personas afectadas del área de salud que corresponda al centro médico, y 4) fomentar y establecer un censo y un registro activo de pacientes con diagnóstico o sospecha de una enfermedad minoritaria, para que en todo momento se pueda ofrecer información sobre el estado de salud de la población infantil, juvenil y adulta afectada por estas enfermedades en el territorio, así como anticipar problemas clínicos o sociales de cualquier paciente controlado y registrado.

No cabe duda de que para implementar el registro de pacientes es fundamental el reconocimiento de cada niño y adulto afectado por una enfermedad rara. Para ello, una herramienta de primer orden es codificar los diagnósticos de los pacientes, pero no solo con CIE-10, sino también asignando un número ORPHA que permita una codificación más específica y un registro proactivo. La asignación de un número ORPHA permite establecer una relación más adecuada entre el proceso de enfermar del niño, el diagnóstico y la categorización fisiopatológica y sistémica de la enfermedad. En este sentido, hay acciones concretas de las comunidades autónomas para codificar con ambos tipos de códigos internacionales y proyectos europeos que buscan fomentar la adopción de la codificación de Orphanet en los sistemas de salud de los Estados miembro, como es el proyecto RDCode, financiado por la Agencia Ejecutiva de Consumidores, Salud y Agricultura (CHAFEA) de la Comisión Europea. En el caso de que haya sospecha de una enfermedad rara o una enfermedad no diagnosticada (ENoD) —muchas de ellas ocultan una enfermedad rara tras la falta de diagnóstico (Gahl et al., 2020; Kliegman et al., 2017)—, se puede asignar un código operativo que ayude a mantener la alerta sobre el niño que indique que este aún no tiene un diagnóstico de certeza. La codificación ofrece un apoyo básico al registro activo de pacientes sobre el conjunto de la población atendida por el centro de atención primaria. Este registro debería estar acoplado al manejo profesional de la historia clínica electrónica según el modelo puesto en marcha en cada sistema autonómico de salud, siempre garantizando la compatibilidad entre todos ellos para beneficio de los pacientes con un trastorno poco frecuente, que no entiende de límites ni fronteras administrativas.

Respecto a la actividad de proximidad sobre el territorio, se debería considerar el papel de los facultativos de atención primaria en el manejo y cuidado de los pacientes afectados por una enfermedad rara o no diagnosticada, al hilo de lo comentado anteriormente, tomando las siguientes medidas: a) establecer un diagnóstico lo antes posible; b) participar en el manejo clínico y el seguimiento cotidiano de estos pacientes (adultos, adolescentes maduros y padres en el caso de menores), teniendo en cuenta que la mayoría de los casos son trastornos crónicos y multisistémicos; c) estar al tanto del plan terapéutico, manejar los tratamientos que le correspondan y conocer los que se implementan por su dificultad o necesidades tecnológicas en los centros especializados o de expertos. Ello requiere una actitud activa por parte del facultativo en el seno del equipo de atención primaria, ser conocedor de la población de niños, adolescentes y adultos con una enfermedad minoritaria en su área de salud, y mantener una comunicación continua con los equipos de atención especializada o de centros de referencia, ubicados habitualmente en hospitales de tercer nivel o universitarios. La comunicación permite hacer partícipes a todos los profesionales en el manejo adecuado de los niños y adultos afectados por una enfermedad rara y atender las necesidades de los padres y familias.

Atención especializada

En el proceso de manejo de la salud y enfermedad, la atención primaria asiste al individuo y al paciente desde dos perspectivas: la visión global que busca la promoción de la salud de la población y la solución de los problemas frecuentes que conlleva el enfermar individual. Cuando el problema médico requiere un diagnóstico y un manejo terapéutico más complejo, el sistema de salud ofrece la atención especializada.

La atención especializada se suele ofrecer en el marco del hospital, sea comarcal o de área (segundo nivel de asistencia como centro de proximidad) o un hospital universitario de referencia (tercer nivel de asistencia), que actúa como centro de referencia para las diferentes especialidades médicas y quirúrgicas, aunque en España es también centro de proximidad para la población físicamente cercana. El hospital ofrece un conjunto de servicios habitualmente estructurados según las especialidades sanitarias reconocidas por áreas médicas y quirúrgicas, estructuras en función de los órganos o sistemas del cuerpo humano (por ejemplo, cerebro y sistema nervioso, corazón y sistema cardiovascular, etc.), junto con servicios específicos por la edad (por ejemplo, pediatría y sus áreas específicas) o relacionados con la mujer y la reproducción (como la medicina reproductiva, obstetricia y medicina fetal), y servicios transversales como laboratorio, imagen, farmacia, psicología clínica, rehabilitación y fisioterapia. Y a todo ello se une un conjunto de áreas clínicas de enorme importancia que incluyen la enfermería —cada vez más especializada—, el trabajo social y otros servicios de apoyo al paciente y la familia.

La asistencia especializada y la vida en un hospital es, realmente, un ecosistema muy complejo, estructurado en su actividad diaria, pero, en ocasiones, no del todo coordinado ni integrado. Más allá de las relaciones entre servicios y áreas clínicas, la atención médica de los pacientes afectados por una enfermedad rara requiere una organización que responda a sus necesidades globales; es decir, una estructura clínica que aúne servicios multidisciplinarios, atención personalizada en el seno de un grupo de pacientes que comparten enfermedad, problemas, pero también necesidades e inquietudes, investigación en los terrenos del diagnóstico y la terapia, si bien también en investigación de carácter más fundamental o fisiopatológico, y participación activa del paciente y la familia. Esto nos conduce, necesariamente, al siguiente punto, los centros de referencia.

Centros de expertos o de referencia

En primer lugar hemos de definir qué se entiende por un centro de expertos o de referencia. Han de ser “lugares” donde trabajan y desempeñan su labor profesional personas expertas que conocen muy bien su oficio y el objeto de interés, en nuestro caso, una o varias enfermedades raras relacionadas entre sí por algún criterio. Son profesionales con experiencia en la materia en cuestión, en el manejo diagnóstico y terapéutico de los pacientes. El conjunto de profesionales expertos en las diversas áreas que interesan a una enfermedad o un grupo de enfermedades raras pueden conformar un centro de referencia. Un centro de estas características ha de aglutinar conocimiento y experiencia en los diferentes ámbitos relevantes para las enfermedades raras, incluyendo no solo diferentes especialidades médicas y quirúrgicas, sino también de cuidados asistenciales específicos, servicios transversales, atención multidisciplinaria e integral, manejo y gestión de las necesidades y preocupaciones de los pacientes, capacidad formativa y de investigación clínica, desarrollo de ensayos clínicos y participación en redes nacionales e internacionales. El centro de referencia debe ser un vehículo que ponga en contacto cercano el paciente con una condición minoritaria, siempre compleja, con los expertos que den respuestas en un entorno amable y cercano, y también con otros afectados por la misma enfermedad.

En España, a raíz de la Ley de Cohesión y Calidad del SNS de 2003, se ha ido poniendo en marcha un modelo regulado para la designación de Centros, Servicios y Unidades de Referencia (CSUR), ubicados en hospitales universitarios o de tercer nivel. Los tres objetivos iniciales de los CSUR y que se mantienen en la actualidad son los siguientes: 1) mejorar la equidad en el acceso de todos los ciudadanos a servicios altamente especializados cuando sea necesario; 2) concentrar la experiencia con un alto nivel de especialización que garantice una atención médica de alta calidad, segura y eficiente; 3) mejorar la atención de patologías y procedimientos de baja prevalencia. Es este último el que concierne más directamente al manejo integral del paciente con una enfermedad rara. Cualquier servicio o unidad que pretenda ser CSUR debe tener la autorización sanitaria operativa y un informe favorable de la comunidad autónoma donde se encuentra. La acreditación de un centro como CSUR dentro del SNS ha de estar en disposición de cumplir con varios aspectos asistenciales:

Asistir a todos los pacientes en igualdad de condiciones, independientemente de su lugar de residencia.

Brindar atención por equipos multidisciplinarios: atención médica, apoyo para la confirmación diagnóstica, definir estrategias terapéuticas y de monitorización y actuar como consultor para unidades clínicas que generalmente tratan a estos pacientes.

Garantizar la continuidad de la atención entre las etapas de la vida del paciente (niño-adulto) y entre los niveles de atención.

Evaluar resultados.

Brindar capacitación a otros profesionales.

La cobertura económica y presupuestaria de los CSUR depende de los propios hospitales donde están radicados y del presupuesto sanitario de la comunidad autónoma correspondiente. La derivación de un paciente desde una comunidad a otra donde se encuentra el CSUR se realiza mediante el Sistema de Información del Fondo de Cohesión (SIFCO), con una propuesta específica. La ley contempla una compensación económica para la comunidad receptora en el marco del mencionado fondo de cohesión.

El desarrollo de la atención sanitaria en red de las enfermedades raras también conlleva actuaciones en el plano autonómico, algo necesario en un sistema de gestión de los servicios de salud descentralizados, como ocurre en España. Un ejemplo es el que se viene desarrollando en Cataluña, donde el Servicio Catalán de Salud (CatSalut) de la Generalitat de Catalunya ha puesto en marcha Redes de Unidades de Experiencia Clínica (XUEC, Xarxes d’Unitats d’Expertesa Clínica), que aúna unidades funcionales de expertos en enfermedades minoritarias ubicadas en diferentes hospitales universitarios estructurados en una pequeña red, de modo que se pueda atender las múltiples necesidades médicas, científicas y sociales de los pacientes con trastornos minoritarios de un modo integrador y con un nivel mayor de proximidad.

En el plano internacional, concretamente europeo, en 2016 se establecieron las denominadas Redes Europeas de Referencia (European Reference Networks, ERN). Las redes que se reconocieron fueron 24, 23 de ellas con un criterio basado en grupos de enfermedades relacionadas entre sí, y una relativa al trasplante de órganos en la edad pediátrica (en la tabla 1 se indican cuáles son estas ERN con su nombre en castellano, en inglés y los acrónimos ingleses pertinentes). Para dar el paso hacia la creación de estas redes de referencia para el manejo transfronterizo en Europa, la Comisión Europea argumentó:

Los sistemas de salud en la Unión Europea tienen como objetivo proporcionar una atención de alta calidad y rentable. Sin embargo, esto es particularmente difícil en casos de enfermedades complejas poco frecuentes o de baja prevalencia que afectan la vida cotidiana de unos 30 millones de ciudadanos de la UE. Las redes de referencia europeas (ERN) son redes virtuales que involucran a proveedores de atención médica en toda Europa. Su objetivo es facilitar la discusión sobre enfermedades y afecciones complejas o raras que requieren un tratamiento altamente especializado y conocimientos y recursos concentrados. Para revisar el diagnóstico y el tratamiento de un paciente, los coordinadores de ERN convocan paneles de asesoramiento “virtuales” de especialistas médicos en diferentes disciplinas, utilizando una plataforma TIC y herramientas de telemedicina.

Tabla 1

Redes de Referencia Europeas (ERN) reconocidas por la Comisión Europea, distribuidas según grupos de enfermedades por sistemas u órganos.

Redes Europeas de Referencia – Grupos de Enfermedades

European Reference Networks (ERN)

Acrónimos

Trastornos óseos

European Reference Network on bone disorders

ERN BOND

Trastornos de anomalías craneofaciales, y oído, nariz y laringe (ORL)

European Reference Network on craniofacial anomalies and ear, nose and throat (ENT) disorders

ERN CRANIO

Condiciones endocrinas

European Reference Network on endocrine conditions

Endo-ERN

Epilepsias

European Reference Network on epilepsies

ERN EpiCARE

Enfermedades renales

European Reference Network on kidney diseases

ERKNet

Enfermedades neurológicas

European Reference Network on neurological diseases

ERN-RND

Anomalías hereditarias y congénitas (del sistema digestivo)

European Reference Network on inherited and congenital anomalies

ERNICA

Enfermedades respiratorias

European Reference Network on respiratory diseases

ERN LUNG

Trastornos cutáneos

European Reference Network on skin disorders

ERN Skin

Cáncer adulto (tumores sólidos)

European Reference Network on adult cancers (solid tumours)

EURACAN

Enfermedades hematológicas

European Reference Network on haematological diseases

ERN EuroBloodNet

Enfermedades y condiciones urogenitales

European Reference Network on urogenital diseases and conditions

ERN eUROGEN

Enfermedades neuromusculares

European Reference Network on neuromuscular diseases

ERN EURO-NMD

Enfermedades oftalmológicas

European Reference Network on eye diseases

ERN EYE

Síndromes de susceptibilidad a tumores genéticos

European Reference Network on genetic tumour risk syndromes

ERN GENTURIS

Enfermedades cardiológicas

European Reference Network on diseases of the heart

ERN

GUARD-HEART

Malformaciones congénitas y discapacidad intelectual rara

European Reference Network on congenital malformations and rare intellectual disability

ERN ITHACA

Trastornos metabólicos hereditarios

European Reference Network on hereditary metabolic disorders

MetabERN

Cáncer pediátrico

European Reference Network on paediatric cancer

ERN PaedCan

Enfermedades hepáticas

European Reference Network on hepatological diseases

ERN RARE-LIVER

Enfermedades del tejido conectivo y musculoesqueléticas

European Reference Network on connective tissue and musculoskeletal diseases

ERN ReCONNET

Inmunodeficiencia y enfermedades autoinflamatorias y autoinmunes

European Reference Network on immunodeficiency, autoinflammatory and autoimmune diseases

ERN RITA

Enfermedades vasculares multisistémicas raras

European Reference Network on rare multisystemic vascular diseases

VASCERN

Trasplante en niños

European Reference Network on transplantation in children

ERN TRANSPLANT-CHILD

Fuente: https://ec.europa.eu/health/ern_es

Capítulo 4

El diagnóstico y sus condicionantes

El proceso diagnóstico es una de las tareas más importantes del médico (Rozman y Cardellach, 2020). El diagnóstico es imprescindible no solo para afrontar el manejo clínico y biológico de la enfermedad y su proceso vital en el paciente, sino también para encarar aquellos problemas éticos que pudieran surgir en el transcurso de dicho proceso (Gracia Guillén, 2020). Una de las cuestiones que más ha preocupado y preocupa a los pacientes con una enfermedad rara y a sus familiares es el diagnóstico. En no pocos casos, una queja recurrente es el largo proceso en alcanzarlo, lo que se viene conociendo como odisea diagnóstica. Y esta es una de las principales reivindicaciones de las asociaciones de pacientes (EURORDIS, 2008a; Estudio ENSERio I y II, 2009 y 2013). Veamos, pues, qué es el diagnóstico y cómo se procede para llegar al mismo.

El diagnóstico en medicina forma parte de un proceso de toma de decisiones, en el que se compagina la evidencia científica y la incertidumbre (Oski, 1990; Rozman y Cardellach, 2020). En el camino del diagnóstico es importante que prevalezca la razón guiada por hipótesis sobre causas y efectos posibles sobre el dogma (entiéndase la autoridad generada por la experiencia individual que no admite otras opciones) o la intuición.

En muchas ocasiones, el diagnóstico surge tras las preguntas dirigidas al paciente a través del procedimiento de la anamnesis (qué le pasa, qué siente, desde cuándo, con qué intensidad, en qué momento y condiciones ambientales se ha notado la aparición de los síntomas y si han sido de un modo brusco o han aparecido progresivamente) y la exploración física por órganos y sistemática. La información obtenida puede ser suficiente para plantear un diagnóstico que sea ya definitivo o con un alto grado de sospecha, aunque para confirmarlo haya que practicar exploraciones complementarias y pruebas de laboratorio indicadas para tal fin y para su seguimiento adecuado. El proceso busca conocer la causa, el porqué de la enfermedad y del proceso de enfermar; busca, en la medida de lo posible, un diagnóstico etiológico. Este proceso es necesario para alcanzar el diagnóstico ante cualquier persona enferma, y suele ser suficiente en la mayoría de aquellas que padecen enfermedades comunes, bien conocidas por los médicos en general, aunque no se manifiesten por igual en todos los pacientes. En el caso de las enfermedades raras es más difícil alcanzar el diagnóstico, aunque este sea de sospecha, a través de la anamnesis y el examen físico. Generalmente, para el diagnóstico de una enfermedad rara son necesarias las exploraciones complementarias, de imagen o de laboratorio, para confirmar —o descartar— la hipótesis diagnóstica en el marco de un diagnóstico diferencial que plantea las diversas opciones.

Cuando el fenotipo clínico o sindrómico está bien definido, los datos se pueden analizar siguiendo diferentes métodos de carácter científico, como son los clásicos métodos deductivo e inductivo, o el método abductivo empleado con frecuencia en la práctica clínica. La aproximación deductiva permite un razonamiento que parte de un principio general para alcanzar una situación particular, la que atañe a lo que le ocurre al paciente. Este es el caso del diagnóstico basado en criterios establecido por expertos, en función de la presencia de determinados síntomas, signos observados en la exploración física y parámetros obtenidos de pruebas de laboratorio, de imagen o fisiológicas. Por el contrario, el razonamiento inductivo parte de una observación y revisa qué proceso más general podría explicar el proceso fisiopatológico y la enfermedad subyacente del paciente.

Un ejemplo nos lo ofrece el proceso diagnóstico del siguiente paciente: niño varón que debuta a la edad de 4 años con un cuadro de marcha descoordinada, que se conoce como ataxia, y datos exploratorios que muestran una lesión de retina, una neuropatía de los nervios periféricos sensitivos y motores, demostrada al realizar un electromiograma, y una lesión del miocardio tras practicar un electrocardiograma. Los padres referían que ya con 2 años mostraba una debilidad e hipotonía muscular, con apariencia flácida (Palau, 2020). Se trata de un cuadro clínico grave, complejo y amplio en la diversidad de órganos afectados. Según los datos, en un principio se propuso una aproximación desde lo particular a lo general, inductiva, y se propusieron sucesivos diagnósticos como la enfermedad de Refsum, un trastorno que asocia retinopatía, que supone un mal funcionamiento de la visión, y ataxia, la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, que puede confundirse con una ataxia cerebelosa que asocie neuropatía y, finalmente, una miocardiopatía hereditaria. El estudio de paneles de genes específicos relacionados con cada una de estas enfermedades descartó los sucesivos diagnósticos de sospecha. Observamos que el método inductivo no había ofrecido un diagnóstico. La evolución posterior permitió una aproximación deductiva que llevó a plantear el diagnóstico de ataxia de Friedreich. La enfermedad se confirmó mediante la prueba genética específica del gen de la frataxina (FXN) y por la presencia de dos mutaciones por expansión del trinucleótido GAA (guanina-adenina-adenina) que caracteriza a esta enfermedad.

El razonamiento deductivo se basó en la ponderación de los criterios diagnósticos clínicos desarrollados a principio de los años ochenta del siglo XX, que consistían en inicio de marcha atáxica en una edad temprana, antes de los 25 años —mayoritariamente alrededor de la pubertad—, ausencia de los reflejos osteotendinosos de las rodillas y del tendón de Aquiles, habla escandida, mal articulada (lo que se reconoce como disartria), respuesta extensora del reflejo cutáneo-plantar (signo de Babinski) y presencia de una neuropatía sensitiva con velocidades de conducción normal de los nervios motores. Sin embargo, la adherencia estricta a los criterios publicados puede ser una fuente de error. En el caso del paciente con ataxia de Friedreich la edad de comienzo tan precoz desorientó el diagnóstico a pesar de que las manifestaciones clínicas y exploratorias eran muy llamativas. En este sentido, cuando en 1996 se descubrió la expansión GAA en el gen FXN como la causa de la enfermedad, se confirmó que casi un 20% de los pacientes habían debutado con más de 25 años (hoy se estima que el inicio de la enfermedad varía ampliamente entre los 2 y los 51 años) y algunos de ellos no presentaban reducción de la respuesta de los reflejos. La realidad de los pacientes nos muestra que, en ocasiones, hay una falta de congruencia entre el diagnóstico y los criterios establecidos por expertos, algo que el conocimiento de las bases genéticas de muchas enfermedades raras y descripción de nuevas entidades patológicas nos ofrece ejemplos en la práctica clínica de una manera cada vez más frecuente.

La aproximación abductiva nos permite una tercera opción del razonamiento diagnóstico. Aun asentado en el conocimiento científico, en el proceso diagnóstico las cosas no ocurren como en el proceso científico, donde la formulación de una hipótesis ya plantea una posible causa y se predicen unos efectos que, posteriormente, se procede a su comprobación. En el diagnóstico médico nos encontramos ante el problema inverso: conocemos los síntomas y los signos, y a partir de ellos hemos de inferir y proponer cuál es la enfermedad que padece la persona. El médico se encuentra frente a las consecuencias, no ante la causa. En un principio, el médico está ante la incertidumbre, lo que no permite una toma de decisión inmediata, y ha de buscar herramientas intelectuales y objetivas que le permitan proponer el diagnóstico y proceder a su confirmación o exclusión. El método abductivo supone un proceso que se conoce como diagnóstico diferencial, con el que pone en común toda la información exploratoria y del laboratorio y se establece una conjetura, la cual permite optar entre las diferentes posibilidades que, en el objeto del presente libro, ayudan a responder tres preguntas ante la persona que nos consulta: ¿podría tratarse de una presentación inusual de una enfermedad común? ¿Se trata de una enfermedad rara? ¿Estamos ante una situación desafiante porque el paciente padece más de una enfermedad o se trata de una nueva enfermad no descrita? Podríamos acudir al aforismo: “Cuando veas huellas de pezuñas u oigas el golpeteo de cascos, busca caballos, no cebras”. El mensaje advierte a los médicos que la mayoría de los hallazgos clínicos pueden explicarse por enfermedades comunes. No obstante, los médicos deben comprender que las cebras también existen, y que las enfermedades raras, si no siempre, sí en ocasiones han de formar parte del mencionado diagnóstico diferencial. Pero, además, junto con las manifestaciones inusuales de los trastornos comunes o las enfermedades raras poco reconocidas, hay otra categoría de équido que cabe tener en cuenta: el unicornio. Conforme mejora la capacidad de correlacionar el fenotipo y los ensayos funcionales con hallazgos genéticos moleculares, se van identificado y describiendo nuevas enfermedades que no están en el acervo aceptado actualmente de las entidades nosológicas y cuya existencia nunca se había considerado por el conocimiento médico admitido.

Desafíos del diagnóstico de las enfermedades raras

Cada enfermedad rara tiene características peculiares y al ser poco frecuente, la experiencia que pueda tener un profesional sobre ella puede ser escasa, lo que dificulta su reconocimiento y diagnóstico apropiado. Entonces, ¿cómo proceder ante un paciente con una enfermedad rara o un cuadro sindrómico que pudiera ser la expresión de una enfermedad rara (o de una nueva entidad)?, ¿cómo se puede abordar el diagnóstico de una manera solvente y un grado de eficiencia relativamente elevado, incluyendo el diagnóstico precoz? La medicina moderna dispone de algunas herramientas que pueden ayudar a mejorar la capacidad diagnóstica de las enfermedades raras. Veamos cómo podemos acercarnos a ellas a través de dibujar algunas peculiaridades y extraer conceptos y procesos que nos ayuden en nuestra capacidad diagnóstica y en la formación de los profesionales de la medicina y la salud.

En la actualidad se está abordando el desafío del diagnóstico de estas enfermedades mediante una aproximación articulada en función de tres elementos o niveles de índole práctica: 1) la estratificación diferencial, es decir, aspectos que diferencian las enfermedades raras de las comunes; 2) el análisis de los factores que influyen en el reconocimiento de una enfermedad rara y en el posible retraso diagnóstico, y 3) el diagnóstico traslacional, que es una aproximación holística a través de nuevos modelos que aglutinan la información clínica y la historia natural de la enfermedad en el paciente con la información de las pruebas diagnósticas complementarias, incluyendo el análisis del genoma, y la investigación biológica exhaustiva (véase también en el apartado final sobre retos de las enfermedades raras).

En relación con la estratificación diferencial, Jules Berman ha propuesto (2014) seis observaciones que diferencian las enfermedades raras de las comunes:

Las enfermedades raras ocurren típicamente en la población joven. Las enfermedades comunes son más propias de la edad adulta, aumentando su frecuencia con la edad.

Las enfermedades raras habitualmente muestran un patrón de herencia mendeliana (o más bien monogénica por incluir también la herencia mitocondrial). Las enfermedades comunes pueden, a veces, agruparse en familias, pero no son mendelianas (hay excepciones, sobre todo en el adulto joven).

Las enfermedades raras se manifiestan muy a menudo como síndromes (conjunto de síntomas y signos), afectando varios órganos o sistemas fisiológicos, a veces de un modo sorprendente por inesperado. Las enfermedades comunes no suelen ser sindrómicas.

Los factores ambientales juegan un papel importante en la causa de las enfermedades comunes; mucho menos en las enfermedades raras genéticas.

Las diferencias entre las tasas de ocurrencia de las enfermedades raras comparadas con las de las enfermedades comunes es abismal, a menudo de varios órdenes de magnitud.

Hay muchas más enfermedades raras que enfermedades comunes. Esto es, los trastornos y condiciones minoritarios incluyen muchas más entidades nosológicas que el conjunto de trastornos comunes.

Respecto al reconocimiento de una enfermedad rara y los factores que influyen en el proceso diagnóstico cabe resaltar aquellos que son intrínsecos a la enfermedad, los que son propios de los pacientes, los factores específicos del médico y las propias limitaciones de las pruebas diagnósticas (Kliegman et al., 2017).

En muchas ocasiones hablamos de que no hay enfermedades sino personas enfermas que padecen una enfermedad de una manera única, individual, en función de muchos factores que influyen en su aparición y desarrollo. Sin embargo, los médicos han ordenado y clasificado las enfermedades por analogía fenotípica y fisiopatología compartida. Esto es un proceso necesario pero que no ha de llevarnos a pensar que hay un “estereotipo” para cada dolencia. Ya hemos mencionado antes la cuestión de los criterios clínicos diagnósticos y es muy cierto que las conocidas como características típicas no están siempre presentes o no desde el primer momento que aparece la enfermedad. Por ejemplo, algunos pacientes afectados por un síndrome de fiebre periódica o una enfermedad autoinflamatoria pueden no tener fiebre, individuos con un síndrome de hiperinmunoglobulinemia D pueden tener valores de la inmunoglobulina IgD en el rango de la normalidad, o padecer una distrofia muscular miotónica y no detectarse el fenómeno miotónico que supone una dificultad de relajación de los músculos, por ejemplo, de la mano, tras la contracción muscular.

Un factor básico en el diagnóstico es la actitud del médico ante el problema que tiene ante sí. Ante una situación de un paciente con una sintomatología concreta en un momento determinado de su vida y sin diagnóstico, la actitud adecuada es seguir las máximas de “esperar lo inesperado” y “nunca decir nunca”. Los hallazgos clínicos atípicos o no descritos previamente ocurren y la cabeza del médico ha de estar preparada para entreverlos y, si es el caso, aceptarlos, aunque puedan sorprender por inesperados. El hecho de que un médico, aun siendo experto, no haya visto nunca determinados síntomas no es criterio suficiente para descartar un diagnóstico. Este requiere siempre un proceso, como se ha comentado antes, que siga un razonamiento que parte de una hipótesis y lleva a un juicio diagnóstico mediante métodos deductivos o abductivos (Kliegman et al., 2017; Palau, 2020a). El criterio de autoridad, aun reconociendo el valor de esta en profesionales solventes, ha de ser reemplazado por equipos de clínicos experimentados que colaboran con subespecialistas, lo que ayuda a mitigar muchos de los sesgos individuales y aseguran una aplicación del método científico en el análisis de los datos disponibles.

La verdadera amplitud de las manifestaciones clínicas va más allá de lo que se describe en los tratados de medicina o en la literatura médica. En el campo de la pediatría y sus diferentes subespecialidades clínicas viene siendo frecuente que las pruebas genómicas muestren que muchos trastornos exhiben una mayor heterogeneidad clínica o pleiotropía de lo que se ha reconocido previamente. En ocasiones, sin embargo, la dificultad diagnóstica puede ser consecuencia del periplo que sufre el paciente a lo largo del tiempo que dura su odisea, lo que puede conllevar a que el paciente o los padres aporten mucha información y datos de pruebas que dificulten la correcta representación de los síntomas y signos del paciente y de cómo estos se han presentado en el tiempo. En esta situación, resulta fundamental proceder a una revisión cuidadosa de toda la información disponible, considerando los patrones de las manifestaciones clínicas, los resultados de laboratorio, las pruebas de imagen y otras pruebas; es muy importante mantener una conversación adecuada con el paciente, los padres y familiares.

Cuando se indican pruebas complementarias en un niño o un adulto con una enfermedad rara o no diagnosticada es importante reconocer las limitaciones de las pruebas diagnósticas. Difícilmente una prueba diagnóstica es 100% específica o sensible y, como tal, los valores predictivos positivos o negativos a menudo no son los ideales. Los resultados de una prueba no deben considerarse de un modo dicotómico, siguiendo la regla del “todo o nada”, sino más bien como un aumento o una disminución de la probabilidad del diagnóstico de la condición clínica de acuerdo con el valor predictivo positivo o negativo de esa prueba, y así es para cualquier hallazgo o resultado de laboratorio o de estudios de imagen. Por ejemplo, muchos de los enfermos de lupus, aunque no todos, presentan una prueba positiva de anticuerpos antinucleares, como tampoco todas las personas afectadas por enfermedad celiaca muestran anticuerpos antigliadina en el plasma sanguíneo; en ambos casos, se trata de pruebas diagnósticas típicas de estas dos enfermedades.

Diagnóstico genético

Desde principios de los años ochenta del siglo pasado, el diagnóstico molecular ha tenido una enorme evolución, que ha permitido poder analizar a fondo la estructura del genoma y de los cromosomas y la secuencia de las moléculas de ADN y ARN. Hoy en día se dispone de técnicas y pruebas genéticas moleculares que permiten detectar pequeñas alteraciones en los genes, como son la secuenciación de Sanger, MLPA (amplificación de sonda dependiente de la ligadura múltiple) o TP-PCR (reacción de cadena de polimerasa cebadora de repetición de tripletes) y, con ello, encontrar la mutación o la variante patogénica causante de un trastorno específico (figura 2). Este es el caso de la fibrosis quística mediante la secuenciación Sanger del gen CFTR, el diagnóstico molecular de la distrofia muscular de Duchenne que combina la técnica MLPA para detectar deleciones (pérdida de material genético) y duplicaciones (ganancia de material genético) de exones y secuenciación de Sanger para mutaciones puntuales; en el caso de la atrofia espinal muscular, las pruebas genéticas se basan en el análisis de la deleción del exón 7 en el gen SMN1 y el número de copias del gen SMN2 por MLPA. La TP-PCR es la primera prueba para investigar la expansión repetitiva de trinucleótidos en trastornos como el síndrome del cromosoma X-frágil, la distrofia miotónica y la ataxia de Friedreich.

El genoma como diana diagnóstica

El enfoque del estudio del genoma completo de baja resolución para el diagnóstico genético también ha cambiado desde el cariotipo clásico utilizado para diagnosticar anomalías cromosómicas (aneuploidías, translocaciones, inversiones) al empleo de microarrays cromosómicos, normalmente la técnica de hibridación genómica comparada (aCGH, en sus siglas inglesas), para reconocer aneuploidías segmentarias y detectar trastornos por microdeleciones o microduplicaciones que están asociados con más de 50 trastornos del desarrollo (figura 3). Estas técnicas se aplican en el diagnóstico de trastornos como el síndrome de Williams o el síndrome de deleción del cromosoma 22q11, que está asociado con varios fenotipos clásicos como el síndrome de DiGeorge, el síndrome velo-cardio-facial síndrome y la enfermedad cardíaca conotruncal, o reordenamientos en la región cromosómica 17p11.2 con microdeleción, que se expresa como el síndrome de Smith-Magenis y microduplicación asociada con el síndrome de Potocki-Lupski (Nussbaum, Roderick y Willard, 2016).

Las tecnologías genómicas de nueva generación (NGS, siglas en ingles de next generation sequencing) (figura 4) han facilitado el acceso a toda la secuencia de los genomas humanos y su aplicación a la medicina clínica (Farnaes et al., 2018; Strande y Berg, 2016). La resolución del genoma ha cambiado desde la visión microscópica del cromosoma a través del análisis del cariotipo hasta la obtención de la secuencia completa (secuenciación del genoma completo) o la secuencia de los exones, que son las zonas de los genes que codifican proteínas (secuenciación del exoma completo). Por lo tanto, lo que representa la genómica en la práctica médica es el aumento exponencial en la obtención de información genética útil para el diagnóstico y las oportunidades de tratamiento (Gay, 2012), pero también nuevos desafíos con respecto a algunos problemas, como la relación genotipo-fenotipo y los aspectos bioéticos (Scott y Lee, 2020). Hoy la tecnología NGS permite el diagnóstico genético de una gran parte de las enfermedades raras, habiendo cambiado la perspectiva del manejo de estas enfermedades y de las opciones diagnósticas y terapéuticas de los pacientes (Palau, 2020b).

Capítulo 5

El tratamiento, realidades y expectativas

El manejo clínico y terapéutico de un paciente conlleva la aplicación de diversos tratamientos para su dolencia y para amortiguar la sintomatología y las complicaciones. La falta de un medicamento curativo o modificador de la historia natural de la enfermedad —mejora de la calidad de vida— es un aspecto muy importante a tener en cuenta cuando se afronta el plan terapéutico de un paciente afectado por una enfermedad rara. Y así, por ejemplo, los aspectos rehabilitadores y la fisioterapia en pacientes con problemas motores que afectan a la deambulación, como pueden ser las distrofias musculares (por ejemplo, la distrofia muscular de Duchenne); o con problemas respiratorios, como es el caso de la fibrosis quística; o la disponibilidad de productos sanitarios para el manejo adecuado de pacientes afectados por epidermólisis bullosa o esclerodermia son estrictamente necesarios para el buen manejo, mejor pronóstico y alivio de la vida diaria de la persona. Sin embargo, siendo todo ello fundamental, hemos de reconocer que solo un pequeño porcentaje de enfermedades raras dispone de un tratamiento curativo o que modifique de un modo sustancial la historia natural del proceso y, con ello, el proyecto vital de la persona.

Muchas enfermedades raras tienen una causa genética, es decir, la razón primaria es la presencia de una o dos variantes en un gen que producen una alteración del proceso fisiológico, teniendo un efecto que llamamos patogénico porque genera una enfermedad. Estas variantes patogénicas también se conocen desde hace décadas como mutaciones4. Las mutaciones que afectan genes codificantes de proteínas condicionan la aparición de la enfermedad fundamentalmente por dos mecanismos, la pérdida de la función fisiológica o la ganancia de función, con efectos tóxicos por excesiva dosis de las proteínas o, menos frecuentemente, por adquisición de una nueva función diferente. Las proteínas pueden ejecutar su función en espacios extracelulares (por ejemplo, el factor VIII de la coagulación, que condiciona la hemofilia A) o en la propia célula. Dentro de las proteínas celulares cabe distinguir entre aquellas que: 1) se expresan en la membrana plasmática como los receptores de hormonas o de metabolitos (por ejemplo, el receptor de las lipoproteínas de alta densidad o LDLR, que condiciona, cuando el gen está mutado, la hipercolesterolemia familiar), el trasporte de iones (por ejemplo, la proteína CFTR de la fibrosis quística) o la presentación de antígenos de histocompatibilidad HLA; y 2) las que se localizan en el interior de la célula, ya sea en el citoplasma (por ejemplo, enzimas metabólicas como la fenilalanina hidroxilasa de la fenilcetonuria o la distrofina de la distrofia muscular de Duchenne), en alguno de los orgánulos (por ejemplo, la β-glucosidasa ácida de la enfermedad de Gaucher en los lisosomas, o la frataxina, relacionada con la ataxia de Friedreich en la mitocondria), o en el núcleo celular (por ejemplo, la proteína RB1 del retinoblastoma o la proteína FMRP del síndrome del cromosoma X-frágil) (para una visión global, Nussbaum, McInnes y Willard, 2016).

La mayoría de las nuevas modalidades de terapias consideran el efecto del tipo de mutación sobre la biología de la proteína y el lugar de la célula y tejidos del organismo donde estas proteínas se ubican y ejercen principalmente su función. Este conocimiento y el estudio de los procesos biológicos subyacentes en donde actúan permiten determinar moléculas como dianas terapéuticas sobre las que actuar farmacológicamente o plantear diferentes aproximaciones con medicamentos genéticos y celulares.

Sin embargo, la realidad es tozuda y ha venido delimitando nuestro campo de actuación. Podemos decir que únicamente un 6% de estos trastornos o condiciones dispone de tratamiento específico, relacionado con el proceso fisiopatológico subyacente, y menos del 1% es curativo (Dawkins et al., 2016). ¿Cuál es la situación actual y qué caminos hay que nos puedan llevar a buen puerto? A continuación, se muestran algunos de los aspectos que se vienen desarrollando en los últimos años (Brea et al., 2020), ilustrados con algunos ejemplos que ya han funcionado y supuesto un cambio drástico en el pronóstico de los pacientes. Hablaremos de dos áreas de actuación, ambas necesarias por complementarias: la aproximación farmacológica y terapéutica (Brea et al., 2020), que conlleva la acción sobre el individuo, y las políticas sanitarias de medicamentos huérfanos (Molina Vázquez, 2018), que conducen a acciones dirigidas al conjunto de la población diana afectada por una enfermedad.

Terapéutica y tratamiento del individuo

En el contexto de las terapias en enfermedades raras cabe resaltar dos grandes campos de desarrollo de medicamentos: los farmacológicos, basados en la química de moléculas y compuestos pequeños, y las terapias biológicas, relacionadas con las acciones y modificaciones sobre el genoma y el epigenoma —incluyendo la terapia génica—, nuevas aproximaciones basadas en la inmunoterapia y las terapias celulares, lo que también se reconoce en su conjunto como terapias avanzadas.

El conocimiento del genoma humano, la regulación génica y las modificaciones epigenéticas (términos definidos en el capítulo de genética y ER) han ampliado las dianas moleculares para nuevos medicamentos y el descubrimiento de nuevos fármacos, no solo basado en proteínas (proteínas, péptidos y anticuerpos), sino también en otro tipo de moléculas como: 1) oligonucleótidos antisentido (ASO, en siglas inglesas), que son secuencias cortas de ADN; 2) pequeños ARN interferentes o silenciadores (siRNA, en siglas inglesas); 3) terapias sustitutivas, bien de genes (terapia génica), bien celulares (medicina regenerativa); 4) tratamientos modificadores del genoma o su expresión (edición génica); y, finalmente, 5) nuevas formas de inmunoterapia que combinan aproximaciones de ingeniería genética y modificaciones celulares (para una visión global, véase Nussbaum, McInnes y Willard, 2016). Estas modalidades terapéuticas difieren en su capacidad para actuar sobre mecanismos moleculares de enfermedades y/o para alcanzar efectivamente los diferentes compartimentos celulares (Tambuyzer et al., 2020) (tabla 2). El empleo de proteínas, como son las enzimas, ha permitido la modulación de dianas farmacológicas extracelulares y el reemplazo de proteínas disfuncionales; mientras que los ASO, los siRNA y la terapia génica y celular han ampliado el espacio objetivo farmacológico para incluir objetivos y mecanismos que son difíciles de abordar con pequeñas moléculas y proteínas. Estas modalidades terapéuticas combinadas permiten una amplia cobertura de dianas y mecanismos sobre los que poder actuar. En las próximas líneas se ofrece un pequeño muestrario de terapias cuya investigación y desarrollo han supuesto un cambio en los últimos años en la terapéutica de las enfermedades raras, abriendo nuevos caminos y esperanzas.

Tabla 2

Modalidades terapéuticas de la enfermedad genética.

Modalidad

Tipo de molécula

Mecanismo de producción a nivel proteínico

Diana molecular

Nivel de localización de la proteína en la célula

Pérdida de función

Ganancia de función

ADN→ARN a proteína

Extracelular

Membrana plasmática

Intracelular

Moléculas pequeñas

Compuestos orgánicos

√

√

√

√

√

√

√

√

Reemplazamiento enzimático

Enzimas - proteínas

√

√

√

Anticuerpos

Proteínas

√

√

√

√

Interferencia ARN

ARN pequeños

√

√

√

√

√

Oligonucleótidos

Moléculas pequeñas ARN

√

√

√

√

√

√

Terapia génica y celular

ADN – genes/

células

√

√

√

√

√

Fuente: Tambuyzer et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2020.

Terapia enzimática sustitutiva

Empecemos por los primeros logros en el tratamiento de enfermedades raras, concretamente las enfermedades metabólicas genéticas, conocidas también como errores congénitos del metabolismo. Uno de los grupos específicos de entre las más de 1.000 enfermedades metabólicas hereditarias es el de las enfermedades lisosomales, en las que hay un defecto enzimático en una ruta bioquímica o metabólica. Este es un concepto importante que conviene explicar: una enzima es una proteína que cataboliza (facilita) la reacción bioquímica que transforma una proteína, el sustrato, en otra proteína, el producto, en un proceso metabólico específico: el sustrato A se transforma en el producto B, que ejecuta una función, facilitado por la acción de la enzima E. Si la enzima E no funciona bien, por la presencia de mutaciones en el gen que la codifica, el producto no se sintetiza y el sustrato se acumula en las células. En el caso de las enfermedades lisosomales, hay un fallo en el metabolismo de esfingolipidos. En estos trastornos se ha venido desarrollando la terapia enzimática sustitutiva (TES), que supone el reemplazamiento de la proteína o enzima defectuosa en el lugar correspondiente, en este caso en el lisosoma. Estas enzimas lisosomales son hidrolasas que permiten la degradación y catabolismo de productos del metabolismo lipídico. Cuando una enzima es defectuosa por mutación en el gen correspondiente, se produce una acumulación de sustratos en el interior del lisosoma que no pueden ser degradados. La disponibilidad de la enzima como fármaco que alcanza el interior lisosomal es una opción terapéutica. La enfermedad de Gaucher es una lipodosis multisistémica que se caracteriza por anomalías hematológicas, organomegalias, afectación esquelética, con afectación neurológica en las formas neuropática infantil o tipo 2 y juvenil o tipo 3. Esta enfermedad está causada por mutaciones en el gen GBA que codifica la enzima β-glucosidasa ácida y tiene una herencia autosómica recesiva. La enfermedad de Gaucher tipo 1 (forma del adulto no neuronal) ha sido el primer trastorno de almacenamiento lisosomal en responder de un modo efectivo a la terapia enzimática sustitutiva. Hoy en día se dispone de varias especialidades farmacéuticas de β-glucosidasa ácida humana recombinante que ofrecen un adecuado tratamiento para estos pacientes.

Moléculas pequeñas

La fibrosis quística nos ofrece la oportunidad de mostrar cómo conseguir nuevas moléculas pequeñas a través de lo que se conoce como cribado farmacológico de alto rendimiento. La fibrosis quística es un trastorno multisistémico genético, con herencia autosómica recesiva, que afecta tanto a niños como adultos. El defecto primario subyace en la proteína CFTR (estas siglas inglesas hacen referencia a la proteína “reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística”), que no funciona adecuadamente en la membrana plasmática de muchas células, especialmente en los epitelios de diversas estructuras tisulares, como son los bronquiolos y alveolos pulmonares y las células del páncreas exocrino, que producen las enzimas necesarias para una correcta digestión. Es por ello por lo que, entre su sintomatología más frecuente e importante en la infancia, destaca la presencia de la enfermedad pulmonar crónica grave y la insuficiencia pancreática (Marshall y Borowitz, 2016).

CFTR es un canal de iones cloro y bicarbonato, localizado en las membranas apicales de las células (las que están en contacto con la luz de los bronquios, del intestino y de las glándulas sudoríparas, entre otros tejidos y estructuras). Es una proteína con múltiples dominios que regula la homeostasis de la sal y los fluidos, es decir, su correcto funcionamiento fisiológico. La enfermedad de la fibrosis quística es consecuencia del efecto de las mutaciones que alteran la proteína CFTR. Hay casi 2.000 mutaciones o variantes genéticas patogénicas identificadas, que se distribuyen según afecten la función de CFTR en seis categorías diferentes (figura 5A). Las mutaciones de CFTR pueden afectar la síntesis de la proteína (clase I), o su maduración, lo que daña el tráfico de la proteína (clase II), la regulación y apertura del canal (clase III), la conductancia del ion cloruro (clase IV), el número de transcritos (moléculas de ARN mensajero) de CFTR (clase V), o bien causar un incremento en el recambio de las moléculas en la membrana plasmática de la célula (clase VI). Esta clasificación del impacto mutacional, basada en la alteración de alguno de los diferentes procesos celulares que sufre la proteína CFTR desde su síntesis hasta que alcanza su destino en la membrana plasmática, es fundamental para el desarrollo de nuevos fármacos que actúen en el lugar específico alterado por las mutaciones concretas de las que el paciente es portador.

Los avances farmacológicos en la fibrosis quística han venido del descubrimiento de nuevas moléculas que actúan como moduladores de la CFTR a partir de la tecnología de cribado de alto rendimiento. Esta aproximación utiliza cribados automatizados de hasta más de un millón de moléculas empleando modelos celulares con sondas fluorescentes de potencial de membrana o flujos de haluros, para identificar compuestos candidatos que restauren la actividad de CFTR in vitro, es decir, en el tubo de ensayo. El cribado de alto rendimiento se orientó en dos sentidos para identificar moduladores: aquellos que actuaran como potenciadores y aquellos que lo hicieran como correctores. Los potenciadores son moléculas o compuestos que mejoran la conductancia o paso del ion cloruro sin que haya necesidad de tiempo para la síntesis de proteína nueva. Los compuestos correctores mejoran el procesamiento y la conformación de la molécula CFTR. Las terapias correctoras rescatan la actividad de CFTR únicamente después un periodo de incubación en el que el agente promueve la estabilidad y el tráfico hacia la superficie celular de la proteína.

El cribado de alto rendimiento es un proceso que criba de una manera no dirigida un número grande de compuestos químicos para mejorar, en el caso de la fibrosis quística, la secreción de cloruro mediada por CFTR (figura 5B). Estos compuestos se consideran “hitos” o éxitos en el proceso, pero requieren, para su mejora, múltiples ciclos de química médica, que incluye la validación en un segundo ensayo, por ejemplo, en células epiteliales bronquiales. Entre estos “hitos validados”, se identifican los compuestos “guía”, con una estructura química que optimiza la potencia y la selectividad. Finalmente, los compuestos candidatos se evalúan en estudios preclínicos en animales de experimentación para desarrollar fármacos que después se analizan en ensayos clínicos reglados.

Por lo que se refiere a la fibrosis quística, este proceso ha llevado a disponer de un arsenal terapéutico que ha permitido modificar el curso natural de la enfermedad de los pacientes. A finales de 2019 se reportó que el uso de tres fármacos moduladores (elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor) podía mejorar la respuesta clínica y el pronóstico de los pacientes portadores de una copia mutada de la variante genética más conocida como Phe508del, que supone la pérdida del aminoácido fenilalanina en la posición 508 de la proteína CFTR. Esta es la mutación más frecuente en las poblaciones caucásicas, lo que lleva a que entre el 70 y el 90% de los pacientes pueda beneficiarse de este tratamiento en estas poblaciones (Middleton et al., 2019). El rango indicado del porcentaje se debe a que la prevalencia de la mutación Phe508del varía según los países, siendo más frecuente en los países europeos nórdicos que en los mediterráneos.

Alcanzar este resultado terapéutico de gran magnitud por la amplitud del beneficio poblacional ha llevado, no obstante, mucho tiempo de investigaciones y ensayos clínicos (Ong y Ramsey, 2016). El ivacaftor ha sido la prueba de concepto a seguir a lo largo de los últimos 10 años. Las variantes de CFTR que se pueden beneficiar de la aproximación del potenciador muestran ausencia o función limitada del poro del canal de cloruro, características de las mutaciones clase III o IV. Los compuestos potenciadores pueden funcionar mediante el aumento de la configuración o capacidad de apertura del canal CFTR. La variante Gly551Asp (un cambio del aminoácido glicina al ácido aspártico en la posición 551 de CFTR) es la mutación de apertura del canal más prevalente, representando el 4-5% de los individuos con fibrosis quística. Los sucesivos ensayos clínicos han mostrado la validez clínica y terapéutica de ivacaftor en los pacientes portadores de esta variante en al menos una de las dos copias mutadas del gen. Por otra parte, ivacaftor no mostró inicialmente eficacia terapéutica en los portadores de la variante Phe508del. Sin embargo, el tratamiento combinado de ivacaftor, potenciador, con una molécula correctora como es el lumacaftor, sí mejoró la respuesta terapéutica, aprobándose como tratamiento en individuos mayores de 12 años portadores de dos copias génicas de la variante Phe508del. Ahora, la terapia combinada de tres fármacos —un potenciador como ivacaftor; un corrector, tezacaftor; y un corrector de nueva generación, elexacaftor— ha cambiado la realidad de una gran parte de los enfermos de fibrosis quística.

Oligonucleótidos antisentido

El tratamiento molecular, con oligonucleótidos antisentido (ASO), de la atrofia muscular espinal (AME) ha cambiado el pronóstico de esta grave enfermedad que afecta el sistema neuromuscular. La AME es un trastorno degenerativo de las neuronas motoras de la asta anterior de la médula espinal, que se inicia en la vida fetal y se expresa, según su variable agresividad, en el nacimiento, la época de lactante o la infancia. Se trata de una enfermedad genética con herencia autosómica recesiva. Aun siendo menos frecuente que la fibrosis quística, se estima que su incidencia es de 1 cada 6.000-10.000 recién nacidos vivos, con una frecuencia de portadores heterozigotos de 1/40-1/60. La AME tiene una clasificación clínica según la edad de inicio de aparición y el grado de afectación (tabla 3) (Haliloglu 2020): la forma infantil grave tipo I, conocida como enfermedad de Werdnig-Hoffman, que debuta antes de los seis meses de edad (con el término tipo 0 se hace referencia al debut en el momento del nacimiento); una forma lactante-infantil tardía más lentamente progresiva, tipo II; una variante juvenil o crónica, tipo III o enfermedad de Kugelberg-Welander; y una forma del adulto o tipo IV.

Tabla 3

Clasificación clínica de la atrofia muscular espinal.

Tipo

Edad de inicio

Función motora alcanzada

Supervivencia

Copias SMN2

0 (<1%)

Prenatal, muy grave

Parada respiratoria

Semanas

1

I (≈50-60%) [Werding-Hoffmann]

0-6 meses

(IA Prenatal)

(IB 0-3 m)

(IC 3-6 m)

No sedestación

<6 meses

<2 años sin soporte respiratorio

1-2 en el 80% de los pacientes

II (≈30%)

6-18 meses

Sedestación

Nunca de pie ni deambulación

>20 años

3 en >80% de los pacientes

III (≈10%)

[Kugelberg-Welander]

>18 meses

Bipedestación-deambulación

Adulto

3-4 en 96% de los pacientes

IV (≈1%)

2-3 décadas

AME adulto

Deambulación

Adulto

≥4

Fuente: G. Haliloglu, en R. M. Kliegman et al., Nelson’s Texbook of Pediatrics, 2020.

La causa de esta enfermedad, y para todas sus variantes clínicas, es la alteración del gen SMN1 en el cromosoma 5 (Darras, 2015; Mercuri, Bertini e Iannacone, 2012): un pequeño gen con 8 exones que codifican la proteína survival motor neuron o SMN, también pequeña de 38 kDa (kiloDaltons). La mutación más frecuente en los pacientes AME es la deleción del exón 7 del gen SMN1, que se encuentra en el 95-98% de los alelos mutantes (entre un 2 y un 5% de los alelos son portadores de una mutación génica diferente). Ello supone que la gran mayoría de pacientes, indistintamente del tipo clínico, sean homozigotos para la deleción del exón 7. El gen SMN1 está duplicado en un gen altamente homólogo (comparten casi toda su secuencia genética de la molécula de ADN) que se denomina SMN2. Ambos genes se transcriben en el correspondiente ARNm (figura 6A). El gen SMN2 está siempre presente en todos los pacientes, pero no puede compensar completamente el defecto del gen SMN1. El número de copias de SMN2 es variable en cada individuo y hay una correlación entre este número de copias y el grado de afectación clínica, de modo que los niños con formas tipo I tienen entre 0 y 2 copias de SMN2, los pacientes con AME tipo II muestran 3 copias y los afectados por una forma tipo III tienen 3-4 copias. Y este conocimiento es el punto esencial de la terapia con ASO: la capacidad de SMN2 para codificar la síntesis de una cantidad mínima de la proteína SMN. La diferencia crítica entre SMN1 y SMN2 es la transición de una citosina (C) a timina (T) en el exón 7 de SMN2. Una terapia con los ASO adecuados que cambiara la secuencia en el gen SMN2 permitiría disponer de la proteína SMN en las neuronas motoras y modificar la fisiopatología de la enfermedad y la mejora clínica del paciente afectado.

En este sentido es como funciona el fármaco nusinersen, un ASO-SMN (Finkel et al., 2017; Singh et al., 2017). Actúa modificando el proceso de splicing (proceso por el cual se eliminan los intrones y se empalman los exones del gen) de SMN2 mediante la inducción del incremento de la retención del exón 7 en el pre-ARNm de SMN2, lo que conlleva a conseguir un producto similar al que codifica SMN1 (figura 6B). La inyección intratecal (en el líquido cefalorraquídeo de la médula espinal) ha sido aprobada tanto por la EMA como por la FDA estadounidense. Los ensayos en fase 1 a 3 en pacientes con AME tipo I (0 a 6 meses de edad) y en pacientes con AME tipo II/III (2 a 14 años) han mostrado una seguridad, tolerabilidad y eficacia clínica alentadoras. Es una terapia prometedora que requiere un seguimiento a fondo para analizar cómo se modifica la historia natural de la enfermedad y evaluar cuál es la respuesta clínica en diferentes estadios de la misma. Por otra parte, cabe valorar el papel de esta terapia molecular frente a otras terapias que pudieran ser curativas, como la terapia génica con vectores de virus adenoasociados, como el AAV9 en el caso de la terapia génica de la atrofia muscular espinal (Mendell et al., 2017).

Terapia génica

Por terapia génica se entiende el tratamiento de una enfermedad genética mediante la transferencia de material genético a las células somáticas del paciente (Fillat Fonts y Aran Perramon, 2020; mención aparte merece la terapia génica de células germinales, véase Bueren y Gracia, 2016). La opción de la terapia génica permite la recuperación total en el tiempo de la expresión del gen normal y de la alteración fisiopatológica, lo que equivale a la curación, mientras que el tratamiento con ASO requiere, a priori, dosis regulares para el mantenimiento de la función recuperada.

La terapia génica puede ser no dirigida o dirigida a una región concreta del ADN. La terapia con vectores víricos de un transgén —la más utilizada— no es dirigida y puede hacerse con virus que no se integran en el genoma como los adenovirus o los virus adenoasociados, o con virus que se integran en el ADN de la célula diana, como la familia de los retrovirus (γ-retrovirus y lentivirus). El desarrollo ha sido muy amplio y ya ha sido posible tratar de modo eficaz a niños con enfermedades hereditarias inmunológicas (inmunodeficiencia combinada severa por mutaciones en el gen de la adenosina deaminasa, síndrome de Wiscott-Aldrich), hematológicas (β-talasemia, hemofilia B), oftalmológicas (amaurosis congénita de Leber) y neurológicas (adrenoleucodistrofia ligada al X, leucodistrofia metacromática). En nuestro país se vienen desarrollando proyectos y ensayos clínicos en terapia génica, como el conducido por el grupo del CIEMAT y CIBERER, en la forma más frecuente de anemia de Fanconi, la causada por el gen FANCA (Río et al., 2019).

La edición génica puede ser otro procedimiento de terapia génica que permite realizar una terapia génica dirigida, modificando una secuencia concreta del gen. Se pretende, bien la adición de genes completos, bien la de una zona parcial del gen o, alternativamente, la sustitución de genes o mutaciones por las correspondientes secuencias génicas correctas. Ello se consigue con la aplicación de nucleasas que permiten la edición. El proceso más conocido es el sistema CRISPR/Cas9 (Lander, 2016), que es más fácil en su diseño y construcción que otros sistemas como las enzimas de dedos de zinc o las enzimas nucleasas TALEN. El sistema CRISPR/Cas9 permite a los investigadores crear una pequeña porción de ARN con una secuencia corta de “guía” que se une a una secuencia específica de ADN en un genoma. El ARN también se une a la enzima Cas9. El ARN modificado se usa para reconocer la secuencia de ADN y la enzima Cas9 corta el ADN en la ubicación objetivo. Aunque Cas9 es la enzima que se usa con mayor frecuencia, también se pueden usar otras (por ejemplo, Cpf1). Una vez que se corta el ADN, se aprovecha la maquinaria de reparación de ADN de la célula para agregar o eliminar piezas de material genético o para realizar cambios en el ADN al reemplazar un segmento existente con una secuencia de ADN personalizada. Se está explorando la edición génica mediante CRISPR/Cas9 en una amplia variedad de enfermedades, incluidas las enfermedades raras monogénicas, como la fibrosis quística, la hemofilia y la enfermedad de células falciformes. También es prometedor para el tratamiento y la prevención de enfermedades más complejas, como el cáncer, las enfermedades cardiacas, las enfermedades mentales y la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

En humanos, la edición del genoma ofrece posibilidades para la corrección del defecto genético en el ambiente genómico natural y en las células diana, lo que representa la búsqueda de la curación del paciente. Si bien la tecnología del genoma está disponible y va siendo mejorada con el paso del tiempo, es necesario desarrollar sistemas que permitan abordar la edición de un gen cualquiera que sea la mutación subyacente a la enfermedad en cada paciente, para hacer de esta terapia un tratamiento general de indicación amplia y coste accesible.

Inmunoterapia con células CAR-T

La inmunoterapia se ha incorporado también al arsenal del tratamiento de las enfermedades raras, especialmente en lo que concierne a formas de cáncer poco frecuentes. Una de las aproximaciones inmunoterápicas más reciente tiene su fundamento en el desarrollo de las células T quiméricas receptor-antígeno o células CAR-T (chimeric antigen receptor T cells). La terapia de células CAR-T (figura 7) consiste en extraer linfocitos T (células del sistema inmune) del paciente mediante aféresis, una técnica que permite la separación de los componentes de la sangre y la obtención de una determinada cantidad de linfocitos. Estos se modifican posteriormente en el laboratorio mediante ingeniería genética generando nuevos receptores de linfocitos T (TCR) quiméricos con un antígeno propio de la célula tumoral. Tras la transferencia al paciente se produce una proliferación de células T que conduce a la citólisis de la célula tumoral y la liberación de citoquinas que conduce a la muerte de la célula cancerosa. La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el tipo de cáncer más común entre los niños y afecta a 4 de cada 100.000 habitantes. El tratamiento estándar es la quimioterapia y, aunque la remisión completa y la curación son elevadas, hay pacientes resistentes a los protocolos farmacológicos. El desarrollo de células CAR-T quiméricas para el antígeno CD19, propio del linfocito B, permite aplicar este tratamiento de la LLA de células B, la más frecuente, y también de linfomas de célula B.

El tratamiento con células CAR-T, concretamente CAR-T 19, puede producir efectos secundarios, como el síndrome de liberación de citoquinas, que puede provocar hipotensión, dolores musculares, edema cerebral, convulsiones y confusión. El tratamiento inmunoterápico con anticuerpos monoclonales como tocilizumab, que es una anti-interleuquina 6, permite tratar y resolver este síndrome. De nuevo, nos encontramos ante la realidad de que el conocimiento y la investigación, junto con los desarrollos farmacológicos, permiten afrontar el tratamiento y cura de algunas enfermedades raras. Pero aún hay mucho camino por andar.

Medicamentos huérfanos

Llamamos medicamentos huérfanos a aquellos fármacos o terapias destinados al diagnóstico, prevención y tratamiento de las enfermedades. El término medicamento huérfano nació en Estados Unidos en 1983 con la Orphan Drugs Act, tras reconocer las autoridades sanitarias la necesidad de promover legislación específica para incentivar el desarrollo de medicamentos dirigidos específicamente al tratamiento de las enfermedades raras. En el año 1999, la EMA inició en Europa, a través de su Comité de Productos Medicinales Huérfanos (COMP en siglas inglesas), el programa de designación de medicamentos huérfanos, con el objetivo de alentar a las compañías farmacéuticas a investigar, desarrollar y poner en el mercado tratamientos para las enfermedades raras. Este programa también está al alcance de la investigación terapéutica no comercial, desarrollada en la esfera académica. Los criterios para que un medicamento sea designado como huérfano son: 1) el medicamento debe tratar, prevenir o diagnosticar una enfermedad que es potencialmente mortal o crónicamente debilitante, o es improbable que el medicamento genere retornos suficientes para justificar la inversión necesaria para su desarrollo; 2) la enfermedad no debe afectar a más de 5 de cada 10.000 personas en toda la Unión Europea; 3) no existe ningún método satisfactorio de diagnóstico, prevención o tratamiento, o si tal método ya existe, el medicamento debe conllevar un beneficio adicional significativo para aquellos afectados por la condición.

En la Unión Europea, si un medicamento alcanza la designación de huérfano, la compañía o el promotor puede beneficiarse de algunos incentivos, como la asesoría científica, la reducción del pago de tasas, el acceso a subvenciones europeas y, sobre todo, si el medicamento llega a comercializarse manteniendo su estatus de huérfano, se garantiza a la compañía farmacéutica una protección en el mercado durante 10 años frente a otras compañías.

La EMA mantiene información actualizada anualmente sobre la realidad de los medicamentos huérfanos en Europa. Una lista completa de medicamentos huérfanos, tanto designados por la EMA como por la FDA norteamericana, se puede obtener en el portal Orphanet-España. Los datos disponibles de 2020 nos dicen que el número de medicamentos designados en el periodo 2001-2019 es algo mayor de 2.200. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la designación de huérfano no es una autorización; no todos los medicamentos designados como tales alcanzan la etapa de solicitud de autorización de comercialización. Los que lo hacen son evaluados por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP en siglas inglesas) de la EMA, utilizando los mismos estrictos estándares de seguridad y eficacia que se aplican a todos los medicamentos evaluados por la Agencia. En este sentido, en 2019 se autorizaron para su comercialización 19 medicamentos huérfanos. En el periodo de casi 20 años que va de 2001 a 2019, se han comercializado 170 medicamentos huérfanos sobre los 1.219 recomendados para su autorización, del total de 2.219 designados. Es decir, menos del 10% de los fármacos o terapias que han recibido la designación de huérfanos están disponibles para su uso terapéutico. De estos, hay que tener en cuenta que un 41% son fármacos antineoplásicos para el tratamiento de formas raras de cáncer, mientras que, por ejemplo, solo un 8% lo son para trastornos neurológicos y menos para otras áreas terapéuticas.

La terapia de las enfermedades raras, en sus diferentes aspectos, depende de cómo se afronte el trazado o procedimiento de su desarrollo (Boycott y Ardigó, 2018). El ritmo de las aprobaciones regulatorias para tratamientos con medicamentos huérfanos ha incrementado significativamente desde 2010. La tasa anual en Norteamérica es de aproximadamente 35 autorizaciones, más del doble de las aprobadas en la década anterior. Sin embargo, incluso los 500-600 nuevos tratamientos previstos para la próxima década, en base a un incremento mayor en la tasa de designación y autorización, aún dejarían un 90% de enfermedades raras sin tratamiento. Las razones son varias y entre ellas cabe resaltar el conocimiento médico limitado de las condiciones ultra-raras (es el caso de la mayoría de trastornos minoritarios) y el mayor coste por paciente asociado al desarrollo terapéutico comparado con los trastornos más comunes. Si hacemos el ejercicio de revisar en la revista Orphanet Journal of Rare Diseases, en las publicaciones recientes que se identifican con la entrada orphan drugs vemos un elevado número de estudios sobre costes y valor clínico de los medicamentos huérfanos y sobre aspectos reguladores. Por el contrario, es más difícil encontrar publicaciones sobre desarrollo de nuevos principios terapéuticos, terapias avanzadas o reposicionamiento de fármacos. Esto es consecuencia del gran esfuerzo científico, intelectual, tecnológico y económico que se requiere para alcanzar resultados claros que se puedan llevar al terreno del ensayo clínico, así como de la disponibilidad final de los medicamentos en la práctica clínica y en el arsenal terapéutico que los sistemas de salud ofrecen. El camino es largo, pero para que se puedan acortar los tiempos, se requieren abordajes innovadores que mejoren con carácter exponencial el desarrollo de terapias a una escala global. En este sentido, hay iniciativas como la del Grupo de Trabajo sobre Minería de Datos y Reposicionamiento del consorcio internacional IRDiRC. Este grupo ha identificado cuatro áreas estratégicas de inversión en infraestructura donde enfocarse a fin de acelerar la productividad de la investigación de enfermedades raras y el desarrollo de medicamentos: 1) mejorar la captura y el intercambio de datos referidos por los propios pacientes, 2) mejor integración de los datos de investigación existentes, 3) aumentar la capacidad de pruebas experimentales y 4) compartir la experiencia en investigación y desarrollo de enfermedades raras (Southall et al., 2019).

En este contexto, sigue siendo fundamental la investigación en los ámbitos fisiopatológico, diagnóstico y terapéutico, y el compromiso de financiación, no solo pública por los Estados y estructuras supranacionales como la Unión Europea, sino también la financiación privada. De nuevo se requiere introducir en el discurso ideas y acciones innovadoras. La constitución de consorcios público-privados, con participación del mundo académico y la industria (también con la participación activa de los pacientes), es un modelo no por conocido menos innovador, si bien todavía poco desarrollado. Hay, no obstante, otros modelos que ya se conocen y cabe explorar más, como son la participación con financiación de asociaciones de pacientes y las fundaciones sin ánimo de lucro. Uno de ellos, mucho más reciente, es el de los ensayos clínicos financiados por los pacientes (aquí hay que introducir el concepto de micromecenazgo o microfinanciación). Hay tres modelos de autofinanciación de ensayos clínicos: dos de ellos, pagar por probar y pagar por participar, ya se han puesto en práctica; el tercero, el modelo plutocrático, recientemente planteado, es, por el momento, un modelo teórico. En las dos primeras propuestas, el donante tiene la seguridad de recibir el medicamento experimental en un lapso breve de tiempo. Por el contrario, en la propuesta plutocrática, al donante se le ofrece la posibilidad —pero no la certeza— de participar en un ensayo clínico, pudiendo transferir esta posibilidad a un tercero (familiar, amigo o desconocido); además, la eventual participación en el ensayo tendrá lugar en el plazo de 2 o 3 años desde la donación. Rafael Dal-Ré y sus colaboradores han abordado recientemente esta cuestión y sus aspectos éticos, y a ellos me remito para revisar estas opciones de ensayos clínicos autofinanciados (Dal-Ré et al., 2020).

Capítulo 6

Consejo genético

El manejo clínico del paciente afectado por una enfermedad rara requiere una aproximación integral de su salud física y psicológica. Muchas de las enfermedades minoritarias tienen un origen genético, con una causa primaria que radica en la presencia de una variante genética patogénica que condiciona la aparición del trastorno o condición. Esta variante o mutación puede haber sido heredada o haber aparecido de modo espontáneo, es decir, de novo. Si la variante genética (o variantes) ha sido trasmitida en el seno de la familia, bien por miembros afectados, bien por portadores asintomáticos sanos, existe el riesgo de recurrencia familiar, esto es, que pueda volver a pasar. También existe este riesgo de recurrencia en el caso de mutación de novo a partir del individuo afectado. La enfermedad rara genética afecta, pues, no solo al paciente, sino al conjunto de la familia. En el proceso diagnóstico y en el plan terapéutico de un niño o adulto enfermos, hay que abordar el diagnóstico diferencial de la enfermedad que padece y diseñar un tratamiento específico acorde a la individualidad del paciente. Pero, además, también forma parte del plan de salud el consejo o asesoramiento genético como componente de primer orden del manejo de los trastornos hereditarios, tanto para el propio individuo como para su familia (Pérez Jurado y Palau Martínez, 2020).

Desde la introducción del término genetic counseling en medicina en 1947, la práctica del asesoramiento de personas con trastornos hereditarios ha experimentado grandes cambios, tanto en el enfoque del consejo genético como en los programas asistenciales y los profesionales que están a cargo de dichos programas y consultas clínicas. En una primera instancia del desarrollo e implementación, el consejo genético puede ser visto como la provisión de información y el asesoramiento de condiciones hereditarias, haciendo hincapié en los aspectos técnicos determinados por los conocimientos de genética (Clarke, 1997). Esto reflejaba en gran medida la práctica de los genetistas clínicos o médicos genetistas. Sin embargo, el consejo genético ha experimentado un cambio conceptual con implementación de diversos modelos de los que conviene ser consciente (Walker, 1998):

Modelo médico/preventivo, basado en el conocimiento de las leyes de la herencia genética, el riesgo de transmisión de los caracteres y de las mutaciones causantes de enfermedad, con el objetivo de prevenir que vuelva a pasar, es decir, que recurra la enfermedad en el seno de la familia, y con el ánimo de que lo que las familias necesitan es la prevención de esta recurrencia.

Modelo de toma de decisiones. La disponibilidad progresiva de pruebas genéticas que permitían —y permiten hoy en día aún más— conocer la causa y el riesgo, no solo empírico sino cierto, ha hecho que el principio generalmente aceptado en genética clínica de asesoramiento no dirigido haya evolucionado hacia enfatizar la autonomía del paciente en la toma de decisiones. El énfasis en el asesoramiento genético ha cambiado, desde la provisión de información hacia un proceso interactivo en el cual los individuos —paciente, familia— no solo son educados acerca de los riesgos, sino ayudados en las complejas cuestiones de los aspectos relacionados con el trastorno en cuestión y en la toma de decisiones sobre la reproducción, la realización de pruebas analíticas o el manejo global, según sus propias necesidades y valores.

Modelo psicoterapéutico. Aunque las familias acuden en muchas ocasiones al consejo genético buscando información, es difícil que puedan procesar o actuar sobre aquello que han aprendido hasta que haya habido tiempo para asimilar la información recibida. Por esta razón, es importante explorar con los pacientes y familias sus experiencias vitales, respuestas emocionales, metas, aspectos culturales, creencias religiosas, recursos sociales e, incluso, económicos, dinámicas familiares e interpersonales, lo que ha devenido en elementos de la propia práctica del consejo genético. La mayoría de las personas no están en condiciones de recibir el impacto que supone ser informado acerca de un trastorno genético o un defecto congénito. Ello afecta a la imagen propia del individuo, provocando miedos sobre su propio futuro o el de otros familiares, y generando sentimiento de culpa. Esta dimensión cognitiva y emocional requiere ser tenida en cuenta y bien orientada en el proceso de toma de decisiones.

Estos aspectos y elementos del consejo genético se orientaron, de alguna manera, en la definición más amplia propuesta por Fraser en 1974, que los define como un proceso de comunicación con aspectos específicos, como sigue a continuación (Fraser, 1974):

El asesoramiento genético es un proceso de comunicación que se ocupa de los problemas humanos asociados con la ocurrencia, o el riesgo de ocurrencia, de un trastorno genético en una familia. Este proceso implica un intento de una o más personas debidamente capacitadas para ayudar al individuo o la familia 1) a comprender los hechos médicos, incluido el diagnóstico, el curso probable del trastorno y su manejo disponible; 2) apreciar la forma en que la herencia contribuye al trastorno y el riesgo de recurrencia en parientes concretos; 3) comprender las opciones que hay para enfrentar el riesgo de recurrencia; 4) elegir el curso de acción que les parezca apropiado en vista de su riesgo y sus objetivos familiares y actuar de acuerdo con esa decisión; y 5) hacer el mejor ajuste posible al trastorno en un miembro de la familia afectado y/o al riesgo de recurrencia de ese trastorno.

La definición articula varias cuestiones relevantes en el proceso de asesoramiento. En primer lugar, cabe resaltar la naturaleza biunívoca de la interacción entre el asesor y el asesorado. En segundo lugar, recalca que se está ante un proceso, que idealmente transcurre a lo largo de un periodo de tiempo en que el paciente puede asimilar gradualmente información compleja, y tal vez estresante, en relación con el diagnóstico, pronóstico y riesgos, y estar capacitado para formular decisiones o desarrollar estrategias. Un tercer punto es el énfasis sobre la autonomía del paciente en la toma de decisiones relacionada con la práctica de pruebas, el tratamiento o sobre opciones reproductivas, y el reconocimiento de que tales decisiones serán condicionalmente apropiadas en función del contexto personal, familiar y cultural de cada cual. Por otra parte, se reconoce que el hecho de estar afectado por un trastorno genético o el riesgo de recurrencia puede tener un impacto familiar en un sentido amplio diferente al que pueden tener otros trastornos, lo que confiere un componente psicoterapéutico al consejo genético para ayudar a las personas a manejar aspectos reproductivos u otras implicaciones de una enfermedad rara (Walker, 1998).

La progresiva penetración en la medicina clínica y los sistemas de salud del consejo genético y la ampliación de la experiencia de los diversos programas y consultas han ido modificando el concepto que se tenía sobre el asesoramiento genético, entendiéndolo como una ciencia y una práctica dinámica que integra un proceso informativo, comunicativo y educativo (Harper, 2010; Clarke, 2019). En este sentido, es conveniente observar y poner en valor la propia evolución del concepto y del enfoque del asesoramiento genético como un proceso que incluye, junto con comprensión y educación sobre la enfermedad, también acompañamiento y apoyo al proceso de adaptación. La National Society of Genetic Counselors de Estados Unidos propuso hace unos años la siguiente definición (Resta et al., 2006):

El asesoramiento genético es el proceso de ayudar a las personas a comprender y adaptarse a las implicaciones médicas, psicológicas y familiares de las contribuciones genéticas a la enfermedad. Este proceso integra lo siguiente: 1) interpretación de los antecedentes familiares y médicos para evaluar la posibilidad de aparición o recurrencia de la enfermedad; 2) educación sobre herencia, pruebas, gestión, prevención, recursos e investigación; 3) asesoramiento para promover elecciones informadas y adaptación al riesgo o condición.

Hay dos aspectos relevantes a tener en cuenta en los servicios de genética y de asesoramiento genético que se ofrecen a los ciudadanos y, especialmente, a aquellos afectados por enfermedades raras. En primer lugar, conocer cuál ha de ser la filosofía de estos servicios, que se fundamentan en su utilización voluntaria, el acceso equitativo, la educación, la información completa y adecuada, el asesoramiento no dirigido, la atención psicosocial y afectiva, y la preservación de la confidencialidad y la privacidad. En segundo lugar, hemos de conocer cuáles son los componentes del consejo genético, entre los que se incluyen la recolección de la historia médica del paciente y la historia familiar, el establecimiento o la verificación del diagnóstico (recordemos la odisea diagnóstica y el déficit diagnóstico mencionados en anteriores apartados), la valoración del riesgo, la transmisión de la información y el asesoramiento psicológico. El asesoramiento genético varía también en función de las circunstancias clínicas y, así, cabe diferenciar las necesidades específicas en pediatría, medicina reproductiva y enfermedades del adulto.

Con todo lo dicho anteriormente, queda patente la necesidad de disponer de y de formar a profesionales que puedan abarcar todas las tareas y objetivos que se marcan en el asesoramiento genético. Estos profesionales son genetistas con formación en medicina y en genética humana. Dos son las figuras que se han venido desarrollando desde la segunda mitad del siglo XX: 1) los genetistas clínicos, médicos orientados en su práctica clínica al diagnóstico y tratamiento de pacientes con condiciones genéticas, que incluyen las enfermedades raras, el cáncer hereditario o familiar, y también enfermedades comunes en las que se observa agregación familiar, con varios miembros afectados; 2) los asesores genéticos, muchos de ellos con formación en biología, biomedicina, psicología o enfermería, que desde los años setenta, sobre todo en los países anglosajones y centroeuropeos, se han ido formando a través de la figura académica del máster universitario. En España, ambas figuras no han tenido prácticamente reconocimiento oficial. En nuestro país no está reconocida la especialidad de genética clínica o médica; en este sentido, el 1 de agosto de 2020, la Asociación Española de Genética Humana (AEGH) ha emitido un comunicado en el que se informa de los avances con el Ministerio de Sanidad para que se reconozca la especialidad, tanto en la formación de médicos en el ámbito de la medicina clínica como para licenciados o graduados en biología o biomedicina en el terreno de la medicina de laboratorio. Los genetistas clínicos que ejercen como tales son médicos formados en otras especialidades (por ejemplo, pediatría o medicina interna) reorientados a la asistencia genética, con escasa formación reglada a manera de máster en Genética Clínica, como el de la Universidad de Alcalá de Henares o, recientemente, el propuesto conjuntamente por el Hospital Sant Joan de Déu y la Universitat de Barcelona. En cuanto a la figura del asesor genético, solo hace unos años que empezó una formación reglada en forma de máster por alguna universidad como la Pompeu Fabra y, más recientemente, tomando el testigo de la anterior, la Universitat Autònoma de Barcelona. Ciertamente, esta situación no permite formar a médicos y biólogos en genética clínica y humana en tiempos en que la medicina genómica y de precisión nos ha demostrado claramente la necesidad de conocer la variación del genoma y su interacción con el medio ambiente para conocer y actuar sobre la enfermedad humana de una manera personalizada. Y esto afecta plenamente a las enfermedades raras.

Capítulo 7

Registros y biobancos

Ante el inicio de los síntomas de una enfermedad en una persona, las acciones se deben orientar hacia el diagnóstico, a ser posible precoz, y la actuación terapéutica inmediata y a largo plazo. Son acciones sobre el individuo, para quien es esencial disponer de un diagnóstico y un plan terapéutico en el que se aúnen los tratamientos, el seguimiento y las intervenciones que mejoren la historia natural y permitan anticipar problemas futuros. Pero también es conveniente, e incluso necesario, que la información y los datos disponibles de cada paciente se agrupen y se reconozcan en su conjunto, siempre salvaguardando la confidencialidad del individuo como persona y ciudadano. Aquí es donde entra en juego el concepto de registro. Los registros modernos de salud pública tienen su función en relación con tres posibles objetivos generales: 1) realizar un programa de vigilancia de las enfermedades o de los procesos que puedan incidir sobre los pacientes afectados, 2) desarrollar estudios etiológicos, o 3) determinar la necesidad de servicios de salud (Cordero, 1992).

Entre estos objetivos, merece la pena que nos detengamos en el aspecto de la vigilancia epidemiológica, en la que el manejo de registros resulta imprescindible. La vigilancia es el proceso de monitorización de la aparición de una condición a lo largo del tiempo en una población de un área específica. Un ejemplo de vigilancia es la tasa de recién nacidos con defectos de cierre del tubo neural (DTN) o espina bífida, en alguna de sus formas de presentación clínica, que sean residentes en una ciudad o región durante un periodo de años. Una de las utilidades del programa de vigilancia mediante registro fue la asociación que se estableció con la aparición de DTN y determinados factores de riesgo, tales como la situación socioeconómica, la edad materna, el número de partos o el lugar de residencia, que condujo a la hipótesis de una deficiencia nutricional (Smithells, 1976) y a los subsecuentes estudios para determinar si las multivitaminas podían prevenir la ocurrencia y recurrencia de los DTN. Finalmente, un ensayo clínico aleatorizado con ácido fólico demostró que este factor prevenía la recurrencia de espina bífida y anencefalia (MRC, 1991). Estos hallazgos condujeron al establecimiento de programas de prevención de DTN basados en la ingestión de ácido fólico durante el embarazo y, sobre todo, antes del mismo de un modo planificado.

Para que los registros sean útiles en los estudios de vigilancia y epidemiológicos y también en investigación clínica con pacientes, han de contemplar cuatro cuestiones fundamentales: quién, esto es, qué personas son elegibles —van a entrar— en el registro; qué enfermedad o enfermedades se tienen en cuenta, lo que se conoce en términos epidemiológicos como casos; dónde se actúa, en referencia al área de acción; y cuándo se procede, es decir, cuál es el periodo de tiempo en que el registro va a funcionar y ofrecer datos. Sobre estas cuatro aparentemente simples cuestiones se planifican los datos que se quieren recoger, entre los que se incluyen identificadores (en función del registro y según los criterios de la Ley de Protección de Datos y de confidencialidad, el registro puede estar codificado o anonimizado), datos demográficos, de embarazo, perinatales, historia familiar, datos clínicos, de laboratorio y de imagen, etc. El diseño es fundamental para poder obtener resultados acordes con los objetivos planteados. En el campo de las enfermedades genéticas, y en gran medida dentro de la esfera de las enfermedades raras, puede ser muy importante disponer de información sobre el gen mutante y la variante patogénica que condiciona la enfermedad. Es muy posible que, en función de esta información, una persona del registro pueda participar o no en un ensayo clínico basado en una terapia genética como puede ser una terapia génica con un gen concreto, una edición génica de determinadas mutaciones o el empleo de ASO dirigido a una secuencia determinada del ADN o ARN.

En el ámbito de las enfermedades raras, los objetivos específicos de los registros se pueden agrupar en cuatro categorías: 1) conexión entre pacientes afectados, familias, médicos e investigadores; 2) conocimiento de la historia natural, la evolución, el riesgo y los resultados de enfermedades específicas; 3) apoyo a la investigación sobre aspectos genéticos, moleculares y fisiopatológicos de estas enfermedades; y, finalmente, 4) establecer una base de pacientes para evaluar medicamentos, dispositivos médicos y productos sanitarios huérfanos, participando en ensayos clínicos (Rare Disease Registries, 2014).

El número de registros sobre enfermedades raras es amplio, con registros de carácter internacional y nacional, y también de carácter autonómico o regional en diferentes países. El portal Orphanet nos ofrece anualmente información acerca de los registros disponibles sobre las diferentes enfermedades minoritarias. Los registros de pacientes y las bases de datos constituyen instrumentos clave para desarrollar la investigación clínica en el campo de las enfermedades raras, para mejorar la atención al paciente y la planificación de la atención médica. Son la única forma de agrupar datos para lograr un tamaño de muestra suficiente para la investigación epidemiológica y/o clínica. Son necesarios para evaluar la viabilidad de los ensayos clínicos, y para facilitar la planificación de ensayos clínicos apropiados y la inscripción de pacientes en ellos. Los registros de pacientes tratados con medicamentos huérfanos son particularmente relevantes, ya que permiten recopilar evidencia sobre la efectividad del tratamiento y sus posibles efectos secundarios, teniendo en cuenta que la autorización de comercialización generalmente se otorga en un momento en que la evidencia aún es limitada, aunque ya haya datos acerca de la validez terapéutica (Rare Diseases Registries in Europe, 2019).

En nuestro país existe el Registro Nacional de Enfermedades Raras, que depende del Ministerio de Sanidad y está gestionando por el Instituto de Investigación en Enfermedades Raras (IIER) del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII). Es un registro de carácter poblacional, cuyo objetivo es mantener actualizado un censo, fiable y lo más completo posible, con datos demográficos y epidemiológicos sobre las enfermedades reconocidas en el listado. En el registro, cada enfermedad está conectada con Orphanet, tanto a la versión española como a la inglesa. Otros registros están enfocados a grupos de enfermedades y tienen una vocación dirigida a la investigación en pacientes sobre diferentes aspectos de interés en el diagnóstico y el tratamiento. El Registro Español de Enfermedades Neuromusculares (NMD-ES) tiene como objetivo registrar el mayor número de pacientes con enfermedades neuromusculares, de modo que la información permita investigar nuevos genes, biomarcadores y patrones de neuroimagen, y la elaboración de algoritmos diagnósticos. NMD-ES pretende ser también una herramienta útil y rápida para la búsqueda de candidatos a ensayos clínicos. El Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas (ECEMC) es un programa de investigación sobre las causas por las que se producen los defectos y malformaciones congénitas que se observan en niños recién nacidos, iniciado en los años setenta del pasado siglo por la doctora Mª Luisa Martínez-Frías. No es propiamente un registro, pero utiliza las herramientas epidemiológicas de los registros para conocer la incidencia de malformaciones congénitas en neonatos en muchos hospitales de tamaño medio, comarcales o de área distribuidos por todo el país, e investigar la etiología de los defectos congénitos, entre otros, defectos teratológicos debidos a la ingesta de sustancias y fármacos durante el embarazo.

Mientras que los registros representan un instrumento que hace posible la disponibilidad de datos epidemiológicos y/o clínicos de poblaciones o pacientes, la investigación biomédica que se oriente hacia el ser humano per se requiere disponer de muestras biológicas o especímenes de los pacientes (y de individuos control). La gestión y depósito de estas muestras se hace en los biobancos de investigación de los hospitales. La actividad de los biobancos (y de las colecciones de muestras biológicas) está regulada por la Ley de Investigación Biomédica 14/2007 y por el Real Decreto 1716/2011, siendo esta última norma la que regula el funcionamiento y organización del Registro Nacional de Biobancos para la investigación biomédica.

Entre un biobanco y una colección de muestras hay claras diferencias que conviene tener siempre presentes. Un biobanco se caracteriza (Martín y Arias, 2016) por ser un establecimiento público o privado, sin ánimo de lucro, que acoge una o varias colecciones de muestras biológicas organizadas como una unidad de gestión y almacenamiento con criterios de calidad, orden y destino, con independencia de que albergue muestras con otras finalidades. Las muestras se pueden utilizar para cualquier investigación biomédica en los términos que prescribe la Ley 14/2007, siempre que el sujeto fuente o, en su caso, sus representantes legales, hayan prestado su consentimiento en esos términos. Las muestras se pueden ceder a terceros, algo que no se puede hacer con una colección, en función de que haya detrás de la solicitud un proyecto de investigación con aprobación previa de un Comité de Ética de la Investigación y Medicamentos (CEIm) y que reúna criterios de validez científica valorados por el Comité Científico del biobanco. Los bancos de los hospitales universitarios contienen muestras provenientes de pacientes afectados por cualquier enfermedad, pero hay biobancos dedicados específicamente a las enfermedades raras. Uno de estos es el CIBERER Biobank (CBK), puesto en marcha y gestionado por el CIBERER, y ubicado en la Fundación para el Fomento de la Investigación Sanitaria y Biomédica de la Comunitat Valenciana (FISABIO). El CBK centraliza la recepción de muestras de alto valor biológico para la investigación en enfermedades raras en España, involucra activamente a los profesionales investigadores o sanitarios que hacen llegar las muestras y las difunde entre los grupos de investigación nacionales e internacionales en enfermedades raras. Garantiza así la repercusión científica de las muestras recibidas. Forma parte de la Red Valenciana de Biobancos, apoyándose en su Comité Científico, y es uno de los 25 biobancos que conforman el EuroBioBank, la red de biobancos europea para la investigación en enfermedades raras, de la que también forma parte el Biobanco del Instituto de Investigación en Enfermedades Raras del ISCIII (Bio-NER). Otra plataforma, no dependiente de hospital y de gran interés para la investigación biomédica en enfermedades raras, es el Banco Nacional de Líneas Celulares.

Capítulo 8

Ciencia e investigación en enfermedades raras

Ya en la Grecia clásica, Aristóteles advirtió de que la correcta observación del mundo natural, la experimentación y el pensamiento crítico ejercerían una profunda influencia en casi todos los aspectos de la vida intelectual, y la enseñanza y ejercicio de la medicina no serían una excepción. La medicina es a la vez arte y conjunto de saberes científicos: tékhne iatriké, la llamaron los médicos hipocráticos y “ciencias médicas” llamamos nosotros a las que como fundamento suyo la hacen posible (Laín Entralgo, 1986). El arte de curar y sus correlatos de cuidar y acompañar necesitan del conocimiento científico. En este sentido, los logros que podemos esperar en la mejora del diagnóstico, el tratamiento y la prevención de las enfermedades raras requieren conocer a la persona enferma, al niño, adolescente o adulto que enferma. Hay, pues, que investigar para conocer y después curar, aunque estemos hablando de enfermedades que afectan a pocas personas. También es cierto que, en un mundo global, los logros científicos alcanzan al conjunto de la humanidad y las consecuencias diagnósticas y terapéuticas de la investigación científica en cualquier enfermedad ultra-rara tendrían una población diana no tan pequeña y nada desdeñable.

La investigación biomédica de las enfermedades raras es necesaria y fundamental como modo de cambiar el futuro de las personas enfermas y de los servicios que ofrecen los sistemas de salud. Es la única forma de aprender sobre los mecanismos de las enfermedades, mejorar las técnicas de diagnóstico y desarrollar nuevos enfoques terapéuticos, en gran medida basados en la comprensión de cuáles son los procesos biológicos alterados en la enfermedad y en conocer las dianas moleculares sobre las que dirigir los fármacos y medicamentos. Es relevante también recordar la importancia de desarrollar programas de investigación en los aspectos psicológicos y sociales de las enfermedades raras.

Si quisiéramos resumir el campo de acción de la investigación sobre enfermedades raras en los hospitales, universidades y centros de investigación en cualquier parte del mundo —ello incluye nuestro país, con el desarrollo de programa científicos nada desdeñables— el punto de inflexión podría ser la relación, compleja, entre el fenotipo y el genotipo. Aquí cabe volver a subrayar que el fenotipo es el conjunto de caracteres que constituyen a un individuo como resultado de la interacción entre sus genes y el ecosistema, lo que condiciona también la enfermedad. En este marco fenotipo-genotipo, destacan algunas cuestiones de interés biológico y médico en el ámbito de las enfermedades raras genéticas, como son las siguientes (Palau 2018):

Un fenotipo condicionado por varios genes, es decir, heterogeneidad genética de locus. Basta con echar un vistazo en el catálogo sobre genes humanos y trastornos genéticos Mendelian Inheritance of Man (MIM) para disponer de una amplia casuística. Podemos indicar algunos trastornos relativamente frecuentes como la retinosis pigmentosa (más de 100 genes) o la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (más de 80 genes), o trastornos ultra-raros, y aun así con gran heterogeneidad genética, como el síndrome de Joubert, del que se conocen más de 35 genes. La esclerosis tuberosa es un ejemplo de heterogeneidad, pero con solo dos genes reconocidos: TSC1 y TSC2.

Un gen que muestra diversidad fenotípica. La función y expresión de un gen es siempre compleja, viéndose afectada por la regulación génica y epigenética, la expresión general o específica de tejido y la expresión temporal. Hay genes que se han relacionado con distintos fenotipos o enfermedades, fenómeno clásicamente reconocido como pleiotropismo. Esto es lo que ocurre con el gen LMNA, que está asociado con 11 fenotipos que incluyen diversas distrofias musculares, miocardiopatía, neuropatía sensitiva y motora, displasia mandibuloacral, lipodistrofia o progeria de Hutchinson-Gilford. El gen CACNA1A se ha asociado con varios fenotipos autosómico dominantes como son la ataxia espinocerebelosa tipo 6, la migraña hemipléjica familiar, la ataxia episódica tipo 2 o la encefalopatía epiléptica de inicio precoz tipo 42.

Un gen, un fenotipo, pero variabilidad mendeliana. Las enfermedades genéticas se heredan siguiendo un patrón mendeliano o mitocondrial. Sin embargo, no es infrecuente observar que algunos genes muestran un patrón hereditario diferencial dependiendo de la mutación. La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) es una neuropatía que afecta a la deambulación y condiciona la debilidad y atrofia muscular distal de las extremidades. Se debe a la presencia de variantes genéticas en genes de la mielina o del axón. GDAP1 es una proteína ubicada en la membrana mitocondrial externa. Las mutaciones en el gen GDAP1 condicionan una neuropatía CMT. Las formas graves, que afectan la marcha en las primeras décadas de la vida, son recesivas. Por el contrario, las formas dominantes tienen un fenotipo mucho más leve y de inicio tardío.

En los últimos años ha habido un incremento exponencial en el reconocimiento de nuevos fenotipos y enfermedades. Muchos de ellos se han descrito por su asociación con genes específicos, la demostración de la heterogeneidad genética que subyace a estos fenotipos, la variabilidad de la expresión clínica de los genes o la detección de nuevos biomarcadores y de información estructural mediante técnicas de imagen. En este terreno, las enfermedades raras, minoritarias o poco frecuentes constituyen un campo de gran proyección que permite conocer el complejo modo de enfermar del ser humano. El campo de estas investigaciones es muy amplio. De nuevo, es el portal Orphanet el que nos ofrece un acceso a toda esta información de una manera reglada en su revista electrónica mensual OrphaNews, donde se recoge información científica sobre genes, ensayos clínicos y medicamentos huérfanos, junto con otros temas de diversa índole.

Los determinantes para la investigación biomédica en enfermedades raras y medicamentos huérfanos afectan la ciencia básica, la investigación clínica, los enfoques traslacionales y las actividades de transferencia en las compañías farmacéuticas y biotecnológicas, fomentándose que sea el paciente el foco del triángulo formado por los hospitales, la academia y la industria. Estos determinantes se pueden resumir de la siguiente manera (Palau, 2010c): 1) el factor humano e institucional: los recursos humanos para la investigación necesitan incorporar nuevos equipos de investigación en el campo de las enfermedades raras y especialmente personal científico y médico joven, con participación activa de los centros académicos y sanitarios, desarrollando programas ambiciosos en el ámbito de la biomedicina y de las ciencias sociales; 2) el factor financiero: fondos de organismos públicos, nacionales e internacionales, inversiones de la industria y participación de organizaciones benéficas y fundaciones privadas; 3) el factor de capacitación: se debe alentar el interés en la investigación de ER en los jóvenes de la escuela de posgrado de medicina, ciencias biológicas, salud pública y profesionales de la salud, para promover el interés profesional y de investigación; 4) instalaciones centrales: registros de pacientes y biobancos, con acceso protegido y confidencial a la información clínica (al menos agregada); 5) el sistema de salud: reorganización de los recursos de salud y creación de centros especializados para facilitar la investigación en la práctica clínica; 6) el factor social: promoción y empoderamiento de los pacientes y su papel como participantes en estudios observacionales o ensayos clínicos; 7) el factor político: las enfermedades raras como área de inversión de la investigación pública y de fomento de los consorcios público-privados en las diferentes formas en que este sea posible; y 8) un último elemento a tener en cuenta en la investigación biomédica, con peculiaridades en el terreno de las enfermedades raras, son los aspectos bioéticos (Ayuso, Dal-Ré y Palau, 2016). Entre estos, cabe llamar la atención, entre otros, sobre la participación de menores en ensayos clínicos, el consentimiento informado en los proyectos de investigación y el manejo de muestras biológicas y de los datos clínicos.

Investigación biomédica, traslacional y clínica

La investigación biomédica y en ciencias de la salud puede tener una orientación observacional, relevante en aspectos de investigación clínica y sobre la historia natural de la enfermedad, o fundamentarse en procedimientos experimentales. Para entender un poco mejor el valor de la medicina experimental conviene detenerse un momento. ¿Qué hay detrás de la palabra experimento? Es cierto que la etimología no puede resolver por sí sola los problemas de la semántica, porque lo que los vocablos significan depende más de su historia entre las personas que de su raíz. El origen de este término está en la raíz indoeuropea per-, en la que se reconoce un doble sentido: uno originario, “atravesar” o “travesía”, y uno consecutivo con el significado de “ensayar” o “probar”, “ensayo” o “prueba” (Laín Entralgo, 1986). No siempre es fácil entender qué valor tiene pasar horas y horas en el laboratorio, experimentando, si el problema del paciente, resolver la enfermedad que padece, está ahí. Y no digamos si se trata de una enfermedad rara o un paciente sin diagnóstico. Volvemos al punto de partida del método científico y su objetivo: demostrar y predecir. Demostrar que algo nuevo es cierto y predecir que aquello puede servir a mucha gente; si no a todos, a una parte considerable de las personas afectadas por tal enfermedad. Demostrar que un gen causa una enfermedad permite su diagnóstico y la predicción del riesgo de recurrencia (recordemos el consejo genético) y de cómo lo podemos prevenir (diagnóstico prenatal, diagnóstico genético preimplantatorio); predecir si un fármaco puede ser efectivo en la cura o mejora de la enfermedad y demostrarlo en un ensayo clínico. Pensemos en el ejemplo de la atrofia muscular espinal nombrado en páginas anteriores. La demostración de que las mutaciones en el gen SMN1 causaban la enfermedad dio lugar a una prueba genética que ha permitido la predicción del diagnóstico de muchos niños, y la genética prenatal y reproductiva en muchas parejas desde 1995; y los resultados en ensayos clínicos con la terapia basada en oligonucleótidos antisentido y la terapia génica permiten predecir que es posible cambiar el curso de la enfermedad, que en muchos casos es mortal.

Es evidente que la investigación biomédica no es igual ni homogénea en todos los ámbitos donde se desarrolla, y los investigadores tienen diferente formación, objetivos y aproximaciones, indistintamente de si el foco de interés se centra en enfermedades raras o comunes. No es fácil tener paciencia cuando el tiempo no es un aliado. Pero la confianza que nos da la ciencia requiere también comprender cómo funciona, para que tal confianza se transforme en resultados ciertos, que puedan servir a un amplio número de ciudadanos. Estos ámbitos reflejan cuáles son las preguntas que se plantea e intenta contestar el personal investigador. Las personas dedicadas a la ciencia biomédica básica se interesan por el conocimiento de los procesos y mecanismos biológicos, la estructura y función del cuerpo humano y por los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad. En muchas ocasiones son especialistas del ámbito de la biología o de otras áreas del saber, como la física, la bioingeniería o la bioinformática. En el terreno de la ciencia traslacional se busca convertir en preguntas científicas las cuestiones clínicas que no tienen respuesta, practicándose una investigación que está dirigida hacia la comprensión de la patogénesis o el tratamiento de una enfermedad, sin que haya necesariamente un contacto directo entre el paciente y el científico. Eso sí, se investiga, entre otras cosas, con especímenes biológicos del paciente tales como células cultivadas o muestras de ADN, pero no se aborda el enfermo en su conjunto. Si nos acercamos a la investigación clínica la reconocemos como aquella relacionada con el conocimiento de la etiología y la historia natural de las enfermedades y con la eficacia y efectividad de las medidas preventivas, diagnósticas y terapéuticas, siendo el objeto de estudio directo el ser humano. Es la investigación hecha a partir del conocimiento de la persona, del contacto directo con ella (y sus padres, si es un menor), y se reconoce en el saludo, en los “buenos días”, en estrechar la mano cuando el médico ve al paciente, cuando “visita a la persona”. La realidad es que todos estos ámbitos científicos han de ir de la mano, a través de modelos de comunicación y colaboración interdisciplinar e interinstitucional. Solo así es posible dar los pasos necesarios en la menor brevedad posible, y convertir el tiempo en nuestro aliado, pues conforme el tiempo pasa, más y mejores son los resultados que obtenemos que son válidos y útiles para los enfermos.

Las enfermedades raras son un problema de salud pública global, que afecta a todos los países y a toda su gente. Pero, por diversas razones, no todas tienen igual prevalencia, es decir, su frecuencia es diversa y algunas enfermedades son propias de determinadas poblaciones por el hecho de que concentran mutaciones específicas en genes concretos. Este es el caso de la población finlandesa localizada en una región muy concreta del norte de Europa o las poblaciones gitanas (romanís) distribuidas por la geografía de gran parte de Europa, provenientes del noroeste de la India, probablemente de la región del Punyab y zonas limítrofes. Hay enfermedades relativamente frecuentes, como la fibrosis quística, la distrofia muscular de Duchenne o la anemia falciforme, y hay otras bastante menos comunes, como la progeria o envejecimiento prematuro.

Ante esta gran diversidad, la pregunta inmediata es: ¿cómo abordar programas de investigación que se interesen por todas y cada una de estas enfermedades en un futuro próximo? ¿Qué estamos haciendo aquí y ahora para llevar a cabo este ambicioso proyecto?

En nuestro país no son pocos los grupos de investigación y servicios médicos hospitalarios que trabajan en dar respuestas científicas y asistenciales a los pacientes con enfermedades raras. El interés por ellas ha ido aumentando en las últimas dos décadas, en gran medida por el empuje de los propios afectados, sus familias y su trabajo en asociaciones de pacientes, con capacidad de colaborar entre ellas constituyendo una alianza: la Federación Española de Enfermedades Raras. De este empuje y de la progresiva concienciación social nacieron dos iniciativas políticas de primer orden, una en el plano de la acción sanitaria y social, que fue la Estrategia en Enfermedades Raras del SNS en 2009, actualizada en 2014, y ha sido el fundamento de muchas de las acciones realizadas por las comunidades autónomas desde entonces —sin menoscabo de algunas emprendidas anteriormente—, y que requiere de nuevos impulsos; y la segunda, en el terreno científico, con la constitución de la red científica y traslacional de primera magnitud en nuestro país, el CIBERER, como una de la áreas temáticas del Consorcio CIBER del ISCIII y del que forman parte la gran mayoría de las instituciones médicas y académicas del país, incluidos hospitales universitarios, universidades, centros de investigación, entre los que cabe resaltar la amplia presencia de institutos del Consejo Superior de Investigaciones Científicas y de institutos del propio ISCIII. El CIBERER está constituido, en la actualidad, por 60 grupos de investigación y 17 grupos clínicos vinculados en diversas áreas, que estudian un gran número de enfermedades raras. Son grupos que se dedican a la investigación biomédica básica y a la investigación clínica, con desarrollo de nuevos procesos diagnósticos y terapias, participación en ensayos clínicos y designación de nuevos medicamentos huérfanos, y a la investigación sobre la historia natural de las enfermedades. Pero, sobre todo, en el seno del CIBERER se fomenta y se lleva a cabo investigación traslacional, conectando la pregunta clínica con la repuesta en el laboratorio y vuelta al paciente. El CIBERER representa una de las mejores acciones de carácter científico y nacional que se vienen desarrollando en el ámbito mundial en investigación en enfermedades raras. Algunas cifras nos dan a entender el alcance las actuaciones de los grupos participantes en esta institución de investigación cooperativa, emprendidas hace ya 14 años, cuando inició su andadura: financiación propia por parte del ISCIII de alrededor de 5 millones de euros en su presupuesto anual; 700 investigadores conscientes de la relevancia de la investigación traslacional y en colaboración; más de 2.500 enfermedades raras investigadas, sea en sus procesos fisiopatológicos, el diagnóstico o las terapias; más de 4.500 publicaciones científicas; identificación de 55 genes causantes de enfermedades raras desde que inició un programa específico en 2011, al que se ha añadido un programa de enfermedades raras no-diagnosticadas (ENoD); 26 patentes y una empresa spin-off; desarrollo de 53 proyectos de investigación propios con una financiación de 3,5 millones de euros; participación directa o indirecta en el patrocinio de 12 medicamentos ya designados como huérfanos; 12 grupos incorporados a las ERN sobre enfermedades raras en Europa.

Dos acciones del CIBERER merecen, a mi entender, una mención especial: 1) es el socio español de Orphanet, lo que quiere decir que mantiene la página web Orphanet-España y, sobre todo, su equipo traduce y actualiza en castellano toda la información que se genera originalmente en inglés o francés sobre enfermedades y genes, ensayos clínicos, laboratorios y consulta de genética, medicamentos huérfanos y el conjunto de temas desarrollados por el portal; 2) mantiene y actualiza un mapa de los proyectos de investigación y ensayos clínicos sobre enfermedades raras que se llevan a cabo en España con el programa MAPER, que ofrece la información de cada enfermedad por provincias y comunidades autónomas. Este servicio también lo ofrece para dar a conocer los recursos en investigación sanitaria y por área de especialización en todo el territorio nacional. Un último punto a resaltar, y no menos importante, es la participación de los pacientes en el CIBERER a través de su representación en el Comité Científico Asesor y de la constitución del Comité Asesor de Pacientes.

Ensayos clínicos

El ensayo clínico es el término con el que se reconoce la investigación realizada en pacientes para poder demostrar o rechazar si una intervención, que se propone a raíz de las investigaciones realizadas a un nivel preclínico en modelos celulares y animales, tiene validez y utilidad clínica, de modo que se pueda trasladar a la práctica médica.

Se define el ensayo clínico como una evaluación experimental de un producto, sustancia, medicamento, técnica diagnóstica o terapéutica que, en su aplicación a seres humanos, pretende valorar su eficacia y seguridad. Un ensayo clínico se realiza solo cuando hay razones para creer que el tratamiento que se está estudiando puede ser beneficioso para el paciente. Los tratamientos usados en estos ensayos con frecuencia demuestran tener beneficios reales. Los investigadores realizan estudios sobre nuevos tratamientos para conocer la utilidad de los mismos, el mecanismo de acción del nuevo tratamiento, si la efectividad es mayor que otros tratamientos ya disponibles, los efectos secundarios del nuevo tratamiento y si son mayores o menores que el tratamiento convencional, si los beneficios superan a los efectos secundarios y en qué pacientes el nuevo tratamiento es más útil.

Los medicamentos huérfanos son aquellos indicados expresamente para ser investigados y aplicados para el tratamiento de las enfermedades raras. Las agencias reguladoras estudian los fármacos, terapias y procesos diagnósticos con el objetivo de valorar si son aptos para el tratamiento de las enfermedades raras y concederles la designación de medicamentos huérfanos. Estos medicamentos tienen ciertas ventajas y las agencias reguladoras en Europa y Estados Unidos tienen criterios más flexibles para su autorización y comercialización, en el sentido de que no son tan exigentes en la demostración de la eficacia y seguridad del nuevo medicamento como lo son para las indicaciones relacionadas con enfermedades comunes. El factor que mejor predice la autorización de un medicamento huérfano es que se trate una enfermedad o un trastorno que no tiene buena cobertura terapéutica o no tiene ninguna que no sea meramente sintomática. Un segundo criterio predictor importante es que sea eficaz ante la variable principal analizada en el ensayo clínico y que dicha variable sea clínicamente relevante (Dal-Ré, 2016).

El tipo de ensayo clínico que ofrece más garantía es aquel que cumple los criterios de ser controlado, aleatorizado por grupos paralelos y, a ser posible, doble-ciego o enmascarado. El número de pacientes que han de ser reclutados para un ensayo de este tipo, que puede tener varios brazos relacionados con la investigación de varias dosis del medicamento, es, en general, elevado. Esto hace que sea complicado poner en marcha ensayos cuando se trata de enfermedades de baja prevalencia, especialmente aquellas que son ultra-raras, en las que se entrevén los problemas de reclutar suficientes pacientes. Al mismo tiempo, siendo de tamaño pequeño la diana poblacional para el que está destinado el medicamento huérfano, es difícil que se genere interés por parte de las compañías farmacéuticas en desarrollar estos ensayos, debido a las bajas expectativas de retorno de la inversión. Son, pues, dos los aspectos más acuciantes para el desarrollo de ensayos clínicos en enfermedades raras: la baja prevalencia y disponibilidad de casos para el ensayo y el fomento del interés de llevarlo adelante. Esta situación ha llevado a buscar soluciones diferenciadas que permitan abordar el desarrollo de ensayos clínicos en cualquier trastorno minoritario para el que ya haya fármacos, compuestos o terapias que probar. En relación con el primer punto, cabe buscar alternativas en dos objetivos (Dal-Ré, 2016): 1) en relación con la minimización del número de participantes, es importante conseguir el mayor número de datos posibles de los participantes; 2) por lo que respecta al número de casos tratados, es importante que todos los participantes reciban el medicamento huérfano experimental, y en este caso es donde el ensayo n=1, que involucra un único paciente, cobra sentido para las enfermedades ultra-raras. El otro punto, la promoción y financiación de los ensayos, necesita la colaboración estrecha en el seno del triángulo hospital-academia-industria, al que hay que incorporar el elemento activo paciente/pocos pacientes. Aquí interviene la propuesta de incentivar todavía más el desarrollo de los ensayos clínicos no comerciales y volver la mirada hacia el apartado que hemos dedicado al tratamiento por lo que respecta a los ensayos clínicos financiados por los pacientes, tema recientemente revisado por Dal-Ré y colaboradores (2020).

Investigación social

No cabe duda que la salud tiene un componente social, no solo por los aspectos evidentes de la salud pública, sino también porque el estado de salud o enfermedad condiciona nuestra vida y nuestras relaciones sociales. En su documento de 2008 sobre la investigación en enfermedades raras, EURORDIS (2008b) ya menciona la investigación en ciencias sociales y humanas como una de las seis áreas de actuación en este campo. Entre las acciones a realizar, los pacientes sugerían dar apoyo a proyectos de investigación en los campos de sociología, economía, historia de las ciencias, psicología, derecho, etc., en particular:

Investigación descriptiva y analítica sobre la sociedad y las enfermedades raras, el impacto psicológico de enfermedades raras en el paciente y su entorno, la implementación de resultados de investigación en la práctica, la accesibilidad a la atención.

Estudios de comportamiento: cambios en el comportamiento de la salud, cambio de prácticas, educación terapéutica.

Cooperación científica pública/privada para investigación e innovación.

Prácticas de atención, experiencia diaria de las enfermedades, autocuidado, educación sanitaria.

Políticas públicas de investigación y salud en toda la Unión Europea.

Otros aspectos en los que reflejaban sus propuestas tenían que ver con el desarrollo del concepto de “estudios de discapacidad”, con un enfoque social global; desarrollo de estudios cualitativos (mediante entrevistas) que evalúen la percepción de los pacientes, sus fortalezas y sus expectativas; desarrollo de estudios pragmáticos; y la promoción de grupos de trabajo pluridisciplinarios.

En parte, la investigación social tiene que ver con el retorno a la sociedad que puedan hacer otro tipo de acciones, como es el caso del retorno de la propia investigación a través del fomento de la traslación y de la aplicación clínica y terapéutica de la inversión en ciencia básica (Barberá-Tomás et al., 2014). Otras áreas de interés en la investigación social tienen que ver con aspectos relacionados con el impacto de los grupos representativos de padres o asociaciones de pacientes, internet y las redes sociales en las enfermedades raras; la participación de las asociaciones de pacientes en los proyectos de investigación; la carga económica y social; o los proyectos y programas de investigación colaborativa desde la participación del paciente. Sobre esta cuestión se puede encontrar información científica en muchas revistas científicas y médicas, entre ellas Orphanet Journal of Rare Diseases, que se publica desde 2006. Con fecha 29 de junio de 2020, se podían encontrar, en función de las palabras clave de la búsqueda en inglés, los siguientes resultados: social research (investigación social), 520 artículos; parent advocacy groups (grupos representativos de padres), 56 artículos; patients’ charities (asociaciones de pacientes), 53 artículos; psychological issues (aspectos psicológicos), 160 artículos; economic burden (carga económica), 139 artículos.

Capítulo 9

Retos actuales en el ámbito de la atención médica: la medicina de precisión

La medicina personalizada, de precisión, busca que la acción médica esté centrada en el paciente (y en su entorno). No hay nada más propio, genuino y personal del individuo que su genoma y la regulación del mismo en su expresión biológica. También cuando enferma. Esta medicina de precisión nos lleva a una reformulación de la atención sanitaria que contempla todos los aspectos relacionados con la persona y su enfermedad, desde la definición precisa de rasgos y signos clínicos, el diagnóstico etiológico y los tratamientos personalizados (Palau, 2020b), que se aplica a todos los ámbitos de la atención médica, incluido el de las enfermedades raras (Palau, 2012).

El paciente sin diagnóstico y la enfermedad no diagnosticada

En apartados anteriores ya hemos expresado con claridad que entre las tareas que debe abordar el médico con la intención de curar, está determinar qué le pasa al paciente, qué proceso ha alterado su bienestar, cuál es la enfermedad que padece. El médico ha de diagnosticar la enfermedad para poder ofrecer un tratamiento y un manejo adecuados al individuo y personalizados según sus necesidades. El déficit diagnóstico es un modo genérico de referirnos a la situación global en el sistema sanitario que conlleva las dificultades de ofrecer un diagnóstico de certeza del paciente en un periodo relativamente corto y asumible de tiempo. El déficit diagnóstico se aplica a cualquier proceso de enfermar y a cualquier situación clínica individual. Esto es más frecuente en las enfermedades raras, en gran medida por su baja prevalencia y por el hecho de la escasa experiencia que se puede esperar, a priori, de cualquier facultativo ante una enfermedad rara concreta, a lo que hay que añadir la falta de guías clínicas diagnósticas para muchos de los procesos patológicos y la variabilidad sintomatológica entre las personas afectadas por un mismo trastorno o condición. Por el contrario, la mayoría de médicos están entrenados para atender un pequeño número de enfermedades comunes que dan cuenta de la mayoría de situaciones mórbidas y de la mortalidad en la población.

Con los términos enfermedad no-diagnosticada y paciente-sin-diagnóstico queremos reflejar, antes que nada, un concepto y no una categoría nosológica. Son conceptos operativos con los que se pretende reconocer un problema de salud y abordarlo con todas las herramientas disponibles en la actualidad. El déficit diagnóstico puede ser real, pero no es éticamente aceptable en los sistemas de salud, especialmente en el mundo europeo u occidental, donde la atención sanitaria y las tecnologías médicas están fundamentadas en un sistema de asistencia pública (Palau, 2017). Necesitamos, pues, algunas definiciones operativas.

Entre los pacientes sin diagnóstico nos podemos encontrar en dos tipos de situaciones:

Retraso en el diagnóstico, esto es, aquellos “aún no diagnosticados”, bien porque no han sido derivados al médico apropiado y no están siendo atendidos en un centro especializado o una red de expertos, bien porque las investigaciones están en marcha en el centro de referencia, pero los resultados están aún pendientes.

Impasse diagnóstico, porque “el diagnóstico es imposible” al no conseguir determinar la causa precisa de la enfermedad después de someterse a todas las investigaciones disponibles hoy en día.

La enfermedad no diagnosticada no significa que no sea o vaya a ser soluble, es decir, no nos habla de que no vaya a poder tener una solución, sino que esta aún no está disponible. No estamos ante una categoría, sino más bien ante un estado del proceso de enfermar que todavía no tiene un diagnóstico que oriente las actitudes terapéuticas, el pronóstico y el consejo genético. Y, sobre todo, que ofrezca una respuesta y una esperanza al paciente y a los familiares. Estamos ante un impasse. Los retos a los que nos enfrentamos tienen que ver con 1) cómo elevamos la tasa de diagnóstico, que este sea precoz; 2) que la tecnología esté accesible, especialmente las nuevas formas de secuenciación masiva del genoma; y 3) que podamos definir mejor la relación que existe entre el fenotipo del individuo y su genotipo, compartiendo los datos que se generan a diario, por ejemplo, los que hay en las historias clínicas electrónicas —siempre de un modo anonimizado y agregado— y sistemas de gestión digital empleando inteligencia artificial (Isla, 2018).

Nuevos modelos de atención e investigación cercanos a los pacientes

El abordaje de la complejidad que subyace a la gran mayoría de las enfermedades raras requiere poner sobre la mesa la acción conjunta sobre la atención médica y la investigación biomédica. No son acciones que puedan llevar caminos divergentes como ha ocurrido tradicionalmente, y para ello los hospitales universitarios, donde están ubicadas las unidades clínicas de referencia —CSUR, ERN—, han de ser instituciones donde se investigue. Los hospitales han reconducido su investigación a través de institutos de investigación sanitaria asociados a los mismos y, en muchos casos, acreditados por el ISCIII. Sin embargo, el paradigma de la investigación traslacional tiene todavía un desarrollo lento. En las próximas líneas quisiera mostrar el modelo implementado en los últimos cinco años en el Hospital Sant Joan de Déu, un centro materno-infantil con un gran desarrollo de la medicina pediátrica de nivel europeo, para dar respuesta a este desafío. El punto de partida fue la toma de conciencia del equipo directivo del hospital sobre la necesidad de poner en marcha una acción específica en el ámbito de las enfermedades raras. En la introducción del libro indicamos la elevada cifra de niños y adolescentes que reciben atención médica en el hospital, que, en 2019, hemos cuantificado en alrededor de 15.000. La respuesta fue la constitución del Instituto Pediátrico de Enfermedades Raras (IPER) que, junto con la Comisión Asesora de Enfermedades Minoritarias, ha fomentado el trabajo clínico sobre enfermedades raras e implementado servicios especializados en medicina genómica a los niños con patologías poco frecuentes que son seguidos en el hospital. Actualmente, el hospital atiende a pacientes afectados por, al menos, 1.200 enfermedades minoritarias diferentes. Es un centro de referencia en España, reconocido con el distintivo CSUR de centros de referencia (Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad) para 20 grupos de estas enfermedades. A través del IPER, el hospital se posiciona también como área de referencia para la consulta sobre enfermedades raras por parte de otros centros o profesionales de toda España, pretendiendo, al mismo tiempo impulsar el intercambio de conocimientos en un contexto de salud global.

El IPER aglutina recursos del hospital, aúna esfuerzos para avanzar en el conocimiento clínico y científico, y ofrece una respuesta asistencial integral a los pacientes con estas patologías. Los objetivos del IPER se resumen como sigue:

Facilitar el diagnóstico de estas enfermedades. Se estima que el promedio en diagnosticar una enfermedad rara es de alrededor de 5-6 años. Más del 20% de los niños que las padecen y sus familias pasan entre uno y tres años desde que presentan los primeros síntomas hasta que se les diagnostica la enfermedad. Esta demora está producida por el hecho de tratarse de muchas patologías muy poco prevalentes que requieren de un alto grado de sospecha por parte de los profesionales. Hemos hablado del déficit diagnóstico y de la enfermedad no diagnosticada como un problema que hoy en día no es admisible en muchos casos. El IPER compagina experiencia clínica, medios tecnológicos y capacidad científica, y con ello se quiere ofrecer a estas familias un diagnóstico más rápido, el consejo oportuno en el caso de que su origen sea genético y el acompañamiento en el proceso de cuidado del paciente. Cuenta también con un Programa de Enfermedades Raras No Diagnosticadas, implementado en el sentido de programas similares desarrollados en otros centros internacionales (Gahl et al., 2012; Ramoni et al., 2017), y parte de la idea de que un buen diagnóstico abre el abanico de posibilidades terapéuticas, supone un mayor conocimiento sobre la enfermedad y su historia natural en el paciente y aporta tranquilidad y mejor adaptación a los padres. El IPER integra la actividad clínica genética, el asesoramiento genético y la estructura de los laboratorios de genética y genómica, que incluyen los estudios cromosómicos, genómicos y de los genes subyacentes a las enfermedades raras, empleando las técnicas clásicas de análisis del cariotipo humano y de la genética molecular con las modernas técnicas de análisis del genoma. El equipo humano que hay detrás aúna pediatras, genetistas clínicos, neuropediatras, asesores genéticos, gestor de pacientes, biólogos genetistas, bioinformáticos y técnicos de laboratorio.

Centrar la asistencia en el paciente. Otro de los objetivos es mejorar la atención multidisciplinaria, coordinando e integrando mejor la logística, el circuito asistencial y la comodidad de padres e hijos. A través de nuestra gestora de casos, nos reunimos con los diferentes departamentos involucrados para poner en común opiniones y posibilidades de tratamiento o respuesta a las necesidades, diseñar las acciones y evitar desplazamientos innecesarios de las familias agrupando visitas y pruebas en un mismo día.

El IPER ha desarrollado “planes funcionales” con equipos multidisciplinares en algunas patologías, como son los síndromes de Prader-Willi, deleción 22q11 y Noonan, y el programa de “Días de” para más de 40 síndromes del neurodesarrollo con discapacidad intelectual, visitados y valorados conjuntamente por el genetista clínico y el neuropediatra. En este tipo de consultas, los niños y padres con afecciones comunes comparten experiencias entre ellos, se favorece el conocimiento mutuo y se inician actividades de interés para todos ellos. Los niños se conocen y se relacionan y los padres intercambian vivencias e información; comparten experiencias unos con otros, pudiendo ver las diferencias y también las similitudes que muestran sus respectivos hijos. El IPER cuenta para ello con una gestora de pacientes que coordina la asistencia de cada paciente para que incida lo menos posible en su vida: agrupa las visitas en el hospital para evitar desplazamientos innecesarios, se coordina con otros ámbitos como el escolar, la asistencia social y psicológica o la atención primaria, por ejemplo, para garantizar la continuidad asistencial, con el objetivo de mejorar el tratamiento integral del menor y la familia.

Los pacientes deben ser los protagonistas de todos estos procesos y los profesionales deben acompañarlos y asesorarlos para dar respuesta a sus necesidades. Desde el IPER se pretende fomentar la relación del hospital con las asociaciones y promover su participación en el modelo de atención del IPER y en el diseño de sus actuaciones. Entre las acciones para fomentar esta relación en el futuro inmediato está estructurar su participación en un consejo asesor, llevando el diálogo con ellos al terreno de las necesidades globales.

Impulsar la investigación traslacional de las enfermedades minoritarias, con el objetivo de comprender mejor las bases fisiopatológicas de las enfermedades y finalmente encontrar tratamientos que se puedan trasladar lo antes posible a la práctica clínica. La Unidad de Investigación Clínica facilita el acceso a ensayos clínicos de nuevas terapias en estudio en el ámbito de las enfermedades raras.

A pesar de los esfuerzos en mejorar la capacidad diagnóstica mediante programas específicos orientados a resolver el déficit diagnóstico y la implementación de los estudios del exoma, alrededor de un 10-15% de los pacientes atendidos en el IPER no tienen un diagnóstico etiológico. Uno de los problemas que nos plantea el uso de la tecnología NGS empleada en la secuenciación genómica para el diagnóstico genético es consecuencia de la gran variabilidad que se encuentra en el genoma de cada individuo. La aplicación del análisis del exoma en el diagnóstico de enfermedades raras de origen genético o supuestamente genéticas conlleva valorar el significado biológico (funcional) de las variantes candidatas, una vez aplicados los filtros relacionados con la frecuencia en las bases poblacionales, el patrón de herencia según la hipótesis postulada, la relación establecida hasta el momento del gen con alguna enfermedad y la expresión fenotípica y la predicción patogénica en simulaciones mediante programas informáticos especialmente diseñados para esta función. El rango de efectos de la variante (o variantes) candidata puede ir desde que se califique como patogénica o probablemente patogénica, por lo que sería considerada como causante de la enfermedad, hasta que sea benigna. En medio están aquellas variantes que consideramos de significado incierto (las VUS, en sus siglas inglesas), muchas de ellas cambios de un aminoácido por otro (missense), cuyo valor y efecto en la biología de la proteína no es siempre fácil de predecir. El número de pacientes en los que, tras el análisis del exoma, el resultado es la presencia de una VUS en un gen que podría tener relación con la enfermedad es elevado. Hoy en día es relativamente frecuente que en el estudio genético de pacientes con enfermedades raras, atendidos en las consultas de genética clínica, consejo genético y del conjunto de especialidades clínicas, se encuentren variantes de significado incierto. Es, pues, un problema clínico, porque disponemos de información que afecta al diagnóstico y, eventualmente, al tratamiento y asesoramiento genético, pero no sabemos cómo utilizarla.

Para abordar esta cuestión de gran importancia, se ha implementado, en el seno del IPER y con el apoyo del laboratorio de investigación en neurogenética y medicina molecular, el Programa de Diagnóstico Traslacional (Palau, 2020b; Pijuan et al., 2020), con el objetivo de introducir en la práctica clínica del propio hospital la biología o genómica funcional (Gall et al., 2017). Este programa está compuesto por cuatro apartados: 1) la evaluación clínica en profundidad y la categorización ontológica de los fenotipos; 2) los hallazgos genéticos tras el análisis del exoma (o genoma) y la valoración del efecto biológico de la variante del gen candidato (benigna, patogénica o de significado incierto); 3) la validación funcional, empleando aproximaciones de biología celular molecular, y 4) la validación clínica por el médico que ha propuesto el estudio.

El continuum entre las enfermedades raras y las enfermedades comunes

En la introducción ya hemos explorado la relación que puede existir entre enfermedades raras y comunes. Los mismos genes que causan enfermedades raras monogénicas participan en enfermedades comunes que se manifiestan con carácter esporádico, pudiendo haber un fenotipo solapante (Berman, 2014). Debido a que hay muchos casos de una enfermedad común, parece probable que un gen, del que se sabe que causa un fenotipo clínico particular en el caso de una enfermedad monogénica, contribuya a la etiología de algunos casos de una enfermedad compleja (multifactorial o poligénica) que tiene un fenotipo similar. En las células neuronales, los axones representan la relación del soma (o cuerpo celular) con las dendritas de otras neuronas o con las células musculares con las que se comunican a través las conexiones sinápticas. El mal funcionamiento del axón supone la aparición de la axonopatía en la fisiopatología de la enfermedad neurológica o neurodegenerativa. Encontramos la axonopatía en enfermedades raras como la neuropatía de Charcot-Marie-Tooth o la esclerosis lateral amiotrófica, pero también en enfermedades frecuentes como la enfermedad de Parkinson. En todas estas enfermedades la mitocondria juega un papel importante en el desarrollo de la axonopatía. En el caso de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, hay formas monogénicas mitocondriales causadas por genes como MFN2 y GDAP1, y también hay formas genéticas de la enfermedad de Parkinson que se deben a cambios en genes relacionados con las mitocondrias: PARKIN y PINK1. Es posible suponer que ambos procesos neurodegenerativos compartan procesos fisiopatológicos y dianas moleculares para investigar en terapias compartidas.

A pesar de las diferencias biológicas en la expresión clínica de las enfermedades raras y de las comunes, podemos ver unas y otras como “extremos” (lo hemos comentado anteriormente) de un espectro fenotípico de procesos fisiopatológicos compartidos. Las enfermedades raras genéticas son trastornos en los que un cambio genético es necesario y suficiente para desarrollar la patología en algún momento de la vida, mientras que en las enfermedades comunes es necesaria la interacción entre el ambiente y el genoma del individuo, aunque la presencia de variaciones genéticas pueda influir en la manifestación de la enfermedad. Este continuum, desde el extremo de la enfermedad rara genética, en la que la presencia de la mutación es suficiente para expresar los síntomas, y la enfermedad compleja, en la que la variación genética genera susceptibilidad a padecerla, representa la rareza como camino hacia la enfermedad común.

Qué futuro: Rare2030

El paciente percibe en sí mismo toda su vida, es un referente por lo que le pasa, por lo que siente, por cómo la enfermedad es parte de su propia experiencia vital. Todo esto genera conocimiento de uno mismo y, si se comparte con otros, ya sea con personas con la misma enfermedad, con afectados por otros trastornos minoritarios, con amigos, con profesionales o con investigadores, genera conocimiento y este es siempre una oportunidad de cambiar el estado de las cosas. La sociedad civil y el asociacionismo han despegado con fuerza en el mundo de las enfermedades raras y en España la capacidad de FEDER, como alianza de más de 300 asociaciones de pacientes y familiares, de movilizar a la sociedad es enorme. Y no digamos la Organización Europea de Enfermedades Raras (EURORDIS). Su capacidad de acción alcanza todos los estratos de la sociedad y de la acción política, y tiene mucha presencia en la Unión Europea.

El futuro de las enfermedades raras está muy abierto y son muchos los desafíos que hay que afrontar en los próximos años. En este marco, en 2018 EURORDIS puso en marcha Rare 2030, un estudio prospectivo que reúne las aportaciones de un gran grupo de pacientes, profesionales y líderes de opinión clave, para proponer recomendaciones sobre políticas que conduzcan a una política mejorada y un futuro más halagüeño para las personas que viven con una enfermedad rara en Europa. El proyecto terminará en una presentación al Parlamento Europeo a finales de 2020, con recomendaciones sobre las áreas más críticas que necesitan una política sólida. Y yendo más allá de 2030, caminando también hacia 2040. Es un proyecto loable, diseñado alrededor de cuatro estadios: 1) establecimiento del conocimiento base mediante talleres de discusión; 2) a raíz de estos talleres destacar y priorizar una serie de tendencias clave e impulsores del cambio, como las nuevas tecnologías, los cambios en la solidaridad/equidad, el aumento del empoderamiento del paciente; 3) en función de estas tendencias, construir una serie de escenarios posibles que representen el mundo para las personas que viven con una enfermedad rara hasta 2040; y 4) elaborar, de un modo cooperativo, un conjunto de recomendaciones de políticas a lo largo de 2030 que hayan de conducir a los escenarios que se han considerado los preferidos.

Los grupos de trabajo en los que han basado los talleres y dibujado los posibles escenarios, en áreas de interés previamente definidas, han sido ocho:

Marcos políticos y estratégicos relevantes para las enfermedades raras.

Recopilación y utilización de datos.

Disponibilidad y accesibilidad de medicamentos y productos huérfanos y dispositivos médicos.

Investigación básica, clínica, traslacional y social para enfermedades raras.

Diagnóstico.

Atención integral, social y holística para personas con enfermedades raras.

Asociaciones de pacientes con enfermedades raras.

Acceso a la asistencia sanitaria.

Identificar los escenarios es, pues, prioritario para el futuro de las personas con enfermedades poco frecuentes. Determinar, en un esfuerzo de predicción, cuáles son los más probables (pensamos en cómo puede afectar la pandemia de la COVID-19 al conjunto de la salud global) y cuáles son los más deseados, por buenos y necesarios, es un objetivo de primer orden. Pero aún lo es más prepararse para alcanzarlos. Los vectores que dirigen estos escenarios tienen que ver con el grado de responsabilidad colectiva que alcance la sociedad civil y política frente a una responsabilidad individual, no cooperativa, y cómo la innovación en todos los ámbitos —atención sanitaria, investigación científica y tecnológica, integración social, etc.— apueste por las necesidades de los pacientes frente a la innovación conducida desde los mercados.

Capítulo 10

Enfermedad, medicina y sociedad

La medicina moderna es una multidisciplina en constante cambio cuyo interés es conocer la salud y la enfermedad humanas para actuar cuando el individuo se enferma. El arte, la ciencia y el servicio son características intrínsecas de la medicina, una actividad humana que se lleva a cabo en beneficio de otros, tanto en la salud pública como en el cuidado del paciente individual. La práctica de la medicina está firmemente arraigada en los fundamentos de las ciencias biológicas y del comportamiento, que se basan en el método hipotético-deductivo y la predicción de las causas a las consecuencias. Sin embargo, como ya se ha mencionado, cuando el médico está delante del paciente, la información de que dispone son los síntomas y signos, es decir, las consecuencias y no la causa de la enfermedad. Por lo tanto, el médico enfrenta un problema inverso, en oposición a la deducción, y, en muchas ocasiones, genera un diagnóstico diferencial basado en datos objetivos, utilizando el método abductivo (Kliegman et al., 2017). Ahora bien, ¿cómo se puede apoyar este enfoque abductivo para investigar la enfermedad en el entorno sanitario? La medicina traslacional es una forma de transformar la pregunta clínica en una pregunta científica que permita buscar soluciones científicas. Las enfermedades raras y no diagnosticadas son uno de los campos médicos en los que la investigación traslacional, junto con la medicina de precisión, abre nuevos caminos y oportunidades en el diagnóstico y el tratamiento, siguiendo las recomendaciones de IRDiRC.

Como seres humanos, la constancia de la singularidad individual se mantiene, a pesar de que somos sistemas abiertos con experiencias de vida y relación con el medio ambiente y el flujo del tiempo. La individualidad es un reflejo del mantenimiento de la homeostasis, el estado estacionario. La homeostasis fisiológica depende de la naturaleza y la crianza, es decir, de la integración del acervo genético y la homeostasis del desarrollo, y la interacción con el medio ambiente y la cultura. En todo momento, el individuo mantiene la capacidad de adaptación, excepto cuando está enfermo. La enfermedad es una pobre adaptación del individuo, una incongruencia entre la homeostasis fisiológica y la ambiental (Childs, 1999). Las enfermedades raras representan una amplia gama de no adaptaciones que permiten la oportunidad de investigar la naturaleza de la enfermedad humana. Las capacidades científicas y tecnológicas actuales permiten que el estudio de estas enfermedades avance de manera proactiva en el objeto de la medicina, que es la prevención, el cuidado y la curación. En la figura 8 se representa un modelo con los dos brazos que respaldan el paradigma traslacional, establecido en función de sendos planes de acción: clínico y científico. Los elementos del proceso de toma de decisiones clínicas en un paciente afectado por una enfermedad rara genética se indican en el panel izquierdo. En el panel derecho se proponen diferentes niveles de acción sobre la homeostasis alterada, que muestran puntos clave para desarrollar programas de investigación científica que han de permitir resolver los graves problemas en el terreno del diagnóstico y del tratamiento a los que hoy nos enfrentamos.

En el futuro, seguiremos enfrentándonos a muchas incertidumbres, pero con ahínco, con algunas certezas y mucha esperanza puesta en un futuro más cercano que lejano. Una certeza sí hay: enfermar supone un desafío vital para el individuo y las enfermedades son un asunto de interés social; en tiempos de pandemia por la COVID-19 nos hemos hecho conscientes del valor de la salud pública, que es universal, como no puede ser de otra manera. Las enfermedades raras arrastran la rareza de la enfermedad individual al terreno de la salud pública global… Y en ello estamos.

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Notas

1. [En ningún otro lugar la naturaleza muestra tan abiertamente sus misterios secretos como en los casos en que ofrece rastros de su labor fuera de los caminos trillados; ni hay una mejor manera de avanzar en la práctica correcta de la medicina que orientar nuestra mente al descubrimiento de las leyes de la naturaleza mediante una cuidadosa investigación de casos de variantes raras de la enfermedad].

2. Raro, -a, del lat. rarus = poco numeroso, poco frecuente (Diccionario Anaya de la Lengua, 1991). Las tres primeras definiciones de la seis que podemos encontrar como adjetivo en el Diccionario de la RAE son: 1. que se comporta de un modo inhabitual; 2. extraordinario, poco común o frecuente; 3. escaso en su clase o especie. Todas ellas son utilizables para hablar de las enfermedades poco frecuentes, esto es, enfermedades raras, porque son trastornos que se pueden presentar de un modo poco habitual, sabemos que son poco frecuentes y cada una de ellas es “escasa” entre el conjunto de enfermedades que afectan al ser humano.

3. Informe anual 2019 del Programa de Malalties Minoritàries – IPER, HSJD.

4. Sustantivo de mutar (del lat. mutare): transformar, cambiar.

Glosario

Anamnesis. Proceso por el cual el médico obtiene información sobre los síntomas que aquejan al paciente, así como la historia clínica personal y familiar.

Células diana. Células específicas sobre las que ejerce su función una molécula, una hormona, un metabolito, un fármaco o un compuesto.

Exoma. Secuencia de ADN de regiones genómicas transcritas, exones, del conjunto de todos los genes que están en los ARN mensajeros.

Fenotipo. Características observadas, morfológicas, bioquímicas, fisiológicas y clínicas de un individuo, determinadas por el genotipo y el ambiente en el cual se expresa.

Genoma. Secuencia completa del ADN, que contiene toda la información genética, de un gameto, un individuo, una población o una especie.

Genotipo. Constitución genética de un individuo.

Herencia monogénica. Herencia de caracteres o rasgos fenotípicos condicionados por un gen, localizado en el genoma nuclear (herencia mendeliana) o en el genoma mitocondrial (herencia mitocondrial).

Hidrolasas. Enzimas capaces de catalizar la reacción de la hidrólisis entre una molécula de agua y una macromolécula.

Mutación. Cualquier cambio permanente heredable en la secuencia del ADN genómico. Equivale a variante genética, que en términos médicos se suele emplear como variante genética patogénica.

Pleiotropía. Efectos fenotípicos múltiples de un único gen. Se utiliza sobre todo cuando los efectos no están aparentemente relacionados entre sí.

Receptores de hormonas o metabolitos. Moléculas sobre las que actúan hormonas, metabolitos u otras moléculas para ejecutar sus funciones en las células, y que se suelen producir en otro lugar del organismo.

Transcrito. Molécula de ARN maduro o mensajero producido en el núcleo celular a raíz de la transcripción de un gen y que puede traducirse en proteínas en el citoplasma de la célula.

Transgén. Material genético que contiene un gen que se trasfiere de una célula a otra o de un organismo a otro. En terapia génica hace referencia al constructo constituido por el gen terapéutico y el vector —vírico o no vírico— empleado para la trasferencia.

Figuras

Figura 1

El genoma humano y los diferentes niveles de organización. (A) Se muestra la secuencia genómica desde el nivel de cromosoma a la unidad básica que es el nucleótido en la doble hélice de la cadena de ADN. (B) Estructura del gen eucariota: los exones codificantes están representados por cajitas y los intrones por líneas quebradas entre los exones. Se indica los sitios de inicio de la transcripción y de parada de la lectura de la secuencia codificante, el sitio de poliadenilación y la localización de la secuencia del promotor.Ilustración creada con BioRender (https://biorender.com/).

A

B

Figura 2

Métodos de análisis molecular de la secuencia de ADN y de mutaciones génicas. Se muestran ejemplos de (A) cambios de un nucleótido por otro mediante secuenciación Sanger: aparece una substitución del nucleótido guanina [G] en la posición codificante 1438 por una timina [T] en el gen DMD de la distrofia muscular de Duchenne, lo que conduce a un cambio del aminoácido glicina en la posición 480 de la proteína distrofina por un codón de parada y truncamiento de la síntesis de distrofina; la flecha roja indica el lugar del cambio; (B) detección de la pérdida (deleción) de los exones 11 a 18 del gen DMD, localizado en el cromosoma X, mediante MLPA; en el panel superior se refleja el estudio en ADN del paciente varón que solo tiene una copia del gen por poseer un único cromosoma X, y en el panel inferior se muestra el estudio de la madre, que es portadora sana por tener un cromosoma X con la deleción y otro cromosoma X normal; y (C) análisis de la variación dinámica de la longitud de la secuencia repetitiva CTG, que causa distrofia miotónica tipo 1 a partir de un umbral de tamaño, mediante la técnica TP-PCR. Se muestran tres estudios: C1 corresponde a un paciente portador de una copia génica expandida (mutación patogénica) y una copia de 5 repeticiones del trinucleótido CTG, en el rango de la normalidad; C2 y C3 representan el estudio de dos personas no afectadas con número de repeticiones CTG dentro del rango normal.

Figura 3

Análisis citogenético del genoma y de los cromosomas. Se trata de una niña de 12 años con discapacidad intelectual, retraso del lenguaje, conducta rígida y dismorfias (facies alargada, rasgos toscos, frente estrecha, nariz prominente, asimetría facial leve, filtrum amplio y paladar alto). Estudios previos de citogenética convencional revelaban un cariotipo anómalo con la fórmula 46,XX,der(8)t(4;8)(p16;p23.1)mat, es decir, de origen materno. El estudio genómico muestra (A) el array CGH en ADN del paciente, donde se aprecia una duplicación de 9,5 Mb en la región distal del brazo corto del cromosoma 4 y una deleción de 6,6 Mb en el brazo corto del cromosoma 8; y (B) cariotipo de la madre, portadora de una translocación equilibrada (no hay pérdida ni ganancia de material genómico) entre los cromosomas 4 y 8 (ver flechas); la fórmula que representa esta alteración cromosómica es 46,XX,t(4;8)(p16;p23.1).

Figura 4

Secuenciación masiva del genoma mediante NGS. El análisis se fundamenta en la conjunción de múltiples lecturas de secuencias cortas que se superponen, de modo que cada nucleótido del genoma (o del exoma) se cubre varias veces (se espera que un mínimo de 20 lecturas o 20x). En el panel (A) se muestra la imagen de la región del cromosoma 12 donde se encuentra el gen PACS1 y la mutación que cambia una citosina [C], que no se indica, por una timina [T]. En (B) se muestra el análisis de segregación parental mediante la técnica de secuenciación Sanger, en donde se confirma que ninguno de los progenitores es portador y se confirma que es una mutación de novo (Martínez-Monseny et al., 2018). Las flechas azules en los paneles del padre y la madre indican el nucleótido C (citosina en azul), que es el normal o salvaje en esa posición; por el contrario, la flecha roja en el panel del paciente muestra es misma localización indica que hay dos nucleótidos, C (azul) y T (timina en rojo), cada uno de ellos en una de las dos copias del gen PACS1 que tiene todo individuo.

Figura 5

(A) Clases funcionales de las mutaciones en el gen CFTR de la fibrosis quística. Localización en la célula de los diferentes defectos patogénicos de la proteína CFTR, cuyo conocimiento tiene interés terapéutico. (B) Investigación en fármacos. Modelo de descubrimiento de fármacos y compuestos mediante cribado de alto rendimiento. Ilustración creada con BioRender (https://biorender.com/).

A

Fuente: Modificado de Ong y Ramsey, 2016.

B

Figura 6

Atrofia muscular espinal (AME). En el panel (A) se muestran las bases genéticas de la AME, con los dos genes SMN1 (funcional) y SMN2 (parcialmente funcional) localizados en el cromosoma 5. En el panel (B) se indica el modo de acción del nusirnergen, uno de los primeros fármacos basados en la terapia molecular empleando oligonucleótidos antisentido que actúan sobre el ARN. Nusinergen reconoce la región ISS-N1 dentro de la secuencia marcada con una cajita rojiza, actúa sobre el corte-empalme (splicing) del pre-ARNm y facilita la inclusión del exón 7 (SMN2FL). La consecuencia es la mayor traducción y síntesis de proteína SMN. Por el contrario, la no inclusión del exón (SMN2Δ7) conlleva una escasa traducción de SMN. Ilustración creada con BioRender (https://biorender.com/).

Fuente: Modificado de Singh et al., 2017.

Figura 7

Diagrama del desarrollo y producción de células CAR-T para la inmunoterapia en la leucemia linfoblástica aguda (LLA). Las células CAR-T, y también las células que expresan el receptor de células T, TCR, están diseñadas para producir receptores especiales en sus superficies. Las células CAR-T reconocen un antígeno específico de la célula tumoral, como es el caso del antígeno CD19 en la LLA (aunque hay más opciones). Las células modificadas se expanden en el laboratorio con protocolos especialmente diseñados, y se reinfunden al paciente, donde reconocerán las células leucémicas y las destruirán de un modo específico. MHC: complejo mayor de histocompatibilidad, siglas en inglesas; IL-2: interleucina 2. Ilustración creada con BioRender (https://biorender.com/).

Fuente: Modificado del National Cancer Institute, NIH, Bethesda, EE UU, en https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/car-t-cells

Figura 8

Diagrama sobre el paradigma de la investigación traslacional. Se muestra un procedimiento de traslación de la cuestión clínica en la práctica médica (panel A), transformándola en pregunta científica a través del diálogo entre los equipos médicos y científicos. En el plano científico (panel B) se indica los diferentes niveles de actuación en función de la alteración fundamental del cambio en la homeostasis del individuo y se busca una respuesta que, finalmente, se traslada de vuelta hacia la medicina como solución —si así ha sido— para el paciente a través del acto médico. Ilustración creada con BioRender (https://biorender.com/).