A mi familia, que me quiere y me apoya incondicionalmente.
A mis pacientes, que son los verdaderos pioneros
en la lucha por conseguir que el cannabis
se utilice como una medicina.

NOTA DE LA AUTORA

LO FUNDAMENTAL ES NO HACER DAÑO A NADIE

No recuerdo exactamente el momento en el que supe que mi madre sufría ataques. Creo que yo estaba en el instituto cuando al fin me confesó sus problemas de salud. Aunque había notado algunas cosas extrañas, supuso un verdadero shock para mí. Al recordar mi infancia, puedo rememorar indicios que se corresponden con su enfermedad, a pesar de que ella trataba de mantenerla oculta prácticamente a todo el mundo.

Mi madre no conducía en la época en la que yo no era más que una niña más del barrio de Brooklyn. Al contar con un buen sistema de transporte público, no me parecía algo raro y lo cierto es que la mayoría de las madres de mis amigas tampoco conducían. Cuando nos mudamos a las afueras de Nueva York, a Nueva Jersey, observé que mi madre era en nuestro nuevo barrio la única que no conducía. Nunca hablamos sobre ello y con el tiempo mi madre llegó a sacarse el carné de conducir. Pasaron muchos años antes de que yo llegara a saber los motivos por los que no se lo sacó antes.

Más o menos en la época en la que empezaba a plantearme ser médico de mayor me di cuenta de que mi madre tomaba pastillas todas las noches. Tenía dos botes grandes de medicamentos en el armario alto de la cocina que estaba junto al fregadero. Siempre que le preguntaba por ellos me respondía con frases confusas. Recuerdo tener la sensación de que era algo de lo que no le apetecía hablar demasiado, así que dejé de preguntar. Unos años después, cuando ya era una adolescente, estábamos las dos junto al armario de las medicinas en la cocina y volví a preguntarle por ellas, sin tener la menor idea de la historia que mi madre estaba a punto de compartir conmigo.

Ese día me contó que cuando mi hermana tenía dos años y yo no era más que un bebé, sufrió su primer ataque epiléptico grave mientras jugábamos en un parque infantil en Brooklyn. En los días siguientes le sobrevinieron otros dos ataques por lo que se vio forzada a acudir a la consulta del neurólogo. Sufrió un nuevo ataque estando en la propia consulta y acabó hospitalizada. Los médicos le avisaron inmediatamente de que su vida corría peligro e informaron igualmente a mi padre, a mi abuela y a mis tíos. En la década de 1960 no se contaba con la posibilidad de realizar estudios diagnósticos exhaustivos del cerebro, por lo que los médicos no sabían cuál era la causa exacta de sus ataques. Iniciaron un tratamiento con fenitoína y fenobarbital, al que respondió favorablemente. Le dijeron que iba a tener que tomar esta medicación durante el resto de su vida.

Mi abuela era una inmigrante supersticiosa y sin educación formal, y se negaba por completo a aceptar que su hija sufriera epilepsia. La idea le aterrorizaba tanto como le causaba vergüenza. Por esta razón mis padres mantenían un silencio absoluto sobre lo ocurrido. Ni se hablaba sobre ello ni se comentaba con nadie.

Mucho después me enteré de que, aunque la medicación evitaba los ataques, sus efectos secundarios eran difíciles de soportar. Mi madre sufría un exceso de vello corporal, además de verse sumida en un estado permanente de letargo y fatiga, lo que hacía particularmente difícil el cuidado de dos niños pequeños. También sufría una hiperplasia gingival severa, un crecimiento excesivo de las encías, que es uno de los efectos secundarios habituales del consumo de fenitoína. Ha sufrido problemas gingivales desde entonces y durante el resto de su vida. Tengo recuerdos de cuando yo estaba en secundaria y mi madre tuvo que someterse a cirugía oral por sus problemas de encías. Se pasó días en la cama con fuertes dolores después de la operación. Todavía puedo verla con bolsas de hielo colocadas sobre sus mejillas inflamadas de color negro azulado y sin posibilidad de comer nada. En aquel momento no tenía ni idea de que todo se debía a la medicación que tomaba para combatir la epilepsia.

Después de que mis hermanas y yo acabásemos el bachillerato, mi madre no estaba dispuesta a seguir aguantando los efectos secundarios de la medicación y decidió abandonarla. No habló con su médico ni lo hizo de forma gradual. Simplemente dejó de tomar sus pastillas. Afortunadamente, su arriesgada decisión no acarreó consecuencias negativas para su salud y no ha vuelto a sufrir ataques hasta la fecha. Mientras tanto, yo me dedicaba a mis estudios de medicina y acabé licenciándome para posteriormente desarrollar mi carrera profesional como médico, principalmente en los servicios de emergencia pediátrica.

Me encantaba mi trabajo. Podía salvar vidas en el hospital del condado al tiempo que ejercía como profesora de los residentes y estudiantes de medicina. Las cosas cambiaron cuando tuve a mi primer hijo. Creía que podría seguir trabajando en el turno de noche mientras cuidaba de mi hijo durante el día. Pasados unos años, aquel ritmo me resultaba cada vez más duro y sentía que no pasaba suficiente tiempo junto a mi familia y en mi hogar. Era una excelente médica de emergencias pediátricas, pero la frustración producida por el cansancio asociado al turno de noche, unida a la dificultad de ejercer como médico responsable en un sistema al borde de la quiebra, acabaron por hacer mella en mí.

Después de tomarme un año sabático, una amiga con problemas de salud me preguntó por el uso medicinal del cannabis y así fue como el cannabis apareció por primera vez en mi radar. Después de revisar la literatura científica al respecto me pareció increíble que, a pesar del descubrimiento del sistema endocannabinoide –el sistema receptor más extendido en el cerebro humano– y de los años de educación científica y formación médica, yo no supiera nada sobre el cannabis y sobre sus mecanismos de actuación. La curiosidad me llevó a seguir leyendo y a estudiar todo lo que caía entre mis manos sobre el cannabis. Pronto me decidí a trabajar a tiempo parcial en una clínica local de tratamiento con cannabis medicinal. Me sorprendió ver que los pacientes que acudían a ella eran gente corriente, con sus trabajos y familias, pero con problemas médicos que no respondían a la medicación o a los tratamientos habituales de la medicina occidental. Eran personas que sencillamente querían mejorar su calidad de vida.

No he echado la vista atrás desde entonces.

El cannabis no estaba disponible como tratamiento médico ni se usaba como anticonvulsivo en la época en la que mi madre tomaba su medicación antiepiléptica. En 1970 –cuando mi madre ya llevaba cinco años en tratamiento– el gobierno federal de los EE. UU. clasificaba al cannabis como sustancia controlada de Clase I al aprobar la Ley de Sustancias Controladas (Controlled Substances Act - CSA). Definía a estas sustancias como «drogas u otras sustancias con un elevado potencial adictivo y sin uso médico terapéutico reconocido en los Estados Unidos, sin contar además con garantías de seguridad para su uso bajo supervisión médica». El cannabis mantiene esta clasificación hasta el día de hoy. Es este hecho el que impide casi por completo cualquier investigación sobre la multitud de compuestos contenidos en el cannabis y de los que sabemos a ciencia cierta que no son adictivos, pero que sí tienen aplicaciones médicas demostradas y sin riesgo para la salud, especialmente si se administran bajo supervisión médica. En la década de 1960 se habían comenzado a realizar algunas investigaciones importantes sobre el cannabis y se empezaba a saber qué eran los fitocannabinoides, pero la ley federal aprobada por el Congreso de los EE. UU. dio un portazo a cualquier avance científico en la materia.

Después del descubrimiento del sistema endocannabinoide a finales de la década de 1980, la investigación en este campo ha crecido exponencialmente, especialmente en esta última década y fundamentalmente fuera de los EE. UU.

Me fastidia recordar todo el sufrimiento al que se ha visto sometida mi madre por culpa de los efectos secundarios de la medicación contra la epilepsia, y por los que sigue sufriendo hoy en día. El sufrimiento de mi madre se debió en parte a la propagación de falsedades sobre el cannabis, mentiras impulsadas por la ignorancia y la avaricia. Esta campaña persiste en la actualidad, como lo demuestra el hecho de que millones de pacientes que podrían beneficiarse del uso del cannabis siguen sufriendo las consecuencias de enfermedades que no responden a los tratamientos convencionales, mientras que otros cuantos millones sufren además los intolerables efectos secundarios de esos tratamientos. Como médica, mi juramento es el de «no hacer daño a los demás» y, después de tratar a miles de pacientes con cannabis medicinal, puedo afirmar que los compuestos presentes en el cannabis alivian sufrimientos innecesarios con pocos o ningún efecto secundario adverso.

He sido testigo de cómo pacientes enfermos y desesperados ven transformadas por completo sus vidas. La medicación basada en el cannabis debe ser una opción u alternativa a los tratamientos de primera línea, especialmente en los casos en los que esos tratamientos pueden tener efectos secundarios negativos o incluso mortales. Si una empresa farmacéutica lograra sintetizar un medicamento con los propiedades del cannabis, la comunidad médica acogería con los brazos abiertos su lanzamiento al mercado y lo calificaría de medicina milagrosa.

Han pasado cincuenta años desde que mi madre sufriera su primer ataque epiléptico cuando yo no era más que una niña y me estremece recordar todo el sufrimiento innecesario por el que ha tenido que pasar. Muchos médicos encuentran su vocación a través de una experiencia en la infancia relacionada con algún familiar o amigo enfermo. En mi caso no fue así, pues no supe hasta pasados unos años lo que mi madre había padecido por culpa de su enfermedad y de la medicación, pero creo que su experiencia y recorrido vital sí han influido sobre mí. Hubiera deseado que mi madre hubiera podido tratarse con cannabis medicinal, pero no puedo cambiar el pasado. Sí puedo, sin embargo, ayudar a otras personas compartiendo con ellas el conocimiento científico sobre el cannabis y los cannabinoides. He escrito este libro para que el lector y sus personas queridas –que pueden estar sufriendo como lo hizo mi madre– superen los prejuicios y la falsedad propagandística que perdura y comprendan por qué el cannabis es medicina.

INTRODUCCIÓN

Texto escrito por mi paciente Elisa en febrero de 2016. Su historia se cuenta en el capítulo 5:

Cuando era una niña, siempre que estaba sola –excavando en el jardín, columpiándome absorta o jugando con el agua– solía tararear una canción. Empezaba bajito, pero me iba animando y poco a poco subía el tono, jugaba con el ritmo y cambiaba la melodía. A medida que me hice mayor, comencé a experimentar con mi voz, haciéndola más grave o dándole un tinte más dramático. Había escuchado canciones de Judy Garland, Billie Holiday, Frank Sinatra o Nat King Cole, y también las de cantautores como Joni Mitchell, Bob Dyan o Carole King. Disfrutaba con la música de James Taylor, Cat Steven y los artistas del sello Motown de la década de 1960. Recuerdo que cuando tenía doce o trece años creía que Phoebe Snow era lo más de lo más. Cantar siempre me llenaba de alegría y me hacía sentir libre, o al menos así fue hasta que me diagnosticaron artritis reumatoide. A partir de entonces, pasé el final de mi adolescencia y mi primera juventud sin demasiadas ganas de cantar. Cuando me animaba a hacerlo, era una de las pocas cosas que conseguían hacerme olvidar casi por completo lo que mi cuerpo sentía. Esos momentos me permitían saborear una pizca de libertad. Me liberaba del dolor y de la sensación de pérdida de lo que fui –mi vida anterior– y ya no era, aunque solo fuera durante unos minutos. Últimamente me doy cuenta de que, desde que tomo mi cannabis medicinal, vuelvo a tararear canciones.

Todavía lo hago sin fuerza, pero voy aumentando la potencia a medida que siento el efecto de la medicación en mi sistema. Vuelvo a hacer cambios de ritmo y giros, a izquierda y derecha, como si fuera un trombón. Puedo cantar en un tono bajo y tristón, como Billie, y subir después a un tono más agudo y dulce como el de Ella. Me imagino a mí misma en plan sexy y seductora, con la confianza de Peggy Lee. Es como si el cannabis hubiera logrado abrir la jaula en la que había quedado atrapado mi propio pajarito cantor. Puede parecer una minucia, pero si alguno de vosotros sabe cómo se siente una persona atrapada en un cuerpo que no funciona, entenderá el enorme privilegio que supone sentirse bien, tener fuerzas y retomar una actividad abandonada durante más de una década. Estaba encerrada en una prisión de dolor y enfermedad, y el cannabis llegó para abrir la puerta de mi celda y liberarme.

CÓMO UTILIZAR ESTE LIBRO

He pasado la última década de mi vida educando a pacientes, políticos y profesionales de la medicina, explicándoles a todos ellos qué es el cannabis medicinal. Para entender cómo es capaz el cannabis de conseguir sus efectos beneficiosos, debemos comenzar por conocer la planta. En la primera parte de este libro, el capítulo 1 describe la multitud de compuestos que están presentes en la planta del cannabis. El capítulo 2 explica el sistema endocannabinoide, su función y su interacción con los compuestos presentes en el cannabis. El capítulo 3 se dedica a describir el uso seguro del cannabis, mientras que el capítulo 4 profundiza en el análisis científico de los compuestos medicinales presentes en la planta, revisando para ello los últimos estudios científicos en los que se explica el por qué y el cómo de su eficacia. El capítulo 5 describe el uso medicinal del cannabis, así como la lectura adecuada de etiquetas, las diferencias entre proporciones y concentraciones, y la dosificación. El capítulo 6 se centra en los casos especiales que afectan a determinadas enfermedades y grupos de población. En la segunda parte se describe un amplio grupo de enfermedades en las que el uso de medicación cannabinoide puede resultar beneficioso.

A lo largo de todo el libro se intercalan increíbles historias de pacientes que han recurrido con éxito al cannabis como tratamiento contra sus problemas de salud. Estos pacientes han superado enfermedades que afectaban muy negativamente a su calidad de vida, por lo que se han mostrado más que dispuestos a compartir su trayectoria terapéutica hasta dar con el tratamiento cannábico óptimo. Debe precisarse que los nombres de algunos de los pacientes han sido modificados para proteger su privacidad.

En los apéndices se muestra un cronograma de la historia del cannabis, así como información sobre la farmacocinética de los medicamentos con cannabis.

Se abordan además temas como la absorción, metabolismo y excreción de los cannabinoides. El lector encontrará finalmente dos tablas en las que se resumen los principales datos sobre los fitocannabinoides y los terpenos, pudiendo siempre recurrir a ellas como referencia.

Este libro no pretende servir como recomendación médica específicamente aplicable al cuadro médico del lector ya que el uso médico del cannabis no es de aplicación universal. Cada persona se marca unos objetivos de tratamiento y responderá de manera diferente a las distintas opciones terapéuticas que se guardan en el arsenal de la medicina cannábica. El objetivo de este libro es el de ayudar al lector a reconocer que el cannabis puede ser una opción de tratamiento para él o para alguno de sus seres queridos. En el libro se recogen los últimos estudios científicos disponibles en este campo, así como mi experiencia clínica con pacientes. Sin embargo, la investigación con el cannabis sigue estando muy restringida, por lo que persisten grandes interrogantes. Por favor, consulta siempre con tu médico antes de iniciar un tratamiento cannábico.

PARTE I

LA CIENCIA DEL CANNABIS

CAPÍTULO 1

LA PLANTA DEL CANNABIS

Si queremos entender el verdadero potencial medicinal de la planta del cannabis, debemos comenzar por conocer los muchos compuestos que contiene. La planta del cannabis es dioica, es decir que hay plantas macho y plantas hembra, conteniendo más de quinientos compuestos químicos distintos.1 Cuando se toma el cannabis como medicamento, se está ingiriendo literalmente una mezcla de compuestos naturales que actúan conjuntamente y en equilibrio. Por el contrario, los medicamentos farmacéuticos suelen contener un único compuesto activo.

El nombre científico del cannabis es Cannabis sativa y pertenece a la familia de las Cannabáceas. Otra plantas que también pertenecen a esta familia son los lúpulos (Humulus) o el almez (Celtis). Aunque todas estas plantas comparten un origen evolutivo, son en la actualidad muy diferentes unas de otras. La planta del cannabis contiene una serie de compuestos bioactivos denominados fitocannabinoides, terpenos y flavonoides. Estas sustancias químicas actúan sobre el cerebro y los sistemas químicos del organismo, provocando determinados efectos. Existen cientos de variedades diferentes de cannabis que se cultivan en muy diversas partes del mundo. Cada una de ellas contiene cantidades ligeramente distintas de cada uno de esos quinientos compuestos bioactivos. En algunas variedades aumenta la presencia de ciertos cannabinoides o terpenos, mientras que en otras disminuye, y son estos cambios los que modifican los efectos medicinales de la planta. En contra de la creencia popular, en las plantas no se distingue entre razas como en los perros. Denominamos «quimiovares» a las diferentes variedades o tipos de cannabis, palabra que resulta de abreviar la expresión «quimio variedades».

¿Qué son los fitocannabinoides?

El término «fitocannabinoide» es muy genérico y se refiere a un conjunto de compuestos químicos típicamente formados por veintiún átomos de carbono dispuestos en una estructura de tres anillos. El prefijo «fito» se añade a la palabra «cannabinoide» para precisar que estos compuestos proceden exclusivamente de una planta, la del cannabis en este caso. Los dos fitocannabinoides más abundantes y mejor estudiados son el THC (delta-9-tetrahidrocannabinol) y el CBD (cannabidiol). Hasta la fecha se han identificado aproximadamente 140 fitocannabinoides y es probable que pronto se descubran algunos más. Sin embargo, solo se han estudiado en profundidad un puñado de ellos.

En la planta del cannabis se encuentran también otra serie de fitocannabinoides considerados «menores» o «secundarios», como son el cannabinol (CBN), el cannabigerol (CBG), el cannabicromeno (CBC), el cannabiciclol (CBL), la cannabivarina (CBV), la cannabidivarina (CBDV) y la tetrahidrocannabivarina (THCV).

Estructuras moleculares del THC y el CBD.

Los efectos medicinales de los fitocannabinoides más utilizados se explican en detalle en el capítulo 4.

Algunos apuntes importantes sobre los fitocannabinoides

•En un principio se creyó que los fitocannabinoides eran sustancias únicamente presentes en el cannabis dentro del reino vegetal. Sin embargo, se ha descubierto la presencia de fitocannabinoides distintos del THC en algunas otras plantas de los géneros Echinacea, Helichrysum (girasoles) y Radula (hepáticas).

•Como ya se ha dicho, el término «cannabinoide» es muy genérico y se refiere a un determinado grupo de compuestos químicos. Los cannabinoides están presentes de forma natural tanto en las plantas como en los animales, incluidos los humanos. Los «fitocannabinoides» son aquellos cannabinoides presentes de forma natural en las plantas, mientras que los «endocannabinoides» se refieren específicamente a los cannabinoides producidos en las células humanas y en las de otros animales. También es posible sintetizar cannabinoides en laboratorio, utilizándose estos compuestos fundamentalmente en investigación y denominándose «cannabinoides sintéticos».

•No debemos dejar que el acrónimo «CBD» nos confunda. El CBD es el cannabidiol, un fitocannabinoide específico, por lo que no se refiere a los cannabinoides en general. «CBD» no se utiliza en plural porque se trata de un compuesto único, al igual que ocurre con el THC.

Cómo se producen los fitocannabinoides en la planta del cannabis

Los fitocannabinoides se sintetizan y concentran en una resina viscosa localizada alrededor de los tricomas glandulares de las plantas hembra no fertilizadas del cannabis. Estos tricomas están formados por grupos de una especie de pequeños pelos pegajosos y se encuentran en la flor del cannabis.

Cuando la planta sintetiza los fitocannabinoides, el pirofosfato de geranilo –el precursor tanto de los fitocannabinoides como de los terpenos– se une con el ácido olivetólico para producir ácido cannabigerólico. Este se ve expuesto a la acción de tres enzimas: la THCA sintasa, que lo convierte en THCA; la CBDA sintasa, que lo convierte en CBDA; y la CBCA sintasa, que crea el CBCA. El THCA y el CBDA son los compuestos fitocannabinoides que predominan en la flor del cannabis en la naturaleza y son los precursores del THC y el CBD, respectivamente.

Tricomas de la flor en una planta hembra de cannabis (dentro del círculo).

El THCA y el CBDA se transforman en THC y CBD, respectivamente, al ser expuestos al calor. Esta reacción química se denomina «descarboxilación».

Una de las formas de diferenciar y clasificar los distintos tipos de plantas de cannabis se basa en la expresión genéticamente determinada de la composición química de los fitocannabinoides. Es lo que se denomina «fenotipo químico» o «quimiotipo».

•Tipo I: elevado contenido en THC y bajo contenido en CBD. A menudo se denomina como «tipo droga» y supera el 0,3 por ciento de THC sobre el peso.

•Tipo II: contenido similar de THC y CBD.

•Tipo III: predominio del CBD, pudiendo ser de «tipo fibra» (menos del 0,3 por ciento de THC sobre el peso) o «tipo droga».

•Tipo IV: predominio del CBG (cannabigerol).

•Tipo V: sin fitocannabinoides detectables.

La mayoría de las plantas de cannabis medicinal son genéticamente del Tipo I y poseen el mecanismo de transformación en THCA y, finalmente, en THC.

La planta del cannabis

Síntesis de los fitocannabinoides en la planta del cannabis

Un reducido número de plantas pertenecen al Tipo II, por lo que su genética les impulsaría a producir cantidades más elevadas de CBDA. A este grupo de plantas se les denomina quimiovares ricos en CBD. La preponderancia genética de la vía THC explica el mayor contenido en THC y menor contenido en CBD de la mayoría de las plantas de Tipo I. El frenético proceso de cruce de variedades en las últimas décadas ha pretendido en la mayoría de los casos lograr un aumento en el contenido de THC. El contenido promedio de THC en el cannabis confiscado por la policía en EE. UU. en 1972 era del 1 por ciento, mientras que en la década de 1990 alcanzó el 4 por ciento. En 2017 esa cifra llegaba al 17 por ciento.2 Las flores de cannabis ricas en THC que se venden en los dispensarios de California contienen entre un 15 y un 28 por ciento de THC, mientras que su contenido en CBD es inferior al 1 por ciento. Las formas concentradas del cannabis rico en THC (como el hachís) pueden llegar a alcanzar un 90 por ciento de concentración. El aumento en el contenido de THC ha ido en paralelo a la disminución de la presencia del CBD y se llegó a pensar que las variedades de plantas ricas en CBD acabarían por desaparecer.

Sin embargo, el aumento de la demanda de CBD en la última década ha provocado la estabilización genética de las plantas de Tipo II, lo que ha facilitado a su vez la popularización y mayor disponibilidad de los productos con CBD.

Las plantas de Tipo I y II son las que se denominan «marihuana medicinal» o «cannabis medicinal» y se venden legalmente en dispensarios autorizados de acuerdo con la legislación de cada estado en EE. UU. Las plantas de Tipo III pueden ser cannabis medicinal con un alto contenido en CBD o «cáñamo» cuando son de la variedad fibra, habiéndose también popularizado sus productos derivados en los últimos años. El problema con los productos del cáñamo es que su comercialización no está regulada y el contenido en CBD que se indica en sus etiquetas suele diferir del real (proporcionaremos más información al respecto en breve).

El efecto séquito

De los 140 fitocannabinoides conocidos en la actualidad, solo un puñado de ellos han sido estudiados en profundidad. El análisis aislado de cada uno de estos fitocannabinoides en el laboratorio ha establecido una serie de propiedades medicinales particulares e individuales de cada uno de ellos. Sin embargo, cuando se administran conjuntamente –como ocurre naturalmente en la planta– se produce una acción sinérgica y un reequilibrio de sus efectos que describió por primera vez el investigador israelí Raphael Mechoulam como «efecto séquito». Mechoulam fue el primero en aislar los compuestos THC y CBD a principios de la década de 1960. El efecto séquito implica que los cannabinoides son más eficaces juntos que por separado. Estas sinergias potencian y modulan los efectos de estos compuestos con un resultado beneficioso.3

Un ejemplo de estas sinergias es el efecto analgésico del THC y el CBD. Ambas sustancias son capaces de aliviar el dolor por separado, pero los estudios demuestran que el THC aumenta su potencia analgésica cuando se toma junto con CBD.

Un ejemplo del efecto neutralizador sería la capacidad del CBD para reducir el grado de intoxicación, pérdida de memoria y aumento de la frecuencia cardiaca, efectos que pueden producirse con el consumo de THC.4

¿Qué son los terpenos?

Los terpenos –también denominados «terpenoides»– son aceites esenciales naturalmente presentes en todas las plantas, incluida la del cannabis. Se han descrito más de 20 000 terpenos distintos, de los que el cannabis contiene unos 200.5 Estos aceites son los responsables del aroma, color y sabor del cannabis.

Su presencia en el cannabis es el resultado de la evolución natural de la planta para defenderse de insectos, bacterias, hongos, otros depredadores y plagas. Los terpenos se clasifican en función del número de átomos de carbono que poseen: monoterpenos (10 carbonos), sequiterpenos (15 carbonos), diterpenos (20 carbonos) y triterpenos (30 carbonos).

Algunos datos importantes sobre los terpenos

•Los terpenos están controlados genéticamente.

•Su producción aumenta con la exposición a la luz.

•Su producción disminuye en suelos poco fértiles.

•La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) clasifica a los terpenos como sustancias seguras.

•Los terpenos se evaporan prácticamente a la misma temperatura que el THC.

•Al concentrar el cannabis en hachís o aceite de hachís (cera) se reduce el contenido en terpenos y puede verse modificado el efecto medicinal del cannabis.

•El perfil terpenoide de cualquier planta de cannabis puede determinarse a través de un análisis de laboratorio.

Se sabe que los terpenos son compuestos bioactivos, al igual que ocurre con los cannabinoides, capaces de actuar sobre las células humanas, los receptores neurotransmisores y otros mecanismos de la fisiología humana.6 La combinación de terpenos y cannabinoides exclusiva de cada variedad de planta de cannabis justifica la variabilidad de sus efectos. Y lo que es más importante, los terpenos y los cannabinoides tienen la capacidad sinérgica de potenciar mutuamente los efectos medicinales beneficiosos que puedan poseer.

Uno de los terpenos más destacados en el cannabis es el limoneno. Se trata de un monoterpeno presente en el limón y otros cítricos, siendo el segundo terpeno más abundante en la naturaleza. El limoneno tiene capacidad antidepresiva y alivia los síntomas de la ansiedad, además de poseer efectos anticancerígenos.7 También se ha utilizado con éxito como terapia contra los síntomas del reflujo gastroesofágico.8

En la Tabla 1 se muestran los cuatro terpenos más importantes en la planta del cannabis, así como una lista de otras plantas en las que también están presentes, además de sus efectos medicinales conocidos y sus características aromáticas. Puede revisarse la tabla de terpenos en el Apéndice D si se desea obtener una lista completa de los terpenos con relevancia clínica.

A continuación citaremos una serie de combinaciones sinérgicas que se producen entre fitocannabinoides y terpenos en determinadas condiciones. Los pacientes suelen elegir los productos que consumen basándose en estas combinaciones, por lo que es imprescindible conocer el contenido específico de cada producto si se pretende realizar una elección terapéutica óptima.

•Alivio del dolor: THC + CBD + beta-mirceno + beta-cariofileno

•TDA/TDAH: THC + beta-mirceno + beta-cariofileno + pineno

•Ansiedad: CBD + limoneno + linalool

•Depresión: THD + CBD + CBG + limoneno

•Insomnio: THC + linalool + mirceno

•Inflamación: CBD + CBG + beta-cariofileno

Se puede obtener el perfil terpenoide de cualquier planta de cannabis, así como de su contenido en fitocannabinoides. El contenido terpénico de la planta equivale a la huella digital del quimiovar. Suele ocurrir que cultivadores de un mismo quimiovar los denominen de forma diferente, aunque también pueden utilizar el mismo nombre de quimiovar para variedades realmente distintas en cuanto a su perfil terpénico. El perfil terpénico permite comparar minuciosamente los diferentes quimiovares y es fundamental para que cada paciente identifique la variedad que mejor se ajusta a su dolencia. Si sabes qué terpeno o qué combinación de terpenos pueden aliviar tu enfermedad, podrás estudiar los resultados del análisis terpénico de cada producto para decidir cuál es el que más probabilidades tiene de ofrecerte un buen resultado.

¿Qué son los flavonoides?

Los flavonoides son los compuestos químicos responsables de la pigmentación de la planta, además de ser capaces de filtrar la radiación ultravioleta, atraer a los polinizadores y prevenir enfermedades. Están presentes en las frutas, las verduras y las flores. Existen más de 5 000 flavonoides en la naturaleza y la planta del cannabis contiene alrededor de veinte. Estos compuestos se clasifican como fenoles policíclicos aromáticos y están formados por quince átomos de carbono. El contenido total en flavonoides de las flores de una planta de cannabis oscila entre el 2 y el 2,5 por ciento de su peso seco.

En estudios de laboratorio se ha demostrado que los flavonoides poseen propiedades antiinflamatorias y antioxidantes.9 También son fungicidas, antibacterianos, antivirales, anticancerígenos y antihistamínicos. En muchos estudios realizados con humanos se recogen los siguientes efectos beneficiosos de los flavonoides:

•Los flavonoides del té verde reducen el riesgo de sufrir cáncer gástrico en mujeres.10

•La ingesta de flavonoides protege frente al desarrollo de cánceres relacionados con el consumo de tabaco.11

•Los flavonoides que se consumen en la dieta (las antocianinas de los frutos del bosque, y los flavonoles del té verde y el cacao) pueden reducir el riesgo de sufrir diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares.12

Se ha observado un efecto sinérgico entre los flavonoides y, tanto los fitocannabinoides como los terpenos, de forma que son capaces de modular y potenciar entre sí sus efectos medicinales. Los principales flavonoides presentes en la planta del cannabis son:

Quercetina

•Antioxidante de gran potencia, antiviral y anticancerígeno.

•Presente igualmente en el vino tino, el té verde, los frutos del bosque y las cebollas.

Apigenina

•Antiinflamatorio y ansiolítico.

•Presente también en el perejil, el apio, la manzanilla y el apionabo.

Cannaflavinas A y B

•Antiinflamatorio de gran potencia.

•Exclusivamente presente en el cannabis.

Los flavonoides contribuyen a reforzar el efecto séquito gracias a sus sinergias con los fitocannabinoides y terpenos, reforzando su efecto medicinal. Por ejemplo, en un modelo de dolor neuropático en ratas de laboratorio, un extracto de cannabis conteniendo fitocannabinoides, terpenos y flavonoides resultó más eficaz a la hora de aliviar el dolor que un extracto que contenía solamente los fitocannabinoides, sin presencia de terpenos y flavonoides.13

¿Indica o Sativa?

Puede ser que el lector haya detectado que, hasta el momento, no se han mencionado los términos «indica» y «sativa» a la hora de describir la planta del cannabis. Según la nomenclatura científica, la variedad de cannabis sativa se refiere a la planta de tipo fibrosa también conocida como cáñamo, favoreciendo la genética de esta planta una menor producción de THC y un mayor contenido en fibra.14 La variedad indica se refiere científicamente a la planta de tipo droga, también conocida como marihuana, cuya genética favorece la síntesis del THC.

El uso actual de los términos indica y sativa está completamente alejado de su sentido científico estricto. Ambos términos han sido objeto de apropiación con objeto de publicitar los efectos de una variedad. Concretamente, se dice que los quimiovares sativa son «estimulantes e inspiradores», mientras que los indica serían «relajantes y sedantes». Esta utilización es incorrecta ya que simplifica en exceso la complejidad que se esconde detrás de los distintos quimiovares, factor que impulsa a algunos pacientes a probar variedades que no son realmente eficaces en su caso.

Es fundamental conocer el perfil de cannabinoides y terpenos de cualquier planta o producto si se pretende comprender sus efectos, en lugar de limitarse a diferenciarlas por proceder de plantas indica o sativa.

Por ejemplo, los quimiovares ricos en THC y con cantidades significativas del terpeno mirceno tienen un notable efecto sedante y pueden ayudar a tratar el insomnio. Aquellos quimiovares con un alto contenido en limoneno tienden a estimular y tienen un efecto antidepresivo. Los quimiovares con un alto contenido en linalool son relajantes y ansiolíticos. Dado que la hibridación y el cruce de variedades de cannabis es muy frecuente, es muy complicado saber cuál es el perfil de cannabinoides y terpenos de una planta sin un análisis de laboratorio. Afortunadamente, en la mayoría de los estados de EE. UU. en los que el cannabis está regulado por ley es obligatorio realizar análisis en laboratorio de los productos que contienen esta planta, lo que permite a cualquier paciente evaluar sus posibles efectos antes de consumirlo. Si un producto no muestra su perfil de terpenos, recomendamos contactar con el productor para que facilite el Certificado de análisis (COA, por sus siglas en inglés) en el que se incluye siempre esta información. Según mi experiencia, las empresas que se toman en serio el cannabis facilitan esta información al consumidor sin ningún problema.

Es interesante destacar que muchos pacientes que inhalan flores a través de vaporización suelen acabar asociando el aroma de un quimiovar en particular con sus efectos. Una de mis primeras pacientes era una mujer joven con depresión severa. Cuando nos conocimos, ella ya había experimentado por sí misma los efectos beneficiosos del cannabis, pero quería utilizar cannabis legalmente disponible en California en lugar de recurrir al mercado negro para adquirirlo. Cuando le consulté por los quimiovares que mejor le funcionaban, me dijo que solía oler las flores y que, cuando el aroma era cítrico o afrutado, entonces le resultaban más efectivas contra la depresión. Lo que su nariz estaba detectando era el terpeno limoneno.

La mejor manera de establecer los efectos de un producto o quimiovar en particular se basa en el análisis de su contenido en fitocannabinoides, calculando la ratio CBD:THC si fuera necesario y estudiando los terpenos predominantes. Este estudio nos ofrecerá información mucho más útil que el recurso a la equivocada distinción entre indica y sativa.

Nombres de los quimiovares

Más allá de su condicionamiento genético, las plantas del cannabis son seres vivos que responden al entorno en el que viven. Las condiciones de crecimiento, el momento de cosecha y otros muchos factores influyen sobre el resultado final del producto.

Por esta razón, un mismo quimiovar cultivado en lugares distintos por diferentes productores y bajo condiciones dispares puede proporcionar un contenido distinto en fitocannabinoides y terpenos, y lo más probable es que así ocurra. Por ejemplo, un quimiovar cultivado al aire libre en el norte de California tendrá un perfil distinto a ese mismo quimiovar cultivado en un invernadero en Colorado. Por tanto, los pacientes que consideren que un determinado quimiovar les resulta útil deben saber que el nombre no siempre garantiza los efectos, puesto que las condiciones de cultivo pueden variar en cada caso.

CBD derivado del cáñamo

De los cinco tipos de cannabis existentes, el Tipo III o rico en fibra – también conocido como «cáñamo agrícola o industrial» – ha adquirido gran popularidad como fuente «legal» de CBD gracias a la Ley Agrícola de 2014 de los EE. UU. (LA2014). Esta norma ha vuelto a poner el cáñamo en el mapa después de ocho décadas de prohibición del cannabis.

Muchos productos fabricados con cáñamo indican un contenido en CBD con efectos medicinales. Pacientes y terapeutas hablan de confusión al tratar de obtener productos de cáñamo con CBD, tanto en tiendas como a través de internet, y sus quejan son fundadas. No hay una regulación que afecte a este tipo de productos y se consideran «bajo responsabilidad del consumidor». En 2015 la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA, por sus siglas en inglés) analizó una serie de productos que afirmaban contener CBD y en la mayoría de ellos no se detectó esta sustancia o su presencia era en cantidades muy inferiores a las anunciadas en la etiqueta. Un problema adicional de los productos derivados del cáñamo es su posible contaminación. Esta planta actúa como bioacumulador, por lo que absorbe las sustancias tóxicas del terreno. Si el suelo está contaminado –por ejemplo con metales, pesticidas, gasolina o disolventes– estos compuestos pueden aparecer en la planta. El proceso de extracción del CBD puede contribuir a concentrar aún más la cantidad de sustancias contaminantes y el consumidor puede sufrir los efectos secundarios de esta toxicidad. De hecho, se ha informado de casos en los que consumidores de productos que supuestamente contenían CBD han enfermado por contener cáñamo industrial contaminado.

¿Qué diferencia hay entre el cáñamo y el cannabis en los que respecta al tratamiento de enfermedades? Como explica Martin Lee, de la organización Project CBD, la principal diferencia entre la variedad tipo fibra y la variedad tipo droga está en el contenido en resina, esa sustancia pegajosa de los tricomas de la flor donde se sintetizan los fitocannabinoides, los terpenos y los flavonoides. Las plantas con un alto contenido en resina presentan una mayor cantidad de compuestos con propiedades medicinales. El cáñamo es pobre en resinas, por lo que lo normal es que su contenido en fitocannabinoides sea bastante reducido. El cáñamo no es una fuente óptima de CBD o de cualquier otro compuesto medicinal. Las plantas tipo droga con un alto contenido en resinas son preferibles desde el punto de vista medicinal.15

Pero la historia no acaba aquí. El gobierno de los EE. UU. ha definido incorrectamente el cáñamo industrial como aquel con un contenido de THC inferior al 0,3 por ciento del peso de la planta, sin tener en cuenta la genética de dicha planta. La mayoría de las plantas ricas en resina, incluidas aquellas en las que el CBD predomina sobre el THC, contienen más de un 0,3 por ciento de THC y se consideran plantas de cannabis tipo droga. Han aparecido ya productores de cannabis capaces de cultivar plantas ricas en resinas con un contenido en THC por debajo del 0,3 por ciento y que cumplen, por tanto, con la restrictiva definición gubernamental del cáñamo. A pesar de que estas plantas son de tipo droga y con alto contenido en resinas, sus productos pueden venderse a través de internet sin verse sometidos al marco regulatorio del cannabis medicinal gracias a su bajo contenido en THC. A menudo se les denomina incorrectamente como cáñamo. Yo prefiero llamarles «cannabis tipo droga disfrazados de cáñamo». Las empresas están impulsando este tipo de productos para evitar que sus ventas se vean limitadas únicamente al uso medicinal en aquellos estados en los que está legalizado, además de evitar problemas con la legislación federal de los EE. UU. No menos importante es el ahorro de costes y esfuerzo necesarios para cumplir con la estricta normativa que cada estado aplica a los productos del cannabis.

¿Cómo podemos saber si un producto procede de una planta tipo droga con predominio del CBD, o si proviene de una planta de cáñamo o tipo fibra? La única forma de saberlo es su Certificado de análisis (COA, por sus siglas en inglés), que recoge un informe del análisis realizado en el laboratorio de la planta. En el COA debería reflejarse además el perfil fitocannabinoide y terpénico del producto, así como los análisis de mohos, bacterias, pesticidas y residuos de disolventes. Todos los productos comercializados a través de dispensarios con licencia estatal deben poner a disposición de sus clientes y pacientes los COA correspondientes.

Es recomendable adquirir nuestros productos del cannabis, siempre que sea posible, en dispensarios autorizados. Si compras productos en internet o en un comercio distinto a un dispensario, solicita siempre el COA. Si no disponen del COA o no lo facilitan, lo mejor es no comprar en ese comercio. En el capítulo 5 se facilita información adicional sobre la interpretación de la información incluida en el COA.

Animo a todos mis pacientes a evitar la compra de productos derivados de la variedad tipo fibra o cáñamo, puesto que mi experiencia clínica confirma que el cannabis o los productos del cannabis de la variedad tipo droga son significativamente más eficaces en el tratamiento de la mayoría de las enfermedades. Sin embargo, como se ha dicho, hay productos de calidad disfrazados de cáñamo que proceden de plantas tipo droga ricas en CBD y con un contenido en THC inferior al 0,3 por ciento. El COA de estos productos debería mostrar un contenido con una gran variedad de cannabinoides y terpenos, lo que ayudará al paciente a detectar que no se trata realmente de un producto del cáñamo.

La historia de Gavin

Gavin fue uno de los primeros pacientes pediátricos que traté con cannabis y ya relaté su historia en mi primer libro, Cannabis Revealed (El cannabis al desnudo). Estuvo en tratamiento con cannabinoides durante seis años y su calidad de vida mejoró exponencialmente. Incluyo a continuación su historia con una última hora sobre su estado.

Supe lo que era la desesperación pura y dura cuando conocí a Gavin, de cuatro años, y a su familia. El abatimiento familiar era palpable, incluso en las dos abuelas de Gavin, que vinieron con sus padres a mi consulta. Gavin, por su parte, parecía ajeno a lo que ocurría a su alrededor, evitaba el contacto visual y se mostraba hiperactivo y distraído, deambulando por la oficina durante toda la consulta. Era un niño muy mono, con sus gafas y su sombrerito, pero su cara no transmitía ninguna emoción y no logramos conectar en ningún momento. «Estamos desesperados. Necesitamos ayuda», me decía la familia. «No podemos seguir viviendo así».

Rebecca es ama de casa, pero está titulada en educación especial. Su primer hijo, Gavin, nació prematuro con seis semanas de antelación.

A su falta de desarrollo muscular –habitual en un prematuro– se unió un progreso insuficiente en su crecimiento posterior. A los dos años, la salud y el desarrollo físico de Gavin no lograban remontar. No aprendió a andar hasta haber cumplido los dos años y no habló hasta los tres. Se le diagnosticó un cuadro de crisis epilépticas parciales, parálisis cerebral y algún tipo de anomalía genética desconocida. Gavin sufría además el síndrome de vómitos cíclicos y era autista, según aquel diagnóstico. Se le prescribió levetiracetam (Keppra) para prevenir los ataques. Aunque es cierto que los ataques remitieron, su comportamiento autista se acentuó y después de solo dos meses de tratamiento, las crisis de Gavin se volvieron incontrolables. Rebecca y su marido habían leído en internet sobre la «furia Keppra», un severo efecto secundario provocado por esta medicación. A pesar de que estaban contentos de que los ataques hubieran remitido, los continuos problemas de comportamiento no eran asumibles. Por aquel entonces, Rebecca vio en la CNN el documental Weed (Hierba) y comenzó a plantearse la posibilidad de recurrir al cannabis como terapia. Cuando consultó con su neurólogo sobre la opción del cannabis, él respondió ignorante: «El alquitrán le provocará cáncer de pulmón». Su respuesta desanimó a Rebecca, pero siguió buscando información en internet y encontró un grupo de apoyo en Facebook. Acabó por traer a Gavin a mi consulta en 2014. El comportamiento del niño estaba fuera de control y la vida con él era una lucha diaria.

Comencé a administrar a Gavin un aceite de cannabis rico en CBD por vía oral. Los efectos fueron inmediatos. A los diez días Gavin empezó a hablar, cosa que no había hecho hasta ese momento. El cambio fue tan drástico que Rebecca quería que su hijo comenzara a abandonar progresivamente el tratamiento con Keppra para ver si también los ataques epilépticos remitían. Fue cambiando de neurólogo hasta que dio con uno que apoyó su idea y ayudó a Gavin a ir eliminando el Keppra durante un proceso de cinco meses. Una vez abandonado el tratamiento con Keppra, se observó cierta actividad indicativa de crisis epiléptica en un primer EEG, pero Rebecca pidió tres meses de margen para ajustar las dosis de CBD antes de tener que recurrir a otro tipo de medicación. Durante un posterior EEG de cuarenta y ocho horas no se observó actividad epiléptica y Gavin no ha vuelto a necesitar medicación anticonvulsiva.

A pesar de que el uso de aceites ricos en CBD durante varios meses liberó a Gavin de sus ataques, mejoró su capacidad verbal y su comportamiento general, siguió mostrando algunos rasgos de comportamiento no deseables relacionados con el autismo. Fue entonces cuando decidí añadir aceite rico en THC dos veces al día al aceite con CBD. Como esperaba, la mejora de su comportamiento fue significativa.

Rebecca todavía se maravilla del cambio radical en la salud de su hijo gracias a la medicina cannábica. Además de haber controlado sus ataques, Gavin avanzó en el habla espectacularmente y evitó muchos de sus problemas de comportamiento relacionados con el autismo. Esto es lo que más agradece Rebecca. Todos los que conocían a Gavin sabían que era un niño inteligente –incluso el logopeda utilizaba un iPad con aplicaciones especiales puesto que sabía que Gavin era capaz de comunicarse–, pero lo cierto es que no había tenido oportunidad de usar el lenguaje verdaderamente. Ni siquiera de imaginar juegos. Una tarde, al poco tiempo de comenzar el tratamiento con CBD, Rebecca estaba doblando ropa limpia en su dormitorio cuando vio que Gavin se acercaba a ella. Cogió la cesta de la ropa, se metió dentro y le dijo a su madre: «¡Mira, mamá! ¡Soy un astronauta!».

Gavin no ha sufrido ningún efecto secundario negativo debido al consumo de cannabis, ni se ha sentido colocado en ningún momento. Es capaz de relacionarse con otros niños además de ir cambiando de actividad a lo largo del día sin mayor problema. Es un niño feliz y progresa en el colegio con notas excepcionales. La historia de Gavin me conmueve como madre y también como médica. A pesar de que no todos los pacientes experimentan una mejoría como esta, Gavin es un ejemplo de por qué el tratamiento con cannabis debe ser una opción más al alcance de todos los niños con problemas médicos graves. Su calidad de vida mejoró tanto que su vida es ahora plena, como debe ser la de cualquier niño.

Última hora: Gavin sigue marchando bien en el colegio y en casa. Con los años ha sufrido algunos ataques y también se han reproducido algunos episodios del síndrome de vómitos cíclicos (un problema similar a la migraña), pero siempre consigue recuperarse y no se ha producido ninguna regresión en su evolución. Su familia sigue asombrada por lo bien que está. Solo toma una medicina: el cannabis.

CAPÍTULO 2

EL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE

A todos aquellos que no «creen» que el cannabis sea una medicina, yo les pregunto: «¿Sabes lo que es el sistema endocannabinoide y qué problemas de salud están relacionados con su funcionamiento inadecuado?». Si no son capaces de responder a estas preguntas, no tienen los conocimientos suficientes como para evaluar si el cannabis es o no una medicina. Con mis pacientes suelo hacer un chiste sobre mi coche y su motor. Yo no tengo ninguna opinión al respecto, pero mi marido las tiene todas. No sé nada de motores y tampoco me interesan, pero mi marido sabe mucho de coches. Por tanto, no estoy cualificada para opinar sobre este asunto o decidir si un motor es bueno o malo. Del mismo modo que si alguien no sabe lo que es el sistema endocannabinoide, no estará cualificado para hablar sobre si el cannabis es medicina o no. ¡Debería informarse primero! Igualmente suelo bromear con que el uso medicinal del cannabis no tiene nada que ver con la religión –a menos que seas rastafari– ya que su base es completamente científica. Una vez entendamos los fundamentos científicos que explican el uso medicinal del cannabis, cualquier creencia se volverá irrelevante.

A continuación describo prácticamente todo lo que se necesita saber sobre el sistema endocannabinoide. En 1964, el Dr. Raphael Mechoulam y sus colegas de la Universidad Hebrea de Jerusalén comenzaron a estudiar las plantas y sus posibles efectos medicinales.1 Aislaron el THC de la planta del cannabis y establecieron que esta sustancia era la responsable del efecto intoxicante del cannabis. Tuvieron que pasar otros veinticuatro años para desentrañar el funcionamiento del THC en el cuerpo y el cerebro humanos. En 1988, la Dra. Allyn Howett y sus colegas de la Facultad de medicina de la Universidad de Saint Louis descubrieron el primer receptor cannabinoide.

Aplicando técnicas científicas avanzadas basadas en la tinción radioactiva del THC sintético consiguieron establecer la vía de actuación de esta sustancia y los elementos sobre los que actuaba.2 Observaron que se unía selectivamente a un receptor específico –hasta entonces denominado «receptor huérfano» puesto que nadie sabía para qué servía– situado en la membrana de algunas células. Un receptor funciona como una especie de cerradura en la membrana celular que espera la llegada de una llave muy específica que es la única capaz de unirse a él. Cuando esa llave química se une al receptor, se produce una reacción química en la célula que modifica el mensaje enviado por esta. Tanto nuestro cuerpo como nuestro cerebro cuentan con diversos mecanismos receptores de tipo llave-cerradura, como ocurre con las endorfinas que se unen a los receptores opioides, la dopamina con los receptores de dopamina y muchos otros casos. Los receptores cannabinoides se descubrieron intentando desentrañar el mecanismo por el que el THC produce un efecto intoxicante en los consumidores de cannabis.

Los científicos formularon una hipótesis según la cual nuestro organismo no puede poseer estos receptores en previsión de la muy remota posibilidad de la llegada del THC de la planta del cannabis, sino que el cuerpo humano debe producir llaves similares al THC capaces de activar estos receptores. Partiendo de esta idea, los investigadores se lanzaron a la búsqueda de esa «llave interna». Fue en 1992 cuando se descubrió el primero de varios compuestos de tipo «cannabis interno».3 Los científicos que lo descubrieron lo bautizaron como «anandamida», del sánscrito «Ananda» que significa «felicidad». Su nombre científico es N-araquidonoiletanolamina (AEA). Al año siguiente se descubrió un segundo receptor cannabinoide, fundamentalmente localizado en componentes del sistema inmunitario.4 En 1995 se descubrió un segundo compuesto de tipo «cannabis interno» denominado 2-araquidonoiglicerol (2-AG).5 Estos compuestos se agruparon bajo el nombre de «cannabinoides endógenos» o «endocannabinoides» (de endo, voz de origen griego que significa «dentro» o «interior»). Desde entonces se han ido descubriendo muchos otros compuestos endocannabinoides, aunque AEA y 2-AG son los que más interés despiertan entre los investigadores.

El descubrimiento de los receptores cannabinoides y de los endocannabinoides provocó una gran excitación entre la comunidad científica y la investigación en el campo de la «ciencia cannabinoide» se disparó. Los científicos englobaron a este sistema de receptores y a los endocannabinoides que interactúan con ellos bajo el término «sistema endocannabinoide».

¿Cómo funciona el sistema endocannabinoide?

El sistema endocannabinoide consta de endocannabinoides, receptores de endocannabinoides (dos confirmados y otros de los que se sospecha su existencia) y las enzimas capaces de sintetizar y descomponer los endocannabinoides.

El diagrama que se muestra a continuación describe el encuentro entre dos neuronas en la zona que se denomina «sinapsis». La neurona presináptica envía un mensajero químico que se conoce como «neurotransmisor» y la neurona postsináptica recibe ese mensaje gracias a esos neurotransmisores.

El sistema endocannabinoide

Así funciona este mecanismo:

1.Cuando se produce un flujo excesivo de neurotransmisores (neuroexcitación) desde la neurona presináptica, se genera un desequilibrio que afecta a la neurona postsináptica, lo que provoca…

2.Un aumento del flujo de calcio a la neurona postsináptica, lo que impulsa a esta neurona a fabricar una llave endocannabinoide (representada por el triángulo en la ilustración).

3.La neurona postsináptica envía la llave endocannabinoide a la neurona presináptica y allí se une al receptor (cerradura) endocannabinoide.

4.Esta unión llave-cerradura desencadena una reacción química en la neurona presináptica que resulta en la reducción del flujo de neurotransmisores, contribuyendo así a corregir el desequilibrio.

Un fitocannabinoide como el TCH es capaz de actuar como sustituto de un endocannabinoide, puesto que ambos son llaves capaces de unirse a los receptores cannabinoides y de corregir el desequilibrio en el envío de mensajes a través de los neurotransmisores.

¿Por qué tenemos un sistema endocannabinoide?

Cuando nuestras células funcionan correctamente y se mantiene un equilibrio saludable en el organismo se habla de homeostasis. Simplificando, la misión del sistema endocannabinoide es la de regular el flujo de mensajes químicos entre las células para preservar la homeostasis. Cuando sufrimos una enfermedad, una infección, un episodio de inflamación, o bien algún tipo de agresión química o traumática, el sistema endocannabinoide pasa a la acción y trata de restablecer el equilibrio en los mensajes celulares.

Nuestras células producen y emiten endocannabinoides en función de las necesidades de nuestro organismo.6 Su trabajo es el de unirse a los receptores cannabinoides para alterar los mensajes celulares, y una vez cumplida su misión ser descompuestos por enzimas.

Se trata de moléculas de vida corta. Se ha podido medir en laboratorio los niveles de endocannabinoides en sangre, así como en ensayos clínicos, aunque no existen hasta ahora kits de análisis comercializables. Los estudios demuestran que los factores de estrés químico y emocional elevan los niveles de anandamida y otros endocannabinoides en el organismo con el objetivo de recuperar la homeostasis.

El sistema endocannabinoide es el sistema receptor más extendido del cuerpo humano. Regula la mayoría de las vías fisiológicas relevantes:

•Actividad gastrointestinal

•Actividad cardiovascular

•Percepción del dolor

•Conservación de la densidad ósea

•Protección de las neuronas

•Regulación hormonal

•Control metabólico

•Función inmune

•Reacción inflamatoria

•Inhibición de las células tumorales

Como podrá observar el lector, ¡el sistema endocannabinoide interviene en casi todos los procesos químicos que se producen en nuestro cuerpo! El investigador italiano Vincenzo Di Marzo afirmó que «el sistema endocannabinoide es esencial para la vida» y afecta a nuestra capacidad de «relajarnos, comer, dormir, olvidar y proteger».8 Las evidencias científicas demuestran que nuestro sistema endocannabinoide se «activa» si necesitamos protegernos, por ejemplo, cuando nos vemos golpeados por enfermedades como el cáncer. Lo mismo ocurre con el dolor neuropático o inflamatorio, la esclerosis múltiple, los problemas intestinales, el trastorno por estrés postraumático, las lesiones cerebrales traumáticas, los shocks (sépticos, hemorrágicos y cardiogénicos), la hipertensión, la arteriosclerosis o la enfermedad de Parkinson.9 Los endocannabinoides pueden paliar los efectos negativos de una enfermedad a través de la modulación de los mensajes celulares, minimizando y neutralizando los procesos patológicos.

No somos capaces de «sentir» que el páncreas segrega insulina, y tampoco «sabemos» si el tiroides está segregando hormonas, a pesar de que todos estos procesos son esenciales para nuestra vida y se producen de manera continua.

Lo mismo ocurre con el sistema endocannabinoide: no percibimos su trabajo, pero nuestras células recurren a los endocannabinoides para garantizar un correcto funcionamiento de multitud de sistemas en nuestro cuerpo y cerebro, preservando la homeostasis de la función celular. Si nuestro sistema endocannabinoide no funciona correctamente, nuestro cuerpo sufrirá un desequilibrio que podría manifestarse en forma de enfermedad. No existen todavía medicamentos para tratar las disfunciones del sistema endocannabinoide. Sin embargo, la planta del cannabis contiene un «verdadero botín» en forma de compuestos capaces de interactuar con nuestro sistema endocannabinoide y ayudarnos a restablecer el equilibrio celular.10

Tu sistema endocannabinoide es distinto del mío

La gente que consume cannabis experimenta cosas distintas a pesar de usar la misma dosis, quimiovar o método de preparación. Hay factores, como pueden ser el momento de consumo o el estado de ánimo, que influyen sobre nuestra respuesta, especialmente cuando se consume THC. ¿Por qué ocurre así? Esta diversidad en las respuestas refleja diferencias en la funcionalidad de base del sistema endocannabinoide de cada persona. Si el sistema endocannabinoide funciona con normalidad, la respuesta al cannabis diferirá de la de aquella persona con un desequilibrio en su sistema endocannabinoide. Un buen ejemplo de ello es el de las personas con TDAH. Los pacientes con TDAH tienen dificultades para concentrarse, realizar tareas, organizarse o simplemente permanecer sentados, lo que dificulta mucho su desempeño en el colegio o en el trabajo. Sabemos que este tipo de pacientes sufre un desequilibrio en un cierto número de neurotransmisores. Los estudio científicos publicados, y mi propia experiencia clínica con este tipo de enfermos, demuestran que el cannabis medicinal les ayuda a fijar su atención y centrarse en las tareas a realizar, así como a recordar y permanecer sentados durante periodos de tiempo más largos.11 Las personas que no sufren TDAH y usan cannabis pueden, por el contrario, sentir que esta sustancia les impide concentrarse o recordar cosas, que es exactamente lo opuesto a lo que experimentan los pacientes con TDAH.

Sabemos que la respuesta al cannabis de cada persona depende de múltiples factores, siendo el estado de su sistema endocannabinoide solo una más de esas variables.

A menudo les digo a mis pacientes que no prescribiría insulina a una persona que no sufre diabetes. En las personas con diabetes, el páncreas funciona deficientemente y no produce suficiente insulina, mientras que el resto de las personas no tienen ese problema. Del mismo modo, los enfermos con TDAH sufren un desequilibrio en la actividad de sus neurotransmisores que tiene su origen en una disfunción del sistema endocannabinoide.12 Las personas con diabetes restablecen el equilibrio de su organismo tomando insulina y los pacientes con TDAH recuperan el suyo –concentración y funcionalidad– gracias al cannabis medicinal ya que este actúa directamente sobre las células que provocan un desequilibrio neurotransmisor con sus mensajes, modificando estos mensajes y restaurando así la homeostasis.

El uso de medicinas que actúan sobre los desequilibrios de nuestro cuerpo debería ser el objetivo de cualquier tratamiento médico. El descubrimiento del sistema endocannabinoide y los problemas de salud asociados a sus desequilibrios son hechos reconocidos por la comunidad médica, por lo que deberíamos igualmente reconocer que el cannabis es una medicina válida para tratar esos desequilibrios.

Localización de los receptores

Se ha podido establecer la localización de los dos tipos de receptores cannabinoides, explicando con ello los diversos efectos del cannabis.13 En algunas de estas localizaciones hay receptores de Tipo I (CB1), y en otras receptores de Tipo II (CB2), mientras que algunas zonas del cuerpo expresan ambos tipos de receptores. Además, en situaciones de lesión o inflamación algunas células pueden expresar receptores CB2.

Localización de los receptores

Los receptores CB1 se localizan en las áreas del cerebro relacionadas con:

•La sensación de dolor (áreas del cerebro: amígdala y médulas espinal)

—La presencia de receptores cannabinoides en células capaces de percibir el dolor explica que muchos pacientes sientan alivio cuando consumen cannabis.

—En muchos pacientes el dolor desaparece por completo, mientras que en otros queda mitigado. Algunos siguen sintiendo el mismo dolor, pero logran desplazarlo de su foco de atención principal.

•La memoria y el aprendizaje (áreas del cerebro: núcleo caudado, hipocampo, putamen)

—En algunos pacientes, como los de TDAH, el cannabis puede potenciar la memoria y la capacidad de aprendizaje.

—Algunos pacientes pueden notar, con el consumo de cannabis, una mejora de la capacidad de concentración, de acabar tareas y de retener lo leído, así como un aumento de los niveles de productividad y creatividad, tanto en casa como en el trabajo.

—Dosis elevadas de cannabis rico en THC pueden interferir con la capacidad de recuerdo y aprendizaje.

•Las emociones, como la ansiedad, la depresión y el miedo (áreas del cerebro: corteza cerebral, amígdala)

—Entre los principales trastornos por los que los pacientes llegan a mi consulta destacan la ansiedad y la depresión. Se sabe que el cannabis generalmente alivia los síntomas de la ansiedad, aunque en algunos casos puede agravarlos. Mi experiencia clínica me ha llevado a concluir que si se sufre ansiedad mientras se consume cannabis, esto suele deberse a un quimiovar en particular o un problema de dosificación (¡por exceso!), aunque sí es cierto que hay un pequeño grupo de población que no consigue metabolizar correctamente el THC y sufre ansiedad con cualquier nivel de THC.

•El control motor y la coordinación (área del cerebro: cerebelo)

—Se ha demostrado que el cannabis (específicamente el THC) interfiere con las habilidades motoras al actuar sobre los receptores cannabinoides del cerebelo (este efecto se acentúa en los consumidores noveles). Sin embargo, algunos pacientes con trastornos en el cerebelo sí mejoran gracias al consumo de cannabis.

•El apetito (área del cerebro: hipotálamo)

—El cannabis (específicamente el THC) estimula el apetito en algunas personas al actuar sobre determinados receptores del cerebro que, al activarse, abren el apetito. Este efecto secundario puede ser positivo en personas sometidas a tratamiento con quimioterapia o con problemas de pérdida de peso.

•Las náuseas y vómitos (áreas del cerebro: complejo vagal dorsal)

—En diversos estudios científicos realizados con animales y humanos se demuestra que, tanto el THC como el CBD y otros fitocannabinoides, son capaces de inhibir las náuseas y el vómito.

•El placer y la recompensa (áreas del cerebro: sustancia negra)

—Se sabe que el THC potencia las sensaciones de euforia y recompensa a través de su actuación sobre los receptores cannabinoides situados en las áreas del cerebro que regulan la sensación de recompensa y la percepción del placer.

Los receptores CB2 se localizan en las áreas del cerebro relacionadas con:

•El sistema inmunitario

—Los receptores CB2 se localizan en distintas partes del sistema inmunitario y se encargan de mantener la homeostasis inmunológica, es decir, el equilibrio del sistema inmunitario. Muchas células que forman parte de este sistema poseen este tipo de receptores: monocitos, macrófagos, linfocitos, así como las células del bazo y las amígdalas.

•El sistema nervioso periférico

—Cuando sufrimos una lesión o una herida, aumenta la cantidad de receptores CB2 en los nervios de nuestro cuerpo con el objetivo de tratar de mitigar la sensación y percepción del dolor.

•El esqueleto (efectos sobre los huesos)

—Los receptores CB2 presentes en los huesos han demostrado ser capaces de reducir la actividad osteoclástica (los osteoclastos son células que descomponen el tejido óseo) y aumentar la actividad osteoblástica (los osteoblastos se encargan de fabricar tejido óseo).

Áreas en las que se expresan tanto los receptores CB1 como los receptores CB2:

•El corazón

—La unión del THC a los receptores CB1 del corazón puede producir un aumento de la frecuencia cardiaca en personas que no han consumido THC nunca o tienen poca experiencia con esta sustancia. El efecto desaparece con el uso habitual.

—La activación de los receptores CB2 parece proteger al corazón frente a posibles lesiones (efecto cardioprotector).

•El hígado

—La unión de los cannabinoides a los receptores CB1 de un hígado que presenta lesiones o enfermo puede producir fibrosis (tejido cicatricial).

—La unión de los cannabinoides a los receptores CB2 de un hígado que presenta lesiones o enfermo puede ralentizar el avance de la fibrosis y ejercer un efecto hepatoprotector.

•El sistema gastrointestinal

—Ambos tipos de receptores se localizan en el sistema nervioso entérico (aparato digestivo) y son capaces de inhibir las secreciones gástricas, reducir la inflamación y el dolor abdominal, además de ralentizar la motilidad gástrica.

•El páncreas

—Los receptores CB1 se expresan principalmente en las células pancreáticas no productoras de insulina, mientras que los CB2 están presentes en todas las células pancreáticas.

—El endocannabinoide que actúa sobre el receptor CB2 (2-AG) reduce la secreción de insulina.

•El aparato reproductor

—Los receptores cannabinoides de los órganos reproductores femeninos regulan la fertilidad, la señalización materno-fetal, el desarrollo de la placenta y el crecimiento del embrión.

—Los receptores cannabinoides de los órganos reproductores masculinos regulan la supervivencia de las células sustentaculares o de Sertoli, la espermatogénesis, la capacidad de interacción esperma-ovocito y el bloqueo de la polispermia.

•La piel

—La piel cuenta con ambos tipos de receptores en los queratinocitos, así como en las células epiteliales de los folículos pilosos, en las glándulas sebáceas y en las sudoríparas. También se encuentran en las terminaciones nerviosas que llegan a la piel. En todas ellas, los receptores cannabinoides actúan como reguladores de la inflamación y de la sensación de dolor.

—Los receptores CB1 y CB2 presenten en los adipocitos (células grasas) impulsan la adipogénesis (fabricación de más adipocitos) como método de almacenamiento de energía. También intervienen en la lipogénesis (formación de triglicéridos).

No existe el riesgo de sufrir una sobredosis mortal

No hay receptores cannabinoides en las áreas del cerebro que controlan la respiración o el ritmo cardiaco. Por este motivo, es imposible sufrir una sobredosis letal consumiendo fitocannabinoides y nunca se ha documentado un caso así.

Por el contrario, el centro de control de la respiración en el cerebro cuenta con abundantes receptores opioides. Cuando se ingiere una dosis elevada de opiáceos –como pueden ser la heroína, la metadona o la oxicodona– su unión a los receptores opioides en el centro de control respiratorio del cerebro puede suprimir su actividad, desencadenar un fallo respiratorio y provocar la muerte. Esto no ocurre con los fitocannabinoides.

Otras dianas para los endocannabinoides

Es importante destacar que los endocannabinoides también actúan fuera del sistema endocannabinoide, incidiendo sobre otras dianas del cerebro y del resto del cuerpo. Estas dianas son:

•GPR55 (receptor 55 acoplado a proteína G). Regula el dolor y la producción de endocannabinoides.

•TRPV (receptor de potencial transitorio V). Se trata de una proteína que pertenece a una familia de canales iónicos receptores involucrados en los procesos de inflamación y respuesta al dolor.

•PPAR (receptores activados por proliferadores peroxisómicos). Regulan la transcripción de los genes involucrados en el metabolismo y la homeostasis energética. También tienen efectos cardioprotectores y neuroprotectores.

Se describen en mayor detalle las dianas no cannabinoides de cada fitocannabinoide en el capítulo 4.

Trastornos de sistema endocannabinoide

Los trastornos del sistema endocannabinoide se ajustan al clásico modelo del huevo y la gallina. Cuando el sistema endocannabinoide funciona bien, la homeostasis de la mayoría de los procesos fisiológicos del cuerpo y del cerebro se ve preservada. Sabemos que muchas enfermedades crónicas generan estrés sobre el sistema endocannabinoide, pudiendo llegar a trastornar su funcionamiento –es decir, se ve incapaz de seguir manteniendo el equilibrio interno– con lo que la persona sufre un desequilibrio crónico y no es capaz de recuperar la homeostasis.

Por otra parte, un trastorno del sistema endocannabinoide puede producir igualmente la aparición de una enfermedad crónica. Su hiper o hipoactividad se vincula a diferentes enfermedades y es objeto de intensa investigación en todo el mundo. La comprensión de los trastornos del sistema endocannabinoide y de cómo provocan enfermedades o son provocados por esas enfermedades es un factor clave para el desarrollo del cannabis medicinal.

Síndrome de deficiencia endocannabinoide

El Dr. Ethan Russo, investigador colegiado en neurología y psicofarmacología, publicó un artículo científico en 2003 en el que planteaba una cuestión fundamental: ¿puede la deficiencia de endocannabinoides –esos compuestos que nuestro cuerpo y cerebro son capaces de producir para preservar la homeostasis– ser el origen de algunas enfermedades? Su hipótesis planteaba que niveles bajos de estas sustancias reducían la capacidad del organismo de mantener la homeostasis, resultando en trastornos como migrañas, fibromialgia, síndrome del colon irritable y otras enfermedades de difícil tratamiento. Russo recalcaba además que este tipo de pacientes solían experimentar una mejoría con el uso del cannabis.

Desde la publicación de aquel artículo, se han realizado multitud de estudios científicos en los que se demuestra que la disfunción o trastorno del sistema endocannabinoide puede ser la causa de graves problemas de salud difíciles de tratar.14 Esta deficiencia puede ser de origen genético (congénita, la persona nace con ella), o bien adquirida (la persona la desarrolla a lo largo de su vida). Se ha demostrado que el estrés crónico, una dieta inadecuada, la falta de sueño y el dolor crónico tienen un impacto negativo sobre la funcionalidad del sistema endocannabinoide y puede provocar trastornos en él.

Se han detectado trastornos en el sistema endocannabinoide en casos de las siguientes enfermedades:

•Ansiedad y depresión15

•Enfermedades autoinmunes16

•Enfermedades cardiovasculares17

•Síndrome de dolor regional complejo18

•Trastornos alimenticios19

•Epilepsia20

•Desarrollo inadecuado en recién nacidos21

•Fibromialgia / Síndrome de dolor miofascial22

•Enfermedad de Huntington23

•Síndrome del colon irritable24

•Migrañas25

•Esclerosis múltiple26

•Náuseas y mareo cinético27

•Enfermedad de Parkinson28

•Esquizofrenia29

Hiperactividad endocannabinoide

Además de un deficiente funcionamiento del sistema endocannabinoide, también pueden producirse trastornos por causas opuestas: su hiperactividad. Un ejemplo se refiere al papel de dicho sistema en la regulación del apetito, la digestión y el metabolismo energético.

El investigador Dr. Vincenzo Di Marzo publicó en 2008 un estudio en el que vinculaba la hiperactividad del sistema endocannabinoide con la obesidad y la diabetes tipo 2.30 En diferentes estudios se ha detectado que las personas con sobrepeso/obesidad y aquellas que sufren diabetes tipo 2 suelen presentar niveles excesivos de endocannabinoides en sangre, lo que podría deberse a niveles deficientes de las enzimas que descomponen (reabsorben) esos endocannabinoides. En estudios preliminares se concluye que en las personas con diabetes tipo 2, obesidad o sobrepeso, los niveles de estas enzimas son demasiado bajos, por lo que los endocannabinoides logran permanecer unidos durante más tiempo a sus receptores manteniéndolos activados.31 Las consecuencias son la sensación de hambre y el aumento de peso, que a su vez contribuyen a aumentar los niveles de endocannabinoides, retroalimentando el proceso y provocando la entrada en un círculo vicioso de disfunción endocannabinoide.

Cuando seleccionamos a un hombre obeso con niveles elevados de endocannabinoides para iniciar un programa de un año de cambio de estilo de vida basado en dieta saludable y ejercicio físico, sus niveles anormales de endocannabinoides acabaron por reducirse, disminuyó su peso y también su perímetro abdominal, mientras que los niveles de triglicéridos en sangre bajaron a la vez que aumentaban los de «colesterol bueno».32 Se necesita continuar investigando al respecto, pero parece que una dieta equilibrada y un peso adecuado, junto con el ejercicio físico habitual, son factores que contribuyen al funcionamiento normal del sistema endocannabinoide.

La historia del Rimonabant33

El Rimonabant es un medicamento de síntesis que actúa como agonista inverso de los receptores CB1, es decir, se une al receptor provocando el efecto inverso al habitual. Al producir este efecto contrario con respecto al de los endocannabinoides o el THC sobre CB1, el Rimonabant logra inhibir el apetito y modula el metabolismo. Se probó en ensayos con miles de pacientes obesos y con sobrepeso –algunos con diabetes, hipercolesterolemia, triglicéridos elevados, bajo HDL– y se observaron efectos beneficiosos relevantes: pérdida de peso a largo plazo, bajada de los triglicéridos, aumento del HDL y mejora del perfil glucémico. Desafortunadamente, este medicamento también tiene efectos secundarios importantes y negativos: depresión, tendencias suicidas, náuseas y ansiedad. Comenzó a comercializarse en Europa en 2006, pero en 2008 se retiró del mercado al considerarse que los riesgos de su consumo superaban a los potenciales beneficios. Se sigue investigando sobre bloqueantes de los receptores CB1 como posible tratamiento frente a la obesidad y la diabetes tipo 2.

Modulación de los receptores cannabinoides

El número de receptores cannabinoides puede cambiar en función de lo que ocurra en su entorno, tanto en el cerebro como en el resto del cuerpo.34 Cuando aumenta el número de receptores cannabinoides, los científicos hablan de «activación», mientras que si disminuye se habla de «inhibición».

Algunas enfermedades se relacionan con una activación de estos receptores:

•Los animales que sufren ataques epilépticos muestran un mayor número de receptores cannabinoides en ciertas partes del cerebro.35

•Los animales con colitis asimilable a la enfermedad de Crohn sufren una activación de los receptores cannabinoides en su intestino.36

•Los animales con dolor neuropático muestran una activación de los receptores cannabinoides en ciertas zonas de su cerebro.37

•Los animales que sufren por falta de sueño muestran un aumento de los receptores cannabinoides en su cerebro.38

•Los niños con autismo presentan un mayor número de receptores CB2 en sus leucocitos (el autismo suele estar vinculado a trastornos del sistema inmune).39

•Los individuos con depresión que llegan a suicidarse muestran un incremento de receptores cannabinoides.40

Una teoría explicativa de este fenómeno apostaría por que el aumento de receptores cannabinoides sea un mecanismo del organismo para reequilibrar y protegerse: hay más receptores porque las células están tratando de obtener endocannabinoides para recuperar el equilibrio. Esta activación puede deberse a una adaptación inadecuada, como cuando se acumulan adipocitos en las enfermedades hepáticas.

Los receptores cannabinoides también pueden verse inhibidos, es decir, disminuye su presencia y disponibilidad para unirse a los cannabinoides. Si se produce sobreactivación, el receptor cannabinoide suele migrar desde la membrana celular al interior de la célula para «esconderse». Este proceso de internalización celular se considera como un mecanismo de protección, puesto que dentro de la célula el receptor ya no puede ser activado por el cannabinoide. Este proceso explica el desarrollo de la tolerancia al THC a medida que se consume.

Tolerancia

Las investigaciones realizadas han establecido que los consumidores habituales de altas cantidades de cannabis rico en THC ven reducido el número de receptores cannabinoides en su organismo.41 Esta inhibición explica el desarrollo en estas personas de una mayor tolerancia a los efectos del cannabis. La tolerancia es selectiva en cuanto a las áreas del cerebro afectadas: puedo desarrollarse en unas mientras que no lo hace en otras.

Por ejemplo, una de mis pacientes comenzó a utilizar cannabis para hacer frente a su esclerosis múltiple y observó que el cannabis rico en THC era muy eficaz como tratamiento de sus episodios de espasticidad. Al principio experimentó algo de pérdida de memoria, pero después de unos meses de uso dejó de sufrir este contratiempo. En todo caso, los efectos beneficiosos del cannabis frente a la espasticidad perduraron.

Es posible evitar el desarrollo de tolerancia al THC si se utilizan dosis bajas de esta sustancia, normalmente por debajo de los 10 mg por dosis. Sin embargo, si aparece la tolerancia, el paciente se verá obligado a aumentar la dosis consumida de THC para lograr los mismos efectos. No es peligroso aumentar la dosis, aunque no se trata de un escenario ideal por la pérdida de eficacia del cannabis, la obligación de usar cannabis más potente y el mayor coste que conlleva hacerlo. Si el paciente puede abstenerse del consumo de cannabis durante un tiempo, logrará «sacar a los receptores de su escondite». Al volver a estar disponibles, se habrá revertido el problema de la tolerancia. Los estudios demuestran que la abstinencia del consumo de cannabis durante unos veintiocho días resulta en una vuelta a la normalidad del número de receptores cannabinoides.42 Sin embargo, aquellos pacientes que necesitan tomar cannabis para aliviar sus enfermedades crónicas no pueden prescindir de él durante tanto tiempo, ya que su calidad de vida sufriría un impacto negativo sustancial. Mi recomendación es usar siempre la dosis más baja de THC que nos permita obtener los efectos deseados. Si se tiende a dejar de experimentar sus efectos beneficiosos, la abstinencia periódica del consumo de productos ricos en THC puede ayudar a preservar la disponibilidad de receptores. Si nos damos un descanso de un día o dos por semana cada dos o tres meses, evitaremos la inhibición de los receptores cannabinoides y se mantendrá la respuesta positiva de nuestro organismo a los efectos beneficiosos del THC. El CBD y otros fitocannabinoides pueden ayudar a atenuar el desarrollo de tolerancia al THC.

Debe recalcarse que el THC es el único fitocannabinoide al que el organismo desarrolla una tolerancia por consumo.

No es un milagro, es ciencia

Muchos de mis pacientes recuerdan la desesperación que sus distintos trastornos les causaba antes de llegar a mi consulta.

Su lucha contra una enfermedad crónica durante años se convirtió en un periplo por distintos tratamientos sin éxito y sin mejora de su calidad de vida, un martirio capaz de afectar profundamente a cualquier persona y que puede provocar depresión, ansiedad y una profunda sensación de desesperación. Después de experimentar el alivio proporcionado por el cannabis, muchos piensan en él como en un «tratamiento milagroso» y creen, de hecho, haber vivido un milagro. Debo, sin embargo, afirmar que no se trata de ningún milagro. Es simplemente ciencia. Si tu sistema endocannabinoide no funciona bien, sencillamente tu cuerpo estará en desequilibrio. Si tu problema es una disfunción del sistema endocannabinoide, cualquier medicación o tratamiento que te prescriban y que no actúe sobre dicho sistema no estará actuando sobre la fuente del problema, por lo que lo más probable es que no logre aliviar tu dolor. Las enfermedades crónicas provocan a su vez estrés crónico, pérdida de sueño y otros trastornos que afectan negativamente al sistema endocannabinoide, generando un desequilibrio en él. En muchos pacientes, el uso de medicación cannabinoide ataca a la raíz de sus problemas médicos y se logra así iniciar la sanación del enfermo. En algunos casos los efectos son inmediatos, mientras que en otros se requiere un tiempo para devolver a su sistema a una situación de equilibrio. Una vez el sistema endocannabinoide recupera su funcionamiento normal, puede incluso reducirse el consumo de cannabis sin dejar de conservar la homeostasis. Normalmente los pacientes suelen referir un recurso a dosis más elevadas de cannabis al iniciar su tratamiento, mientras que a medida que pasan los meses suelen ser capaces de reducir el consumo. Todo este proceso puede alargarse si la situación de enfermedad o estrés previa al tratamiento se ha prolongado durante mucho tiempo. Una solución para mejorar la efectividad del tratamiento cannábico es la de complementar el consumo de cannabis con reequilibradores naturales del sistema endocannabinoide, como son una dieta sana, el ejercicio físico habitual o las técnicas mindfulness de reducción del estrés (meditación, taichí, yoga, etc.).

La historia de Sophie

Sophie fue una de las primeras pacientes de California, en el año 2013, en utilizar el famoso aceite de CBD de Charlotte’s Web. En mi primer libro ya hablamos sobre Sophie y aquí relato de nuevo su historia con alguna novedad.

Estudié en la Facultad de medicina entre 1986 y 1990, realizando mi residencia médica entre 1990 y 1993. En aquella época no tenía ni idea de los increíbles descubrimientos que se estaban haciendo sobre los receptores cannabinoides y el sistema endocannabinoide.

En 1995 se aislaron los dos primeros endocannabinoides, pero la medicina cannábica seguía siendo una completa desconocida para la mayoría de los médicos. En junio de ese año se le diagnosticó a Sophie, una bebé de tres meses con un cuadro de espasmos infantiles, una rara forma de epilepsia con un pronóstico de evolución bastante negativo. Los neurólogos comenzaron a tratarla con dosis elevadas de esteroides y benzodiazepina. A los nueve meses, el desarrollo de Sophie se había estancado y, a pesar de tomar tres tipos de medicación contra los ataques, estos seguían produciéndose. Sus neurólogos de Nueva York no encontraban explicación a su epilepsia y le diagnosticaron espasmos infantiles criptogénicos. Durante los diecinueve años posteriores, Sophie probó veintidós medicaciones distintas y siguió dos pautas completas de dieta ketogénica, además de recurrir a innumerables terapias alternativas como la osteopatía, las hierbas medicinales chinas o la acupuntura. Sus espasmos se convirtieron en ataques variables –crisis atónicas, convulsiones tonicoclónicas, crisis parciales complejas y ausencias–, pero ninguna medicación lograba detenerlos. Sí experimentaba, sin embargo, los graves efectos secundarios de esos fármacos y su calidad de vida era por momentos insoportable.

Elizabeth es la madre de Sophie y un día me confesó que su vida acabó el día en el que diagnosticaron a Sophie su enfermedad. En ese momento comenzó una nueva vida marcada por las noches sin dormir y los días de cuidados continuos, salpicado todo ello por el dolor que supone ser testigo del sufrimiento de una hija, además de por la pesadilla que implica tener que lidiar a diario con el sistema sanitario cuando se tiene un hijo enfermo y necesitado de cuidados. Sophie sufre graves discapacidades como consecuencia de su enfermedad y de la medicación. Aunque puede andar, necesita ayuda para realizar cualquier tarea cotidiana y hay que darle de comer, además de utilizar pañales. No habla y va en silla de ruedas, puesto que se cansa con facilidad y no se sabe cuándo puede sobrevenirle un ataque. Sus caídas le han producido numerosas lesiones y contusiones, ha perdido dientes, ha necesitado puntos e incluso se ha roto la pierna, la mano y la nariz.

Elizabeth se convirtió en defensora de los derechos de los niños con necesidades especiales, muy conocida y reconocida en EE. UU. Mantenía, en cualquier caso, su esperanza de encontrar algo que ayudara a Sophie a estar mejor. Los años pasaron y Elizabeth se iba convenciendo de que los tratamientos tradicionales contra la epilepsia refractaria no eran más que dar palos de ciego.

Cuando empezó a oír hablar sobre el cannabis y sus efectos frente a los ataques epilépticos, se decidió a revisar la legislación sobre el cannabis en California. Sophie fue uno de mis primeros pacientes en recibir, en diciembre de 2013, un aceite de cannabis rico en CBD, analíticamente testado y de origen exclusivamente vegetal. A las dos semanas de iniciar el tratamiento, Sophie vivió el primer día sin ataques de toda su vida, al que siguieron varias semanas más sin sufrirlos. Comenzó a sonreír y parecía más relajada y cómoda, cosa que no había ocurrido en décadas.

A menudo pienso en el nacimiento, en el diagnóstico inicial y en el tratamiento de Sophie. Esos momentos de la vida de Sophie coinciden casi exactamente con las primeras investigaciones y descubrimientos sobre el sistema endocannabinoide. Elizabeth no pierde el tiempo pensando en cómo podría haber sido la vida de Sophie y la de su familia si hubieran podido tratarla con cannabis desde el momento de su primer diagnóstico. Sí me ha confesado que se enfada cuando todavía hoy le llaman padres con hijos pequeños que toman cuatro o cinco fármacos mientras siguen sufriendo ataques. Sin embargo, le anima ver que cada vez más familias en la comunidad de enfermos de epilepsia conocen los efectos del cannabis medicinal y luchan para que sus hijos tengan acceso a él. Le tranquiliza saber que la calidad de vida de Sophie es muy superior a la que tenía antes y que toda la familia logra vivir con más tranquilidad.

Última hora. Sophie lleva seis años tomando cannabis. A pesar de que sufre algún ataque, son muchos menos que antes, más cortos y menos intensos. Su recuperación de cada uno de ellos es más rápida y no ha necesitado recurrir a medicación de emergencia desde que toma cannabis. Elizabeth me ha informado de que han ido reduciendo poco a poco la ingesta de uno de los dos medicamentos con los que se trataba desde hace una década, tomando ahora una dosis baja del mismo. El otro lo han abandonado por completo. Aunque el proceso ha sido duro, el aceite de CBD unido a otro aceite rico en THC han conseguido minimizar los síntomas a lo largo del proceso. El estado de salud de Sophie y su bienestar han mejorado en general, sufriendo menos problemas de salud adicionales y con una mejora notable de su calidad de sueño.

CAPÍTULO 3

EL PERFIL DE SEGURIDAD DEL CANNABIS

El director en funciones de la DEA (Administración de Control de Drogas de EE. UU.) afirmaba en 2015: «Si lo que pretenden es que diga que la marihuana no es peligrosa, no lo voy a decir porque pienso que sí lo es. ¿Creo que es tan peligrosa como la heroína? Probablemente no, pero no soy un experto en la materia». Unos meses después decía ante un grupo de periodistas: «Lo que de verdad me molesta es la idea de que la marihuana pueda ser medicinal. No lo es. Podemos llegar a debatir sincera y profundamente sobre la posibilidad de legalizar o no algo que es nocivo y peligroso, pero no hablemos de medicina. Es de chiste». Y continuó diciendo: «Hay partes de la marihuana – extractos o componentes – que son lo que la gente toma al hablar de marihuana medicinal. Nunca se ha demostrado que el consumo de marihuana sea seguro o eficaz como medicina».1 Dejando el postureo político de lado, es muy probable que el antiguo director de la DEA no haya oído jamás hablar del sistema endocannabinoide.

A pesar de las mentiras, los intereses políticos y la propaganda, la ciencia ha demostrado sin paliativos que el cannabis es una de las sustancias más seguras que el ser humano puede consumir. Desde hace más de un siglo se vienen publicando grandes estudios sobre la seguridad del cannabis. Aquí resumimos algunas de las conclusiones más destacadas de esos estudios:

•1894. Report of the Indian Hemp Drugs Commission (Informe de la Comisión sobre drogas derivadas del cáñamo en la India). Se trata de un estudio indo-británico sobre el consumo de cannabis en la India. La Comisión investigó durante dos años sobre el consumo de cannabis y produjo un informe de tres mil páginas en el que concluyó que «el consumo moderado de drogas derivadas del cáñamo no parece causar daños físicos apreciables en el cuerpo humano» y que «el consumo moderado tampoco implica daños morales».2

•1944. El alcalde de la ciudad de Nueva York, Fiorello La Guardia, contrariado por la aprobación de la Ley del Impuesto sobre la Marihuana de 1937, pidió a la Academia Médica de Nueva York que investigara si fumar marihuana era realmente nocivo y adictivo. Tras cinco años de investigación, la Academia publicó su informe y afirmaba en él que «la práctica de fumar marihuana no produce adicción» y «el uso de marihuana no desemboca en la adicción a la cocaína, la heroína o la morfina». Se realizaron además numerosos estudios clínicos en los que se establecieron «evidencias sustanciales de que los consumidores de marihuana no poseían una inteligencia inferior ni sufrían deterioro físico o mental como consecuencia de dicho consumo».3

•1972. Se crea la National Commission on Marijuana and Drug Abuse (Comisión nacional sobre el abuso de la marihuana y las drogas) como consecuencia de la aprobación de la Ley de Sustancias Controladas (CSA, por sus siglas en inglés) con el objetivo de investigar sobre el consumo abusivo del cannabis en los EE. UU. Su informe final se tituló Marijuana: A Signal of Misunderstanding (La marihuana: un caso de incomprensión) y se presentó ante el Congreso de los EE. UU. recomendando acabar con la prohibición del consumo de marihuana. En este informe se concluía: «Hay muy pocas evidencias que apunten a daños físicos o psicológicos como consecuencia del uso experimental u ocasional de preparados naturales a base de cannabis». Continuaba así: «El uso recreativo o no terapéutico de las drogas no es inherentemente irresponsable. El consumo de alcohol está muy extendido y es aceptado como parte de nuestra vida social».4 La administración Nixon ignoró estas conclusiones de la Comisión y clasificó al cannabis como sustancia controlada de Clase I, la categoría más restrictiva y que define a los compuestos incluidos en ella como «sustancias sin aplicación médica conocida en los EE. UU., sin perfil de seguridad conocido para su uso bajo supervisión médica, y con un elevado potencial de abuso y adicción».5

•1988. Dieciséis años después de que la Organización Nacional para la Reforma de las Leyes de Marihuana (NORML, por sus siglas en inglés) presentara una petición ante la DEA para que el cannabis abandonara la Clase I y pasara a la Clase II –cambio que permitiría la investigación con cannabis y su prescripción médica–, el juez administrativo principal de esta agencia, Francis L. Young, establecía en su sentencia: «La marihuana en su estado natural es una de las sustancias activas más seguras desde el punto de vista terapéutico que conoce el hombre. Un análisis racional de la marihuana establecerá, en todas sus vertientes, que es seguro utilizarla como parte de cualquier terapia médica supervisada». Su informe continuaba así: «Sería irracional, arbitrario y caprichoso que la DEA siguiera interponiéndose entre las personas que sufren y los beneficios terapéuticos que esta sustancia puede proporcionarles en vista de las evidencias aquí recogidas». Afirmó además que no existen evidencias de que su administración bajo supervisión médica no sea segura y recomendaba en consecuencia su reclasificación.6 Sin embargo, el director de la DEA, John Lawn rechazó esta recomendación y en 1994 se ratificó ese rechazo en un tribunal de apelación, por lo que el cannabis permaneció clasificado como sustancia de Clase I.

•1999. El Instituto de Medicina (IoM, por sus siglas en inglés) de EE. UU. publica un informe titulado Marijuana and Medicine: Assessing the Science Base (La marihuana en la medicina: evaluación de las evidencias científicas). En este informe concluye: «A excepción de los daños asociados con la inhalación de humo cuando se fuma, los efectos adversos de la marihuana entran dentro del rango de efectos que se toleran para muchas otras medicinas».7

•2015. El Dr. Vivek Murthy, Cirujano General de los EE. UU., afirmó: «Contamos con datos preliminares que indican que, en ciertos casos médicos y frente a determinados síntomas, la marihuana puede ser útil». Continuó precisando que, en su opinión, la política de los EE. UU. con respecto a la marihuana debía comenzar a basarse en datos científicos: «Son estos datos los que deben impulsar las decisiones políticas».8

•2017. Las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina publicaron una revisión de los estudios científicos relevantes sobre el cannabis bajo el título The Health Effects of Cannabis and Cannabinoids: The Current State of Evidence and Recommendations for Research (Efectos sobre la salud del cannabis y los cannabinoides: resumen actualizado de las evidencias y recomendaciones para la investigación). Su elaboración corrió a cargo de un comité de expertos que realizó una búsqueda exhaustiva en la literatura científica disponible, revisando más de diez mil artículos al respecto. La principal limitación de esta revisión está en la restricción del análisis a los cannabinoides sintéticos o de molécula única, sin estudiar el «cannabis del mundo real», que es el que realmente utilizan los pacientes como medicina. A pesar de estas limitaciones, las principales conclusiones de esta revisión fueron las siguientes:

—«En adultos que sufren náuseas y vómitos como consecuencia de tratamientos con quimioterapia, los cannabinoides por vía oral son antieméticos efectivos».

—«En adultos con dolor crónico, los pacientes tratados con cannabis o cannabinoides tienen una probabilidad más alta de experimentar una reducción clínica significativa de los síntomas del dolor».

—«En adultos con espasticidad relacionada con la esclerosis múltiple (EM), el tratamiento oral de corto plazo con cannabinoides mejora la percepción del paciente de sus síntomas espásticos».

—«No existen evidencias concluyentes sobre la posible relación del consumo de cannabis con los ataques cardiacos, el ictus o la diabetes».

—«Las evidencias sugieren que fumar cannabis no incrementa en adultos el riesgo de sufrir ciertos tipos de cáncer, como son los de pulmón, cabeza y cuello».9

Resulta crucial, llegados a este punto, distinguir entre aquellas personas que usan el cannabis como medicina (pacientes) y aquellos que consumen elevadas cantidades de THC como uso recreativo. La mayoría de los estudios que analizan la seguridad y riesgos del cannabis se centran en el uso recreativo continuado o en el consumo de elevadas cantidades de THC. Los pacientes cannábicos ingieren otros cannabinoides además del THC, y este suele consumirse en dosis bajas puesto que no se requieren dosis elevadas para obtener los efectos terapéuticos deseables. Sin embargo, esta forma de uso del cannabis no se ha estudiado en profundidad, aunque los estudios preliminares sobre pacientes con tratamientos cannábicos bajo supervisión médica –con una dosificación adecuada y basados en múltiples cannabinoides– establecen que el consumo de cannabis es más seguro que el de la mayoría de los fármacos, demostrándose además su efectividad frente a ciertos problemas de salud.

Toxicidad aguda

No se ha registrado jamás un caso en el que se haya consumido una dosis letal de cannabis. En el pasado los científicos solían aplicar el baremo DL50 que sirve para comparar la letalidad de diferentes sustancias.

Este baremo se establece a partir de las dosis que provocan la muerte del 50 por ciento de una muestra al ingerir un determinado fármaco o sustancia y se expresa en miligramos de dicha sustancia por kilogramo de masa corporal. Esta dosis se refiere a toxicidad aguda, es decir, a la letalidad de una dosis única de una sustancia y no al efecto del consumo acumulado de la misma en el tiempo. Cuanto más bajo es el LD50 de una sustancia, mayor es su toxicidad. Por ejemplo, el LD50 de la aspirina es de 200 mg/kg, mientras que el de la sal de mesa es de 3 000 mg/kg, lo que demuestra que el consumo de una sobredosis aguda de aspirina es mucho más letal que una sobredosis de sal de mesa.

A los científicos les está resultando complicado establecer el LD50 del THC. Extrapolando los datos obtenidos en experimentos con animales, la ingesta oral de THC tendría un LD50 superior a 1 000 mg/kg, por lo que un adulto humano con un peso de 70 kg debería ingerir 70 000 mg de THC, lo que equivale a cinco mil veces la dosis habitual consumida.10

El Centro para el Control de Enfermedades de EE. UU. (CDC, por sus siglas en inglés) recopila cada año datos de mortalidad por consumo de alcohol, tabaco y otras sustancias. Los últimos informes del CDC muestran que en 2017 murieron 70 237 personas en EE. UU. por sobredosis, de las que el 67,8 por ciento (47 600) se debieron a opioides. Se registraron 35 823 muertes relacionadas con el alcohol en ese mismo año, y cada año el CDC registra unas 480 000 muertes por consumo de tabaco (1 300 al día). El CDC no incluye ya en sus informes una categoría de muertes por consumo de cannabis, puesto que no se registran.11

Aunque una sobredosis de THC no sea letal, puede producir una experiencia bastante desagradable con episodios de paranoia, ansiedad, pánico, náuseas, dolor de cabeza, vómitos, taquicardia, alucinaciones e incluso una sensación equiparable a la de morir. En algunos pacientes, sin embargo, una sobredosis de THC solo provoca una fuerte sedación. En cualquier caso, todos estos síntomas desaparecen al poco tiempo y no dejan secuelas duraderas, salvo la de tratar de evitar sufrir una experiencia parecida. Es fácil evitar una sobredosis si se sabe exactamente lo que se está tomando y se comienza siempre con dosis bajas para ir aumentándolas muy gradualmente. En el caso de otros cannabinoides como el CBD, el CBG y el CBC, no se conoce su letalidad y una sobredosis aguda de ellos ni siquiera tiene efectos secundarios negativos dignos de mención, más allá de un efecto sedante y algo de malestar estomacal.

Toxicidad crónica

Se han realizado numerosos estudios en animales para investigar los posibles efectos tóxicos del consumo prolongado de cannabinoides sobre el cerebro y otros órganos del cuerpo. Como ya hemos precisado, en la mayoría de estos estudios se usan dosis muy grandes de THC y se simulan situaciones de sobredosis para analizar los daños provocados en los animales estudiados. La mayoría de los pacientes de cannabis medicinal no ingieren grandes cantidades de THC, por lo que los hallazgos de estos estudios son irrelevantes en lo que respecta a los usuarios de cannabis bajo control médico.

Investigadores neozelandeses publicaron en julio de 2016 un estudio sobre los efectos del consumo de cannabis a largo plazo (presumiblemente recreativo, aunque algunos pacientes podrían estar automedicándose) en 1 037 individuos a los que se realizó un seguimiento durante veinte años. El cannabis no se relacionó con efectos adversos sobre la salud de sus consumidores a excepción de una peor salud periodontal, posiblemente debida al efecto del paso del humo del cannabis por la cavidad bucal. Sin embargo, el consumo de tabaco en esta misma cohorte de población sí se relacionó con efectos negativos en ocho de los doce indicadores analizados, como fueron las enfermedades periodontales, el deterioro de la función pulmonar, el aumento del nivel de inflamación sistémico y el deterioro de la función metabólica. De hecho, los investigadores afirmaron: «No hemos detectado relación entre el consumo de cannabis y el riesgo cardiovascular (por ejemplo, hipertensión o hipercolesterolemia). La ausencia de relación entre el cannabis y el deterioro de la salud en la madurez no puede atribuirse a un mejor estado de salud de partida, al ejercicio físico, al seguimiento de una dieta adecuada o a un menor consumo de alcohol». Por tanto, se infiere de todo ello que el consumo de cannabis es seguro.12

En lo que respecta a la hipótesis del daño cognitivo permanente en adultos como consecuencia del consumo prolongado del cannabis, los estudios en este campo se enfrentan a enormes retos metodológicos, ya que hay innumerables variables que influyen en los resultados y que son muy difíciles de controlar. Un estudio realizado en 2001 afrontó este tipo de análisis a través de la observación de 63 grandes consumidores de cannabis y 72 controles. Los participantes se sometieron a un periodo de abstinencia del consumo de cannabis de veintiocho días. En los días 0, 1 y 7 del periodo de abstinencia, los consumidores de cannabis obtuvieron resultados inferiores a los controles en una batería de pruebas neuropsicológicas.

Sin embargo, en el día 28 las diferencias entre ambos grupos resultaron virtualmente inexistentes en cualquiera de las pruebas realizadas.13

El Dr. Marc Ware y su equipo de la Universidad Mc Gill de Quebec (Canadá) trataron en 2015 de establecer el nivel de seguridad del consumo crónico de cannabis como medicina. Para ello observaron a 215 pacientes bajo tratamiento médico con cannabis basado en THC contra el dolor crónico de origen no cancerígeno, así como a otros 216 pacientes con dolor crónico que no consumieron THC. Evaluaron los efectos secundarios, así como los efectos sobre la función neurocognitiva, pulmonar, hepática, renal, hematológica, bioquímica y endocrina, además de la eficacia del tratamiento frente al dolor y sobre el estado de ánimo. Observaron que el uso terapéutico del THC no se relacionó con efectos secundarios graves, aunque sí producía en algunos pacientes efectos secundarios leves como somnolencia, mareos y náuseas. La función neurocognitiva mejoró en ambos grupos de pacientes, sin que se detectara efecto alguno sobre los indicadores hematológicos, bioquímicos, hepáticos, renales o endocrinos de los 78 pacientes que completaron el periodo de seguimiento de al menos un año. Sí se establecieron «mejoras significativas en cuanto a reducción de la intensidad del dolor y en la dimensión física de la calidad de vida de los usuarios de cannabis durante más de un año por comparación con los sujetos de control. También se observó una mejora significativa en los usuarios de cannabis en lo referente a percepción sensorial del dolor, molestias derivada de sus síntomas y efectos negativos sobre el estado de ánimo, comparando de nuevo con los sujetos de control».14

La Dra. Staci Gruber y su equipo MIND (Investigaciones sobre la Marihuana para el Avance Neurocientífico) del Hospital McLean en Boston (EE. UU.) establecieron en 2016 que los pacientes que usaban cannabis medicinal, tras analizar sus resultados antes del tratamiento y a los tres meses de iniciarlo, mostraron una mejora significativa de su función ejecutiva. También detectaron una mejora de la calidad de sueño, una reducción de los síntomas de depresión, una menor impulsividad y una mejora general de distintos aspectos relacionados con la calidad de vida del paciente. Además, los pacientes informaron de un descenso notable en el consumo de otros fármacos convencionales con respecto al momento de inicio del estudio, destacando un descenso superior al 42 por ciento en el consumo de opiáceos.15 En un segundo artículo publicado por este mismo grupo de investigación, se practicaron resonancias magnéticas funcionales (RMf) a pacientes usuarios de cannabis medicinal. Tras un periodo de tres meses de tratamiento, estos pacientes mostraron una mejora de su capacidad de ejecución de tareas, además de mostrar patrones de activación cerebral similares a los de los sujetos de control sanos, lo que sugiere una capacidad de «normalización» de la función cerebral asociada al cannabis.

Los autores destacaron que estos efectos se distinguen nítidamente de los que se observan en consumidores que hacen un uso recreativo del cannabis, en los que se reducía la capacidad de realización de tareas además de experimentar una alteración de la actividad cerebral.16

Efectos secundarios negativos

Los efectos secundarios derivados de un consumo moderado del cannabis son ligeros, temporales y siguen un patrón dosis-respuesta. El consumo de dosis bajas de THC (menos de 10 mg) se tolera bien en la mayoría de los pacientes adultos aunque, como ocurre con cualquier fármaco, hay casos de pacientes relativamente más sensibles a sus efectos. De ahí el dicho «empieza con poco y sigue poco a poco», aplicable siempre a las dosis a consumir por pacientes noveles o poco habituados al consumo de THC. Cada persona tiene su «dosis techo» de THC, es decir, esa cantidad de la sustancia con la cual uno comienza a sentirse a disgusto. Los pacientes que deseen hacer un uso medicinal del cannabis deben mantenerse siempre por debajo de este nivel para evitar efectos secundarios adversos. Es importante ser conscientes de que una dosificación adecuada del THC no debe producir efectos secundarios importantes, y que la combinación de otros cannabinoides como el CBD con la dosis adecuada de THC consigue minimizar esos efectos adversos e incluso potenciar los efectos beneficiosos del THC.

Los efectos secundarios adversos de una dosis excesiva de THC son:

•Ansiedad

•Mareos

•Somnolencia

•Sequedad en la boca

•Disforia (sensación de incomodidad)

•Alucinaciones

•Dolor de cabeza

•Aumento del apetito

•Paranoia

•Taquicardias

•Enrojecimiento de los ojos

•Vómitos

Lo habitual es decir que el CBD no tiene efectos secundarios, aunque puede no ser así para algunas personas o en grandes dosis. Uno de los principales factores a tener en cuenta en el caso del CBD es que se metaboliza en el hígado, donde pueden producirse interacciones con otras sustancias o fármacos que también se metabolizan en este órgano. Profundizaremos en este aspecto en el capítulo 5.

Los efectos secundarios adversos asociados a dosis elevadas de CBD pueden ser los siguientes:

•Diarrea

•Somnolencia o efecto sedante

•Pérdida de apetito

Se especula con la posibilidad de que el CBD produzca daños en el hígado. El origen de esta hipótesis está en los estudios clínicos con un producto llamado Epidiolex (fabricado por GW Pharmaceuticals) que contiene CBD de una pureza del 99 por ciento. El proceso de aprobación de un medicamento por parte de la FDA obliga al laboratorio a testar en ensayos clínicos la ingesta de dosis muy elevadas del fármaco, en este caso Epidiolex, por parte de pacientes tratados con fármacos anticonvulsivos. El objetivo es el de establecer posibles efectos secundarios. Esas dosis son muy superiores a las que consume cualquier paciente usuario de productos naturales con CBD como tratamiento médico. Con las dosis elevadas de aquellos ensayos clínicos, los investigadores observaron que la combinación del Epidiolex con un medicamento llamado ácido valproico –fármaco que ya de por sí provoca problemas hepáticos– podía producir un aumento en los niveles de enzimas hepáticas. Esos niveles volvían a la normalidad al reducir o abandonar el consumo de Epidiolex, o también cuando se reducía la dosis de ácido valproico, lo que evidencia que el efecto sobre el hígado no es de carácter irreversible. En mi caso, no he observado este tipo de efectos en mis pacientes tratados con CBD, excepto en el caso de un niño con cáncer que estaba sometido a cuatro tratamientos de quimioterapia que afectaban al hígado. Cuando dejó la quimioterapia, los niveles del niño volvieron a la normalidad a pesar de que siguió tomando CBD.

No se han realizado investigaciones sobre los efectos secundarios de otros fitocannabinoides, ya que hace muy poco tiempo que los pacientes pueden hacer un uso médico de estas sustancias.

Desde el punto de vista clínico, no he observado casi ningún efecto secundario en pacientes tratados con CBDA, CBG, CBN, delta-8-THC, THCA o THCV.

Investigadores israelíes realizaron en 2018 un estudio retrospectivo sobre 901 pacientes de edad avanzada (65 o más años) que utilizaron cannabis medicinal durante al menos seis meses. Muchos de ellos usaban productos ricos en THC indicados para aliviar los síntomas del cáncer o el dolor. Además de establecer una relación significativa con el alivio del dolor y la mejora de la calidad de vida, el consumo de cannabis no mostró relación con efectos adversos a corto y medio plazo durante el seguimiento de estos pacientes. Solo un pequeño porcentaje de pacientes abandonó el tratamiento por sus efectos adversos, que fueron mareos (9,7 por ciento), sequedad en la boca (7,1 por ciento), y somnolencia (3,9 por ciento).17 En el mundo real, estos efectos secundarios del cannabis detectados en estudios clínicos pueden minimizarse o eliminarse con facilidad ajustando la dosis consumida, modificando el perfil cannabinoide, cambiando el método de consumo o sus tiempos (estos aspectos se abordan en el capítulo 5).

Síndrome de hiperemesis cannabinoide (SHC)

El síndrome de hiperemesis cannabinoide (SHC) se describió por primera vez en 2004 como síndrome asociado al consumo crónico y en altas dosis de cannabis rico en THC. Entre sus síntomas se incluyen episodios cíclicos de vómitos, náuseas y dolor abdominal, así como los baños compulsivos en agua caliente como alivio de esos síntomas (en más del 90 por ciento de los casos). El THC afecta al área del cerebro encargada de la termorregulación corporal (temperatura) y en este síndrome se produce una necesidad compulsiva de obtener calor. Muchos usuarios de cannabis suelen recurrir a un aumento de consumo para tratar de controlar estos síntomas, especialmente en el caso de las náuseas y el vómito. Sin embargo, cuando se sufre el SHC esto no hace sino empeorar la situación. Si una persona con SHC acude a las urgencias hospitalarias, suele ser sometida a un estudio exhaustivo (y caro) puesto que sus síntomas son asimilables a los de otros problemas graves de salud como la apendicitis, la obstrucción intestinal, la enfermedad inflamatoria pélvica, los cálculos biliares, la pancreatitis, la gastroenteritis o el síndrome de vómitos cíclicos (SVC).

Sin embargo, la mayoría de los médicos de urgencias conocen ya este problema de salud, lo que ayuda a lograr un diagnóstico más rápido y fiable. La combinación de un consumo habitual de altas dosis de THC con el recurso compulsivo a los baños calientes son la pista clave de que el paciente sufre el SHC. La interrupción del consumo de THC y la abstinencia son las principales formas de tratamiento de este síndrome. Solo un pequeño porcentaje de usuarios crónicos de THC y en grandes cantidades llegan a sufrir el SHC. Se cree que se presenta en un pequeño subgrupo de población con predisposición genética a sufrirlo, pero no se conocen hasta el momento los mecanismos a través de los que el SHC causa estos paradójicos síntomas y las razones por los que unas personas lo sufren y otras no.

Una de mis pacientes –una mujer joven con dolor crónico en un tobillo después de someterse a una cirugía reconstructiva de la articulación tras sufrir un accidente– comenzó a usar THC en elevadas concentraciones para aliviar su dolor (¡no fui yo la que se lo recomendó!). Desarrolló los síntomas del SHC y llegó a ingresar en urgencias en seis ocasiones hasta que se le diagnosticó correctamente. El problema es que le daba miedo revelar que consumía cannabis a los médicos del hospital. Cuando vino a mi consulta, hablamos sobre los problemas del uso excesivo del THC y de la posible predisposición genética de algunos pacientes a sufrir el SHC. Se mostró reacia a usar otro tipo de medicación contra el dolor, por lo que le recomendé un periodo de abstinencia de un mes para reiniciar el tratamiento posteriormente con un producto del cannabis distinto, con mayor contenido en CBD y menor cantidad de THC que el que ella usaba. No volvió a sufrir los síntomas del SHC, a pesar de que es cierto de que algunas personas lo sufren y recaen incluso con dosis mínimas de THC.

Tolerancia, dependencia y adicción

Como ya se vio en el capítulo anterior, la tolerancia al THC se desarrolla cuando se produce un uso frecuente y normalmente en altas dosis. Los receptores cannabinoides se inhiben, es decir, se trasladan al interior de las células impidiéndose así su unión con los endo y fitocannabinoides. Sin embargo, la tolerancia no siempre es un efecto negativo. En algunos pacientes, se desarrolla tolerancia a los efectos sedantes o que puedan afectar negativamente a la memoria del THC, mientras se mantiene la eficacia analgésica de la sustancia. Los pacientes de cáncer que toman cannabis por su capacidad anticancerígena suelen consumir grandes dosis de THC, lo que puede provocar efectos secundarios (neblina mental, disforia, efecto sedante, ansiedad), pero el desarrollo de una cierta tolerancia con el tiempo elimina parcialmente estos efectos permitiendo a los pacientes seguir consumiendo dosis elevadas.

En otros pacientes, el problema de la tolerancia puede gestionarse fácilmente recurriendo a estas técnicas:

•Responsabilidad: si te sientes bien y no necesitas tu dosis de THC, no la tomes hasta que de verdad la necesites.

•Mantén tu consumo en dosis bajas de THC y haz que sea intermitente, si es posible.

•Incorpora otros cannabinoides, como el CBD, a tu tratamiento.

•Si consumes cannabis a diario, date un descanso de vez en cuando. Deja de consumirlo una o dos veces por semana, o descansa una semana cada dos o tres meses si crees que estás desarrollando tolerancia.

La dependencia del cannabis se define como «patrón problemático de consumo que conduce a deterioro o angustia con relevancia clínica».18 Entre los síntomas de la dependencia destacan: el consumo continuado de grandes cantidades de cannabis rico en THC o durante un periodo superior al necesario o deseado; el fracaso en los intentos de reducir o controlar su consumo; o la dedicación de un tiempo excesivo a su adquisición, uso o recuperación de los efectos de su consumo. El riesgo de dependencia del THC en usuarios recreativos se ha establecido en alrededor del 8,9 por ciento.19

La adicción al cannabis se define de manera similar a otras adicciones y se caracteriza por la compulsión en la búsqueda, obtención e ingesta de la droga, por la pérdida de control a la hora de limitar su ingesta, así como por la aparición de efectos negativos sobre el estado emocional de la persona cuando no consigue acceder a su consumo.20 El síndrome de abstinencia del cannabis está clínicamente descrito e incluye síntomas como irritabilidad, ira, ansiedad, problemas de sueño, estado depresivo y pérdida de apetito, así como sudores, dolores de cabeza y temblores.21 Estos síntomas aparecen uno o dos días después de la interrupción del consumo de THC y pueden prolongarse durante una o dos semanas.

Como especialista en cannabis durante más de una década, puedo confirmar que no he observado una toxicidad significativa en el uso responsable de los cannabinoides bajo supervisión médica, ni casos de dependencia o adicción. La dependencia y la adicción se limitan al uso recreativo del cannabis. Francamente, los pacientes que sufren cuadros médicos que interfieren con su calidad de vida no desean sufrir efectos secundarios adicionales o experimentar situaciones de dependencia y adicción por consumir cannabis.

CAPÍTULO 4

LOS EFECTOS MEDICINALES DE LOS FITOCANNABINOIDES

SU EXPLICACIÓN CIENTÍFICA

Cuando comencé a trabajar en el mundo del cannabis medicinal allá por 2008, los dispensarios de California solo ofrecían productos ricos en THC. Nadie, más allá de algunos productores en distintos países y un puñado de científicos en laboratorios dispersos por el mundo, hablaba del uso del CBD u otros fitocannabinoides. Fue a partir de 2012, año en el que fue posible el análisis en laboratorio del cannabis, cuando escuché a compañeros de profesión hablar de unas extrañas variedades de plantas ricas en CBD que se cultivaban en el norte de California. Sin embargo, en los dispensarios seguían sin comercializarse productos con CBD. En 2013 se emitió en la CNN un documental llamado Weed (Hierba) en el que el Dr. Sanjay Gupta, un destacado neurocirujano, explicaba el cambio de opinión que había experimentado sobre el cannabis medicinal después de descubrir en qué consistía el sistema endocannabinoide. El documental presentaba el caso de una niña con el síndrome de Dravet, una terrible forma de epilepsia infantil de origen genético. Después de haber sufrido cientos de ataques cada mes, la niña respondió a un tratamiento con cannabis rico en CBD. Los proveedores del aceite de CBD utilizado por la niña, con sede en Colorado, se vieron inundados de peticiones de padres de todo el mundo desesperados por hacerse con el aceite.

Por aquel entonces el CBD comenzó a aparecer en los dispensarios y pude iniciar el tratamiento de casos de epilepsia infantil con estos productos. También comencé a animar a mis pacientes adultos con dolor crónico o cáncer a que incluyeran el CBD en su régimen de tratamiento cannábico. Desde entonces han aparecido muchos otros productos a base de fitocannabinoides distintos como el THCA, el CBDA, el delta-8-THC o el THCV.

Desafortunadamente, la investigación sobre los efectos beneficiosos del cannabis para la salud sigue estando prohibida en los EE. UU., dada la inclusión como sustancia de Clase I de todos los compuestos presentes en el cannabis, incluido el CBD. Sin embargo, las leyes aprobadas en casi todos los estados de los EE. UU., así como en otros treinta países del mundo, permiten el uso del cannabis por parte de pacientes a pesar de las lagunas que persisten en el conocimiento científico sobre esta sustancia. Por ejemplo, no sabemos qué tipos de cáncer responden mejor al tratamiento con cannabinoides, ni los miligramos de CBD necesarios para tratar una inflamación intestinal. Tampoco sabemos si los cannabinoides realmente ayudan a prevenir la demencia. Como doctora que trabaja a diario con pacientes que sufren enfermedades graves, a menudo con riesgo para su vida, resulta frustrante contar únicamente con estudios del efecto del cannabis en animales y casi ninguno sobre sus efectos reales en humanos.

Este capítulo resume todo la que sabemos en la actualidad sobre los fitocannabinoides y su uso médico. Realmente, más allá del THC y el CBD, no es fácil acceder al resto de fitocannabinoides en el mercado. Se incluyen aquí los últimos estudios científicos, así como las indicaciones de uso clínico del cannabis, mi experiencia clínica acumulada durante años y las evaluaciones de los propios pacientes. No se puede afirmar que los resultados documentados en laboratorio o en animales se correspondan con el efecto real que experimentan los humanos, por lo que recomiendo precaución a la hora de interpretar cualquier hallazgo científico. En el capítulo 5 se discuten aspectos como la dosificación, el método de administración y otros detalles relacionados con el uso del cannabis.

NOTA: Es importante distinguir entre los conceptos «psicoactivo» e «intoxicante». Una sustancia psicoactiva simplemente es capaz de alterar el estado mental de una persona. La cafeína o la nicotina son ejemplos de sustancias psicoactivas. La sustancia intoxicante es aquella que altera el estado mental de la persona y además disminuye su grado de control mental o físico. El CBD es una sustancia psicoactiva y el THC también lo es, aunque esta última puede llegar a ser intoxicante en función de la dosis consumida.

Conceptos básicos

Si se pretenden conocer los efectos medicinales de los compuestos presentes en la planta del cannabis, se debe comenzar por entender algunos conceptos científicos básicos. Como ya se ha dicho, los receptores cannabinoides se sitúan en la membrana de muchas de nuestras células y funcionan como cerraduras que se unen a compuestos llave específicos. La unión produce una «activación», es decir, una reacción química en el interior de la célula. Los efectos que conocemos del THC se deben a su unión directa con los receptores cannabinoides. Algunos fitocannabinoides se unen en diferentes lugares de esos receptores, lo que modificará la reacción química resultante. Este es uno de los mecanismos de acción del CBD. Algunas llaves cannabinoides también pueden bloquear los receptores, anulando la capacidad de activación de la célula, o bien pueden unirse al receptor provocando el efecto contrario, conocido como «activación inversa». Además, los cannabinoides pueden bloquear la acción de aquellas enzimas capaces de descomponer (reabsorber) nuestros endocannabinoides, lo que permite a estos actuar durante más tiempo y potenciar su efecto. Este modelo se conoce como «inhibición de la recaptación».

Delta-9-tetrahidrocannabinol (THC)

El THC es el más importante de los cannabinoides de la planta del cannabis. Se descubrió en 1942, pero su estructura química no se desveló hasta 1964, fecha en la que se determinó también su capacidad intoxicante o de «colocar» a los humanos.1

Algunas personas creen que el THC no puede ser medicinal y que solo sirve para colocarse, pero no hay duda de que el THC posee fantásticas propiedades medicinales. Con un uso responsable y adecuado de esta sustancia se pueden alcanzar resultados positivos en el tratamiento de diversos síntomas. A menudo leo en revistas médicas que los efectos intoxicantes del THC son «indeseables» y, aunque así puede ocurrir en algunos casos, la mayoría de mis pacientes han logrado un alivio más que significativo de sus problemas de salud gracias al cannabis rico en THC. Esto no les convierte en «porreros». Recordemos que las personas con enfermedades crónicas y graves a menudo sufren también una disfunción endocannabinoide, lo que implica un funcionamiento inadecuado de su sistema endocannabinoide.

El THC es capaz de corregir este desequilibrio en muchos pacientes y, de hecho, así lo hace. Aquellas personas con disfunción endocannabinoide a las que el cannabis rico en THC ayuda a corregir su problema deberían tener acceso a esta medicación, del mismo modo que una persona con diabetes o asma recibe un tratamiento para aliviar esos problemas. Después de hablar con miles de pacientes que han logrado excelentes resultados gracias al consumo medicinal de cannabis rico en THC, puedo afirmar sin paliativos que es un medicamento seguro y eficaz cuando se usa adecuadamente como ocurre con cualquier fármaco. Al igual que con estos, solo en un reducido grupo de situaciones se desaconseja el tratamiento con THC (véase el capítulo 6).

Uno de los mecanismos de actuación del THC consiste en su unión directa con los receptores cannabinoides de forma similar a la acción de los endocannabinoides con este tipo de receptores. Recordemos que el sistema endocannabinoide trabaja para la preservación de la homeostasis celular. Si funciona adecuadamente y el organismo se ve obligado a responder a un factor desencadenante, como puede ser una enfermedad, una lesión o una inflamación, el cuerpo producirá endocannabinoides para reequilibrar los mensajes celulares. Según se explicaba en el capítulo 2, ciertas enfermedades están relacionadas con una deficiencia endocannabinoide que impide al organismo restablecer el equilibrio celular, al no producirse suficientes endocannabinoides como para contrarrestar el desequilibrio producido por el factor desencadenante.2 El uso del THC puede suplir esa deficiencia en endocannabinoides y ayudar a recuperar el equilibrio natural del organismo.

Investigación científica

Además de interactuar con dos receptores cannabinoides bien conocidos y presentes en todo el cuerpo y el cerebro, el THC también es capaz de actuar sobre otros receptores. Los científicos llaman «compuestos promiscuos» a las sustancias con esta capacidad de actuar sobre múltiples dianas biológicas y parece que todos los fitocannabinoides pertenecen a este grupo de compuestos. Los mecanismos de interacción entre el THC y las distintas vías fisiológicas son bastante complejos, aunque trataremos de resumirlos a continuación:

•Canales TRP (TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRPA1 y TRPM8). Se trata de proteínas localizadas en el cerebro, el corazón, el intestino delgado, los pulmones, los músculos esqueléticos y el páncreas. Se involucran en la percepción de las sensaciones de temperatura, presión y pH, así como en el olfato, la visión y la percepción del dolor.3 Su disfunción influye en el dolor neuropático, el cáncer, los procesos inflamatorios y las enfermedades respiratorias.

•Receptores de la glicina. Se localizan por todo el sistema nervioso central y la médula espinal, estando involucrados en la inhibición (minimización) de la transmisión de mensajes relacionados con la coordinación motora, el dolor y el procesamiento sensorial. El THC se une con estos receptores reduciendo la señalización del dolor.4

•Receptores de la serotonina. Se localizan por todo el sistema nervioso central y los intestinos, participando en la función cognitiva e influyendo sobre el estado de ánimo, la memoria, la temperatura corporal, el movimiento, el dolor y las náuseas. La interacción entre el sistema endocannabinoide y los receptores de serotonina es compleja, y el THC parece actuar de manera diferente sobre subgrupos distintos de estos receptores.5

•Receptores PPAR. Los receptores activados por proliferadores peroxisómicos se localizan, por una parte, en el núcleo celular de las células del tejido hepático y adiposo. Controlan la formación de adipocitos y el metabolismo de la glucosa. También se encuentran en el cerebro, donde regulan la inflamación y el crecimiento de nuevas células. Se ha demostrado que la activación de los PPAR por parte del THC tiene propiedades anticancerígenas.6

•GPR18. Este tipo de receptor abunda en el sistema nervioso central y en el linfático, considerándose «asimilable» a los receptores cannabinoides. Influye en la reducción de la tensión intraocular, en trastornos metabólicos y en el cáncer. El THC puede unirse directamente a este receptor.7

•GPR55. Otro receptor «asimilable» a los receptores cannabinoides con presencia abundante en el cerebro, los intestinos, el páncreas y el tejido adiposo. Existen evidencias clínicas de su participación en el metabolismo energético del organismo, así como en los procesos del dolor y la inflamación. También se le vincula con trastornos gastrointestinales, ataques epilépticos, la salud ósea y el cáncer.8

•Receptores opioides. Existen evidencias preliminares de que el THC es un modulador alostérico de los receptores opioides mu y delta, lo que implica que el THC puede modificar el modo de unión de las endorfinas a estos receptores. Sin embargo, no se cuenta con evidencias clínicas concluyentes al respecto.9

Indicaciones terapéuticas

¿Cuáles son los efectos medicinales del THC?

•Anticancerígeno

•Antiinflamatorio

•Antioxidante

•Mejora de la calidad del sueño / efecto sedante

•Neuroprotector

•Reduce los niveles de ansiedad y depresión

•Reduce/elimina las náuseas y el vómito

•Reduce la tensión intraocular

•Reduce la espasticidad y los espasmos musculares

•Alivia el dolor crónico

•Estimula el apetito

Debe precisarse que muchos de estos efectos se analizan en detalle en la Parte II de este libro en la que se aborda el tratamiento cannábico de distintas enfermedades.

He tratado a miles de pacientes con cannabis rico en THC. Muchos de mis pacientes adultos usan el THC por la noche (fumado, con vaporizador o comestible) para aliviar sus dolores, dormir mejor o reducir sus niveles de ansiedad. El efecto de su consumo desaparece a la mañana siguiente, por lo que al despertar están listos para afrontar el día con normalidad. En algunos pacientes con dolor crónico, el consumo de múltiples dosis bajas de THC a lo largo del día minimiza su necesidad de recurrir a otros medicamentos analgésicos. Muchos pacientes de cáncer indican que el THC les ayuda a conservar el apetito y reduce los efectos habituales de la quimioterapia, como son vómitos, náuseas, dolores y ansiedad.

Algunos pacientes experimentan tal mejoría al consumir dosis bajas de cannabis rico en THC que creen estar curados de sus enfermedades. Otros observan que la mejoría proporcionada por el THC se prolonga en el tiempo si logran hacer un consumo intermitente del cannabis rico en THC. «No consumo tanto como solía» es una frase típica de mis pacientes en las visitas de seguimiento, lo que me confirma que están mejor y que han recuperado el equilibrio en su sistema endocannabinoide.

Algunos pacientes se sienten tan bien que deciden dejar de consumir cannabis por completo sin que por ello recaigan en la enfermedad que sufrían previamente. Para otros, el uso continuado del THC preserva el equilibrio en su organismo y permite gestionar su enfermedad con mayor facilidad y sin efectos secundarios.

Uno de mis pacientes sufría migrañas desde hacía años, habiéndose manifestado estos dolores ya en su adolescencia. Su madre, su abuelo y sus hermanos también las sufrían. Habían probado con diversos medicamentos sin éxito, pero el consumo de cannabis rico en THC acabó con su problema en menos de un año. Pensando que estaba curando y que el tratamiento era innecesario, dejó de consumir THC. A los tres meses volvió a mi consulta puesto que las migrañas habían reaparecido. Un tratamiento con bajas dosis de THC administradas a través de un vaporizador varias noches por semana hicieron desaparecer los dolores de cabeza, reduciendo además sus niveles de ansiedad y mejorando su calidad de sueño. No ha experimentado efectos adversos. Es posible que este paciente sufra una deficiencia genética de su sistema endocannabinoide que provoca las migrañas, como se deduce del historial familiar y de la eficacia medicinal del THC frente a su trastorno.

Otra paciente a la que el cannabis rico en THC resolvió sus problemas es una mujer que entraba en la menopausia, sufriendo además desde que tenía veinte años un cuadro de trastorno anímico. Sufría ansiedad, brotes depresivos, ira, sofocos y su calidad de sueño era pésima. Se le prescribió un tratamiento de sustitución hormonal, pero recelaba de él por el historial de cáncer en su familia. Cuando esta paciente llegó a mi consulta era lo que se denomina una «novata del cannabis», es decir, nunca lo había consumido. Tenía muchos prejuicios erróneos y le daba miedo el THC, aceptando únicamente el consumo de CBD. A pesar de que traté de informarle, sus miedos me obligaron a recurrir a un tratamiento únicamente a base de CBD. Pasados dos meses, había aumentado la dosis consumida de CBD hasta un nivel ya bastante alto sin mejoría aparente. Llegados a este punto, accedió a probar con el THC por la noche, comenzando con una dosis muy baja de 1 mg por vía sublingual (tintura de THC bajo la lengua). Al darse cuenta de que podía controlar absolutamente la dosis que consumía, su confianza creció y descubrió que 3 mg de THC dos horas antes de irse a dormir le permitían descansar durante siete horas, con una mayor estabilidad anímica a lo largo del día siguiente.

Esta paciente sigue beneficiándose de una importante mejora en su sintomatología después de cinco años de tratamiento, sin que haya necesitado aumentar las dosis o tomar otros fármacos.

Como se ha expuesto en el capítulo 1, la potencia o contenido en THC del cannabis ha ido aumentando a lo largo de las últimas décadas. Han aparecido, además, formas muy concentradas de THC en el mercado. En mi consulta no se han dado problemas relacionados con este fenómeno puesto que mis pacientes usan el THC con fines médicos y rara vez se medican en exceso. El recurso al ensayo y error se limita el periodo de determinación de la dosis óptima para tratar su problema de salud. Si se exceden en la dosis, los efectos secundarios adversos e incómodos obligan a reducir el consumo, mientras que la posibilidad de desarrollar tolerancia al THC con el tiempo minimizaría o eliminaría sus efectos beneficiosos sobre la salud. Cuando un paciente me informa de una necesidad de aumentar su ingesta de THC hasta dosis elevadas, lo más probable es que haya desarrollado tolerancia. Como se explica en el capítulo anterior, la abstinencia durante unos días a la semana puede reducir esa tolerancia y hacer que la cantidad de cannabis rico en THC que tenga que consumir el paciente para mejorar su salud sea menor.

Deben tenerse en cuenta una serie de factores al respecto del consumo medicinal del cannabis rico en THC:

•Cada persona responde de una manera distinta al THC. Algunas experimentan efectos importantes mientras que otras no. Algunas disfrutan de cómo les hace sentir, mientras que otras no.

•Los pacientes deben usar la dosis mínima capaz de generar los efectos deseados para minimizar el riesgo de desarrollar tolerancia.

•Cuando se consume por vía oral, el THC se metaboliza en el hígado donde se descompone en 11-hidroxi-THC (11-OH-THC). Este compuesto tiene efectos sedantes e intoxicantes con una semivida más larga, por lo que los comestibles con THC son más potentes y de efectos duraderos, siendo recomendables en la noche. La dosificación es clave, ya que no se puede predecir la tasa de conversión del THC en este compuesto. De ahí que siempre digamos «empieza con poco y sigue poco a poco».

•Los usuarios habituales de THC pueden tomarse descansos de su consumo, dejándolo durante uno o dos días en semana o durante una semana cada pocos meses. De esta manera, el número de receptores cannabinoides recuperará su nivel normal. Las personas que usan dosis por debajo de 10 mg no suelen desarrollar tolerancia, especialmente si lo consumen junto con CBD.

•Los pacientes deben asegurarse de que sus medicamentos a base de cannabis rico en THC estén siempre fuera del alcance de los niños y de sus mascotas.

•Los efectos secundarios más habituales vinculados al consumo de cannabis rico en THC son la sequedad en la boca, la sensación de mareo, la somnolencia, el aumento de la frecuencia cardiaca, el enrojecimiento de los ojos, la tos por inhalación de humo o vapor, o el aumento de sensaciones de ansiedad y paranoia. Muchos pacientes consiguen evitar estos efectos secundarios ajustando la dosis, el momento o el método de consumo.

El cannabis rico en THC puede consumirse de muy diversas formas: flores (fumadas o vaporizadas); cartuchos para vaporización; comestibles; parches transdérmicos; tinturas sublinguales y extractos; productos de uso tópico; cápsulas; y formas de alta concentración.

Cannabidiol (CBD)

El cannabidiol es el segundo cannabinoide más importante de los presentes en la planta del cannabis. El CBD se descubrió en 1940 y su estructura química se estableció en 1963.10 A medida que se acumulan estudios científicos en los que se analizan las múltiples propiedades medicinales del CBD, aparecen más quimiovares del CBD y productos a base de este compuesto. Muchos pacientes que inicialmente solo consumían THC, ahora incluyen el CBD en su tratamiento cannábico medicinal. El THC se une directamente con los receptores cannabinoides, pero no ocurre así con el CBD. Esto explica que el CBD no tenga efectos intoxicantes y que su consumo continuado no provoque tolerancia.

Investigación científica

El CBD, al igual que el THC, interacciona con el sistema endocannabinoide, aunque la mayoría de sus efectos terapéuticos se deben a su actuación sobre dianas no cannabinoides. De hecho, ¡se han establecido 65 dianas diferentes sobre las que el CBD es capaz de actuar!11

Estas dianas se pueden clasificar en cuatro grupos: receptores, enzimas, canales iónicos y transportadores.

El CBD es capaz de interactuar con muchos de los receptores de nuestro cuerpo, existiendo solapamiento en algunos casos con receptores sobre los que también actúa el THC. Sin embargo, pueden tener mecanismos de acción similares o diferentes según el caso:

•Receptores cannabinoides. El CBD no se une directamente con los receptores cannabinoides como ocurre con el THC, ya que actúa sobre un «acceso secundario» que sí afecta, sin embargo, a la unión del THC con ese receptor.12 A este mecanismo se le denomina «modulación negativa alostérica» de los receptores cannabinoides.

•Receptores de la glicina. El CBD actúa como «modulador positivo alostérico», es decir, se une a un acceso secundario de los receptores de la glicina y potencia la glicina corporal, contribuyendo así a minorar la inflamación y a atenuar la vía de señalización del dolor neuropático.13

•Receptores GABA. El CBD también actúa como «modulador positivo alostérico» de estos receptores, potenciando la producción de GABA (ácido gamma aminobutírico) por parte del organismo con efectos ansiolíticos y anticonvulsivos.14

•Receptores de la serotonina. Las investigaciones realizadas demuestran que el CBD se une a estos receptores, modulando el estado de ánimo, el dolor, la función cognitiva, la memoria, las náuseas y la función cardiovascular.15

•PPAR. El CBD se une igualmente a estos receptores con efectos anticancerígenos, neuroprotectores, antiinflamatorios y antidiabéticos.16

•Receptores de la adenosina. Cuando el CBD se une a estos receptores provoca efectos antiinflamatorios y neuroprotectores.17

•GPR55. El CBD bloquea este receptor de amplia presencia en el organismo (actuando como «antagonista del receptor»), lo que provoca una reducción de la excitación neuronal con efectos antiepilépticos.18

•GPR18. El CBD parece unirse débilmente a este receptor, abundante en el sistema nervioso central y en el sistema linfático. Se cree que el receptor GPR18 influye sobre la tensión intraocular, los trastornos metabólicos y el cáncer, aunque no se conoce la significatividad clínica de estas relaciones.19

•GPR3, GPR6 y GRP12. El CBD es un agonista inverso de estos receptores, lo que implica que se une a ellos y produce el efecto inverso al habitual.20 Estos receptores participan en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer y Parkinson), así como en el cáncer y la infertilidad. La significatividad clínica de esta relación es aún desconocida.

•Receptores opioides. Se dispone de evidencias preliminares que apuntan al CBD como un modulador alostérico de los receptores opioides mu y delta, aunque no se sabe qué consecuencias tiene esto desde el punto de vista clínico.21

El CBD también interactúa con diversas enzimas ejerciendo a través de ellas un efecto sobre el funcionamiento del organismo. Algunas de las enzimas sobre las que actúa son:

•Enzimas del citocromo P450. Influyen sobre el metabolismo.

•Enzimas de la cadena mitocondrial de transporte de electrones. Participan en la biosíntesis de melatonina.

•Enzima AANAT. Participa en la descomposición de la anandamida.

•Enzimas COX y LOX. Moduladoras de los procesos inflamatorios.

•Enzima IDO. Interviene en el mareo provocado por citocinas.22

El CBD interactúa igualmente con los canales iónicos TRP, que son una especie de poros presentes en la membrana celular. El calcio, el sodio y el potasio logran entrar y salir de la célula a través de estos, provocando con ello la emisión de señales eléctricas que regulan el flujo de neurotransmisores y de otros compuestos producidos por la célula. Los canales TRP, de los que ya hemos hablado como diana del THC, también son diana para el CBD y están implicados en la termorregulación corporal, el dolor, la inflamación, el cáncer y la epilepsia.23

Finalmente, el CBD interactúa con las proteínas transportadoras, unas moléculas dedicadas al transporte de compuestos químicos por todo el cuerpo, incluido el cerebro. Se sabe que el CBD es capaz de unirse a proteínas transportadoras bloqueando la reabsorción de endocannabinoides, lo que prolonga la capacidad de actuación de estos últimos sobre los receptores cannabinoides. Este es uno de los mecanismos a través de los que el CBD mejora la funcionalidad del sistema endocannabinoide.

Indicaciones terapéuticas

¿Cuáles son los efectos medicinales del CBD?

•Antibacteriano

•Anticancerígeno (el CBD es antiproliferador, antimetastásico y antiangiogénico, por lo que su acción no se limita únicamente a aliviar los síntomas del cáncer y de los tratamientos contra el cáncer. Más información al respecto en la sección dedicada al cáncer)

•Anticonvulsivo

•Antiinflamatorio

•Antioxidante

•Antipsicótico

•Neuroprotector

•Fomenta el crecimiento óseo

•Reduce la ansiedad y la depresión

•Antiemético (reduce/elimina el vómito y las náuseas)

•Reduce la tensión intraocular

•Reduce la espasticidad y los espasmos musculares

•Alivia el dolor crónico

•Estimula el apetito

Hay una serie de factores que se deben tener en cuenta cuando se consume cannabis medicinal rico en CBD:

•El CBD incrementa el nivel de alerta en dosis bajas y produce un efecto sedante en dosis altas.

•El uso del CBD en humanos está bien documentado y se ha comprobado que es altamente seguro. Sus efectos secundarios son poco frecuentes y solo se dan en dosis muy elevadas. Pueden ser diarrea, efecto sedante y pérdida de apetito.

•El CBD se metaboliza en el hígado, órgano en el que también se metabolizan multitud de fármacos. Esto puede provocar interacciones farmacocinéticas (descritas más adelante en el capítulo 5).

•El CBD modifica el flujo de neurotransmisores en el cerebro, lo que afecta al estado mental de la persona, por lo que el CBD se clasifica como sustancia psicoactiva no intoxicante.

•Cuando un paciente usa CBD y THC al mismo tiempo, el CBD modifica el mecanismo de unión del THC a los receptores cannabinoides. El CBD reduce los efectos intoxicantes del THC, dependiendo de la cantidad relativa de cada compuesto consumida por el paciente. Conocer la ratio CBD:THC del producto que se consume ayuda al paciente a determinar los efectos intoxicantes del mismo. Cuanto menor es esa proporción, más probable es que se experimenten los efectos del THC.

•El CBD puede ayudar a proteger la memoria a corto plazo y previene las sensaciones de ansiedad y paranoia que en ocasiones puede provocar el THC.24

•El CBD parece lograr una mayor eficacia terapéutica en presencia de al menos alguna cantidad de THC en el producto consumido, incluso si es pequeña (recordemos la relevancia del efecto séquito).25

•Cuando se consume con THC, el CBD bloquea la descomposición del THC en su metabolito, el 11-hidroxi-THC, reduciendo así parte del efecto intoxicante y sedante atribuible a dicho metabolito.26

•Los pacientes que usan cannabis con CBD no desarrollan tolerancia. Los ensayos clínicos realizados con el nabiximols –cuyo nombre comercial es Sativex, desarrollado por GW Pharmaceuticals, un fármaco de base vegetal aprobando en Europa y con una ratio CBD:THC de 1– no registraron tolerancia en los 941 pacientes estudiados con un total combinado de 2 213,98 años de exposición al fármaco.27 En mi experiencia clínica tampoco he observado el desarrollo de tolerancia en pacientes usuarios de productos con CBD.

•Puede producirse una tolerancia inversa al CBD en algunos pacientes, es decir, algunos pacientes responden mejor a dosis pequeñas después de haber estado consumiendo dosis elevadas durante un tiempo. He tratado a una serie de pacientes pediátricos con epilepsia a los que ha sido necesario reducirles la dosis de CBD para mantener los ataques controlados. Aunque no está claro el motivo por el que se produce en algunos pacientes, se cree que el uso del CBD mejora progresivamente el funcionamiento del sistema endocannabinoide y otras dianas no cannabinoides. Este mejor funcionamiento hace que el flujo de neurotransmisores sea en conjunto más equilibrado.

Una de mis pacientes más antiguas, y que ha logrado una mejoría más espectacular gracias a medicamentos ricos en CBD, llegó a mi consulta cuando solo tenía dieciocho años.

Sufría artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, autismo y un trastorno epiléptico. Se alimentaba por sonda, no hablaba y padecía dolor crónico. Comenzó a utilizar una tintura con una elevada ratio CBD:THC cada ocho horas con el objetivo de controlar sus ataques epilépticos y logró reducirlos en más de un 90 por ciento. Durante los primeros años de tratamiento consiguió abandonar casi todos los fármacos que tomaba, incluidos los anticonvulsivos y los biológicos (inyecciones para tratar cuadros inflamatorios). Comenzó a comer con normalidad y le retiraron la sonda, además de ser capaz de relacionarse con más normalidad con sus padres. Con el tiempo se llegaron a normalizar los indicadores inflamatorios de sus análisis de sangre. Su madre nos dice que el principal cambio en ella es que está más feliz que nunca.

Otra paciente con resultados excelentes al tratarse con cannabis rico en CBD es una mujer mayor que padecía lesiones traumáticas graves, incluida una en la cabeza, como consecuencia de un accidente de coche sufrido unos años antes. Tras dos años de rehabilitación, continuó sufriendo dolor crónico y episodios intermitentes de depresión, sin que sus problemas respondieran a la medicación convencional. Comenzó a consumir cannabis rico en THC, lo que alivió sus dolores, pero no sus síntomas depresivos. Le recomendé añadir cannabis rico en CBD a su tratamiento y experimentó una notable mejoría en su estado de ánimo. Consume dos productos de cannabis diferentes, uno rico en CBD por la mañana y otro rico en THC por la noche. Gracias al CBD, ha podido dejar por completo los antidepresivos y los analgésicos.

Al igual que ocurre con los productos ricos en THC, los productos ricos en CBD están disponibles en diversos formatos: flores (fumadas o vaporizadas); cartuchos para vaporización; comestibles; parches transdérmicos; tinturas sublinguales y extractos; productos de uso tópico; cápsulas; y formas de alta concentración.

Cannabinol (CBN)

El cannabinol es el tercer cannabinoide más importante del cannabis, después del THC y del CBD. El CBN fue el primer cannabinoide descubierto, a finales del siglo XIX, y se le creyó durante muchos años responsable del efecto intoxicante del cannabis, hasta el descubrimiento del THC.28

Se detectan trazas de este compuesto en las flores de cannabis recién cortadas y también en el cannabis seco y madurado. La degradación del THC con el tiempo implica su oxidación y su transformación en CBN.

Investigación científica

Se dispone de menos estudios sobre el cannabinol que sobre el THC o el CBD, por lo que sigue habiendo muchos interrogantes al respecto de sus efectos sobre la fisiología humana. Esto es lo que se sabe hasta el momento:

•Receptores cannabinoides. El CBN se une débilmente a los receptores CB1 y CB2, siendo algo más fuerte su unión con los CB2.29

•Canales TRP. Al igual que el THC, EL CBN interactúa con esta familia de proteínas, activando TRPA1 y bloqueando TRPM8. Ambos canales participan en los procesos de dolor, inflamación y cáncer.30

Indicaciones terapéuticas

•Antibacteriano32

•Anticonvulsivo33

•Estimula el crecimiento óseo34

•Reduce la tensión intraocular35

•Alivia el dolor36

•Estimula el apetito37

En dos recientes estudios de laboratorio se demuestra que el CBN puede potenciar los efectos beneficiosos de otros fitocannabinoides. La combinación de CBN y THC mostró capacidad neuroprotectora en un modelo de la enfermedad de Alzheimer.38

Por su parte, la combinación de CBN con CBC (cannabicromeno) mostró actividad analgésica en un modelo de dolor crónico en animales asimilable a la fibromialgia y los trastornos de la articulación temporomandibular (ATM).39

El CBN también se suele vincular a una mejora de la calidad del sueño, aunque no hay estudios que corroboren esta hipótesis. En humanos, no se conocen casos en los que el consumo aislado de CBN produzca un efecto sedante, aunque en un estudio sí se indica que el CBN potenció el efecto sedante del THC.40 Es probable que los pacientes que consuman CBN y noten un efecto sedante lo hagan realmente por causa del THC u otros terpenos que persisten en el cannabis madurado. Sin embargo, el consumo de grandes cantidades de CBN es un remedio cada vez más popular para el tratamiento del insomnio. A pesar de que algunas personas crean que los productos ricos en CBN les ayudan a dormir, realmente es el cannabis rico en THC el que contiene terpenos sedantes y muy eficaces a la hora de tratar el insomnio, según los propios pacientes.

Los productos con CBN están disponibles en diversos formatos: tinturas, cápsulas, pastillas e infusiones. También existen en el mercado productos que combinan CBN con THC o CBN con CBD. Las flores de cannabis ricas en THC ya maduradas y secas pueden inhalarse y contienen igualmente una cantidad elevada de CBN.

Ácido tetrahidrocannabinólico (THCA)

El THCA se aisló por primera vez en 1965 y es el cannabinoide que se encuentra en mayores cantidades en las flores del cannabis de la variedad droga en crudo, sin someterlas a calentamiento.41 Cuando el THCA se expone a calor (entre 135 y 150 ˚C) se transforma en THC a través de un proceso que se conoce como «descarboxilación». Existen dos formas conocidas del THCA –el THCA-A y el THCA-B– siendo la primera la más abundante en la planta del cannabis, motivo por el cual se han realizado más estudios sobre ella. De hecho, al THCA-A se le conoce directamente como THCA.42 Un dato interesante es el que se refiere a la posibilidad de que el THCA sea un mecanismo de defensa de la planta del cannabis frente a sus depredadores, como los insectos.43

No resulta sencillo estudiar los efectos del THCA al tratarse de un compuesto inestable que con facilidad se transforma en THC.

Cualquier intento de aislar THCA para su estudio fracasa puesto que siempre hay algún porcentaje de esta sustancia que acaba transformado en THC. Los resultados de la experimentación con THCA se ven enturbiados por la presencia persistente de pequeñas cantidades de THC, lo que impide establecer qué hallazgos corresponden a cada sustancia individualmente. Los científicos siguen trabajando en la modificación de la estructura molecular del THCA con objeto de evitar su conversión en THC.

No se sabe con seguridad si el THCA es capaz de unirse directamente a los receptores cannabinoides. Los ensayos con animales y en laboratorio han arrojado resultados contradictorios. El consenso actual establece una probable unión, aunque de carácter muy débil, entre el THCA y los receptores cannabinoides. Si así ocurriera, el THCA tendría un efecto intoxicante, aunque los pacientes que consumen este compuesto no lo experimentan. El investigador Guillermo Moreno-Sanz formulaba en un artículo publicado en 2016 una hipótesis explicativa de estos resultados contradictorios: el THCA no sería capaz de atravesar la barrera hematoencefálica (BHE). La BHE es un filtro protector que impide el paso de ciertas sustancias –moléculas grandes, algunas células del sistema inmune, y organismos invasores como virus y bacterias– al cerebro y la médula espinal. Por tanto, Moreno-Sanz propone la hipótesis de que el THCA no se una a los receptores cannabinoides del sistema nervioso central.44 Sí lo haría con los receptores cannabinoides localizados fuera de él, lo que le conferiría sus efectos terapéuticos.

Resulta curioso que se haya informado de bastantes casos en los que el THCA logra reducir los ataques epilépticos en niños. Solo hay un estudio que analiza este efecto en ratones45, pero si el THCA no logra acceder al cerebro, ¿cómo se explica su actividad frente a la epilepsia? Una posibilidad es que, en ciertos casos –como cuando se padece epilepsia, ELA, EM, un trauma craneal, esquizofrenia o inflamación sistémica– la barrera hematoencefálica no realice adecuadamente su función.46 En estos casos, el THCA sí lograría llegar al cerebro y actuar sobre los receptores cannabinoides y otras dianas, limitando así el número de ataques epilépticos del paciente. Otra hipótesis sería la de que el preparado de THCA consumido por el paciente contenga THC, además de otros cannabinoides y terpenos, y sean estos los verdaderos responsables del efecto antiepiléptico, y no el THCA por sí mismo. Es obvio, en vista de todos estos datos, que es necesario realizar más estudios científicos para entender el mecanismo de actuación del THCA en condiciones específicas.

Investigación científica

Se ha comprobado que el THCA, como ocurre con otros fitocannabinoides, es capaz de actuar sobre numerosas dianas en nuestro organismo:

•Receptores CB2. Como se ha explicado previamente, el THCA se une a los receptores endocannabinoides fuera del sistema nervioso central. Estos receptores son especialmente abundantes en el aparato digestivo, donde actúan como antiinflamatorios.

•Receptores PPAR. El THCA se une a estos receptores con efectos antiinflamatorios y neuroprotectores, según un estudio en laboratorio sobre un modelo de la enfermedad de Huntington.47

•GPR55. Es interesante destacar que el THCA ha resultado ser el fitocannabinoide con mayor capacidad antiinflamatoria en el colon. Este efecto se debe en parte a su capacidad de actuación sobre este receptor.48

•Enzimas COX. Estas enzimas producen prostaglandinas, unas sustancias que provocan inflamación, dolor y fiebre.49 El THCA, al igual que ocurre con el CBD, inhibe la activación de COX y reduce así la producción de prostaglandinas.

•Canales TRP. El THCA se une con TRPA1 y bloquea TRPM8, lo que tiene un efecto anticancerígeno.50 Estos canales también están involucrados en los procesos del dolor y la inflamación, aunque se necesita investigar más al respecto de los efectos del THCA sobre estos procesos.

Indicaciones terapéuticas

¿Cuáles son los efectos medicinales del THCA?

•Anticancerígeno51

•Anticonvulsivo52

•Antiinflamatorio53

•Antiespasmódico54

•Bloquea las náuseas anticipatorias (un tipo poco frecuente de náusea que ocurre cuando a los pacientes de quimioterapia que sufren náuseas les sobreviene una náusea solo con pensar en el próximo tratamiento).55

Los pacientes consumen THCA para tratar de aliviar sus náuseas, dolores, problemas inflamatorios, cáncer, trastornos intestinales, autismo o ataques epilépticos. Algunos pacientes obtienen resultados muy positivos con el consumo habitual de zumos a base de flores y hojas crudas de cannabis. Este método para consumir THCA es complicado puesto que se necesitan muchas plantas de cannabis si se pretende disponer en todo momento de hojas frescas para extraer su zumo. Por suerte, existen ahora en el mercado bastantes productos de cannabis ricos en THCA. Estos productos deben conservarse en el frigorífico para minimizar la conversión del THCA en THC. En contra de lo que se viene afirmando últimamente, el THCA no se convierte en THC en nuestro organismo.

Uno de mis pacientes sufría síndrome del intestino irritable (SII) desde hacía años, además de problemas de ansiedad. Consumía THC para tratar sus síntomas, con resultados algo limitados. Desarrollaba con facilidad tolerancia al THC, lo que o bien le impulsaba a tomar dosis mayores de THC con un mayor coste, o bien le obligaba a autoimponerse periodos de abstinencia del THC, lo que implicaba pasar unos días sin tratamiento paliativo de su SII. También sufría en esos periodos el efecto no deseado de lo que llamamos «hambre cannina», por lo que comía en exceso y acababa por agravar sus problemas. Discutimos posibles soluciones y decidimos administrarle THCA por vía sublingual, iniciando el tratamiento con 20 mg una vez al día. Pasadas dos semanas experimentó una reducción de los calambres abdominales y un menor nivel de ansiedad. Cuando comía alguna cosa que reactivaba su SII, aumentaba su dosis de THCA o tomaba THC para detener el brote. No ha vuelto a sufrir problemas de tolerancia o sobredosis, manteniendo una dosis estable desde hace tres años con resultados óptimos en el control de su SII.

No he observado el desarrollo de tolerancia al THCA entre mis pacientes. No se han descrito tampoco problemas de toxicidad o sobredosis, ni he recogido testimonios de efectos secundarios adversos significativos. En muy raras ocasiones el THCA ha provocado ansiedad o comportamientos no deseados en algunos pacientes pediátricos, pero estos casos parecen deberse al contenido en THC de la preparación o a un quimiovar específico, habiendo remitido rápidamente con el cambio del producto consumido.

El THCA está disponible como tintura disuelta en aceite, pudiendo administrarse por vía oral o sublingual. También existen cápsulas, bálsamos de uso tópico y parches transdérmicos. Algunos pacientes fabrican sus propias cápsulas, rellenándolas con una dosis personalizada de tintura acorde con sus necesidades. Recordemos que el THCA debe siempre conservarse en frigorífico para minimizar su transformación en THC.

Ácido cannabidiólico (CBDA)

El CBDA se descubrió en 1940 y se consideró en un principio una sustancia inactiva.58 Solo en estudios recientes se han comenzado a detectar posibles efectos beneficiosos desde el punto de vista médico. El CBDA está presente en las flores del cannabis en crudo. Al exponerlas al calor, el CBDA se convertirá en CBD a través del proceso de descarboxilación, tal y como hemos visto que ocurría con el THCA y el THC. El CBDA, sin embargo, no es intoxicante.

Investigación científica

Esto es lo que sabemos de momento sobre el CBDA y sus interacciones con el cerebro y el resto del cuerpo humano:

•Receptores de serotonina 5HT1A. Estos receptores tienen un papel importante en el control de las náuseas y el vómito. Se ha concluido que el CBDA, al actuar sobre estos receptores, es unas cien veces más eficaz que el CBD a la hora de reducir las náuseas y el vómito según estudios realizados con animales.59 La combinación de THC y CBDA tiene, incluso en dosis muy bajas, la misma capacidad de evitar las náuseas y el vómito.60 Estos receptores también están involucrados en los procesos relacionados con la ansiedad y, en un reciente estudio realizado con ratones, se observó que los animales estresados veían reducidos sus niveles de ansiedad tras consumir una dosis muy baja de CBDA.62

•Anandamida. El CBDA bloquea la reabsorción de anandamida, lo que potencia su efecto y optimiza el funcionamiento del sistema endocannabinoide.63

•2-AG. El exceso de 2-AG –uno de los endocannabinoides que nuestro propio organismo produce– se relaciona con la obesidad y la resistencia a la insulina. Al inhibir la síntesis de 2-AG, el CBDA podría representar un mecanismo terapéutico para la prevención de estas enfermedades.64

•Canales TRP. El CBDA actúa sobre estos canales, involucrados en los procesos del dolor crónico e inflamatorio, así como en el cáncer. En un estudio realizado con ratones se estableció que el CBDA era más potente que el CBD en el tratamiento del dolor y la inflamación. Ese mismo estudio demostró que la administración conjunta de bajas dosis de CBDA y THC resultaba eficaz frente al dolor y la inflamación.65

•Enzimas COX. Estas enzimas producen prostaglandinas, unos compuestos que activan la inflamación, el dolor y la fiebre. Al igual que ocurre con el CBD y el THCA, el CBDA inhibe la actuación de las COX reduciendo así la producción de prostaglandinas.66 También se relaciona a las enzimas COX con la proliferación de las células de cáncer de mama. En cuatro estudios realizados en laboratorio, el CBDA logró modificar la expresión génica, inhibiendo COX y reduciendo con ello la metástasis.67

El CBDA, al igual que vimos con el THCA, se considera un compuesto inestable por su fácil transformación en CBD. Los investigadores han conseguido recientemente crear una forma estable del CBDA denominada HU-580 o éster metílico del ácido cannabidiólico. Esta sustancia permite estudiar los efectos del CBDA sin que su conversión en CBD pueda generar confusión en cuanto a los resultados obtenidos. Los estudios realizados en ratones con HU-580 muestran un efecto antidepresivo y ansiolítico.68 No se cuenta con estudios clínicos en humanos, pero es seguro que se realizarán dados los múltiples efectos beneficiosos que el CBDA parece tener en dosis bajas.

Indicaciones terapéuticas

¿Cuáles son los efectos medicinales del CBDA?

•Ansiolítico

•Antidepresivo

•Antiinflamatorio

•Potencial anticonvulsivo

•Antiemético (reduce/elimina las náuseas y el vómito)

•Alivio del dolor

Una patente registrada en 2017 afirma que el CBDA reduce la gravedad de los ataques epilépticos en un modelo con ratas. Sin embargo, el estudio en cuestión nunca llegó a publicarse en una revista científica revisada por pares.69 Uno de mis pacientes pediátricos con epilepsia refractaria añadió aceite de CBDA a su tratamiento a base de CBD y THCA. Experimentó una reducción adicional de los ataques sufridos, y lo mismo ha ocurrido últimamente con algunos otros pacientes que han seguido este patrón terapéutico. Un estudio realizado en 2019 con ratones para un modelo de una de las epilepsias pediátricas más graves que se conocen, el síndrome de Dravet, mostró que el CBDA lograba elevar el umbral de temperatura a partir del que se producen los ataques inducidos por calor, lo que reducía la probabilidad de que los ratones sufrieran este tipo de ataques, habituales en los niños con Dravet.70 Las dosis de CBDA utilizadas en este estudio eran sensiblemente inferiores a las dosis equivalentes de CBD recomendadas en humanos para el tratamiento de los ataques epilépticos.

Otra de mis pacientes pediátricas sufría dos enfermedades genéticas distintas responsables de deformaciones óseas y dolor con carácter debilitante, trastornos que le impedían ir al colegio. Comenzó un tratamiento con aceite CBD:THC con una ratio de 25, incrementando progresivamente la dosis hasta los 100 mg diarios. No logró con ello resultados favorables, a pesar del elevado coste, por lo que decidí cambiar su tratamiento a un aceite de CBDA. Este cambio supuso una reducción parcial del dolor con una dosis muy baja (8 mg diarios). El aumento de la dosis no produjo beneficios adicionales, por lo que recomendé añadir una dosis inocua de THC (1 mg inicialmente, con un aumento muy lento y progresivo siempre que se potenciara la mejoría, pero sin llegar a provocar efectos intoxicantes para la paciente). En la actualidad consume 8 mg de CBDA y 3 mg de THC dos veces al día (dos productos distintos, ambos en formato de extracto diluido en aceite). Su mejoría es tal que no solamente ha vuelto al colegio, sino que incluso participa en las carreras escolares corriendo junto a sus compañeros. No sufre efectos secundarios ni parece tener problemas de tolerancia. Sus padres están encantados con los resultados del tratamiento, especialmente porque la nueva combinación les resulta mucho más económica que la original.

Las últimas investigaciones realizadas demuestran que el CBDA puede tener efectos estimulantes e incrementar el nivel de alerta, al igual que ocurre con el CBD en dosis bajas. Por tanto, los novatos en el consumo de CBDA deben ser conscientes de que puede dificultar el sueño si se consume por la noche.71 Está disponible como tintura, pudiendo consumirse por vía sublingual u oral.

Algunos pacientes fabrican sus propias cápsulas, introduciendo en ellas el aceite necesario para obtener la dosis eficaz personalizada. El CBDA debe conservarse en el frigorífico para evitar su conversión en CBD.

Cannabigerol (CBG)

El cannabigerol (CBG) es un fitocannabinoide descubierto por investigadores israelíes en 1964. El CBG resulta de la descarboxilación del CBGA (ácido cannabigerólico), el compuesto raíz necesario para la síntesis del THC y el CBD. El CBG se encuentra en la planta del cannabis en cantidades muy reducidas, por lo que se le considera un cannabinoide menor. Sí se encuentra en cantidades importantes en la planta de cannabis tipo fibra y algunas de las variedades del cáñamo contienen CBG casi en exclusiva. El CBG no es intoxicante, pero sí es una sustancia psicoactiva capaz de alterar el estado de ánimo.

Investigación científica

La investigación sobre el CBG se ha disparado en los últimos años. Al igual que ocurre con el CBD, el CBG actúa sobre una gran diversidad de dianas biológicas en el cerebro y en el resto de nuestro organismo, aunque se necesita profundizar en esas investigaciones para conocer mejor sus efectos:

•Receptores cannabinoides. Los estudios sobre el CBG y su actuación en los receptores cannabinoides arrojan resultados contradictorios. Dependiendo de las dosis o el diseño del estudio en laboratorio, se concluyó que el CBG se unía y bloqueaba los receptores CB1, o bien que se unía a los receptores CB2.72 Los pacientes que consumen CBG no informan de efecto intoxicante, por lo que es poco probable que su unión con los receptores CB1 sea significativa.

•2-AG. El CBG bloquea la descomposición del endocannabinoide 2-AG por parte de la enzima monoacilglicerol lipasa (MAGL), lo que prolonga sus efectos.73

•Anandamida. El CBG inhibe la reabsorción celular de anandamida, lo que potencia los efectos de esta sustancia y contribuye a mejorar el funcionamiento del sistema endocannabinoide.74

•Canales TRP. El CBG activa TRPV1, TRPV2 y TRPA1, además de bloquear TRPM8, lo que reduce los niveles de dolor e inflamación, produciendo además un efecto anticancerígeno.75

•Receptores GABA. El CBG bloquea la reabsorción de GABA, el principal neurotransmisor de la «calma» cerebral, potenciando así sus efectos.76

•Receptores de serotonina 5-HT1A. El CBG bloquea estos receptores involucrados en la regulación del estado de ánimo, del dolor, la función cognitiva, la memoria, las náuseas y la función cardiovascular.77

•Receptores PPAR. El CBG se une a estos receptores con efectos antiinflamatorios y neuroprotectores.78

•Receptores adrenérgicos alfa-2. El CBG también se une a estos receptores que participan en la regulación de la presión arterial, el dolor, la ansiedad y el TDAH.79

Debe destacarse que se ha demostrado que el CBG es capaz de bloquear el efecto del CBD frente a las náuseas en ratones.80 Este efecto no se ha estudiado en humanos, pero es posible que los efectos de estos dos cannabinoides se anulen entre sí puesto que el CBD se une a los receptores de la serotonina, mientras que el CBG los bloquea. Sin embargo, en una investigación reciente se observó que la combinación de CBD y CBG resultaba más eficaz, a la hora de reducir la inflamación cerebral en un modelo en laboratorio de enfermedades neurodegenerativas (especialmente en el caso de la ELA), que tanto la administración de CBD como de CBG individualmente.81 En otro estudio recientemente realizado con ratones, el CBG fue capaz de minorar la pérdida de apetito y peso provocadas por el cisplatino –un fármaco habitual en la quimioterapia y altamente tóxico–, devolviendo parcialmente a la normalidad la función metabólica del paciente. Los autores del estudio concluyeron que el CBG proporcionaba «un efecto favorable sobre la homeostasis de amplio espectro».82

Indicaciones terapéuticas

¿Cuáles son los efectos medicinales del CBG?

•Antibacteriano / Anti-SARM (Staphylococcus aureus resistente a la meticilina)83

•Anticancerígeno84

•Antidepresivo85

•Antiinflamatorio86

•Antioxidante87

•Activo frente a la psoriasis (inhibe la proliferación de queratinocitos)88

•Neuroprotector89

•Fomenta el crecimiento óseo90

•Reduce los espasmos vesicales91

•Reduce la inflamación intestinal92

•Reduce la tensión intraocular93

•Antiemético (reduce/elimina las náuseas y los vómitos)94

•Estimula el apetito95

En mi consulta, las enfermedades que mejor responden al tratamiento con CBG son la depresión, el autismo, la inflamación (de origen diverso) y la psoriasis. Uno de mis pacientes, un hombre de sesenta y un años con un historial de diez años con depresión grave y ansiedad, sufría además un brote terrible de irritación por psoriasis, una enfermedad autoinmune muy difícil de tratar. También padecía insomnio, factor que agravaba la severidad de todos los demás síntomas. Comencé a tratarle con 20 mg de aceite rico en CBG dos veces al día, además de aconsejar el uso de CBG por vía tópica aplicado también dos veces diarias sobre la zona del brote en la piel. Al mes de tratamiento, el paciente había mejorado del insomnio, la ansiedad y la depresión, mientras que la zona de piel irritada se había reducido en alrededor del 40 por ciento. En la siguiente visita, pasados tres meses, su estado de ánimo y su calidad de sueño seguían siendo buenos, pero el brote en la piel persistía. Decidí tratarle con una combinación de CBG y CBD de uso tópico, lo que produjo una mejoría en su piel. El paciente se comprometió, al mismo tiempo, a mejorar su dieta evitando el azúcar y los alimentos procesados. Al año de iniciar este tratamiento, la piel se había recuperado casi por completo.

Otra enfermedad en la que el CBG resulta útil son los trastornos del espectro autista (TEA). Muchos de mis pacientes con autismo consumen una combinación de CBD, THC o THCA. Cuando se pudo empezar a tratar a pacientes con CBG, muchos padres añadieron esta sustancia a su patrón de tratamiento cannábico con la idea de potenciar sus efectos. En una encuesta informal, aproximadamente el 60 por ciento de los padres observaron una mejoría en los niveles de ansiedad de sus hijos y de su estado de ánimo en general. Cerca del 30 por ciento indicaron que sus hijos mostraban una mayor capacidad de relacionarse, de centrar su atención y también una mejora del habla. Se informó de muy pocos efectos secundarios, siendo el más habitual un aumento de la ansiedad. En estos casos, se suspendía el tratamiento sin más consecuencias para el paciente.

Las preparaciones a base de CBG están disponible como extracto líquido disuelto en aceite, en pastillas y cápsulas, o como bálsamos de uso tópico. Los pacientes también pueden utilizar flores ricas en CBG para su consumo a través de vaporizador. Muchos de los productos con CBG disponibles en el mercado se consideran «productos del cáñamo», es decir, con un porcentaje de THC inferior al 0,3 por ciento del peso del producto.

Este tipo de productos se pueden adquirir a través de internet, aunque se recomienda a cualquier paciente que solicite los resultados del Certificado de análisis (COA) para asegurarse de que verdaderamente contiene CBG sin pesticidas o disolventes. Desde el punto de vista clínico, la mayoría de los pacientes no parecen experimentar un efecto sedante con el CBG. De hecho, en algunos casos ocurre lo contrario, por lo que recomiendo iniciar cualquier tratamiento con CBG consumiéndolo por la mañana, evitando así trastornos del sueño o insomnio. En cualquier caso, algunos pacientes que mejoran de sus problemas de ansiedad gracias al CBG también consiguen dormir mejor.

Delta-9-tetrahidrocannabivarina (THCV)

El delta-9-THCA es otro fitocannabinoide secundario presente en las plantas de cannabis tipo droga. Se descubrió en 1970, recibiendo su denominación actual en 1971.96 Es prácticamente idéntico al THC en lo que respecta a su estructura química, diferenciándose por la falta de dos átomos de carbono. Un dato curioso es que en la década de 1990 se comenzó a investigar sobre el posible uso de este compuesto, no por sus beneficios terapéuticos, sino por la posibilidad de servir como prueba de consumo de THC para distinguir si un positivo en un test de drogas se debía al consumo de THC de origen natural (cannabis, presumiblemente ilegal) o sintético (medicamento recetado llamado dronabinol). Este uso como prueba de drogas se abandonó después de la realización de un estudio en 2010 que lo descartaba por falta de fiabilidad.

Investigación científica

El THCV ha despertado un gran interés debido a su mecanismo diferencial de interacción con los receptores cannabinoides. Al igual que ocurre con el resto de los fitocannabinoides, actúa sobre una multiplicidad de dianas fisiológicas. Debe seguir investigándose para lograr conocer mejor este compuesto y sus prometedores beneficios terapéuticos. Los siguientes hallazgos se corresponden a experimentos en laboratorio y con animales:

•Receptores cannabinoides. En dosis bajas, el THCV es «antagonista neutral» en los receptores CB1.97 Esto implica que se une a los receptores evitando que otros compuestos «llave», como el THC y los endocannabinoides, se unan a estos.

•En dosis altas, el THCV se une parcialmente a los receptores CB1. Por otra parte, el THCV se une y activa los receptores CB2, aunque también puede bloquearlos dependiendo de la dosis.98

•Canales TRP. El THCV activa TRPV1, TRPV2, TRPV3 y TRPV4, todos ellos involucrados en los procesos del dolor y la inflamación, además de bloquear TRPM8, lo que le confiere efectos anticancerígenos. Se cree que su capacidad de restaurar la sensibilidad a la insulina se debe a que provoca la activación de TRPV1.99

•Receptores de serotonina 5HT1A. El THCV activa 5-HT1A con efectos antipsicóticos.100

•GPR55. El THCV bloquea débilmente este receptor ampliamente extendido por el organismo y que participa en el metabolismo energético, en los procesos del dolor y la inflamación, así como en la ansiedad, los ataques epilépticos, la salud ósea, el cáncer y los trastornos gastrointestinales.101

Indicaciones terapéuticas

Hace poco tiempo que los pacientes pueden acceder a cannabis rico en THCV. No se conoce de momento su eficacia ni sus posibles efectos secundarios en humanos. En California, los productos ricos en THCV también contienen cantidades significativas, desde el punto de vista clínico, de THC, lo que dificulta la determinación de los efectos sobre los pacientes que corresponden a cada sustancia.

¿Cuáles son los posibles efectos medicinales del THCV?

•Anticancerígeno

•Anticonvulsivo102

•Antiinflamatorio

•Antioxidante

•Antipsicótico

•Supresor del apetito

•Neuroprotector

•Podría mejorar la tolerancia a la glucosa e incrementar la sensibilidad a la insulina

•Alivio del dolor

El THCV puro produjo pérdida de apetito y de peso en un estudio realizado con ratones, tanto en aquellos que ayunaron como en los que comieron.103 Un extracto de cannabis conteniendo THCV y THC no logró el mismo efecto, probablemente por la presencia de THC. Sin embargo, el efecto supresor del apetito volvió a aparecer al añadir CBD a la mezcla. Además, el THCV logró restablecer la sensibilidad a la insulina en ratones obesos.104

Una empresa farmacéutica ha realizado dos ensayos en humanos en los que se investigan los efectos del delta-9-THCV sobre la diabetes tipo 2. El primer estudio demostró un efecto significativo del THCV, reduciendo el nivel de glucosa en sangre en ayunas y mejorando la funcionalidad de las células beta pancreáticas, así como otra serie de parámetros relacionados con el metabolismo de la glucosa.105 Sin embargo, el segundo estudio no logró alcanzar esas mismas conclusiones.106 Debe precisarse que estos estudios usaban THCV puro y no un extracto rico en THCV procedente de la planta.

Un grupo de investigadores analizó los efectos de los cannabinoides sobre la enfermedad de Parkinson en un modelo con ratones, concluyendo que la combinación de CBD y delta-9-THCV podría ofrecer un potente efecto neuroprotector frente a esta enfermedad, además de poseer capacidad antioxidante.107

El THCV también logró reducir el dolor neuropático en un modelo de estudio en ratones (incluido en una solicitud de patente).108

En 2016 se realizó un estudio con diez hombres usuarios de cannabis en los que el consumo de THCV produjo efectos subjetivamente imposibles de diferenciar de los de un placebo, por lo que no se le atribuye en consecuencia un efecto intoxicante. En este estudio también se analizaron los efectos del THCV combinado con el THC. En el 90 por ciento de los casos «los efectos del THC fueron subjetivamente menos intensos o más débiles» en presencia de THCV. El THCV también minoró el incremento del ritmo cardiaco asociado al consumo de THC –por lo que es probable que el THCV bloqueara este efecto–, aunque empeoró la capacidad de memoria, lo que implicaría que el THCV potenció el efecto del THC en este caso. La tolerancia al THCV fue buena y no se detectaron efectos secundarios adversos significativos.109 Se deben realizar, sin duda, más estudios para establecer los verdaderos efectos terapéuticos del THCV.

Si el lector recuerda la historia sobre el rimonabant del capítulo 2, sabrá que se trataba de una forma sintética del THCV que se prescribía para fomentar la pérdida de peso. El medicamento se retiró del mercado por sus importantes efectos secundarios desde el punto de vista psiquiátrico. El THCV de la planta del cannabis también tiene ese efecto supresor del apetito, pero sin que parezca afectar negativamente a la salud mental del paciente al no influir sobre las áreas cerebrales relacionadas con el estado de ánimo.

El cannabis rico en THCV no es fácil de encontrar, aunque ya está disponible en algunos dispensarios de cannabis medicinal en forma de flores, tinturas y pastillas/cápsulas. Debe precisarse que los productos existentes suelen contener cantidades equivalentes de THC.

Cannabidivarina (CBDV)

La cannabidivarina es un cannabinoide menor no psicoactivo descubierto en 1969.110 En diversos estudios realizados con animales se ha establecido su capacidad anticonvulsiva, tanto en solitario como en combinación con el CBD.111

Investigación científica

No se han realizado demasiados estudios sobre la CBDV en comparación con los disponibles para otros fitocannabinoides. Sin embargo, el reciente descubrimiento de su posible acción anticonvulsiva ha despertado algo más de interés en este compuesto. A continuación se resume lo que sabemos al respecto de la interacción de la CBDV con nuestro organismo:

•Receptores cannabinoides. La CBDV no se une a los receptores CB1 o CB2.112

•DAGL. La CBDV bloquea esta enzima, la diacilglicerol lipasa, que participa en la síntesis del endocannabinoide 2-AG.113

•Canales TRP. La CBDV activa TRPA1, TRPV1 y TRPV2, y es a través de estos canales que ejerce su efecto anticonvulsivo.114

•GPR55. La CBDV bloquea débilmente este receptor involucrado en el metabolismo energético, el dolor y la inflamación, los trastornos gastrointestinales, los ataque epilépticos y el cáncer.115

•Receptores GABA. La CBDV interactúa con este receptores, lo que explicaría su capacidad anticonvulsiva.116

Recientemente se ha demostrado que la CBDV es capaz de «modular el comportamiento y eliminar alteraciones cerebrales» en un modelo de ratones con síndrome de Rett, un raro trastorno neurológico y del desarrollo, incurable hasta la fecha.117 En una reciente solicitud de patente se establecía que la CBDV aliviaba el dolor neuropático en un modelo con ratones que sufrían esta misma enfermedad.118

Indicaciones terapéuticas

¿Qué efectos medicinales tiene la CBDV?

•Anticonvulsivo

•Alivio del dolor neuropático

Como se ha dicho anteriormente, existe un buen número de estudios en laboratorio en los que se establecer el efecto anticonvulsivo de la CBDV en animales. En un estudio de caso, se presentaba el caso de un hombre enfermo grave de epilepsia que elaboraba su propia preparación terapéutica a base de cannabis. Se estableció que los ataques se veían significativamente reducidos cuando sus niveles de CBDV en sangre eran elevados (aunque también se detectaba CBD y THC en su sangre, pero en niveles inferiores).119 Un ensayo clínico reciente con CBDV pura (no con una preparación procedente de la planta) en adultos bajo tratamiento contra la epilepsia focal refractaria, no estableció diferencias significativas entre los efectos de la CBDV y el placebo, pero sí la buena tolerancia a esta sustancia.120 Se están realizando en estos momentos dos ensayos clínicos para analizar los efectos de la CBDV frente a los trastornos del espectro autista.121

Delta-8-tetrahidrocannabinol (delta-8-THC)

Este cannabinoide secundario se descubrió más o menos al mismo tiempo que el delta-9-THC, habiéndose iniciado recientemente su comercialización para uso médico. El delta-8-THC es un isómero del delta-9-THC, es decir, su fórmula molecular es la misma (21 átomos de carbono, 30 átomos de hidrógeno y 2 átomos de oxígeno), pero difiere ligeramente en la localización de dichos átomos a lo largo de la estructura de la molécula.

El delta-8-THC tiene propiedades y efectos farmacológicos similares a los de delta-9-THC, pero con la ventaja de ser menos intoxicante, con una potencia entre un 50 y un 60 por ciento menor que el delta-9-THC, lo que es relevante si pensamos en aquellos pacientes que no desean experimentar estos efectos.122 Además, delta-8-THC es más estable que delta-9-THC (menor propensión a la degradación), lo que proporciona a la primera molécula una semivida más larga.

Investigación científica

No se conocen con exactitud los efectos beneficiosos de delta-8-THC, ya que existen pocos estudios sobre su actividad fisiológica en humanos:

•Receptores cannabinoides. El delta-8-THC se une a estos receptores, aunque su capacidad de unión es inferior a la de delta-9-THC.

En un estudio realizado en 2004 con ratones se demostraba que delta-8-THC provoca un aumento de la ingesta de comida y una mejora de la función cognitiva, sin evidencias de efecto intoxicante.123 En otro estudio se investigaron los efectos de los fitocannabinoides sobre la acetilcolina –un neurotransmisor clave para la función motora, la memoria y la función cognitiva– estableciéndose que delta-8-THC (y también delta-9-THC) aumentaban los niveles de acetilcolina y disminuían su reabsorción.124 Esto tendría efectos beneficiosos significativos en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, ya que la deficiencia de acetilcolina es clave en el desarrollo de esta enfermedad.

Indicaciones terapéuticas

Los efectos de delta-8-THC son muy similares a los de delta-9-THC. Sin embargo, como no se ha dispuesto de delta-8-THC hasta hace poco tiempo, no se conoce la dosificación adecuada para la obtención de esos efectos beneficiosos en cada caso. Como ocurre con otros cannabinoides, lo recomendable es comenzar con dosis bajas y aumentarlas progresivamente para maximizar los beneficios y minimizar los efectos secundarios.

¿Cuáles son los efectos medicinales de delta-8-THC?

•Ansiolítico

•Anticancerígeno125

•Neuroprotector

•Reduce la tensión intraocular126

•Antiemético (reduce las náuseas y el vómito)

•Alivia el dolor

•Estimula el apetito

En un estudio realizado en 1995, investigadores israelíes suministraron delta-8-THC a ocho niños sometidos a quimioterapia frente al cáncer –tratamiento conocido por provocar vómitos severos– y se concluyó que «la prevención de los vómitos fue completa», independientemente del tipo de tratamiento de quimioterapia que siguieran los niños. En el estudio se recogió la administración de 480 dosis de esta sustancia a lo largo de dos años sin ningún o muy pocos efectos secundarios.127 Las dosis de delta-8-THC administradas fueron relativamente más altas que las usadas en estudios similares con delta-9-THC. La solicitud de patente presentada a raíz de este estudio afirmaba que delta-8-THC era un 200 por ciento más efectivo a la hora de reducir las náuseas y el vómito que delta-9-THC.128

Desde el punto de vista clínico, pocos de entre mis pacientes han usado el delta-8-THC frente a las náuseas y la ansiedad. Los que lo han hecho, tomaron pastillas sublinguales de 3 mg. Mis pacientes consideran eficaz el tratamiento con dosis de entre 3 y 9 mg diarios, con mínimos efectos secundarios. A medida que surjan más productos conteniendo esta sustancia, lograremos establecer con mayor nitidez sus efectos terapéuticos.

Cannabicromeno (CBC)

El cannabicromeno (CBC) fue descubierto en 1966 por los investigadores israelíes Raphael Mechoulam y Yehiel Gaoni.129 El CBC, al igual que ocurre con sus primos fitocannabinoides THC, CBD y CBG, deriva del compuesto raíz de todos ellos: el CBGA. Una pequeña parte del CBGA se transforma en ácido cannabicroménico (CBCA) que, a su vez, se convierte en CBC cuando se expone al calor. El CBC no se une a los receptores cannabinoides, aunque se necesita contar con más estudios para confirmar la naturaleza de su mecanismo de actuación.130 El CBC no tiene capacidad intoxicante y suele estar presente en pequeñas cantidades en la mayoría de las variedades de cannabis, contribuyendo al efecto séquito.

Investigación científica

A pesar de que no se dispone de tantos estudios sobre el CBC, si comparamos con los realizados para el THC o el CBD, sí se conocen algunas de sus dianas de actuación:

•Canales TRP. El CBC se une a TRPV1 y TRPA1, involucrados en las vías de señalización del dolor.131

•Anandamida. El CBC inhibe la reabsorción de anandamida, permitiendo con ello la prolongación de los efectos de este compuesto en el organismo.132

Indicaciones terapéuticas

¿Cuáles son los efectos medicinales del CBC?

•Antiacné133

•Anticancerígeno134

•Antidepresivo135

•Alivio del dolor136

•Antiinflamatorio137

•Antibacteriano138

•Fungicida139

Hay algunos estudios bastante interesantes en los que se analizan las interacciones entre el CBC y el THC. En uno de esos estudios se establece que el efecto antiinflamatorio se ve potenciado cuando ambos compuestos actúan conjuntamente, detectándose además un nivel más elevado de THC en el cerebro de los ratones estudiados en presencia de CBC.137 En otro estudio se observó que los ratones a los que se suministraban ambos compuestos sufrían en menor medida los efectos intoxicantes del THC.139 En un estudio realizado en 2013 se observó un efecto positivo del CBC sobre las células madre neuronales (NSC), fundamentales en los procesos de reparación cerebral y en la conservación de una buena salud neurológica.140 El CBC parece tener diversos efectos terapéuticos beneficiosos, por lo que se deberían realizar estudios en los que se evaluara su potencial medicinal.

Resumen

Como se puede ver, los compuestos fitocannabinoides presentes en la planta del cannabis actúan sobre múltiples sistemas en el cerebro y en el resto del organismo de los humanos. No solamente interaccionan con los receptores cannabinoides del sistema endocannabinoide, sino que también actúan sobre un buen número de receptores y dianas fisiológicas fuera de dicho sistema, produciendo en cualquier caso efectos detectables sobre nuestros procesos bioquímicos. Dado que el sistema cannabinoide interviene en diversas funciones fisiológicas, es fundamental establecer exactamente cómo actúa cada fitocannabinoide sobre cada uno de esos sistemas. A medida que nuestro conocimiento avance, los pacientes podrán elegir mejor los fitocannabinoides capaces de actuar frente a sus problemas de salud concretos.

CAPÍTULO 5

EL USO MEDICINAL DEL CANNABIS

Las personas que no conocen el cannabis o acumulan poca experiencia en su uso pueden tener ciertas dificultades a la hora de averiguar cómo utilizar esta sustancia en su vertiente medicinal. Como hemos visto a lo largo de los capítulos anteriores, cada producto y cada uno de los diferentes quimiovares del cannabis contienen diferentes fitocannabinoides y terpenos. Los conceptos que pretendemos transmitir en este capítulo –además de la interpretación del COA, las diferentes formas de consumir cannabis y las interacciones farmacocinéticas– permitirán al lector entender las diferencias entre la multitud de productos del cannabis disponibles y encontrar el régimen terapéutico cannábico óptimo de acuerdo con los beneficios que se pretenda obtener, limitando al mismo tiempo los efectos secundarios no deseados.

¿Qué contiene tu cannabis medicinal?

Todos los productos del cannabis que se usan con fines médicos deben ser testados con objeto de garantizar su calidad, consistencia y seguridad. El informe emitido por un laboratorio al analizar un producto del cannabis se denominan Certificado de análisis (COA). En pocas palabras, el COA permite al consumidor conocer con certeza el contenido en cannabinoides del producto, así como cualquier otro compuesto presente en él y determina si su consumo es seguro.

El «COA primario» es el que realiza la empresa que produjo la flor de cannabis o fabricó el producto en cuestión, mientras que el «COA de terceros» es el análisis realizado por un laboratorio independiente.

Cualquier COA debería al menos recoger la siguiente información:

•Perfil y potencia de los cannabinoides

•Perfil y potencia de los terpenos

•Presencia de residuos de disolventes

•Presencia de bacterias y hongos

•Presencia de pesticidas y fungicidas

•Presencia de metales pesados

Cada estado de los EE. UU. y cada uno de los diferentes países donde se comercializa cannabis establece sus propios requisitos. En California, por ejemplo, la ley establece que un COA debe incluir la información detallada más arriba y también el grado de humedad de las flores. En Arizona, sin embargo, no está establecida la obligatoriedad del análisis, mientras que en Delaware solo se analizan los pesticidas, y en Florida se controla la potencia de los compuestos y la posible presencia de contaminantes. Estas leyes cambian continuamente, especialmente a medida que los estados desarrollan sus propios programas de cannabis medicinal y adaptan la normativa a esos programas. Por tanto, conviene comprobar la normativa estatal o del país que corresponda para conocer los requisitos de análisis actualizados.

El análisis del cannabis puede hacerse siguiendo distintos métodos: cromatografía de gases (CG), cromatografía líquida de alta resolución (HPLC, por sus siglas en inglés) y espectrometría de masas (EM). Desafortunadamente, cada método de análisis producirá resultados diferentes y es difícil estandarizar de momento los mismos. A medida que la industria del cannabis se consolida, algunos estados comienzan a solicitar a los laboratorios la certificación ISO/IEC 17025 que acredita el seguimiento de unos procedimientos de análisis estandarizados y el cumplimiento de unas buenas prácticas de laboratorio, lo que garantiza que respondan de los datos incluidos en sus informes.

Perfil cannabinoide

En el COA se establece la potencia de los cannabinoides como peso en porcentaje (wt %), miligramos por gramo (mg/g) y miligramos por mililitro (mg/mL). La cantidad de miligramos es la más relevante puesto que es la que se tiene en cuenta para establecer la dosificación.

Figura 1: Análisis COA mostrando los resultados de potencia de los fitocannabinoides
(Dr. Jeff Raber de The Werc Shop)

Como puede observarse en la Figura 1, este producto contiene 56,95 miligramos de CBD y 4,74 miligramos de THC por mililitro, por lo que se tratará de un producto en el que predomina el CBD (rico en CBD). La ingesta de 1 mililitro de este producto (aproximadamente una quita parte de una cucharita) implica el consumo de 56,95 mg de CBD y 4,74 mg de THC. Debe tenerse en cuenta que las cantidades «totales» que se recogen en la parte superior del cuadro corresponden a la suma de: THC y THCA, en el caso del THC; y de CBD y CBDA, en el caso del CBD. En este caso se observa que la muestra contiene también pequeñas cantidades de THCA, CBDA, CBGA y CBC. Finalmente, «n.d.» significa «no detectable».

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NOTA: Si en los resultados de un análisis únicamente aparece CBD, lo más probable es que se trate de un «aislado de CBD», lo que implica la ausencia de otros fitocannabinoides en ese producto. No recomiendo el uso de aislados de CBD ya que, de acuerdo con mi experiencia, los extractos de espectro completo de la planta contienen fitocannabinoides adicionales y resultan más eficaces en el tratamiento de enfermedades. Los extractos de la planta completa proporcionan beneficios terapéuticos mayores y suelen lograrlo en dosis más bajas gracias al efecto séquito y a las sinergias entre los diferentes compuestos presentes en el cannabis.

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Téngase en cuenta que el contenido en cannabinoides varía de lote en lote de preparación, siendo muy difícil obtener productos idénticos en cuanto a su perfil cannabinoide. En California, la potencia del cannabis indicada en la etiqueta no debe desviarse en más de un 10 por ciento con respecto a la de cualquier lote de ese producto. Por ejemplo, si una tintura rica en CBD indica en la etiqueta un contenido de 50mg/mL, el análisis deberá detectar entre 45 y 55 mg/mL de CBD para cumplir con la normativa californiana (desvío máximo del 10 por ciento por exceso o por defecto). Si en un lote se detecta en el COA un contenido de 40 mg/mL, el producto deberá ser reetiquetado con los datos correctos antes de ponerse a disposición de los pacientes. Estos requisitos tan estrictos pretenden únicamente proteger al paciente y evitar errores en las dosis de su tratamiento.

Otro dato a tener en cuenta es el referido a los productos del cáñamo, en los que se indica en algunos casos en su etiquetado un contenido en «trozos de cáñamo» o «extractos de cáñamo». Este dato no se refiere al contenido en CBD sino al contenido total de cannabinoides que contiene el producto. El producto debería contar con un código QR en la etiqueta que remita al COA de dicho producto, en el que sí se establecerá con exactitud qué cannabinoides se detectan en él y qué cantidad en miligramos de cada uno de ellos. Recomiendo a mis pacientes evitar el uso de productos de los que no se disponga de esta información.

Perfil terpénico

Recordemos que los terpenos son aceites esenciales presentes en la planta del cannabis. Estos compuestos son los responsables del aroma y sabor del cannabis, contribuyendo además a sus efectos medicinales. Los terpenos establecen sinergias entre ellos y también con los fitocannabinoides, potenciando el efecto séquito.

El COA detalla el contenido en terpenos en miligramos por gramo (mg/g).

Figura 2: Resultados de potencia de los terpenos
(Dr. Jeff Raber de The Werc Shop)

Como puede observarse en la Figura 2, el perfil terpenoide de este producto muestra un contenido elevado de mirceno, linalool, limoneno, alfa-humuleno (alfa-cariofileno) y beta-cariofileno, con presencia en menores cantidades de otros terpenos. Este quimiovar tendrá probablemente propiedades antiinflamatorias, analgésicas y será capaz de mejorar el estado de ánimo.

Análisis de residuos de disolventes

Los disolventes se usan a menudo en el procesado de los extractos del cannabis y en la preparación de concentrados. Aquellos disolventes que no son eliminados adecuadamente y que, por tanto, aparecen en el producto final se denominan disolventes residuales. En la elaboración de extractos y concentrados, algunos fabricantes pueden utilizar butano, propano, pentano y hexano. Todos ellos son derivados del petróleo, muy inflamables y potencialmente carcinogénicos. Aunque algunos expertos en cannabis afirman que la extracción profesional con butano en estos procesos es segura y el producto resultante perfectamente limpio, el producto final podría en cualquier caso contener algún residuo de disolvente tóxico, especialmente en los casos en los que se use butano de baja calidad. No recomiendo el uso de productos sometidos a este tipo de procesos químicos, a no ser que el producto cuente con un certificado de análisis de un laboratorio de prestigio que indique una ausencia total de residuos.

Se suele considerar seguro el uso de etanol como disolvente para la producción de extractos y concentrados. Este disolvente extrae químicamente la clorofila junto con los cannabinoides y terpenos de la planta, lo que otorga al producto resultante un color oscuro y un sabor «a hierba». Algunos fabricantes eliminan posteriormente la clorofila para reducir este efecto.

Otro método habitual es el de la extracción con CO2 supercrítico. En él no se recurre a disolventes tóxicos, por lo que se evita por completo la posibilidad de encontrar residuos en el producto final. La extracción con CO2 se considera uno de los métodos más limpios y seguros, aunque es más caro y puede resultar en una menor presencia de terpenos en el producto final. Independientemente del método de extracción, todos los productos del cannabis utilizados con fines medicinales deben ser analizados para establecer la presencia residual de disolventes antes de su uso por parte del paciente.

Las cantidades de disolvente residual se expresan a menudo en partes por millón (ppm), habiendo establecido cada estado límites máximos distintos para cada tipo de residuo. En California, por ejemplo, el límite para los residuos de disolventes como el butano y el etanol se ha fijado en 5 000 ppm, mientras que en Colorado son 1 000 ppm y en Massachusetts solamente 12 ppm.

Figura 3. Resultados de residuos de disolventes en una muestra
(Dr. Jeff Raber de The Werc Shop)
*µg/g = microgramos por gramo; ppm = partes por millón

Obviamente, el mejor producto es aquel que obtiene resultados negativos (n.d.) para todo los residuos de disolventes.

Como puede observarse en la Figura 3, este producto «casero» no pasó el análisis debido a la presencia de una cantidad muy elevada de un disolvente denominado éter etílico. También se detectó la presencia de otros dos disolventes, aunque ambos en niveles por debajo del «límite máximo» permitido por el estado para ellos. Se trata de un análisis real de un producto real que uno de mis pacientes compraba de un proveedor no autorizado. Se corresponde con un ejemplo demasiado frecuente de la fabricación de productos del cannabis sin seguir los procedimientos farmacéuticos adecuados y con el riesgo de hacer enfermar a sus usuarios. Es obligatorio que cualquier paciente use exclusivamente productos testados y fabricados por una empresa autorizada y fiable.

«LOD» es el límite de detección, es decir, la cantidad mínima que el instrumental de análisis es capaz de detectar de una sustancia y se expresa en partes por millón (ppm). «LOQ» es el límite de cuantificación, es decir, la concentración mínima de una sustancia en una muestra que se puede medir con suficiente precisión y fiabilidad. Se expresa igualmente en partes por millón (ppm).

Análisis de bacterias, hongos y micotoxinas

El cannabis puede sufrir contaminación por bacterias y hongos (mohos y levaduras) en cualquier momento del proceso de crecimiento de la planta o de su transformación en producto del cannabis. Este tipo de contaminación puede ser peligroso, especialmente si el usuario sufre deficiencias en su sistema inmunitario. Las bacterias y los mohos se identifican a través del método de recuento en placa, que consiste en la recogida y preparación de una muestra, su colocación en un medio de cultivo y su incubación. Los crecimientos se cuentan y registran como unidades formadoras de colonias (UFC/g). Otro proceso aplicable es el de la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (PCRq), que extrae el ADN de los microbios presentes y lo secuencia genéticamente en un aparato permitiendo la identificación del organismo. Cada estado de los EE. UU. establece unos niveles permitidos máximos de contaminantes microbianos. Las micotoxinas, como la aflatoxina y la ocratoxina, son producidas por hongos y se sabe que pueden causar enfermedades graves. El límite para las micotoxinas suele establecerse en 20 ppb (partes por mil millones), siendo este el mismo límite que aplica la FDA a cualquier alimento.

Como puede verse en el ejemplo de COA recogido en la Figura 4, este producto pasó el análisis de bacterias y micotoxinas, lo que significa que no se detectó presencia de elementos patógenos.

Figura 4. Ejemplo de resultados del análisis de microbios y micotoxinas
(Dr. Jeff Raber de The Werc Shop)
* UFC/g = unidades formadoras de colonias por gramo; LLOD = límite mínimo de detección; ppb = partes por mil millones; µg/kg = microgramos por kilogramo

Análisis de pesticidas

La planta del cannabis sufre, como cualquier otra planta, enfermedades y plagas. Los pesticidas –como los insecticidas, los herbicidas o los fungicidas– son compuestos químicos utilizados por los cultivadores de cannabis para evitar esos problemas, a pesar de que la mayoría de los consumidores no quieren encontrar este tipo de sustancias en un medicamento cannábico. El COA recoge normalmente las cantidades de pesticidas presentes en un producto si el análisis resulta positivo. Como se puede observar en la Figura 5, este producto –aceite concentrado de THC– no pasó el análisis al superar los límites del insecticida malatión.

No se cuenta con estudios de investigación sobre los efectos secundarios de la inhalación o ingesta de pesticidas específicamente presentes en el cannabis. Sin embargo, otros estudios demuestran con claridad que los pesticidas se relacionan con el cáncer, la irritación en la piel, la disfunción endocrina, los trastornos neurológicos (incluidos el Alzheimer y el TDAH), los problemas reproductivos y las malformaciones en el feto.1 Aquellos estados en EE. UU. en los que el cannabis se ha legalizado para su uso médico o recreativo permiten la presencia de ciertos pesticidas, ya que la detección de esos pesticidas ya había sido aprobada en el caso de alimentos destinados a consumo humano.

Figura 5. Ejemplo de resultados de un análisis de pesticidas
(Dr. Jeff Raber de The Werc Shop)
*µg/kg = microgramos por kilogramo; LOD = límite de detección; LOQ = límite de cuantificación; LLOD = límite mínimo de detección; ppb = partes por mil millones

Si el producto contiene pesticidas y está elaborado a partir de extractos concentrados, el pesticida también puede haberse concentrado. ¡Recomiendo evitar por completo estos compuestos químicos tanto en los alimentos como en el cannabis que consumas!

¿Y qué hay del cannabis orgánico o ecológico? Muchos cultivadores responsables adoptan un enfoque ecológico en su producción. Sin embargo, dado que el cannabis todavía es ilegal en el ámbito federal de los EE. UU., el Departamento de Agricultura (USDA, por sus siglas en inglés) no reconoce el cannabis como cultivo y las agencias certificadoras no tienen permitido emitir certificados a aquellos cultivos de cannabis que deseen ser ecológicos. Por ello, algunos productores de cannabis recurren a términos como «natural», «sin pesticidas» o «de producción local» para tratar de indicar un cultivo ecológico. Existen empresas privadas que certifican el cumplimiento de estándares de cultivo y fabricación ecológica, otorgándoles un distintivo de «limpieza». Sin embargo, mientras no exista una certificación ecológica oficial y los países o estados no obliguen al análisis de pesticidas, los pacientes deben asegurarse de consumir cannabis con un certificado de análisis negativo para todo tipo de pesticidas.

Figura 6. Ejemplo de resultados del análisis de metales pesados
(Dr. Jeff Raber de The Werc Shop)
* LOD = límite de detección; LOQ = límite de cuantificación; ppm = partes por millón; ppb = partes por mil millones; µg/g = microgramos por gramo

Análisis de metales pesados

Las plantas de cannabis son bioacumuladores, es decir, absorben minerales y nutrientes del suelo, incluidos los metales pesados presente en él. De hecho, el cannabis es un bioacumulador tan eficaz que se utiliza en fitorremediación, proceso a través del cual se limpian los suelos y las aguas freáticas de los contaminantes presentes en ellos. Un caso muy conocido es el de la plantación de cannabis alrededor de la zona del accidente nuclear de Chernobyl en la década de 1990. Esta medida redujo significativamente el nivel de toxicidad del suelo.

Los cuatro metales pesados más relevantes en este tipo de análisis son el arsénico, el cadmio, el plomo y el mercurio. Se sabe que son extremadamente tóxicos, especialmente en el caso de una exposición prolongada a ellos. No se dispone de estudios que analicen específicamente la toxicidad por metales pesados asociada al consumo de productos del cannabis. Sin embargo, la FDA recomienda el análisis de todos los productos sanitarios para comprobar su toxicidad en referencia a estos metales.

Debe destacarse que los laboratorios de análisis de productos del cannabis repartidos por los EE. UU. detectan niveles muy bajos de contaminación por metales pesados en los productos del cannabis para uso medicinal (por debajo del 1 por ciento). Como puede verse en la Figura 6, el análisis detecta la presencia de plomo y arsénico aunque en cantidades muy por debajo de los límites legales del estado, por lo que el producto queda «aprobado». Se recomienda consumir únicamente productos con análisis negativos de metales pesados para evitar cualquier tipo de riesgo para la salud.

Diferentes métodos de administración o consumo

Muchos potenciales usuarios del cannabis medicinal se muestran reticentes a consumirlo por la idea de fumar. ¡No hace falta fumar para disfrutar de los beneficios del cannabis! El cannabis medicinal se puede consumir de muchas maneras distintas, desde la vía tópica a las tinturas sublinguales (bajo la lengua), pasando por la vaporización y otros sistemas. El método de administración elegido influye sobre la experiencia y los efectos del cannabis en el paciente, ya que cada método modifica los tiempos de aparición, duración y naturaleza de dichos efectos. Algunos pacientes prefieren usar un único método, mientras que otros varían el método de administración en función del momento del día (noche o día), la duración esperada del efecto o los síntomas que desean tratar (ansiedad o dolor, por ejemplo). Experimentar con los distintos métodos de administración y aprender lo que se debe esperar usando cada uno de ellos es la mejor forma de saber cómo responderemos en cada situación.

Inhalación

Cuando se inhala cannabis rico en THC, la concentración máxima de THC en sangre se produce en solo unos minutos. Los efectos psicoactivos, y posiblemente intoxicantes, pueden aparecer a los pocos segundos o pasados algunos minutos, alcanzando su nivel máximo a los treinta minutos y desapareciendo gradualmente durante un periodo que oscila entre una y cuatro horas, dependiendo de la dosis. La inhalación de CBD produce efectos similares a los del THC aunque sin consecuencias intoxicantes, obviamente, ya que este tipo de productos contiene muy poco THC.

Las ventajas de la inhalación son la rápida aparición de los efectos y la facilidad de dosificación, especialmente en los casos de personas con náuseas o dolor. Dado que los efectos se sienten con rapidez, el paciente puede ir ajustando la dosis sobre la marcha para alcanzar el efecto deseado sin consumir una dosis excesiva, minimizando así los efectos secundarios.

La dosificación exacta se aprende fácilmente con la práctica y puede variar en función de lo profundo que se inhale, de la cantidad de caladas que se den o de la potencia de los distintos productos utilizados.

La vaporización es preferible a fumar ya que se evitan los toxinas resultantes de la combustión de la materia vegetal y se reduce la irritación de los pulmones. A pesar de la creencia de que las pipas de agua y los bongs actúan como «filtros», la realidad es que no reducen la cantidad de alquitrán y otras partículas presentes en el humo. De hecho, los fumadores con pipas de agua y bongs suelen inhalar un 30 por ciento más de humo para lograr los mismos efectos que se obtienen con una pipa o un canuto. Esto ocurre así porque el agua atrapa el THC, mientras que no logra hacerlo con el alquitrán, por lo que cada «calada» tiene menos compuestos medicinales y más toxinas.2 Por tanto, no recomiendo a mis pacientes el uso de bongs o pipas de agua.

Los vaporizadores son unos aparatos que calientan el cannabis y emiten un vapor que contiene sus compuestos medicinales, sin que ese vapor contenga –en condiciones ideales– otros subproductos de la combustión como son el alquitrán, el monóxido de carbono y cualquier otra partícula. Se considera generalmente una forma más «limpia» de inhalar cannabis medicinal ya que una vaporización adecuada (entre 160 y 220 ˚C) produce una cantidad muy inferior de subproductos que la combustión tradicional.

Las ventajas de la vaporización de las flores de cannabis son las siguientes:

•Inhalación libre de humos

•Gran variedad de quimiovares entre los que elegir

•Aprovechamiento más eficiente de la medicación

•Mayor rapidez en la aparición de los efectos y, consecuentemente, mayor facilidad de dosificación con respecto a los métodos no inhalados

•Muy pocos olores

•Menor toxicidad para los pulmones y las vías respiratorias

•Menor riesgo de bronquitis y otros problemas respiratorios (tos, soplidos, presión en el pecho)

Los vaporizadores calientan las flores del cannabis sin llegar a quemarlas. Pueden generar vapor de dos maneras distintas: por conducción, es decir, las flores de cannabis se colocan sobre una placa caliente provocando la vaporización de los compuestos contenidos en esas flores por contacto; y por convección, es decir, calentando aire que pasa a través de la materia vegetal y vaporiza los compuestos medicinales.

Ambos métodos funcionan óptimamente cuando las flores de cannabis han sido bien molidas para maximizar la extracción de los compuestos medicinales.

Los pacientes disponen de diferentes versiones de vaporizadores, desde grandes aparatos «fijos» a otros portátiles o de mano –como los de la marca Volcano– que también suelen denominarse «vaporizadores herbales».

Los vaporizadores del tipo cigarrillo electrónico aparecieron en 2007 alcanzando una gran popularidad desde entonces. Las flores de cannabis se procesan para obtener un líquido a partir de ellas –normalmente un aceite– que se introduce en un cartucho. Este cartucho se inserta en un aparato parecido a un bolígrafo con pilas. Debe tenerse en cuenta que estos equipos no tienen un sistema de control de temperatura y tienden a quemar la mayor parte del aceite en lugar de vaporizarlo. Hay ciertos aspectos del uso de cartuchos de cannabis en cigarrillos electrónicos que despiertan inquietud: riesgo de residuos de disolventes, concentración de pesticidas y, recientemente, la posible contaminación del aceite del cartucho por contacto con los metales que forman dicho cartucho.

No se conocen los riesgos asociados al uso a largo plazo de cigarrillos electrónicos para el consumo de cartuchos de cannabis vaporizado. Recientemente se ha vinculado el uso de este tipo de aparatos con casos graves de enfermedades respiratorias. En 2019, el Centro para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) inició una investigación sobre las hospitalizaciones relacionadas con el vapeo después de observar numerosos casos de aparición de trastornos respiratorios agudos y graves en personas sanas. A pesar de que el CDC ha registrado un descenso en el número de casos desde septiembre de 2019, más de 2 500 personas han enfermado y 60 han muerto a fecha de enero de 2020. El CDC ha designado a esta enfermedad como «lesión pulmonar asociada al uso de cigarrillos electrónicos o vapeo» (EVALI, por sus siglas en inglés). En la mayoría de los casos de EVALI, los vaporizadores no se habían adquirido en dispensarios legales y autorizados de cannabis medicinal. Según un estudio, las personas que consumen THC vaporizado obtenido de proveedores ilegales tienen una probabilidad nueve veces superior de sufrir la EVALI.3 La FDA informó de la presencia de acetato de vitamina E en el fluido pulmonar extraído de la mayoría de los pacientes de EVALI. Sin embargo, este contaminante solo se detectaba en un 50 por ciento de las muestras analizadas. También se han detectado otros contaminantes, como triglicéridos de cadena media (MCT) y polietilenglicol (PEG). Según algunos estudios, el acetato de vitamina E se añade a los cartuchos de los vaporizadores ilegales para hacer más densos sus aceites y prolongar su duración.

Un laboratorio de California concluyó que ninguno de los doscientos cartuchos de vaporizador producidos por fabricantes autorizados contenía acetato de vitamina E, mientras que nueve de quince muestras obtenidas en el mercado ilegal (un 60 por cierto) contenían este contaminante, además de niveles elevados de pesticidas.4

Desde el surgimiento de esta crisis de salud pública, animo a todos mis pacientes que deseen inhalar cannabis a utilizar vaporizadores herbales, ya que no se han detectado casos de EVALI entre los usuarios de este sistema con flores de cannabis. Sin embargo, si un paciente lleva un tiempo usando un vaporizador de cartucho, está satisfecho con los efectos terapéuticos y se muestra reacio a cambiar, le recomendaría que contacte con el fabricante y se asegure de que el proceso de fabricación es el adecuado. Y lo más importante: cualquier producto debe ser adquirido en dispensarios autorizados por el estado.

Ingesta

Cuando el cannabis se ingiere a través de alimentos, bebidas o cápsulas, los efectos aparecen entre treinta y noventa minutos después del consumo, variando enormemente estos tiempos de un individuo a otro. En algunos casos, los efectos llegan a tardar entre tres y seis horas en manifestarse. El pico de actividad suele experimentarse a las dos o tres horas de la ingesta, prolongándose el efecto hasta seis u ocho horas dependiendo de la dosis.

El THC se absorbe a través del tracto intestinal, pasando de ahí al hígado. A este proceso se le denomina «efecto de primer paso hepático». La mayor parte del THC se transforma en un derivado del THC denominado 11-hidroxi-THC (11-OH-THC). Este compuesto es aún más intoxicante y, en presencia de THC, los efectos de ambos se potencian.5 La ingesta produce, en la mayoría de los usuarios de cannabis, efectos distintos a los de la inhalación. Muchos de mis pacientes describen la ingesta como «más relajante» y se experimenta una sensación de «cuerpo colocado», centrada en la sedación del cuerpo. También es frecuente una mejora de la calidad del sueño cuando se consume un comestible con una dosis baja de THC una o dos horas antes de dormir, de nuevo como consecuencia de esos efectos sedantes. En cualquier caso, hay otros pacientes a los que la ingesta no les proporciona los efectos deseados. En general, las diferencias en los efectos que los pacientes perciben dependen de si el consumo es por inhalación o por ingesta, ya que la tasa de conversión del THC en 11-OH-THC es baja en el caso del cannabis inhalado por comparación con su consumo en comestibles.

La ingesta tiene la ventaja de evitar el humo, no hace falta ningún aparato (vaporizador), no se generan olores y el efecto es más prolongado. Además, el consumo de cannabis a través de comestibles es más discreto. La dosificación, sin embargo, resulta algo más compleja debido a la diferencia en la biodisponibilidad de los compuestos (grado de absorción) en nuestro cuerpo y a la variabilidad del contenido activo de los productos comestibles. Como siempre, se podrá siempre lograr ajustar la dosis si se empieza con poco y se sigue poco a poco.

Se recomienda a todos los pacientes de cannabis medicinal iniciar el tratamiento con dosis muy bajas (más adelante en este capítulo se encontrarán recomendaciones de dosificación), y muy especialmente en el caso de los comestibles con contenido elevado de THC. Deberá esperarse al menos durante noventa minutos para tomar otra dosis y únicamente se repetirá el consumo si no se ha sentido ningún efecto. El THC ingerido se metaboliza en el hígado, como hemos visto, descomponiéndose en el todavía más potente 11-OH-THC, lo que puede provocar una dosificación excesiva en usuarios nuevos o inexpertos. De hecho, los casos más habituales de sobredosis por cannabis se deben al consumo excesivo de comestibles ricos en THC: taquicardia, ansiedad, somnolencia excesiva, alucinaciones o paranoia. Dicho esto, la mayoría de los pacientes logra utilizar perfectamente los comestibles de cannabis con fines terapéuticos una vez se les informa del método correcto de consumo.

¿Qué ocurre cuando se consume un comestible con CBD y THC? El CBD puede inhibir parcialmente la conversión de THC en 11-OH-THC, lo que reduce los efectos sedantes e intoxicantes si se consumen en la dosis adecuada. El grado de inhibición depende de la dosis relativa de estos dos fitocannabinoides y del metabolismo de cada individuo en particular.

En un estudio reciente se comparó el consumo de dos dosis de THC (5 mg y 10 mg) en forma de cápsula ingeridas junto a una comida rica en grasas o en ayunas. Se observó que la comida ralentizó la aparición de los efectos pero prolongó su duración. Debe destacarse que los sujetos que consumieron la cápsula de 10 mg en ayunas sufrieron más efectos secundarios no deseados que los que consumieron esa misma cápsula con el alimento rico en grasas. Además, se observaron diferencias entre hombres y mujeres, de forma que las mujeres que consumieron 5 mg de THC en ayunas mostraron niveles superiores de THC en sangre con respecto a los hombres.6 Estos datos apoyan los resultados previamente obtenidos que apuntan a que la divergencia en los efectos se debe a la diferencia de peso entre hombres y mujeres.7

En la mayoría de los estados de los EE. UU. en los que el cannabis medicinal es legal, existen productos comestibles testados y etiquetados que informan de la potencia de THC, CBD y otros cannabinoides, incluyendo en ocasiones también el perfil terpenoide del producto. En esos estados se controla estrictamente la cantidad de THC que hay en cada unidad del alimento en cuestión para evitar sobredosis y efectos secundarios no deseados. El paciente deberá siempre estudiar detenidamente la etiqueta de cualquier comestible para conocer con exactitud su potencia, ya que solo así podrá garantizar una correcta dosificación.

El té de cannabis (que también se ingiere) no convierte por completo el CBDA y el THCA en CBD y THC, respectivamente. Por tanto, la ingesta de té conlleva el consumo de algunos cannabinoides en crudo y otros descarboxilados (calentados). La extracción de zumos o jugos implica que los cannabinoides se mantienen en crudo. Algunos pacientes extraen grandes cantidades de estos zumos a partir de flores y hojas de cannabis frescas y los convierten en cubitos de hielo para su uso posterior, añadiéndolos a batidos y otras bebidas para facilitar su ingesta. El consumo de cannabinoides en crudo no provoca casi en ningún caso efectos intoxicantes.

Tinturas sublinguales

Las tinturas o extractos de cannabis se fabrican desde hace cientos de años. Por definición, estas tinturas son concentrados líquidos con base alcohólica, mientras que los extractos son concentrados que usan aceites como base. En la industria del cannabis, los términos «tintura» y «extracto» se usan de manera indiferente. La mayoría de los pacientes usan estos productos por vía sublingual (bajo la lengua), zona en la que se absorben a través de la membrana bucal. La medicación accede directamente al torrente sanguíneo sin pasar por el hígado, evitándose así el efecto de primer paso hepático descrito en el apartado anterior. Los efectos de la medicación aparecen entre quince y sesenta minutos después de la ingesta, prolongándose su duración a menudo entre seis y ocho horas dependiendo de la dosis. Las tinturas se miden en miligramos por mililitro. Aparecen en los COA y en las etiquetas de algunos productos como «mg por mL » o «mg/mL» (más información sobre dosificación al final de esta sección).

Otra forma de administración sublingual del cannabis son las tiras solubles, similares a las tiras para respirar. Los pacientes suelen iniciarse con una tira pequeña bajo la lengua, pudiendo repetir la dosis si es necesario, siempre dejando pasar al menos sesenta minutos antes de utilizar la siguiente tira para evitar efectos no deseados.

Las ventajas de cualquier forma de administración sublingual del cannabis son la eliminación del humo, la rápida absorción con respecto a la ingesta oral, la minimización del efecto de primer paso hepático, la eliminación de olores y la discreción de uso. El uso de tinturas también permite al paciente adaptar y controlar las dosis consumidas con facilidad. Por ejemplo, si tenemos un comestible con 10 mg de THC resulta complicado partirlo y conseguir una dosis exacta de 1 mg. Sin embargo, con una tintura de 10 mg/mL de THC, con una jeringuilla de 1 mL podremos exactamente ajustar la cantidad de tintura a 0,1 mL y obtener así una dosis de 1 mg de THC. Además, en el caso de pacientes con necesidades más elevadas de CBD y THC, las tinturas concentradas permiten administrar dosis altas con volúmenes relativamente pequeños.

En algunos pacientes pediátricos o con discapacidades no se puede elegir entre todos estos métodos de administración. En general, he observado que las tinturas funcionan bien en este tipo de pacientes ya que se administran fácilmente por la boca, camufladas en alimentos o incluso a través de sonda. Son recomendables igualmente las tinturas concentradas en estos casos puesto que permiten administrar las dosis necesarias a pacientes difíciles con un volumen muy pequeño.

Uso tópico

Se dispone de un volumen importante de evidencias de la presencia del sistema endocannabinoide en la piel, lo que convierte a este órgano en una diana de administración interesante para los preparados cannábicos. El cannabis puede transformarse en lociones, pomadas y cremas, pudiendo aplicarse localmente para aliviar el dolor, como ocurre en los casos de artritis, o bien para tratar irritaciones de la piel causadas por la psoriasis o un eczema. Estos preparados se utilizan en India o América Latina desde hace miles de años, produciendo un alivio significativo del dolor y del picor. Además, sirven para tratar infecciones cutáneas, incluidas las provocadas por el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM), una bacteria resistente a los antibióticos.

La intoxicación por uso tópico del cannabis es altamente improbable. Los análisis de sangre y orina de pacientes que únicamente usan THC en preparaciones de uso tópico –sin exposición interna– no muestran restos de THC o de sus metabolitos, por lo que su utilización no generará problemas en cualquier análisis de drogas al que deba someterse el paciente por motivos laborales u otros.8 Existen en el mercado productos de uso tópico con un solo fitocannabinoide o con una combinación de varios de ellos.

Los numerosos estudios científicos que han analizado los efectos del uso tópico del cannabis han demostrado los siguientes efectos:

•El THC, el CBD, el CBG y el CBN bloquean el desarrollo de las placas psoriásicas en un modelo en laboratorio de esta enfermedad.9

•La aplicación tópica de THC ayudó a acelerar la recuperación de alergias cutáneas en un modelo con ratones.10

•En un estudio en el que se comparaba la permeabilidad de la piel con delta-8-THC, CBD y CBN, se concluyó que «tanto CBD como CBN proporcionaban una permeabilidad diez veces superior que delta-8-THC».11

•En muchos estudios se demuestra que la activación de los receptores CB1 por parte de THC, por ejemplo, mejora los cuadros de dermatitis atópica y eczema.12

•En cinco de los ocho pacientes estudiados con neuralgia posherpética (un 62,5 por ciento) se observó una reducción del dolor del 87,8 por ciento gracias al uso de una crema tópica cannabinoide.13

•Cinco de los principales fitocannabinoides mostraron una capacidad importante de actuar contra la SARM.14

•La aplicación de geles de CBD en diferentes dosis en ratas con rodillas artríticas provocó una reducción en la inflamación de la articulación, la infiltración de células inmunitarias y un menor engrosamiento de la membrana sinovial.15

•Las cremas tópicas con cannabinoides redujeron significativamente el prurito (picor) en pacientes de enfermedad renal terminal (ERT).16

• Tres pacientes con pioderma gangrenoso –una enfermedad que provoca grandes llagas y úlceras en la piel– utilizaron THC y CBD por vía tópica y experimentaron una reducción significativa del dolor capaz de permitirles reducir su consumo de opiáceos.17

•Una encuesta realizada a padres que comenzaron a tratar la epidermólisis ampollosa –una enfermedad debilitante de la piel– de sus hijos (tres casos pediátricos) con CBD de uso tópico vieron como las heridas de los niños sanaban más rápido, sufrían menos ampollas y veían reducido su nivel de dolor.18

Muchos de mis pacientes usan preparados tópicos para aliviar el dolor artrítico, especialmente en las articulaciones más pequeñas de manos, pies, codos, tobillos y rodillas.

Algunos pacientes vieron aliviados sus dolores relacionados con bursitis, fascitis plantar y cicatrices dolorosas, además de los dolores de cuello, hombros y espalda. Otros pacientes tratan sus neuropatías –muy difíciles de tratar– con productos tópicos del cannabis. Yo misma he tratado con éxito a pacientes con problemas por dermatitis de contacto, psoriasis y eczemas. Además, se conocen casos de pacientes que han aplicado cannabis a lesiones precancerosas o cancerosas pequeñas con resultado de desaparición de las lesiones.

Hace unos años conocí a una mujer que tenía más de ochenta años y sufría un intenso dolor lumbar. Le habían ofrecido la opción de operarse, aunque al ser tan mayor le anunciaban un periodo de recuperación de entre seis meses y un año. Tras consultar con su médica de atención primaria decidió en su lugar probar el cannabis medicinal. Cuando nos conocimos, se negaba en redondo a usar cualquier producto que no fuera de uso tópico, pues no había probado nunca el cannabis y tenía miedo a sus efectos secundarios. Le expliqué que comenzaríamos con productos tópicos, pero que se disponía de otros productos sin efecto intoxicante en caso de que no consiguiera los resultados deseados. Comenzó con una pomada de CBD aplicada después de la ducha por la mañana y otra vez más al final de la tarde. En su siguiente visita, ¡la reducción del dolor era del 80 por ciento sin efectos secundarios! Estaba tan contenta con los resultados y le daba tanto miedo quedarse sin crema que había comprado seis botes de golpe. Tengo muchos pacientes de edad avanzada que han experimentado resultados similares, por lo que debe concluirse que se trata de un método de administración de indudable utilidad.

Los preparados de uso tópico no están nada estandarizados y su composición varía enormemente, al igual que los quimiovares utilizados en cada caso y la potencia de sus compuestos. Algunos pacientes tienen que usar varios productos distintos hasta encontrar el que resulta eficaz para tratar su problema específico. También existen casos en los que la combinación de preparados a base de cannabis y productos analgésicos OTC (sin receta) resultan de utilidad.

No se han documentado prácticamente casos de reacciones alérgicas a productos cannábicos de uso tópico. Precisamente por ello se debe leer cuidadosamente la lista de ingredientes y hacer una prueba en una zona pequeña de la piel antes de tratar cualquier problema médico con un determinado producto. Mi recomendación es la de evitar productos con alcohol si la piel presenta heridas abiertas, puesto que pueden agravar el problema además de provocar sensación de quemazón.

Supositorios (vía rectal)

Aunque se han documentado casos puntuales de eficacia en el uso de supositorios de cannabis, la revisión de la literatura científica disponible nos demuestra que el grado de absorción de los fitocannabinoides por esta vía es bajo. Además, los supositorios pueden provocar problemas en pacientes de quimioterapia o con deficiencias en su sistema inmunitario. La quimioterapia produce daños en la membrana mucosa que recubre el recto, lo que podría devenir en desgarro rectal al usar supositorios y permitir con ello el acceso de bacterias letales al torrente sanguíneo.

Dos estudios en los que se probaron supositorios ricos en THC en monos concluyeron que esta sustancia no se absorbía por vía rectal al no detectarse THC en la sangre de estos animales.19 Sin embargo, al combinar una sustancia denominada hemisuccinato con el THC, se lograba duplicar la tasa de absorción de THC con respecto a los resultados obtenidos por vía oral, lo que lleva a concluir que el hemisuccinato facilita el paso del THC al torrente sanguíneo.20 Estos supositorios químicamente modificados únicamente se han utilizado en laboratorio, son un producto patentado y aún no están a disposición de los pacientes.

Existen igualmente muchos casos puntuales documentados de eficacia de los supositorios en el tratamiento del cáncer, aunque estos pacientes solían estar sometidos a otros tratamientos simultáneamente como quimioterapia, terapias naturales, etc., lo que dificulta el establecimiento de una correlación directa entre esos resultados y el uso de supositorios.

No suelo recomendar casi nunca el uso de supositorios de cannabis ricos en THC por vía rectal en el caso de trastornos sistémicos al resultar muy difícil saber qué cantidad de compuestos activos llegan por esta vía a nuestro sistema, si es que consiguen hacerlo. Sin embargo, sí parece que los supositorios sean útiles frente a problemas rectales como la colitis. Un estudio realizado en 2012 sobre ratones con colitis químicamente inducida estableció una reducción pequeña, pero significativa, de la inflamación del colon gracias a supositorios de CBD.21

Desafortunadamente, no se cuenta con ningún otro estudio sobre la efectividad de la administración rectal de cannabinoides. Mi experiencia clínica sí ha abarcado el tratamiento de pacientes con hemorroides y fisuras con supositorios ricos en THC. Estos pacientes se recuperaron por completo sin efectos secundarios no deseados.

Parches transdérmicos

Los parches transdérmicos con cannabinoides son un producto muy interesante, tanto para los pacientes como para los científicos, y así lo evidencia el gran número de patentes registradas. Este método de administración ofrece nítidas ventajas con respecto a la administración oral de cannabinoides. Los parches son fáciles de utilizar para cualquier paciente, lo que garantiza la continuidad del tratamiento. Se evita además el efecto de primer paso hepático (conversión del THC en 11-OH-THC con sus efectos intoxicantes adicionales) y la perfusión de los compuestos activos se realiza de forma gradual en el tiempo minimizando los «picos», los verdaderos causantes de posibles efectos secundarios.

Uno de los problemas en el uso de parches reside en que los cannabinoides son compuestos de base grasa no solubles en agua, por lo que la barrera hidrolipídica de nuestra piel puede interferir con su absorción hacia el torrente sanguíneo. La inclusión en los parches de potenciadores permeables –compuestos que facilitan el flujo de sustancias a través de la piel– mejora la biodisponibilidad ofrecida por este método. En un estudio realizado con ratones, una formulación de CBD en etosomas –porteadores compuestos de lípidos, etanol y agua– logró que el CBD se acumulara en la piel y en la musculatura aneja en menos de veinticuatro horas, permaneciendo en estas zonas durante al menos setenta y dos horas.22 Aquellos animales tratados con este producto a los que posteriormente se les inyectó un compuesto inflamatorio no desarrollaron inflamación alguna.

En una revisión de los ingredientes presentes en los parches transdérmicos comercializados a través de dispensarios autorizados se detectó que algunos de estos productos contienen numerosos aditivos con el fin de potenciar la permeabilidad de la piel a los cannabinoides. El paciente deberá siempre leer la lista de ingredientes, puesto que algunos podrían no ser de origen natural, su uso podría no ser recomendable durante largos periodos o podrían provocar reacciones alérgicas. En uno de aquellos parches analizados se incluían como ingredientes el éter monoetílico del dietilenglicol (un disolvente utilizado en limpieza industrial y para eliminar manchas en la madera) y el polisorbato 20 (un alcohol de azúcar tratado con óxido de etileno que se vincula con un carcinógeno). En otro tipo de parches se incluía como ingrediente el salicilato de metilo. Este compuesto puede ser de origen natural (obtenido a partir de un arbusto llamado gaulteria) o sintético. En cualquier caso, una vez el cuerpo lo absorbe se convierte en ácido salicílico, el principio activo de la aspirina. Puede proporcionar, por tanto, efectos antiinflamatorios añadidos, pero se conocen casos de intoxicación por uso excesivo de productos tópicos que contienen este compuesto.

Es fundamental estudiar la lista de ingredientes de cualquier parche transdérmico que el paciente vaya a utilizar para evitar exposiciones no deseadas a agentes químicos o alérgenos.

Desde el punto de vista clínico, algunos pacientes experimentan efectos beneficiosos con el uso de parches, fundamentalmente en el tratamiento del dolor. Ciertos pacientes informan de efectos intoxicantes al recibir a través de los parches dosis de THC superiores a las deseadas. Combinar CBD y THC en parches con dosis más bajas es siempre una buena solución, especialmente en el caso de pacientes inexpertos. Recordemos también que existen parches de CBD procedente del cáñamo cuya venta a través de internet no está sometida a ningún tipo de regulación. Este tipo de productos puede contener ingredientes no seguros y debería revisarse en todo caso y conciezudamente el COA correspondiente.

Ratios y concentraciones

La ratio, relación o proporción de un producto cannábico en particular se refiere a la cantidad de CBD que contiene ese producto con respecto a la cantidad de THC presente en el mismo. Por ejemplo, en una etiqueta se puede indicar «CBD:THC 5:1». Esto implica que contiene cinco partes de CBD por cada parte de THC o, lo que es lo mismo, cinco veces más CBD que THC. Si la etiqueta del producto indicara «20:1», entonces contendría 20 partes de CBD por 1 parte de THC o, lo que es lo mismo, veinte veces más CBD que THC.

En ocasiones nos encontramos con productos que dicen contener CBD, pero sin que se indique una ratio en la etiqueta. Si la etiqueta detalla el contenido en miligramos de CBD y THC, podremos calcular la proporción nosotros mismos dividiendo la primera cifra por la segunda. Si no encontramos ni una ratio ni el contenido en miligramos de CBD, lo más probable es que se trate de un producto rico en THC con cantidades despreciables de CBD en su contenido.

Conocer la ratio permite a cualquier paciente establecer si puede producirle efectos intoxicantes. En general, los productos con ratios superiores a 10 (10:1, 15:1, 20:1, 25:1, etc.) no deberían producir estos efectos ni siquiera en pacientes inexpertos o novatos. Las ratios por debajo de 10 sí pueden causar un cierto grado de intoxicación, dependiendo de la dosis y de la tolerancia del paciente al THC. Cuanto menor sea la ratio, mayor contenido relativo de THC presentará el producto y más elevada es la probabilidad de colocarse. Recordemos en cualquier caso que la presencia de CBD en un producto ayuda a paliar la capacidad intoxicante del THC.

En la mayoría de los casos no es posible afirmar que una determinada ratio sea más eficaz a la hora de tratar un problema de salud, ya que la respuesta de cada persona al cannabis es única. Un ejemplo de ello es el caso de los niños con autismo. Mi experiencia tratando con estos pacientes me ha enseñado que aproximadamente el 50 por ciento de ellos responde a ratios elevadas, entre 20 y 30, de CBD:THC. Sin embargo, alrededor de un 30 por cierto de los pacientes responden únicamente con ratios mucho más bajas (1, 4, 8). Ambos tipos de pacientes comparten diagnóstico, pero responden de manera diferente al tratamiento. No sabemos por qué ocurre así, pero es probable que se deba a la diversidad de factores que influyen en la respuesta al cannabis: genética, procesos subyacentes relacionados con su patología, absorción y metabolismo, etc. Todos estos factores varían de una persona a otra, incluso cuando se sufre la misma enfermedad.

La presencia de otros cannabinoides y terpenos también puede influir en los efectos experimentados por el paciente.

Cuando hablamos de «concentración» nos referimos a cantidad, es decir, a los miligramos de CBD y THC contenidos en un mililitro (de tintura o extracto). Esta información es la que nos permite dosificar con precisión nuestra medicación y calcular la ratio si la etiqueta de nuestro producto no incluye este dato.

Por ejemplo, a una botella de aceite de cannabis con 20 mg/mL de CBD y 10 mg/mL de THC le corresponde una ratio de 2 (que se calcula dividiendo 20 mg de CBD por 10 mg de THC). Este aceite contiene dos veces más CBD que THC. Si el paciente desea consumir 20 mg de CBD, tomará 1 mL de aceite, y si desea ingerir 10 mg de CBD deberá tomar 0,5 mL de ese aceite. Recomiendo el uso de jeringuillas de 1 mL (sin aguja, disponibles en internet) para una dosificación exacta y fiable. Suelen venir marcadas a escala decimal (cada 0,1 mL), lo permite al paciente ejercer un mayor control sobre la dosificación.

Los comestibles que contienen CBD suelen detallar su ratio, no su concentración en el etiquetado. La información suele presentarse como «mg totales por paquete» o «mg totales por unidad», ya que en muchos estados de EE. UU. la legislación establece límites de 10 mg máximos por unidad comestible y un máximo total de 100 mg por envase.

Figura 7. Ejemplos de diferentes concentraciones en aceites cannábicos. (FECO: aceite de extracción completa de cannabis; RSO: aceite Rick Simpson)

Figura 8. Ejemplo de etiquetado de un producto comestible de cannabis.

Debe tenerse en cuenta que la ratio no nos sirve para saber los miligramos contenidos en un producto. Una ratio CBD:THC de 2 en un producto significa que puede contener 20 mg de CBD y 10 mg de THC, pero también cualquier otra combinación de cantidades si la de CBD duplica a la de THC. Por ejemplo, 100 mg de CBD y 50 mg de THC o 16 mg de CBD y 8 mg de THC son combinaciones válidas y compatibles con una ratio CBD:THC de 2.

En resumen, la ratio nos dice si un producto puede o no tener efectos intoxicantes, mientras que la concentración nos ayuda a dosificar correctamente la administración de tinturas o extractos.

Diferencias en los aceites cannábicos en función de su concentración

Los aceites cannábicos pueden clasificarse en tres grupos en función de la concentración, tal y como se muestra en la Figura 7. Los aceites diluidos o con baja concentración son aquellos que contienen entre 5 y 40 mg/mL. Existen aceites algo más concentrados con un contenido de entre 50 y 100 mg/mL, mientras que los aceites muy concentrados –también conocidos como aceites de extracción completa de cannabis (FECO) o aceites Rick Simpson (RSO)– presentan concentraciones de ente 200 y 900 mg/mL.

Mi recomendación es la de utilizar aceites diluidos con baja concentración en el caso del THC si se es novato o inexperto en el consumo de cannabis.

Figura 9. Ejemplo de etiquetado de una tintura de cannabis

De esta forma podremos controlar con precisión la cantidad de THC consumida, minimizando así sus posibles efectos secundarios. Esta es la concentración habitualmente utilizada en niños y ancianos, especialmente en las fases iniciales de su tratamiento.

Los aceites más concentrados (50-100 mg/mL) son útiles en el caso de pacientes que desean consumir dosis más elevadas de CBD. Por ejemplo, si la dosis diaria deseada es de 100 mg de CBD al día, se pueden consumir cinco jeringuillas de 1 mL con 10 mg de CBD cada una, o bien dos jeringuillas de 1 mL con 50 mg de CBD cada una. La mayoría de los pacientes prefieren recibir su dosis en el menor volumen de fluido posible.

Los productos FECO y RSO son fundamentalmente utilizados por aquellos pacientes que necesitan ingerir elevadas dosis de fitocannabinoides (habitualmente en casos de cáncer). Estos aceites son muy densos y pegajosos, resultando algo más difícil medir las dosis con exactitud.

Dosificación del cannabis: empieza con poco y sigue poco a poco

El rango terapéutico de dosificación cannabinoide es muy amplio. Cada paciente responde a un determinado quimiovar o una cierta preparación de manera única. La medicina cannábica de base vegetal no puede estandarizarse por el amplio rango de variables que intervienen: metabolismo del paciente, método de administración, dosis, ratio cannabinoide del producto, quimiovar consumido y formulación del producto.

La dosificación del cannabis no sigue un patrón de «talla única». Se trata de un tratamiento personalizado que, según los expertos, es «autoajustable en función del paciente».

Hace unos años me visitaron una madre y su hija ya adulta. Tanto la madre como la hija llevaban años sufriendo migrañas severas y debilitantes. La hija había experimentado con el cannabis antes de acudir a mi consulta y me comentó que si consumía cannabis rico en THC por vaporización cuando comenzaban a manifestarse los primeros síntomas, la migraña no avanzaba y a los treinta minutos acababa por desaparecer. La hija se lo había contado a su madre y le animaba a seguir ese mismo tratamiento. Sin embargo, el THC vaporizado potenciaba la migraña de la madre, mientras que la administración sublingual de una combinación de CBD y THC sí lograba aliviar sus síntomas. Este ejemplo pretende demostrar que dos pacientes con los mismos síntomas y con una relación genética directa puede responder de manera totalmente distinta al tratamiento, al modo de administración o a la combinación de cannabinoides utilizada.

En los últimos años he recibido muchas quejas de mis pacientes en relación con la avalancha de productos del cannabis disponible en el mercado, lo que dificulta mucho la elección (¡qué diferencia con respecto a lo que ocurría hace veinte años!). Se ven sobrepasados por la oferta a la hora de elegir su medicación. Suelo compartir con ellos mi estrategia, metódica y sencilla, orientada exclusivamente a averiguar qué funciona y qué no. Lo llamo el método del «elegido o descartado» y, a pesar de su simplicidad, puede llevarnos algo de tiempo. Debemos tener paciencia, puesto que no podemos pedirle a una planta que cambie su estructura química. A pesar del esfuerzo que requiere, la mayoría de los pacientes confirman que el resultado final –en términos de bienestar sin efectos secundarios– merece la pena.

•Elige qué método de administración quieres probar primero. Debes ser consciente de que puede ser necesario probar con varios dependiendo de la respuesta de tu organismo, pero es lógico empezar con el método que a priori te resulte más cómodo. Cuando vayas a probar algo nuevo o diferente, hazlo siempre en casa y sabiendo que puedes permanecer allí durante varias horas en caso de que el efecto de tu ensayo resulte sedante o intoxicante.

•Reflexiona sobre los efectos que deseas obtener. ¿Dormir mejor, aliviar tu dolor o reducir los niveles de ansiedad?

•Saberlo puede ayudarte a decidir si debes empezar por un producto rico en THC, con uno con una ratio CBD:THC alta (rico en CBD), con un producto de efecto mixto (ratio baja de CBD:THC), o bien si lo razonable es probar con otro cannabinoide como puede ser el THCA, el CBDA o el CBG. Obviamente, tu decisión puede verse limitada por la disponibilidad geográfica y legal de esos producto en tu caso particular.

•Usa el cuadro de la página siguiente, clasificando los productos que te interesan en función de su COA o de la información disponible en la etiqueta.

•Toma siempre una dosis pequeña (véase el cuadro de dosificación para más información) y espera hasta saber cuáles son sus efectos. Paciencia. Solo debe ingerirse otra dosis si pasadas dos horas desde la anterior no se experimenta ningún efecto (excepto si el método elegido es la inhalación, en cuyo caso se repetirá la dosis si no se perciben efectos después de treinta minutos). Siempre es mejor consumir muchas dosis pequeñas a lo largo del día que una única gran dosis.

•Debes darte unos días de margen con la dosis elegida antes de lanzarte a modificarla o a cambiar de producto. Tus problemas de salud no desaparecerán en un día. Recordemos que estos compuestos actúan sobre diversas dianas biológicas en nuestro cerebro y en el resto del cuerpo, pudiendo necesitar algo de tiempo para reequilibrar los mensajes transmitidos.

•Registra en un diario todo lo que pruebas, incluidos los nombres de los productos, las dosis y los momentos de consumo. De esta manera podrás analizar qué productos funcionan y cuáles no, las dosis óptimas y la duración de los efectos.

•Si un producto no te resulta útil en la dosis consumida, puedes probar a aumentarla. Casi todos mis pacientes toman dosis demasiado bajas antes de llegar a mi consulta, especialmente en el caso del CBD. Si una vez aumentada la dosis sigues sin notar nada, ese producto será uno de tus descartes.

•Si el producto sí te sirvió de ayuda, puedes probar a realizar pequeños ajustes en la dosificación (mayor o menor) en búsqueda de ese punto óptimo en el que recibes todos los beneficios terapéuticos del producto sin sufrir efectos secundarios. Si lo consigues, será uno de tus elegidos.

•Aunque hayas dado con la dosis óptima de un producto, puede que creas que todavía hay margen de mejora. En estos casos, añade un segundo producto a tu terapia a base de un cannabinoide diferente y observa si se producen esos beneficios adicionales. En algunos pacientes un único producto es suficiente y se quedan con ese tratamiento, mientras que otros solo mejoran de verdad al combinar varios cannabinoides.

En el siguiente cuadro se recogen las diferentes categorías de productos y sus efectos potenciales:

Como puede observarse, muchos de los efectos de estos compuestos se solapan en cuanto a su uso terapéutico. Ya hemos mencionado que se trata de compuestos promiscuos, es decir, con capacidad para actuar sobre diferentes mecanismos fisiológicos del cuerpo humano y del cerebro. Aquellos pacientes que ya han probado el THC en algún momento de su vida suelen tener menos miedo a sus efectos y elegirán, en consecuencia, productos con un mayor contenido en THC, mientras que los nuevos o más inexpertos pueden temer a los efectos del THC y elegirán productos con una ratio CBD:THC más elevada o alguno de los cannabinoides sin efectos intoxicantes. Si se tiene la posibilidad de consultar con un médico con experiencia en tratamientos cannábicos, lo ideal es discutirlo juntos para elegir la opción que mejor se ajusta al problema de salud a tratar. Nunca olvides empezar con poco y seguir poco a poco.

Recomendaciones de dosificación para adultos

Las recomendaciones de dosificación que se recogen a continuación son exactamente eso, recomendaciones, y se verán siempre condicionadas por la enfermedad de cada paciente. Todas las dosis están calculadas para adultos ya que ningún paciente pediátrico debe utilizar productos cannábicos sin supervisión médica, de la misma manera que se recomienda a todo paciente contar con la supervisión de su médico antes de iniciar cualquier tratamiento con cannabis.

Recordemos que algunos productos combinan cannabinoides cuyo efecto conjunto modifica la dosificación necesaria y las posibles respuestas del organismo. Asegúrate siempre de leer la etiqueta y el COA de cualquier producto antes de utilizarlo.

•Productos ricos en THC y con una ratio baja de CBD:THC (1, 2, etc.)

—1-2,5 mg por dosis en pacientes nuevos o inexpertos.

—En ausencia de efectos tras 1-2 horas, repetir la misma dosis.

—Si crees haber tomado demasiado, no hay que dramatizar. Respira hondo un par de veces y recuerda que los efectos se pasan en poco tiempo. No es peligroso. Puedes distraerte viendo algo en la tele, echando una siesta, escuchando música o charlando con algún familiar o amigo de confianza.

•Productos con una ratio alta de CBD:THC (ricos en CBD)

—El CBD posee un rango de dosificación mucho más amplio que el THC.

—Una dosis baja puede ser de 10 a 50 mg diarios, mientras que las dosis elevadas superan los 50 mg diarios.

—En general, las dosis antiinflamatorias se sitúan en los 50 mg diarios.

—Es importante saber que el CBD no logra reducir el dolor si persiste la inflamación, lo que puede implicar el uso del CBD durante días o incluso semanas antes de observar sus efectos. Lo que pretendo decir con esto es que el CBD no es una poción mágica y su acción lleva tiempo.

•Productos ricos en CBG

—El CBG posee un rango de dosificación amplio, aunque la mayoría de los pacientes consideran efectivas dosis bajas de este compuesto.

—Una dosis baja sería de 2 a 20 mg al día, mientras que las altas van desde los 20 a los 60 mg diarios.

—Algunos pacientes de cáncer consumen hasta 100 mg al día.

•Productos ricos en THCA

—Dosis bajas de THCA han demostrado eficacia clínica entre los pacientes usuarios de este compuesto.

—La dosificación inicial del THCA se sitúa entre los 2 y los 10 mg diarios, incrementándose progresivamente hasta alcanzar los efectos deseados.

—Algunos pacientes consumen dosis de hasta 200 mg diarios sin que sufran efecto secundario alguno.

•Productos ricos en CBDA

—Los estudios que sugieren que el CBDA es cien veces más potente que el CBD apuntarían a una efectividad de este compuesto en dosis bajas.

—La dosificación inicial del CBDA se sitúa entre los 2 y los 10 mg diarios, modificándose progresivamente hasta alcanzar los efectos deseados.

—Algunos pacientes de cáncer consumen dosis de entre 50 y 200 mg diarios.

—En los ensayos clínicos realizados en niños con autismo se suministraron 10 mg/kg diarios a los pacientes.

•Productos ricos en THCV

—La mayoría de los productos de THCV disponibles en el mercado contienen proporciones equivalentes de THCV y THC, por lo que pueden producirse efectos intoxicantes con dosis bajas.

—La dosificación suele iniciarse con 1 mg de THCV, aumentando la dosis hasta lograr los efectos deseados.

•Productos ricos en delta-8-THC

—Al igual que ocurre con delta-9-THC, el rango de dosificación de estos productos es limitado.

—La dosificación se inicia con 1-5 mg diarios, ajustándola poco a poco hasta alcanzar los beneficios deseados sin efectos secundarios.

—Clínicamente, los pacientes suelen usar dosis de entre 3 y 9 mg con resultados de reducción de la ansiedad y sin sensación de estar colocados.

Pauta de dosificación

Algunos pacientes consumen una dosis al día, mientras que otros realizan dos o tres tomas. Existen casos de dosificación en cuatro o más veces al día. Una vez el paciente comienza a sentir los efectos de la medicación, debe vigilarse su duración. Esta información nos ayudará a establecer una pauta de dosificación diaria.

Por ejemplo, una de mis pacientes con dolor crónico observó que una tintura con una ratio de 4 le ayudaba significativamente, pero sus efectos solo se prolongaban durante unas seis horas. Pasado ese tiempo, el dolor reaparecía con intensidad. Los efectos de la siguiente dosis tardan una hora en manifestarse, por lo que se vería obligada a soportar dolor durante esa hora. Por tanto, estableció una pauta de dosificación cada cinco horas (durante el día), logrando así aliviar su dolor de manera continuada. Tras cuatro meses siguiendo esta pauta, la paciente observó una reducción general de los niveles de dolor (posiblemente por la menor inflamación general) y pudo entonces volver a su pauta original cada seis horas.

Con o sin alimentos

Como se ha dicho ya, el consumo de cannabis por vía oral o sublingual combinado con alimentos o snacks grasos puede facilitar su absorción y evitar efectos secundarios no deseados, aunque al mismo tiempo puede retrasar la aparición de los efectos terapéuticos. Ello se debe a la liposolubilidad del cannabis. Prueba a tomar tu dosis con y sin comida para saber cómo responde tu cuerpo en cada caso y decidir racionalmente qué alternativa resulta preferible.

Algunos datos importantes a recordar con respecto a la dosificación

•La dosis de CBD que desees consumir puede condicionar el tipo de producto a adquirir, especialmente cuando se trata de ratios altas de CBD:THC. Si adquirimos, por ejemplo, una botella de 30 mL que contenga 200 mg de CBD y la dosis que deseamos consumir es de 100 mg diarios, ¡nos acabaremos la botella en dos días! No parece muy razonable desde el punto vista del coste y beberse media botella de estos aceites cada día tampoco va a ser plato de gusto. En este caso, la dosis mensual sería de 3 000 mg (100 mg al día durante 30 días), por lo que resultará necesario buscar productos con una mayor concentración de CBD. Debe tenerse en cuenta que en el mercado existen «productos medicinales del cannabis disfrazados de productos del cáñamo» (hablamos de ellos en el capítulo 1) que contienen 3 000, 5 000 o incluso 6 000 mg de CBD y que pueden convenir a aquellos pacientes con dosificaciones muy altas. De nuevo, debe siempre revisarse el COA para asegurarnos de que el producto en cuestión es realmente lo que dice ser.

•Al usar tinturas deberá siempre agitarse bien la botella antes de consumir la dosis correspondiente.

•Las tinturas (THCA, CBDA) deben conservarse en el frigorífico.

•Como ya se ha indicado, existen jeringuillas sin aguja de 1 mL que permiten una dosificación fácil y precisa. Algunos pacientes preparan anticipadamente las jeringuillas que van a consumir, por ejemplo durante una semana, para ahorrar tiempo. Este tipo de jeringuillas puede adquirirse a través de internet.

Efecto bifásico

El término «bifásico» significa «en dos fases» y los estudios realizados demuestran que los fitocannabinoides tienen un efecto bifásico, es decir, que en dosis bajas un fitocannabinoide puede tener un determinado efecto y en dosis altas ese mismo fitocannabinoide tendrá un efecto distinto e incluso contrario. Un ejemplo sobradamente conocido es el efecto ansiolítico del THC en dosis bajas que se convierte en promotor de la ansiedad en dosis altas. Un estudio realizado en ratones demostró que este efecto bifásico del THC se debe a su forma de interacción con los receptores CB1 en las diferentes regiones cerebrales que controlan la ansiedad.23 El CBD también tiene un efecto bifásico ya que eleva el nivel de alerta en dosis bajas, mientras que en dosis elevadas produce un efecto relajante y calmante.

Cada persona tiene su propio umbral de dosificación que supone el paso de una dosis baja a una dosis alta. Por ello todos los pacientes deben empezar consumiendo poco, y aumentando poco a poco. Solo así se puede probar con dosis más altas y observar si tienen efectos beneficiosos para nuestro organismo.

Efectos de un primer consumo de cannabis rico en THC

Algunos pacientes que nunca han probado el cannabis no notan ningún efecto al consumirlo la primera vez. Estos pacientes puede llegar a frustrarse y decidirse a consumir cantidades más grandes, acabando en una «sobredosis» no deseada (taquicardia, somnolencia excesiva, ansiedad y/o paranoia).

Si pruebas el cannabis medicinal por primera vez y no percibes ningún efecto, añade otra pequeña dosis. Si sigues sin notar sus efectos, abandona la prueba y repítela al día siguiente. No se sabe exactamente el motivo por el que algunas personas no sienten nada la primera vez que consumen cannabis, pero la teoría más aceptada apunta a que la primera dosis es de algún modo «preparatoria» de las enzimas hepáticas capaces de metabolizar los cannabinoides.24

En ocasiones los usuarios noveles niegan experimentar efecto alguno, aunque las personas a su alrededor sí observan un comportamiento diferente. Una de mis pacientes sufría terribles efectos secundarios como consecuencia del tratamiento que seguía contra el cáncer de mama. Su hijo (adulto) me contaba que la primera vez que consumió cannabis medicinal (2,5 mg de THC por vía sublingual) se levantó de la cama a preparar la cena cuando llevaba días sin salir de la cama. Conversaba y se mostraba contenta por primera vez en meses y toda la familia se alegró de ver como su mamá «volvía a la normalidad». Lo fascinante de la historia es que cuando hablé con ella para preguntarle qué tal le había ido en esa primera experiencia con el cannabis me dijo que no notaba nada especial. Decía sentirse «normal». Necesitó repetir el tratamiento varias veces durante una semana para ser capaz de reconocer los efectos del cannabis y entonces sí me reconoció estar contenta con la mejoría en su estado de ánimo y sus niveles de energía, factores clave en su vuelta a la normalidad.

Sobredosis de THC

A pesar de que sabemos que la sobredosis con THC no es letal, su consumo excesivo sí produce efectos desagradables. La sobredosis es más habitual por vía oral al tratarse de un método de administración más impreciso y que propicia la transformación del THC en 11-OH-THC, cuya capacidad intoxicante es más potente y duradera. En ningún caso existe riesgo de fallo respiratorio o cardiaco. Una sobredosis de THC puede acelerar la frecuencia cardiaca, alterar la percepción del tiempo, generar paranoia y ansiedad, provocar una mala coordinación motora, pensamientos delirantes, somnolencia excesiva o incluso sensaciones como las de una muerte inminente o de sufrir lesiones inexistentes. Si consumes cannabis rico en THC en una dosis excesiva y te sientes mal, debes ser capaz de recordar que no va a pasar nada malo y que realmente estás bien. Trata de acostarte o distraerte viendo la televisión.

El consumo de cannabis rico en CBD atenúa los efectos de una sobredosis por THC, aunque puede tardar un tiempo en conseguirlo. En caso de necesitarlo, cualquier paciente puede acudir al servicio de urgencia donde será tratado con benzodiazepinas para la ansiedad. Una vez los efectos del cannabis remitan, puede seguir experimentándose una letargia residual o dolores de cabeza, aunque suelen desaparecer con bastante rapidez. Una sobredosis puede llevar al paciente a mostrarse reacio a volver a usar el THC, pero recordemos que es fácil evitar la sobredosis de THC si se consume poco a poco y empezando con una cantidad pequeña. Si es posible, conviene hacerlo además en combinación con CBD ya que amortigua los efectos intoxicantes del THC.

Uso recreativo y uso medicinal del cannabis

A menudo explico a mis pacientes que el consumo de cannabis se puede enfocar de dos maneras distintas. Por una parte está el uso recreativo y por otra parte tenemos sus aplicaciones medicinales. El objetivo del uso recreativo es «colocarse», mientras que el uso medicinal pretende tratar una enfermedad en concreto. En el caso de algunos pacientes, ambos objetivos se solapan y la sensación de «estar colocado» es parte del alivio frente al dolor psicológico o físico que experimentan. Muchos pacientes que verdaderamente sufren y necesitan un respiro en su vida valoran enormemente esta experiencia, pero no es necesario colocarse para disfrutar de los beneficios medicinales del cannabis.

El uso de productos ricos en CBD (ratio alta de CBD:THC), o de alguno o varios de los cannabinoides no intoxicantes, ayuda a evitar la intoxicación o a minimizar sus efectos. Si no se consigue el efecto terapéutico deseado, no debería renunciarse a incluir el THC en nuestro tratamiento puesto que puede tener efectos beneficiosos. Es sencillo controlar el consumo de una dosis medicinal de THC si se recurre a productos testados, evitándose así esos posibles efectos secundarios. La mayoría de mis pacientes usuarios de THC han logrado determinar esa dosis eficaz en la lucha contra su enfermedad sin efectos intoxicantes. A veces se trata de un simple ejercicio de ensayo y error, siempre siguiendo el criterio de dosis bajas e incrementos muy graduales hasta dar con «la dosis justa». Es solo cuestión de paciencia.

Interacciones farmacocinéticas (entre medicamentos)

Muchos de los medicamentos que tomamos se metabolizan en el hígado y los intestinos a través del citocromo P450. Se trata de un sistema enzimático capaz de procesar aproximadamente un 60 por ciento de todos los fármacos existentes. Este sistema se encarga igualmente de metabolizar el THC, el CBD y otros fitocannabinoides, proceso que afectaría a la forma de metabolizar otros medicamentos consumidos simultáneamente. Cuando un medicamento es metabolizado por las mismas enzimas que procesan los fitocannabinoides, pueden surgir dos tipos de problemas. Por una parte, los fitocannabinoides podrían bloquear la metabolización de ese medicamento, lo que provocaría su acumulación en el organismo y posiblemente toxicidad o efectos adversos. Por otra parte, los fitocannabinoides pueden acelerar la metabolización de ese otro medicamento, lo que lo haría desaparecer del organismo a mayor velocidad de lo debido, debilitando con ello su eficacia. También puede ocurrir lo opuesto, es decir, que el medicamento modifique la metabolización de los fitocannabinoides, aunque lo cierto es que no hay muchos estudios al respecto. En todo caso hablamos de interacciones posibles y difíciles de predecir.

Otro tipo de interacción farmacocinética a tener en cuenta es la que se refiere a la combinación de dos medicamentos con efectos similares, produciéndose un efecto aditivo. Por ejemplo, tanto el THC como el diazepam producen relajación, sedación y mareo. Si se toman al mismo tiempo, el efecto sedante y la posibilidad de pérdidas del equilibrio podrían resultar excesivos e incluso provocar caídas. No se trata de una contraindicación, sino de una precaución en el consumo de THC que debe tenerse siempre que se consumen otros medicamentos, especialmente si son sedantes o hipnóticos (para dormir). Otro ejemplo de sobra conocido es el de la interacción del THC con el alcohol, responsable de una intoxicación agravada que en ocasiones puede resultar en lesiones accidentales. No es nada recomendable mezclar THC y alcohol. Sin embargo, hay otras combinaciones que sí resultan beneficiosas. El cannabis vaporizado, por ejemplo, potencia los efectos analgésicos de los opiáceos sin aumentar los niveles de estos en sangre, evitándose así el riesgo de hipoventilación pulmonar.25

Los cannabinoides en dosis bajas rara vez interfieren con el metabolismo de otros fármacos (más información en la lista recogida a continuación). Las dosis muy altas de CBD sí pueden causar interacciones puesto que el CBD es metabolizado por un subgrupo de enzimas del citocromo P450 llamado CYP3A4 que se encarga de metabolizar el 30 por ciento del total de medicamentos existentes.

El CBD también es metabolizado por los subgrupos de enzimas CYP2C9 y CYP2C19. Aquí la cosa comienza a complicarse puesto que son demasiados los factores a tener en cuenta a la hora de predecir posibles interacciones. El mejor modo de evitar interacciones farmacocinéticas es consultar con el médico o el farmacéutico antes de iniciar cualquier tratamiento médico cannábico.

Mientras tanto, se recogen a continuación una serie de pistas que ayudarán a prevenir las interacciones farmacocinéticas, así como datos de interés sobre las interacciones más habituales:

•Las interacciones entre fármacos y cannabis son más frecuentes si ambos se consumen por vía oral.

•El momento o pauta de consumo es relevante. Un estudio demuestra una mayor interacción con el CBD ingerido por vía oral veinte minutos después de ingerir un fármaco.26 Como consecuencia de este estudio, se recomienda dejar transcurrir una hora entre el consumo de CBD y el de cualquier otro fármaco. El THC no produjo este tipo de interacción. Desafortunadamente, sin más estudios no se cuenta con suficiente información como para establecer una pauta ideal de dosificación.

•Se sabe que se producen interacciones farmacocinéticas con la medicación anticonvulsiva que se usa para tratar la epilepsia. Esto no significa que no puedan consumirse al mismo tiempo que el cannabis, pero se necesita hacerlo bajo supervisión médica. Una de las interacciones documentadas del CBD se produce con el clobazam, un fármaco metabolizado por la enzima CYP3A4, que lo convierte en N-desmetilclobazam. El CBD potencia la producción de esta segunda sustancia, lo que puede resultar beneficioso al tratarse de un anticonvulsivo y aumentaría la eficacia del tratamiento. Sin embargo, en dosis altas también se produce un mayor efecto sedante. La FDA aprobó en 2018 el medicamento Epidiolex, que contenía CBD de origen vegetal, para el tratamiento de dos variantes graves y poco frecuentes de epilepsia pediátrica. En el ensayo clínico realizado con el Epidiolex, el 40 por ciento de los pacientes que combinaban el tratamiento de clobazam y Epidiolex se vieron obligados a reducir la dosis de clobazam debido a efectos secundarios.27

•Otra interacción documentada en los estudios con Epidiolex se refiere a un anticonvulsivo, el ácido valproico, que produjo un incremento de los niveles de enzimas hepáticas en sangre. Cuando se redujo la dosis de cualquiera de estos dos medicamentos, los niveles enzimáticos volvieron a la normalidad.28 El consumo conjunto de CBD y ácido valproico debe realizarse bajo supervisión médica y con análisis de sangre rutinarios para controlar la salud del hígado.

•Otras interacciones documentadas del CBD con anticonvulsivos se refieren al acetato de eslicarbazepina, la rufinamida, la zonisamida y el topiramato. Las interacciones con todos ellos se consideraron «dentro del rango terapéutico aceptable».29 Al existir riesgo de sufrir más ataques debido a las interacciones con estos medicamentos, los pacientes con problemas epilépticos deben consultar con su médico antes de añadir el CBD a su pauta de tratamiento.

•Existe un caso de interacción entre el Epidiolex y la warfarina, un medicamento anticoagulante. La dosis de warfarina tuvo que reducirse en un 30 por ciento porque la presencia de grandes dosis de Epidiolex –tratamiento que seguía el paciente para sus ataques– interfería con el metabolismo de la warfarina, propiciando su acumulación y potenciando así sus efectos, es decir, una dilución excesiva de la sangre.30

•El THC también afecta a la warfarina. Existen dos casos documentados de consumo de THC en pacientes en tratamiento con anticoagulantes en los que la acción de estos últimos se potenció con el consiguiente riesgo de sangrado excesivo.31 Cualquier paciente tratado con warfarina debe conocer estos efectos potenciales y sopesar los riesgos y beneficios del uso simultáneo de cannabinoides. En cualquier caso, se recomienda encarecidamente la supervisión médica del tratamiento.

•Los nuevos anticoagulantes (dabigatrán etexilato, rivaroxabán, apixabán y endoxabán) no son metabolizados por las mismas enzimas que el THC, aunque sí puede haber una posibilidad de interacción con el CBD.

Para más información, visite el sitio web de la organización Project CBD (www.projectcbd.org) donde se proporciona información al respecto, incluido el Cannabinoid-Drug Interactions Primer (disponible en inglés, Manual de interacciones entre fármacos y cannabinoides).32

Precauciones

Las medicinas cannábicas deben tratarse con el mismo respeto que cualquier otro fármaco. Sus efectos pueden ser muy diferentes en otras personas, por lo que no se deben compartir con familiares, amigos o con los niños.

Los niños y los animales se sentirán atraídos por cualquier comestible con cannabis, por lo que debe evitarse la ingesta accidental manteniendo dichos comestibles fuera de su alcance.

No debe probarse un producto nuevo si no se está en casa o en cualquier otro lugar cómodo en el que podamos permanecer tranquilamente durante varias horas para observar los efectos de dicho producto.

No se debe operar o conducir maquinaria pesada bajo los efectos del THC. Si se consume una variedad no intoxicante del cannabis, debe probarse antes en casa siempre para confirmar que no limite nuestras capacidades. Se debe esperar varias horas con objeto de establecer exactamente la duración del efecto del medicamento en el organismo y así disponer de ese dato en el futuro.

Se recomienda evitar el consumo de alcohol con las medicinas cannábicas. La combinación de cannabis y alcohol suele producir mareos, aumentando el riesgo de sufrir lesiones, errores en la toma de decisiones y una cierta disfunción.

La historia de Elise

Conocí a Elise en 2014 cuando ella tenía veintiséis años y sufría una importante debilidad por culpa de su enfermedad crónica. En mi libro anterior incluí también esta historia y en este la vuelvo a recoger con una última hora sobre el estado de Elise.

A Elise se le diagnosticó con dieciséis años una artritis idiopática juvenil (antes conocida como artritis reumatoide juvenil). Se dio cuenta de que si pisaba mal en una acera, el talón se le inflamaba inmediatamente. Durante el verano, fue a jugar a la bolera y se le inflamó el codo, pero también el codo del brazo que no había utilizado para lanzar. Eran pequeñas pistas que apuntaban en dirección a un problema.

Siguió acumulando una serie de síntomas que hicieron su vida cada vez menos llevadera durante el año siguiente y solo entonces se vio obligada a reconocer la situación. Cada vez se sentía más enferma, y sus rodillas y pies inflamados le impedían caminar. El dolor y la inflamación le provocaban náuseas, no podía comer y comenzó a perder peso. Su médico derivó su caso a un reumatólogo en el hospital infantil, aunque iba a tener que esperar dos meses para una consulta. Cuando finalmente vio a Elise, el doctor la ingresó inmediatamente y permaneció allí durante una semana.

Elise contaba: «Así es como comencé a sentirme enferma y a no sentirme bien».

Elise recibió multitud de medicamentos en el hospital, incluidos esteroides. El equipo médico concluyó que debía comenzar a tomar medicamentos biológicos (fármacos muy potentes que afectan al sistema inmune) y que, con el tiempo, se administraría ella misma los pinchazos. Elise y su familia se asustaron al leer los efectos secundarios, pero Elise estaba tan enferma que no veían otra alternativa. En una ocasión, uno de los médicos les dijo que los esteroides que estaban administrando a Elise en sus articulaciones acabarían por calcificarlas y fusionarlas. Elise podía recordar a su abuelo, con el que tuvo una relación muy especial en su infancia. Recordaba sus manos retorcidas y deformadas, y también que iba en silla de ruedas. Cuando escuchó su diagnóstico por primera vez, pensó en él: también tenía artritis reumatoide.

A pesar de la gravedad del diagnóstico de Elise y de su mal estado, los médicos eran optimistas y creían que mejoraría. Desafortunadamente, Elise no respondió bien al tratamiento con terribles efectos secundarios y más dolor si cabe. Siempre estaba enferma y llegó a no poder andar ni ocuparse de sí misma. Empezó a ir a la universidad, pero tuvo que abandonar los estudios y resignarse a ir en silla de ruedas. Cada vez se sentía más deprimida puesto que el dolor y la inflamación no paraban de aumentar. Me decía que le dolía tanto que no quería ir a ningún sitio ni hacer nada. Incluso su osteópata de confianza, que le había tratado durante años, le llegó a decir que le preocupaba su supervivencia.

La madre de Elise había estado investigando sobre el cannabis y quería que lo probara, pero Elise no mostraba demasiado interés. Creía en el estereotipo de que eso era solo para porreros. Sin embargo, cuando sus padres le dijeron que probara con un nuevo tratamiento farmacológico, aceptó venir a mi consulta. Al examinarla observé graves deformidades en las articulaciones de las manos, rodillas inflamadas y un grado de movilidad bajo. Cuando Elise entró en mi consulta ese día solo tenía una pizca de esperanza, pero más tarde me confesaría que sintió una conexión inmediata conmigo. Valoró mucho mi honestidad sobre lo que el cannabis podría hacer por ella.

Probó con diferentes quimiovares y los resultados iniciales fueron variables. Sin embargo, en marzo de 2015 –más de diez años después de su diagnóstico– probó con un nuevo aceite rico en CBD y observó una diferencia sustancial en pocas semanas. Antes de iniciar este nuevo tratamiento, Elise se sentía muy débil y creía que ni siquiera iba a poder ir a la boda de su hermana. Su hermana había sido su mayor apoyo durante toda la enfermedad, su mejor amiga y la única persona a la que Elise revelaba en toda su gravedad las lesiones que sufría. Elise me contaba que a veces lloraban juntas y su hermana le rogaba que aguantara para poder estar en su boda.

Elise se dio cuenta de que algo bueno estaba pasando cuando una mañana decidió ir al baño andando en lugar de en silla de ruedas. Lo consiguió y se quedó atónita, por lo que llamó a su madre para que viera lo que había logrado: ¡libre por primera vez en diez años! Se describía a sí misma como si fuera el Hombre de hojalata en El mago de Oz, con los hombros soldados y casi incapaz de andar. Sin embargo, a las pocas semanas de tratarse con el aceite de CBD la inflamación de las articulaciones comenzó a remitir. Era capaz de estirar y encoger sus dedos, y también de mover los codos.

Los efectos medicinales del cannabis sobre esta joven fueron profundos. Cualquier tarea básica, como bañarse o preparar la comida, habían sido tan dolorosas hasta entonces que Elise solo pensaba en ellas con temor. Ahora podía meterse y salir de la bañera sin problema, además de lavarse el cuerpo y el pelo con normalidad. Su grado de independencia aumentó de tal forma que comenzó incluso a cocinar.

«Estoy tratando de que mi vida roce la normalidad», contaba. «He estado tanto tiempo sin poder hacer nada, pero lo cierto es que ahora vuelvo a vivir. Siento que tengo la medicina con la que soñaba y no sabía que existía. El cannabis ha hecho mi sueño realidad. Estoy muy agradecida a todos los que compartieron sus experiencias conmigo y me animaron a seguir intentándolo. Todos ellos renovaron mi esperanza en una vida mejor».

Elise pudo asistir a la boda de su hermana en junio de 2015.

Última hora. Elise sigue bien gracias al cannabis. Le pedí permiso para contar su historia en el libro y me lo dio. Su correo electrónico lo explica todo:

Cumpliré treinta y dos años en mayo. En los tiempos en los que sufría dolores tremendos con veintiséis años, no me parecía que fuera a llegar a cumplir los treinta. Había aceptado la idea de que mi vida acabaría, siendo todavía joven, a causa de los años y años de lucha contra mi cuerpo disfuncional y mi ingobernable sistema inmune. Estaba destrozada y furiosa al mismo tiempo, pero me sentía tan débil que no me creía capaz de luchar durante mucho más tiempo. El cannabis fue el último clavo ardiendo al que agarrarme y no me apetecía demasiado probarlo. Solo lo hice gracias a esa mujer increíble que es mi madre, que se dedicó a buscar e investigar en un intento desesperado de encontrar alguna solución, lo que fuera, que aliviara mi dolor y la inflamación que invadía todo mi cuerpo por culpa de la artritis idiopática juvenil.

Ahora puedo andar y permanecer de pie si no estoy sufriendo un brote intenso. Antes de la medicina cannábica, eso era totalmente imposible. He ganado en fortaleza física y, aunque pueda sorprender después de sufrir inflamación crónica desde los quince años, también en flexibilidad. Mi capacidad motora es mayor y ello me permite ser independiente y realizar tareas diarias como limpiar, cocinar, vestirme, ducharme, lavarme los dientes, etc. Cuando estaba muy enferma, odiaba mi cuerpo y el sufrimiento que me producía. Ahora que empieza a sanarse, comienzo a valorarlo.

El cannabis ha revitalizado mi creatividad. Desde niña me gusta escribir, pero los años de dolor hicieron que escribir o dibujar se convirtieran en algo esporádico.

Ahora escribo a menudo, incluso varias veces al día. Es maravilloso volver a tener la mente clara después de haber pasado tanto años de fatiga y niebla mental. Yo atribuyo todos estos cambios al aceite de la planta del cannabis del que está compuesta mi medicación. Algunos bebedores de café dicen que «su motor funciona con cafeína» y yo diría que «mi motor funciona con cannabis». Mi pauta de tratamiento es la siguiente: aceite de cannabis por vía oral, comestibles (horneo con mi propia combinación de aceites), productos tópicos aplicados por todo el cuerpo, concentrados, vapeo de flores y fumar.

Esta planta me ha devuelto la vida y añadiría que incluso el deseo de seguir viviendo. Todavía estoy adaptándome a esta nueva vida en la que vuelvo a ser casi completamente independiente y debo tomar mis propias decisiones sobre mi futuro. Creo que el cannabis debería ser legal al cien por cien y estar a disposición de cualquier persona. Todos tenemos una mente y un cuerpo, por lo que tenemos muchas probabilidades de necesitar tratamiento médico en algún momento. ¿No estaría bien poder contar con el cannabis como primera opción? Yo pienso que sí.

CAPÍTULO 6

RIESGOS MÉDICOS DEL USO DEL CANNABIS

Los pacientes que llegan a mi consulta buscan soluciones eficaces contra los graves problemas de salud que sufren. Casi nunca he observado problemas graves derivados del tratamiento con cannabis bajo mi supervisión. Pregunto a cada paciente en cada una de sus visitas si sufre efectos secundarios y la mayoría responde negativamente. Cuando los hay, suele ser fácil eliminarlos con ajustes en el método de administración, el producto o quimiovar utilizado, la pauta seguida o la dosificación. Sin embargo, algunos estudios recogen algunos riesgos médicos asociados al consumo de cannabis en circunstancias específicas. Se trata de posibles riesgos en personas con enfermedades cardiovasculares o relacionados con un mayor riesgo de enfermedad pulmonar en fumadores. También se refieren riesgos para la conducción bajo los efectos del THC, riesgos durante el embarazo y la lactancia, así como en la población pediátrica, especialmente en lo que afecta al desarrollo cerebral. Debe recalcarse que los estudios incluidos en este libro se centran en individuos usuarios de cannabis rico en THC no sometidos a supervisión médica. Las evidencias recogidas en este capítulo no son aplicables al caso del cannabis rico en CBD o a otros fitocannabinoides no intoxicantes que cualquier paciente pueda utilizar como tratamiento.

Riesgo cardiovascular asociado al consumo de THC

El tejido cardiaco contiene receptores cannabinoides, lo que implica una presencia del sistema endocannabinoide. Los nervios periféricos, que se creen encargados de regular la función cardiovascular, también presentan este tipo de receptores.

Se piensa que dosis bajas de THC activan los receptores CB1 y CB2, lo que podría tener efectos beneficiosos sobre la salud cardiaca. Sin embargo, unos pocos estudios apuntan a posibles efectos nocivos, especialmente en el caso del uso recreativo del THC y en determinadas personas.

Lo que sabemos sobre el THC y sus efectos sobre la frecuencia cardiaca y la presión arterial es lo siguiente:

•El THC eleva la frecuencia cardiaca– entre 20 y 50 pulsaciones por minuto– a los pocos minutos de su consumo. El corazón vuelve a su ritmo normal pasadas unas horas.

•El THC puede aumentar la presión arterial si permanecemos tumbados, pero puede provocar una caída brusca de esta si nos levantamos rápidamente.

•Las investigaciones realizadas vinculan la caída de la presión arterial a la vasodilatación y relajación general producida por el THC.1

•Los efectos cardiovasculares del THC son más intensos en usuarios novatos o inexpertos, mientras que los consumidores habituales de THC desarrollan una cierta tolerancia a estos efectos.

Investigación científica

•En tres estudios se estableció una extraña relación con la aparición de arritmias vinculadas al consumo de THC.2

•Un estudio realizado en 1974 estableció que el consumo de cannabis rico en THC se relacionaba con una aparición más rápida de la angina de pecho en pacientes con un historial de este tipo de problemas al someterlos a una prueba de esfuerzo después de fumar un cigarrillo de marihuana.3 Se precisa que este efecto puede deberse al monóxido de carbono del humo del cigarrillo y no a la acción del THC.

•En un estudio se demuestra un aumento del riesgo relativo de sufrir un ataque al corazón durante la primera hora siguiente al consumo de cannabis (fumado). El aumento de riesgo era de 4,8 veces con respecto al escenario de base.4 Los investigadores sugirieron que el consumo de THC podría incrementar el riesgo de ataque cardiaco en personas con enfermedades coronarias previas, a pesar de que un estudio publicado en 2013 en el que se documentaron dieciocho años de seguimiento de este tipo de pacientes no estableció relación estadística significativa entre consumo de cannabis y mortalidad.5

•Se han documentado algunos casos en jóvenes que sufrieron un ataque cardiaco, arritmia o incluso una parada cardiaca tras consumir cannabis rico en THC. Nótese que se trata solo de un número muy limitado de casos en toda la literatura científica disponible, sin análisis de otros factores que podrían haber influido en el desenlace, como son el consumo de alcohol y tabaco o la existencia de patologías cardiacas previas.6

•En un estudio se estableció una relación entre el cannabis rico en THC y la triplicación del riesgo de muerte después de un infarto de miocardio, siguiendo un patrón de incremento del riesgo con un consumo más frecuente. Sin embargo, otro estudio similar llegó a conclusiones opuestas.7

•En un estudio publicado en 2015 sobre riesgo cardiovascular (se incluyen aquí las enfermedades coronarias, el ataque cardiaco, la insuficiencia cardiaca, la angina de pecho y el ictus) realizado sobre 3 051 personas se estableció que el consumo de cannabis no tenía una relación significativa con el aumento de riesgo de sufrir una enfermedad cardiovascular.8

•En una revisión científica sobre veintinueve estudios publicados se concluyó que el consumo de THC, especialmente en dosis elevadas, aumentaba el riesgo de ictus por encima del de cualquier otra enfermedad cardiovascular.9

•Un estudio sobre un modelo con animales estableció un efecto cardioprotector del CBD, resultando además beneficioso frente al ictus y los problemas cardiacos provocados por una diabetes inducida (cardiomiopatías). El CBD también protegía frente a la miocarditis autoinmune.10

El mejor enfoque, en los casos de pacientes con un historial cardiovascular e interesados en explorar la terapia médica con cannabis, es que médico y paciente discutan abiertamente los últimos datos científicos, así como los posibles riesgos y beneficios de la terapia. El paciente puede hablar con su médico de familia, con el cardiólogo o con un médico especialista en cannabis. Si se opta finalmente por usar el cannabis, no debería fumarse, optándose siempre por otra forma de administración. Igualmente deberán usarse productos con cantidades importantes de otros cannabinoides y no solo THC, puesto que así se obtiene un máximo beneficio minimizando los posibles riesgos del THC.

Riesgo pulmonar asociado al cannabis (fumado)

Se fuma cannabis desde hace siglos. Los científicos y los médicos desarrollaron, en la década de 1970, métodos de estudio de la función pulmonar para determinar los efectos del consumo de tabaco. Dado que muchos jóvenes ya consumían cannabis en aquella época, también se analizaron sus efectos sobre la salud pulmonar. Debe destacarse que las conclusiones sobre los efectos derivados de fumar tabaco y cannabis resultaron bastante distintas.

Esto es lo que sabemos sobre los efectos de fumar cannabis:

•Al igual que ocurre con el humo del tabaco, el humo del cannabis contiene amoniaco, ácido hidrociánico, nitrosaminas y alquitrán (fenoles, naftaleno). El humo del cannabis contiene igualmente compuestos carcinogénicos como el benzopireno y el benzantraceno.

•Debe precisarse que el humo del cannabis no contiene nicotina y tampoco fitocannabinoides.

•El humo del tabaco produce una broncoconstricción (estrechamiento de las vías aéreas), mientras que el humo de cannabis rico en THC provoca una broncodilatación (ensanchamiento de las vías aéreas).11 Tanto el THC como el terpeno alfa-pineno son broncodilatadores.12

Investigación científica

•Tanto los fumadores de tabaco como de cannabis, o de ambas sustancias, ven incrementando su riesgo de sufrir síntomas respiratorios como tos crónica, sobreproducción de flemas, o soplidos y bronquitis, si les comparamos con la población de no fumadores.13

•En muchos estudios se establece que fumar habitualmente cannabis (sin fumar tabaco) se relaciona con una mayor prevalencia de la bronquitis.14

•Los síntomas de bronquitis crónica derivados de fumar cannabis (exclusivamente) desaparecen cuando se deja de fumar esta sustancia.15

•Los estudios sobre los efectos del consumo continuado del cannabis sobre la función pulmonar arrojan resultados contradictorios. En algunos estudios no se establecen diferencias con los no fumadores, mientras que en otros se concluye que se produce una ligera obstrucción de las vías aéreas.16

•En dos grandes estudios no se logró establecer relación alguna entre fumar cannabis y el cáncer de pulmón.17

•En un estudio en el que se compararon 611 casos de cáncer, 601 casos de cáncer de vías altas y 1 040 controles, no se estableció relación entre el consumo de cannabis y el riesgo de cáncer. Sin embargo, este mismo estudio sí estableció una relación clara del cáncer con el consumo de tabaco.18

•En un estudio en el que se analizaba el efecto combinado de fumar cannabis y tabaco se concluyó que el consumo conjunto de estas sustancias tenía un efecto sinérgico a la hora de aumentar el riesgo de sufrir problemas respiratorios y EPOC (enfermedad pulmonar oclusiva crónica). Sin embargo, fumar solamente marihuana no mostraba relación con un mayor riesgo de problemas respiratorios o EPOC.19

En resumen, parece que los fumadores habituales, tanto de tabaco como de cannabis, tienen un mayor riesgo de desarrollar problemas respiratorios como la tos crónica, los silbidos o la sobreproducción de flemas. Los estudios no demuestran que fumar cannabis aumente el riesgo de sufrir un cáncer a pesar de la presencia de compuestos carcinogénicos en su humo. La hipótesis explicativa sería que los fitocannabinoides del cannabis podrían proteger frente al cáncer y compensar el efecto nocivo del humo, aunque deberían realizarse estudios para confirmar esta posibilidad.

El Dr. Donald Tashkin, neumólogo de UCLA y uno de los mejores investigadores en el mundo sobre los efectos de fumar cannabis sobre los pulmones, afirma lo siguiente: «El riesgo de sufrir complicaciones pulmonares asociadas al consumo habitual de marihuana parece pequeño relativamente, y más aún si lo comparamos con el de fumar tabaco. Sin embargo, siempre se debe sopesar ese riesgo y contraponerlo a los posibles beneficios cuando se trate de un uso medicinal de la marihuana».20

Existen muchos métodos de administración del cannabis medicinal. En una encuesta informal que realicé entre mis pacientes descubrí que aproximadamente el 80 por ciento habían dejado de fumar y optaban por la vaporización con excelentes resultados.

A aquellos que prefieren seguir fumando, mi recomendación es que usen flores de potencia alta ya que de esa manera obtienen los beneficios deseados minimizando su exposición al humo.

Riesgos asociados a la conducción bajo los efectos del THC

La conducción bajo los efectos de cualquier droga es un asunto preocupante, especialmente entre la gente joven. En diversos estudios se ha analizado el impacto del cannabis, y en concreto el del THC por su efecto intoxicante, sobre la habilidad motora y la capacidad de conducir.

Investigación científica

•Los estudios realizados con simuladores demostraron que el cannabis puede afectar negativamente a ciertas habilidades y en particular a: la capacidad de seguimiento, el nivel de atención, la estimación de velocidades y distancias, la visión periférica y la coordinación durante la realización de tareas complejas.21

•Un amplio estudio realizado en los EE. UU. durante diez años a partir de los datos de accidentes registrados estableció que los conductores con THC en sangre que no habían consumido alcohol tenían un riesgo ligeramente superior de conducir de forma temeraria, pero muy inferior al de conductores que no superaban los límites legales de alcohol en sangre.22

•Los estudios demuestran que el riesgo para la conducción del THC es mucho más elevado en las dos primeras horas posteriores al consumo de una dosis elevada.23

•El consumo combinado de alcohol y THC eleva el riesgo de sufrir un accidente mortal.24

•En un estudio reciente con simuladores de conducción se concluyó: «El cannabis se relaciona con una conducción más lenta, una tendencia a circular a velocidad inferior al límite establecido y el aumento de la distancia con el vehículo precedente. El alcohol, por su parte, se relaciona con un aumento de la velocidad y del tiempo de conducción superando el límite establecido, sin efectos sobre la distancia con el vehículo precedente». Los investigadores analizaron los niveles de THC en la sangre de los participantes, pero se observó una gran variabilidad de dichos niveles de un individuo a otro, lo que dificulta la obtención de conclusiones.25

No es una buena idea conducir bajo los efectos de una droga intoxicante, sea cual sea esta. La combinación de cannabis y alcohol es peligrosa y aumenta el riesgo de sufrir accidentes. A pesar de que los pacientes de cannabis puedan ser prudentes por exceso –y correr menos riesgos en consecuencia– cuando están bajo los efectos de esta sustancia, es ilegal conducir bajo los efectos de las drogas y no es, por tanto, una conducta recomendable en ningún caso.

Embarazo, lactancia y consumo de THC

El uso del cannabis durante el embarazo y la lactancia resulta controvertido. Las investigaciones sobre uso del cannabis en embarazadas no resultan fáciles por diversas razones, empezando por el miedo a las consecuencias legales, así como por la multitud de factores de confusión que pueden influir sobre los resultados (uso de otras sustancias, problemas de salud previos, nutrición de la madre, nivel de cuidados prenatales de la madre). Se resumen aquí los resultados de un conjunto de estudios al respecto, aunque persisten importantes lagunas en el conocimiento de los efectos del cannabis medicinal durante el embarazo y la lactancia.

Investigación científica

•Se ha documentado el paso del THC a través de la placenta al sistema circulatorio del feto, en el que alcanza concentraciones de entre un 20 y un 30 por ciento de las que se registran en la madre.26

•En una reciente revisión de estudios científicos sobre el consumo materno del cannabis y el desarrollo del niño se llegó a las siguientes conclusiones:27

—El uso de cannabis en embarazadas no parece ser responsable de defectos congénitos en el bebé.28

—Un bajo peso al nacer y una menor circunferencia de cabeza en el bebé se relacionan con la exposición prenatal al cannabis según se demuestra en las pruebas de drogas realizadas.29

—Las ecografías realizadas a miles de embarazadas establecen una relación entre el consumo de cannabis y una pequeña, pero detectable, reducción del peso del feto y de la circunferencia de la cabeza. No se estableció, sin embargo, una relación con resultados neonatales adversos.30

—Se documentó un mayor número de ingresos en UCI de neonatos con exposición prenatal al cannabis (según confirmación por parte de la madre o por análisis de orina), aunque no se tenía en cuenta en este estudio el consumo de tabaco.31

—En un estudio longitudinal sobre niños con exposición prenatal al cannabis se estableció un patrón de crecimiento normal desde su escolarización (cinco o seis años) y hasta la adolescencia.32

—Los hijos de consumidoras entre moderadas y altas de cannabis rico en THC mostraron un incremento en la probabilidad de sufrir temblor neonatal y un mayor reflejo de sobresalto, así como problemas de sueño según electroencefalograma (EEG).33

—En mayo de 2020 se publicó una amplia revisión científica de estudios sobre la exposición prenatal al cannabis. En esta revisión se indica que en estudios previos «se alcanzan conclusiones que van más allá de lo que se desprende de los datos». Los autores de esta revisión recogieron datos de cuarenta y cinco estudios, cuya comparación arrojó las siguientes conclusiones: «De los 1 004 parámetros cognitivos analizados, los niños con exposición prenatal al cannabis tuvieron peores resultados en 34 (3,4 por ciento) y mejores en 9 (0,9 por ciento) por comparación con los resultados de los controles».34

Es difícil saber si otras variables no analizadas en el estudio (como el consumo de tabaco y alcohol, la dieta, o la exposición a sustancias químicas como los pesticidas de los alimentos) pudieron contribuir al carácter contradictorio de las conclusiones de estudios previos. Sin embargo, la última revisión de 2020 en la que se compara a niños expuestos al cannabis prenatal con niños no expuestos nos da garantías de que dicha exposición no parece ser responsable de problemas cognitivos significativos en bebés y niños.

No se sabe si el consumo de CBD durante el embarazo es seguro. No se cuenta con estudios a largo plazo de niños nacidos de madres consumidoras habituales de CBD, por lo que la mayoría de los expertos recomiendan evitar los fitocannabinoides durante el embarazo.

En casos especiales, como las náuseas durante el embarazo u otros trastornos graves que no pueden tratarse con medicación, puede resultar conveniente recurrir a dosis bajas e intermitentes de cannabinoides.

En realidad, el mayor riesgo que yo he observado como médica cannábica es el de que los servicios sociales retiren la custodia a la madre si ella o su bebé dan positivo por THC en una prueba de drogas durante el embarazo o en el parto. El consumo de cannabis sigue siendo un tema controvertido en general, y especialmente en el caso de las mujeres embarazadas que se ven estigmatizadas por la sociedad y la comunidad médica. Me he visto involucrada en varios casos en los que la madre o el bebé dieron positivo por THC y siempre resultaron en la pérdida de la custodia por parte de los padres.

Riesgos asociados al consumo de THC en la población pediátrica

Se han realizado diversos estudios científicos al respecto del desarrollo del cerebro humano durante la infancia y la adolescencia y el papel del sistema endocannabinoide en dicho proceso. El cerebro del adolescente es diferente al del adulto tanto en su estructura como en el funcionamiento de los neurotransmisores. Posee una sensibilidad mayor a los cambios y efectos del ambiente que le rodea, lo que hace al cerebro adolescente más vulnerable con respecto al del adulto plenamente desarrollado. Los investigadores han concluido que los endocannabinoides son claves en el desarrollo del cerebro, al influir sobre los neurotransmisores y modular el crecimiento cerebral y las interconexiones que se establecen dentro de él. El sistema endocannabinoide también experimenta cambios durante la adolescencia, con una mayor densidad de receptores cannabinoides e incluso una mayor sensibilidad de estos. Cualquier interferencia con estos cambios –como puede ser la hiperactivación de los recetores cannabinoides provocada por el THC– podría interferir con el desarrollo cerebral.35 Es importante que el sistema endocannabinoide funcione con normalidad a esta edad para garantizar un desarrollo cognitivo y emocional adecuados.36 Un investigador resume así la importancia del sistema endocannabinoide en el desarrollo del cerebro: «La señalización endocannabinoide es un factor clave en la maduración del cerebro… Parece probable que cualquier obstáculo al proceso normal de señalización endocannabinoide durante la adolescencia tenga consecuencias duraderas sobre la función cerebral en la edad adulta».37

Investigación científica

•En numerosos estudios con animales se documenta la aparición de cambios en el comportamiento emocional, la respuesta a la recompensa, los niveles de endocannabinoides y la impulsividad en ejemplares adolescentes a los que se suministra THC o cannabinoides sintéticos.38

•Los estudios realizados con humanos adolescentes (de doce a dieciocho años) con un consumo elevado de cannabis rico en THC han demostrado que la interferencia con el funcionamiento normal del sistema endocannabinoide puede producir cambios negativos permanentes en el cerebro, especialmente en las áreas relacionadas con la afectividad y las enfermedades mentales (trastornos de ansiedad), así como impulsividad, problemas de memoria y atención, problemas en la toma de decisiones, y un coeficiente intelectual (CI) verbal y general por debajo de lo normal. La iniciación en el consumo de cannabis después de los dieciocho años no se relacionó con un menor CI o con un rendimiento neurocognitivo inferior.39

•Debe destacarse que en estudios recientes sobre gemelos se establece que «los jóvenes que consumen cannabis a los dieciocho años tenían ya un CI menor en la infancia antes de consumir cannabis, y ese CI menor persistía a los dieciocho años, sin que el cannabis parezca tener relación con la evolución del CI entre los doce y los dieciocho años» y que «a pesar de que el cannabis se relaciona con un CI más bajo y menores capacidades ejecutivas a los dieciocho años, esta relación no parece cumplirse en gemelos de una misma familia, por lo que debe pensarse que el entorno familiar es más relevante a la hora de explicar los malos resultados de los adolescentes consumidores de cannabis en las pruebas de CI y función ejecutiva». Los investigadores concluyeron que debe cuestionarse la idea de que el cannabis reduce el CI y provoca un deterioro de la función ejecutiva, incluso cuando el consumo de THC alcanza niveles cercanos a los de la dependencia.40

•A pesar de que la mayoría de los adolescentes consumidores de cannabis no sufren esquizofrenia, aquellos con una susceptibilidad genética a sufrir esta enfermedad –como ocurre cuando un familiar cercano sufre esta enfermedad u otra enfermedad mental– y un consumo continuado y elevado de cannabis desde una edad temprana, podrían ver incrementado el riesgo de desarrollar esquizofrenia en la juventud.

—Debe precisarse que, a pesar de la correlación, es difícil demostrar la causalidad ya que las enfermedades psiquiátricas dependen de multitud de variables.41

Como puede verse analizando este conjunto de estudios contradictorios, sigue sin saberse si el consumo de cannabis rico en THC por parte de los adolescentes es realmente dañino. La conclusión sobre la influencia de los «factores relacionados con el entorno familiar» en los malos resultados de adolescentes consumidores de cannabis en pruebas de CI y función ejecutiva es novedosa y debe investigarse más al respecto.

Como pediatra, médica especialista en cannabis y madre de un adolescente, me opongo a que cualquier niño o adolescente consuma cannabis con normalidad. También me opongo a la administración de cannabis o de cualquier otro fármaco a niños y adolescentes con problemas leves de salud (como puede ser algo de ansiedad ocasional o problemas para dormir) cuando existen terapias alternativas que podrían y deberían utilizarse en estos casos, como son el ejercicio físico, una dieta adecuada (¡especialmente la dieta!), terapias de diálogo, mejora de la calidad del sueño, higiene, etc. Sin embargo, en el caso de niños y adolescentes con problemas de salud crónicos moderados o severos, cuya calidad de vida se ve empobrecida o que incluso suponen un riesgo para su vida, el uso terapéutico del cannabis bajo supervisión médica debería ser sin duda una opción.

La historia de Kiana

En mi libro anterior compartí la historia de Kiana, que recojo de nuevo aquí con una última hora sobre su estado de salud.

Cuando transcurridos dos años Nazy y su hija Kiana llegaron de nuevo a mi consulta, no podía creer lo que veían mis ojos. Cuando las conocí, Kiana llevaba ya unos meses tratando sus ataques epilépticos con aceite de cannabis, aunque sus padres no estaban contentos por la volatilidad de los resultados. El CBD había provocado una cierta mejoría, pero el caos resultante de la combinación de su enfermedad con los efectos secundarios de la medicación les tenía desorientados.

Nazy y su marido viven en San Fernando Valley (California) con su única hija, Kiana, de once años. Al nacer Kiana los médicos sospecharon que sufría hipocondroplasia (un tipo de enanismo), pero no dieron un diagnóstico definitivo. Pronto resultaría evidente que Kiana sufría además otros problemas graves. A los tres días de nacer se le diagnosticó hipotiroidismo congénito y se le comenzó a medicar para corregir el funcionamiento de la tiroides. Nazy recuerda las semanas pasadas en el hospital angustiada mientras su hija era sometida a todo tipo de pruebas genéticas, sin resultado definitivo. Finalmente Kiana pudo dejar el hospital y a los cuatro meses recibió sus primeras vacunas. La noche después de la vacunación, Nazy observó una especie de ataque, pero su médico garantizó que no era epilepsia y que no tenía nada que ver con las vacunas. Nazy cree que los médicos ya estaban habituados a sus reacciones temerosas ante cualquier cosa que le pasara a Kiana y por eso no hicieron caso de sus preocupaciones. Hubo que esperar a que Kiana cumpliera nueve meses para que el médico aceptara que la niña tenía ataques.

La vida de la familia cambió para siempre, según Nazy, el día en el que Kiana sufrió un ataque largo e incontrolable denominado estatus epiléptico (EE). Nazy estaba conduciendo, paró y llamó a emergencias. Se llevaron a Kiana al hospital inmediatamente y quedó ingresada en la UCI. Ingresó en el hospital unas cuantas veces más en los tres años siguientes, siempre por estatus epilépticos. La única forma de pararlos era sumiendo a la niña en un coma inducido, a pesar de la batería de medicamentos con la que los doctores trataban a Kiana. A los nueve años Kiana había probado ya catorce fármacos distintos siguiendo diferentes combinaciones, siempre con terribles efectos secundarios, especialmente sobre su comportamiento. Nazy sospechaba que la hiperactividad extrema y el comportamiento negativo (golpearse la cabeza, gritar, negarse a comer) se debían a los anticonvulsivos que tomaba, pero los doctores lo negaban alegando que Kiana era «una niña muy difícil». El secuenciado de su genoma no ayudó a clarificar su diagnóstico, que finalmente se definirían como un trastorno epiléptico refractario e hipocondroplasia. La recomendación de los médicos fue la de someterá a Kiana a cirugía cerebral.

Nazy veía riesgos en hacer pasar a Kiana por una neurocirugía y decidió pensárselo antes de seguir adelante. Durante el preoperatorio, y a pesar de que los médicos no veían otra opción de tratamiento, comenzó a investigar sobre medicina alternativa y acabó leyendo unos cuantos artículos sobre el cannabis.

Justo el día en el que recibía la llamada del hospital para darle fecha de operación, Nazy informó a los médicos de que su marido y ella habían decidido rechazar la cirugía y probar otras opciones antes. Los doctores se enfadaron con ella, pero Nazy no cedió. Fue por aquella época cuando la CNN emitió el documental Weed (Hierba) en el que se recogía la historia de Charlotte, una niña de Colorado cuyos ataques incontrolables de epilepsia remitieron con aceite de CBD. «Decidí que eso era lo que había que hacer», cuenta Nazy.

Nazy estaba dispuesta a mudarse a Colorado para probar con el cannabis, pero se enteró de que podía comprar aceite de CBD en California. Kiana comenzó a tomarlo en agosto de 2013 y en una semana el comportamiento de la niña había cambiado. A los dos meses se había reducido el número de ataques, su duración y su intensidad. Durante los primeros seis meses de tratamiento con CBD, Kiana fue abandonando poco a poco la medicación antiepiléptica con el resultado de una mejora adicional en el comportamiento de la niña y también de sus ataques. Mantuvo su medicación para tratar el hipotiroidismo, pero al fin se había conseguido estabilizar sus niveles tiroideos que hasta entonces no dejaban de oscilar.

La calidad de vida de Kiana y de su familia había mejorado radicalmente, tanto que Nazy y su marido prácticamente no se lo creían. A pesar de años de logopeda, Kiana prácticamente no hablaba. A los pocos meses de tratarse con medicina cannábica, comenzó a hablar. Nazy podía ahora salir de casa con Kiana y llevársela a la compra, a un café o a comer en un restaurante, sin verse cohibida por ataques, rabietas o problemas. Kiana comenzó a comer mejor y a hacerlo por sí misma. Durante los dieciocho meses siguientes se produjo una mejoría profunda en su capacidad de compresión y en su nivel de alerta. Y lo que es más importante, pasaba largos periodos sin sufrir ataques. Sus profesores y terapeutas quedaron impresionados por los progresos logrados por Kiana. Nazy nunca pensó que Kiana lograra llegar a leer y escribir, pero en su siguiente visita a mi consulta, Kiana escribió orgullosa su nombre y me leyó parte de un libro.

«Nuestra calidad de vida ha mejorado espectacularmente», me decía Nazy aquel día en la consulta. «Kiana antes era como una zombi y yo había perdido toda esperanza». Mientras Kiana comenzaba el proceso para dejar de tomar su segunda medicación anticonvulsiva, su progreso en casa y en el colegio continuaba. Ahora disfrutaba de la vida. Su familia no puede imaginar la vida sin medicina cannábica, ni por un día.

Última hora. Han pasado cinco años desde que conocí a Kiana y a sus padres. Sigue tratando sus problemas de salud con cannabis. A pesar de que los ataques persisten, son mucho menos frecuentes, más cortos y menos intensos que antes, y consigue recuperarse de ellos con rapidez. Está en el instituto y disfruta con sus amigos mientras aprende montones de cosas. Lo increíble es que es bilingüe, hablando perfectamente inglés y farsi. También se comporta como cualquier adolescente, suspirando cuando su madre le da alguna orden y respondiendo: «Mamá, es mi vida». Su calidad de vida ha superado con creces las expectativas de cualquiera que la conociera.

PARTE II

TRASTORNOS DE LA SALUD Y SU SINTOMATOLOGÍA

La clasificación del cannabis como sustancia controlada de Clase I ha impedido la realización de cualquier investigación en los EE. UU., pero el descubrimiento del sistema endocannabinoide hace tres décadas ha logrado finalmente el despegue de la investigación científica sobre el uso medicinal del cannabis. A pesar de que los científicos han adquirido amplios conocimientos gracias a esos estudios, las experiencias de mis pacientes son las que verdaderamente me han enseñado lo que sé sobre medicina cannábica.

En esta parte del libro revisaré la literatura científica disponible sobre el cannabis en relación con cada enfermedad. Algunas enfermedades se han estudiado en profundidad, mientras que para otras no se ha realizado ningún estudio. La dificultad añadida de la multitud de variables involucradas en la acción del cannabis y en el sistema endocannabinoide complican más si cabe el análisis. La mayor parte de los estudios realizados sobre el cannabis, y los que se siguen haciendo, utilizan animales y se centran en los efectos de dosis muy altas, lo que dificulta la traslación de sus resultados a los humanos. En ellos suele emplearse THC sintético (debido a la clasificación como sustancia de Clase I de los cannabinoides), cuando en la práctica los pacientes consumen cannabis de origen vegetal con cientos de compuestos distintos, lo que dificulta nuevamente la interpretación de los resultados para su aplicación clínica. Los métodos de administración en animales –vía intravenosa o intraperitoneal– no son válidos en humanos. En cuanto al CBD, las investigaciones suelen analizar sus efectos de forma aislada, lo que dificulta de nuevo la comparación con la acción de quimiovares ricos en CBD de origen vegetal que contienen otros cannabinoides y terpenos. En los tratamientos con molécula única se pierde el efecto séquito y no se refleja el uso terapéutico que realmente se hace del cannabis. Incluso si se incluye a pacientes humanos en un estudio con disfunciones del sistema endocannabinoide (o incluso si su funcionamiento normal), los resultados del estudio no serán comparables o estarán sesgados.

La perpetuación de la prohibición de investigar con cannabis, unida a las dificultades del estudio de los efectos del cannabis vegetal por la diversidad de compuestos activos contenidos en él hace que, en términos de ensayos aleatorizados controlados con placebo (la regla de oro de la investigación científica), los resultados evaluables del cannabis sean pobres. La falta de estudios hace que muchos profesionales de la medicina se muestren escépticos. Una vez escuché decir a un médico que un informe médico en el que el paciente dice que ha dormido mejor o que sufre menos dolor no equivale a una evidencia científica.

No estoy de acuerdo. Creo que debe reconocerse el hecho de que millones de pacientes en todo el mundo se benefician de los efectos medicinales del cannabis.

Otro dato importante a tener en cuenta es el de los regímenes de dosificación predeterminados que se usan en los ensayos clínicos con cannabis, tal y como ocurre con los de cualquier otro medicamento. Según estos protocolos, si un paciente sufre efectos secundarios tiene dos opciones: continuar con el ensayo o abandonarlo. En el caso de mis pacientes, cuando experimentan efectos secundarios trabajamos juntos para mitigarlos a través de un ajuste cuidadoso de las dosis. Es importante aclarar que los pacientes que usan cannabis no tienen que sufrir ningún efecto secundario para beneficiarse de sus efectos terapéuticos. En la mayoría de los estudios realizados se demuestra que el cannabis se tolera bien y que la mayoría de sus efectos secundarios son leves o moderados. En cualquier caso, el lector puede estar seguro de que los pacientes usuarios de cannabis bajo supervisión médica no experimentan efectos secundarios como norma general ya que el tratamiento se adapta siempre a la medida de sus necesidades.

Todos estos factores deben tenerse en cuenta al decidir si conviene hacer un uso medicinal del cannabis o no. Mi experiencia me dice que las conclusiones de los estudios científicos no se corresponden con lo que el paciente vive en sus propias carnes, posiblemente por la influencia de algunas de las variables arriba mencionadas. A mi consulta llegan personas con todo tipo de enfermedades, pero se detecta un factor común en todas ellas: las enfermedades crónicas son las que impulsan al paciente a probar un tratamiento médico cannábico. Los síntomas que experimentan suelen ser dolor crónico, problemas de sueño, ansiedad, depresión y algún tipo de incapacidad para hacer una vida normal. Todos estos problemas pueden tratarse con cannabis. El cannabis no puede curar la mayoría de estas enfermedades, pero sí puede ayudar a gestionar y, en ocasiones, a eliminar los síntomas con los que se manifiestan. Y todo ello a través de una medicina natural sin sustancias tóxicas que permite al paciente mejorar su calidad de vida y librarse del control que la enfermedad suele llegar a ejercer sobre su vida. Vivir plenamente, en casa y en el trabajo, y eliminar el sufrimiento continuo del día a día es lo que mis pacientes logran y me cuentan en la consulta. El cannabis es una medicina.

Ansiedad y depresión

La ansiedad es el trastorno mental más frecuente en los EE. UU., afectando a cuarenta millones de adultos (mayores de dieciocho años). Por otra parte, más de dieciséis millones de adultos estadounidenses sufren trastornos depresivos graves.1 Estos dos problemas a menudo se solapan y más de la mitad de los diagnosticados con uno de ellos cumple además los criterios de diagnóstico del otro. Los problemas de ansiedad pueden ser los siguientes: trastorno de ansiedad generalizada (TAG), trastorno de pánico, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad por separación y fobias. Entre el 40 y el 60 por ciento de los pacientes en tratamiento farmacológico frente a problemas de ansiedad o depresión no logran un alivio total de sus síntomas.2

El reciente aumento del interés en el cannabis y la medicina cannábica ha llevado a la comunidad científica a reconocer la importancia del sistema endocannabinoide en la salud mental humana. Los autores de una revisión científica publicada en 2016 sobre la interacción entre el estrés y el sistema endocannabinoide concluyó que «existen argumentos convincentes que apuntan a que la señalización cannabinoide es un sistema regulador importante de la actividad cerebral y que, en gran medida, actúa como amortiguador de muchos de los efectos del estrés».3

Las áreas del cerebro que controlan la ansiedad, el estado de ánimo y las emociones –amígdala, hipocampo y corteza prefrontal– presentan una elevada densidad de receptores CB1.4 Los estudios realizados demuestran que las interferencias en el funcionamiento normal del sistema endocannabinoide pueden desembocar en cuadros de ansiedad y depresión. Si se crían ratones modificados para carecer de receptores cannabinoides, estos sufren niveles de ansiedad superiores a los de los ratones que sí cuentan con ellos.5 Cuando los científicos bloquearon en ratones la enzima FAAH (amida hidrolasa de ácido graso), responsable de la degradación de la anandamida, la actividad de la anandamida se incrementó con efectos ansiolíticos y antidepresivos notables.6 Igualmente, la cría de ratones sin enzima FAAH resultó en menores niveles de ansiedad.7

A pesar de que no se cuenta con muchos estudios sobre los efectos del cannabis en el tratamiento de la ansiedad y la depresión en humanos, las evidencias que apuntan a una disfunción del sistema endocannabinoide en este tipo de enfermos apoyaría la idea de que cualquier actuación frente a esa disfunción, y su potencial corrección, provocaría un alivio de los síntomas.

•Se ha observado que las mujeres con casos de depresión grave tienen niveles significativamente inferiores del endocannabinoide 2-AG si los comparamos con los de mujeres sin depresión grave, lo que sugiere una deficiencia endocannabinoide en estas pacientes.8

•Esos mismos investigadores descubrieron que los niveles del endocannabinoide anandamida eran más bajos en mujeres con ansiedad, lo que de nuevo apunta a una deficiencia endocannabinoide en estas pacientes.9

•Los cerebros de aquellos individuos con un diagnóstico de depresión grave y que llegaron a suicidarse presentaban un incremento significativo de receptores CB1, si los comparamos con los cerebros de personas que murieron por otras causas. Esto sugiere un funcionamiento anormal del sistema endocannabinoide en personas con depresión grave.10 Se han observado patrones similares en los suicidios de personas alcohólicas.11

•Las personas con depresión grave y niveles inferiores de anandamida en sangre alcanzaron puntuaciones más altas en los parámetros indicativos de ansiedad.12

Merece la pena destacar una historia que hace poco se recogía en la revista The New Yorker sobre una mujer que nunca había sufrido ansiedad ni experimentado dolor.13 Resulta que esta mujer tiene una mutación genética que reduce el nivel de FAAH, lo que provoca que la anandamida «de la felicidad» permanezca activa durante más tiempo en su sistema. Los científicos están estudiando a esta mujer para averiguar si su genética puede arrojar luz sobre los misterios del sufrimiento humano y su relación con el dolor y la ansiedad.

Una revisión científica publicada en 2017 sobre los efectos del cannabis medicinal sobre la salud mental analizó treinta y un estudios con más de 23 000 participantes.14 Ocho de los estudios incluidos indicaban que el alivio de la ansiedad era un beneficio principal o secundario del consumo de cannabis. En dos revisiones sobre el uso no medicinal del cannabis (THC en grandes dosis, por ejemplo) se estableció una débil relación entre el THC y el aumento de la ansiedad. En cuanto a la depresión, siete de los nueve estudios sobre uso medicinal del cannabis registraron una mejoría del estado de ánimo de enfermos con patologías diversas (dolor crónico, esclerosis múltiple, VIH). En cuatro estudios sobre uso no medicinal del cannabis se indicó un mayor riesgo de depresión, especialmente en usuarios habituales de grandes cantidades de THC. Sin embargo, en otros dos estudios se estableció la conclusión opuesta, con una menor probabilidad de depresión grave según uno de ellos, y una prognosis menos negativa en consumidores de cannabis según el otro.15

Todos estos datos demuestran con claridad que el sistema endocannabinoide interviene en la regulación de la ansiedad y la depresión, y que su funcionamiento inadecuado puede explicar la aparición de estos trastornos. Por tanto, el sistema endocannabinoide es una diana terapéutica atractiva para tratar problemas de ansiedad y depresión con fitocannabinoides. También se puede actuar sobre otros receptores que modulan el estado de ánimo, como la serotonina y los receptores GABA, ya que estos interactúan igualmente con los fitocannabinoides. Además, se confirma que el uso responsable y racional del cannabis medicinal produce beneficios a los pacientes, mientras que el uso no medicinal conlleva un riesgo de agravamiento de los síntomas.

El cannabis se usa para tratar la ansiedad y la depresión desde hace miles de años. En numerosas encuestas realizadas a pacientes que buscan tratamiento en clínicas cannábicas, la ansiedad o la depresión son los principales problemas que citan, así como un interés en usar cannabis en sustitución de fármacos de síntesis como benzodiazepinas y antidepresivos.16

En un reciente estudio sobre consumidores de CBD como tratamiento de la ansiedad y los problemas de sueño, casi un 80 por ciento de los participantes confirmaron la reducción de sus niveles de ansiedad ya durante el primer mes de tratamiento, consiguiendo una reducción sostenida durante el resto del periodo de seguimiento del estudio.17

¿Qué sabemos sobre los mecanismos a través de los que los fitocannabinoides consiguen aliviar la depresión y la ansiedad?

•Tanto CBD, CBG, CBC como CBN inhiben la reabsorción de la anandamida, permitiendo a esta sustancia actuar durante más tiempo en el organismo, lo que provoca efectos ansiolíticos y antidepresivos.

•El THC esencialmente potencia la acción de la anandamida, actuando directamente sobre los receptores CB1. Sin embargo, la dosificación es relevante, ya que los estudios y los comentarios de los pacientes indican que el THC alivia la ansiedad en dosis bajas, aunque en dosis altas puede acentuarla.18

•El CBD puede tener efectos ansiolíticos, tanto en dosis bajas como en altas, siempre en función de la respuesta individual del organismo de cada paciente.19

•A pesar de que los cannabinoides THCA y CBDA en crudo no parecen ser capaces de atravesar la barrera hematoencefálica, algunos pacientes apuntan a beneficios ansiolíticos con su consumo. Recordemos que el THCA y el CBDA solo se preservan en ausencia de calor y que al provenir de la planta en crudo contienen otros muchos cannabinoides y terpenos que podrían ser los responsables de esos efectos beneficiosos. Como ya se ha explicado anteriormente, algunas personas pueden sufrir trastornos que permeabilicen la barrera hematoencefálica, en cuyo caso se puede producir el paso de estas sustancias al cerebro.

Cómo iniciar un tratamiento con cannabis depende de un cierto número de variables, pero la mayoría de los pacientes que ya han probado anteriormente el THC sin efectos adversos, normalmente comienzan el tratamiento de la ansiedad o la depresión con este compuesto. Dosis bajas o intermitentes del quimiovar adecuado pueden ser muy efectivas. El problema que podría darse, si resulta necesario consumir dosis altas y frecuentes, es el desarrollo de tolerancia. En algunos pacientes, la dosis necesaria para aliviar sus problemas puede tener un efecto intoxicante o sedante, lo que dificultaría el desarrollo normal de su trabajo o la conducción. Muchos pacientes consiguen un tratamiento eficaz con THC recurriendo a una única toma nocturna, lo que les ayuda además a dormir bien sin afectar a su capacidad para conducir o trabajar, puesto que los efectos intoxicantes desaparecen a la mañana siguiente.

Si se sufre ansiedad o ataques de pánico, es importante no medicarse en exceso con cannabis rico en THC. Grandes dosis consumidas frecuentemente inhibirán la acción de los receptores cannabinoides, provocando una pérdida de eficacia del tratamiento. Además, los receptores de nuestro cuerpo dejarán de responder a nuestros propios endocannabinoides, por lo que el problema de ansiedad podría incluso agravarse.

Si un paciente prefiere no consumir THC, puede recurrir a productos ricos en CBD. La mayoría de los pacientes se inician con productos con una ratio CBD:THC de 18, 20, 25, etc., pudiendo tratarse con dosis bajas (menos de 50 mg por dosis) o altas (hasta 300 mg por dosis). Si el paciente no explora la posibilidad de tratarse con dosis altas, podría estar ocultándose a sí mismo la dosis terapéutica óptima en su caso particular. Si las dosis altas no resultan eficaces o son demasiado caras, la solución estaría en probar productos con una ratio CBD:THC más baja, por debajo de 10, por ejemplo. Este tipo de productos puede ser muy eficaz sin que se produzcan efectos intoxicantes por lo general. Si una dosificación resulta eficaz, lo mejor es utilizar esa misma dosis y producto durante un tiempo para observar si los efectos beneficiosos persisten. Si el tratamiento funciona, pero se tiene la sensación de que se podría mejorar, se puede añadir otro fitocannabinoide a la pauta –CBG o CBDA, dependiendo de la disponibilidad en tu mercado– con la expectativa de que esa combinación produzca beneficios adicionales.

Los terpenos con efectos relajantes y antidepresivos son el linalool y el limoneno.

Este enfoque metódico se basa en la dedicación de tiempo y en la paciencia, y acabará por desvelar al paciente aquello que funciona y lo que no. Debe anotarse la información sobre los productos, dosis y respuesta de nuestro organismo, de forma que podamos «elegir o descartar» cada producto. Si no deseas realizar todo este proceso, lo recomendable es consultar con un médico especialista en medicina cannabinoide para que te asesore.

Muchos de mis pacientes me preguntan si deben dejar de tomar su medicación (ansiolíticos o antidepresivos), antes de probar el cannabis. No hay una respuesta única a esta cuestión, pero mi método consiste en añadir primero el cannabis al tratamiento existente. Si el paciente mejora, podemos entonces pensar en ir reduciendo el consumo de esos fármacos. Nunca se debe permitir que el paciente sufra «síndrome de abstinencia» por haber abandonado repentinamente su tratamiento psiquiátrico. No hay necesidad de pasar un mal trago cuando, si el cannabis logra que el paciente se sienta mejor, se podrá ir abandonando la medicación poco a poco con efectos adversos mínimos.

La historia de Cindy

Ya escribí sobre Cindy en mi anterior libro. Recojo aquí su historia con una última hora sobre su estado de salud.

Cindy era una mujer rubia y guapa que rondaba los treinta y cinco años, con tres hijos menores de cinco años. Llegó a mi consulta porque tenía problemas de ansiedad y de sueño desde el nacimiento de su segundo hijo. Los síntomas empeoraban y comenzaban a afectar a su relación con el resto de la familia. Me confesó que se sentía irascible y que perdía el control, por lo que no paraba de incordiar a su marido y a sus hijos. Su médico de familia le recomendó una pastilla al día de antidepresivos y ansiolíticos «a demanda», pero se mostraba reacia a tomarlos después de haber revisado los efectos secundarios de estos medicamentos.

Antes de venir a mi consulta, Cindy había confesado su situación a una buena amiga suya que, casualmente, era usuaria de la medicina cannábica. Su amiga le explicó que el cannabis le estaba ayudando a controlar la ansiedad y dio a Cindy un comestible rico en CBD para que probara. Cindy había probado el cannabis unas cuantas veces en la adolescencia y no le había parecido algo demasiado interesante. Le inquietaba volver a probarlo, por lo que buscó en internet información sobre el CBD. Observó que el cannabis rico en CBD no produce efectos intoxicantes, por lo que se decidió a probarlo al siguiente fin de semana, ya que su marido estaría en casa y podría ayudarla con los niños en caso de que le sentara mal.

Cindy confesó que ese fue uno de sus mejores días en años. Se sintió relajada y con un control total sobre sus emociones. Se mostró tranquila cuando tocó lidiar con los niños y su sensación era de una felicidad sin cortapisas. No le dijo a su marido que había tomado CBD, pero esa tarde él se acercó a ella y le dijo que parecía haber recuperado a aquella chica despreocupada con la que se había casado. Los resultados fueron tan positivos que fue su marido el que la animó a que solicitara a su médico de familia la aprobación para usar cannabis medicinal.

Cuando conocí a Cindy me centré, en primer lugar, en explicarle el funcionamiento del sistema endocannabinoide, los fitocannabinoides y las diferentes formas de administración del cannabis medicinal. Ella misma llegó a deducir que una tintura sublingual rica en CBD (dosificada a discreción) atenuaba su ansiedad y mejoraba radicalmente su calidad de vida. Su calidad de sueño también mejoró. En una visita reciente me confesaba: «Este tratamiento es tan fácil. Unas gotitas de aceite bajo la lengua y recupero toda la paciencia y mi cariño por mis hijos. Controlo mis emociones en lugar de estar bajo su control. Vuelvo a ser feliz».

Última hora. Desde la legalización del consumo de cannabis en adultos en California, Cindy ha dejado de ser una paciente, puesto que puede acceder a su medicación cannábica sin aprobación por parte de un médico. En su última visita a mi consulta me contaba que ahora que los niños estaban todos escolarizados, se vida era algo menos caótica. Continuaba usando el CBD contra la ansiedad cuando lo necesitaba y seguía disfrutando de sus efectos beneficiosos. Hace poco se lesionó una rodilla jugando al tenis y trata su lesión con CBD de uso tópico. Riéndose negaba ser «adalid del cannabis», pero en cuanto cualquier amigo o familiar habla de algún problema de salud, ella recomienda inmediatamente el uso del CBD. Para Cindy, el cannabis es un elemento más dentro de una vida saludable.

Es probable que Cindy sufra una disfunción endocannabinoide que provoca una regulación inadecuada de sus neurotransmisores, lo que acarrea problemas de ansiedad e insomnio. Los fármacos recetados por su médico regulan el funcionamiento de los neurotransmisores, pero vienen acompañados de una larga lista de efectos secundarios que pueden generar problemas adicionales de salud. Al mostrarse reacia a los fármacos de síntesis, Cindy descubrió que el consumo de cannabis rico en CBD, según sus necesidades, le ayudaba a controlar su problema de ansiedad sin sufrir efectos secundarios. Conozco a muchos pacientes que, como Cindy, han mejorado su vida gracias al cannabis libre de toxicidad y han logrado liberarse del consumo de fármacos.

Soy consciente de que mucha gente prejuzga a Cindy y a todos los que, como ella, han optado por el cannabis medicinal en lugar de los fármacos. Me pregunto si esas mismas personas cuestionarían la decisión de una persona que entra a una farmacia a recoger la larga lista de medicamentos recetados con terribles efectos secundarios. Ha llegado la hora de reconocer que todos tenemos un sistema endocannabinoide en nuestro organismo, que dicho sistema sufre en ocasiones trastornos que provocan enfermedades, y que esos trastornos pueden tratarse con el cannabis medicinal. La propaganda de la década de 1930 en la que se llamaba «hierba del diablo» al cannabis ya no tiene ninguna validez, puesto que las pruebas científicas sobre el sistema endocannabinoide son irrefutables. El cannabis debe ser una opción terapéutica más para cualquier paciente. Cindy ha mejorado gracias a una planta sin efectos secundarios. Así de sencillo.

Artritis

La artritis es un término general que se refiere a la inflamación de las articulaciones. Más de 350 millones de personas en todo el mundo sufren esta enfermedad debilitante y dolorosa. La artritis puede producirse por un desgaste normal o bien ser la consecuencia de una enfermedad autoinmune, como ocurre en la artritis reumatoide y la artritis psoriásica. Los principales síntomas de la artritis son el dolor y la rigidez articular. Con el tiempo se produce la degradación de las articulaciones hasta su destrucción completa. Existe un gran número de fármacos convencionales que se usan para tratar la artritis, desde antiinflamatorios sin receta a tratamientos inyectables con receta, pero se dan muchos casos de baja eficacia unida a importantes efectos secundarios. La Sociedad Americana de Nefrología recomendó en 2012 a pacientes de diabetes, hipertensos, con problemas de corazón o con enfermedad renal crónica, evitar el consumo de los AINE (medicamentos antiinflamatorios no esteroides) ya que pueden «incrementar la presión arterial, reducir la eficacia de los antidepresivos, fomentar la retención de líquidos y producir un deterioro de la función renal en este tipo de pacientes».33 En estos casos, los pacientes se quedan con pocas opciones terapéuticas frente a la artritis.

Los enfermos de artritis son probablemente el grupo más numerosos de usuarios de la medicina fitocannabinoide, ya que el cannabis reduce el dolor y la inflamación de manera eficaz con efectos secundarios mínimos. En dos encuestas realizadas, entre el 20 y el 25 por ciento de los pacientes usuarios de cannabis eran enfermos de artritis.34 En California, alrededor del 18 por ciento de los pacientes que solicitan la aprobación médica de un tratamiento cannábico lo hacen como tratamiento contra la artritis.35

El sistema endocannabinoide está presente en los tejidos que conforman nuestras articulaciones, por lo que el tratamiento de la artritis a través de dicho sistema constituye una diana terapéutica óptima. De hecho, la estimulación de los receptores cannabinoides y el aumento de los niveles de endocannabinoides en el organismo de ratas con osteoartritis demuestra que el sistema endocannabinoide intenta restablecer el equilibrio en las zonas inflamadas.36 El líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoide muestra de manera consistente niveles elevados de compuestos que favorecen la inflamación.37

El objetivo del tratamiento con fitocannabinoides es el de reducir la presencia de estos agentes inflamatorios a través de la potenciación del sistema endocannabinoide. Si el sistema endocannabinoide se reactiva podrá reducir la inflamación, que es la responsable del dolor y de la destrucción progresiva de las articulaciones.

En diversos estudios con animales realizados en las últimas dos décadas se demuestra con claridad que los cannabinoides poseen propiedades antiinflamatorias potentes, que pueden resultar beneficiosas en el tratamiento de la artritis:

•La administración de CBD, en un modelo de artritis inducida (a través de la inyección de colágeno), bloqueó eficazmente la progresión de la artritis gracias a un intenso efecto antiartrítico. En este estudio, el CBD bloqueaba la producción de las citocinas, unos compuestos inflamatorios generados por el organismo como respuesta a una infección, una herida o un desajuste del sistema inmunitario (enfermedad autoinmune).38

•La administración diaria de un cannabinoide sintético mostró un efecto protector frente al daño articular y mejoró los síntomas derivados de la artritis (inducida por colágeno inyectado) en ratones.39

•La aplicación de CBD en parches transdérmicos redujo la inflamación articular y mejoró otros parámetros inflamatorios en un modelo de ratas con artritis.40

•En otro modelo de ratas con osteoartritis, el CBD consiguió mejorar el uso de las articulaciones, redujo la inflamación y previno la aparición de nuevos episodios inflamatorios siguiendo un modelo dosis-respuesta (mayor efectividad a mayor dosis).41

•En un estudio aleatorizado controlado con placebo realizado en perros con osteoartritis, la administración de CBD por vía oral redujo significativamente el dolor e incrementó los niveles de actividad durante el periodo de tratamiento de cuatro semanas.42

En una revisión de la literatura científica disponible publicada en el número de septiembre de 2005 de la revista Journal of Neuroinmunology, investigadores del Instituto Nacional de Neurociencia de Tokio concluyeron: «La terapia cannabinoide para la artritis reumatoide puede proporcionar un alivio sintomático del dolor articular y la inflamación, impidiendo la destrucción de la articulación y el avance de la enfermedad».43

A pesar de la claridad de estas conclusiones, no se ha realizado prácticamente ningún ensayo en humanos sobre los beneficios del cannabis frente a la artritis debido a la persistente (y ridícula) prohibición de emprender investigaciones científicas con cannabis. El único ensayo publicado se realizó en Reino Unido con nabiximols (Sativex, ratio CBD:THC de 1) y estableció una mejora estadísticamente significativa en los niveles de dolor, tanto en movimiento como en reposo, así como de la calidad del sueño. También se produjo una influencia positiva sobre el progreso de la enfermedad (ralentización) en los pacientes con artritis reumatoide.44

Todos los fitocannabinoides descritos en este libro muestran actividad antiinflamatoria. Mis pacientes con artritis experimentan un notable alivio del dolor con el consumo de cannabis, reduciendo gracias a ello el consumo de opiáceos y AINE. Además, se produce una mejora de su movilidad y de la calidad del sueño. La elección del régimen de tratamiento es hoy algo más complicada al disponerse de tantos fitocannabinoides en el mercado. Aplicando la regla «elegido o descartado» que ya hemos descrito, empezaremos por evaluar los resultados de un único producto para determinar su eficacia, dosificación y pauta de consumo. Si no nos resulta de ayuda, elegiremos otro método de administración o un perfil cannabinoide diferente. Por ejemplo, muchos pacientes con artritis se inician con preparados de uso tópico que fundamentalmente contienen CBD, o una combinación de CBD y THC, y que aplican únicamente sobre la zona afectada. Recomiendo hacerlo al menos dos veces al día durante una semana para poder observar sus efectos. Si no funciona, lo mejor sería recurrir a la administración por vía interna. Algunos pacientes responden bien a productos con una ratio CBD:THC alta, por lo que puede ser un buen punto de partida si no se cuenta con otros productos legalmente adquiribles. Si dosis bajas no dan resultado, prueba a aumentarlas. Recuerda, sin embargo, que consumir dosis altas de CBD puede resultar caro. Igualmente efectivos pueden ser productos con una ratio CBD:THC más baja, o bien los fitocannabinoides THCA y CBDA en crudo, así como el CBG. Todos estos productos pueden consumirse por separado o en combinación. Si estás dispuesto a realizar este trabajo de ensayo y error hasta dar con tu combinación ideal, acabarás por encontrarla. Debe recordarse que muchos terpenos, especialmente el beta-cariofileno, poseen igualmente capacidad antiinflamatoria.

Creo que llegados a este punto resultará útil al lector conocer algunos de los ejemplos de tratamiento con cannabis seguidos por mis pacientes. Todos estos pacientes han pasado por diferentes productos de cannabis hasta dar con la pauta más eficaz en su caso.

•Tina es una madre de dos hijos con cincuenta y ocho años. Es empresaria y sufre dolores articulares incapacitantes como consecuencia de una enfermedad autoinmune. Su tratamiento se basa en la aplicación tópica de un bálsamo de CBD dos veces al día en las articulaciones más doloridas en combinación con una tintura sublingual (ratio CBD:THC de 4, unos 32 mg de CBD y 8 mg de THC al día). Comenzó con dosis algo más bajas, aumentándolas gradualmente durante un periodo de dos meses hasta alcanzar esta dosificación que le proporciona un alivio significativo del dolor. Ahora es capaz de hacer algo de ejercicio físico regularmente y duerme mejor.

•Jonathan tiene cuarenta años y comenzó a sufrir dolores articulares a los treinta, cuando se le diagnosticó con osteoartritis. Los síntomas se fueron agravando y un especialista le diagnosticó artritis reumatoide. Utiliza dosis altas de un aceite de CBD con una ratio CBD:THC elevada que toma por vía sublingual a lo largo del día (100 mg de CBD y 4 mg de THC), además de fumar flores de THC vaporizadas a demanda cuando el dolor es más intenso (por las tardes). Sus resultados con esta pauta terapéutica son espectaculares.

•Stephan es un exatleta profesional de ochenta años con dolores severos de rodilla y tobillo causados por la osteoartritis. Usa una crema de CBD de alta potencia (400 mg por cada 30 g) aplicada varias veces al día, así como un comestible con una ratio CBD:THC de 1 en una dosis baja (2,5 mg de CBD y 2,5 mg de THC). Su movilidad ha mejorado, sufre menos dolores y duerme mejor.

•Genevieve tiene treinta y siete años y es madre de cuatro hijos. Fue gimnasta en el instituto y en la universidad. Sufre artritis en múltiples articulaciones además de dolor de espalda. En su caso, la combinación de tinturas de THCA y CBDA (20 mg de cada una) tomadas simultáneamente tres veces al día le ayudan a reducir el nivel de dolor, que desciende desde 8 sobre 10 a un más tolerable 3 sobre 10. Está en proceso de aumentar sus dosis para observar si logra reducir aún más el dolor. En ocasiones consume un comestible con 5 mg de THC antes de dormir para mejorar la calidad de su sueño en los días en los que el dolor es más intenso.

•Amy tiene sesenta y ocho años y es contable. Sufre artritis en las caderas y en las rodillas. Tras perder peso, su artritis mejoró aunque el dolor persiste, siendo especialmente molesto al final del día. Su pauta combina 20 mg de CBG y 30 mg de CBDA tomados simultáneamente después del desayuno y la cena, consiguiendo así aliviar su dolor y mejorar su movilidad.

Asma

Parece contraintuitivo pensar que el cannabis pueda ayudar a personas con asma a respirar mejor. Sin embargo, el Dr. Donald Tashkin y sus colegas de UCLA publicaron en 1973 un estudio en el New England Journal of Medicine en el que demostraban que el cannabis podía actuar como broncodilatador, es decir, que provoca el ensanchamiento de las vías respiratorias, tanto en individuos sanos como en enfermos de asma.45 También establecieron que el cannabis «revirtió con éxito el asma inducido experimentalmente con resultados similares a los de los broncodilatadores farmacológicos estándar» que se utilizaban en la época. El grupo del Dr. Tashkin demostró que incluso dosis muy bajas de THC resultaban ser eficaces.46

Otros estudios científicos han demostrado igualmente los beneficios de los cannabinoides frente al asma:

•Un estudio en humanos, con dosis de 10 mg de THC por vía oral administradas a seis asmáticos y seis controles sanos, no estableció beneficios significativos asociados al THC. Incluyo este estudio para recalcar la importancia del efecto bifásico: ¡la dosis es clave! Una dosis de 10 mg de THC es probablemente excesiva, más aún si tenemos en cuenta que las investigaciones del Dr. Tashkin indicaban eficacia en dosis bajas.47

•El THC bloquea la acetilcolina, un compuesto que mantiene el tono muscular de las vías aéreas. Este compuesto es el responsable del estrechamiento de las vías aéreas en una crisis asmática. Cuando el THC se une a los receptores cannabinoides evita la secreción de este compuesto y permite la relajación de las vías aéreas.48

•En un estudio con animales en los que se analizaban reacciones alérgicas similares al asma, la administración de un cannabinoide sintético redujo la tos y la dificultad respiratoria, así como la inflamación en los tejidos pulmonares. Estos beneficios se deben al efecto de los cannabinoides sobre los receptores CB1 y CB2, presentes en los nervios periféricos de la capa muscular lisa que recubre los bronquios.49

Fumar no debería ser el método de administración de los cannabinoides en el caso de los asmáticos o de pacientes con problemas respiratorios. El humo del cannabis contiene cannabinoides beneficiosos, pero también otros compuestos que pueden agravar la condición de los pacientes. Los estudios demuestran que fumar cannabis de manera prolongada en el tiempo provoca un mayor riesgo de bronquitis. También se han documentado casos de inflamación e irritación de las vías respiratorias.50

La mayoría de mis pacientes con asma solicitaron la autorización de su tratamiento cannábico medicinal para hacer frente a otros problemas de salud, pero vieron con sorpresa como al mismo tiempo sus problemas de asma se veían paliados, necesitando recurrir en menos ocasiones a su medicación habitual. A mi consulta acude un grupo de pacientes asmáticos graves que sí se ven obligados a tomar medicación a diario, a menudo con efectos secundarios negativos. A pesar de contar con los fármacos más novedosos para tratar el asma, siguen experimentado la sintomatología habitual y sufren crisis esporádicas que acaban con ellos ingresados en el hospital. El cannabis (no fumado) como complemento de sus tratamientos les ayuda a controlar los síntomas, reduce el número de crisis y hospitalizaciones y, en algunos casos, les permite tomar menos medicación contra el asma. Mi experiencia médica me lleva a concluir que los pacientes con asma recurren al consumo de cannabis rico en THC, normalmente en dosis bajas y consumido por vaporización. También usan tinturas o comestibles. Algunos pacientes observan resultados positivos con quimiovares ricos en los terpenos pineno y limoneno por sus efectos broncodilatadores.

Cáncer

La Sociedad Americana contra el Cáncer define al cáncer como «término bajo el que se agrupan más de cien enfermedades distintas en las que el crecimiento celular se descontrola».86 A pesar de que la investigación ha logrado grandes avances en el tratamiento del cáncer, esta enfermedad sigue siendo la segunda causa de muerte en los EE. UU. (siendo las enfermedades cardiacas la primera). La investigación sobre el cannabis en relación con el cáncer se ha centrado en sus efectos paliativos de los síntomas de la enfermedad y de los que provocan los tratamientos aplicados contra ella. Sin embargo, los fitocannabinoides también tienen propiedades anticancerígenas y pueden colaborar en la lucha contra la enfermedad. En las tres primeras partes de esta sección hablaremos sobre el uso del cannabis para tratar determinados síntomas relacionados con el cáncer y su tratamiento, mientras que la parte final analizará su capacidad para eliminar el cáncer.

Náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia

El primer registro en la literatura científica de la capacidad antiemética (contra el vómito) del cannabis data de 1975, en un artículo publicado en la revista New England Journal of Medicine.87 Veinte pacientes con cáncer que no respondían a la medicación convencional antiemética recibieron una dosis de THC o un placebo dos horas antes de su sesión de quimioterapia. Los pacientes que tomaron THC vomitaron menos sin efectos secundarios adicionales. Una serie de estudios realizados en la década de 1980 estableció que los cannabinoides puede ser un tratamiento efectivo contra las náuseas y vómitos provocados por la quimioterapia, tanto o más que los medicamentos antieméticos disponibles en aquel momento. En consecuencia, la FDA aprobó dos fármacos a base de THC sintético para tratar este trastorno: el dronabinol y la nabilona.88 En 2001 se realizó una amplia revisión científica sobre treinta estudios previos con 1 366 pacientes. Se comparó la eficacia de los cannabinoides sintéticos con la de los antieméticos disponibles en el mercado, concluyéndose una mayor eficacia de los cannabinoides sintéticos con respecto a los antieméticos y el placebo. Además, los pacientes preferían los cannabinoides a cualquier otro medicamento.89

Otros estudios relevantes al respecto son los siguientes:

•Un estudio realizado en 1979 por el Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. comparaba el efecto antiemético del THC (fumado o consumido por vía oral) con el de un placebo fumado. Se estableció una eficacia de tipo dosis-respuesta frente a las náuseas y los vómitos, es decir, la ingesta de una mayor dosis implicaba menos síntomas. Al comparar la administración del THC por vía oral o inhalado, resultó más fiable la absorción por inhalación.90

•En un estudio realizado en 1988 se estableció que el 78 por ciento de los 56 pacientes de cáncer participantes (pacientes a los que los antieméticos convencionales no les resultaron eficaces) lograron evitar cualquier síntoma con el uso de cannabis.91

•Investigadores israelíes establecieron en 1995 que delta-8-THC fue eficaz (con efectos secundarios despreciables) en la prevención de náuseas y vómitos en un grupo de pacientes pediátricos de cáncer.92

•En un estudio realizado en 2007 se compararon los efectos del dronabinol (THC sintético) con los de un novedoso fármaco antiemético denominado ondansetrón, analizándose además el efecto de combinar ambos, en el tratamiento de 64 pacientes sometidos a quimioterapia. La respuesta fue similar a ambos fármacos tanto por separado como combinados. Sin embargo, la intensidad de las náuseas y los vómitos fueron menores en los tratados con dronabinol.93

•Las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina de los EE. UU. afirmaban en su informe The Health Effects of Cannabis and Cannabinoids: The Current State of Evidence and Recommendations for Research (Efectos sobre la salud del cannabis y los cannabinoides: resumen actualizado de las evidencias y recomendaciones para la investigación) publicado en 2017: «En adultos que sufren náuseas y vómitos debidos a un tratamiento con quimioterapia, los cannabinoides por vía oral son un antiemético eficaz».94

A pesar de los beneficios recogidos en estas investigaciones y de la abundancia de estudios en los que se describen casos documentados por médicos, la literatura científica no recoge estudios amplios de calidad en los que se analicen los efectos de la planta del cannabis sobre las náuseas y los vómitos causados por los tratamientos de quimioterapia. Dado que el gobierno de los EE. UU. mantiene la prohibición de investigar con cannabis, no sabemos realmente si el cannabis puede ser más eficaz que los últimos fármacos antieméticos lanzados al mercado. Muchos pacientes prefieren el cannabis, no solo por su eficacia frente a este trastorno sino porque alivia además otros problemas como la ansiedad, el dolor y la baja calidad del sueño. Como doctora, he observado que muchos pacientes de cáncer prefieren recurrir al cannabis inhalado como tratamiento de las náuseas y vómitos que sufren durante la quimioterapia.

Esto parece deberse a una mayor velocidad de actuación y a la facilidad en la dosificación por comparación con otros métodos de administración. Los comestibles pueden resultar difíciles de tragar y las tinturas no son fáciles de mantener en la boca cuando se sufren náuseas. Estos métodos también actúan con mayor lentitud, lo que no resulta útil cuando se sufren fuertes náuseas y las ganas de vomitar son un problema inminente.

Muchos fitocannabinoides tienen propiedades antieméticas (incluidos el CBD, el CBDA, el THC, el THCA y el delta-8-THC). Mi experiencia clínica me ha llevado a concluir que los pacientes sometidos a quimioterapia prefieren el THC por su eficacia y facilidad de consumo por vaporización. Solo tres de mis pacientes han mejorado de sus síntomas recurriendo al delta-8-THC, pero su presencia en el mercado es relativamente reciente y no es demasiado fácil de obtener. Lo cierto es que, en estos tres casos, los pacientes mejoraron gracias al uso de pastillas sublinguales.

Anorexia y pérdida de peso

Muchos pacientes de cáncer pierden el apetito –trastorno también conocido como anorexia– y sufren una sustancial pérdida de peso como consecuencia de la enfermedad y de su tratamiento. La debilidad y el desgaste del cuerpo –denominada caquexia por los médicos– es habitual y difícil de paliar en los pacientes de cáncer. El conocido efecto del «hambre cannina» producido por el consumo de cannabis lleva a algunos pacientes de cáncer a utilizarlo como tratamiento de estos problemas.

En las últimas décadas, los investigadores han demostrado que el cannabis y los receptores cannabinoides desempeñan un papel importante en el deseo de comer. En esta sección se recogerá una serie de estudios que analizan los efectos del cannabis sobre el apetito y el aumento de peso. Debe precisarse que estos estudios se centran en los efectos de la ingesta oral de THC sintético, no en el cannabis rico en THC (procedente de la planta), lo que dificulta la obtención de conclusiones relevantes, puesto que los pacientes que consumen cannabis medicinal lo obtienen directamente de la planta. Además, los criterios de inclusión aplicados por estos estudios varían de uno a otro. Por ejemplo, en un estudio se incluyó a pacientes con una pérdida de peso de al menos 2,3 kilogramos en dos meses o una ingesta de 20 calorías/kg de masa corporal, mientras que en otro se incluían solamente casos de cáncer incurable con una pérdida de peso involuntario de al menos el 5 por ciento en seis meses. Por tanto, la comparación de resultados entre estos estudios es complicada ya que se trata de fases diferentes de la enfermedad y niveles de pérdida de peso distintos.

•En un antiguo estudio se observó que siete de cada diez pacientes de cáncer tratados con dronabinol (cannabis sintético) lograron aumentar de peso.95

•En un estudio sobre cuarenta y dos pacientes de cáncer, el dronabinol logró despertar su apetito y reducir la tasa de pérdida de peso.96

•Se trató a dieciocho pacientes de cáncer con 2,5 mg de THC sintético cuatro veces al día. Trece de ellos aumentaron su apetito, aunque siete informaron de efectos secundarios (lo que no es raro con el THC sintético).97

•En un gran estudio sobre 469 pacientes de cáncer con anorexia se compararon los efectos del megestrol (una hormona sintética que aumenta el apetito) con los del dronabinol. El megestrol fue más eficaz, pero el dronabinol también logró un aumento del apetito en el 50 por ciento de los pacientes.98

•Los pacientes de cáncer tratados con THC mejoraron la percepción químico-sensorial e informaron de un «mejor sabor de los alimentos». El apetito antes de las comidas y la ingesta de calorías de origen proteico aumentaron con respecto al placebo.99

•En un estudio publicado en 2006 se compararon los efectos de un extracto de cannabis, del dronabinol y de un placebo en 169 pacientes de cáncer en fase avanzada. No se establecieron diferencias significativas en la magnitud del aumento del apetito con cada uno de estos tratamientos (aumento del 73 por ciento, 58 por ciento y 69 por ciento, respectivamente).100

•En 2019 se realizó un pequeño estudio en Israel con pacientes de cáncer aquejados de anorexia-caquexia a los que se trató con cápsulas de cannabis rico en THC procedentes de la planta. El tratamiento se inició con 10 mg una vez al día, pasando después a dos dosis al día (debe precisarse que estas dosis cuadruplican la dosis recomendada inicial de 2,5 mg al día). De los diecisiete pacientes que iniciaron el tratamiento, solo seis completaron el estudio. Tres de los pacientes aumentaron su peso en al menos un 10 por ciento. Los otros tres lograron mantenerse en su peso inicial. En todos los casos se informó de un aumento del apetito y la mitad experimentaron además menos dolor y mejor calidad de sueño.101

Clínicamente, muchos de los pacientes que sufren estos problemas inhalan cannabis con resultados muy positivos: más apetito, estabilización de su peso (o ralentización del proceso de pérdida de peso) y, lo que es más importante, logran disfrutar de sus comidas en lugar de pensar en ellas con repulsión.

Dolor y cáncer

Entre el 30 y el 50 por ciento de los casos de cáncer vienen acompañados de dolor (de moderado a severo), lo que afecta negativamente a la calidad de vida del paciente.102 El dolor en el cáncer puede ser nociceptivo (con origen en el daño físico producido por el cáncer), neuropático (con origen en los nervios afectados por el cáncer o por la quimioterapia) o inflamatorio (al segregar el tejido tumoral sustancias proinflamatorias). Los pacientes pueden sufrir varios tipos de dolor al mismo tiempo, lo que dificulta su tratamiento. Los opiáceos siguen siendo el tratamiento estrella contra el dolor en el cáncer, aunque muchos pacientes no logran los efectos deseados y sufren con frecuencia desagradables efectos secundarios (náuseas, estreñimiento). Según un estudio realizado en 2008, cerca del 50 por ciento de los pacientes de cáncer que sufren dolor no reciben un tratamiento adecuado.103

En estudios realizados con animales se intentó evaluar la eficiencia de los cannabinoides frente al dolor en el cáncer y los mecanismos explicativos de su acción:

•En ratones con tumores en las patas, los compuestos sintéticos de tipo cannabinoide actuaron sinérgica y simultáneamente sobre los receptores CB1 y CB2 reduciendo el dolor.104

•Los cannabinoides sintéticos redujeron tanto la inflamación como el dolor en un modelo de ratones con cáncer, actuando sobre ambos tipos de receptores cannabinoides.105

El número de estudios sobre el uso del cannabis frente al dolor en el cáncer en humanos es muy limitado. Los resultados parecen prometedores y demuestran que el tratamiento con cannabis es eficaz sin efectos secundarios adversos significativos:

•Los pacientes de cáncer lograron una reducción significativa del dolor con dosis altas de THC por vía oral con respecto a un placebo. El efecto máximo del THC se produjo a las tres horas de la administración y se mantuvo en niveles cercanos a ese máximo durante casi tres horas más.106

•En otros estudios se compararon los efectos de dos dosis diferentes de THC por vía oral con los de dos dosis de codeína por vía oral en pacientes de cáncer.

—Las dosis más altas de ambas sustancias produjeron una reducción significativa del dolor por comparación con un placebo.107

•Treinta y tres pacientes de cáncer que no respondían a tratamiento con opiáceos para el dolor vieron como una combinación de extractos de THC y CBD paliaba el dolor, mejoraba la calidad del sueño y reducía la fatiga sin que se produjera tolerancia o pérdida de eficacia con el tiempo.108

•En un estudio multicentro doble ciego aleatorizado y controlado con placebo, se estudió a varios grupos a los que se administró un extracto de CBD y THC, un extracto de THC o un placebo. Los pacientes sufrían cáncer en fase avanzada y no respondían bien al tratamiento contra el dolor a pesar del uso continuado de opiáceos. El alivio del dolor con el extracto de CBD y THC resultó estadísticamente significativo, mientras que el THC por sí solo no logró efectos significativos con respecto al placebo.109

He tratado a cientos de pacientes de cáncer usuarios de cannabis y, en la mayoría de los casos, se logra una mejora de su apetito y del estado de ánimo, además del alivio de su dolor, la mejora de la calidad de sueño y una reducción de los niveles de fatiga. Tras años de olvido, un grupo de oncólogos de mi zona refieren ahora a sus pacientes a mi consulta para tratarse con cannabis, ya que han observado su eficacia para paliar las dificultades asociadas a la enfermedad y su tratamiento. Los opioides matan hoy a más gente que los accidentes de tráfico y estos especialistas médicos prefieren no seguir prescribiendo estas sustancias sin tener en cuenta alternativas terapéuticas como la ofrecida por el cannabis.

El cannabis como cura del cáncer

Se trata de un asunto controvertido. Dado que el cannabis está clasificado como sustancia controlada de Clase I, las investigaciones a través de ensayos clínicos en humanos de sus propiedades anticancerígenas están prohibidas. En el momento de publicación de este libro solo se dispone de un ensayo en humanos sobre el uso del cannabis como anticancerígeno, existiendo otro ensayo en curso, ambos realizados en Europa.

La literatura científica sí cuenta con un número importante de estudios que demuestran que el THC y el CBD, así como otros fitocannabinoides, tienen propiedades anticancerígenas. Estos compuestos pueden producir la apoptosis (suicidio) de las células cancerígenas, además de inhibir el crecimiento tumoral, la metástasis y la angiogénesis (crecimiento de los vasos sanguíneos que alimentan el tumor), impidiendo la migración de las células cancerígenas.110

Las investigaciones realizadas demuestran igualmente que los fitocannabinoides actúan sinérgicamente con ciertas quimioterapias y radioterapias potenciando sus efectos anticancerígenos.111 Finalmente, en varios estudios se documenta que los cannabinoides logran atenuar los graves efectos secundarios de la quimioterapias como, por ejemplo, las neuropatías.112

A continuación se recoge una breve lista de estudios en los que se detallan las propiedades anticancerígenas de los cannabinoides frente a determinados tipos de cáncer. No se trata de una lista completa, ya que se han publicado miles de artículos científicos en las tres últimas décadas analizando el potencial anticancerígeno del cannabis. Debe precisarse que estos estudios no se han realizado en humanos.

•Cáncer de pecho. Las preparaciones a base de planta de cannabis se mostraron más eficaces que el THC individualmente en su actividad antitumoral, tanto en laboratorio como en modelos de animales con cáncer de pecho.113

•Cáncer colorrectal. Se observa apoptosis de células de cáncer colorrectal inducida por la activación de los receptores cannabinoides CB1.114

•Glioblastoma multiforme. El THC reduce la proliferación celular y fomenta la muerte de células de glioblastoma multiforme humano.115

•Leucemia. El THC es un inductor potente de la apoptosis de tres líneas de células leucémicas y es capaz de hacerlo en concentraciones bajas y tan solo seis horas después de la exposición a esta sustancia.116

•Cáncer de pulmón. El CBD provoca la muerte de las células cancerosas de pulmón a través de la potenciación de los mecanismos anticancerígenos del sistema inmune.117

•Melanoma. El THC activó la autofagia (autodigestión) de las células de melanoma, así como su pérdida de viabilidad y apoptosis.118

•Neuroblastoma. El THC y el CBD impidieron el crecimiento de las células de neuroblastoma tanto in vitro como en ratones a los que se implantaron células tumorales.119

•Cáncer pancreático. Los receptores cannabinoides aumentan su expresión en las células tumorales de páncreas. Los cannabinoides lograron destruir estas células, inhibir su crecimiento y evitar la dispersión de células tumorales.120

•Cáncer de próstata. El CBD provocó la apoptosis de las células tumorales al tiempo que potenció la efectividad de la quimioterapia en ratones a los que se les implantaron células de cáncer de próstata.121

•Cáncer de piel. Los cannabinoides sintéticos provocaron la apoptosis e inhibieron el crecimiento de células cancerígenas de tipo no melanoma.122

El único estudio en humanos publicado hasta la fecha corresponde a investigadores españoles que administraron THC directamente en células de glioblastoma multiforme (un tumor cerebral muy agresivo con un pronóstico muy desfavorable) de pacientes terminales. Observaron la inhibición de la proliferación de células tumorales sin efectos secundarios negativos.123 En un segundo ensayo, que realiza una empresa farmacéutica en el Reino Unido, solo se dispone de momento de los resultados preliminares. Se dividió a veintiún pacientes con glioblastoma multiforme en grupo de control (quimioterapia con temozolomida únicamente) y grupo de tratamiento (temozolomida y CBD:THC con ratio de 1 no procedente de la planta). La supervivencia a un año del grupo de control fue del 44 por ciento, mientras que en el grupo que tomó cannabinoides fue del 83 por ciento con un periodo mediano de supervivencia de 662 días por comparación con los 369 días del grupo de control.124 No sorprende que la compañía haya decidido registrar una patente para este tratamiento combinado.

En los estados de los EE. UU. en los que el cannabis medicinal es legal, muchos pacientes de cáncer desesperados ven en el cannabis no solamente un alivio para sus síntomas sino también una forma de terapia contra el cáncer, a pesar de la ausencia de ensayos clínicos en humanos. Hay miles de casos individuales documentados en los que pacientes de cáncer logran, usando aceites de THC, CBD y otros cannabinoides, incluso la curación completa de sus cánceres. La FDA no ha aprobado el cannabis como tratamiento contra el cáncer, ni se considera una terapia anticancerígena estándar por parte de los colegios médicos. Sin embargo, los pacientes que no responden a los tratamientos convencionales recurren a él.

No puedo recoger en este libro información sobre dosificación del cannabis como tratamiento contra el cáncer, ya que se trata de terapias a medida y totalmente personalizadas en función del tipo de cáncer, fase de la enfermedad, simultaneidad de quimioterapias o inmunoterapias, y otros factores relevantes.

Lo cierto es que algunos de mis pacientes han logrado resultados impresionantes. Algunos de ellos, con cánceres en fases avanzadas y una expectativa de vida de solo unos meses, siguen vivos años después y con una buena calidad de vida. Creo que el tratamiento con cannabis puede prolongar la esperanza de vida en unos casos y eliminar el cáncer en otros si se administra en fases tempranas y en grandes dosis. En cualquier caso, el cannabis no es mágico y no cura el cáncer de la noche a la mañana. La reducción más rápida del tamaño de un tumor que yo he visto con el cannabis se produjo dos meses después del inicio del tratamiento. Desafortunadamente, algunos pacientes que logran mejorar con el cannabis –como tratamiento único o complementario de la terapia convencional– recaen al dejar el tratamiento cannábico, incluso años después de su recuperación inicial. Por este motivo aconsejó a mis pacientes el uso de por vida del aceite de cannabis, aunque sea en dosis pequeñas, si dicho tratamiento fue clave para lograr estar, en su momento, «limpios» de la enfermedad.

A pesar de que me alegra especialmente ver a un paciente de cáncer recuperarse, la falta de estudios en humanos me resulta frustrante como científica. Deben permitirse los ensayos con humanos para responder a cuestiones críticas referidas a la dosificación, duración del tratamiento, indicaciones de cada cannabinoide en función del tipo de cáncer, etc. Todas estas preguntas siguen sin respuesta e impiden a muchos pacientes acceder al cannabis como terapia frente al cáncer.

La historia de Alexander

Conté la batalla de Alexander contra el cáncer en mi anterior libro. Vuelvo a incluirla aquí con una última hora sobre su estado de salud.

Alexander tenía dieciséis años y le habían dado solo unos meses de vida cuando llegó a mi consulta en abril de 2015. Era mi día libre, pero mi asistente me avisó de la llegada de un nuevo paciente sin tiempo que perder. Llegó en silla de ruedas y con caquexia. Un aro metálico sujetaba su cuello pues le habían extirpado un tumor en esa zona.

El padre de Alexander tuvo que cogerle en brazos para tumbarle en la camilla. No tenía energía y su aspecto era frágil y enfermizo. Sus padres casi no hablaban y estaban muy nerviosos, ansiosos por saber si el cannabis podría ayudar a su hijo.

Aquella mañana me informaron de que, a principios de 2013, Alexander había sido diagnosticado con un osteosarcoma (cáncer de huesos) y metástasis en fase IV. Había costado llegar a ese diagnóstico y el proceso resultó frustrante. Alexander llevaba meses quejándose de dolores en una pierna y su pediatra lo achacó a «dolores de crecimiento». Cuando apareció un bulto en esa pierna remitieron su caso al oncólogo que le diagnosticó un cáncer de huesos extendido ya a los pulmones. Comenzó con quimioterapia y, pasados unos meses, le extirparon el tumor de la pierna. A principios de 2014 los análisis dieron negativo y estaba libre de células cancerosas, pero a los pocos meses volvieron a detectar un tumor en su pulmón. Tuvo que someterse de nuevo a cirugía. Su madre me contaba que Alexander fue un valiente durante todo este tiempo y que, a pesar de algunos periodos de bajón, afrontaba cada desafío con valentía. «Es mi héroe», me decía con la voz entrecortada.

En enero de 2015 Alexander comenzó a sufrir dolor en un hombro y una resonancia reveló la presencia de nuevos tumores cerca de la columna vertebral. Tuvo que someterse a múltiples cirugías para la extirpación de esos tumores, apareciendo una fiebre postoperatoria que se cronificó. Un mes después, una resonancia detectó al menos treinta tumores metastásicos en sus pulmones y otro tumor junto a la columna. Alexander sufría una fiebre alta y continua, no comía y vomitaba con frecuencia. Tomaba varios narcóticos para soportar el dolor crónico. En abril de 2015, justo antes de venir a mi consulta, los médicos dijeron a sus padres que Alexander solo viviría unos meses y que debían «arreglar sus papeles».

Sus padres habían oído hablar a un amigo de los aceites de cannabis y preguntaron a la oncóloga de Alexander sobre ellos. Ella se mostró receptiva y me remitió al paciente. Les expliqué que el cannabis ayudaría a su hijo con los dolores, la pérdida de apetito, los vómitos y las náuseas. También les informé de los estudios científicos de laboratorio y con animales que demostraban que el THC y el CBD pueden destruir células cancerígenas y detener el crecimiento y propagación del cáncer en organismos vivos, aunque no se contaba con estudios en humanos.

Sin embargo, yo había tratado con éxito a pacientes de cáncer con dosis elevadas de aceite de cannabis, por lo que recomendé un régimen a base de aceites concentrados de CBD y THC por vía sublingual. Alexander comenzó el tratamiento con dosis bajas que aumentaron gradualmente a lo largo de varios meses. Su madre me confesaría más tarde que no tenía ninguna esperanza en que aquellas gotitas de aceite fueran a ayudar a su hijo (realmente el volumen era pequeño pero la dosis en miligramos era alta). A los tres días Alexander se mostraba más despierto y a la semana había desaparecido la fiebre, pudiendo reducir el consumo de analgésicos. Comenzó a comer y recuperó algo de peso. Por entonces ya solo se sometía a dosis paliativas de quimioterapia, incapaces de acabar con el cáncer. Su mejoría permitió a la oncóloga aumentar la potencia de la quimioterapia. Tres meses después, en julio de 2015, Alexander se sometió a cuatro estudios y, para sorpresa de todos, no se detectó ni rastro del cáncer en todo su cuerpo. Otra ronda de estudios en noviembre de 2015 confirmó la ausencia de cáncer.

Última hora. Alexander ha cumplido veintiún años y en cada revisión los resultados confirman que está libre de cáncer. Dejó la quimioterapia en febrero de 2016, pero Alexander sigue tomando una dosis de mantenimiento de CBD y THC.

La historia de Alexander puede parecer increíble, pero hay varias razones que justifican científicamente su respuesta al tratamiento cannábico. Hay estudios que demuestran la muerte de las células de osteosarcoma al tratarlas con cannabinoides sintéticos.125 En dos estudios con animales se demuestra que los cannabinoides suelen complementar las quimioterapias frente al osteosarcoma (específicamente la doxorrubicina y la gemcitabina, ambas altamente tóxicas y solo relativamente eficaces). Los cannabinoides potencian la acción antiproliferante, antimetastásica y antiangiogénica de estos fármacos, lo que implica una acción sinérgica en la lucha contra el cáncer que evita su crecimiento y la traslación de células cancerosas a otras partes del cuerpo, impidiendo además al cáncer la generación de sus propios vasos sanguíneos.126

No sabemos si la curación del cáncer de Alexander se debió únicamente a los efectos del cannabis o a la acción combinada de quimioterapia y cannabis. En cualquier caso, Alexander se enfrentaba a una muerte segura y, dado que el cannabis es un tratamiento seguro y no tóxico (especialmente si lo comparamos con las cirugías a las que se sometió y la quimioterapia que sufrió), ni sus padres ni yo tuvimos dudas en añadirlo a su tratamiento.

Diabetes

Al hablar de diabetes nos referimos a una serie de enfermedades metabólicas y autoinmunes que provocan un aumento del nivel de azúcares en sangre. La diabetes mellitus (DM) tipo 1 –a veces conocida como diabetes juvenil o insulinodependiente– ocurre cuando las células pancreáticas responsables de producir insulina (la hormona que equilibra los niveles de glucosa en sangre) son destruidas por el propio sistema inmunitario del organismo. La diabetes tipo 2 se produce cuando el organismo produce insulina, pero no logra aprovecharla correctamente al sufrir lo que se denomina una resistencia a la insulina. Los diabéticos tipo 1 necesitan administrarse insulina para seguir vivos. Los diabéticos tipo 2, que recientemente se ha empezado a creer sufren su enfermedad también por deficiencias del sistema inmune, pueden controlar la enfermedad con cambios en la dieta, medicación por vía oral y, en algunos casos, también con insulina.144 Cuando la sangre tiene niveles de azúcar altos por culpa de cualquiera de estos tipos de diabetes, el organismo puede sufrir daños graves en ciertos órganos, además de ceguera, daño renal, trastornos nerviosos y enfermedades cardiovasculares.

Diabetes tipo 1

La diabetes tipo 1 normalmente se produce por una predisposición genética a sufrir este trastorno inmunitario y se manifiesta ante algún tipo de desencadenante ambiental que habitualmente suele ser una infección vírica. Una vez se presenta la enfermedad, los elementos inflamatorios del sistema inmunitario destruyen las células pancreáticas productoras de insulina. Sabemos que la planta del cannabis contiene numerosos compuestos antiinflamatorios y los investigadores tratan de establecer si los cannabinoides podrían prevenir o retrasar la progresión de la insulinodependencia en la diabetes. Se han realizado diversos estudios en ratones con resultados prometedores:

•En un modelo experimental de ratones con diabetes autoinmune, el THC redujo los niveles de glucosa en sangre y minoró la falta de insulina al atenuar la gravedad de la respuesta autoinmune del organismo.145

•En un estudio con ratones diabéticos no obesos (modelo experimental de la diabetes tipo 1), se evitó la aparición de la diabetes con la administración de CBD a los ratones.146

•Al suministrar CBD a ratones con los primeros síntomas de diabetes, la enfermedad detuvo su avance, se inhibió la respuesta proinflamatoria y se potenció la respuesta antiinflamatoria.147

•El CBD redujo significativamente la disfunción del músculo cardiaco, la inflamación y la muerte de células cardiacas en un modelo de ratones con diabetes tipo 1.148

Diabetes tipo 2

Se está investigando sobre la influencia del sistema endocannabinoide y los fitocannabinoides en la evolución de la diabetes tipo 2, con resultados contradictorios hasta ahora, aunque debe tenerse en cuenta la complejidad de este trastorno. En algunos estudios se demuestra que el uso de cannabis reduce el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2:

•Una revisión científica sobre ocho estudios previos observó que fumar cannabis puede tener un efecto protector frente al avance de la diabetes gracias a sus propiedades antiinflamatorias.149

•En un estudio realizado sobre 579 usuarios de cannabis y 1 975 controles (no usuarios), el cannabis se relacionó con menores niveles de insulina en ayunas, menor resistencia a la insulina y un perímetro de cintura menor.150

•En un estudio realizado sobre 10 896 adultos se observó que los usuarios de cannabis presentaban un menor riesgo de sufrir diabetes que los no usuarios.151

En casos de obesidad, sin embargo, el sistema endocannabinoide ha demostrado activarse en exceso y generar un nivel elevado de endocannabinoides en el organismo. Ese incremento provoca una mayor sensación de hambre que, a su vez, contribuye a consolidar la obesidad cerrando con ello un círculo vicioso. Este mecanismo es sobre el que actúa el fármaco rimonabant (del que se habló ya en el capítulo 2), al bloquear los receptores CB1 y con ello la sensación de hambre. Sin embargo, sus efectos secundarios resultaron ser muy serios. Los investigadores siguen trabajando en la idea de bloquear los receptores CB1 con el objetivo de reducir el apetito y romper el círculo vicioso de sobreactivación del sistema endocannabinoide.

El fitocannabinoide THCV es un antagonista neutral de los receptores CB1, es decir, bloquea los receptores impidiendo su unión a los endocannabinoides o el THC. THCV ha demostrado mejorar la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina en ratones con obesidad genéticamente provocada. También mejoró la funcionalidad de la insulina en algunas células.152

Algunos pacientes con diabetes tipo 1 lograron, en momentos puntuales, controlar mejor sus niveles de glucosa gracias al uso del cannabis. Unos prefieren consumir únicamente THC, mientras que otros eligen diferentes combinaciones de CBD y THC. En ningún caso se produjo un empeoramiento de los niveles de glucosa achacable al consumo de cannabis. Vistos los prometedores resultados del CBD en los estudios realizados en ratones con diabetes tipo 1, están más que justificados los ensayos en humanos a los que se les diagnostique por primera vez esta enfermedad.

Algunos pacientes con diabetes tipo 2 también usan el cannabis para tratar otros problemas de salud como son el dolor crónico, los trastornos de sueño, la ansiedad o la artritis. Afirman lograr un mejor control glucémico al tiempo que sufren menos dolores y duermen mejor. Todo ello les permite hacer más ejercicio físico y controlar mejor su diabetes. Estas consecuencias del consumo de cannabis –menor estrés y opciones más saludables en el estilo de vida– son repetidas una y otra vez por los pacientes que acuden a mi consulta.

Animo a todos mis pacientes a incluir el CBD en su tratamiento siempre que resulte posible, ya que sus efectos antiinflamatorios y antioxidantes pueden ser determinantes en la prevención de las complicaciones asociadas a la diabetes. Recientemente se ha permitido el acceso al THCV y tengo la esperanza de que los enfermos con obesidad o diabetes tipo 2 logren, gracias a este fitocannabinoide, perder peso y reequilibrar su metabolismo.

Dolor crónico y neuropatía

Desde hace siglos se viene documentando la eficacia del cannabis contra el dolor. En multitud de encuestas sobre el uso del cannabis medicinal, los pacientes indican que el dolor crónico es uno de los principales motivos por los que usan cannabis. La mayoría de los pacientes con dolor crónico buscaban una alternativa a los fármacos que tenían prescritos y habían probado diversas terapias (fisioterapia, cirugía, acupuntura, quiropraxis) antes de apostar por la terapia con cannabis.127

Durante la última década he tratado en mi consulta a miles de pacientes que sufrían artritis, neuropatía, dolor postraumático o postoperatorio, dolor de espalda crónico y otros dolores. Muchos lograron reducir o abandonar el consumo de fármacos como los AINE o los opiáceos. El patrón entre mis pacientes acaba repitiéndose: reducción del dolor y posterior mejora de la calidad del sueño, reducción de la ansiedad y un aumento exponencial de su funcionalidad en casa y en el trabajo. Algunos pacientes usan productos a base de un único cannabinoide y otros una combinación de ellos para lograr el alivio del dolor.

Como recogíamos en el capítulo 3, en 2017 las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina de EE. UU. publicaron un informe bajo el título Health Effects of Cannabis and Cannabinoids: The Current State of Evidence and Recommendations for Research (Efectos sobre la salud del cannabis y los cannabinoides: resumen actualizado de las evidencias y recomendaciones para la investigación). En él, dieciséis expertos revisaron más de diez mil artículos científicos recientes, eligiendo solo aquellos de mayor calidad con el objetivo de establecer si el cannabis es una medicina eficaz. El comité concluyó lo siguiente: «En adultos con dolor crónico, los pacientes tratados con cannabis o cannabinoides tienen mayor probabilidad de experimentar una reducción significativa de los síntomas clínicos del dolor».128

En una revisión científica elaborada en 2015 se documentaron 2 454 casos de dolor crónico procedentes de veintiocho ensayos controlados aleatorizados: en catorce estudios se les trató con una tintura de CBD y THC (Sativex), en cuatro con THC fumado, en cinco con nabilona (THC sintético de molécula única), en tres estudios se aplicó un espray sublingual de THC, en dos estudios se les trató con dronabinol (otro fármaco de THC sintético de molécula única), en un estudio se administró cannabis vaporizado, en otro se usó THC por vía oral y en uno más ácido ajulémico (cannabinoide sintético derivado del THC). Los tipos de dolor crónico evaluados en estos ensayos fueron: dolor neuropático, dolor por cáncer, neuropatía diabética periférica, fibromialgia, neuropatía sensorial por VIH, dolor derivado de la EM y otros trastornos neurológicos, dolor no cancerígeno, dolor central, artritis reumatoide, problemas musculoesqueléticos y dolor provocado por la quimioterapia. En esta revisión se concluyó que «en promedio, al menos un 30 por ciento de los pacientes vieron reducidos sus niveles de dolor gracias a los cannabinoides por comparación con el placebo». En ocho de los estudios (siete con Sativex y el otro con cannabis fumado) se estableció que los cannabinoides procedentes de la planta tenían una probabilidad un 40 por ciento superior de aliviar el dolor por comparación con un placebo.129

Investigadores alemanes realizaron en 2017 una revisión científica sobre dieciséis estudios con 1 750 participantes que sufrían dolor crónico, concluyendo que «las medicinas con base cannábica pueden aumentar el número de personas que consiguen una reducción del dolor de al menos un 50 por ciento por comparación con un placebo», teniendo además en cuenta que los efectos secundarios experimentados por los usuarios de cannabis resultaron ser suaves o moderados.130

Se han publicado diversas encuestas al respecto de los resultados en pacientes con dolor crónico usuarios de cannabis medicinal. Se trata de estudios retrospectivos no aleatorizados ni controlados. Sin embargo, en conjunto demuestran que los pacientes que pueden acceder legalmente al cannabis con propósitos medicinales logran tratar su dolor con mayor eficacia, consiguiendo a menudo reducir el uso de otros medicamentos, incluidos los opiáceos. Debe precisarse que en muchos lugares los pacientes no pueden acceder a la variedad de productos cannabinoides de la que se dispone en estados como California o Colorado, lo que puede dificultar la personalización terapéutica.

Por ejemplo, el estado de Nueva York únicamente permite tres ratios de CBD:THC en los productos del cannabis: THC alto, CBD alto o productos con ratio 1. Este estado no permite la venta de cannabinoides distintos (como el THCA) o ratios CBD:THC diferentes, por lo que los pacientes consultados en las encuestas no los utilizan.

•En una encuesta realizada en 2016 sobre 374 pacientes usuarios de cannabis medicinal autorizado en Michigan, 185 de los que rellenaron la encuesta indicaron su uso contra el dolor crónico. Los autores de este estudio establecieron una reducción significativa en los efectos secundarios de otras medicaciones y en la cantidad total de fármacos ingerida, incluidos los opiáceos. Muchos de los encuestados afirmaron haber visto mejorada su calidad de vida.131

•En una encuesta realizada en 2016 sobre 1 429 pacientes usuarios de cannabis medicinal autorizado en dieciocho países (77,8 por ciento en EE. UU., 61 por ciento con dolor crónico), el 86 por ciento de los participantes indicó una mejora de sus síntomas, mientras que hasta un 25 por ciento del total optaron por el cannabis como sustituto de los opiáceos.132

•Una encuesta realizada en 2017 sobre 271 pacientes usuarios de cannabis medicinal autorizado en Canadá reveló que el 71 por ciento (186 pacientes) fueron capaces de usar cannabis como terapia frente al dolor en sustitución del consumo de: fármacos prescritos (63 por ciento), alcohol (25 por ciento), tabaco/nicotina (12 por ciento) y sustancias ilegales (3 por ciento). En conjunto, el 32 por ciento logró usar cannabis en lugar de opiáceos, un 16 por ciento sustituyó las benzodiazepinas y un 12 por ciento dejó de tomar antidepresivos. 257 de los 271 encuestados indicaron que el cannabis era muy eficaz a la hora de eliminar sus síntomas. En consecuencia, los investigadores afirmaron: «Nuestros datos sugieren que la capacidad de sustitución del cannabis no se ve influida por la edad del paciente, la cantidad de cannabis consumida, el modo de administración, el acceso a esta sustancia o el hecho de que sea asequible o no».133

•En una encuesta realizada en 2017 en el estado de Nuevo Méjico en la que se comparó a 37 usuarios habituales de opiáceos frente al dolor crónico a los que se autorizó el uso de cannabis medicinal, con respecto a 29 pacientes sin autorización (también consumidores de opiáceos), transcurridos veintiún meses de seguimiento del programa de cannabis se observó que la probabilidad era 17,27 veces superior en los primeros de que dejaran los opiáceos, y 5,12 veces mayor de limitar las dosis de opiáceos consumidas a diario con una reducción del 47 por ciento en las dosis consumidas. Las respuestas a esta encuesta sirvieron para establecer una «reducción estadísticamente significativa del dolor y una mejora de la calidad de vida, la vida social, el nivel de actividad y la capacidad de concentración con mínimos efectos secundarios después de un año de uso del cannabis».134

•En un informe realizado en Israel en 2018 por el Cannabis Clinical Research Institute (Instituto de Investigación Clínica sobre el Cannabis) y el Institute for Drug Research (Instituto de Investigación Farmacológica) se revisó el uso de cannabis medicinal en 901 pacientes de edad avanzada (mayores de sesenta y cinco años) durante un periodo de casi tres años. Se observó que el 93,7 por ciento de los encuestados mejoraron de sus problemas de salud con una reducción del nivel dolor, que pasó de una media de «8 sobre 10» a «4 sobre 10». Transcurridos seis meses, el 18,1 por ciento de los participantes fueron capaces de abandonar o reducir el uso de medicamentos opiáceos.135

•En un informe publicado en 2019 basado en el estudio de 204 pacientes de edad avanzada usuarios de cannabis medicinal (mayores de setenta y cinco años) en Nueva York, el 69 por ciento informó de una mejoría general. El 49 por ciento de los pacientes vieron aliviados sus dolores crónicos, el 18 por ciento lograron dormir mejor, el 15 por ciento vieron reducidas sus neuropatías y el 10 por ciento experimentó menos ansiedad. El uso de opiáceos se redujo en un 32 por ciento entre los encuestados. Inicialmente un 34 por ciento indicó la presencia de efectos secundarios negativos, pero con un cambio en la dosificación o el producto ese porcentaje se redujo al 13 por ciento. En total, únicamente 7 pacientes (3,4 por ciento) abandonaron el tratamiento por efectos secundarios adversos.136

•En un estudio retrospectivo de cohorte publicado en 2020 por una clínica cannábica de California que sometió a seguimiento a 180 pacientes con dolor lumbar crónico (entre uno y once años de historial de dolor), el 50,8 por ciento de los pacientes logró abandonar los opiáceos. De los 29 pacientes que siguieron tomando opiáceos, 9 lograron reducir las dosis, 3 las mantuvieron y 17 las incrementaron. Del total de participantes, el 48 por ciento afirmó que el cannabis les ayudaba, desde su punto de vista, a reducir la ingesta de opiáceos.137

¿Qué ocurre cuando se consumen cannabis y opiáceos al mismo tiempo? Aparentemente los receptores cannabinoides y opioides interaccionan entre sí de forma que la combinación de estas sustancias resulta eficaz desde el punto de vista analgésico, minimizándose al tiempo los efectos secundarios peligrosos, y potencialmente letales, de los opiáceos. Como un experto escribía: «La combinación de un analgésico eficaz en dosis bajas y sin efectos secundarios sería el reemplazo ideal de las grandes dosis de analgésicos que se administran hoy en día, causantes de niveles innecesarios de sedación, estreñimiento e insuficiencia respiratoria».138

A continuación se recogen los hallazgos de las últimas investigaciones sobre la interacción entre cannabinoides y opiáceos:

•En múltiples modelos en animales se establece que los cannabinoides potencian los efectos analgésicos de los opiáceos, y viceversa.139

•En uno de los pocos ensayos clínicos con humanos existentes, realizado por la Universidad de California (San Francisco, EE. UU.), se suministró a veintiún participantes con dolor crónico –usuarios de morfina u oxicodona– cannabis inhalado. Los resultados demostraron que el cannabis no incrementó los niveles de opiáceos en sangre (por tanto, no hubo riesgo de sobredosis), pero sí se produjo una reducción significativa en los niveles de dolor. Los investigadores concluyeron que «el cannabis vaporizado potencia el efecto analgésico de los opiáceos sin alterar significativamente los niveles de esta sustancia en la sangre. El uso combinado podría hacer efectivos a los opiáceos en dosis menores, reduciéndose así también sus efectos secundarios».140 Se trata de un estudio muy poco habitual ya que contó con la aprobación de las autoridades federales, que permitieron a los pacientes el consumo de flores de cannabis por vaporización en un entorno hospitalario.

•En otro ensayo se recurrió a voluntarios sanos a los que se sometió a estímulos dolorosos mientras se les administraban cuatro combinaciones posibles de medicación: THC y morfina, placebo y THC, placebo y morfina, o placebo únicamente. Ninguna de las sustancias resultó eficaz en combinación con el placebo, mientras que la combinación de THC y morfina produjo un efecto analgésico amplificado por sinergias.141

•En un estudio reciente en el que se analizaba la eficacia de combinar gabapentina –un fármaco habitualmente usado para tratar el dolor neuropático– con otras sustancias en un modelo con ratones, se concluyó que su administración con THC potenciaba sinérgicamente el grado de alivio del dolor.142

Los pacientes que sufren dolores de origen principalmente inflamatorio logran aliviarlos a través del consumo de cualquier fitocannabinoide. Dependiendo de las facilidades de acceso a cada producto, recomiendo iniciar el tratamiento con un producto con una ratio CBD: THC alta, o bien con THCA o CBDA directamente de la planta.

Aplicando el método de «elegir o descartar», los pacientes suelen ir aumentando la dosis de aquel compuesto más efectivo hasta alcanzar los efectos deseados. Saben, en cualquier caso, que si el primer compuesto no es eficaz, pueden probar con otros cannabinoides o añadir un segundo cannabinoide a su elección inicial, siempre con el objetivo de optimizar los efectos terapéuticos. Algunos pacientes optan por los productos con ratios CBD:THC altas durante el día para controlar el dolor, mientras que usan productos con más THC en la noche para así lograr dormir mejor. Debe recordarse que se ha comprobado que la potencia antiinflamatoria del THC es veinte veces mayor que la de la aspirina y duplica a la de la hidrocortisona. Por tanto, no debe descartarse su uso si otros fitocannabinoides no logran aliviar por completo el dolor.143

Los pacientes con neuropatías suelen encontrar alivio con productos que combinan CBD y THC con una ratio de 1, aunque en algunos casos ratios más altas (2, 4 o superiores) han resultado incluso más beneficiosas. Los cannabinoides directamente obtenidos de la planta también ayudan a este tipo de pacientes. Como ya se ha dicho, cada persona debe seguir su propio proceso de ensayo y error hasta dar con el óptimo, esa dosis que alivia sustancialmente o elimina el dolor.

La historia de June

June tenía setenta y siete años y se mostraba bastante reacia a probar el cannabis, además de tener algo de miedo a este tipo de sustancias. Vino a mi consulta con su hijo, ya adulto, al que preocupaba el elevado consumo diario de opiáceos de su madre. Siempre había sido una mujer activa, pero hacía quince años que había comenzado a sufrir dolores de cuello y espalda. Iban empeorando, le impedían dormir bien y le restaban independencia. Había probado multitud de tratamientos a lo largo de los años con escaso o ningún éxito. A su hijo no le gustaba la idea de ver a su madre perder progresivamente su movilidad y le habló de la posibilidad de probar el cannabis. June confesó pertenecer a la «generación Reefer Madness1» por lo que siempre había pensado que la marihuana era algo peligroso.

Tras explicarle cómo podían los fitocannabinoides ayudarle y precisar que podría probar productos sin efectos intoxicantes, seguía mostrándose escéptica. A pesar de ello, aceptó finalmente probar una tintura con una ratio CBD:THC alta. Le expliqué que el aceite tardaría un tiempo en hacer efecto, puesto que había que corregir los desequilibrios y calmar la inflamación con la que convivía desde hacía tanto tiempo.

Tendría que ser un poco paciente. Se reía, puesto que no esperaba ningún cambio y tenía claro que, si todo seguía igual, el experimento no iba a suponer una gran decepción para ella. June comenzó a tomar 10 mg de una tintura de CBD (ratio CBD:THC de 25) dos veces al día, aumentando la dosis en 10 mg cada cuatro o siete días. Su hijo nos contaba que al principio se quejó bastante y decía que «ese aceite no hace nada». Sin embargo, pasadas tres semanas su familia observó que estaba más activa y sus quejas por dolores se redujeron. A las ocho semanas, sus niveles de dolor se había reducido notablemente y pudo recortar en un 30 por ciento su consumo de opiáceos. También lograba dormir mejor ya que los dolores no le despertaban con tanta frecuencia. Pasado un año vino a la clínica para una revisión y ya había dejado de consumir opiáceos, salvo en algún día particularmente malo. Su movilidad había mejorado y hacía algo de ejercicio físico: paseaba con sus amigas todos los días. En la actualidad consume 50 mg de aceite de cannabis (ratio CBD:THC de 25) en la mañana con el desayuno y otros 50 mg en la cena.

Enfermedades autoinmunes e inflamatorias

Se investiga mucho en la actualidad sobre el papel del sistema endocannabinoide, los endocannabinoides y los fitocannabinoides en el desarrollo de trastornos inflamatorios. Las células del sistema inmune segregan numerosos compuestos responsables de la inflamación, siendo esta una respuesta natural ante situaciones como una infección o una herida.

Cuando el cuerpo reacciona de forma anormal y excesiva, se produce el trastorno inflamatorio y a esta sobrerreacción se la denomina enfermedad autoinmune. El sistema endocannabinoide tiene un carácter protector y regula las respuestas del organismo como si se tratara de una especie de «portero homeostático» del sistema inmunitario. Trata de evitar las sobrecargas y los desequilibrios que favorecen las respuestas inflamatorias desencadenadas para hacer frente a factores dañinos.74

Todas las células del sistema inmune producen endocannabinoides y contienen receptores cannabinoides, con presencia de más receptores CB2 que CB1 en la mayoría de los casos. Se suele recurrir a experimentación con ratones para saber más sobre el funcionamiento de este sistema, eliminándose o alterando genéticamente un determinado componente del ratón para observar los resultados. Por ejemplo, los ratones sin receptores cannabinoides muestran mayor inflamación de tipo alérgico, mientras que los que no poseen la enzima FAAH –encargada de metabolizar la anandamida– permiten su permanencia y actuación prolongada en su organismo, logrando con ello una respuesta antiinflamatoria y menos alergias.76 Esto confirma que el sistema endocannabinoide ayuda a mantener la homeostasis, el equilibrio del sistema inmune y controlar la inflamación, factores que se consideran ahora claves en la aparición de multitud de enfermedades.

Dado que los cannabinoides son agentes antiinflamatorios, se han realizado diversas investigaciones al respecto de su relación con diversas enfermedades autoinmunes como la diabetes tipo 1, la artritis reumatoide, el asma alérgico, la esclerosis múltiple, la colitis, la inflamación hepática crónica y los cánceres con un componente inflamatorio.77 También se ha estudiado su posible utilización como supresores de la sobrerreacción del cuerpo ante una herida grave. Por ejemplo, el sistema inmune se activa tras un ataque al corazón o un trauma craneal, produciendo en ocasiones daños adicionales en los tejidos previamente lesionados a través de la secreción de agentes inflamatorios. En muchos estudios con animales se muestra que los cannabinoides pueden minimizar la gravedad de un trastorno, reducir la sobrerreacción del sistema inmune, retrasar la aparición de una enfermedad y reducir el grado de inflamación.78

Existen diversos ejemplos de la actividad antiinflamatoria provocada por la acción de los cannabinoides. Aquí se recogen algunos de los más relevantes:

•Inflamación cerebral. Los ratones con una lesión craneal cerrada tratados con cannabinoides sintéticos mostraron niveles inferiores de marcadores inflamatorios en el cerebro, además de experimentar una mejor recuperación y un pronóstico clínico más favorable por comparación con los que no recibieron cannabinoides.79

•Inflamación intestinal. Los ratones con colon inflamado (colitis) que fueron tratados con cannabinoides sintéticos vieron reducidos sus niveles de inflamación y mostraron menos células inflamatorias en sus biopsias de colon.80

•Inflamación articular. Los ratones con artritis tratados con cannabinoides sintéticos vieron significativamente reducida su inflamación articular y disminuyeron igualmente sus niveles de marcadores inflamatorios en sangre.81

•Inflamación cardiovascular. En ratones a los que se produjo un ataque cardiaco por reperfusión isquémica (daño en los tejidos por interrupción temporal del flujo sanguíneo) y a los que se suministró un cannabinoide sintético, los daños en el tejido cardiaco fueron menores y lo mismo ocurrió con los parámetros inflamatorios en sangre.82

En un interesante estudio publicado en 2018 con pacientes de esclerosis múltiple –una de las enfermedades autoinmunes más habituales con dos millones de afectados en todo el mundo– se observó que, tras cuatro semanas de tratamiento con nabiximols (Sativex, ratio CBD:THC de 1), la expresión de los genes responsables de enviar mensajes que fomentan la inflamación se había inhibido, especialmente en aquellos pacientes que quedaron clasificados en el grupo de buena respuesta al tratamiento.83

Otro ejemplo destacable es el de un estudio sobre la acción de los cannabinoides frente a un trastorno inmune denominado enfermedad de injerto contra huésped (EICH o GVHD, por sus siglas en inglés). Se produce después de un trasplante, cuando las células del donante atacan los tejidos del receptor. En muchos estudios se demuestra que el sistema endocannabinoide interviene en la EICH, por lo que sería una diana terapéutica para actuar frente a ella.84 En un ensayo clínico, cuarenta y ocho pacientes receptores de trasplantes fueron tratados con 300 mg de CBD por vía oral, iniciando la ingesta siete días antes de la operación y prolongándola hasta treinta días después del trasplante. Se realizó un seguimiento de estos pacientes que osciló entre siete y veintitrés meses.

Ninguno de los pacientes desarrolló EICH mientras se trató con CBD. La incidencia de la EICH (a los cien días del trasplante) fue un 12 por ciento inferior a lo esperable por comparación con los sujetos de control no tratados con CBD.85

Muchos pacientes usuarios de cannabis lo utilizan para tratar trastornos subyacentes provocados en realidad por la inflamación. Los problemas de salud varían de una persona a otra y lo mismo ocurre con la respuesta a los tratamientos cannabinoides. Cada paciente responde de una forma a una dosis y a un perfil cannabinoide. Algunos de mis pacientes mejoran de su inflamación usando únicamente cannabis rico en THC, experimentando gracias a él menos dolor y viendo su movilidad mejorada. Otros pacientes usan cannabis rico en CBD en dosis altas a diario para inhibir la inflamación provocada por una enfermedad autoinmune. Finalmente, la combinación de CBD y THC también resulta eficaz en ciertos casos. Se ha demostrado igualmente que el CBG, el CBDA y el THCA actúan también como antiinflamatorios eficaces, tanto individualmente como, especialmente, si se usan combinados. Los terpenos antiinflamatorios son el beta-cariofileno, el mirceno, el pineno, el humuleno, el cineol y el citronelol.

La historia de Lori

Lori comenzó a sentirse mal en 2006 con síntomas difusos de dolor articular, insomnio y ansiedad. Con el tiempo sus síntomas fueron agravándose, añadiéndose el aletargamiento, el aumento de peso, las migrañas, la neblina mental y la depresión. Acudió a su médico y se le diagnosticó erróneamente la enfermedad de Lyme, a pesar de que las pruebas al respecto no resultaron concluyentes. El tratamiento contra esta enfermedad le hizo sentirse todavía peor. Se lo habían avisado, pero después de un año sufriendo y sin mejorar de la enfermedad, se le diagnosticaron otros trastornos como fibromialgia y síndrome del colon irritable. Le costaba levantarse y hacer vida normal. Muchos días ni siquiera conseguía salir de la cama.

Tras una serie de pruebas adicionales, descubrieron que Lori sufría una tiroiditis de Hashimoto, una enfermedad autoinmune del tiroides que explicaba la mayoría de sus síntomas. Se convenció de que la medicación convencional que tomaba solo empeoraba su situación, por lo que buscó alternativas terapéuticas como la acupuntura o la terapia de punto gatillo.

Dejó de tomar su medicación y adoptó una dieta estricta sin gluten. Comenzó a sentirse mejor, aunque seguía sufriendo ansiedad, dolor articular, problemas de sueño y migrañas. Fue entonces cuando se decidió a probar el cannabis.

Lori tenía algo de miedo a iniciarse en el cannabis, creyendo que el THC iba a agravar sus síntomas de ansiedad que, por aquel entonces, estaba totalmente fuera de control. Había leído en internet varias historias de pacientes a los que la vida les había cambiado gracias a tinturas con una ratio CBD:THC alta. Después de analizar todas las posibilidades, se decidió por esta opción. Usó productos con ratios de 25 o 18, pero incluso con altas dosis no observaba mejoría alguna. Le recomendé entonces que probara con ratios más bajas (CBD:THC=4), ya que una cantidad algo más alta de THC podía actuar directamente sobre el dolor, la calidad del sueño y la ansiedad. Comenzó con dosis muy bajas y las fue aumentando muy progresivamente a lo largo de unos meses. Me comentaba que iba durmiendo mejor y que sufría menos dolores durante el día, además de experimentar una reducción sustancial de los niveles de ansiedad. Durante los ocho meses siguientes, Lori logró recuperar su personalidad plena. En vista de los resultados, ha probado con otros productos más novedosos, como una tintura que combina CBDA y THCA (efectiva contra sus migrañas) y otra a base de CBG (mejora adicional en el control de la ansiedad).

Todos los síntomas de Lori apuntan a una deficiencia endocannabinoide, agravada por su ansiedad crónica y la falta de sueño. Desafortunadamente, la comunidad médica no ha reconocido aún la importancia del sistema endocannabinoide y su influencia sobre enfermedades como la de Lori. Pacientes como ella seguirán sufriendo por culpa de los errores en el diagnóstico y la prescripción de tratamientos ineficaces.

Lori lleva ya cinco años siendo mi paciente y vive la mejor versión de su vida gracias al cannabis. Sigue una dieta estricta sin alimentos inflamatorios. Ahora puede trabajar a tiempo completo, disfrutar de su familia y viajar. Y lo que es más importante: controla su vida. Cuando le pregunté si el cannabis le había ayudado, me respondió escuetamente: «Me ha salvado la vida».

Enfermedades hepáticas y hepatitis C

El término «hepatitis» significa «inflamación del hígado», siendo la hepatitis C la enfermedad específicamente causada por el virus de la hepatitis C (VHC). La hepatitis C puede cursar como una enfermedad corta y leve (hepatitis aguda), o llegar a ser más grave e incluso convertirse en crónica por los daños producidos en el hígado. Aproximadamente entre el 75 y el 85 por ciento de los enfermos de hepatitis C desarrollan una infección crónica. El VCH se propaga por contacto con la sangre de una persona infectada, lo que se produce en muchos casos al compartir agujas durante el consumo de drogas. Los síntomas son náuseas, vómitos, dolor abdominal, pérdida de peso, fatiga, dolor articular y pérdida de apetito. La cronificación del VCH puede desembocar en una cirrosis (lesiones graves por cicatrización del tejido hepático) o en cáncer de hígado. Se estima que 3,5 millones de personas en EE UU sufren una infección crónica por VCH.

El tratamiento convencional del VCH consiste en la administración de fármacos antivirales. En los últimos años han surgido nuevos antivirales con tasas de curación del 95 por ciento, dependiendo del tipo de virus tratado. Estos medicamentos tienen menos efectos secundarios que sus predecesores, aunque sí pueden producir fatiga, depresión, trastornos gastrointestinales, insomnio y dolor articular. En 2017 se observó en un ensayo en laboratorio que el CBD lograba matar al VCH e inhibir su replicación en un 86,4 por ciento.225 No se han realizado estudios con humanos o animales, pero este hallazgo debería propiciar su ejecución.

Los estudios en animales sobre el uso del cannabis frente a las enfermedades hepáticas ofrecen resultados terapéuticos prometedores, siendo el CBD el responsable de sus efectos protectores:

•En un modelo con ratones aquejados de encefalopatía hepática (declive de la función cerebral provocado por una enfermedad hepática grave), el CBD mejoró el rendimiento cognitivo y motor gracias a sus efectos antiinflamatorios.226

•El CBD permitió que ratones aquejados de fallo y encefalopatía hepáticos recobraran la funcionalidad del hígado, mejorando además las funciones cognitiva y neurológica.227

•El CBD redujo significativamente la inflamación del hígado en un modelo de ratones con isquemia (retención temporal del flujo sanguíneo), problema que suele presentarse tras un trasplante de hígado.228

•El CBD protegió el hígado de ratones frente a la esteatosis hepática producida por el alcohol (trastorno producido por la introducción de grasa en los hepatocitos).229

Los estudios en humanos inicialmente apuntaron a un posible daño hepático vinculado al consumo de THC en casos de hepatitis, aunque en estudios más recientes se demuestra que parece poco probable que así ocurra:

•En tres estudios realizados entre 2005 y 2008 se observó que los pacientes con hepatitis C que consumían cannabis rico en THC a diario tenían un riesgo mayor de sufrir fibrosis moderada o severa (cicatrización del tejido hepático) que los no consumidores.230

•En un estudio realizado en 2013 se llegó a conclusiones opuestas, sin que el cannabis y el avance de la fibrosis por hepatitis C en pacientes con VIH mostrara relación alguna. Los investigadores indicaron que los estudios previos en los que se vinculaba cannabis y fibrosis podrían estar sesgados por causalidad inversa, es decir, que a medida que avanzaba la fibrosis los pacientes consumían más cannabis para aliviar los síntomas de la enfermedad.231

•Los pacientes con hepatitis C en tratamiento antiviral que consumían cannabis mostraron una mayor probabilidad de continuar con el tratamiento farmacológico que los no usuarios de cannabis.232

•En un estudio de 2016 sobre una cohorte amplia de mujeres infectadas por VHC y VIH, el THC no mostró relación significativa con el avance de la fibrosis. El alcohol sí mostró tener una relación con la fibrosis hepática.233

•En una revisión de los informes de alta hospitalaria de pacientes con EHGNA (enfermedad del hígado graso no alcohólica) se observó que los consumidores de cannabis mostraban una prevalencia de la enfermedad significativamente inferior que los no usuarios, lo que sugiere un efecto protector del cannabis frente a esta enfermedad.234 Estos mismos investigadores observaron que los consumidores de alcohol que también usaban cannabis tenían una probabilidad menor de desarrollar daños en el hígado por causa del alcohol.235

•En otra revisión reciente de los informes de alta hospitalaria de 4 728 pacientes con enfermedad hepática crónica y usuarios de cannabis, comparando sus datos con otros 4 728 pacientes no usuarios de cannabis y con la misma enfermedad, el cannabis se relacionó con una menor prevalencia de la cirrosis hepática y sus complicaciones, resultando en menores costes sanitarios con respecto a los de los no consumidores de cannabis.236 No se observaron diferencias en la incidencia del cáncer de hígado, las muertes durante la estancia hospitalaria o la duración de esta.

Los pacientes infectados con el virus de la hepatitis C o que sufren enfermedades hepáticas pueden rechazar el uso de fármacos para tratar otras enfermedades, ya que suele preocuparles que su hígado pueda sufrir todavía más daños. Es frecuente que los enfermos hepáticos en su conjunto sufran otros trastornos crónicos y deben siempre evitar el consumo de acetaminofeno (paracetamol). El paracetamol es un medicamento muy común que en ocasiones se presenta combinado con opiáceos como la hidrocodona y la oxicodona. El paracetamol puede producir un fallo hepático grave, incluso en las dosis recomendadas. Los cannabinoides son una buena alternativa para tratar a estos pacientes, evitando que tengan que preocuparse por maltratar su hígado.

Recomiendo a los pacientes con enfermedades hepáticas que deseen tratarse con cannabis la inclusión del CBD en sus pautas terapéuticas habida cuenta de sus efectos antiinflamatorios y hepatoprotectores.

Enfermedades infecciosas

El papel del sistema endocannabinoide, de los endocannabinoides y de los fitocannabinoides en la respuesta humana a las enfermedades infecciosas es un área en el que la investigación se está intensificando en los últimos años. Los mecanismos a través de los que nuestro sistema inmunitario nos defiende de los patógenos –como bacterias, virus y otros elementos infecciosos– son muy complejos. El sistema endocannabinoide influye enormemente en la respuesta inmune ya que los endocannabinoides son producidos y segregados por células inmunes activadas, es decir, que están respondiendo a una infección.214 Una vez secretados, los endocannabinoides atraen a otras células del sistema inmune, como los leucocitos por ejemplo, y «reclutan» a esas células como parte del contraataque que el cuerpo organiza frente al agente infeccioso.215

Las células del sistema inmunitario contienen citocinas, una familia de compuestos que se secretan en respuesta a una infección y que tienen un papel clave en la regulación de la respuesta inmune y la inflamación. Hay citocinas proinflamatorias y otras que detienen la respuesta inflamatoria. En numerosos estudios se demuestra que los fitocannabinoides inhiben la producción de citocinas, lo que puede resultar beneficioso si se desea evitar la inflamación.216

Sin embargo, otros estudios demuestran que los fitocannabinoides pueden incrementar la producción de ciertas citocinas en casos determinados, dependiendo del factor desencadenante o del cannabinoide utilizado.217 Debido a estos efectos contrapuestos, los fitocannabinoides son considerados «moduladores inmunitarios» ya que pueden influir sobre la respuesta inmune en ambos sentidos.218

Las «tormentas de citocinas» se producen cuando el sistema inmunitario responde excesivamente ante una infección. La zona infectada del cuerpo se ve inundada por las citocinas, lo que atrae a más células inmunitarias a esa zona. Estas recién llegadas producirán más citocinas cerrando un círculo vicioso de hiperinflamación, que puede generar daños graves en el tejido afectado e incluso la muerte. Las enfermedades respiratorias graves como las provocadas por los virus del SARS, el MERS o el COVID-19 –todas ellas causadas por coronavirus– pueden desencadenar tormentas de citocinas que acaben provocando un síndrome respiratorio agudo grave (SARS, por sus siglas en inglés). Las pandemias con una elevada mortalidad – como la gripe de 1918, la gripe aviar H5N1 de 2003 o la gripe porcina H1N1 de 2009 – lograron provocar tantas muertes al generar simultáneamente una tormenta de citocinas y el SARS. Investigadores de la Universidad de South Carolina, sabedores de que los fitocannabinoides inhiben la secreción de citocinas, realizaron un estudio en 2015 en el que se analizaba el tratamiento con THC frente a las tormentas de citocinas en ratones. Se expuso a los ratones a una toxina bacteriana generadora de esa tormenta de citocinas y que provoca finalmente la muerte por SARS. Sin tratamiento, todos los ratones murieron en menos de cinco días. El THC permitió a todos los ratones expuestos a la toxina sobrevivir y sus pulmones mostraron una menor inflamación y una reducción en los niveles de citocinas.219 Estos prometedores resultados y la inexistencia de otros tratamientos frente a las tormentas de citocinas deberían garantizar la realización de estudios adicionales sobre las terapias con fitocannabinoides.

Además de la modulación de la respuesta inmune a las infecciones, los fitocannabinoides tienen capacidad antibacteriana, antiviral y antifúngica. La acción antibacteriana de THC, CBD, CBG, CBC y CBN en laboratorio es muy potente, especialmente frente a cepas resistentes a los antibióticos del Staphylococcus (superbacterias).220 En un estudio reciente del efecto combinado del CBD con antibióticos, el efecto conjunto resultó más potente que el del antibiótico por sí solo.221 Desafortunadamente, no se cuenta aún con ensayos clínicos sobre la eficacia de los fitocannabinoides frente a las infecciones bacterianas en humanos.

El tratamiento de infecciones virales con cannabinoides arroja resultados contradictorios:

•Los estudios más antiguos realizados en laboratorio con animales tratados con THC frente a infecciones víricas observaron resultados peores que en los no tratados con THC. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que el tratamiento cannabinoide tiene efectos beneficiosos, especialmente en los casos en los que el sistema inmune del enfermo reacciona en exceso a la infección.222

•En un estudio se trató aleatoriamente a sesenta y dos pacientes infectados de VIH con cigarrillos de THC, cápsulas de dronabinol (THC sintético) o un placebo. El THC no produjo efectos negativos en la evolución de la enfermedad.223

•Un estudio de laboratorio sobre el tratamiento de la hepatitis vírica estableció que el CBD inhibía la replicación del virus con eficacia comparable a la del interferón (el fármaco aprobado para este tratamiento) y menos efectos secundarios. El CBD no demostró eficacia frente a la hepatitis B.224

El efecto antifúngico del CBD y del CBG se ha demostrado en estudios en laboratorio, aunque no se dispone de ensayos con humanos. Existen casos puntuales de pacientes en los que el uso de cannabinoides por vía tópica ha logrado tratar infecciones leves por hongos, como el pie de atleta. Sin embargo, la falta de estudios deja grandes lagunas sobre la dosificación y otras variables terapéuticas.

El posible uso del cannabis como tratamiento o terapia complementaria en el campo de las enfermedades infecciosas genera muchas expectativas de mejora en la solución de este tipo de problemas de salud.

Enfermedades neurodegenerativas

Las enfermedades neurodegenerativas son una serie de trastornos producidos por la pérdida progresiva de estructura y funcionalidad de las células nerviosas (neuronas) que acaba por desembocar en su muerte celular. En la actualidad no existe cura para las enfermedades neurodegenerativas, como son las enfermedades de Lou Gehrig, Alzheimer, Huntington y Parkinson.

Estos males pueden producir efectos devastadores, con pérdidas significativas de la funcionalidad del organismo y una tremenda disminución de la calidad de vida del paciente, así como de la de su familia.

Los cannabinoides tienen diferentes propiedades que los convierten en opciones terapéuticas atractivas frente a los trastornos del sistema nervioso central: neuroprotección, capacidad antioxidante y una potente actividad antiinflamatoria. Debe precisarse que los cerebros sanos no tienen demasiados receptores CB2, mientras que en los procesos neuroinflamatorios se produce un flujo hacia el cerebro de células inmunitarias con muchos receptores CB2. Por tanto, los cannabinoides tienen como dianas terapéuticas en el cerebro los receptores CB1, siempre presentes en él, y los receptores CB2, presentes durante los procesos inflamatorios.

Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)

La ELA también se conoce con el nombre de enfermedad de Lou Gehrig y es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por la pérdida progresiva de neuronas motoras con el resultado de parálisis y muerte entre dos y cinco años después del diagnóstico. No se conocen las causas de la ELA, pero al menos en un pequeño número de casos parece haberse establecido un origen genético. Otras teorías explicativas consideran a la ELA como una enfermedad autoinmune (es decir, el propio organismo ataca y mata a sus células), el producto de un desequilibrio químico en el glutamato (neurotransmisor cuya acumulación en las neuronas puede ser tóxica), o consecuencia de una acumulación anormal de la proteína TDP-43 (causante igualmente de daño y muerte celular). Existen cuatro fármacos aprobados por la FDA para el tratamiento de la ELA y su mecanismo de acción se basa en la inhibición del neurotransmisor glutamato.

Las propiedades neuroprotectoras y antiinflamatorias del cannabis, unidas a su excelente perfil de seguridad, han justificado el estudio de su posible uso como tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas en general.

•El THC retrasó el deterioro de la función motora y alargó la vida de ratones con ELA.253

•Al actuar sobre los receptores CB1 y CB2 con un cannabinoide sintético en ratones con ELA, se observó una ralentización significativa del avance de la enfermedad.254

•Se administró un cannabinoide sintético que tiene como diana los receptores CB2 a ratones con ELA, resultando en una ralentización del avance de la ELA.255

•Ese mismo cannabinoide sintético con diana en los receptores CB2 logró prolongar la supervivencia de ratones con ELA.256

•En una pequeña encuesta sobre pacientes con ELA usuarios de cannabis rico en THC, el cannabis resultó útil como estimulante del apetito, así como para paliar la depresión, el dolor, la espasticidad y el babeo. No se detectó mejoría en el habla, la capacidad para tragar o la disfunción sexual.257

•En un estudio que analizó el efecto del dronabinol sobre los síntomas en pacientes con ELA se establecieron avances en la calidad del sueño, el apetito y la espasticidad con un perfil de seguridad relativamente bueno del fármaco.258

•Un ensayo clínico en humanos realizado en Italia demostró que el nabiximols (Sativex) tenía un efecto positivo frente a la espasticidad con un perfil de seguridad y tolerancia aceptable.259

Muchos pacientes que sufren ELA tienen una muy mala calidad de vida al padecer dolores, espasmos musculares, deterioro físico, problemas para respirar, babeo, insomnio, ansiedad y depresión. El cannabis puede aliviar todos estos síntomas al actuar como analgésico, relajante muscular y estimulante del apetito, además de ser un broncodilatador, mejorar la calidad del sueño y el estado de ánimo general. Al producir sequedad bucal, ayuda a controlar el exceso de salivación y el babeo. He tratado con éxito a unos cuantos pacientes con ELA que vieron mejorada su calidad de vida gracias al uso del cannabis. Estos buenos resultados se consiguieron con cannabis rico en THC consumido por vaporización, tintura sublingual o comestibles. Algunos pacientes añaden CBD a su pauta de tratamiento para reducir la espasticidad y mejorar el estado de ánimo. En 2019 se anunció el inicio de un ensayo con humanos en Australia en enfermos con ELA precoz usando cannabis con una ratio alta CBD:THC.

Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo crónico que afecta a millones de personas en todo el mundo. Entre sus síntomas destacan: pérdida de memoria, problemas en el habla, desorientación, cambios de humor y dificultades para realizar tareas cotidianas.

Alrededor del 70 por ciento de los casos tiene origen genético y los investigadores han observado que los cerebros de los pacientes con EA presentan depósitos excesivos de proteína beta-amiloide en forma de placas, así como de proteína tau formando ovillos neurofibrilares. Estas placas y ovillos impiden el funcionamiento normal de las neuronas y provocan la muerte celular, desencadenando así los terribles síntomas de esta enfermedad. La neuroinflamación también es un factor relevante en la EA. Dos tipos de células cerebrales (los astrocitos y la microglía) se activan en los cerebros con Alzheimer, siendo estas las responsables de la secreción de compuestos inflamatorios en este órgano. Sin embargo, no se sabe si el proceso inflamatorio es causa o consecuencia de la enfermedad. Los investigadores han detectado efectos beneficiosos y perjudiciales de la acción de estas células inmunitarias en el cerebro y el consenso actual establece que los tratamientos antiinflamatorios contribuyen a que sus efectos positivos predominen y se neutralicen parte de los negativos.

Se sabe que los cannabinoides tienen una elevada potencia antiinflamatoria y se ha demostrado en múltiples estudios que son capaces de reducir la neuroinflamación. A continuación se recogen estudios que analizan el efecto de los cannabinoides frente a la EA:

•El CBD reduce la formación de placas de proteína beta-amiloide.260

•El CBD bloqueó la vía que señaliza la acumulación de proteína tau.261

•El THC también reduce la formación de placas de proteína beta-amiloide.262

•Un cannabinoide sintético capaz de activar los receptores CB2 contribuyó a eliminar placas de beta-amiloide en neuronas humanas.263

•Un cannabinoide sintético capaz de activar los receptores CB1 bloqueó la formación de ovillos neurofibrilares de proteína tau.264

•Los ratones con EA mejoraron gracias a la administración de un cannabinoide sintético capaz de activar los receptores CB2, especialmente cuando se administró antes de la aparición de los síntomas de la enfermedad. Los cannabinoides bloquearon la secreción de compuestos inflamatorios y la formación de proteína tau.265

•Los ratones con EA mejoraron gracias a la administración de un cannabinoide sintético capaz de activar los receptores CB1.266

•Un tratamiento combinado de THC y CBD administrado a ratones con EA logró proteger su memoria y minimizar el deterioro de la capacidad de aprendizaje.267

Una de las principales preocupaciones que surgen a la hora de tratar a enfermos de Alzheimer con cannabis reside en algunos de los efectos del THC, ya que puede producir pérdida de memoria, desorientación, nerviosismo y ansiedad en algunas personas. Sin embargo, también es capaz de producir efectos opuestos en otros individuos, fomentando la tranquilidad, el apetito y el sueño. Por tanto, si se usa cannabis con THC debe administrarse inicialmente en dosis muy pequeñas (alrededor de 1 mg) y realizar incrementos muy graduales hasta lograr el efecto deseado. Las tinturas con concentraciones bajas (5 o 10 mg/mL) son útiles para este tipo de tratamientos al permitir una dosificación exacta. Los quimiovares ricos en el terpeno mirceno producen efectos sedantes y aplacan el nerviosismo de los pacientes con EA. El pineno, por su parte, ayuda a proteger la memoria.

Las investigaciones disponibles apoyan el uso conjunto de CBD y THC en pacientes con EA. En mi consulta animo a mis pacientes a probar productos con ratios CBD:THC altas y bajas. El CBD puede evitar la pérdida de memoria al tiempo que neutraliza la ansiedad y paranoia que sufren algunos de estos enfermos cuando consumen THC.268 Sin embargo, también he visto como ciertos pacientes incrementaban su nerviosismo con el consumo de CBD. Desafortunadamente no hay ensayos en humanos publicados en los que se analice la eficacia del cannabis en la prevención y retraso del avance de la enfermedad de Alzheimer.

Enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo hereditario y progresivo que afecta a la coordinación motora. Se produce por una mutación en el gen IT15 responsable de la producción de la proteína huntingtina. Los síntomas son movimientos descontrolados (coreas), cambios en el comportamiento y las emociones, así como un deterioro de la capacidad de discernimiento y cognitiva. Su progresión acaba provocando demencia y discapacidad grave en el paciente. No existe cura para la EH, aunque sí fármacos y tratamientos (como la fisioterapia) que ayudan a controlar sus síntomas.

Se han detectado anormalidades en el sistema endocannabinoide de ratones con EH, así como evidencias de que el avance de la enfermedad va unido a un deterioro de la funcionalidad de dicho sistema.269 El tratamiento de la EH suele requerir ajustes a medida que la enfermedad avanza ya que el sistema endocannabinoide responderá de manera diferente a los distintos compuestos cannabinoides.

Los cannabinoides han demostrado en ensayos en laboratorio resultados prometedores a la hora de retrasar el avance de esta enfermedad:

•El número de receptores CB1 en el área del cerebro responsable del movimiento (ganglios basales) es menor en los ratones normales que en los que sufren EH. Aquellos ratones con menos receptores CB1 sufrían peores síntomas que los que sí los presentaban. El THC puro mejoró la funcionalidad motora en estos ratones.270

•Los ratones con EH que no presentaban receptores CB2 sufrieron una aparición más temprana de la enfermedad y un deterioro motriz más severo. El tratamiento con cannabinoides que actúan sobre los receptores CB2 logró aumentar la esperanza de vida, así como reducir el deterioro motriz y la inflamación del sistema nervioso central.271

•La administración de CBG a ratones con EH redujo la mutación de la proteína huntingtina y aumentó la presencia de compuestos químicos que ayudan a la supervivencia del organismo.272

•En diversos estudios en ratones se observó que el tratamiento con cannabinoides retrasó el avance de la enfermedad con un menor daño en las neuronas afectadas por la EH.273

•Se trató a ratones con EH administrándoles nabiximols (Sativex) desde una edad temprana con objeto de prevenir la aparición de la enfermedad, obteniéndose ciertos beneficios de dicha intervención. Sin embargo, la eficacia de este tratamiento fue menor que la correspondiente al THC puro.274

Como ya hemos explicado, los fitocannabinoides ejercen un efecto protector en las células nerviosas dañadas gracias a su capacidad neuroprotectora, antiinflamatoria, antioxidante y neurogénica. Los cannabinoides estudiados en los pocos ensayos en humanos realizados al respecto del alivio de los síntomas de la EH (coreas y cambios en el comportamiento) se recogen a continuación:

•La nabilona (cannabinoide sintético) logró aliviar los síntomas de los participantes con EH en dos estudios realizados, mientras que en un tercero no lo logró.275

•Quince pacientes con EH recibieron CBD en una dosis media de 700 mg al día durante seis semanas. No se observaron cambios en los síntomas de los pacientes ni efectos secundarios negativos.276

•Se administró Sativex (nabiximols) a veinticuatro pacientes con EH en un ensayo de seguridad observándose una mejora en la calidad del sueño y un alivio de la ansiedad sin que se informara de efectos adversos o problemas de tolerancia.277

En la actualidad es posible detectar a través de análisis genético si una persona puede desarrollar EH a lo largo de su vida, por lo que cualquier paciente puede beneficiarse de los efectos preventivos del cannabis antes de la manifestación de la enfermedad. Es más que imprescindible la realización de estudios que establezcan si los cannabinoides pueden prevenir la aparición de la EH o retrasar su progresión. Debe estudiarse además qué cannabinoides son los más recomendables y en qué dosis.

Los pacientes con EH pueden consumir cannabis para tratar de mejorar su calidad de vida. La elección de los cannabinoides debería hacerse teniendo en cuenta la fase de la enfermedad y la respuesta de cada enfermo, aunque las evidencias disponibles apuntan a resultados positivos en productos con una ratio CBD:THC baja.278

Enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo que principalmente afecta a la función motora y a la coordinación. Se produce por la muerte de las células nerviosas productoras de dopamina en la zona del cerebro conocida como sustancia negra, localizada en los ganglios basales, área responsable del control motor. En la mayoría de los enfermos, no se conoce la causa de la EP, aunque en un 10 a 15 por ciento de los casos se puede establecer un origen genético. Se ha vinculado a ciertos factores de riesgo ambiental con un incremento en el riesgo de sufrir la EP, como puede ser la exposición a pesticidas o las lesiones en la cabeza. Los pacientes de EP sufren temblores, rigidez, bradicinesia (lentitud de movimientos) e inestabilidad postural. Igualmente se ven aquejados de depresión, deterioro cognitivo, problemas de sueño y, en ocasiones, psicosis. Las investigaciones realizadas demuestran que el 60 por ciento de los enfermos de EP sufren dolores y se les prescriben más analgésicos en media que a la población general, a pesar de lo cual su dolor no logra tratarse de manera suficiente o adecuada.279 Las pautas de tratamiento habituales consisten en medicación, rehabilitación y ejercicio físico, además de terapia ocupacional. En algunos casos se recurre también a la cirugía.

Existe un gran interés en la posibilidad de tratar el Parkinson (síntomas y retraso del avance de la enfermedad) con cannabinoides.

Se sabe que el sistema endocannabinoide tiene un papel clave en la modulación de la producción de dopamina en los ganglios basales. Los investigadores han observado que tanto los receptores TRPV1 como los CB2 están presentes en esta región del cerebro y ambos receptores son dianas para el tratamiento cannabinoide.280 Como ocurría con la enfermedad de Huntington, el sistema endocannabinoide atraviesa diferentes estados a medida que avanza la enfermedad, en parte como respuesta a la aparición de la EP y posteriormente como consecuencia de los efectos de esta.281 Parece que ciertos cannabinoides tratan de paliar los efectos de la enfermedad en su fase inicial, pero contribuirían a agravar los síntomas con el avance de la EP, obligando a adaptar la pauta de tratamiento cannábico.

Existe un cierto número de estudios publicados sobre el tratamiento de la EP con cannabinoides y en casi todos ellos se demuestran efectos beneficiosos frente a ella:

•En un estudio transversal aleatorizado doble ciego y controlado con placebo realizado sobre siete pacientes con EP, la nabilona (cannabinoide sintético) redujo significativamente la discinesia inducida por levodopa (movimientos involuntarios anormales y descontrolados provocados por la medicación contra la EP).282

•En un estudio transversal aleatorizado y controlado con placebo realizado sobre diecisiete pacientes con EP, la administración oral de un extracto de cannabis durante cuatro semanas no produjo mejoras subjetivas u objetivas en los pacientes. El tratamiento se consideró seguro y bien tolerado.283

•En una encuesta realizada a 339 pacientes de una clínica de rehabilitación motora, el 25 por ciento de ellos mejoró de sus síntomas con el cannabis. Casi la mitad de los que experimentaron efectos positivos lo hicieron con un consumo mínimo una vez al día. Tras tres meses de tratamiento se observó una mejora significativa de los síntomas y solo cuatro pacientes experimentaron un empeoramiento. Los investigadores concluyeron que «el uso prolongado y regular de los cannabinoides es crucial» para la eficacia de cualquier tratamiento cannábico frente a la EP.284

•Seis pacientes aquejados de psicosis vinculada al Parkinson fueron tratados con CBD puro (entre 150 y 600 mg diarios durante cuatro semanas), experimentando una mejora significativa en la función cognitiva y la ansiedad, y reduciéndose además los síntomas psicóticos sin efectos secundarios adversos.285

•Se evaluó a veintidós pacientes con EP antes de fumar flores de cannabis y treinta minutos después de hacerlo, registrándose una mejora significativa en la puntuación según la Escala Unificada de Valoración de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS, por sus siglas en inglés), así como una reducción de los temblores, rigidez y bradicinesia en los pacientes. También se logró una mejora de la calidad de sueño y un alivio del dolor sin efectos adversos en los pacientes.286

•En un estudio realizado con veintiún pacientes con EP, se trató a estos pacientes con un placebo, 75 mg de CBD o 300 mg de CBD durante seis semanas. No se observaron diferencias entre los grupos en los resultados UPDRS. Sin embargo, los resultados según la Escala PDQ-39 (otro baremo para evaluar la EP) mostraron una diferencia estadísticamente significativa entre el grupo placebo y el de la dosis de 300 mg de CBD.287

•Se trató con CBD a cuatro pacientes con EP y trastornos en la fase REM del sueño. Tres de los pacientes recibieron una dosis de 75 mg diarios y el restante consumió 300 mg al día de CBD. Tres de los pacientes vieron eliminados por completo esos síntomas y el paciente restante mejoró significativamente. Los síntomas reaparecieron al interrumpir el tratamiento con CBD.288

•En una encuesta realizada a cuarenta y siete hombres con EP que recurrían al cannabis medicinal para tratar sus síntomas (38 de los 47 participantes fumaban cannabis) se estableció una reducción en el número de caídas, el nivel de dolor, la depresión, los temblores y la rigidez muscular, además de una mejor calidad del sueño.289

•En 2020 se realizó un ensayo controlado con placebo sobre veinticuatro pacientes con EP a los que se administró 300 mg de CBD al día. Se observó una reducción de la ansiedad y de los temblores ante situaciones tendentes a provocar ansiedad.290

En un interesante ensayo realizado con animales se investigó el efecto del THCV sobre la EP, estableciéndose una reducción de los síntomas de deterioro de la función motora, además de una menor pérdida de neuronas, lo que implica no solamente efectos paliativos de la sintomatología sino capacidad de retardar el avance de la enfermedad.291 Se piensa que estos efectos se deben a la capacidad antioxidante del THCV y a su interacción con los receptores CB2. En un estudio previo se estableció igualmente la eficacia del THCV en combinación con el CBD para tratar la EP.292

Debe precisarse que cada paciente con EP puede iniciar su tratamiento cannábico en una fase diferente de la enfermedad y que el uso de distintos cannabinoides puede resultar útil o no a un enfermo en función de dichas fases. En consecuencia, es posible que el tratamiento tenga que modificarse a medida que avanza la EP. Por ejemplo, en las fases iniciales con síntomas leves se puede tratar al paciente con CBD. A medida que el tiempo pasa y los síntomas cambian, puede ser necesario incluir THC u otro cannabinoide en la pauta terapéutica.

Los pacientes con EP suelen ver aliviados sus temblores, mejorar el sueño y sufrir menos ansiedad gracias a la inhalación de THC. Algunos prefieren dosis altas de cannabis rico en CBD por vía sublingual o en cápsulas. Yo suelo recomendar iniciar el tratamiento con una combinación de THC y CBD para ir ajustando posteriormente la dosis en función de la respuesta del paciente. Se recomienda comenzar con dosis bajas y solo aumentarlas muy gradualmente para evitar efectos adversos, especialmente si el tratamiento es con cannabis rico en THC. Hace poco tiempo que California permite a los pacientes de Parkinson consumir THCA, por lo que será interesante observar su eficacia en ellos.

La historia de Mary

Mike, el marido de Mary, llamó un día a mi consulta desesperado rogando que viera lo antes posible a su mujer. Mary es madre y abuela y, hasta entonces, siempre había estado sana como un roble. Estaba volcada en su familia y también colaboraba con la iglesia y en muchas de las actividades de su comunidad. Sin embargo, su familia comenzó a notar que tenía problemas de memoria cuando cumplió sesenta y seis años. A lo largo de ese año observaron más cambios, como episodios de nerviosismo, desconexión y aislamiento que no tenían nada que ver con su personalidad. Se le diagnosticó demencia y supuso un golpe terrible para toda la familia.

Durante los tres años siguientes, Mary sufrió un deterioro rápido y notable, hasta el punto de necesitar que alguien la cuidara en casa. Tenía días buenos y otros malos. Mike solicitó una segunda opinión médica y después también una tercera. Mary acabó polimedicada sin que su estado mejorara realmente. Experimentaba brotes de agresividad, dando golpes y gritando sin parar, por lo que tuvo que ser hospitalizada e inició así, en un entorno seguro, un tratamiento con un nuevo antipsicótico.

Su estado empeoró, su grado de confusión aumentó y se negaba a comer, necesitando ayuda para realizar cualquier tarea cotidiana. Fue entonces cuando un amigo de Mike le habló de mí.

Mary comenzó su tratamiento con una tintura rica en CBD una vez fue dada de alta del hospital, pero el CBD produjo un aumento de su nerviosismo. No es raro, puesto que algunos pacientes sufren una estimulación excesiva con el CBD, por lo que recomendé una tintura de THCA con resultados «notables», según Mike. Tras unas semanas de tratamiento me envió un correo electrónico diciéndome que Mary estaba mejor y disfrutaba de periodos más lúcidos. Su apetito había aumentado y expresaba el deseo «de ponerse de pie ella sola». Recomendé una dosis baja de una tintura de THC para los momentos de mayor nerviosismo y se logró una mejoría adicional. A lo largo del siguiente año, y bajo la supervisión de un nuevo neurólogo, Mary logró dejar sus cinco medicamentos y su calidad de vida mejoró aún más.

A los dos años de iniciar el tratamiento con cannabis, Mike envió un correo dirigido a mí, al médico de familia y al neurólogo de Mary. Ambos habían apoyado la terapia cannábica seguida por Mary. En aquel correo Mike nos reenviaba un artículo conmovedor sobre un hombre que había perdido la vida por culpa de la demencia. Este es el texto de aquel correo:

Hace dos años hospitalizaban a Mary con el objetivo de iniciar de forma segura un tratamiento con quetiapina para hacer frente a sus problemas de ansiedad, nerviosismo y de salud en general. Durante aquellos veintiocho días vi como su cuerpo cambiaba radicalmente y, al salir del hospital, apenas podía mantenerse en pie, encorvada y con la cabeza colgando. Solo podía andar ayudada por alguien. Su tratamiento consistía en dosis aún mayores de quetiapina en combinación con la administración intermitente de inyecciones de haloperidol.

El hombre del que habla este artículo perdió la vida y yo temía que a Mary le fuera a pasar lo mismo.

Así que, gracias, gracias a los tres. Vuestra ayuda para ir eliminando el tratamiento con quetiapina y comenzar una terapia cannábica ha permitido la mejoría de Mary. Ahora puedo disfrutar con ella cada día, puesto que está estable, feliz y alegre.

Su sentido del humor reaparece a menudo, siempre está erguida y es capaz, con un poquito de ayuda, de caminar. Lo más importante es que sigue viva. No estoy seguro de que, sin los cambios que hicimos en su tratamiento en 2017, pudiera decir hoy lo mismo.

Epilepsia

Bajo el término epilepsia se agrupa una serie de trastornos caracterizados por la ocurrencia de ataques. Existen más de cuarenta tipos de epilepsia y muchos tipos de ataque epiléptico. El tratamiento estandarizado de estos trastornos son los fármacos antiepilépticos (FAE). Otras terapias también utilizadas son las dietas cetogénicas (rica en grasas), la estimulación del nervio vago (con un aparato similar a un marcapasos que se implanta en el pecho y envía señales eléctricas que evitan la activación del nervio vago) o la cirugía cerebral (extirpando aquellos tejidos que se considera podrían ser los causantes de los ataques).

Entre el 47 y el 50 por ciento de los pacientes con epilepsia responden al primer antiepiléptico que se les receta. De entre los que no responden a ese primer fármaco, solo un 13 por ciento responden a una segunda alternativa farmacológica y únicamente un 4 por ciento más lo hace a la tercera opción. Por tanto, a pesar de que cada año aparecen nuevos FAE en el mercado, cerca del 33 por ciento de los enfermos de epilepsia no logran controlar los ataques con fármacos.153

Se define un ataque epiléptico como «la manifestación clínica de la sobreexcitación de las redes neuronales debido a una alteración patológica del equilibrio eléctrico típico de una actividad neuronal normal, por lo que los estados de excitación predominan sobre los de inhibición».154 El objetivo de los antiepilépticos es el de neutralizar los ataques potenciando la inhibición de la actividad neuronal o neutralizando la tendencia a la excitación de esas neuronas. Desafortunadamente, estos medicamentos no son eficaces en un porcentaje importante de los enfermos de epilepsia y a menudo producen además efectos secundarios graves. El diagnóstico de los casos intratables de epilepsia se produce cuando se reproducen los ataques incapacitantes a pesar del sometimiento del paciente a tratamiento con al menos dos FAE por separado o combinados.

También se califica a estos casos como epilepsias refractarias, epilepsias farmacorresistentes o epilepsias resistentes al tratamiento.

Como ya sabe el lector, el sistema endocannabinoide funciona enviando señales destinadas a recuperar la homeostasis. En pocas palabras, reequilibra la actividad celular mediante neurotransmisores que específicamente envían mensajes a las neuronas solicitando una menor excitación y una inhibición de su activación. Existen evidencias científicas sólidas de que los trastornos del sistema endocannabinoide tienen una influencia crucial en la ocurrencia de los ataques epilépticos:

•En un estudio realizado en 2003 el THC logró evitar por completo los ataques en un modelo de ratas con epilepsia. Al bloquear los receptores CB1 se observó una mayor frecuencia y duración de los ataques. Los investigadores concluyeron que el sistema endocannabinoide modula la actividad relacionada con los ataques.155

•En otro estudio sobre un modelo de epilepsia en laboratorio, el bloqueo de los receptores CB1 provocó un status epilepticus (SE), es decir, un ataque continuado y persistente difícil de detener.156

•Al analizar tejido de cerebros de humanos con epilepsia extraídos quirúrgicamente se observó una reducción del 60 por ciento en la presencia de una de las enzimas necesarias para producir el endocannabinoide 2-AG, así como la inhibición del ARNm de los receptores cannabinoides. Los autores concluyeron que «el hipocampo humano en las personas con epilepsia sufre un trastorno vinculado al mecanismo neuroprotector de los endocannabinoides».157

•El líquido cefalorraquídeo contenía menos endocannabinoides en pacientes recién diagnosticados con epilepsia del lóbulo temporal y no sometidos aún a tratamiento.158

El THC como antiepiléptico

En una revisión científica sobre treinta y un estudios con animales en los que se analizaban los efectos antiepilépticos de diferentes dosis de THC, el 61 por ciento de los sujetos se beneficiaron del efecto anticonvulsivo del THC, mientras que en un 29 por ciento de los casos resultó inocuo y en un 10 por ciento provocó ataques.159 Estos resultados proconvulsivos se debieron casi siempre a la administración de dosis muy elevadas, lo que no ocurre en el caso de los pacientes de cannabis medicinal a los que en ningún caso se les recomiendan dosis tan altas.

Muchos adultos con epilepsia logran controlar sus ataques gracias a la inhalación de THC. Algunos se tratan simultáneamente con un FAE y otros no los necesitan. No es fácil llegar a conclusiones generales a partir de casos particulares. Existen muchos tipos de ataques epilépticos, se observan diferencias en los electroencefalogramas de casi todos los enfermos y estos siguen distintos tipos de tratamientos con FAE. El uso diario del THC para el control de los ataques epilépticos puede ser una opción poco realista en aquellos pacientes que no desean experimentar sus efectos intoxicantes. El desarrollo de tolerancia a los efectos anticonvulsivos del THC puede resultar problemático y poco conveniente para el paciente cuando se pretende tratar una enfermedad tan grave. Debo puntualizar además que dos de mis pacientes adultos sufrieron ataques después de haber consumido una dosis excesiva de THC en comestibles. Ambos pacientes, a pesar de ser usuarios experimentados de THC, comieron un caramelo rico en THC sin saber que contenía aproximadamente 180 mg por unidad. Los dos pacientes sufrieron un ataque severo que no habían experimentado nunca y que no han vuelto a sufrir. Se recuperaron con rapidez, pero quedaron algo asustados, y con razón, tras aquella experiencia. A pesar de que la cantidad de THC que ingirieron debe considerarse sin duda como una sobredosis y nunca sería una dosis terapéutica recomendada, se demuestra con este ejemplo que el THC puede inducir convulsiones en humanos en dosis muy altas. A pesar de estos riesgos, la realidad es que muchos de mis pacientes pediátricos con tratamientos a base de CBD o THCA de origen vegetal se benefician de la inclusión en su pauta terapéutica de una dosis baja de THC, obteniendo gracias a ello una reducción en el número de ataques. Las dosis son muy bajas en casi todos los casos y se mantienen siempre lejos del «techo» a partir del puede sufrirse una intoxicación.

El CBD como antiepiléptico

No se dispone de muchos estudios científicos en los que se documente la capacidad antiepiléptica del cannabis en humanos. Sin embargo, debe destacarse que el CBD ha demostrado tener capacidad anticonvulsiva en los estudios realizados con animales. La atención mediática que ha despertado el uso medicinal del cannabis ha llevado a los investigadores a estudiar si los tratamientos ricos en CBD pueden representar una terapia viable en casos de pacientes con epilepsia refractaria. A continuación se revisan los estudios publicados cronológicamente. Como se verá, el interés en el CBD como tratamiento de la epilepsia en humanos se ha disparado en la última década:

•En 1979 se sometió a nueve pacientes con epilepsia refractaria a tratamiento con placebo o con CBD de manera aleatoria. Dos de los cuatro pacientes que recibieron CBD no sufrieron ataques, mientras que ninguno de los cinco tratados con placebo experimentó mejoría alguna. No se informó de efectos adversos.160

•En 1980 se realizó un ensayo aleatorizado sobre dieciséis pacientes con epilepsia refractaria a los que se trató con CBD o con un placebo. Tres de los pacientes tratados con CBD no sufrieron ataques y cuatro indicaron mejoría. En el grupo placebo, un paciente mejoró y siete no experimentaron cambios.161

•En 1986 se trató con CBD o placebo aleatoriamente a doce pacientes con ataques refractarios, sin que se observara mejoría.162

•En 1990 se administró CBD o placebo a doce adultos con epilepsia refractaria. Se observó una ligera reducción en los ataques en los sujetos tratados con CBD, sin que llegara a ser estadísticamente significativa. No se observaron efectos secundarios.163

•En 2005 se realizó un estudio con dieciocho pacientes pediátricos que sufrían epilepsia refractaria y a los que se trató con CBD. «En la mayoría de los niños tratados se observó una mejoría de sus crisis de al menos el 25 por ciento a pesar de las bajas dosis de CBD administradas». Se observó una clara mejoría en cuanto a espasticidad y nivel de consciencia sin efectos secundarios.164

•Investigadores de la Universidad de Stanford realizaron una encuesta en 2013 entre los padres de diecinueve niños con epilepsia intratable que consumían extractos ricos en CBD de origen vegetal. Los resultados mostraron que el 11 por ciento ya no sufría ataques, mientras que el 42 por ciento experimentó una mejoría superior al 80 por ciento en la reducción de la frecuencia de los ataques. Adicionalmente, un 32 por ciento de los niños vio reducidos sus ataques entre un 25 y un 60 por ciento. Los niños mejoraron además su calidad de sueño, nivel de alerta y estado de ánimo, con la somnolencia como único efecto secundario adverso.165

•En 2013, dos neurólogos de Colorado presentaron un informe realizado con once pacientes usuarios de aceites ricos en CBD. Todos los pacientes experimentaron una reducción en los ataques y el 73 por ciento del total cifró esa reducción entre el 98 y el 100 por ciento. A los tres meses de tratamiento, el 45 por ciento de los pacientes había dejado de sufrir ataques. El aceite de CBD fue bien tolerado por todos los participantes.166

•Pediatras especializados en neurología del Centro Médico de la Universidad de UCLA (California) realizaron una encuesta en 2015 entre 117 padres de niños con epilepsia refractaria severa consumidores de aceites ricos en CBD.

—El 85 por ciento de los padres consideraron que la frecuencia de los ataques se había reducido y el 14 por ciento incluso afirmaron que había eliminado por completo los ataques. El único efectos secundario negativo era el aumento del apetito, mientras que los niños se beneficiaban además de mejoras en la calidad del sueño, el estado de alerta y su estado de ánimo.167

•En 2016, investigadores israelíes analizaron el uso de CBD en 78 niños con epilepsia refractaria. El 89 por ciento de los participantes vieron reducida la frecuencia de los ataques, con el 52 por ciento de los niños experimentando una reducción superior al 50 por ciento en dicha frecuencia. Uno de los pacientes dejó de sufrir ataques. Otros beneficios de esta terapia afectaron al comportamiento, nivel de alerta, uso del lenguaje, capacidad de comunicación, habilidad motora y calidad del sueño. Entre los efectos adversos se registraron somnolencia, cansancio, molestias gastrointestinales e irritabilidad.168

•En 2017 publiqué junto a Dustin Sulak, especialista en cannabis, y Russell Saneto, neurólogo pediátrico, un artículo en el que se documentaban los resultados de nuestras experiencias tratando niños epilépticos con aceites ricos en CBD de origen vegetal. En conjunto, el 86 por ciento de nuestros pacientes había visto reducidos sus ataques y un 10 por ciento de los niños habían dejado de sufrirlos por completo.169

•Investigadores de la Universidad de Vanderbilt compararon en 2018 los resultados en pacientes tratados con CBD y sin clobazam (FAE), con respecto a otros tratados con CBD y clobazam, y finalmente otro grupo tratado con clobazam sin CBD. Se observó que el tratamiento con clobazam y CBD conseguía que un 39 por ciento de los pacientes redujera en al menos un 50 por ciento los ataques, logrando que un 10 por ciento de los participantes dejaran de sufrir ataques.170

La FDA aprobó en 2018 el primer medicamento derivado de la planta del cannabis. Su nombre era Epidiolex y estaba indicado para tratar el síndrome de Dravet y el síndrome de Lennox-Gastaut (LGS), dos terribles variantes de epilepsia infantil. Este fármaco contiene un 99 por ciento de CBD y menos del 1 por ciento de THC diluidos en una mezcla de aceite de sésamo, alcohol deshidratado, sucralosa y aroma de fresa. Se clasificó a este fármaco como sustancia controlada de Clase V, a pesar de que el resto de los productos con CBD de origen vegetal siguen encuadrados en la Clase I. Los estudios realizados con Epidiolex indicaron que los niños con LGS experimentaban una reducción media del 41,9 por ciento en los ataques con caída súbita asociada con el consumo de una dosis de 20 mg/kg al día, y de un 37,2 por ciento en los que tomaban una dosis de 10 mg/kg diarios. 171

En los pacientes con síndrome de Dravet, el 43 por ciento de los niños experimentaron una reducción de al menos el 50 por ciento en el número de ataques convulsivos por comparación con la reducción del 27 por ciento obtenida con el placebo.172 El Epidiolex parece tener más efectos secundarios que los aceites obtenidos de la planta al requerirse su consumo en dosis más elevadas (al componerse de CBD al 99 por ciento, el efecto séquito, responsable de su efectividad en dosis más bajas, desaparece). Uno de los efectos secundarios del Epidiolex, que nunca he observado en mis pacientes usuarios de productos procedentes de la planta, es un aumento reversible de los niveles de enzimas hepáticas en caso de consumo simultáneo con un medicamento denominado ácido valproico. Esta interacción puede deberse igualmente a las elevadas dosis de CBD necesarias para hacerlo eficaz al administrarlo como compuesto aislado.

Cómo consigue el CBD reducir los ataques epilépticos

No se conocen con precisión los mecanismos que permiten al CBD reducir o evitar los ataques epilépticos. Se sigue investigando al respecto en diferentes países del mundo. Recordemos que el CBD actúa sobre una gran variedad de receptores, canales iónicos, enzimas y transportadores químicos, por lo que son diversas áreas del cerebro las que probablemente contribuyen a manifestar el efecto antiepiléptico del CBD. A continuación se recogen las conclusiones de los estudios científicos sobre los mecanismos anticonvulsivos del CBD (se abordan en detalle en el capítulo 4):

•El CBD incrementa los niveles de endocannabinoides, lo que a su vez reduce el nivel de neurotransmisores activantes e incrementa el nivel de los inhibidores (relajantes), resultando en una actividad cerebral más tranquila y promoviendo la recuperación de la homeostasis en estados de disfunción endocannabinoide.

•El CBD modula el flujo de iones (como el calcio y el potasio) en las neuronas, reduciendo su excitabilidad y contribuyendo a calmar la actividad cerebral.

•El CBD bloquea el receptor GPR55 reduciendo con ello la cantidad de neurotransmisores activantes y aumentado los inhibidores (relajantes), lo que calma la actividad cerebral.

•El CBD reduce la inflamación neurológica y tiene capacidad neuroprotectora.

Se ha investigado exhaustivamente en las dos últimas décadas sobre la inflamación del cerebro o «neuroinflamación» como posible causa, y también como consecuencia, de la actividad epiléptica recurrente.173 La neuroinflamación predispone al cerebro a sufrir más ataques y la inflamación provocada por los ataques contribuye a la muerte celular de las neuronas. El CBD es una sustancia muy especial ya que proporciona simultáneamente efectos anticonvulsivos y antiinflamatorios. Este efecto dual podría explicar las mejoras cognitivas en pacientes de epilepsia que se producen en paralelo al mejor pronóstico de la enfermedad. Además, muchos de los quimiovares ricos en CBD disponibles en el mercado contienen un terpeno, el cariofileno, con gran capacidad antiinflamatoria. Ambas sustancias actúan sinérgicamente potenciando el efecto antiinflamatorio final. 174

El CBD como neuroprotector y promotor de la regeneración neuronal en el cerebro

El CBD es un agente neuroprotector.175 La neuroprotección implica la capacidad de preservar células nerviosas a través de la prevención del daño celular o de la ralentización del avance de ese daño, así como de cualquier enfermedad que presente una célula. No se conoce en detalle el mecanismo protector del CBD en el cerebro, pero se piensa que tiene que ver con la capacidad de esta sustancia para fomentar o preservar la homeostasis en el flujo de calcio en las neuronas.176

El CBD también fomenta la neurogénesis, es decir, la aparición de nuevas neuronas en el cerebro, particularmente en el hipocampo.177 El hipocampo es el área del cerebro encargada de la memoria, la navegación espacial y las respuestas emocionales, y es frecuentemente la zona en la que se originan los ataques epilépticos. De producirse ataques repetidos puede llegar a sufrir daños. El CBD parece ser capaz de proteger al hipocampo de esos daños e incluso de repararlos. Se deben realizar más estudios al respecto, pero las propiedades únicas del CBD permiten pensar en un prometedor uso terapéutico de esta sustancia.

Interacciones entre el CBD y los FAE

Es muy importante que los pacientes tratados con FAE sepan que se pueden producir interacciones entre estos fármacos y el CBD. Los pacientes tratados con FAE y que deseen consumir cannabis deben hacerlo bajo estricta supervisión médica.

El CBD se metaboliza en el hígado a través del sistema citocromo P450 (descrito en el capítulo 5). Dado que muchos de los FAE se metabolizan a través de este mismo sistema enzimático, pueden darse interacciones farmacocinéticas de coincidir en el organismo simultáneamente el CBD y un FAE. El fármaco Epidiolex se sometió al proceso de aprobación de la FDA y esto nos permite contar con datos sobre la interacción farmacocinética en ensayos con humanos. Gracias a ello podemos entender mejor la interacción entre el CBD y los FAE.

•Se analizaron en laboratorio los niveles de FAE de treinta y cuatro niños con síndrome de Dravet antes de iniciar un tratamiento con CBD y al concluirlo cuatro semanas después. Los resultados revelaron un aumento del metabolito del clobazam (N-desmetilclobazam) con efectos sedantes. No se observaron cambios en los niveles de valproato, levetiracetam, topiramato o estiripentol. En seis pacientes tratados con valproato y CBD se observó un aumento del nivel de enzimas hepáticas que se normalizó una vez ajustada la dosificación del valproato.178

•En otro estudio sobre interacciones en los ensayos con Epidiolex se analizó a treinta y nueve adultos y cuarenta y dos niños, registrándose los niveles de FAE antes y después de añadir el CBD a su pauta terapéutica. A medida que aumentó la dosis de CBD se observó un aumento en los niveles de topiramato, rufinamida y N-desmetilclobazam. En los adultos, el aumento de la dosis de CBD incrementó los niveles de zonisamida y acetato de eslicarbazepina (ESL). Debe precisarse que estos aumentos se mantenían dentro del rango terapéutico establecido para esos fármacos. Los niveles de enzimas hepáticas aumentaron significativamente en los pacientes tratados con Epidiolex y valproato. Los autores indicaron que cuatro niños dejaron el tratamiento con CBD y valproato por los elevados niveles de enzimas hepáticas. Posteriormente probaron el tratamiento con CBD (sin valproato simultáneo) y no se registraron anormalidades en sus análisis de sangre.179

Mi experiencia médica abarca casos de cientos de pacientes pediátricos con epilepsia refractaria que se han beneficiado del uso de aceites ricos en CBD procedentes de la planta, administrados por vía sublingual, oral o parenteral. Tanto los padres como los propios pacientes indican una reducción de los ataques, así como una mejora del nivel de alerta, de la capacidad de memoria, del estado de ánimo y de la calidad de sueño. Los niños vieron como su apetito aumentaba y lo mismo ocurrió con sus habilidades motoras y sociales, logrando además reducir el consumo de FAE. Desafortunadamente, solo un 10 por ciento aproximadamente de los pacientes logra que los ataques desaparezcan por completo, pero la proporción de los que logran una mejora significativa de su calidad de vida gracias a la reducción de ataques es importante. A pesar de los beneficios del CBD, debe reconocerse que la inclusión del CBD en una pauta terapéutica con FAE puede ser una tarea complicada y debe hacerse bajo supervisión médica. No puedo indicar aquí información sobre dosificación en el tratamiento de la epilepsia puesto que debe adaptarse a las circunstancias individuales de cada paciente y siempre bajo supervisión médica.

La historia de Olivia

La pequeña Olivia llegó a mi consulta a principios de 2014. Nació con una malformación cerebral que se cree se produjo debido a un ictus dentro del útero de su madre. Comenzó a sufrir ataques desde muy pequeña y se le diagnosticaron espasmos infantiles, un trastorno epiléptico grave que se da en bebés y niños pequeños. Llegaba a sufrir cuarenta ataques diarios a pesar de que probaron múltiples medicamentos antiepilépticos con ella. El pronóstico en este tipo de enfermedad es negativo, con un 60 por ciento de estos niños sufriendo trastornos epilépticos más graves al crecer.

Los padres de Olivia estaban preocupados por la calidad de vida de su hija y habían oído hablar del CBD. Estaban locos por probar este tratamiento puesto que ningún otro parecía funcionar. Cuando Olivia llegó a mi consulta por primera vez solo se disponía de dos productos ricos en CBD en California. Comencé con una dosis baja y pedí a los padres que me enviaran un correo electrónico cada dos semanas para seguir su evolución. El padre me enviaba puntualmente sus informes. Fuimos incrementando poco a poco la dosis de CBD y, pasados dos meses, solo sufría un ataque cada cinco días.

Con permiso de su neurólogo, Olivia fue dejando uno de los dos antiepilépticos que tomaba. Seguimos aumentando la dosis de CBD y, a los seis meses de tratamiento, ya solo sufría un ataque cada veinte días. Sus padres me informaron de que se mostraba más atenta y consciente del mundo a su alrededor.

Olivia dejó de sufrir ataques epilépticos a principios de 2015 y pudo abandonar el consumo de ambos fármacos antiepilépticos. Ha seguido mejorando en su desarrollo y se trata con aquel mismo aceite de CBD, ajustando únicamente la dosis en función de su crecimiento. Sus padres me cuentan que disfruta en el colegio, es capaz de interactuar mucho más y su calidad de vida es muy superior de la esperable según el pronóstico que recibió cuando era un bebé.

Esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple (EM) es una de las enfermedades inflamatorias autoinmunes más habituales afectando a una de cada mil personas en todo el mundo. Se produce cuando el sistema inmunitario ataca la cubierta de mielina que protege las neuronas del cerebro y la médula espinal, interfiriendo así con el funcionamiento normal del sistema nervioso.

Los síntomas suelen ser adormecimiento y debilidad en las extremidades, problemas de visión, dolor crónico, fatiga, temblores, dificultades al andar y problemas intestinales o urinarios, además de espasticidad muscular. Los síntomas pueden evolucionar en el tiempo o tener carácter episódico (brotes y rebrotes). No hay cura conocida para la EM y los tratamientos pretenden únicamente atenuar la severidad de los ataques, reducir el riesgo de rebrote y evitar los efectos incapacitantes de la enfermedad. Los fármacos con los que actualmente se trata la EM son esteroides o terapias modificadoras de la enfermedad (DMT, por sus siglas en inglés) y su objetivo es retrasar la progresión de la enfermedad. Estos medicamentos son útiles en muchos casos, aunque algunos pacientes tienen problemas para seguir rigurosamente el tratamiento por los efectos secundarios y riesgos asociados, entre los que se cuentan la muerte o una infección viral del cerebro incapacitante denominada leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), además de otras infecciones graves, arritmia cardiaca, edema macular (inflamación de la retina), tiroiditis autoinmune (con un riesgo de hasta un 30 por ciento con uno de los fármacos indicados), problemas renales y cánceres malignos.

En numerosos estudios se analiza el uso de los cannabinoides como tratamiento frente a la EM. La mayoría de ellos proceden del análisis de la eficacia del nabiximols (Sativex, fármaco sublingual patentado con CBD:THC con una ratio de 1 aprobado en 2010 y disponible bajo prescripción médica en veinticinco países como tratamiento frente a la espasticidad asociada a la EM). Los estudios realizados con nabiximols demuestran su eficacia frente a la espasticidad, la neuropatía periférica refractaria y el dolor provocado por la EM, con efectos secundarios mínimos. Este fármaco no se comercializa en EE. UU., pero la legalización del cannabis en muchos de sus estados permite a muchos pacientes con EM utilizar preparados procedentes de la planta con ratios CBD:THC similares.

En una revisión de la literatura científica disponible se detectó que los términos «cannabinoides» y «esclerosis múltiple» aparecen conjuntamente en cientos de artículos al hacer una búsqueda en la base de datos académica PubMed. A continuación incluyo algunos de los más destacados:

•Una encuesta internacional sobre el uso medicinal del cannabis detectó que la EM es una de las cinco enfermedades en las que con más frecuencia se recurre al consumo de cannabis.244 En otra encuesta realizada en internet, el 66 por ciento de los pacientes con EM utilizaban cannabis para tratar sus síntomas.245

•Los cannabinoides alivian los síntomas de la EM actuando como neuroprotectores a través de los receptores CB1 y como inhibidores de la neuroinflamación a través de los receptores CB2.246

•En 2010, investigadores de la Universidad de California en San Diego establecieron que el cannabis inhalado reducía significativamente los indicadores objetivos de intensidad del dolor y espasticidad en pacientes con EM en un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo. Estos investigadores concluyeron que «fumar cannabis ofrece mejores resultados que el placebo en la reducción de la espasticidad y el dolor en pacientes con esclerosis múltiple, con beneficios superiores a los de los tratamientos actualmente prescritos».247

•En 2017, las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina de los EE. UU. revisaron miles de artículos científicos en los que se evaluaba la eficacia de los cannabinoides frente a la EM y concluyeron que se disponía de evidencias sólidas de que la administración de cannabinoides por vía oral es eficaz frente a la espasticidad producida por la EM según los propios pacientes, así como a la hora de aliviar el dolor provocado por la enfermedad.248

•Investigadores italianos analizaron los datos de 1 615 pacientes con EM tratados con nabiximols y establecieron que, tras un mes de tratamiento, el 70 por ciento de los pacientes experimentó una mejoría de al menos el 20 por ciento, y el 28 por ciento de ellos llegó a experimentar una mejora de al menos el 30 por ciento. Alrededor del 40 por ciento de los pacientes tuvieron que abandonar el tratamiento por falta de eficacia o efectos secundarios.249

•En una revisión sobre 426 pacientes con EM y problemas de vejiga neurógena, los endocannabinoides resultaron ser eficaces en la reducción del número de episodios de incontinencia.250

•En un fascinante estudio en el que se analizó el genoma completo de pacientes con EM antes y después de un tratamiento de cuatro semanas con Sativex, se observó una inhibición de las vías de señalización inmunitaria, especialmente en los pacientes con mejor predisposición genética a los cannabinoides. Esto implica que el tratamiento con cannabinoides modificó la expresión génica provocando con ello una menor producción de compuestos inflamatorios.251

Mi experiencia clínica con pacientes de EM se resume en una reducción de la espasticidad, el dolor, la depresión, la fatiga y la incontinencia gracias al cannabis entre esos pacientes. La mayoría de ellos prefieren usar vaporizadores o tinturas sublinguales, ya que actúan con mayor rapidez y su dosificación es más sencilla que con los comestibles, por ejemplo. Aunque muchos prefieren cannabis rico en THC –especialmente por la noche para mitigar el dolor, relajarse y dormir mejor– también incluyen en su pauta terapéutica CBD y cannabinoides de la planta (en crudo) como el THCA y el CBDA con objeto de potenciar la acción antiinflamatoria y neuroprotectora. Los terpenos relevantes por su capacidad antiinflamatoria son el beta-cariofileno, el mirceno, el pineno, el humuleno, el cineol y el citronelol.

Debe recordarse que la interpretación de los resultados de los ensayos clínicos se ve restringida por el propio diseño de los estudios, ya que no se permitían cambios en las dosis o las pautas de tratamiento. Estas limitaciones afectan significativamente a los resultados. El uso del cannabis en el mundo real por parte de pacientes permite adaptar sus dosis, añadir o sustituir productos, o cambiar el método de administración y la pauta de consumo, lo que posibilita la adaptación del tratamiento a la medida de cada paciente. Sativex contiene CBD:THC con una ratio de 1, lo que puede suponer un exceso de THC para algunos pacientes, como lo demuestran los efectos secundarios más habituales: trastornos psicológicos, efecto sedante, mareos, etc.252 Sin embargo, el uso de productos naturales del cannabis permite que el paciente transite hacia un producto con menos THC si sufre ese tipo de efectos adversos, pudiendo usar un producto con ratios 2, 4 o incluso superiores, además de cambiar por completo los cannabinoides incluidos en su pauta terapéutica. Como médica observo como multitud de pacientes se benefician de los efectos del cannabis y puedo afirmar que la personalización del tratamiento cannábico de acuerdo con las necesidades del paciente es crucial para obtener resultados positivos.

Esquizofrenia

La esquizofrenia es un trastorno cerebral crónico, grave y debilitante que afecta a alrededor del uno por ciento de la población.

Los síntomas se clasifican en tres grupos: positivos (delirios, alucinaciones, movimientos descontrolados y pensamiento aleatorio); negativos (insensibilidad o falta de expresividad emocional, aislamiento social e incapacidad para disfrutar de la vida); y cognitivos (menor capacidad de atención, deterioro de la función ejecutiva, problemas en la toma de decisiones y mala memoria). La hiperactividad de la dopamina y la serotonina, dos neurotransmisores clave, tiene un papel importante en la esquizofrenia, aunque también se ven involucrados otros receptores y neurotransmisores.303

Se detectan más receptores cannabinoides en la región del cerebro involucrada en la esquizofrenia y cada vez se cuenta con más evidencias de que los trastornos del sistema endocannabinoide podrían influir en esta enfermedad.304 Recordemos que cuando el sistema endocannabinoide no funciona adecuadamente, el cerebro no logra reequilibrar su actividad tras la activación de los neurotransmisores, por lo que los mensajes enviados entre neuronas se descontrolan. El líquido cefalorraquídeo de los esquizofrénicos revela niveles significativamente superiores de anandamida, lo que se cree es la consecuencia de los intentos del sistema endocannabinoide de recuperar la homeostasis. Curiosamente, los investigadores observaron que los niveles altos de anandamida reducían los delirios y otros síntomas de tipo positivo en estos enfermos.305 Existe también un cierto número de estudios que relacionan a la esquizofrenia con las enfermedades inflamatorias, lo que nuevamente vincularía a este trastorno con una disfunción endocannabinoide.

El tratamiento convencional de la esquizofrenia consiste en fármacos antipsicóticos. Estos fármacos son efectivos frente a los síntomas positivos de la esquizofrenia, pero no parecen ser capaces de paliar los síntomas negativos y cognitivos. Además, estos medicamentos provocan efectos secundarios que llegan a ser intolerables en algunos pacientes, por lo que es frecuente el abandono del tratamiento. Alrededor de un tercio de los enfermos no responden a estos tratamientos, es decir, no logran efectos favorables con dos o más fármacos de este tipo.

Hay una cierta preocupación alrededor del cannabis, específicamente del THC, y la posibilidad de que provoque esquizofrenia (asunto abordado en el capítulo 6). Muchos adolescentes consumen cannabis, pero solo una fracción de ellos desarrolla esquizofrenia. Los investigadores han establecido que una predisposición genética hacia esta enfermedad es posiblemente la responsable de ello.306

Aquellos adolescentes que se inician a una edad muy temprana en el consumo de cannabis rico en THC y tienen antecedentes familiares de enfermedades mentales (primer grado de parentesco) como la esquizofrenia o el trastorno bipolar, tienen mayor probabilidad de sufrir este trastorno. Una vez el cerebro se ha desarrollado por completo, no se detecta un mayor riesgo de esquizofrenia asociado al consumo de cannabis.

El primer caso de esquizofrenia en el que el paciente respondió positivamente al tratamiento con CBD se documentó en 1995.307 Desde entonces se han publicado unos pocos ensayos en humanos en los que se estudian los beneficios del CBD frente a la psicosis:

•En un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo, el CBD redujo significativamente los síntomas psicóticos agudos observados a las dos y cuatro semanas de tratamiento. En este estudio, la eficacia del CBD no se diferenció de la de un antipsicótico típico, excepto en la menor incidencia de los efectos secundarios.308

•En otro estudio aleatorizado controlado con placebo, se administró una dosis de 1 000 mg de CBD al día a cuarenta y cinco pacientes con esquizofrenia, observándose menos síntomas de tipo positivo y una mejoría de acuerdo con el diagnóstico de sus médicos. No se observaron efectos secundarios adversos.310

•En un informe sobre el caso de una mujer de cincuenta y siete años con esquizofrenia refractaria, la inclusión de una dosis de 1 500 mg de CBD al día en su pauta terapéutica previa (clozapina y lamotrigina) produjo resultados significativamente positivos.311

•En dos estudios no se observó ningún efecto positivo con el tratamiento a base de CBD. En el primero se suministró una dosis única de 300 o 600 mg de CBD, sin que se observarán diferencias en sus efectos con los de un placebo.312 En el otro estudio se analizó a pacientes estables (sin brotes psicóticos agudos), no observándose efecto alguno con una dosis diaria de 600 mg de CBD.313

A pesar de que hay cierta preocupación con respecto al consumo de THC en pacientes con esquizofrenia, un pequeño grupo de entre mis pacientes consume cannabis rico en THC con excelentes resultados, especialmente contra la ansiedad. Conocen la importancia de los terpenos frente a la ansiedad (mirceno, limoneno y linalool), por lo que estos pacientes optan por quimiovares con efectos tranquilizantes y ansiolíticos. Otros pacientes con esquizofrenia usan cannabis rico en CBD e indican sufrir menos alucinaciones y delirios, además de experimentar mucha menos ansiedad y una mejora en su estado de ánimo general. Casi todos estos pacientes combinan el consumo de cannabis con sus tratamiento antipsicóticos convencionales logrando buenos resultados, como demuestra la reducción en el número de ingresos hospitalarios y los informes que recogen una mejora de su capacidad de interacción social y en su actividad cotidiana. El principal problema del uso del CBD frente a la esquizofrenia está en el coste diario del tratamiento al requerir dosis diarias elevadas (300 a 800 mg), lo que representaría al menos 300 dólares USA mensuales. Un coste así puede resultar excesivo, especialmente en el caso de personas que en muchos casos no pueden trabajar por culpa de su enfermedad.

Estímulo del apetito

El cannabis se vincula desde hace tiempo a un aumento del apetito, un efecto habitual de su consumo que podemos denominar «hambre cannina». Chistes aparte, una serie de estudios realizados en las décadas de 1970 y 1980 demostraron que los sujetos que habían consumido THC aumentaban su consumo de alimentos, optando por aperitivos y snacks en lugar de opciones más sanas si se les daba a elegir.20 Se ha demostrado que los cannabinoides sintéticos (como el dronabinol) despiertan el apetito, pueden provocar un aumento de peso y logran evitar la pérdida de peso en pacientes con SIDA.21

En otras investigaciones se demuestra que los receptores cannabinoides intervienen en el proceso de la alimentación, siendo el hambre el resultado de la activación de los receptores CB1.22 En otros estudios se observa que el THC provoca cambios químicos internos que regulan la sensación de hambre.23 Por ejemplo, el THC estimula la secreción de grelina, la «hormona del hambre» en el estómago y el intestino delgado, desde donde viaja al cerebro para hacernos sentir hambre.

La falta de apetito puede darse durante los tratamientos contra el cáncer y en casos de ansiedad o depresión severas. También se produce por efectos secundarios de fármacos, debido a problemas gastrointestinal o si se sufre anorexia nerviosa. Muchos pacientes se benefician de un mayor apetito gracias al consumo de cannabis, aunque no todo el mundo experimenta este efecto. Sentir hambre y disfrutar de la comida es algo natural en los humanos, mientras que no poder comer y dejar de disfrutar de la comida puede ser una sensación bastante deprimente. El cannabis puede ayudar a recuperar esas sensaciones y mejorar la calidad de vida del paciente.

Los investigadores han demostrado a lo largo de las últimas décadas que el cannabis y los receptores cannabinoides tienen un papel importante en el deseo de comer. A pesar de que solo se cuenta con un puñado de estudios al respecto en animales y humanos, las conclusiones apuntan de manera consistente a que el cannabis estimula el apetito:

•Las ratas a las que se inyecta anandamida comen el doble que las ratas a las que se inyecta una solución salina. Aun así, cuando los receptores cannabinoides de la rata están bloqueados, la anandamida no logra modificar su comportamiento alimenticio.24

•Las ratas que recibieron un extracto de cannabis bajo en THC incrementaron significativamente la ingesta de alimentos por comparación con ratas que ingirieron extractos sin THC.25

•En hombres que fumaban cannabis, el consumo de calorías aumentó un 40 por ciento con respecto a los fumadores de un placebo.26

•La ingesta oral de THC por parte de enfermos de Alzheimer consiguió incrementar su peso.27

Como ya se explicaba en el capítulo 4, el THC se une a los receptores cannabinoides de nuestro cerebro, mientras que el CBD no actúa directamente sobre ellos. Mi experiencia médica me ha enseñado que muchos pacientes que consumen cannabis rico en THC sienten más hambre y disfrutan más de los sabores de los alimentos.

Algunos pacientes, pero no todos, desarrollan una tolerancia a los efectos estimulantes del apetito que posee el THC. Aquellos de entre mis pacientes que usan productos del cannabis con una ratio CBD:THC alta no experimentan ese incremento en la sensación de hambre que se da en los usuarios de productos ricos en THC, aunque a partir de cocientes bajos (2, 1) sí comienzan a hacerlo. Merece la pena mencionar que algunos enfermos crónicos (por ejemplo, con epilepsia o en tratamiento con opiáceos) han experimentado un aumento de su apetito en general gracias al uso diario de CBD.28 Esto puede deberse a una mejora del funcionamiento de su sistema endocannabinoide, lo que implicaría un reequilibrio general de las funciones básicas del cuerpo humano, entre las que destacan comer o dormir. Por el contrario, los estudios que han analizado los efectos del CBD sintético en dosis altas (como tratamiento de la epilepsia) establecen que la pérdida de apetito es uno de los efectos secundarios de esos tratamientos.29

Si como paciente experimentas un aumento no deseado del apetito como consecuencia del consumo de cannabis, hay una serie de estrategias que te permitirán evitar o modular dicho efecto. Se puede probar con un quimiovar rico en THC diferente o añadir CBD a la pauta de tratamiento original. También se puede trabajar en el autoconvencimiento de que la sensación de hambre es solo eso, una sensación, producto de los efectos secundarios del tratamiento cannábico. Beber agua y comer snacks saludables (manzanas, zanahorias) puede igualmente ayudar a mantener a raya el hambre. Es importante evitar la presencia de snacks poco saludables en la casa. ¡Si los tienes, te los comerás! Finalmente, el THCV –que cada vez es más fácil de obtener por parte de pacientes cannábicos– ayuda a reducir el apetito.30

Si te preocupa engordar con el consumo de cannabis, un buen número de estudios recientes establecen que los usuarios de cannabis tienen menor probabilidad de ser obesos que los no consumidores. Por tanto, se puede consumir tranquilamente si esta es la pega. Los investigadores han demostrado que «la prevalencia de la obesidad es paradójicamente muy inferior en consumidores de cannabis por comparación con los no consumidores, sin que esta diferencia sea achacable al consumo de tabaco, y se mantiene además incluso después de ajustar los resultados en función de variables como la edad y el sexo».31 Existen otros estudios que apoyan igualmente esta hipótesis, estableciendo un menor perímetro abdominal e índice de masa corporal (IMC) con el consumo de cannabis.32

Fibromialgia

La fibromialgia es una enfermedad crónica debilitante con síntomas como dolor difuso, problemas de sueño, migrañas, fatiga, dolor articular y trastornos asimilables a los del síndrome del colon irritable. Los pacientes pueden sufrir algunos o todos estos síntomas, pero parece común una mayor sensibilidad al dolor. Esto podría deberse a un procesamiento anormal de las señales del dolor por parte del sistema nervioso central denominado «sensibilización central» y caracterizado por una elevada reactividad del sistema nervioso. Se ha observado que este trastorno suele solaparse con otras enfermedades crónicas como la fatiga crónica, el síndrome del colon irritable, el dolor pélvico crónico y los dolores de cabeza crónicos. En general, estos pacientes suelen sufrir ansiedad, depresión y trastornos del sueño, además de los graves síntomas ya descritos. Las fórmulas de tratamiento habituales son la medicación a base de analgésicos (como los AINE o los opiáceos), además de antidepresivos, antiepilépticos, relajantes musculares y pastillas para dormir (sedantes).

Como se explicaba en el capítulo 2, se cree que las disfunciones o deficiencias en el sistema endocannabinoide podrían explicar la aparición de la fibromialgia. No hay estudios que corroboren esta teoría, pero las investigaciones realizadas demuestran un funcionamiento anormal del sistema endocannabinoide, específicamente manifestado a través de niveles elevados de anandamida, en pacientes con fibromialgia.180

También se cuenta con evidencias de que los pacientes con fibromialgia presentan niveles anormalmente altos de glutamato, un neurotransmisor activante que puede provocar inflamación y daños en los tejidos en caso de acumulación excesiva.181 El sistema endocannabinoide ayuda a regular la presencia de glutamato en el organismo e impide su acumulación. Los enfermos de fibromialgia muestran niveles elevados de compuestos inflamatorios en la sangre, lo que indicaría una influencia de los procesos inflamatorios en esta enfermedad.182 Recordemos que el sistema endocannabinoide está involucrado en el control de los procesos inflamatorios del cuerpo humano.

En diversos estudios se analiza la eficacia de los cannabinoides frente a la fibromialgia:

•En un pequeño estudio con pacientes de fibromialgia a los que se administraron dosis diarias de THC sintético (y ningún otro analgésico), un subgrupo de pacientes mostró una reducción significativa en los niveles diarios de dolor.183

•El cannabinoide sintético nabilona logró aliviar los síntomas de cuarenta pacientes con fibromialgia en un estudio doble ciego aleatorizado y controlado con placebo.184

•En un reciente estudio realizado en España, los pacientes de fibromialgia que consumieron cannabis experimentaron una reducción significativa del dolor y la rigidez, mejorando sus niveles de relajación y calidad del sueño, además de una sensación generalizada de mayor bienestar.185

He tratado a muchos pacientes con fibromialgia y la mayoría coinciden en que la medicación convencional no es eficaz y provoca en ellos efectos secundarios que les hacen sentir incluso peor. Mis pacientes, sin embargo, experimentan una reducción del dolor y la inflamación con el cannabis, además de un mejor estado de ánimo y calidad del sueño.

Recientemente he consultado a un grupo de pacientes con fibromialgia al respecto de su régimen terapéutico con cannabis medicinal para tratar de establecer qué tratamiento resulta más útil frente a esta enfermedad. Como se puede observar en la siguiente lista, algunos lograban buenos resultados con dosis bajas y otros necesitaban dosis elevadas. Unos consumían uno o dos cannabinoides, mientras que otros combinaban varios. Cada paciente había aplicado el método «elegir o descartar», comenzando siempre con dosis bajas de un único producto, incrementando gradualmente la dosis, analizando su eficacia y decidiendo si incluirlo en su régimen terapéutico o descartarlo.

A continuación probaban con un segundo cannabinoide o producto siguiendo el mismo proceso. Se recogen aquí algunas de esas experiencias:

•«Tomo 50 mg de CBD por la mañana y por la tarde, con una gominola de 5 mg de THC en la noche».

•«Consumo una tintura con CBD, THC, CBDA y THCA dos veces al día. La cantidad total de CBD es de 5 mg, la de THC es de 1 mg, y consumo otros 5 mg de CBDA y THCA. También me aplico una crema con una ratio CBD:THC de 1 en las zonas en las que sufro más dolor. Cuando tengo problemas para conciliar el sueño, consumo THC con un vaporizador».

•«Uso exclusivamente THC. Por la mañana un caramelo con una dosis baja (2,5 mg) que no me coloca y por la noche fumo THC antes de dormir».

•«Llevo dos años utilizando una tintura con una ratio CBD:THC de 4 y ahora he añadido otra tintura con CBG. Creo que ha mejorado mi estado de ánimo y ha bajado mi nivel de inflamación».

•«Tomo aceite de CBD (100 mg) por la noche. Me ayuda con el dolor y duermo mejor».

La historia de Karen

Karen comenzó a sufrir lo que ella llamaba «dolores raros» hace diez años. Habló con su médico de familia y le diagnosticó un principio de artritis, recomendándole antiinflamatorios sin receta. Siguió su consejo, pero no lograba aliviar el dolor y el efecto era, en todo caso, efímero. Volvió a consulta y el médico derivó su caso a un reumatólogo. Fue entonces cuando le diagnosticaron fibromialgia y le recetaron pregabalina. A pesar de que no le hacía ninguna gracia tomar este fármaco, probó el tratamiento. Las dos dosis indicadas provocaron en Karen fuertes mareos que le obligaban a tumbarse durante horas, por lo que tuvo que dejar de tomar este medicamento.

Cuando nos conocimos, Karen me confesó que estaba algo nerviosa ante la idea de usar el cannabis como medicina. Le preocupaba que alguien se enterara y la etiquetaran como «fumeta». Temía que ello pudiera afectar a su trabajo como agente inmobiliaria profesional. Sin embargo, reconocía que cada vez le costaba más aguantar el ritmo de su ajetreada vida. Algunos días llevaba a sus hijas al colegio y, en lugar de ir después a la oficina, se volvía directamente a la cama. Se sentía cada vez más deprimida y con ansiedad al atisbar mentalmente un futuro marcado por dolores insoportables y la imposibilidad de hacer vida normal. Admitía sentirse desesperada y solo quería encontrar algo, lo que fuera, que pudiera ayudarle. Le expliqué el funcionamiento del sistema endocannabinoide y las teorías sobre la fibromialgia como manifestación de un trastorno de este sistema y como posible causa de sus dolores. Una vez escuchadas mis explicaciones, se mostró dispuesta a probar el cannabis.

Karen comenzó a tratarse con un aceite sublingual con una ratio CBD:THC alta. Notó algo de alivio y añadió otra tintura de THC a su pauta. Pasadas unas semanas de ajuste de las cantidades de CBD y THC, observó que una dosis combinada de 50 mg de CBD y 6 mg de THC por la mañana reducía notablemente el dolor sin efectos secundarios. Por tanto, la ratio CBD:THC óptima en su caso resultó ser de 8. En ocasiones añade 5 mg de la tintura de THC por la noche para ayudarle a dormir mejor y aliviar sus dolores.

En una visita reciente a mi consulta hablamos sobre la posibilidad de recurrir a cannabinoides en crudo (THCA y CBDA) para atenuar la inflamación. Los añadió a su régimen de tratamiento y ha observado con el tiempo que esta combinación de cannabinoides resulta todavía más eficaz. Ahora son pocos los días en los que el dolor le molesta verdaderamente. También su estado de ánimo ha mejorado y se siente con más energía. Ya no se vuelve a casa después de dejar a las niñas en el colegio. Hace poco me envió un correo en el que decía: «A pesar de que sigo teniendo fibromialgia, está bajo control. No le he dicho a nadie que tomo estos aceites, pero mis amigos y mis hijas sí han notado que estoy mejor. Un día les voy a tener que contar la verdad».

Es una pena que muchos pacientes como yo todavía nos preocupemos por el estigma que supone el uso del cannabis. Desmontar lo que años de propaganda han construido va a ser difícil, pero tengo la esperanza de que las últimas investigaciones científicas sobre las enfermedades endocannabinoides logren acabar con la idea de que los pacientes usuarios de cannabis medicinal seamos unos «fumetas».

Glaucoma

El glaucoma se refiere a una serie de trastornos del ojo que pueden llegar a dañar el nervio óptico. La mayoría de los casos de glaucoma se deben a un aumento de la tensión ocular, también denomina presión intraocular. Sin tratamiento o sin un control adecuado, el aumento de la presión daña el nervio óptico provocando una progresiva pérdida de visión periférica que puede devenir en ceguera.

El tratamiento habitual del glaucoma es farmacológico, en forma de gotas en los ojos y, en ocasiones, se llega a requerir cirugía. Estos tratamientos suelen funcionar en la mayoría de los casos, pero algunos pacientes no logran resultados satisfactorios.

La primera mención a la capacidad del THC para reducir la tensión ocular data de 1971.207 En numerosos estudios se ha demostrado que el THC reduce la presión intraocular actuando sobre los receptores CB1.208 En un estudio se estableció, concretamente, que una dosis de 5 mg de THC logró reducir temporalmente (cuatro horas) la tensión ocular, mientras que el CBD y un placebo no lograron efecto alguno.209 En 2002, el Research Advisory Panel (Comité de asesoramiento a la investigación) de California creó el Programa de investigación terapéutica del cannabis, que permitía el uso compasivo del cannabis para la obtención de datos orientados a su uso en investigación. Nueve pacientes con glaucoma participan voluntariamente en un estudio sobre la eficacia del THC frente a la tensión ocular.

No se obtuvieron resultados concluyentes, a excepción de una reducción inicial de la tensión ocular en cuatro de los nueve pacientes, aunque esta disminución no se prolongó en el tiempo. Todos los pacientes decidieron interrumpir el tratamiento. Los autores del estudio concluyeron que «el desarrollo de tolerancia y la toxicidad sistémica significativa limitan la utilidad de este posible tratamiento».210

En un principio se pensaba que el CBD no afectaba a la tensión ocular, pero un estudio realizado en 2006 en el que se analizaban los efectos del THC y el CBD sobre seis pacientes con glaucoma estableció que 5 mg de THC lograban reducir dicha tensión durante cuatro horas, mientras que 20 mg de CBD no afectaron a la tensión ocular y 40 mg produjeron un incremento.211 En otro estudio realizado en 2018 se analizaron los efectos del uso tópico de THC y CBD sobre la tensión ocular en ratones. Se observó que el THC reducía significativamente la presión intraocular en los ratones macho durante ocho horas, mientras que en hembras el efecto solo duraba cuatro horas. La diferencia se achacó a la menor cantidad de receptores cannabinoides en los ojos de los ratones hembra. La aplicación del CBD por vía tópica produjo un aumento significativo de la tensión ocular. Ese mismo estudio demostraba que la aplicación conjunta de THC y CBD no afectaba a la tensión ocular, posiblemente por la neutralización cruzada entre ambas sustancias. Los investigadores se centraron en el estudio de los receptores que facilitaban la reducción de la presión ocular en presencia de cannabinoides y descubrieron que dicha reducción se debía a un mecanismo combinado influido por los receptores CB1 y GPR18. Los autores afirmaban en sus conclusiones que debía investigarse más sobre la viabilidad de los tratamientos tópicos con THC.212

En una revisión de la literatura científica publicada en 2019 sobre la eficacia del cannabis en la reducción de la tensión ocular se incluyeron cinco estudios aleatorizados controlados con placebo (no existen estudios en los que se compare el efecto del cannabis frente a los tratamientos convencionales). Los autores concluyeron que no se justificaba con los datos disponibles el tratamiento del glaucoma con cannabis dado lo efímero de su eficacia, los riesgos de efectos secundarios, la frecuencia de la dosificación y la ausencia de evidencias que garanticen que el cannabis evite la ceguera en el largo plazo.213 Recordemos que no se dispone de estudios de calidad sobre el uso real del cannabis frente al glaucoma, es decir análisis basados en lo que los pacientes realmente consumen (en los estados de EE. UU. en los que el cannabis es legal), por lo que no podemos saber si el cannabis inhalado, ingerido o aplicado por vía tópica es eficaz como tratamiento.

No defiendo el uso del cannabis rico en THC como tratamiento único frente al glaucoma, salvo en el caso de que los demás tratamientos hayan fracasado. Un grupo de entre mis pacientes siguen observando efectos beneficiosos (en forma de menor tensión ocular) gracias a la suplementación con cannabis rico en THC de su tratamiento habitual para el glaucoma. Estos pacientes deben seguir tratándose con todo aquello que preserve su vista o probar otros tratamientos si su medicación no lo consigue. Dado que los últimos estudios apuntan a un aumento de la presión intraocular con el consumo de CBD, aquellos pacientes con glaucoma que deseen tomar CBD para tratar otros problemas de salud deben someterse a un seguimiento estricto por parte de su oftalmólogo, garantizando así que su tensión ocular no aumenta con el uso del CBD y no se pone en riesgo su visión.

Lesión cerebral traumática

La lesión cerebral traumática se produce cuando una fuerza externa golpea violentamente la cabeza de una persona, provocando un trastorno en el funcionamiento del cerebro. Los traumatismos, las heridas penetrantes o las fracturas graves de cráneo pueden provocar este tipo de lesión. La lesión cerebral traumática puede ser leve y producir un daño transitorio en el cerebro, o bien tener carácter grave y provocar trastornos permanentes e incluso la muerte. Los síntomas varían ampliamente e incluyen dolores de cabeza, náuseas y vómitos, fatiga, problemas para dormir, pérdida del equilibrio, sensibilidad a la luz o el sonido, ataques epilépticos, problemas de comunicación, pérdida de memoria, menor capacidad de concentración, cambios de humor, depresión, ansiedad, problemas con el habla, alterabilidad o agresividad. También se considera a estas lesiones como desencadenantes de la demencia o responsables de la aparición de cambios neurodegenerativos en el cerebro. Las lesiones cerebrales traumáticas afectan tanto a la vida del paciente como a la de sus familiares.

Una conmoción cerebral es una lesión cerebral traumática leve que puede provocar síntomas efímeros que desaparecen con la recuperación del paciente. Sin embargo, entre un 15 y un 30 por ciento de las personas que sufren una conmoción acaban padeciendo el síndrome postconmoción. Se trata de un conjunto de síntomas que afectan a la memoria, la atención, el nivel de energía, la calidad del sueño y el estado de ánimo del paciente. No existe tratamiento farmacológico para este síndrome.

La encefalopatía traumática crónica (ETC) es un trastorno neurodegenerativo que se relaciona con la repetición de lesiones cerebrales traumáticas leves. Es frecuente en jugadores de fútbol americano y otros deportes de contacto.

Tras el tratamiento inicial y estabilización de cualquier paciente con este tipo de lesión, suelen pasar por un periodo de rehabilitación que les permite aprender de nuevo a realizar las actividades diarias básicas de cualquier persona. Suelen necesitar múltiples fármacos para tratar su condición: pastillas para dormir, antidepresivos, ansiolíticos, anticíclicos, anticonvulsivos, analgésicos y antipsicóticos.

Una lesión cerebral implica un daño inmediato y directo sobre las neuronas. Se produce posteriormente la respuesta del sistema inmune en el cerebro con la intención de reparar la zona dañada. Esta respuesta, sin embargo, conlleva la secreción de compuestos inflamatorios que pueden producir daños secundarios en el cerebro. Los científicos llevan tiempo estudiando la forma de potenciar la función «reparadora» del sistema inmunitario minimizando los «daños» secundarios que la propia reparación produce en los tejidos. No existe de momento un mecanismo eficaz para conseguirlo.356 El sistema endocannabinoide y los fitocannabinoides podrían ser la respuesta a este problema.

Se ha demostrado que los fitocannabinoides tienen capacidad neuroprotectora y antiinflamatoria, por los que se investiga en todo el mundo sobre el cannabis como terapia frente a las lesiones cerebrales traumáticas y los trastornos neurodegenerativos asociados a ellas. Los estudios en animales ofrecen resultados prometedores que resumimos a continuación:

•Inmediatamente después de producirse una lesión cerebral, los niveles de endocannabinoides aumentan significativamente con un objetivo neuroprotector.357

•Los endocannabinoides reducen la intensidad y duración de la toxicidad en las neuronas del cerebro a las que se somete a ataque químico.358

•Inmediatamente después de producirse una lesión cerebral, los endocannabinoides atenúan el proceso inflamatorio y mejoran la probabilidad de supervivencia neuronal.360

•La administración de CBD inmediatamente posterior a una interrupción del flujo de oxígeno/sangre al cerebro redujo el daño cerebral, el trastorno hemodinámico del cerebro, la inflamación cerebral y la propensión a sufrir un ataque epiléptico. La función motora y el comportamiento normal se recuperaron antes de setenta y dos horas desde que se infligiera el daño.361

•Un compuesto sintético que se une selectivamente a los receptores CB2 (sin interacción con los receptores CB1) logró reducir la inflamación y mejorar la circulación sanguínea en el cerebro, además de normalizar el comportamiento de paciente (menor ansiedad, mejora de la función motora) tras sufrir una lesión cerebral traumática.362

•Cuando se infligió una lesión cerebral traumática a ratones, estos desarrollaron dolor crónico, ansiedad y comportamientos agresivos. Su condición mejoró al tratarse con CBD por vía oral durante dos semanas después de la lesión y nuevamente durante diez días transcurridos cincuenta días desde dicha lesión, correspondiéndose estos momentos con los de detección de síntomas derivados de la lesión. El CBD normalizó los niveles de los neurotransmisores glutamato y GABA, minimizando los síntomas de depresión y agresividad, al tiempo que potenciaba las capacidades sociales.363

No se han realizado ensayos clínicos con humanos, pero en dos estudios con pacientes que habían sufrido lesión cerebral traumática y consumidores de cannabis se establecieron ciertos efectos beneficiosos:

•Una revisión retrospectiva basada en el seguimiento durante tres años a pacientes adultos con lesión cerebral traumática estableció una relación con una menor mortalidad en caso de consumo de THC. La mortalidad de los consumidores de THC fue del 2,4 por ciento, mientras que la de los no consumidores fue del 11,5 por ciento.364

•Los consumidores de cannabis que sufrieron una conmoción cerebral mostraron menos síntomas en las semanas 3 y 4 tras la lesión por comparación con los consumidores de tabaco y alcohol.365

Mi experiencia clínica con pacientes que han sufrido una lesión cerebral traumática se resume así: el cannabis les ayuda. Sufren menos dolores, duermen mejor, se sienten menos agitados y su estado de ánimo se estabiliza. No indican sufrir efectos adversos ligados al consumo de cannabis y suelen lograr abandonar todos o casi todos los medicamentos con lo que se trataban. Dependiendo de las preferencias personales, algunos optan por productos con CBD:THC en ratios altas, mientras que otros prefieren ratios más bajas. Animo a todos mis pacientes con este tipo de lesiones a incluir cannabis rico en CBD en su pauta de tratamiento debido a sus propiedades neuroprotectoras y antiinflamatorias. Además, el CBG o los cannabinoides THCA y CBDA procedentes directamente de la planta (en crudo) podrían potenciar esa acción antiinflamatoria del CBD.

La historia de Patrick

Patrick era un bombero de cincuenta y dos años con treinta años de servicio a sus espaldas. Seguía disfrutando con su trabajo, pero quería pasar más tiempo con su familia. Pensaba retirarse a los cincuenta y cinco años, una buena edad que le permitiría cumplir alguno de sus sueños, como la restauración de coches antiguos. «Tenía mis planes, pero Dios decidió cambiarlos», me contó cuando nos conocimos.

La brigada de Patrick acudió a un gran fuego en una nave industrial y se pusieron a trabajar en la extinción. Patrick no recuerda cómo pasó, pero dice que sus compañeros le contaron que una escalera cayó accidentalmente e impactó en su casco. Al caer al suelo se golpeó la cabeza contra el cemento y perdió el conocimiento, aunque solo durante un minuto. Los sanitarios examinaron a Patrick y le recomendaron acudir al servicio de urgencias de un hospital para explorar posibles lesiones en su cabeza. Él decía estar bien, pero sus compañeros le avisaron de que parecía un poco ido y lento de reflejos.

Apagado el fuego, la brigada volvió al parque y Patrick empezó a sentir náuseas y a vomitar, además de sufrir un tremendo dolor de cabeza. Acudió a urgencias y, tras hacerle varias pruebas, le diagnosticaron una conmoción cerebral de grado 4. Se quedó en casa durante dos semanas y, aunque empezó a sentirse mejor, al poco tiempo comenzó a experimentar mareos y más dolores de cabeza. Su médico de familia le diagnosticó síndrome postconmoción y recomendó que permaneciera en estricto reposo.

A los dos meses de «estar tirado en el sofá», como decía Patrick, volvió al trabajo a pesar de los dolores de cabeza, los mareos ocasionales, la irritabilidad y la dificultad para concentrarse. Tampoco le resultaba fácil trabajar en el coche que estaba restaurando. Tras unos meses con estos síntomas, Patrick comenzó a sentir ansiedad y depresión ante la perspectiva de no recuperarse nunca.

Se le prescribieron ansiolíticos y antidepresivos, pero su consumo no le hacía mucha gracia a Patrick. Probó otros tratamientos como la acupuntura o la fisioterapia, pero no mejoraba. Después de un año sufriendo, Patrick llegó a pensar en el suicidio. Ya no disfrutaba con su trabajo, y tampoco de su familia o de su pasión por la restauración de coches.

Uno de los amigos de Patrick mencionó el cannabis, pero como había tenido una mala experiencia en el instituto tampoco le atraía demasiado la idea. Fue su mujer la que le pidió que no descartara esta opción sin más, puesto que no tenía nada que perder. Patrick investigó un poco por su cuenta y vio que otras personas habían logrado resultados positivos con el CBD. Patrick estaba bastante nervioso el día que acudió a mi consulta por primera vez y era obvio que sufría. Sus ojos se llenaron de lágrimas cuando me contaba que amaba su trabajo de bombero y que la idea de no poder volver a trabajar resultaba insufrible.

Patrick comenzó a tratarse con dosis bajas de una tintura CBD:THC con una ratio de 18. A lo largo de varias semanas fue incrementando su dosis hasta los 150 mg en dos tomas diarias. Ya en la primera semana comenzó a sentirse mejor, sin tantos dolores de cabeza, con una mejora de su estado de ánimo y sin que la ansiedad y la depresión dominaran sus días. Seguía, sin embargo, sintiendo mareos durante y después del ejercicio físico. Aumentó la dosis de CBD (200 mg por toma) y, pasadas unas semanas más, los síntomas habían desaparecido casi por completo. Patrick no ha sufrido efectos adversos por el consumo de CBD y lleva ya varios años tomándolo. Vuelve a ser él mismo. En un correo electrónico reciente me decía:

Parece mentira que nadie haya logrado darme algo para mejorar y que lo único que verdaderamente funciona sea todavía ilegal. No parece justo para todas las personas que sufrimos.

Lesión medular

Las lesiones medulares son aquellas que se producen en los nervios situados a lo largo de la médula espinal y que provocan cambios permanentes en la fuerza, sensibilidad y funcionalidad de las partes del cuerpo situadas por debajo de esa zona. Las personas que sufren este tipo de lesiones pierden sensibilidad y movilidad, sufren dolor crónico, problemas intestinales y de vejiga, contracturas en las extremidades (tensión continua de piel, músculos y tendones), además de ansiedad, depresión y trastornos del sueño. Desafortunadamente, los daños que producen las lesiones medulares son en la actualidad irreversibles.

El paciente sufre daños por la lesión inicial de la médula espinal, pero a ellos se añaden daños secundarios como consecuencia de la reacción del organismo a ese ataque. Se produce una respuesta inflamatoria masiva en la zona afectada, provocando daños a largo plazo en esos tejidos, inflamación, muerte celular y trastornos medulares adicionales. Las investigaciones realizadas con el cannabis, aunque limitadas, se centran en la prevención de esta respuesta secundaria, así como en el alivio de los síntomas que sufren los pacientes. A continuación se incluyen estudios realizados con animales y con humanos en los que se muestran prometedores beneficios terapéuticos, como el alivio del dolor y la minoración de la espasticidad:

•Se administró un compuesto sintético que se une a los receptores CB2 a ratones con lesión medular, observándose una mejora de la función motora y de la vejiga. A los siete días de la lesión se observó una reducción significativa del número de células y compuestos inflamatorios.336

•Se administró un cannabinoide sintético a ratones con dolor por lesión medular y su respuesta al dolor se vio mejorada.337

•En una encuesta realizada a cuarenta y tres personas con lesión medular, el uso de cannabis se relacionó con una menor espasticidad.338

•De los 117 pacientes con lesión medular y dolor crónico encuestados, el 32 por ciento informó de un alivio significativo del dolor gracias al cannabis. Además, los participantes consideraron que el cannabis era el más eficaz de los tratamientos utilizados.339

•En un estudio realizado en 2007 con veinticinco pacientes aquejados de lesión medular, se les suministró THC por vía oral o THC-hemisuccinato por vía rectal con el resultado de una reducción significativa en los indicadores de espasticidad. Los investigadores concluyeron que «el THC es una sustancia efectiva y segura para el tratamiento de la espasticidad».340

•En un estudio sobre once pacientes con lesión medular a los que se les suministró nabilona (cannabinoide sintético), se observó una reducción significativa de las espasticidad.341

•En 2016, en un estudio controlado con placebo sobre cuarenta y dos pacientes con dolor neuropático provocado por una lesión medular, se suministró a los participantes un placebo, una dosis baja de THC y una dosis alta de THC. Ambas dosis de THC mostraron una alta capacidad estadísticamente significativa de aliviar el dolor.342

Los pacientes con lesión medular suelen ver aliviados sus dolores gracias al cannabis rico en THC o a productos que combinen CBD y THC, en función de sus preferencias y respuesta individual. Algunos prefieren la inhalación por su acción rápida y alivio instantáneo de la espasticidad y el dolor. Un grupo de mis pacientes usan tinturas sublinguales o comestibles para lograr un efecto prolongado y estable. El THCA, el CBDA y el CBG también pueden ser analgésicos y antiinflamatorios eficaces. Recomiendo a mis pacientes con lesiones cervicales o dorsales que prefieran el consumo por inhalación, el uso de vaporizadores en lugar de fumar para limitar el riesgo de infección pulmonar. Los terpenos sedantes y relajantes (linalool y mirceno) pueden ayudar a tratar la espasticidad, la ansiedad y los problemas de sueño.

La historia de Andrew

Andrew se lesionó mientras trabaja en los muelles del puerto de Long Beach descargando contenedores. Tuvieron que operarle al presentar una fusión de dos vértebras en la espalda y le reconocieron su discapacidad, ya que sufría dolores casi constantes. Se le recetaron opiáceos, pero le provocaban ansiedad y le preocupaba la idea de que los fármacos no fueran más que una tirita inútil contra su enfermedad. Se habituó a una vida con dolor.

Pasó por meses de fisioterapia, lo que le permitió recuperar algo de movilidad y funcionalidad.

Andrew es padre soltero de cuatro niños y le encantaba salir al campo y montar en quad con ellos. Dos años después de su operación, circulando por una pista forestal en una zona de cañones con sus hijos, su quad se topó con una raíz y volcó contra una cerca. El quad se quedó atrapado en la cerca, pero Andrew voló. Le evacuaron en helicóptero hacia un hospital donde confirmaron su parálisis del pecho hacia abajo.

«No estoy muerto», dijo Andrew a pesar de la parálisis. Sus brazos funcionaban y volvió al trabajo en un puesto administrativo. Durante el proceso de preparación para ir al trabajo en el muelle sufría dolores continuos. La parálisis le había provocado problemas digestivos y las náuseas, el dolor y la ansiedad eran diarios. Algunos días le dolía tanto el estómago en la oficina que se tenía que volver a casa. Casi no podía comer y su espalda estaba continuamente contracturada. A veces, un simple roce con la piel acababa por producirle dolor directamente en el estómago. Sus hijos sabían que sufría y ellos también lo pasaban mal, pero se acostumbraron a vivir así. Los doctores prescribieron a Andrew diferentes fármacos, pero acentuaban su depresión y las sensaciones de ansiedad. Siguió probando cada tratamiento que le indicaban, obsesionado con la idea de poder ser un buen padre para sus hijos. Sin embargo, tras diez tratamientos con fármacos y alguno más sin receta, estaba cada vez peor.

Andrew no sabía que el cannabis tuviera aplicaciones medicinales. Había probado el Marinol (THC sintético disponible con receta) sin resultados positivos. Dudaba de que el cannabis medicinal pudiera aliviar sus dolores y náuseas constantes, pero aceptó probarlo. Su vida cambió por completo a partir de aquel momento. Sus problemas estomacales y su ansiedad han remitido gracias al cannabis inhalado y en comestibles. Vuelve a tener apetito, sus espasmos en la espalda son menos y su nivel de ansiedad es mucho menor. El cannabis ha logrado incluso aliviar el dolor severo y debilitante que sufre en la cadera izquierda desde el accidente.

Andrew toma cannabis medicinal antes de ir a trabajar, en la pausa para comer y al llegar a casa. Es mucho más independiente y puede incluso hacer estiramientos cada día, así como una serie de ejercicios que le ayudan a fortalecer el cuerpo.

Andrew se levanta antes del amanecer para ir a trabajar y quiere seguir siendo tan trabajador e independiente como siempre lo ha sido. Sus resultados han sido espectaculares y ha superado multitud de obstáculos.

Sus hijos saben el sufrimiento por el que ha pasado su padre y ven lo mucho que el cannabis le está ayudando. Andrew y sus hijos se han embarcado en un trabajo de evangelización destinado a educar a la población sobre el valor medicinal del cannabis. Quieren que desaparezca el estigma asociado al cannabis y que todo el mundo sepa cómo le ha ayudado a mejorar su calidad de vida y la de su familia.

Última hora. Hablé hace poco con Andrew. Sigue teniendo problemas relacionados con la parálisis, pero el cannabis continúa ayudándole a aliviar sus dolores crónicos. Los dolores no desaparecen nunca, pero el cannabis al menos los atenúa y los hace tolerables. Hace poco tuvieron que hospitalizarle por una fractura ósea. Dado que en el hospital no se puede consumir cannabis, se vio forzado a tomar fármacos. Me contaba que aquella estancia hospitalaria le hizo darse cuenta de lo mucho que el cannabis le ayudaba, tanto que ahora no podría imaginar su vida sin él.

Migrañas

Las migrañas son un trastorno bastante común puesto que afectan al 12 por ciento de la población mundial. Suelen manifestarse en respuesta a un factor desencadenante específico, como pueden ser los cambios hormonales, la falta de sueño, una luz brillante, el hambre, un olor o el consumo de un determinado alimento. Las migrañas tienden a progresar con rapidez hasta provocar un dolor intenso con sensación de palpitación en la cabeza. Otros síntomas suelen ser náuseas, vómitos, e hipersensibilidad a la luz o el sonido. Las personas que sufren migrañas suelen experimentar síntomas previos a su aparición que se conocen como «aura».

El tratamiento habitual de este trastorno se centra en un grupo de fármacos, los triptanes, que bloquean la secreción de compuestos inflamatorios en el cerebro. Son bastante eficaces a la hora de abortar o reducir la gravedad de las migrañas, aunque son caros y producen efectos secundarios.

Los alcaloides son otro grupo de medicamentos que también se prescribe frente a las migrañas, aunque son menos eficaces que los triptanes. En 2018 la FDA aprobó un nuevo grupo de fármacos inyectables, los anticuerpos monoclonales, que demostraron una eficacia significativa con pocos efectos secundarios. Sin embargo, su coste se aproxima a los 600 dólares al mes.

Desafortunadamente no se cuenta con demasiados estudios sobre el mecanismo que permite a los cannabinoides aliviar las migrañas, a pesar de la gran cantidad de casos de pacientes que reportan estos efectos. A continuación recojo una lista de estudios que sugieren que las migrañas pueden deberse a deficiencias endocannabinoides y a una respuesta inflamatoria anormal. Es habitual que las personas que sufren migrañas hablen de un factor desencadenante ante el cual el sistema endocannabinoide debería lograr responder, recuperar el equilibrio celular y la homeostasis. Sin embargo, cuando hay una deficiencia endocannabinoide, el desequilibrio permanece y se inicia así la migraña. El desencadenante también puede ser una respuesta inflamatoria descontrolada que desemboca en dolor.

Los estudios en los que se analiza la participación del sistema endocannabinoide en las migrañas son pocos, aunque han surgido algunos últimamente al poder los pacientes acceder legalmente al cannabis medicinal.

•Se han documentado tres casos de grandes consumidores habituales de cannabis que desarrollaron graves ataques de migrañas al abandonar súbitamente el consumo de cannabis. Los autores sugirieron que estos rebrotes son similares a los dolores de cabeza que se producen en pacientes de migrañas cuando abandonan súbitamente su medicación habitual.237

—Los genes que fomentan la inflamación se detectan en los pacientes de migrañas y no en los controles.238

—Los pacientes crónicos de migrañas mostraron niveles menores de anandamida en su líquido cefalorraquídeo.239

—Los pacientes crónicos de migrañas mostraron niveles inferiores de endocannabinoides y un uso excesivo de medicamentos frente al dolor de cabeza, lo que sugiere que los trastornos endocannabinoides estarían involucrados en ambos problemas crónicos.240

•Al analizar a 121 pacientes con migrañas y usuarios autorizados de cannabis terapéutico, se observó una reducción de la frecuencia de los dolores de cabeza, que pasaron de 10,4 a 4,6 al mes. El 39,7 por ciento de los pacientes indicaron una mejoría.241

•En un estudio realizado en 2017 en Italia se observó que, en los pacientes de migraña consumidores de diferentes combinaciones de CBD y THC, una dosis de 200 mg de cannabinoides combinados logró una reducción del 55 por ciento en el dolor asociado a la migraña. En la segunda parte de este estudio, los pacientes de migraña recibieron una dosis combinada de CBD y THC o bien amitriptilina, observándose una ligera diferencia en cuanto a la capacidad de reducción de las migrañas en favor de los cannabinoides. No se observó mejoría en adultos con cefaleas en racimos, salvo si habían sufrido migrañas de pequeños.242

El cannabis se usa desde hace miles de años para tratar el dolor de cabeza. Mi experiencia clínica con pacientes se resume así: alivia el dolor, reduce las náuseas y mejora la calidad del sueño. Los pacientes también suelen indicar una menor frecuencia de las migrañas y un grado de intensidad menor gracias al cannabis medicinal. Existen varios desencadenantes clásicos de las migrañas, como son la falta de sueño, la ansiedad o el estrés, factores que mejoran con el consumo de cannabis previniendo así la aparición de la migraña. Además, estos pacientes gastan menos dinero en tratamientos caros contra las migrañas y pierden menos días de trabajo o clase.

Según mis pacientes, el momento de consumo es muy relevante. Si sienten que la migraña está llegando, deben consumir cannabis inmediatamente para abortar o atenuar la migraña. Algunos pacientes, por su parte, logran reducir la frecuencia y severidad de las migrañas con el consumo habitual de dosis bajas de cannabis medicinal rico en THC. Finalmente, otros pacientes recurren al CBD a diario para prevenir los dolores de cabeza. En caso de que no se haya podido evitar la aparición de la migraña, la mayoría de los pacientes prefiere recurrir a un método de administración de actuación rápida, como la inhalación o la vía sublingual. Dos de mis pacientes ya no sufren migrañas tras iniciar tratamientos basados en aceites sublinguales ricos en THCA y CBDA consumidos a diario. En una encuesta sobre 505 pacientes con tratamientos autorizados de cannabis frente a las migrañas, se registró el uso de más de 42 quimiovares diferentes, lo que apoya la hipótesis del ensayo y error como método de elección individual.243

En esta misma encuesta se recogen algunas evidencias que apuntan a que los quimiovares ricos en cariofileno y mirceno son los preferidos por los pacientes con migrañas.

La historia de Anna

Anna era una mujer en la treintena que un día acudió a mi consulta en busca de ayuda para tratar sus migrañas. Anna era una joven inteligente y ambiciosa que trabajaba como asistente de producción en una gran productora audiovisual. Su sueño era llegar a ser algún día productora jefe. Me contó su larga historia de dolores de cabeza, recordando que su primera migraña se produjo estando de vacaciones con su familia a los doce años. Todo el mundo pensó que le había sentado mal algo que había comido, puesto que además del dolor de cabeza se pasó toda la noche vomitando en la habitación del hotel. Así comenzaron años de sufrimiento, de actividades escolares perdidas y de dolores de cabeza incontrolables. Su madre consultó con al menos ocho especialistas diferentes y probaron distintos fármacos sin éxito. Experimentó con cambios en la alimentación y todo tipo de restricciones en su dieta, así como la acupuntura, la quiropraxis o el biofeedback, siempre sin éxito. Solía sufrir una migraña a la semana con una duración de hasta tres días. Durante ese tiempo se sentía débil por el dolor y las náuseas, aunque se forzaba a ir al trabajo y lo lograba tomando fármacos contra las náuseas y ocultando sus dolores a sus compañeros.

Cinco meses antes de conocernos le asignaron un gran proyecto que le obligaba a trabajar más horas, lo que aumentó sus niveles de estrés. Comenzó a tener problemas para dormir. Sus migrañas se alargaron y casi duraban toda la semana, con solo uno o dos días de descanso entre una y otra. Tuvo que faltar al trabajo y su jefe empezaba a recriminárselo. La idea de llegar a perder su empleo aterrorizaba a Anna.

Había probado el cannabis un par de veces en el instituto y sobre aquellas experiencias recordaba: «No era lo mío». Hablamos sobre el sistema endocannabinoide y le expliqué que sus problemas podrían deberse a una deficiencia en dicho sistema.

Creyó que el cannabis podía ser la solución que necesitaba y aceptó probar el tratamiento. Compró un vaporizador y cannabis de la variedad Grand Daddy Purple. Los efectos sobre la calidad del sueño y el nivel de estrés fueron inmediatos. Al dormir mejor se levantaba sin dolor de cabeza. Tras dos semanas me escribió un correo electrónico informándome de que solo había sufrido un ligero dolor de cabeza en ese periodo consumiendo cannabis, pero que aún creía necesitar algo de ayuda durante la jornada laboral. Probó con un vaporizador y un producto con una ratio CBD:THC alta. Tras unas semanas de uso intermitente, me pidió otra recomendación puesto que no había logrado buenos resultados. Al pasar a un producto con una ratio CBD:THC más baja logró su objetivo. Anna me explicaba que inhala una única vez nada más sentir la llegada de la migraña y logra detenerla por completo. Si espera, el dolor de cabeza se presentará, pero con menos intensidad y duración, y suele evitar las náuseas.

En la última visita de Anna a mi consulta me contó que solo había sufrido cuatro migrañas serias en el último año, normalmente por falta de sueño. Aunque había sufrido dolores de cabeza de los «normales», el cannabis siempre le había ayudado a controlarlos. Su pauta de tratamiento cannábico sigue siendo la misma, aunque a veces cambia de quimiovar en la dosis nocturna.

Siempre me sorprende ver como el cannabis sigue siendo el «último recurso» para aquellos pacientes que llevan años buscando desesperados una solución a sus problemas de salud, habiendo experimentado primero con multitud de tratamientos tóxicos e ineficaces. El cannabis es en muchos casos una medicina eficaz que, utilizada de manera adecuada y responsable, tiene pocos efectos secundarios o ninguno.

Síndrome de Tourette

El síndrome de Tourette (ST) es un trastorno neurológico que se manifiesta en forma de movimientos repetitivos e involuntarios, así como por vocalizaciones que se conocen como tics del habla. Esta enfermedad debe su nombre al doctor francés Gilles de la Tourette, el neurólogo que en 1885 describió por primera vez este trastorno en una noble francesa de ochenta y seis años.

No se conocen las causas del ST, aunque las últimas investigaciones apuntan a un componente genético y una probabilidad del 50 por ciento de que los padres pasen estos genes a sus hijos. Se han detectado anormalidades en ciertas regiones cerebrales (ganglios basales, corteza y lóbulos frontales), así como en los neurotransmisores (dopamina, serotonina y norepinefrina) de los enfermos con ST, por lo que se estudian estos elementos como dianas terapéuticas.

Muchos pacientes ven aliviados sus síntomas gracias al cannabis. Un porcentaje importante de los enfermos diagnosticados con ST sufren otros problemas de salud, como pueden ser trastornos obsesivo-compulsivos (TOC), TDAH, cambios de humor y ansiedad. La medicación convencional no siempre ayuda a los pacientes y sí causa efectos adversos no deseados.

Las investigaciones sobre el tratamiento del ST con cannabis están siendo lideradas por la neuróloga y psiquiatra Kirsten Müller-Vahl y su grupo de investigación en la Facultad de medicina de la Universidad de Hannover (Alemania). A continuación se resumen sus hallazgos, así como los resultados de otros estudios sobre el efecto del cannabis frente al síndrome de Tourette:

•De entre los pacientes con ST que previamente habían consumido cannabis, el 82 por ciento experimentaron una reducción o remisión total de los tics motores y del habla, así como una atenuación de los impulsos premonitorios y de los síntomas TOC.343

•En un estudio realizado en 1999 se documentó el tratamiento con éxito de un paciente de veinticinco años con ST a través de la administración de una dosis única de 10 mg de THC. Se vio reducida la severidad de su espasticidad, pasando de una puntuación de 41 antes del THC a una de 7 después del consumo de THC.344

•El estudio sobre el caso de una mujer de veinticuatro años con ST y tics severos informó de una mejoría con un tratamiento combinado a base de THC y el antipsicótico amisulprida.345

•Un estudio publicado en 2002 estableció una mejoría significativa en los tics y los comportamientos obsesivo-compulsivos tras un tratamiento con THC, por comparación con los efectos de un placebo, en doce adultos con ST que sufrían además otros trastornos psiquiátricos.346

•En un estudio aleatorizado doble ciego y controlado por placebo, veinticuatro pacientes con ST fueron tratados durante seis semanas con dosis de hasta 10 mg diarios de THC, observándose una mejora estadísticamente significativa en sus síntomas.347

•Un estudio sobre doce pacientes con ST estableció que el THC reducía significativamente los tics motores y del habla por comparación con un placebo. En la segunda parte de este estudio se incluyó a veinticuatro pacientes a los que se trató con THC o un placebo durante seis semanas. Los autores concluyeron que «el THC reduce los tics en pacientes sin que se produzcan efectos adversos graves o deterioro de la función neuropsicológica».348

•El estudio sobre el caso de un hombre de cuarenta y dos años con ST refractaria al tratamiento demostró una reducción en los tics gracias al THC, mejorando además la capacidad de concentración y la agudeza visual del paciente.349

•En otro estudio sobre el caso de dos chicos adolescentes que sufrían tartamudeo incapacitante (provocado por tics) a los que se administró cannabis medicinal o dronabinol, se observó una mejora significativa del habla y una reducción de los tics.350

•En una encuesta realizada en 2018 en Israel se estableció que treinta y ocho de los cuarenta y dos pacientes participantes que usaban cannabis medicinal para tratar su ST veían reducida la gravedad de los tics, al tiempo que mejoraban su calidad de sueño y su estado de ánimo.351

•En el estudio sobre el caso de un niño de siete años con ST severo y TDAH –que pasó por fases de depresión, aislamiento social y tendencias suicidas sin respuesta a la medicación–, el THC administrado en gotas por vía oral logró reducir significativamente sus tics, centrar su atención, aumentar su capacidad de interacción social y, en general, mejorar su calidad de vida sin efectos adversos.352

•Un niño de doce años con ST, al que sus padres trataron con THC por vía oral y vaporizado, logró una remisión inmediata y casi completa de los tics sin efectos adversos.353

•Investigadores alemanes realizaron una encuesta en 2019 entre pacientes que trataban su ST con cannabinoides. La mayoría indicaron mejoras subjetivas de los tics, de la calidad del sueño y de los comportamientos TOC y TDAH, con efectos secundarios tolerables. Estos pacientes preferían variantes ricas en THC procedentes de la planta en lugar de productos CBD:THC o cannabinoides sintéticos (dronabinol).354

•Una mujer con ST logró una mejora rápida y muy significativa gracias al consumo combinado de 20 mg de CBD y 10 mg de THC.355

Todos los pacientes con síndrome de Tourette que han acudido a mi consulta habían probado antes múltiples fármacos, habiéndose visto obligados a abandonarlos por sufrir efectos secundarios intolerables o por la ineficacia del tratamiento. Mis pacientes suelen usar productos del cannabis ricos en THC para reducir el número de tics y otros síntomas del TS. En general, logran una mejora de su calidad de vida sin efectos secundarios adversos.

En algunos casos se han producido problemas por desarrollo de tolerancia, pero la introducción de pausas en el tratamiento (uno o tres días sin THC cada pocos meses) resulta suficiente para preservar la eficacia a bajas dosis del THC. Entre los pacientes pediátricos, preparaciones CBD:THC con ratios altas y bajas han tenido éxito, y la variedad de dosis administradas es igualmente amplia. Recientemente traté a un adolescente con ST cuya ansiedad había aumentado con el THC y en el que los productos con CBD:THC no resultaban eficaces. En su caso, una combinación de THCA y CBG logró reducir los tics y la ansiedad.

Trastorno de estrés postraumático (TEP)

El TEP es un problema que aparece tras experimentar o ser testigo de un acontecimiento terrible. En un estudio reciente se establece que el TEP tiene un importante componente genético, lo que explica por qué solo algunas personas que sufren una experiencia aterradora desarrollan un TEP.293 Los síntomas del TEP consisten en revivir el acontecimiento traumático repetidamente o tener flashes sobre él, sufrir pesadillas y problemas de sueño en general, además de insensibilidad emocional, irritabilidad, ira y ansiedad severa. Todo ello impide que la persona viva su vida con normalidad.

El tratamiento del TEP consiste en terapia y medicación (antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos). Estos fármacos tienen efectos secundarios importantes (especialmente cuando se combinan) y su eficacia ha demostrado ser limitada.294 Las personas que sufren un TEP desean encontrar tratamientos efectivos no tóxicos para sus problemas. El cannabis les ayuda a dormir mejor y a sufrir menos pesadillas, además de aliviar su ansiedad e irritabilidad.

Se está investigando mucho sobre el mecanismo que permite al cannabis ayudar a los pacientes con TEP, puesto que el número de veteranos de guerra que sufren este trastorno ha aumentado significativamente en las últimas décadas. El descubrimiento del sistema endocannabinoide y el mapeado de los receptores cannabinoides (véase el capítulo 2) demuestra una expresión elevada de dichos receptores en las amígdalas cerebrales, región encargada de controlar la respuesta emocional al estrés, la ansiedad y los recuerdos relacionados con el miedo.295 El sistema endocannabinoide debe funcionar correctamente si se pretende que el individuo logre responder de manera adaptativa ante el miedo y los recuerdos traumáticos asociados a él. Una anormalidad en el funcionamiento del sistema endocannabinoide puede predisponer a una persona a sufrir un TEP. Además, el estrés crónico que suele producirse en personas con TEP amplifica la disfunción del sistema endocannabinoide, empeorando con ello los síntomas del paciente.

A pesar de que no se dispone de demasiados estudios sobre el efecto del cannabis frente al TEP, algunos sí han analizado la relación entre TEP, sistema endocannabinoide y consumo de cannabis:

•La nabilona (cannabinoide sintético que se une con los receptores CB1) logró reducir significativamente o eliminar las pesadillas en el 72 por ciento de personas con TEP que no respondían a tratamientos convencionales. Estos participantes lograron una mejora en la calidad del sueño y una reducción del número de flashbacks diurnos. Al dejar de usar la nabilona, los síntomas volvieron al nivel previo al tratamiento.296

•En un estudio canadiense se administró nabilona a presos con TEP, observándose una mejora en sus niveles de insomnio y pesadillas, así como de otros síntomas de TEP de acuerdo con la escala GAF (Evaluación del funcionamiento global). Algunos participantes lograron dejar su medicación antipsicótica o sedante/hipnótica, evitando así los efectos secundarios derivados de estos fármacos.297

•Se observaron múltiples anormalidades al analizar el sistema endocannabinoide de personas con TEP.298

•En los pacientes con TEP para los que se aprobó el uso medicinal del cannabis como parte del Programa de Cannabis Medicinal del Estado de Nuevo Méjico, se observó una reducción de más del 75 por ciento en los síntomas asociados a este trastorno gracias al uso del cannabis.299

•En Israel se trató a diez pacientes con TEP crónico administrándoles dosis de 5 mg de THC por vía oral dos veces al día. Se observó una mejora significativa en la severidad global de sus síntomas, la calidad del sueño, la frecuencia de las pesadillas y los síntomas de sobreactivación propios del TEP. Tres pacientes indicaron efectos adversos leves, sin que llegasen a dejar el tratamiento por ello.300

•En otro informe canadiense basado en un estudio trasversal aleatorizado doble ciego y controlado con placebo realizado con veteranos de guerra con TEP que no respondían a tratamiento, la administración de nabilona redujo significativamente la severidad y frecuencia de las pesadillas, logrando un aumento del nivel de bienestar general de los participantes.301

•En un estudio retrospectivo realizado en 2019 sobre once pacientes con TEP tratados con CBD durante ocho semanas, el 91 por ciento de ellos vieron reducida la severidad de sus síntomas: menor ansiedad, mejor calidad de sueño y mayor capacidad de concentración. El CBD también logró atenuar las pesadillas en el subgrupo de pacientes que las sufría como síntoma del TEP. El CBD se toleró bien y ningún paciente abandonó el tratamiento. Cuatro de los pacientes lo prolongaron hasta treinta y seis semanas, y todos ellos se beneficiaron de una reducción continuada en la gravedad de los síntomas del TEP.302

El tratamiento cannabinoide es efectivo frente a muchos de los síntomas del TEP, pero los pacientes deben ser conscientes de lo que implica la inhibición de receptores provocada por el consumo de THC. Recordemos que el consumo prolongado y en grandes cantidades de cannabis rico en THC puede reducir el número de receptores cannabinoides, lo que provoca tolerancia y, con el tiempo, la pérdida de eficacia del cannabis como tratamiento. Los pacientes con TEP deben ser cuidadosos en cuanto a la frecuencia y dosis de cannabis rico en THC que consumen para minimizar el riesgo de desarrollar tolerancia y maximizar la eficacia terapéutica.

Algunos pacientes con TEP me comentan que el uso de dosis bajas o moderadas de THC con pausas intermitentes en el consumo (un día a la semana, o un periodo de entre cuatro y siete días cada pocos meses una vez se ha experimentado mejoría) sigue siendo una pauta eficaz para tratar sus síntomas. Algunos de mis pacientes también han experimentado la pérdida de eficacia del tratamiento con cannabis rico en THC por consumo excesivo o de variedades de gran potencia y concentrados, desarrollando tolerancia y un mayor grado de ansiedad. La abstinencia del THC durante una semana para recuperar los receptores, unida al uso de cannabis con una ratio CBD:THC alta (18-25) durante ese periodo, ayudó a minimizar los síntomas de síndrome de abstinencia del THC en algunos de esos pacientes. Animo a mis pacientes a incluir siempre CBD en su pauta de tratamiento cannábico ya que ayuda a reducir la ansiedad y el riesgo de desarrollar tolerancia. Uno de mis pacientes ha logrado controlar sus síntomas de TEP con el uso diario de tinturas de CBD y CBG en combinación con dosis bajas de THC para dormir por la noche.

Los pacientes de TEP que usan quimiovares ricos en THCV suelen informar de una reducción de la ansiedad y de la eliminación de los ataques de pánicos (sin sedantes) gracias a este fitocannabinoide. No es fácil encontrar quimiovares con una alta concentración en THCV y suelen, en cualquier caso, contener una cantidad equivalente de THC, cuyos efectos pueden no ser deseados por algunos pacientes. Los terpenos que ayudan a paliar los síntomas del TEP son el mirceno (sedante), el linalool (tranquilizante) y el limoneno (ansiolítico y mejora del estado de ánimo). Los quimiovares ricos en pineno pueden provocar efectos adversos ya que este terpeno potencia la memoria, un factor que puede ser negativo en personas que tratan de olvidar una experiencia traumática.

La historia de Edward

Edward llegó a mi consulta sufriendo TEP e insomnio severo. Era veterano de guerra y había servido en dos misiones en Irak. Cuando volvió a casa después de su segunda misión estaba exhausto, pero muy contento de volver a estar con su mujer e hijo pequeño y con ganas de ampliar la familia. Comenzó a estudiar puesto que su sueño era trabajar como sanitario. Era como empezar de cero, pero unos meses después de su vuelta comenzó a sufrir pesadillas. La llegada de la noche y la oscuridad le daban miedo, puesto que sabía que reviviría sus peores recuerdos de la guerra. Por eso se quedaba despierto hasta muy tarde y a veces solo se dormía al amanecer. Comenzó a faltar a clase, a discutir con su mujer y a beber. Aquel primer día en la consulta me dijo que solo quería «dejar de sentir».

Un amigo convenció a Edward para que hablara con el Departamento de Asuntos de los Veteranos de EE. UU. (VA, por sus siglas en inglés). Allí le diagnosticaron TEP y le recetaron medicación para tratar la depresión y poder dormir. La situación no mejoró y siguió bebiendo. El punto crítico llegó un día en el que se suponía que debía cuidar de su hijo mientras su mujer trabajaba. Cuando ella llegó a casa, se encontró al niño jugando solo en el baño mientras Edward estaba tirado en el sofá sin conocimiento. Él sabía que no podía seguir así y había oído a sus compañeros del ejército decir que el cannabis les ayudaba. Decidió que había llegado la hora de cambiar.

A Edward no le gustaba hablar de lo que había vivido en Irak y de sus pesadillas, así que al principio hablábamos de su familia. Me contaba lo mucho que quería a su mujer y a su hijo, y que le aterrorizaba la idea de perderles por haber dejado que todo se le fuera de las manos. Edward comenzó a tomar una tintura rica en CBD dos veces al día y le indiqué que debía aumentar poco a poco sus dosis e informarme de los resultados. Le expliqué el efecto del THC sobre el sueño y la neutralización de la ansiedad, por lo que decidió añadir un comestible con una dosis baja de THC en la noche para tratar de volver a dormir con normalidad. Muchos de mis pacientes habían ya logrado evitar las pesadillas en casos similares, por lo que le pedí que confiara en el tratamiento.

El primer informe de Edward fue positivo. Lograba conciliar el sueño cada vez con más facilidad y dormía más tiempo. Solo tuvo una pesadilla durante la primera semana de tratamiento con CBD y ninguna desde que la dosis aumentó de 25 a 50 mg diarios dos veces al día. Probó con un comestible con 5 mg de THC, pero decía sentirse demasiado somnoliento a la mañana siguiente, por lo que decidió comerse solo la mitad. Con ello conseguía controlar sus síntomas en las noches en las que sentía más ansiedad. También me contaba orgulloso que bebía menos y su mujer estaba contenta por ello. Edward me consultó sobre la posibilidad de consumir cannabis vaporizado para controlar la ansiedad y le recomendé usar CBD:THC con una ratio de 1. Al poco tiempo me contaba que conseguía el resultado deseado con una o dos caladas, sin efectos intoxicantes.

La última vez que Edward acudió a mi consulta me dijo que sus «heridas de guerra» seguían ahí, pero que estaba orgulloso de haber logrado recuperar su vida. Participaba en terapia de grupo en la VA, hacía ejercicio físico regularmente y había retomado los estudios. Confesaba que el cannabis era una pieza clave en su recuperación y en la salud de su vida familiar. Su cara se iluminó al enseñarme una foto de su hijo y me anunció que había otro en camino.

Trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH)

El TDAH es un trastorno del desarrollo neurológico desafortunadamente cada vez más habitual en nuestra sociedad.51 Afecta a la capacidad del individuo para controlar su atención, emociones, impulsividad e hiperactividad. Suele aparecer en la infancia o en la adolescencia, pudiendo evolucionar de diferente forma a lo largo de la vida de la persona. También implica un mayor riesgo de sufrir otros trastornos psiquiátricos como ansiedad, depresión y abuso de sustancias estupefacientes.

El TDAH se subdivide en tres grupos de trastornos:

•Trastorno por déficit de atención sin hiperactividad (TDA)

•TDAH de tipo hiperactivo-impulsivo

•TDAH mixto52

Los neurotransmisores dopamina, norepinefrina y serotonina muestran un funcionamiento inadecuado en los casos de TDA/TDAH.53 Existen múltiples factores genéticos que influyen en la actividad de estos neurotransmisores en los enfermos de TDAH. Se cree que los tres subgrupos de esta enfermedad se explican por las deficiencias en la funcionalidad de cada uno de estos neurotransmisores. La dopamina envía mensajes a las áreas del cerebro encargadas de: el control de la recompensa y la motivación (núcleo accumbens); la planificación, la resolución de problemas y la atención (corteza prefrontal); y las funciones cognitivas y el aprendizaje (estriado dorsal). Las personas con TDAH de tipo hiperactivo-impulsivo parecen presentar una propensión extrema a la reabsorción de la dopamina, lo que interfiere con la capacidad de esta sustancia para ejercer sus funciones. La norepinefrina está involucrada en los procesos de alerta, atención y memoria, y se cree que su deficiencia es responsable de la variante TDA (falta de atención). La falta de control de la impulsividad y la agresividad características del TDAH se consideran resultado de la descompensación de la serotonina. En el caso de los TDAH relacionados con la dopamina se prescriben estimulantes, puesto que evitan la reabsorción de la dopamina y prolongan su presencia y acción en el cerebro. La medicación no estimulante actúa sobre la norepinefrina, prolongando su actuación. Estos medicamentos son bastante efectivos en algunos casos, pero producen efectos secundarios como pérdida de apetito, insomnio, hipertensión, pérdida de peso, tics nerviosos, dolores de cabeza y malestar estomacal.

Existen evidencias que apuntan a una disfunción genética en el sistema endocannabinoide de los pacientes con TDAH, además de una alteración en la metabolización de la anandamida.54 Dado que el sistema endocannabinoide participa en el reequilibrio del sistema de transmisión de mensajes a través de los neurotransmisores, sus anormalidades podrían contribuir al desarrollo de los síntomas habituales en el TDAH.

Se han documentado casos en la literatura científica que apuntan a posibles beneficios del uso del cannabis como tratamiento del TDAH:

•Un paciente de veintiocho años con TDAH fue capaz de llevar una vida normal consumiendo altas cantidades de THC. Logró incluso sacarse el carné de conducir. Los investigadores que analizaron este caso afirmaron: «Se evidencia que el consumo de cannabis ha tenido un impacto positivo sobre el rendimiento, comportamiento y salud mental del sujeto».55

•En un estudio publicado en 2015 sobre treinta pacientes con TDAH sin respuesta al tratamiento convencional, el cannabis medicinal fue eficaz y bien tolerado.56

•En un ensayo realizado con treinta pacientes con TDAH a los que se administró nabiximols (Sativex, ratio CBD:THC de 1) no se observó una mejora significativa. Sin embargo, el grupo al que se administró medicación cannabinoide sí obtuvo una mejor puntuación general que el grupo de control (placebo). Las variables secundarias analizadas para el grupo cannabinoide demostraron una mejora en los indicadores de hiperactividad e impulsividad, además de una mejora de la capacidad de atención.57

•El Instituto Israelí de Tecnología (Technion) publicó en enero de 2020 un informe en el que se relacionaba el tratamiento con cannabis medicinal con la mejora en la sintomatología asociada al TDAH y la reducción en el consumo de medicación. Debe destacarse que la administración de crecientes cantidades de CBN se relacionaron con el alivio de los síntomas del TDAH.58

En la práctica clínica, muchos adultos usuarios de cannabis rico en THC indican una mejora de su capacidad de atención y memoria, así como una menor impulsividad, lo que facilita la realización de tareas. En otros pacientes, el tratamiento cannábico es especialmente eficaz como neutralizador de los efectos secundarios de la medicación prescrita como tratamiento contra el TDA/TDAH, que mantiene en cualquier caso su efectividad contra estos trastornos.

Ciertos pacientes prefieren los quimiovares ricos en THC (también conocidos como «sativa») y los que contienen cantidades elevadas de pineno –un terpeno que potencia la memoria y la atención– a la hora de paliar los síntomas del TDAH. En otros casos, los quimiovares menos estimulantes ofrecen mejores resultados, especialmente cuando es necesario tratar síntomas adicionales como el insomnio y la ansiedad.

Animo a cualquier paciente adulto a probar distintos quimiovares y productos hasta dar con el más beneficioso en su caso particular.

He observado que algunos pacientes pediátricos con TDAH responden al cannabis rico en CBD. Muchos de estos pacientes sufren otras patologías –epilepsia, síndrome de Tourette o ansiedad severa– y el tratamiento con CBD también logra buenos resultados frente a ellas. Algunos niños siguen tratamientos a base de productos con ratios CBD:THC de 25, por ejemplo, mientras que otros optan por ratios más bajas. Con niños y adolescentes que sufren casos severos de TDAH, mi método se basa en comenzar con ratios altas y una evaluación de su respuesta. Se irá añadiendo THC en pequeñas cantidades hasta obtener los resultados deseados. Algunos de mis pacientes han logrado igualmente mejorar añadiendo a su pauta de tratamiento CBG o THCA.

La historia de John

Ya en mi anterior libro escribí sobre John y vuelvo a recoger su historia aquí, con una última hora sobre su estado de salud.

Cuando John llegó por primera vez a mi consulta con diecinueve años, venía acompañado de su madre. Inmediatamente percibí que entre ellos había una relación llena de ternura. John había sido diagnosticado con TDAH a los once años, después de que la escuela informara a sus padres de que tenía problemas en los estudios y de impulsividad. Se le trató con una medicación estimulante de la que John solo recuerda lo mal que le hacía sentir. «Era como un zombi», me decía. A su madre tampoco le gustaba ver así a John y decidió interrumpir el tratamiento, alegando que aquellas pastillas anulaban por completo su personalidad. Se mostró a partir de entonces reacia a seguir otros tratamientos, por lo que acabó por sacar a John del colegio y educarlo en casa. Así lo hizo hasta que logró acabar el bachillerato.

A pesar del miedo al fracaso, John comenzó a estudiar en la universidad. Allí tuvo su primer contacto con el cannabis, a través de amigos que lo usaban de modo recreativo. Se quedó atónito al notar que, por primera vez, le resultaba fácil centrarse en sus estudios. La impulsividad, que siempre había sido un gran problema para él, desaparecía con el cannabis.

Como me explicaba, siempre había sentido que su cerebro no paraba de correr, mientras que con el cannabis sus pensamientos se ralentizaban y parecían discurrir a una velocidad «normal». Podía pensar y procesar la información mejor de lo que lo había hecho nunca.

Dado que John observaba un mayor rendimiento en los estudios gracias al cannabis, se decidió a contárselo a su madre. Al principio se mostró contrariada, pero después de indagar un poco vio que mucha gente experimentaba las mismas sensaciones que John. Llegaron a un acuerdo: si sus notas en ese semestre eran buenas, solicitarían la aprobación para el tratamiento medicinal con cannabis. Así podría obtenerlo y consumirlo legalmente, contando además con el consejo de un médico para aprender a utilizarlo correctamente. ¡Sacó todo sobresalientes!

La madre de John me confesaría después que no se fiaba nada, pero que no se negó a que John se tratara con cannabis por todo lo que ya había sufrido el chico. Me contaba como John empezó a creerse inferior a los demás cuando le diagnosticaron el TDAH, ya que los profesores no le trataban como a los demás niños de la clase y se frustraban fácilmente con él. La educación en casa y la atención individualizada permitieron a John dar lo mejor de sí mismo, pero a su madre le preocupaba el salto de John al mundo real. Al ver que avanzaba con éxito en sus estudios universitarios mientras se trataba de manera responsable con cannabis medicinal, se disiparon todas sus dudas y supo que todo iba a ir bien. Lo que sorprendió –y enfadó en cierto modo– a la madre de John es no haber oído a ningún padre o a alguno de los médicos de John hablar sobre la posibilidad de tratar los síntomas del TDAH con cannabis.

John se trata con dosis bajas (por vaporización) de cannabis rico en THC antes de ir a clase. Esto le ayuda a centrarse y obtener buenos resultados sin efectos intoxicantes. También sufre menores niveles de ansiedad y se atreve a afrontar cualquier tarea. En los días en los que no le resulta necesario tratarse, no consume cannabis para evitar desarrollar tolerancia.

Última hora. John se ha licenciado y va a seguir estudiando química en la universidad. También ha conseguido un trabajo en el que no está obligado a pasar pruebas de drogas. John afirma que, para él, el cannabis es una medicina, ni más ni menos. Un tratamiento que forma parte de su rutina diaria y que le permite llevar una vida normal y alcanzar sus objetivos.

Trastornos del espectro autista (TEA)

Los trastornos del espectro autista (TEA) engloban a un amplio grupo de enfermedades que afectan a la capacidad de comunicación de la persona, sus habilidades sociales y de autocontrol, así como al comportamiento. Se consideran trastornos de espectro puesto que cada persona sufre efectos diferentes y con un grado de severidad distinto. El Centro de Control de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) de los EE. UU. informa de que uno de cada cincuenta y nueve niños sufren un TEA, teniendo los niños cuatro veces más probabilidad de sufrirlos que las niñas. Los principales síntomas de un TEA son las dificultades en la comunicación, la incapacidad para una interacción social recíproca y los patrones de comportamiento o intereses repetitivos, restrictivos o estereotipados.59 A pesar de que se cuenta con dos fármacos antipsicóticos aprobados para el tratamiento de la irritabilidad asociada a los TEA, estos medicamentos no atacan el problema de raíz. Además, aproximadamente el 40 por ciento de los niños no responde a estos tratamientos o a terapias conductuales.60 Entre el 10 y el 30 por ciento de los pacientes con un TEA sufre además epilepsia.61 Los investigadores han establecido que numerosas vías de activación de los TEA y la epilepsia se solapan.62 Dado que se sabe que el sistema endocannabinoide tiene una gran importancia fisiológica en el control de las crisis epilépticas –además de estar involucrado en la gestión de las interacciones sociales, emocionales y conductuales– los científicos comienzan a plantearse si las disfunciones de dicho sistema pueden ser las causantes de los TEA y, en consecuencia, ofrecer dianas terapéuticas para estos trastornos.

Se han realizado diversos estudios científicos que analizan el papel del sistema endocannabinoide en relación con los TEA:

•Un estudio que analiza la influencia del sistema endocannabinoide en el síndrome X frágil (un síndrome que produce discapacidad cognitiva y problemas en el aprendizaje en forma de trastorno del espectro autista) estableció que el defecto genético responsable del síndrome es también el causante de un metabolismo y actividad anormales en el sistema endocannabinoide. En este mismo estudio se observó que el tratamiento farmacológico orientado a mejorar la señalización cannabinoide logró corregir los comportamientos anormales en un modelo de ratones con síndrome X frágil.63

•En investigaciones recientes se ha demostrado que el acetaminofeno puede hacer aparecer el autismo al activar los receptores cannabinoides.64

•En un modelo de ratas con autismo, los animales que sufrieron un trastorno prenatal de su sistema endocannabinoide presentaron posteriormente anormalidades en su comportamiento asimilables a un trastorno del espectro autista.65

En estudios recientes realizados con humanos se demuestra que los niños con TEA muestran deficiencias en su sistema endocannabinoide no observables en niños sin estos trastornos:

•Un estudio clínico realizado con niños de tres a nueve años detectó que un aumento de receptores CB2 en los leucocitos de niños con TEA (se cree que el organismos trata así de compensar la deficiencia en los niveles de endocannabinoides) por comparación con los de niños sanos (controles).66

•En un estudio realizado en 2018 por la Universidad de Stanford, los niños con TEA mostraron niveles más bajos de anandamida en sangre por comparación con los niños sin TEA. Los autores establecieron que «los niveles de anandamida diferencian significativamente a casos de controles, de forma que los niveles bajos implican una mayor probabilidad de sufrir un TEA». Se trata de un hallazgo relevante, puesto que los niveles de anandamida podrían utilizarse como marcador en el diagnóstico de los TEA.67

•En un estudio publicado por investigadores israelíes en 2019 se establece que los niños con TEA presentan niveles bajos de tres endocannabinoides con respecto a los niños sin TEA. El estudio concluyó que estos niveles bajos «no tenían relación con la edad, sexo, IMC, medicación o capacidad adaptativa de los participantes con TEA».68

En un estudio realizado en Austria y publicado en 2010 se documentaba el uso de dronabinol (THC sintético sin CBD) en el tratamiento de un niño de seis años diagnosticado con autismo.69 Se sometió al niño a terapia con este fármaco durante seis meses, sin modificar sus tratamientos previos o añadir otros nuevos.

El médico y los padres del pequeño calificaron la evolución de su comportamiento a través de una escala. Se observaron mejoras significativas en cuanto a hiperactividad, irritabilidad y aletargamiento. Los comportamientos estereotípicos y su capacidad de habla también mejoraron, sin que se registraran efectos secundarios negativos. El niño consumió dosis bajas, comenzando con 0,62 mg al día de THC administrados por la mañana. Al final de los seis meses consumía 1,2 mg de THC por la mañana, 0,62 mg por la tarde y 1,86 mg por la noche, lo que hace un total de 3,68 mg diarios de THC, siendo esta dosis con la que se obtuvieron resultados positivos sin efectos intoxicantes.

A pesar de que se ha aprobado la realización de dos ensayos clínicos con CBD para el tratamiento de los TEA en los EE. UU., en el momento de publicación de este libro estos ensayos no habían comenzado. Sin embargo, se dispone de información bastante prometedora obtenida a partir de estudios realizados en otros países:

•En Israel, se administró aceite de cannabis (ratio CBD:THC de 20) a sesenta niños con síntomas graves de TEA. Treinta y uno de ellos (el 52 por ciento) respondieron bien al tratamiento y, aquellos que no lo hicieron, pasaron a ser tratados con un producto con una ratio más baja (lo que implica un incremento relativo de THC). Otros veinte niños (un 69 por ciento en total) mostraron mejoría. Al final del estudio, el 73 por ciento de los niños seguían con el tratamiento. Los autores indicaron que la dosificación osciló entre 1,2 y 6,4 mg/kg al día de CBD y entre 0,07 y 0,51 mg/kg diarios de THC en los niños que recibían tres dosis al día. Los niños con pauta de dos dosis diarias recibían entre 0,2 y 3,4 mg/kg al día de CBD y entre 0,08 y 0,36 mg/kg de THC.70

•También en Israel se realizó un ensayo con 188 pacientes tratados entre 2015 y 2017 con un aceite CBD:THC con una ratio de 20. Después de seis meses, el 82,4 por ciento de los pacientes seguían en tratamiento con los siguientes resultados: 28 pacientes (30,1 por ciento) indicaron una mejoría sustancial; 50 pacientes (53,7 por ciento) indicaron una mejoría moderada; 6 pacientes (6,4 por ciento) indicaron algo de mejoría; y 8 pacientes (8,6 por ciento) no experimentaron mejoría. El tratamiento se consideró, por tanto, bien tolerado, seguro y eficaz.71

•Un estudio observacional realizado en Brasil con pacientes de TEA (algunos también con epilepsia) se basó en el suministro de un preparado cannábico con una ratio CBD:THC de 75. De los quince pacientes participantes, todos menos uno experimentaron una mejoría en los síntomas del TEA. 72

La mayoría de las familias que llegan a mi consulta buscando consejo sobre los tratamientos con cannabis para sus personas queridas con un TEA han probado antes diversas terapias y medicaciones, incluidos algunos fármacos psiquiátricos no aprobados por la FDA para el tratamiento de los TEA que son prescritos a pesar de la falta de evidencias científicas que certifiquen sus efectos beneficiosos frente a esta enfermedad. Los pacientes con TEA son difíciles de tratar ya que muchos no son capaces de hablar, son hipersensibles al mínimo cambio y suelen sufrir patologías complementarias a tener en cuenta. Se trata de un ejercicio de ensayo y error, más aún si tenemos en cuenta que, al ser un trastorno de espectro, cada caso responde de manera diferente a cualquier tratamiento y lo mismo ocurre con los fitocannabinoides. Las familias que se planteen un tratamiento con cannabis para un TEA deben tener expectativas realistas y entender que no se trata de una cura, sino de una herramienta más que les ayudará a gestionar la sintomatología del paciente y a mejorar su calidad de vida.

Si se pretende tratar el autismo con CBD deben tenerse en cuenta una serie de factores. En primer lugar, hay pacientes que responden bien a dosis bajas y otros que requieren dosis muy elevadas, lo que implica que deberán probarse ambas opciones para saber cuál funciona en cada caso, es decir, se debe descartar o elegir una de ellas. Si un niño responde bien a una dosis baja, no será necesario probar con una más alta. En segundo lugar, los cannabinoides pueden tardar un tiempo en hacer efecto, por lo que se debe ser paciente y no cambiar de dosis o producto de un día para otro. Solo con paciencia podremos evaluar adecuadamente los beneficios y efectos secundarios de un tratamiento. En tercer lugar, la naturaleza bifásica de los cannabinoides (explicada en el capítulo 5) debe considerarse al administrar dosis bajas de CBD (menos de 50 mg), ya que pueden resultar estimulantes en casos de TEA y agravar los síntomas, mientras que dosis elevadas pueden tranquilizar y centras la atención del paciente. Si las dosis bajas hacen empeorar al paciente, se deberá probar con dosis elevadas. En uno de los ensayos clínicos realizados en Israel mencionados anteriormente, los investigadores describieron dosificaciones muy variadas que iban desde 15 mg tres veces al día (45 mg diarios) a 285 mg tres veces al día (855 mg diarios), lo que evidencia el amplio rango terapéutico de la dosificación del CBD.73 Finalmente, puede producirse tolerancia inversa (descrita en el capítulo 4) , en cuyo caso habrá que reducir la dosis con respecto a la inicialmente óptima.

Se recomienda el uso de tinturas puesto que permiten ajustar las dosis al alza o a la baja con facilidad y precisión durante el proceso de personalización del tratamiento. Si un paciente no quiere ingerir los aceites (pueden tener mal sabor para algunos), lo mejor es introducirlo en cápsulas vacías. Una de las familias que viene a mi consulta compraba cápsulas con 25 mg de CBD, pero una sola cápsula era una dosis demasiado baja, y dos cápsulas resultaban excesivas. Con las tinturas pudieron ajustar la dosis al caso particular de este paciente.

Los productos comestibles son en ocasiones más eficaces que las tinturas. La mayoría de los estados de los EE. UU. en los que estos productos son legales obligan a que la cantidad de THC por unidad sea inferior a 10 mg. Por ejemplo, los comestibles que se comercializan en California contienen 2,5, 5 o 10 mg de THC. Algunos padres de niños con TEA parten el producto en mitades o cuartos al principio para conseguir dosis bajas. También se dispone de comestibles con CBD y THC siguiendo ratios diversos. Uno de los beneficios de los comestibles es la prolongación de los efectos en algunos pacientes, lo que les permite pasar el día en el colegio sin necesidad de dosis adicionales.

Muchos de mis pacientes con TEA consumen una combinación a medida de cannabinoides en dosis a las que han llegado a través de un proceso de puro ensayo y error. A algunos les funcionan productos con ratios CBD:THC muy altas, otros toman THC y THCA, mientras que algunos más prefieren productos con una ratio CBD:THC de 1. También hay pacientes que se tratan con CBG y CBD, existiendo muchas otras posibilidades y combinaciones. El método del «elegido o descartado» ayuda a ir eliminando opciones, aunque lleva tiempo y puede llegar a ser frustrante. Recomiendo a las familias ayudarse de los recursos ofrecidos por la organización Whole Plant Access for Autism (www.wpa4a.com). Se dedican a proporcionar información científica fiable y su compromiso es el de ayudar a las familias a elegir el tratamiento cannábico que mejor se ajuste a su caso. Pertenezco a su comité asesor y puedo recomendar sin duda su labor.

Trastornos del sueño

Los problemas de sueño son uno de los principales motivos por los que los pacientes llegan a mi consulta. Estos trastornos suelen estar relacionados con un mayor riesgo de inflamación y de mortalidad general, lo que significa que dormir bien es un factor clave para una vida plena y saludable.328 Muchas situaciones que afectan negativamente a nuestra vida –como la ansiedad, la depresión, la pérdida de memoria, la irascibilidad, un mayor riesgo de sufrir accidentes o de sufrir enfermedades cardiovasculares– se ven amplificados cuando no dormimos bien. Incluso el Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) ha llegado a calificar la falta de sueño como problema de salud pública.329

Aquellas personas a las que les cuesta dormir suelen recurrir a fármacos sin receta o a otros prescritos por su médico, perteneciendo todos ellos al grupo de los medicamentos hipnóticos.

Además de los sobradamente conocidos efectos secundarios de estos fármacos (somnolencia y aturdimiento en la mañana, sonambulismo), las investigaciones realizadas demuestran que el consumo de hipnóticos se relaciona con la triplicación del riesgo de muerte y con un mayor riesgo de sufrir un cáncer.330

Se han publicado bastantes estudios sobre los efectos de los cannabinoides y del cannabis en el sueño. Desafortunadamente, la mayoría son de baja calidad al no haberse controlado correctamente los factores de confusión (edad, tipo de cannabis o cannabinoides, dosificación y duración del uso), variando además ampliamente la metodología entre dichos estudios. No se puede llegar a conclusiones prácticas al tratarse de resultados contradictorios en muchos de los casos.

Una revisión de la literatura científica realizada en 2014 sobre treinta y nueve estudios arrojó las siguientes conclusiones:

•Los resultados variaron enormemente en el caso del uso recreativo del cannabis (once estudios con 203 participantes), con mejoría en el sueño en unos casos y en otros no, dificultando la obtención de conclusiones.

•La calidad del sueño (veintiocho estudios con 3 658 participantes) se analizó como resultado secundario en el uso medicinal del cannabis, siendo las variables primarias el tratamiento del dolor, la EM y el cáncer. Aproximadamente el 65 por ciento de los estudios utilizaron cannabinoides sintéticos y el resto nabiximols (Sativex CBD:THC de 1). A pesar de que no se realizó una valoración objetiva del sueño, en veinte de los veintiocho estudios se estableció un impacto positivo y significativo sobre la calidad del sueño.331

Además, algunos pacientes (y especialmente aquellos que sufren TEP) indican que el cannabis les ayuda a evitar las pesadillas. En algunos estudios se demuestra que reduce la frecuencia e intensidad de las pesadillas, mejorando la calidad del sueño en general.332

Todavía se debe investigar mucho para lograr desentrañar los mecanismos a través de los que el cannabis y los cannabinoides influyen sobre el sueño. Dicho esto, en la mayoría de los pacientes que he tratado, el uso del cannabis ha contribuido a mejorar su calidad de sueño. La mayoría padecían dolores, enfermedades crónicas, ansiedad y otros trastornos que afectaban negativamente a su descanso. El cannabis puede realizar muchas funciones distintas, sirviendo a menudo para reducir o eliminar el consumo de analgésicos y pastillas para dormir. También he tratado con éxito a pacientes con insomnio, apnea del sueño, síndrome de las piernas inquietas, pesadillas y bruxismo. Aquellos pacientes que logran dormir mejor gracias al cannabis suelen indicar un menor tiempo hasta conciliar el sueño y una mayor probabilidad de dormir de un tirón. Suelen sentirse descansados a la mañana siguiente y, en la mayor parte de los casos, no se sienten aletargados al despertar. Aquellos que se sienten algo cansados por la mañana suelen solucionar el problema con un ajuste de la dosis, el momento de consumo o la variedad de cannabis.

El THC y los terpenos mirceno y linalool ejercen un efecto sedante sobre la mayoría de las personas. El pineno actúa sobre GABA y ha demostrado ser capaz de potenciar el sueño no REM, así como la conciliación del sueño en experimentos con ratones.333 Cada paciente usa su propio método para mejorar la calidad del sueño. El consumo de cannabis rico en THC por inhalación o vía sublingual suelen ayudar a conciliar el sueño. La ingesta de comestibles suele evitar la interrupción del sueño durante la noche por su efecto prolongado, aunque tardan unas dos horas en hacer efecto por lo que deben consumirse al menos esas dos horas antes de dormir. Cualquiera que se esté iniciando en el consumo de cannabis debe comenzar con dosis muy bajas en los comestibles (1-2,5 mg) ya que una dosis mayor podría tener efectos estimulantes. Casi todos los pacientes que recurren al cannabis como ayuda para dormir necesitan ir ajustando la dosis y el método de administración hasta dar con la fórmula idónea en su caso.

Algunos pacientes que toman pastillas para dormir habitualmente y se pasan al cannabis sufren inicialmente insomnio como recaída. Esto se debe a un proceso de ajuste del cerebro ante la desaparición del efecto de las pastillas, pero con el tiempo se recupera el sueño. Muchos de mis pacientes van dejando las pastillas mientras comienzan a consumir cannabis para facilitar la transición, conservando así la calidad del sueño sin efectos adversos.

Recordemos que el CBD en dosis bajas puede potenciar nuestro nivel de alerta (aunque no en todos los casos), mientras que en dosis altas tiene un efecto sedante.

Los efectos varían de un paciente a otro y algunos incluso no sienten ninguno de los dos efectos al consumir CBD. Si el paciente usa el CBD para tratar otro problema de salud, puede resultar conveniente evitar su consumo en la noche para evitar cualquier riesgo de que interfiera con el sueño. Una vez observados sus efectos, el paciente puede ajustar el momento de consumo de forma que no afecte a su descanso.

Apnea del sueño

La apnea del sueño es un trastorno que consiste en la interrupción repetitiva de la respiración durante el sueño, lo que provoca una sensación de cansancio durante el día. Puede ser de tipo obstructivo (OAS), por bloqueo de las vías aéreas (debido a una relajación de los tejidos blandos de la garganta), o de tipo central (cuando el cerebro no envía las señales necesarias para seguir respirando). Se relaciona con la obesidad y la edad, así como con un mayor tamaño de la lengua, del cuello o de las amígdalas, siendo este problema responsable de un aumento del riesgo de sufrir otros trastornos de la salud (ataque al corazón, presión arterial elevada, depresión, TDAH y dolores de cabeza). El tratamiento de la apnea OAS requiere del uso de una máquina de presión positiva continua en la vía aérea (CPAP, por sus siglas en inglés). Suele ser muy eficaz, pero a los pacientes les cuesta usarla de manera regular puesto que la máscara es incómoda y claustrofóbica, la máquina es ruidosa y, en algunos casos, la entrada forzada de aire no es bien tolerada por el paciente.

En un estudio realizado en 2002 con ratones se analizaba el efecto de un endocannabinoide y del THC sobre la apnea, observándose que ambos compuestos la anulaban por completo.334 En tres estudios realizados con humanos se analizó el uso de dronabinol (en dosis desde 2,5 hasta 10 mg) para tratar la OAS. En los tres ensayos se redujo la frecuencia de los episodios de apnea, aunque se detectaron algunos efectos secundarios (probablemente debidos al uso de un cannabinoide sintético ya que mi experiencia clínica en el uso de productos procedentes de la planta no recoge ningún caso similar).335

Muchos de mis pacientes con apnea indican que una dosis baja de THC antes de dormir les ayuda a tolerar mejor el uso de la máquina CPAP, puesto que se sienten menos incómodos y se duermen antes.

Trastornos en la piel

La piel es el órgano más grande del cuerpo humano y sirve como primera barrera de protección frente a las amenazas del mundo exterior. El tejido epitelial humano presenta receptores CB1 y CB2 a lo largo de toda su extensión y se piensa que el sistema endocannabinoide regula el crecimiento celular en la piel, contribuyendo tanto a la cicatrización como al control del crecimiento excesivo de estas células. También influye sobre la respuesta inmunitaria de la piel, regulando lo que se denomina «homeostasis cutánea». Aun así, nuestro conocimiento del papel del sistema endocannabinoide en relación con los trastornos de la piel está aún en pañales. A continuación se detallan los principales hallazgos en relación con distintos problemas de la piel.

Acné

Se trata de uno de los principales trastornos de la piel y puede provocar problemas psicológicos con efectos negativos sobre la calidad de vida. El acné es un trastorno provocado por una multitud de factores que intervienen en su aparición y evolución.

Los expertos que han analizado los efectos de los cannabinoides frente al acné han establecido que el CBD, el CBDV y el THCV tienen una importante capacidad antiacné, siendo el THCV el que ha mostrado más eficacia en los ensayos realizados en laboratorio.314 No hay ensayos clínicos en humanos sobre el uso de fitocannabinoides contra el acné, aunque varias empresas están investigando el uso de cannabinoides sintéticos patentados en este campo.

Dermatitis de contacto

La dermatitis de contacto es una reacción alérgica por contacto directo de la piel con una sustancia susceptible de producir esa alergia, resultando en la aparición de un sarpullido con enrojecimiento y picor en la piel. Puede producirse por contacto con jabones, joyas, plantas o cosméticos, y en algunos casos llega a resultar muy incómoda. En un estudio, la aplicación de THC por vía tópica en ratones con dermatitis de contacto redujo la inflamación alérgica, así como la presencia de células y compuestos inflamatorios en su piel.315

Dermatitis atópica (Eczema)

La dermatitis atópica, también denominada eczema, es un trastorno crónico de la piel caracterizado por sequedad, piel escamosa y picores. Se cree que se debe a algún tipo de reacción alérgica y cursa con brotes en los que la piel presenta grandes placas enrojecidas de tejido inflamado. No tiene cura, pero se suele tratar con fármacos de uso tópico como los esteroides. Los estudios realizados en animales han demostrado que el sistema endocannabinoide está implicado en la regulación de los procesos inflamatorios de la piel:

•La cría de ratones sin sistema endocannabinoide produjo la aparición de una severa inflamación en la piel. Las biopsias de su piel mostraron cantidades muy superiores de células inflamatorias en todas las capas de la piel.316

•La cría de ratones sin FAAH (la enzima que metaboliza la anandamida por lo que su ausencia prolonga la presencia de la anandamida en el organismo) produjo en ellos una menor respuesta alérgica. Los compuestos capaces de bloquear los receptores cannabinoides produjeron una mayor inflamación alérgica.317

•En ratones con dermatitis atópica químicamente inducida, la aplicación tópica de activadores de los receptores CB1 redujo la presencia de compuestos inflamatorios (como la histamina, sustancia que provoca inflamación una vez segregada en presencia de un alérgeno) en su piel.318

•En un estudio realizado sobre 2 456 pacientes con eczema alérgico, el tratamiento con una crema tópica a base del endocannabinoide N-palmitoiletanolamida (PEA) alivió la sequedad, descamación y enrojecimiento de la piel en un 70 por ciento de los pacientes, de los que un 56 por ciento logró eliminar el uso de cremas a base de esteroides.319 Debo precisar aquí que este endocannabinoide no se une a los receptores CB1 y CB2, sino que bloquea la reabsorción de la anandamida, potenciando así los efectos de este compuesto.

En conjunto, estos estudios demuestran que la respuesta inflamatoria de la piel depende del sistema endocannabinoide.

Prurito (Picazón)

El prurito es el término médico que describe esa incómoda sensación de picazón que provoca en el individuo la necesidad de rascarse en exceso. El prurito aparece asociado a muchos de los trastornos habituales en la piel y es difícil de tratar.

Los estudios en animales recogen la efectividad de los cannabinoides frente al prurito.320 Además, los estudios realizados en humanos de preparados tópicos con cannabinoides lograron igualmente reducir la picazón significativamente.321

En el estudio ya mencionado sobre 2 456 pacientes con eczema alérgico (que produce prurito), el tratamiento con PEA por vía tópica redujo significativamente el picor sin efectos adversos.322 Los pacientes también indicaron una mejora en la calidad del sueño. En otros tres estudios sobre cremas con PEA, además de otros cannabinoides, se establecieron resultados similares sin efectos adversos: desde la eliminación total del picor a su reducción significativa.323

Psoriasis

La psoriasis es un trastorno de la piel en el que los queratinocitos (células de la piel) se multiplican a mayor velocidad de lo necesario, por lo que se acumulan formando placas que producen picor y sequedad. Existen varios tipos de psoriasis, siendo la de placas la más común. En ocasiones se produce además la inflamación de las articulaciones, tratándose en estos casos de artritis psoriásica.

La psoriasis es una enfermedad autoinmune que puede aparecer por diferentes causas, como son los cambios hormonales, el estrés, el consumo de tabaco o alcohol, el uso de ciertos fármacos o el padecimiento de determinadas infecciones. Los tratamientos van desde cremas farmacológicas de uso tópico a la fototerapia o los tratamientos sistémicos.

Existen algunas evidencias que apuntan a la implicación de una disfunción endocannabinoide en la psoriasis, con diversas anormalidades del sistema endocannabinoide pudiendo influir sobre esta enfermedad. Por ejemplo, los análisis de sangre de pacientes con psoriasis revelan niveles altos de endocannabinoides, así como de las enzimas que los metabolizan. Los receptores CB1 y CB2 mostraron igualmente una sobreactivación.324

En un artículo publicado en 2007 se analizó la capacidad de varios fitocannabinoides (THC, CBD, CBG y CBN) para inhibir la proliferación de los queratinocitos, las células que se acumulan en las placas de psoriasis. Los cuatro compuestos mostraron capacidad inhibidora de su crecimiento, siendo la más potente la del CBG seguido por el CBD. Los investigadores establecieron que estos efectos no se deben a la interacción de estos compuestos con los receptores cannabinoides.325

He tratado con éxito a un buen número de pacientes con psoriasis. La mayoría usan preparados tópicos con CBD, CBG o THC. Los pacientes usuarios de productos ricos en THC o de productos con CBD y THC consumidos por inhalación, vía sublingual u oral, lograron efectos antiinflamatorios, una mejora del sueño, menores niveles de ansiedad y alivio del picor. Dado que el CBDA y el THCA son potentes antiinflamatorios podrían lograr igualmente efectos positivos frente a la psoriasis.

Cáncer de piel

Existen tres tipos de cáncer de piel: carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas y melanoma. Los dos primeros no suelen ser mortales y normalmente aparecen por una exposición prolongada a la radiación ultravioleta (UV) del sol. El melanoma es el más grave de los cánceres de piel. Se localiza en los melanocitos, las células de la piel que producen su pigmentación, es decir, la melanina. La gravedad del melanoma reside en su capacidad para producir metástasis.

En un estudio en el que se analizó el uso de los cannabinoides como tratamiento contra el cáncer de piel, los investigadores establecieron que los receptores CB1 y CB2 se expresaban no solamente en las células sanas sino también en todas las células de cáncer de piel, incluidas las de melanoma.326 Los cannabinoides provocaron la apoptosis (muerte celular) de las células de cáncer de piel implantadas en ratones, logrando inhibir el crecimiento tumoral y la angiogénesis (formación de vasos sanguíneos que alimentan el tejido canceroso). Los cannabinoides también lograron inhibir el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), una proteína que favorece el crecimiento del cáncer. En muchos estudios se observa que el uso de cannabinoides reduce el número de células viables de melanoma, tanto in vitro como en ensayos con ratones.327 Desafortunadamente, no se cuenta con estudios en humanos.

Mi experiencia clínica recoge un buen número de casos de pacientes que usan preparados a base de cannabinoides aplicados por vía tópica para tratar erupciones en la piel o cáncer de piel. Usan diferentes cannabinoides, en función de su disponibilidad, y cada paciente acaba diseñando una combinación personalizada en función de los resultados. Los picores suelen responder al tratamiento tópico, mientras que el cannabis rico en THC o un producto a base de THC y CBD suele ser la opción preferida para conciliar el sueño. Existen casos puntuales de cáncer de piel leve que han respondido bien a la aplicación de cannabinoides por vía tópica.

Trastornos gastrointestinales

Las enfermedades gastrointestinales se cuentan entre los trastornos que con más frecuencia impulsan al paciente a usar el cannabis medicinal. Hablamos de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y el síndrome del colon irritable (SCI).

Nuestros intestinos tienen dos funciones: digerir la comida y servir de cuartel a nuestras defensas. Desde ellos nos protegemos frente a invasores extraños como los virus y las bacterias.186 El sistema endocannabinoide –ampliamente distribuido por todo el sistema gastrointestinal– es un factor clave en la regulación de estas dos funciones vitales para el cuerpo humano. Se localiza en los nervios intestinales y en las células del sistema inmunitario, participando en la homeostasis de la motilidad gástrica (contracciones musculares que facilitan el movimiento de los alimentos a lo largo del sistema digestivo) y también en la señalización del dolor, la inflamación intestinal y la preservación del revestimiento intestinal.

Los nervios del aparato digestivo se denominan sistema nervioso entérico o también en ocasiones «segundo cerebro». Se encuentran receptores CB1 y CB2 distribuidos por todos estos nervios. Se piensa que los trastornos digestivos tienen relación con el funcionamiento del sistema nervioso entérico, por lo que estos receptores serían una diana terapéutica adecuada para su tratamiento. Los científicos han establecido que los receptores cannabinoides aumentan (se activan) cuando se producen ciertas enfermedades digestivas, lo que indicaría que el sistema endocannabinoide está respondiendo en un intento de restablecer el equilibrio.187 Además de los receptores cannabinoides, el aparato digestivo presenta otros receptores como los PPAR, GPR55 y TRPV1 que también están involucrados en los procesos del dolor y la inflamación intestinal. Dado que los cannabinoides interactúan con estos receptores, son igualmente dianas terapéuticas válidas para el tratamiento con cannabis medicinal de los trastornos gastrointestinales.

Casi el 80 por ciento del sistema inmune se concentra en el aparato digestivo. El sistema endocannabinoide (incluidos los receptores CB2) está presente en las células del sistema inmunitario, siempre preparado para pasar a la acción y reducir la inflamación. Sin embargo, cuando dicho sistema no funciona bien, no logra responder adecuadamente ante estas situaciones, lo que provoca síntomas asimilables a los de un trastorno intestinal crónico.

Merece la pena destacar que las personas con una mutación en el gen que codifica uno de los componentes del sistema endocannabinoide tienen una mayor propensión a sufrir dolor abdominal crónico y SCI, lo que evidencia la posible relación de la disfunción cannabinoide con los trastornos gastrointestinales.188

Reflujo gastroesofágico (ERGE)

La enfermedad del reflujo gastroesofágico (ERGE) es muy habitual puesto que afecta al 20 por ciento de los adultos. La ERGE se produce cuando el contenido del estómago logra retornar al esófago, produciendo sensaciones de ardor estomacal, dolor de pecho, dificultad al tragar e incluso la sensación de tener un bulto en la garganta. A menudo se trata con fármacos, aunque algunos de los ensayos realizados con ellos han indicado posibles aumentos en el riesgo de sufrir demencia o cáncer. Otros posibles tratamientos son el cambio en la dieta, mantenerse erguido después de las comidas, tratar de perder peso o dejar de fumar.

En los estudios realizados con animales, la estimulación cannabinoide del receptor CB1 inhibió la secreción de ácidos reduciendo el daño y la inflamación de la mucosa protectora del estómago.189 Otro estudio en animales demostró que la activación cannabinoide del receptor CB1 lograba evitar la relajación del esfínter esofágico inferior (la «puerta» situada entre el esófago y el estómago que evita que el contenido de este último retorne hacia el esófago) y con ello el reflujo.190 En un estudio en humanos se administró THC sintético a voluntarios sanos y se observó una reducción en la tasa de reflujo, aunque al utilizarse dosis muy elevadas en este ensayo se produjeron algunos efectos secundarios.191 Queda claro que se deben realizar estudios adicionales para establecer el posible papel del cannabis en el tratamiento de la ERGE.

Clínicamente, algunos de mis pacientes usuarios de cannabis medicinal experimentaron una mejoría de su ERGE, aunque no siempre ocurre así. Como con cualquier enfermedad, no está claro por qué algunos pacientes responden al cannabis y otros no. Existen casos puntuales documentados en los que los pacientes indican sufrir menos episodios de ardor estomacal y que, en caso de sufrirlos, resultan menos molestos. La mayoría de los pacientes con una experiencia positiva usan cannabis medicinal con THC, ya que parece ser el más eficaz contra la ERGE. En algunos casos, pacientes usuarios de productos con una ratio baja de CBD:THC (1, 2 o 4) vieron igualmente paliados los síntomas de la ERGE sin sufrir los efectos intoxicantes de los productos a base de THC únicamente. Los terpenos limoneno y terpinoleno podrían contribuir a aliviar los síntomas de la ERGE.

Enfermedad inflamatoria intestinal (EII)

La EII es un término que engloba a situaciones de inflamación crónica intestinal. Las dos enfermedades más importantes dentro de la EII son la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. El Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) informa de unos tres millones de adultos diagnosticados con EII en EE. UU. en 2015, mientras que esta cifra en 1999 era de dos millones. No se conocen con precisión las causas de la EII, pero las últimas investigaciones científicas establecen que los cambios observados en el intestino se deben a «la activación descontrolada de las células inmunitarias localizadas en el intestino en individuos con una predisposición genética».192 Recordemos que las células del sistema inmune están reguladas por el sistema endocannabinoide, por lo que un trastorno de este sistema puede ser el causante de la EII y, en consecuencia, representar una diana terapéutica frente a esta enfermedad.

La enfermedad de Crohn puede afectar a cualquier parte del aparato digestivo, pero suele aparecer en el intestino delgado y provoca inflamación, úlceras, dolor, sangrado, diarrea y pérdida de peso. La colitis ulcerosa en un trastorno inflamatorio crónico que afecta al intestino grueso con síntomas similares a los de la enfermedad de Crohn. Ambos trastornos se relacionan con un mayor riesgo de sufrir cáncer colorrectal. Según un artículo reciente, «las opciones terapéuticas disponibles no son capaces de tratar con éxito a pacientes con EII, lo que produce un aumento de la necesidad de que se sometan a cirugía y un mayor grado de incapacidad».193

La activación de los receptores CB1 y CB2 en modelos de animales con colitis resultó en una reducción de la inflamación.194 En una revisión de cincuenta y un estudios científicos sobre el tratamiento de la colitis con cannabinoides (solo dos de esos estudios se realizaron con humanos), se observó que hasta veinticuatro compuestos diferentes, incluidos los cannabinoides sintéticos, el THC, el CBD y el CBG, resultaron eficaces como moduladores de la gravedad de la colitis.195

En estudios realizados en distintos países se ha establecido que ente el 10 y el 12 por ciento de los enfermos con EII consumen cannabis para tratar sus síntomas.196 No se cuenta con demasiados estudios en humanos, pero los resultados parecen prometedores:

•En un análisis realizado en 2011 en Israel sobre treinta pacientes con enfermedad de Crohn, veintiuno de ellos indicaron una mejoría significativa con el cannabis que les permitió recortar su consumo de fármacos o evitar el recurso a la cirugía.197

•En un estudio realizado en 2012 sobre once pacientes que sufrían enfermedad de Crohn desde hacía años y otros dos pacientes con colitis ulcerosa, un tratamiento con cannabis de tres meses logró una mejora de la percepción del estado de salud general por parte de los pacientes, así como de la capacidad para sociabilizar y rendir en el trabajo gracias a una disminución de los niveles de dolor y depresión. Se observó un aumento estadísticamente significativo del peso y del índice de masa corporal.198

•En un estudio realizado en 2013 con 292 pacientes sometidos a tratamiento contra la EII, aproximadamente la mitad indicaron haber consumido o consumir cannabis. De entre ellos, el 32 por ciento afirmó utilizarlo para reducir el dolor abdominal, la falta de apetito, las náuseas y la diarrea. La mayoría confirmó que sus síntomas desaparecieron por completo o mejoraron notablemente con el cannabis. En este estudio, los pacientes que continuaron usando cannabis notaron una reducción de los dolores abdominales, menos náuseas y diarreas, y un aumento del apetito.199

•En un estudio realizado en 2013, veintiún pacientes con enfermedad de Crohn que no respondían a tratamientos convencionales inhalaron aleatoriamente THC o un placebo durante ocho semanas. El grupo que consumió cannabis experimentó una reducción total de los síntomas en el 45 por ciento de los casos, mientras que en el grupo placebo esa cifra fue del 10 por ciento. La autoevaluación de los síntomas arrojó una puntuación inferior (mejoría) en el 90 por ciento de los pacientes que usaron cannabis, mientras que ese porcentaje fue del 40 por ciento en el grupo placebo. Tres de los pacientes usuarios de cannabis pudieron dejar los esteroides y, en general, el cannabis mejoró la calidad del sueño y el apetito sin efectos secundarios significativos en ese grupo de pacientes. Debe precisarse que los pacientes que lograron eliminar todos sus síntomas recayeron a las dos semanas de interrumpir el tratamiento cannábico.200

•En 2019 se publicaron dos estudios en los que se revisaban los informes médicos hospitalarios de la base de datos NIS (National Inpatient Sample) que contiene miles de estos informes. En el primer estudio se analizaron los datos de 615 pacientes hospitalizados con enfermedad de Crohn y consumidores de cannabis (legal o ilegal), comparándolos con los de otros pacientes que no lo consumían. Los usuarios de cannabis mostraron:

—Reducción de la estenosis (estrechamiento del intestino provocado por la acumulación de cicatrices derivadas de la inflamación crónica o secundaria).

—Reducción de las obstrucciones intestinales.

—Menor número de fístulas y abscesos.

—Acortamiento de la estancia hospitalaria.

—Menor necesidad de transfusiones de sangre.

—Menor número de cirugías por colectomía (extirpación del colon).

—Reducción de la necesidad de alimentación por vía intravenosa (IV).201

•En el segundo informe, realizado a partir de la misma base de datos, se incluyó a 6 002 pacientes con enfermedad de Crohn (2 999 usuarios de cannabis y 3 003 controles) y a 1 481 pacientes de colitis ulcerosa (742 usuarios de cannabis y 739 controles). En esta revisión se establecieron las siguientes conclusiones:

—Los enfermos de Crohn usuarios de cannabis mostraron reducciones estadísticamente significativas del riesgo de cáncer, de la necesidad de alimentación por IV y del riesgo de sufrir anemia, viendo igualmente recortada su estancia hospitalaria y los costes derivados de ella. Sin embargo, se observó un aumento de las fístulas o abscesos, del sangrado gastrointestinal y de la hipovolemia (reducción del volumen de sangre en circulación en los vasos sanguíneos).

—Los enfermos con colitis ulcerosa usuarios de cannabis redujeron de forma estadísticamente significativa la frecuencia de las infecciones postoperatorias y la estancia hospitalaria, así como de sus costes. Sin embargo, se incrementó el desequilibrio hidroelectrolítico y la hipovolemia.202

En estos estudios el consumo de cannabis se corresponde con un uso «recreativo». No se distinguió entre los tipos de cannabinoides consumidos (THC, CBD, otros) y tampoco se analizó el método de administración (fumar, comestibles, etc.) o la duración del uso del cannabis.

Se establecieron beneficios significativos y también riesgos, por lo que deberían realizarse estudios adicionales en humanos al respecto.

He tratado a muchos pacientes con trastornos gastrointestinales en los que el cannabis ha resultado eficaz. La mayoría de los pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa que acuden a mi consulta han agotado todas las vías de tratamiento convencional antes de recurrir al cannabis. Los tratamientos convencionales fracasaron por falta de efectividad o efectos secundarios no tolerables. Como ya se recogía en los estudios científicos, mis pacientes sufrían náuseas, pérdida de apetito, dolor abdominal, diarrea e hinchazón abdominal. Todos estos síntomas se vieron aliviados con el cannabis. Muchos optaron por el THC inhalado al ser sus efectos más inmediatos. Aquellos pacientes que recelan del THC optan por productos con una ratio CBD:THC baja (1 a 4) con efectos similares y sin riesgo de intoxicación. Como se indica en el capítulo 4, el THCA resulta ser el cannabinoide más eficaz en la modulación de la inflamación intestinal. Dado que en el mercado aparecen cada vez más tinturas de THCA y CBDA, los pacientes pueden ahora recurrir a estos cannabinoides de la planta (en crudo), en ocasiones combinados con CBD, como tratamiento inflamatorio y preventivo de los brotes.

Síndrome del colon irritable (SCI)

Los especialistas en aparato digestivo se ven obligados a diagnosticar el SCI con relativa frecuencia y este trastorno afecta a 35 millones de personas solo en los EE. UU. El SCI se caracteriza por episodios de dolor abdominal, hinchazón, gases y trastorno en la regularidad del tránsito intestinal (estreñimiento, diarrea o ambos). No se conocen las causas del SCI, aunque se sospecha de una posible deficiencia endocannabinoide.203 Los análisis de sangre y las endoscopias no suelen mostrar irregularidades por lo que el SCI se diagnostica exclusivamente a partir del historial del paciente y sus síntomas, por descarte de otras opciones. Los pacientes con SCI suelen sufrir además otros trastornos como fibromialgia, fatiga crónica, ERGE, ansiedad, depresión o dolor pélvico crónico. El estrés crónico también se relaciona tanto con el desarrollo como con el agravamiento de los síntomas del SCI, por lo que debería ser una diana terapéutica primaria.

Existen tres estudios publicados realizados con humanos en los que se analiza el uso del cannabis en relación con el SCI. En todos ellos se emplea THC sintético como sustancia activa, por lo que no debe sorprender que en uno de esos estudios todos los participantes sufrieran efectos secundarios sin beneficio aparente. En ese estudio se usaba una dosis de 10 miligramos de THC, claramente excesiva para individuos que nunca lo habían consumido antes.204 En el segundo estudio se usaban dosis más bajas (2,5 o 5 mg de THC sintético) y se comparaban los resultados del THC con los de un placebo. Los participantes con SCI diarreico o mixto vieron reducida la motilidad del colon, es decir, el THC logró reducir la velocidad de tránsito intestinal de los alimentos.205 En el tercer estudio se administró una dosis baja de dronabinol durante dos días y no se observaron efectos sobre el SCI diarreico.206 Como ya se ha dicho, es difícil trasladar los resultados de estudios con cannabinoides sintéticos aislados a los esperables del consumo de preparados procedentes de la planta del cannabis.

Clínicamente, muchos pacientes usuarios de cannabis medicinal con SCI indican una mejoría, simplemente descrita como «calma intestinal». En algunos pacientes se logran buenos resultados con dosis bajas de THC en la noche o cuando el intestino muestra síntomas de rebelión. Otros pacientes usan preparados a base de CBD diariamente con carácter preventivo. Algunos pacientes informan de que el THCA y el CBDA, juntos o por separado, alivian los síntomas del SCI y a menudo lo consiguen con dosis bajas. El sistema endocannabinoide mejora su funcionamiento con una dieta adecuada, ejercicio físico habitual y técnicas de gestión del estrés. En el caso del SCI, estas fórmulas terapéuticas en combinación con los cannabinoides demuestran ser bastante eficaces.

Los pacientes con problemas intestinales deben ser conscientes de que han sufrido una inflamación digestiva prolongada que necesitará tiempo antes de responder al tratamiento con cannabinoides. Pueden pasar entre ocho y doce semanas antes de experimentar una mejoría significativa, aunque la mayoría de los pacientes notan efectos positivos a las pocas semanas. Los comestibles pueden tener efectos gastrointestinales negativos, por lo que se debe siempre leer la etiqueta de cualquier producto y evitar así que algún ingrediente contenido en el mismo pueda agravar los síntomas. Los terpenos que ayudan a mejorar la salud intestinal son el terpinoleno, el beta-cariofileno, el limoneno y el pineo.

La historia de Robert

Robert era un adolescente, alto y delgado con el pelo cortado al cero el día que llegó a mi consulta con sus padres buscando una solución para su colitis ulcerosa. Se le había diagnosticado dos años antes en vista de los dolores abdominales crónicos, las diarreas sangrantes, la falta de apetito y la pérdida de peso que sufría. No sorprenderá oír que el muchacho dijera sentirse deprimido y desesperanzado. Había seguido distintos tratamientos sin éxito y, según sus padres, los fármacos que tomaba le hacían empeorar en lugar de mejorar. Había recibido múltiples transfusiones de sangre debido a la anemia que padecía por pérdida intestinal de sangre. En su última consulta con el especialista del aparato digestivo, se habló de cirugía para una extirpación parcial del colon y aquello preocupó mucho a Robert.

Antes de conocerme, los padres de Robert le pillaron fumando cannabis. No les sorprendió, puesto que habían notado un cierto cambio en su comportamiento. Se quejaba menos de sus dolores y su actitud era más despreocupada. Buscaron en Google juntos «cannabis para la colitis ulcerosa» y decidieron que merecía la pena seguir un tratamiento cannábico bajo supervisión médica. La cirugía debía ser el último recurso. Cuando pregunté a Robert cómo le ayudaba el cannabis me dijo que atenuaba los síntomas y que incluso se sentía «normal» durante algunas horas. A toda la familia le preocupaba que el cannabis que Robert consumía proviniera de proveedores poco fiables o en los límites de la legalidad. Demostrando una gran madurez, me dijo: «Yo creo que esta medicina me puede curar, pero no quiero convertirme en un criminal por consumirla».

Informé a Robert y a sus padres sobre el funcionamiento del sistema endocannabinoide y sobre los diferentes fitocannabinoides disponibles, así como sobre los prometedores estudios –con sus limitaciones– al respecto del uso del cannabis como terapia frente al SCI. Robert comenzó su terapia con dosis bajas de una tintura con una ratio CBD:THC de 25 consumida dos veces al día. La idea era la de incrementar progresivamente la dosis cada semana o cada dos semanas. El objetivo final sería una dosis de 300 mg dos veces al día. Hablamos sobre la posibilidad de consumir THC vaporizado en caso de que los síntomas fueran más severos. Tras cuatro semanas de tratamiento, sus diarreas se volvieron menos frecuentes, el dolor abdominal más leve y su apetito había mejorado. Dormía mejor y él mismo había notado estar de mejor humor. Seguía presentando sangre en las deposiciones, por lo que se añadió una dosis de THCA dos veces al día a su régimen de tratamiento.

El nivel de glóbulos rojos en la sangre de Robert se fue estabilizando a lo largo de las seis semanas siguientes. Ganó peso e incluso retomó el baloncesto, algo que no había podido hacer desde su diagnóstico. Los marcadores inflamatorios de sus análisis bajaron. A pesar de que seguían altos, eran un indicio de que la inflamación de su cuerpo comenzaba a remitir.

El especialista en aparato digestivo de Robert apoya con cautela su tratamiento, ya que ha visto que el pronóstico de Robert lograba estabilizarse. Lo más importante es que Robert ha visto como su calidad de vida mejoraba y, por primera vez en años, se siente optimista sobre su futuro.

1 Película documental propagandística rodada en 1936 para aleccionar a los padres acerca de los peligros del consumo de hierba. Reefer Madness no se hizo realmente popular hasta la década de 1970, cuando la Organización por la Reforma de las Leyes de la Marihuana (NORML, por sus siglas en inglés) la recuperó del archivo del Congreso a efectos de señalar las políticas retrógradas impulsadas por la administración de los EE. UU.

RECONOCIMIENTOS

Tengo mucha suerte de haber contado con el apoyo de un montón de gente maravillosa. Ellos me han permitido hacer realidad el sueño que tenía de niña: ayudar a la gente a curarse y a superar sus enfermedades.

Quiero dar las gracias a Bonnie Solow, por sus valiosísimos consejos, su sabiduría y su bondad. Ha sido una suerte para mi conocerte.

Doy las gracias a todos en Hachette Book Group, así como en Little, Brown, Spark y en Headline Publising Group. Este libro ha sido posible gracias a ellos. Gracias a Marisa Vigilante por mostrar interés en mi labor y por ser la luz editorial que guía este libro. Mi agradecimiento a Tracy Behar por creer siempre en mi trabajo, a Ian Straus por apoyarme durante todo el proceso de publicación, y también a Alyssa Persons, Massey Barner, Craig Young, Laura Mamelock, Karen Landry, Jessica Chun, Kirin Diemont, Dianna Stirpe, Anna Steadman, Antonia Whitton y Georgina Polhil. Gracias a todos ellos por sus sabios consejos y su apoyo.

A Doug y Becky Francis quiero agradecerles su amistad y apoyo incondicional. No tengo palabras y os lo agradezco desde los más profundo de mi corazón.

Gracias a Fred Gardner, Martin Lee, Jeff Raber y Dustin Sulak por responder siempre a mis preguntas sin fin, así como por la ayuda que prestáis a todos vuestros pacientes con el cannabis medicinal. Quiero también mencionar a los científicos y médicos que nos abrieron camino (Raphael Mechoulam, Ethan Russo, Jeffrey Hergenrather, Tod Mikuriya) y a los muchos investigadores que trabajan con total dedicación en el campo de los cannabinoides en todo el mundo.

Gracias por el esfuerzo que hacéis para que la verdad prevalezca sobre tantas dudas. Me habéis ayudado a mí y a muchas otras personas.

Agradezco a Margot Gonzalez el que sea capaz de mantener bajo control el caos de mi vida diaria sin perder nunca la sonrisa. Mi deuda de gratitud contigo es eterna.

Gracias a Michael Levinsohn por sus sabios consejos y por protegerme siempre.

Y debo acabar… por darles las gracias a mis padres, Fran y Murray. Con ellos me tocó, sin duda, la lotería de los padres. Sois los mejores.

Gracias a mis hermanas y a sus familias. Os quiero por todo lo que me apoyáis, ¿o debería decir por todo lo que me aguantáis?

Acabo dando las gracias a mi marido Jim y a mi hijo Jake. Ellos son lo que más quiero en esta vida y nada de lo que escriba podrá expresar con justicia lo mucho que significáis para mí.

APÉNDICE A

LA HISTORIA DEL CANNABIS

La historia del cannabis y de cómo llegó a convertirse en ilegal es verdaderamente fascinante. Esta planta se cultiva en Asia desde hace más de diez mil años y su uso medicinal está perfectamente documentado. A continuación recojo una cronografía de acontecimientos relacionados con el cannabis:

2 700 a. C. El legendario emperador chino Shen Nung escribe sobre remedios herbales en su obra Shen-nung Pen Ts’ao Ching, quedando el cannabis recogido como tratamiento contra el dolor en casos de gota y artritis.

2 350 a. C. Los Textos de las Pirámides en Egipto recogen una descripción del cannabis.

1 700 a. C. El cannabis aparece descrito en papiros médicos del Antiguo Egipto (Papiro de Ramsés III) y Mesopotamia (Papiro Ebers) como tratamiento para problemas de ojos, de salud femenina y de uñas, así como contra las migrañas.

1 350 a. C. En los restos de una mujer joven que murió al dar a luz se encuentran restos de hachís (resina concentrada del cannabis). Se piensa que se utilizó para aliviar el dolor durante el parto.

1 200 a. C. El Atharvaveda, colección de textos hindúes, incluye el cannabis como una de las cinco plantas sagradas.

440 a. C. Heródoto recoge en sus textos el uso del cannabis por parte de los escitas durante los ritos funerarios.

1542. El botánico y médico alemán Leonhart Fuchs da nombre al Cannabis sativa en su obra De Historia Stirpium Commentarii Insignes.

Década de 1600. Uso del cannabis para facilitar el sueño y abrir el apetito, además de para tratar la disentería, el dolor de cabeza y los trastornos digestivos en la India.

1798. Los soldados de Napoleón traen hachís desde Egipto hasta Francia, donde los científicos estudian sus propiedades analgésicas y sedantes.

1833. El médico irlandés William O’Shaughnessy viaja a la India donde observa el uso del cannabis para tratar la artritis, la rabia, el cólera y las convulsiones.

Década de 1840. Se comienza a utilizar una tintura de cannabis (cannabis disuelto en alcohol) como medicamento en Europa y Estados Unidos.

1842. El doctor O’Shaughnessy trae cannabis a Europa desde la India y se convierte en un tratamiento popular de la depresión, el asma, las migrañas, los problemas de salud femenina, los dolores neuropáticos y los espasmos musculares.

1840-1900. Se publican numerosos estudios en la literatura médica en los que se reflejan los beneficios terapéuticos y medicinales del cannabis. En 1894, se publica el Report of the Indian Hemp Drugs Commission en el que se concluye que «el consumo moderado no produce prácticamente ningún efecto nocivo».

1911. El estado de Massachusetts aprueba una ley que ilegaliza la venta o posesión de cannabis y otras drogas «hipnóticas» sin prescripción médica. Los estados de Nueva York y Maine hacen lo mismo en 1914, y entre 1915 y 1927 otros ocho estados aprueban leyes contra el cannabis.

1936. Se estrena la película Reefer Madness que pretende sensibilizar a los padres respecto de los peligros del consumo de cannabis, consiguiendo así lavar el cerebro a toda una generación a través de informaciones sesgadas.

1937. Harry Anslinger, primer comisionado de la Oficina Federal de Narcóticos del Departamento del Tesoro de EE. UU., logra la aprobación de la Marihuana Tax Act (Ley de impuestos de la marihuana) en 1937. Se establecen impuestos para el uso industrial del cáñamo y para el uso medicinal del cannabis, estableciéndose fuertes multas o penas de cárcel por evasión de impuestos en caso de incumplimiento.

1938. El alcalde de Nueva York, Fiorello La Guardia, crea un comité científico para evaluar los aspectos médicos, sociológicos y psicológicos relacionados con el consumo del cannabis en la ciudad de Nueva York.

1941. El cannabis desaparece de la Farmacopea de los Estados Unidos–Formulario Nacional (USP–NF, por sus siglas en inglés) por lo que deja de ser prescrito por los médicos de los EE. UU.

1944. El informe encargado por el acalde La Guardia no establece relación del cannabis con el crimen, los comportamientos agresivos y antisociales, la sobreestimulación sexual o el cambio en la personalidad de sus consumidores. El estudio es denostado e ignorado.

1951. El Congreso de los EE. UU. aprueba la Ley Boggs que fija duras sentencias de cumplimiento obligatorio en caso de incumplimiento de la Marihuana Tax Act de 1937.

1964. Investigadores israelíes aíslan e identifican el delta-9-tetrahidrocannabinol como la sustancia psicoactiva presente en el cannabis.

1970. El Congreso y el presidente Nixon aprueban la Controlled Substances Act (Ley de sustancias controladas) que incluye al cannabis en la categoría más restrictiva (Clase I), aplicable a sustancias sin valor medicinal y con un alto riesgo de abuso y adicción.

1972. NORML (Organización Nacional para la Reforma de las Leyes de Marihuana) lanza su primera petición para reclasificar la marihuana de la Clase I a la Clase II. La petición no fue estudiada hasta 1986 y fue rechazada.

1973. Un grupo de investigadores liderados por el Dr. Donald Tashkin, neumólogo de la Universidad de UCLA, concluyó que fumar cannabis y consumir THC por vía oral tiene un efecto broncodilatador en lugar de oclusivo, como se había pensado hasta entonces. Oregón se convierte en el primer estado en despenalizar el consumo de cannabis.

1975. Se publica un estudio en el Journal of the National Cancer Institute en el que se establece que algunos cannabinoides logran reducir el tamaño de los tumores siguiendo un patrón dosis-respuesta.

1976. Robert Randall, paciente con glaucoma, demanda a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), la Administración de Control de Drogas (DEA), el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA), el Departamento de Justicia (DoJ) y el Departamento de salud, Educación y Bienestar (HEW) alegando que el cultivo de marihuana del que está acusado es en su caso particular una necesidad médica. Se retiraron los cargos presentados contra él y las agencias federales comenzaron a proporcionarle cannabis para su uso medicinal con la aprobación de la FDA. A pesar de esta victoria legal, el gobierno trata de impedir a Robert el acceso legal a la marihuana. Tras presentar una nueva demanda, en 1978 se le permite finalmente el acceso a marihuana medicinal a través de una farmacia federal.

Mediados de 1980. El caso Randall lleva a la FDA a iniciar el programa IND (Investigación sobre nuevos medicamentos) que permite a treinta pacientes, bajo la clasificación de «uso compasivo», tratarse con marihuana medicinal proporcionada por el gobierno federal. El programa deja de aceptar nuevos pacientes en 1992 cuando la administración del presidente George H. W. Bush decide «ponerse dura con las drogas».

1988. El propio juez administrativo de la DEA, Francis L. Young, afirma que la marihuana «es una de las sustancias terapéuticas activas con un mejor perfil de seguridad que conoce el hombre» y recomienda su reclasificación como sustancia de Clase II. La DEA responde estableciendo nuevos criterios para la aceptación del uso medicinal de una droga y rechaza la reclasificación del cannabis.

1988. Los investigadores descubren que las ratas poseen receptores cannabinoides endógenos, lo que abre la puerta a la posterior detección de un sistema de receptores cannabinoides en el cuerpo humano, ocurrida en 1990. Se descubre a continuación en 1992 que nuestro cerebro presenta compuestos similares a los del cannabis que pasan a denominarse endocannabinoides.

1991. El programa federal que proporcionaba gratuitamente cannabis a aquellos pacientes amparados bajo la iniciativa FDA IND queda suspendido ante la avalancha de solicitudes provocada por la epidemia de SIDA. En respuesta al crecimiento de casos de SIDA, se aprueba en San Francisco la primera iniciativa de uso medicinal del cannabis, la Proposition P, con un 79 por ciento de los votos.

1994. La DEA rechaza definitivamente todas las solicitudes pendientes de reclasificación del cannabis.

1995. La organización NORML presenta una nueva petición para la reclasificación del cannabis con objeto de que deje de ser considerada como sustancia de Clase I.

1996. California se convierte en el primer estado de EE. UU. en aprobar una ley de marihuana medicinal, con el 55,6 por ciento de los votos. La ley surgió a partir de la Proposition 215 que se convertirá finalmente en la Compassionate Use Act (Ley de Uso Compasivo) de 1996.

1998. Los estados de Alaska, Oregón y Washington aprueban sus leyes de cannabis medicinal.

1999. El estado de Maine aprueba su ley de cannabis medicinal.

2000. Los estados de Colorado, Hawái y Nevada aprueban sus leyes de cannabis medicinal.

2002. Grupos de pacientes y defensores de los pacientes presentan una petición ante la DEA para la reclasificación del cannabis, solicitud que acabará siendo rechazada nueve años después en 2011.

2004. Los estados de Montana y Vermont aprueban sus leyes de cannabis medicinal.

2006. El estado de Rhode Island aprueba su ley de cannabis medicinal.

2007. El estado de Nuevo Méjico aprueba su ley de cannabis medicinal.

2008. El estado de Michigan aprueba su ley de cannabis medicinal.

2009. El fiscal general de los EE. UU., Eric Holder, afirma que la administración Obama acabará con las redadas en dispensarios de cannabis situados en estados con una ley en vigor de uso medicinal del cannabis.

2010. Los estados de Arizona, Nueva Jersey y Washington D.C. aprueban leyes de uso medicinal del cannabis. Oregón reclasifica el cannabis dentro del estado como sustancia de Clase II.

2011. El estado de Delaware aprueba su ley de cannabis medicinal.

2012. Los estados de Colorado y Washington aprueban leyes de consumo de cannabis por parte de adultos. Uruguay legaliza el consumo de cannabis por parte de adultos. Washington D.C. despenaliza el consumo personal y la posesión de cannabis en mayores de veintiún años. Los estados de Connecticut y Massachusetts aprueban sendas leyes de cannabis medicinal.

2013. La Corte federal de apelación rechaza la solicitud de tres grupos de defensa del uso medicinal del cannabis que pretendía la reclasificación de esta sustancia. Los estados de Illinois y New Hampshire aprueban sus leyes de cannabis medicinal. El Departamento de Justicia (DoJ) de los EE. UU. emite el Memorando Cole, en el que se reconoce que no se aplicará la prohibición federal del cannabis en el ámbito de aquellos estados que hayan legalizado alguno de sus usos.

2014. Se aprueba la Farm Bill (Ley Agrícola) de 2014, una ley federal de los EE. UU. que define el cáñamo en función del contenido en THC de la planta, que se fija como máximo en un 0,3 por ciento, permitiendo su explotación en estados con un programa estatal de investigación aprobado. Se abre la puerta a la actividad de los empresarios del cáñamo industrial y a la venta de CBD procedente del cáñamo. La enmienda Rohrabacher-Farr se convierte en ley federal, prohibiendo al Departamento de Justicia el uso de fondos federales con objeto de interferir con las leyes estatales de uso medicinal del cannabis. Los estados de Maryland, Minnesota y Nueva York aprueban sus leyes de cannabis medicinal. Los estados de Alaska, Oregón y Washington D.C. aprueban leyes que permiten el consumo de cannabis por parte de adultos. Florida, Alabama, Iowa, Kentucky, Mississippi, Missouri, Carolina del Norte, Carolina del Sur, Tennessee, Utah y Wisconsin aprueban leyes para regular los productos con CBD.

2015. La FDA envía cartas de advertencia a numerosas empresas que publicitan propiedades saludables en sus productos con CBD procedente del cáñamo después de que los análisis realizados revelaran que la mayoría de esos productos no contenían CBD. Jamaica despenaliza el consumo del cannabis. Puerto Rico aprueba su ley de cannabis medicinal. Tejas, Wyoming, Georgia, Oklahoma y Virginia aprueban sus leyes reguladoras de los productos con CBD.

2016. California, Nevada, Maine, Vermont y Massachusetts aprueban leyes que permiten el consumo de cannabis por parte de adultos. Arkansas, Florida, Dakota del Norte, Ohio, Luisiana, Virginia Occidental y Pennsylvania aprueban leyes de uso medicinal del cannabis.

2017. Argentina comienza a suministrar cannabis gratuito para el tratamiento médico de pacientes. Indiana aprueba una ley para regular los productos con CBD.

2018. El fiscal general de EE. UU., Jeff Sessions, anula el Memorando Cole y otras medidas políticas aprobadas durante la administración Obama, eliminado en la práctica las garantías de protección que los estados con leyes sobre el cannabis ofrecían a pacientes y productores de cannabis en sus territorios frente a la ley federal, siendo por tanto a partir de ese momento susceptibles de detención y enjuiciamiento. Oklahoma aprueba su ley de cannabis medicinal y Vermont una ley que permite el consumo de cannabis por parte de adultos. Canadá se convierte en la primera gran potencia mundial en legalizar el consumo de cannabis en adultos. Corea del Sur y Tailandia aprueban leyes que permiten el uso medicinal del cannabis.

Oklahoma, Utah y Missouri amplían sus leyes de uso medicinal del cannabis.

2019. La Cámara de Representantes de los EE. UU. aprueba una ley que protege a las instituciones financieras que ofrecen servicios bancarios a empresas activas en la industria del cannabis. Sin embargo, el Senado bloquea la ley. El estado de Kansas aprueba una ley que regula los productos de CBD únicamente. Hawái despenaliza por completo el cannabis. Illinois legaliza la venta de cannabis para su uso recreativo en su parlamento estatal, iniciando la eliminación de 700 000 fichas policiales y condenas relacionadas con el cannabis.

2020. El estado de Virginia despenaliza el consumo de cannabis.

APÉNDICE B

LA FARMACOCINÉTICA DE LOS FITOCANNABINOIDES

La farmacocinética es la rama de la farmacología encargada de analizar el movimiento de los medicamentos dentro del cuerpo humano. En el caso del cannabis se refiere a la absorción, distribución y metabolismo de los cannabinoides. Dado que el cannabis puede consumirse de distintas formas, el método de administración influye en el grado de absorción y metabolización de las sustancias contenidas en él. Los métodos de administración pueden ser la inhalación (fumar o vaporizar), la ingesta, la tintura sublingual, la vía tópica, los supositorios por vía rectal y los parches transdérmicos, todos ellos ya descritos en detalle en el capítulo 5. La información que se recoge a continuación se ha obtenido al revisar la literatura científica sobre la actuación del cannabis una vez accede a nuestro organismo.

Los diferentes métodos de administración

Inhalación

Cuando se inhala cannabis, la absorción de THC y CBD a través de los pulmones es rápida y, transcurridos solo unos segundos, se detectan ya estas sustancias en la sangre alcanzando su máximo entre tres y diez minutos después del consumo.1 Las concentraciones máximas superan en todo caso a las que se alcanzan por ingesta.2 La biodisponibilidad (qué cantidad del compuesto utiliza realmente el organismo) del THC inhalado varía entre el 10 y el 35 por ciento y depende de factores como la dosis inhalada, la profundidad de las caladas y el tiempo que contenemos cada calada en los pulmones.3 La biodisponibilidad del CBD inhalado se establece en alrededor del 31 por ciento.4

La inhalación es el método de administración más eficaz y los usuarios experimentados son capaces de aprovecharlo incluso más eficientemente que los novatos o usuarios ocasionales.5

Ingesta

La absorción de THC y CBD por vía oral es comparativamente baja y poco predecible, al depender la tasa de absorción de multitud de variables como son el contenido del estómago del usuario, sus niveles de ácidos gástricos, la dosis ingerida, el alimento portador y la presencia de otros medicamentos.6 La biodisponibilidad por vía oral es limitada y se estima entre el 4 y el 20 por ciento.7 El THC ingerido por vía oral se somete a un intenso proceso metabólico en el hígado debido al fenómeno de primer paso hepático.8 Los niveles máximos de THC en sangre se alcanzan entre dos y seis horas después de la ingesta.9 La biodisponibilidad del CBD por vía oral es igualmente baja.10 En un estudio reciente se ha demostrado que el consumo de cannabinoides simultáneamente al de ácidos grasos retrasa parcialmente la aparición de sus efectos, aunque incrementa la exposición total a los cannabinoides, especialmente en mujeres, en las que se detectan los mayores niveles en sangre.11

Tinturas sublinguales

La administración por vía sublingual de THC y CBD ofrece tasas de absorción variables y difíciles de estimar, ya que parte del producto se traga y ello dificulta la evaluación de la biodisponibilidad exclusivamente sublingual. Los estudios realizados con el nabiximols (Sativex) indican una excelente biodisponibilidad si se logra mantener el aceite bajo la lengua para una absorción óptima.12 En estos estudios también se detecta una mayor concentración de THC en sangre con la administración sublingual por comparación con la vía oral, aunque inferior a la alcanzada por inhalación. La biodisponibilidad de THC por vía sublingual es mayor que la alcanzada al administrar CBD por esta vía.13

Vía tópica

La aplicación de los cannabinoides por vía tópica es compleja ya que se trata de sustancias lipófilas (no soluble en agua) que no son capaces de atravesar el manto ácido de la piel eficazmente. Sin embargo, una preparación adecuada permite su eficacia local. No se han realizado estudios de biodisponibilidad por vía tópica en humanos, pero la permeabilidad del CBD resultó ser diez veces superior a la del delta-9-THC y delta-8-THC, lo que se corresponde con la idea que el CBD es menos lipófilo.14

Supositorios por vía rectal

La farmacocinética de la vía real se ha analizado en pocos estudios, pero en los existentes se establece que el THC no se absorbe aisladamente por esta vía.15 Al combinar el THC con otro compuesto denominado hemisuccinato (en laboratorio, no está disponible como fármaco) se logró una biodisponibilidad por vía rectal que duplicó a la que se consigue en promedio por vía oral. Hasta la fecha solo se ha realizado un estudio de biodisponibilidad del CBD por vía rectal y se logró un alivio de la colitis en ratones (administrando el CBD por vía rectal antes de inducir la colitis en los ratones). En este estudio, el CBD rectal resultó más eficaz que el CBD oral a la hora de minimizar los cambios intestinales derivados de la colitis.16

Parches transdérmicos

La vía transdérmica difiere de la tópica en la profundidad de penetración a través de la piel, ya que la administración transdérmica logra llegar al torrente sanguíneo y la tópica solo implica actuación local de la sustancia administrada. La farmacocinética de la administración de cannabinoides por esta vía es limitada. Es probable que los cannabinoides hidrófobos (no solubles en agua) necesiten de un compuesto potenciador de la permeabilidad para lograr atravesar el manto ácido de la piel y llegar así al torrente sanguíneo. En un estudio, la administración de delta-8-THC por parche transdérmico en animales y humanos logró generar un nivel estable en sangre de este cannabinoide a partir de las 1,4 horas de la administración y durante 48 horas.17 Este estudio también estableció que la permeabilidad del CBD y el CBN es superior a la de delta-8-THC.

Distribución y metabolismo del THC

Dado que el THC es altamente lipófilo (no soluble en agua), tras su absorción se distribuye inicialmente hacia los tejidos con una mayor perfusión sanguínea como son el corazón, los pulmones, el hígado y el cerebro. Con el tiempo, el THC se redistribuye hacia tejidos grasos donde puede permanecer almacenado durante semanas.18 El THC se metaboliza en el hígado descomponiéndose en varias sustancias. Los principales metabolitos resultantes son 11-hidroxi-THC (11-OH-THC) y 11-carboxi-THC (11-COOH-THC). La cantidad de 11-OH-THC que se forma tras la inhalación es relativamente pequeña, pero suele ser muy elevada si el THC se ingiere, ya que la sangre absorbe THC del intestino y de ahí pasa al hígado. Mientras que 11-OH-THC tiene efectos sedantes e intoxicantes, el 11-COOH-THC no los tiene.19

El THC y sus metabolitos se excretan fundamentalmente a través las heces y la orina.20 La eliminación total de una dosis de THC del organismo se produce aproximadamente entre tres y cinco días después de su consumo. El THC y sus metabolitos se acumulan el tejido adiposo (graso) del cuerpo. Cuando los metabolitos abandonan estos tejidos, se unen a glúcidos (azúcares) y se hacen ligeramente solubles en agua, pudiendo entonces eliminarse a través de las heces o la orina. La presencia de metabolitos de THC en el tejido adiposo no provoca efectos intoxicantes. El uso habitual de THC provocará la acumulación continuada de metabolitos en el organismo que tardarán meses en eliminarse. Los estudios demuestran que los patrones de excreción varían radicalmente de un individuo a otro.21

Distribución y metabolismo del CBD

El CBD es absorbido por el cerebro y el tejido adiposo. Es propenso a unirse a proteínas y alrededor del 10 por ciento del CBD absorbido por el organismo circula en la sangre unido a los glóbulos rojos. El CBD se metaboliza en el hígado, donde el sistema citocromo P450 lo hidroxila convirtiéndolo en 7-hidroxi-CBD. Este metabolito vuelve a transformarse en el hígado para excretarse finalmente, fundamentalmente en las heces y marginalmente a través de la orina.22 El CBD tiene una vida media hasta la excreción larga, aproximadamente de entre dos y cinco días.23

APÉNDICE C

LOS FITOCANNABINOIDES Y SUS EFECTOS

APÉNDICE D

LOS TERPENOS Y SUS EFECTOS1

NOTAS

Parte I: La ciencia del cannabis

CAPÍTULO 1: LA PLANTA DEL CANNABIS

1. M. A. ElSohly et al., Phytochemistry of Cannabis Sativa L., en Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, 103 (2017), págs. 1–36.

2. S. Chandra, New Trends in Cannabis Potency in USA and Europe During the Last Decade (2008–2017), European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 269, núm. 1 (2019), págs 5–15.

3. E. B. Russo, Taming THC: Potential Cannabis Synergy and Phytocannabinoid–Terpenoid Entourage Effects, British Journal of Pharmacology, 163, núm. 7 (2011), págs. 1344–1364.

4. E. B. Russo et al., A Tale of Two Cannabinoids: The Therapeutic Rationale for Combining Tetrahydrocannabinol and Cannabidiol, Medical Hypotheses, 66, núm. 2 (2006), págs. 234–246.

5. R. Brenneisen, Chemistry and Analysis of Phytocannabinoids and Other Cannabis Constituents, en Forensic Science and Medicine: Marijuana and the Cannabinoid, ed. M. A. ElSohly (Humana Press, 2007), págs. 17–49.

6. B. Singh et al., Plant Terpenes: Defense Responses, Phylogenetic Analysis, Regulation, and Clinical Applications, 3 Biotech 5, núm. 2 (2015), págs. 129–51.

7. L. M. Lopes Campêlo et al., Sedative, Anxiolytic, and Antidepressant Activities of Citrus Limon (Burn) Essential Oil in Mice, Die Pharmazie—An International Journal of Pharmaceutical Sciences 66, núm. 8 (2011), págs. 623–627.

8. K. H. C. Baser et al. (eds.), Handbook of Essential Oils: Science, Technology and Application (CRC Press/Taylor and Francis Group, 2010), pág. 1021.

9. M.-H. Pan et al., Anti-inflammatory Activity of Natural Dietary Flavonoids, Food and Function 1, núm. 1 (2010), págs. 15–31.

10. H. D. Woo et al., Dietary Flavonoids and Gastric Cancer Risk in a Korean Population, Nutrients 6, núm. 11 (2014), págs. 4961–4973.

11. M. L. Neuhouser, Dietary Flavonoids and Cancer Risk: Evidence from Human Population Stuies, Nutrition and Cancer 50, núm. 1 (2004), págs. 1–7.

12. Y.-J. Liu et al., Dietary Flavonoids Intake and Risk of Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies, Clinical Nutrition 33, núm. 1 (2014), págs 59–63.

13. F. Comelli et al., Antihyperalgesic Effect of a Cannabis Sativa Extract in a Rat Model of Neuropathic Pain: Mechanisms Involved, Phytotherapy Research 22, núm. 8 (2008), págs. 1017–1024.

14. A. Pollio, The Name of Cannabis: A Short Guide for Non botanists, Cannabis and Cannabinoid Research 1, núm. 1 (2016), págs. 234–238.

CAPÍTULO 2: EL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE

1. Y. Gaoni et al., Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish, Journal of the American Chemical Society 86, núm. 8 (1964), págs. 1646–1647.

2. W. A. Devane et al., Determination and Characterization of a Cannabinoid Receptor in Rat Brain, Molecular Pharmacology 34, núm. 5 (1988), págs. 605–613.

3. W. A. Devane et al., Isolation and Structure of a Brain Constituent That Binds to the Cannabinoid Receptor, Science 258, núm. 5090 (1992), págs1946–1949.

4. S. Munro et al., Molecular Characterization of a Peripheral Receptor for Cannabinoids, Nature 365, núm. 6441 (1993), págs. 61–65.

5. R. Mechoulam et al., Identification of an Endogenous 2-Monoglyceride, Present in Canine Gut, That Binds to Cannabinoid Receptors, Biochemical Pharmacology 50, núm. 1 (1995), págs. 83–90.

6. V. Di Marzo et al., Endocannabinoids: Endogenous Cannabinoid Receptor Ligands with Neuromodulatory Action, Trends in Neurosciences 21, núm. 12 (1998), págs. 521–528.

7. P. B. Sparling et al., Exercise Activates the Endocannabinoid System, Neuroreport 14, núm. 17 (2003), págs. 2209–11; y C. J. Fowler, The Cannabinoid System and Its Pharmacological Manipulation— a Review, with Emphasis upon the Uptake and Hydrolysis of Anandamide, Fundamental and Clinical Pharmacology 20, núm. 6 (2006), págs. 549–562.

8. V. Di Marzo, “Endocannabinoids” and Other Fatty Acid Derivatives with Cannabimimetic Properties: Biochemistry and Possible Physiopathological Relevance, Biochimica et Biophysica Acta 1392, núms. 2–3 (1998), págs. 153–175.

9. O. Aizpurua-Olaizola et al., Targeting the Endocannabinoid System: Future Therapeutic Strategies, Drug Discovery Today 22, núm. 1 (2017), págs. 105–110.

10. R. Mechoulam, Plant Cannabinoids: A Neglected Pharmacological Treasure Trove, British Journal of Pharmacology 146, núm. 7 (2005), págs. 913–915.

11. P. Strohbeck-Kuehner et al., Cannabis Improves Symptoms of ADHD, Cannabinoids 3, núm. 1 (2008), págs. 1–3.

12. D. Centonze et al., Altered Anandamide Degradation in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, Neurology 72, núm. 17 (2009), págs. 1526–1527.

13. M. Herkenham et al., Cannabinoid Receptor Localization in Brain, PNAS 87, núm. 5 (1990), págs. 1932–1936; G. Ferguson et al., Review Article: Sleep, Pain, and Cannabis, Journal of Sleep Disorders and Therapy 4, núm. 2 (2015), págs 191; y I. Svíženská et al., Cannabinoid Receptors 1 and 2 (CB1 and CB2), Their Distribution, Ligands, and Functional Involvement in Nervous System Structures— a Short Review, Pharmacology Biochemistry and Behavior 90, núm. 4 (2008), págs. 501–511.

14. E. B. Russo, Clinical Endocannabinoid Deficiency Reconsidered: Current Research Supports the Theory in Migraine, Fibromyalgia, Irritable Bowel, and Other Treatment-Resistant Syndromes, Cannabis and Cannabinoid Research 1, núm. 1 (2016), págs. 154–165; P. Sarchielli et al., Endocannabinoids in Chronic Migraine: CSF Findings Suggest a System Failure, Neuropsychopharmacology 32, núm. 6 (2007), págs 1384–1390; M. N. Hill et al., Reductions in Circulating Endocannabinoid Levels in Individuals with Post-traumatic Stress Disorder Following Exposure to the World Trade Center Attacks, Psychoneuroendocrinology 38, núm. 12 (2013), págs. 2952–2961; M. N. Hill et al., Is There a Role for the Endocannabinoid System in the Etiology and Treatment of Melancholic Depression?, Behavioural Pharmacology 16, núms. 5–6 (2005), págs. 333–352; A. F. Giuffrida et al., Cerebrospinal Anandamide Levels Are Elevated in Acute Schizophrenia and Are Inversely Correlated with Psychotic Symptoms, Neuropsychopharmacology 29, núm. 11 (2004), págs. 2108–2114; y S. C. Smith et al., Clinical Endocannabinoid Deficiency (CECD) Revisited, Neuroendocrinology Letters 35, núm. 3 (2014), págs. 198–201.

15. C. H. Ashton et al., Endocannabinoid System Dysfunction in Mood and Related Disorders, Acta Psychiatrica Scandinavica 124, núm. 4 (2011), págs. 250–261; A.-Q. Yin et al., Integrating Endocannabinoid Signalling in the Regulation of Anxiety and Depression, Acta Pharmacologica Sinica 40, núm. 3 (2019), págs. 336–341; J. Lazary et al., Genetic Analysis of the Endocannabinoid Signalling in Association with Anxious and Depressive Phenotype, European Neuropsychopharmacology 27, núm. 4 (2017), S600; B. L. Hungund et al., Upregulation of CB1 Receptors and Agonist-Stimulated [35S] GTPYS Binding in the Prefrontal Cortex of Depressed Suicide Victims, Molecular Psychiatry 9, núm. 2 (2004), págs. 184–190; y C. J. Hillard et al., Contributions of Endocannabinoid Signalling to Psychiatric Disorders in Humans: Genetic and Biochemical Evidence, Neuroscience 204 (2012), págs. 207–229.

16. D. Centonze et al., The Endocannabinoid System Is Dysregulated in Multiple Sclerosis and in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, Brain 130, pt. 10 (2007), págs. 2543–2553; J. C. Sipe et al., Reduced Endocannabinoid Immune Modulation by a Common Cannabinoid 2 (CB2) Receptor Gene Polymorphism: Possible Risk for Autoimmune Disorders, Journal of Leukocyte Biology 78, núm. 1 (2005), págs. 231–238; y G. A. Cabral et al., Emerging Role of the Cannabinoid Receptor CB2 in Immune Regulation: Therapeutic Prospects for Neuroinflammation, Expert Reviews in Molecular Medicine 11 (2009), e3.

17. F. Montecucco et al., At the Heart of the Matter: The Endocannabinoid System in Cardiovascular Function and Dysfunction, Trends in Pharmacological Sciences 33, núm. 6 (2012), págs. 331–340; P. Pacher et al., Modulation of the Endocannabinoid System in Cardiovascular Disease: Therapeutic Potential and Limitations, Hypertension 52, núm. 4 (2008), págs. 601–607; y P. Pacher et al., The Emerging Role of the Endocannabinoid System in Cardiovascular Disease, Seminars in Immunopathology 31, núm. 1 (2009), págs. 63–77.

18. I. Kaufmann et al., Enhanced Anandamide Plasma Levels in Patients with Complex Regional Pain Syndrome Following Traumatic Injury: A Preliminary Report, European Surgical Research 43, núm. 4 (2009), págs. 325–329.

19. P. Monteleone et al., Blood Levels of the Endocannabinoid Anandamide Are Increased in Anorexia Nervosa and in Binge-Eating Disorder, but Not in Bulimia Nervosa, Neuropsychopharmacology 30, núm. 6 (2005), págs. 1216–1221.

20. M. J. Wallace et al., The Endogenous Cannabinoid System Regulates Seizure Frequency and Duration in a Model of Temporal Lobe Epilepsy, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 307, núm. 1 (2003), págs. 129–137; y A. Ludányi et al., Downregulation of the CB1 Cannabinoid Receptor and Related Molecular Elements of the Endocannabinoid System in Epileptic Human Hippocampus, Journal of Neuroscience 28, núm. 12 (2008), págs. 2976–2990.

21. E. Fride et al., Endocannabinoids and Food Intake: Newborn Suckling and Appetite Regulation in Adulthood, Experimental Biology and Medicine 230, núm. 4 (2005), págs. 225–234.

22. I. Kaufmann et al., Anandamide and Neutrophil Function in Patients with Fibromyalgia, Psychoneuroendocrinology 33, núm. 5 (2008), págs. 676–685; y C. Fede et al., Expression of the Endocannabinoid Receptors in Human Fascial Tissue, European Journal of Histochemistry 60, núm. 2 (2016), pág. 2643.

23. M. D. Sepers et al., Endocannabinoid-Specific Impairment in Synaptic Plasticity in Striatum of Huntington’s Disease Mouse Model, Journal of Neuroscience 38, núm. 3 (2018), págs. 544–554.

24. M. A. Storr et al., The Role of the Endocannabinoid System in the Pathophysiology and Treatment of Irritable Bowel Syndrome, Neurogastroenterology and Motility 20, núm. 8 (2008), págs. 857–868; y M. Pesce et al., Endocannabinoid-Related Compounds in Gastrointestinal Diseases, Journal of Cellular and Molecular Medicine 22, núm. 2 (2018), págs. 706–715.

25. Sarchielli et al., Endocannabinoids in Chronic Migraine, 1384–1390; y Z. Volfe et al., Cannabinoids Block Release of Serotonin from Platelets Induced by Plasma from Migraine Patients, International Journal of Clinical Pharmacology Research 5, núm. 4 (1985), págs. 243–46.

26. V. Chiurchiù et al., The Endocannabinoid System and Its Therapeutic Exploitation in Multiple Sclerosis: Clues for Other Neuroinflammatory Diseases, Progress in Neurobiology 160 (2018), págs. 82–100; y M. Di Filippo et al., Abnormalities in the Cerebrospinal Fluid Levels of Endocannabinoids in Multiple Sclerosis, Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 79, núm. 11 (2008), págs. 1224–1229.

27. M. A. Sticht et al., Endocannabinoid Mechanisms Influencing Nausea, International Review of Neurobiology 125 (2015), págs. 127–162; y A. Choukèr et al., Motion Sickness, Stress, and the Endocannabinoid System, PLoS One 5, núm. 5 (2010), e10752.

28. A. Giuffrida et al., The Endocannabinoid System and Parkinson Disease en The Endocannabinoid System, ed. E. Murillo-Rodriguez (Academic Press, 2017), págs. 63–81.

29. D. Koethe et al., Familial Abnormalities of Endocannabinoid Signalling in Schizophrenia, World Journal of Biological Psychiatry 20, núm. 2 (2019), págs. 117–125; y F. M. Leweke et al., Role of the Endocannabinoid System in the Pathophysiology of Schizophrenia: Implications for Pharmacological Intervention, CNS Drugs 32, núm. 7 (2018): págs. 605–619.

30. V. Di Marzo, The Endocannabinoid System in Obesity and Type 2 Diabetes, Diabetologia 51, núm. 8 (2008), págs. 1356–1367.

31. I. Matias et al., Regulation, Function, and Dysregulation of Endocannabinoids in Models of Adipose and Beta-Pancreatic Cells and in Obesity and Hyperglycemia, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 91, núm. 8 (2006), págs. 3171–3180.

32. V. Di Marzo et al., Changes in Plasma Endocannabinoid Levels in Viscerally Obese Men Following a 1 Year Lifestyle Modification Programme and Waist Circumference Reduction: Associations with Changes in Metabolic Risk Factors, Diabetologia 52, núm. 2 (2009): 213–17.

33. A. H. Sam et al., Rimonabant: From RIO to Ban, Journal of Obesity 2011 (2011), 432607.

34. L. K. Miller et al., The Highs and Lows of Cannabinoid Receptor Expression in Disease: Mechanisms and Their Therapeutic Implications, Pharmacological Reviews 63, núm. 3 (2011), págs. 461–470.

35. M. R. Karlócai et al., Redistribution of CB1 Cannabinoid Receptors in the Acute and Chronic Phases of Pilocarpine-Induced Epilepsy, PLoS One 6, núm. 11 (2011), e27196.

36. A. A. Izzo et al., Cannabinoid CB1-Receptor-Mediated Regulation of Gastrointestinal Motility in Mice in a Model of Intestinal Inflammation, British Journal of Pharmacology 134, núm. 3 (2001), págs. 563–570.

37. A. Siegling et al., Cannabinoid CB1 Receptor Upregulation in a Rat Model of Chronic Neuropathic Pain, European Journal of Pharmacology 415, núm. 1 (2001), R5–7.

38. L. Navarro et al., Potential Role of the Cannabinoid Receptor CB1 in Rapid Eye Movement Sleep Rebound, Neuroscience 120, núm. 3 (2003), págs. 855–859.

39. D. Siniscalco et al., Cannabinoid Receptor Type 2, but Not Type 1, Is Up-Regulated in Peripheral Blood Mononuclear Cells of Children Affected by Autistic Disorders, Journal of Autism and Developmental Disorders 43, núm. 11 (2013), págs. 2686–2695.

40. Hungund et al., Upregulation of CB1 Receptors and Agonist-Stimulated [35S] GTPγS Binding, págs. 184–190.

41. F. Rodriguez de Fonseca et al., Downregulation of Rat Brain Cannabinoid Binding Sites After Chronic Delta-9-Tetrahydrocannabinol Treatment, Pharmacology, Biochemistry, and Behavior 47, núm. 1 (1994), págs. 33–40; y J. Hirvonen et al., Reversible and Regionally Selective Downregulation of Brain Cannabinoid CB1 Receptors in Chronic Daily Cannabis Smokers, Molecular Psychiatry 17, núm. 6 (2012), pág. 642.

42. Hirvonen et al., Reversible and Regionally Selective Downregulation of Brain Cannabinoid CB1 Receptors, pág. 642.

CAPÍTULO 3: EL PERFIL DE SEGURIDAD DEL CANNABIS

1. New DEA Leader Suspects Marijuana Is Not as Bad as Heroin, Cannabis News Report, 30 de julio de 2015, disponible online en: http://cannabisnewsreport.com/news/new-dea-leader-suspects-marijuana-is-not-as-bad-as-heroin-0045068/.

2. T. H. Mikuriya, Physical, Mental, and Moral Effects of Marijuana: The Indian Hemp Drugs Commission Report, sitio web de la Schaffer Library of Drug Policy consultado el 14 de mayo de 2020: http://www.druglibrary.org/schaffer/library/effects.htm.

3. Mayor’s Committee on Marihuana (New York Academy of Medicine), The Laguardia Committee Report (1944), The Marihuana Problem in the City of New York (1944).

4. D. L. Farnsworth, Summary of the Report from the National Commission on Marihuana and Drug Abuse: Marihuana: A Signal of Misunderstanding, Psychiatric Annals 2, núm. 5 (1972), págs. 8–9.

5. Drug Enforcement Administration, Diversion Control Division, Controlled Substance Schedules: Definition of Controlled Substance Schedules, disponible online en: https://www.deadiversion.usdoj.gov/schedules/#define.

6. US Department of Justice, Drug Enforcement Administration, In the Matter of Marijuana Rescheduling Petition, Docket No. 86-22, Opinion and Recommended Ruling, Findings of Fact, Conclusions of Law, and Decision of Administrative Law Judge Francis L. Young, 6 de septiembre de 1988, págs. 58–59.

7. J. E. Joy et al. (eds.), Marijuana and Medicine: Assessing the Science Base (National Academies Press, 1999).

8. New Surgeon General Dr. Vivek Murthy: Measles Vaccine Is Safe and Effective, CBS This Morning, vídeo emitido el 3 de febrero de 2015, disponible online en: https://www.cbsnews.com/video/new-surgeon-general-dr- vivek-murthy-measles-vaccine-is- safe-and-effective/.

9. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine, The Health Effects of Cannabis and Cannabinoids: The Current State of Evidence and Recommendations for Research (National Academies Press, 2017).

10. G. R. Thompson et al., Comparison of Acute Oral Toxicity of Cannabinoids in Rats, Dogs, and Monkeys, Toxicology and Applied Pharmacology 25, núm. 3 (1973), págs. 363–372.

11. K. Kochanek et al., Centers for Disease Control and Prevention, Deaths: Final Data for 2017, National Vital Statistics Reports, 68, núm. 9 (24 de junio de 2019), consultado online en enero de 2020, disponible en: https://www.cdc.gov/nchs/data/nvsr/nvsr68/nvsr68_09-508.pdf.

12. M. H. Meier et al., Associations Between Cannabis Use and Physical Health Problems in Early Midlife, JAMA Psychiatry 73, núm. 7 (2016), págs. 731–740.

13. H. G. Pope et al., Neuropsychological Performance in Long-Term Cannabis Users, Archives of General Psychiatry 58, núm. 10 (2001), págs. 909–915.

14. M. A. Ware et al., Cannabis for the Management of Pain: Assessment of Safety Study (COMPASS), Journal of Pain 16, núm. 12 (2015), págs. 1233–1242.

15. S. A. Gruber et al., Splendor in the Grass? A Pilot Study Assessing the Impact of Medical Marijuana on Executive Function, Frontiers in Pharmacology 7 (2016), pág. 355.

16. S. A. Gruber et al., The Grass Might Be Greener: Medical Marijuana Patients Exhibit Altered Brain Activity and Improved Executive Function After 3 Months of Treatment, Frontiers in Pharmacology 8 (2018), pág. 983.

17. R. Abuhasira et al., Epidemiological Characteristics, Safety, and Efficacy of Medical Cannabis in the Elderly, European Journal of Internal Medicine 49 (2018), pág. 44–50.

18. S. Jafari et al., Diagnosis and Treatment of Marijuana Dependence, BCMJ 58, núm. 6 (2016), págs. 315–317.

19. C. Lopez-Quintero et al., Probability and Predictors of Transition from First Use to Dependence on Nicotine, Alcohol, Cannabis, and Cocaine: Results of the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions (NESARC), Drug and Alcohol Dependence 115, núms. 1–2 (2011), págs. 120–130.

20. A. Zehra et al., Cannabis Addiction and the Brain: A Review, Focus (American Psychiatric Publishing) 17, núm. 2 (2019), págs. 169–182.

21. G. Katz et al., Cannabis Withdrawal: A New Diagnostic Category in DSM-5, Israel Journal of Psychiatry and Related Sciences 51, núm. 4 (2014), págs. 270–275.

CAPÍTULO 4: LOS EFECTOS MEDICINALES DE LOS FITOCANNABINOIDES

1. Y. Gaoni et al., Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish, Journal of the American Chemical Society 86, núm. 8 (1964), págs. 1646–1647.

2. E. B. Russo, Clinical Endocannabinoid Deficiency Reconsidered: Current Research Supports the Theory in Migraine, Fibromyalgia, Irritable Bowel, and Other Treatment-Resistant Syndromes, Cannabis and Cannabinoid Research 1, núm. 1 (2016), págs. 154–165; y F. A. Iannotti et al., Endocannabinoids and Endocannabinoid-Related Mediators: Targets, Metabolism, and Role in Neurological Disorders, Progress in Lipid Research 62 (2016), págs. 107–128.

3. C. Muller et al., Cannabinoid Ligands Targeting TRP Channels, Frontiers in Molecular Neuroscience 11 (2019), pág. 487.

4. W. Xiong et al., Cannabinoid Potentiation of Glycine Receptors Contributes to Cannabis-Induced Analgesia, Nature Chemical Biology 7, núm. 5 (2011): págs. 296–303; y C. F. Burgos et al., Structure and Pharmacologic Modulation of Inhibitory Glycine Receptors, Molecular Pharmacology 90, núm. 3 (2016), págs. 318–325.

5. S. Haj-Dahmane et al., Modulation of the Serotonin System by Endocannabinoid Signalling, Neuropharmacology 61, núm. 3 (2011), págs. 414–420.

6. S. E. O’Sullivan, An Update on PPAR Activation by Cannabinoids, British Journal of Pharmacology 173, núm. 12 (2016), págs. 1899–1910.

7. N. Sotudeh et al., Towards a Molecular Understanding of the Cannabinoid Related Orphan Receptor GPR18: A Focus on Its Constitutive Activity, International Journal of Molecular Sciences 20, núm. 9 (2019), E2300.

8. E. Tudurí et al., GPR55: A New Promising Target for Metabolism?, Journal of Molecular Endocrinology 58, núm. 3 (2017), R191–202.

9. M. Kathmann et al., Cannabidiol Is an Allosteric Modulator at Mu- and Delta-Opioid Receptors, Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology 372, núm. 5 (2006), págs. 354–361; y P. J. Vaysse et al., Modulation of Rat Brain Opioid Receptors by Cannabinoids, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 241, núm. 2 (1987), págs. 534–539.

10. R. Mechoulam et al., Hashish. I: The Structure of Cannabidiol, Tetrahedron 19, núm. 12 (1963), págs. 2073–2078.

11. C. Ibeas Bih et al., Molecular Targets of Cannabidiol in Neurological Disorders, Neurotherapeutics 12, núm. 4 (2015), págs. 699–730.

12. R. B. Laprairie et al., Cannabidiol Is a Negative Allosteric Modulator of the Cannabinoid CB1 Receptor, British Journal of Pharmacology 172, núm. 20 (2015), págs. 4790–4805.

13. W. Xiong et al., Cannabinoids Suppress Inflammatory and Neuropathic Pain by Targeting α3 Glycine Receptors, Journal of Experimental Medicine 209, núm. 6 (2012), págs. 1121–1134.

14. T. Bakas et al., The Direct Actions of Cannabidiol and 2-Arachidonoyl Glycerol at GABAA Receptors, Pharmacological Research 119 (2017), págs. 358–370.

15. E. B. Russo et al., Agonistic Properties of Cannabidiol at 5-HT1a Receptors, Neurochemical Research 30, núm. 8 (2005), págs. 1037–43.

16. R. Ramer et al., COX-2 and PPAR-γ Confer Cannabidiol-Induced Apoptosis of Human Lung Cancer Cells, Molecular Cancer Therapeutics 12, núm. 1 (2013), págs. 69–82.

17. Ibeas Bih et al., Molecular Targets of Cannabidiol in Neurological Disorders, págs. 699–730.

18. M. Bazelot et al., Investigating the Involvement of GPR55 Signalling in the Antiepileptic Effects of Cannabidiol, Neurology 86, supl. 16 (2016), P5.244.

19. D. McHugh et al., Delta-9-Tetrahydrocannabinol and N-Arachidonyl Glycine Are Full Agonists at GPR18 Receptors and Induce Migration in Human Endometrial HEC-1B Cells, British Journal of Pharmacology 165, núm. 8 (2012), págs. 2414–2424.

20. A. S. Laun et al., GPR3, GPR6, and GPR12 as Novel Molecular Targets: Their Biological Functions and Interaction with Cannabidiol, Acta Pharmacologica Sinica 40, núm. 3 (2019): págs. 300–308.

21. Kathmann et al., Cannabidiol Is an Allosteric Modulator at Mu- and Delta-Opioid Receptors, págs. 354–361; y Vaysse et al., Modulation of Rat Brain Opioid Receptors by Cannabinoids, págs. 534–539.

22. Ibeas Bih et al., Molecular Targets of Cannabidiol in Neurological Disorders, págs. 699–730.

23. Ibid.

24. C. J. Morgan et al., Impact of Cannabidiol on the Acute Memory and Psychotomimetic Effects of Smoked Cannabis: Naturalistic Study, British Journal of Psychiatry 197, núm. 4 (2010), págs. 285–290; y A. Englund et al., Cannabidiol Inhibits THC-Elicited Paranoid Symptoms and Hippocampal-Dependent Memory Impairment, Journal of Psychopharmacology 27, núm. 1 (2013), págs. 19–27.

25. R. Gallily et al., Overcoming the Bell-Shaped Dose-Response of Cannabidiol by Using Cannabis Extract Enriched in Cannabidiol, Pharmacology and Pharmacy 6, núm. 2 (2015), págs. 75–85.

26. L. M. Bornheim et al., Characterization of Cytochrome P450 3A Inactivation by Cannabidiol: Possible Involvement of Cannabidiol-Hydroxyquinone as a P450 Inactivator, Chemical Research in Toxicology 11, núm. 10 (1998), págs. 1209–1216.

27. T. Etges et al., An Observational Postmarketing Safety Registry of Patients in the UK, Germany, and Switzerland Who Have Been Prescribed Sativex® (THC:CBD, Nabiximols) Oromucosal Spray, Therapeutics and Clinical Risk Management 12 (2016), pág. 1667.

28. R. G. Pertwee, Cannabinoid Pharmacology: The First 66 Years, British Journal of Pharmacology 147, supl. 1 (2006), S163–171.

29. R. G. Pertwee, The Diverse CB1 and CB2 Receptor Pharmacology of Three Plant Cannabinoids: Delta-9-Tetrahydrocannabinol, Cannabidiol, and Delta-9-Tetrahydrocannabivarin,” British Journal of Pharmacology 153, núm. 2 (2008): págs. 199–215.

30. L. De Petrocellis et al., Effects of Cannabinoids and Cannabinoid–Enriched Cannabis Extracts on TRP Channels and Endocannabinoid Metabolic Enzymes, British Journal of Pharmacology 163, núm. 7 (2011), págs. 1479–1494.

31. Pertwee, The Diverse CB1 and CB2 Receptor Pharmacology, págs. 199–215; L. E. Hollister, Cannabidiol and Cannabinol in Man, Experientia 29, núm. 7 (1973), págs. 825–826; I. G. Karniol et al., Effects of Delta-9-Tetrahydrocannabinol and Cannabinol in Man, Pharmacology 13, núm. 6 (1975), págs. 502–512; y K. D. Bird et al., Interactions Among the Cannabinoids (THC, CBD, and CBN) Alone and When Combined with Ethanol: Effects on Human Performance, en Proceedings of the 8th International Conference on Alcohol, Drugs, and Traffic Safety celebrada del 15 al 19 de junio de 1980, vol. 3, ed. L. Goldberg (Almqvist and Wiksell, 1981), págs. 1111–1125.

32. G. Appendino et al., Antibacterial Cannabinoids from Cannabis Sativa: A Structure-Activity Study, Journal of Natural Products 71, núm. 8 (2008), págs. 1427–1430.

33. P. Consroe et al., Cannabidiol— Antiepileptic Drug Comparisons and Interactions in Experimentally Induced Seizures in Rats, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 201, núm. 1 (1977), págs. 26–32.

34. A. Scutt et al., Cannabinoids Stimulate Fibroblastic Colony Formation by Bone Marrow Cells Indirectly via CB2 Receptors, Calcified Tissue International 80, núm. 1 (2007), págs. 50–59.

35. B. K. Colasanti et al., Intraocular Pressure, Ocular Toxicity, and Neurotoxicity After Administration of Cannabinol or Cannabigerol, Experimental Eye Research 39, núm. 3 (1984), págs. 251–259.

36. P. M. Zygmunt et al., Delta-9-Tetrahydrocannabinol and Cannabinol Activate Capsaicin-Sensitive Sensory Nerves via a CB1 and CB2 Cannabinoid Receptor-Independent Mechanism, Journal of Neuroscience 22, núm. 11 (2002), págs. 4720–4727; y H. Wong et al., Cannabidiol, Cannabinol, and Their Combinations Act as Peripheral Analgesics in a Rat Model of Myofascial Pain, Archives of Oral Biology 104 (2019), págs. 33–39.

37. J. A. Farrimond et al., Cannabinol and Cannabidiol Exert Opposing Effects on Rat Feeding Patterns, Psychopharmacology 223, núm. 1 (2012), págs. 117–129.

38. D. Schubert et al., Efficacy of Cannabinoids in a Pre-Clinical Drug-Screening Platform for Alzheimer’s Disease, Molecular Neurobiology 56, núm. 11 (2019), págs. 7719–7730.

39. Wong et al., Cannabidiol, Cannabinol, and Their Combinations, págs. 33–39.

40. R. E. Musty et al., Interactions of Delta-9-Tetrahydrocannabinol and Cannabinol in Man, en The Pharmacology of Marihuana, vol. 2, ed. M. C. Braude et al. (1976), págs 559–563.

41. F. Korte et al., Tetrahydrocannabinolcarboxylic Acid, a Component of Hashish, Angewandte Chemie International Edition 4, núm. 10 (1965), pág. 872.

42. R. Mechoulam et al., A New Tetrahydrocannabinolic Acid, Tetrahedron Letters 10, núm. 28 (1969), págs. 2339–2341.

43. S. Sirikantaramas et al., Tetrahydrocannabinolic Acid Synthase, the Enzyme Controlling Marijuana Psychoactivity, Is Secreted into the Storage Cavity of the Glandular Trichomes, Plant and Cell Physiology 46, núm. 9 (2005), págs. 1578–1582.

44. G. Moreno-Sanz, Can You Pass the Acid Test? Critical Review and Novel Therapeutic Perspectives of Delta-9-Tetrahydrocannabinolic Acid A, Cannabis and Cannabinoid Research 1, núm. 1 (2016), págs. 124–130.

45. R. Karler et al., The Cannabinoids as Potential Antiepileptics, Journal of Clinical Pharmacology 21, núm. S1 (1981), págs. 437–448.

46. A. Varatharaj et al., The Blood–Brain Barrier in Systemic Inflammation, Brain, Behavior, and Immunity 60 (2017), págs. 1–12; E. Severance et al., 8.4 Gut Dysbiosis and Autoimmune Features in Schizophrenia Fuel Broken Barrier Hypotheses, Schizophrenia Bulletin 45, supl. 2 (2019), S101; D. Shlosberg et al., Blood–Brain Barrier Breakdown as a Therapeutic Target in Traumatic Brain Injury, Nature Reviews Neurology 6, núm. 7 (2010), págs. 393–403; y B. Obermeier et al., Development, Maintenance, and Disruption of the Blood–Brain Barrier, Nature Medicine 19, núm. 12 (2013), págs. 1584–1596.

47. X. Nadal et al., Tetrahydrocannabinolic Acid Is a Potent PPARγ Agonist with Neuroprotective Activity, British Journal of Pharmacology 174, núm. 23 (2017), págs. 4263–4276.

48. R. Nallathambi et al., Anti-inflammatory Activity in Colon Models Is Derived from Delta-9- Tetrahydrocannabinolic Acid That Interacts with Additional Compounds in Cannabis Extracts, Cannabis and Cannabinoid Research 2, núm. 1 (2017), págs. 167–182.

49. L. R. Ruhaak et al., Evaluation of the Cyclooxygenase Inhibiting Effects of Six Major Cannabinoids Isolated from Cannabis Sativa, Biological and Pharmaceutical Bulletin 34, núm. 5 (2011), págs. 774–778.

50. L. De Petrocellis et al., Non-THC Cannabinoids Inhibit Prostate Carcinoma Growth In Vitro and In Vivo: Pro-Apoptotic Effects and Underlying Mechanisms, British Journal of Pharmacology 168, núm. 1 (2013), págs. 79–102.

51. Y. Shen et al., Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ and Its Ligands in the Treatment of Tumors in the Nervous System, Current Stem Cell Research and Therapy 11, núm. 3 (2016), págs. 208–215; y A. Ligresti et al., Antitumor Activity of Plant Cannabinoids with Emphasis on the Effect of Cannabidiol on Human Breast Carcinoma, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 318, núm. 3 (2006), págs. 1375–1387.

52. R. Karler et al., Cannabis and Epilepsy, en Marihuana Biological Effects, ed. G. G. Nahas et al. (Pergamon, 1979), págs. 619–41.

53. K. C. M. Verhoeckx et al., Unheated Cannabis Sativa Extracts and Its Major Compound THC-Acid Have Potential Immuno-Modulating Properties Not Mediated by CB1 and CB2 Receptor Coupled Pathways, International Immunopharmacology 6, núm. 4 (2006), págs. 656–665.

54. C. E. Turner et al., Constituents of Cannabis Sativa L. XVII. A Review of the Natural Constituents, Journal of Natural Products 43, núm. 2 (1980), págs. 169–234.

55. E. M. Rock et al., Effect of Phytocannabinoids on Nausea and Vomiting, en Handbook of Cannabis, ed. R. G. Pertwee (Oxford University Press, 2014), págs. 435–454.

56. Nadal et al., Tetrahydrocannabinolic Acid Is a Potent PPARγ Agonist with Neuroprotective Activity, págs. 4263–4276; y R. Moldzio et al., Effects of Cannabinoids Delta-9-Tetrahydrocannabinol, Delta-9-Tetrahydrocannabinolic Acid, and Cannabidiol in MPP+ Affected Murine Mesencephalic Cultures, Phytomedicine 19, núms. 8–9 (2012), págs. 819–824.

57. R. Colle et al., PPAR-γ Agonists for the Treatment of Major Depression: A Review, Pharmacopsychiatry 50, núm. 2 (2017), págs. 49–55.

58. Pertwee, Cannabinoid Pharmacology: The First 66 Years, S163–71.

59. D. Bolognini et al., Cannabidiolic Acid Prevents Vomiting in Suncus Murinus and Nausea-Induced Behaviour in Rats by Enhancing 5-HT1A Receptor Activation, British Journal of Pharmacology 168, núm. 6 (2013), págs. 1456–1470.

60. E. M. Rock et al., Effect of Combined Doses of Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) and Cannabidiolic Acid (CBDA) on Acute and Anticipatory Nausea Using Rat (Sprague-Dawley) Models of Conditioned Gaping, Psychopharmacology 232, núm. 24 (2015), págs. 4445–4454.

61. E. M. Rock et al., Synergy Between Cannabidiol, Cannabidiolic Acid, and Delta-9- Tetrahydrocannabinol in the Regulation of Emesis in the Suncus Murinus (House Musk Shrew), Behavioral Neuroscience 129, núm. 3 (2015), págs. 368–370.

62. E. M. Rock et al., Effect of Prior Foot Shock Stress and Delta-9-Tetrahydrocannabinol, Cannabidiolic Acid, and Cannabidiol on Anxiety-Like Responding in the Light-Dark Emergence Test in Rats, Psychopharmacology 234, núm. 14 (2017), págs. 2207–2217.

63. De Petrocellis et al., Effects of Cannabinoids and Cannabinoid-Enriched Cannabis Extracts, págs. 1479–1494.

64. Ibid.

65. Ibid.

66. Ruhaak et al., Evaluation of the Cyclooxygenase Inhibiting Effects of Six Major Cannabinoids, págs. 774–778.

67. S. Takeda et al., Down-Regulation of Cyclooxygenase-2 (COX-2) by Cannabidiolic Acid in Human Breast Cancer Cells, Journal of Toxicological Sciences 39, núm. 5 (2014), págs. 711–716; S. Takeda et al., Cannabidiolic Acid, a Major Cannabinoid in Fiber-Type Cannabis, Is an Inhibitor of MDA-MB-231 Breast Cancer Cell Migration, Toxicology Letters 214, núm. 3 (2012), págs. 314–319; S. Takeda et al., Cannabidiolic Acid-Mediated Selective Down-Regulation of C-Fos in Highly Aggressive Breast Cancer MDA-MB-231 Cells: Possible Involvement of Its Down-Regulation in the Abrogation of Aggressiveness, Journal of Natural Medicines 71, núm. 1 (2017), págs. 286–291; y S. Takeda et al., DNA Microarray Analysis of Genes in Highly Metastatic 4T1E/M3 Murine Breast Cancer Cells Following Exposure to Cannabidiolic Acid, Fundamental Toxicological Sciences 2, núm. 2 (2015), págs. 89–94.

68. D. Hen-Shoval et al., Acute Oral Cannabidiolic Acid Methyl Ester Reduces Depression-Like Behavior in Two Genetic Animal Models of Depression, Behavioural Brain Research 351 (2018), págs. 1–3.

69. C. Stott et al., Use of Canabinoids in the Treatment of Epilepsy, publicación de la World Intellectual Property Organization (Patent Cooperation Treaty) con núm. WO2017025712A1 (2017), disponible online en: https://patents.google.com/patent/WO2017025712A1/en#patentCitations .

70. L. L. Anderson et al., Pharmacokinetics of Phytocannabinoid Acids and Anticonvulsant Effect of Cannabidiolic Acid in a Mouse Model of Dravet Syndrome, Journal of Natural Products 82, núm. 11 (2019), págs. 3047–3055.

71. E. Murillo-Rodríguez et al., Sleep and Neurochemical Modulation by Cannabidiolic Acid Methyl Ester in Rats, Brain Research Bulletin 155 (2020), págs. 166–173.

72. M. G. Cascio et al., Evidence That the Plant Cannabinoid Cannabigerol Is a Highly Potent Alpha-2-Adrenoceptor Agonist and Moderately Potent 5HT1A Receptor Antagonist, British Journal of Pharmacology 159, núm. 1 (2010), págs. 129–141.

73. Ligresti et al., Antitumor Activity of Plant Cannabinoids, págs. 1375–87.

74. De Petrocellis et al., Effects of Cannabinoids and Cannabinoid-Enriched Cannabis Extracts, págs. 1479–1494.

75. Ibid.; y L. De Petrocellis et al., Plant-Derived Cannabinoids Modulate the Activity of Transient Receptor Potential Channels of Ankyrin Type-1 and Melastatin Type-8, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 325, núm. 3 (2008), págs. 1007–1015.

76. S. P. Banerjee et al., Cannabinoids: Influence on Neurotransmitter Uptake in Rat Brain Synaptosomes, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 194, núm. 1 (1975), págs. 74–81.

77. Cascio et al., Evidence That the Plant Cannabinoid Cannabigerol, págs. 129–141.

78. A. G. Granja et al., A Cannabigerol Quinone Alleviates Neuroinflammation in a Chronic Model of Multiple Sclerosis, Journal of Neuroimmune Pharmacology 7, núm. 4 (2012), págs. 1002–1016.

79. Cascio et al., Evidence That the Plant Cannabinoid Cannabigerol, págs. 129–41.

80. E. M. Rock et al., Interaction Between Non-Psychotropic Cannabinoids in Marihuana: Effect of Cannabigerol (CBG) on the Anti-nausea or Anti-emetic Effects of Cannabidiol (CBD) in Rats and Shrews, Psychopharmacology 215, núm. 3 (2011), págs. 505–512.

81. S. Mammana et al., Could the Combination of Two Non-Psychotropic Cannabinoids Counteract Neuroinflammation? Effectiveness of Cannabidiol Associated with Cannabigerol, Medicina 55, núm. 11 (2019), E747.

82. D. I. Brierley et al., Chemotherapy-Induced Cachexia Dysregulates Hypothalamic and Systemic Lipoamines and Is Attenuated by Cannabigerol, Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 10, núm. 4 (2019), págs. 844–859.

83. Appendino et al., Antibacterial Cannabinoids from Cannabis Sativa, págs. 1427–1430.

84. Ligresti et al., Antitumor Activity of Plant Cannabinoids, págs. 1375–1387; K. A. Scott et al., Enhancing the Activity of Cannabidiol and Other Cannabinoids In Vitro Through Modifications to Drug Combinations and Treatment Schedules, Anticancer Research 33, núm. 10 (2013), págs. 4373–4380; S. H. Baek et al., Boron Trifluoride Etherate on Silica-A Modified Lewis Acid Reagent (VII). Antitumor Activity of Cannabigerol Against Human Oral Epitheloid Carcinoma Cells, Archives of Pharmacal Research 21, núm. 3 (1998), págs. 353–356; y F. Borrelli et al., Colon Carcinogenesis Is Inhibited by the TRPM8 Antagonist Cannabigerol, a Cannabis-Derived Non-Psychotropic Cannabinoid, Carcinogenesis 35, núm. 12 (2014), págs. 2787–2797.

85. R. Musty et al., A Cannabigerol Extract Alters Behavioral Despair in an Animal Model of Depression, en Program and Abstracts 16th Annual Symposium on the Cannabinoids (International Cannabinoid Research Society, 2006) celebrado en Tihany (Hungría) del 24 al 28 de junio de 2006, pág. 32.

86. A. Gugliandolo et al., In Vitro Model of Neuroinflammation: Efficacy of Cannabigerol, a Non Psychoactive Cannabinoid, International Journal of Molecular Sciences 19, núm. 7 (2018), E1992.

87. A. A. Izzo et al., Non-Psychotropic Plant Cannabinoids: New Therapeutic Opportunities from an Ancient Herb, Trends in Pharmacological Sciences 30, núm. 10 (2009), págs. 515–527; y A. J. Hill et al., Phytocannabinoids as Novel Therapeutic Agents in CNS Disorders, Pharmacology and Therapeutics 133, núm. 1 (2012): 79–97.

88. J D Wilkinson et al., Cannabinoids Inhibit Human Keratinocyte Proliferation Through a Non-CB and Have a Potential Therapeutic Value in the Treatment of Psoriasis, Journal of Dermatological Science 45, núm. 2 (2007): págs. 87–92.

89. S. Valdeolivas et al., Neuroprotective Properties of Cannabigerol in Huntington’s Disease: Studies in R6/2 Mice and 3- Nitropropionate-Lesioned Mice, Neurotherapeutics 12, núm. 1 (2015), págs. 185–199; y Gugliandolo et al., In Vitro Model of Neuroinflammation, E1992.

90. Scutt et al., Cannabinoids Stimulate Fibroblastic Colony Formation, págs. 50–59.

91. E. Pagano et al., Effect of Non-Psychotropic Plant-Derived Cannabinoids on Bladder Contractility: Focus on Cannabigerol, Natural Product Communications 10, núm. 6 (2015), págs. 1009–1012.

92. F. Borrelli et al., Beneficial Effect of the Non-Psychotropic Plant Cannabinoid Cannabigerol on Experimental Inflammatory Bowel Disease, Biochemical Pharmacology 85, núm. 9 (2013), págs. 1306–1316.

93. Colasanti et al., Intraocular Pressure, Ocular Toxicity, and Neurotoxicity After Administration of Cannabinol or Cannabigerol, págs. 251–259.

94. Rock et al., Interaction Between Non-Psychotropic Cannabinoids in Marihuana, págs. 505–512.

95. D. I. Brierley et al., Cannabigerol Is a Novel, Well-Tolerated Appetite Stimulant in Pre-Satiated Rats, Psychopharmacology 233, núms. 19–20 (2016), págs. 3603–3613; y D. I. Brierley et al., A Cannabigerol-Rich Cannabis Sativa Extract, Devoid of Delta-9-Tetrahydrocannabinol, Elicits Hyperphagia in Rats, Behavioural Pharmacology 28, núm. 4 (2017), págs. 280–284.

96. E. W. Gill et al., Preliminary Experiments on the Chemistry and Pharmacology of Cannabis, Nature 228, núm. 5267 (1970), págs. 134–136; y F. W. H. M. Merkus, Cannabivarin and Tetrahydrocannabivarin, Two New Constituents of Hashish, Nature 232, núm. 5312 (1971), págs. 579–580.

97. A. Abioye et al., Delta-9-Tetrahydrocannabivarin (THCV): A Commentary on Potential Therapeutic Benefit for the Management of Obesity and Diabetes, Journal of Cannabis Research 2, núm. 1 (2020), págs. 1–6.

98. D. Bolognini et al., The Plant Cannabinoid Delta-9-Tetrahydrocannabivarin Can Decrease Signs of Inflammation and Inflammatory Pain in Mice, British Journal of Pharmacology 160, núm. 3 (2010), págs. 677–687.

99. De Petrocellis et al., Effects of Cannabinoids and Cannabinoid-Enriched Cannabis Extracts, págs. 1479–1494; y Abioye et al., Delta-9-Tetrahydrocannabivarin (THCV), págs. 1–6.

100. M. G. Cascio et al., The Phytocannabinoid, Delta-9-Tetrahydrocannabivarin, Can Act Through 5-HT1A Receptors to Produce Antipsychotic Effects, British Journal of Pharmacology 172, núm. 5 (2015), págs. 1305–1318.

101. S. Anavi-Goffer et al., Modulation of l- lpha-Lysophosphatidylinositol/GPR55 Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) Signaling by Cannabinoids, Journal of Biological Chemistry 287, núm. 1 (2012), págs. 91–104.

102. A. J. Hill et al., Delta-9-Tetrahydrocannabivarin Suppresses In Vitro Epileptiform and In Vivo Seizure Activity in Adult Rats, Epilepsia 51, núm. 8 (2010), págs. 1522–1532.

103. G. Riedel et al., Synthetic and Plant-Derived Cannabinoid Receptor Antagonists Show Hypophagic Properties in Fasted and Non-Fasted Mice, British Journal of Pharmacology 156, núm. 7 (2009), págs. 1154–1166.

104. De Petrocellis et al., Effects of Cannabinoids and Cannabinoid-Enriched Cannabis Extracts, págs. 1479–1494.

105. GW Research, GWMD1092 - GWP42003 : GWP42004 Together Plus Alone in Type II Diabetes, en ClinicalTrials.gov, última modificación de 18 de septiembre de 2014, consultado en enero de 2020, disponible online en https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01217112.

106. GW Research, A Randomised, Double Blind, Placebo Controlled, Parallel Group, Dose Ranging Study of GWP42004 as Add On to Metformin in the Treatment of Participants with Type 2 Diabetes, última modificación de 23 de septiembre de 2018, consultado en enero de 2020, disponible online en

https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2013-001140-61/results.

107. C. García et al., Symptom-Relieving and Neuroprotective Effects of the Phytocannabinoid Delta-9-THCV in Animal Models of Parkinson’s Disease, British Journal of Pharmacology 163, núm. 7 (2011), págs. 1495–1506.

108. S. Maione et al., Cannabidivarin for Use in the Treatment of Neuropathic Pain, patente EP2709604B1, consultada en enero de 2020 y disponible online en: https://patents.google.com/patent/EP2709604B1/en.

109. A. Englund et al., The Effect of Five-Day Dosing with THCV on THC-Induced Cognitive, Psychological, and Physiological Effects in Healthy Male Human Volunteers: A Placebo-Controlled, Double-Blind, Crossover Pilot Trial, Journal of Psychopharmacology 30, núm. 2 (2016), págs. 140–151.

110. L. Vollner et al., Hashish. XX. Cannabidivarin, a New Hashish Constituent” [en alemán], Tetrahedron Letters 3 (1969), págs. 145–147.

111. A. Hill et al., Cannabidivarin Is Anticonvulsant in Mouse and Rat, British Journal of Pharmacology 167, núm. 8 (2012), págs. 1629–1642; F. A. Iannotti et al., Nonpsychotropic Plant Cannabinoids, Cannabidivarin (CBDV) and Cannabidiol (CBD), Activate and Desensitize Transient Receptor Potential Vanilloid 1 (TRPV1) Channels In Vitro: Potential for the Treatment of Neuronal Hyperexcitability, ACS Chemical Neuroscience 5, núm. 11 (2014), págs. 1131–1141; A. Capasso, Do Cannabinoids Confer Neuroprotection Against Epilepsy? An Overview, Open Neurology Journal 11 (2017): págs. 61–73; y A. Morano et al., Cannabis in Epilepsy: From Clinical Practice to Basic Research Focusing on the Possible Role of Cannabidivarin, Epilepsia Open 1, núms. 3–4 (2016), págs. 145–151.

112. S. Rosenthaler et al., Differences in Receptor Binding Affinity of Several Phytocannabinoids Do Not Explain Their Effects on Neural Cell Cultures, Neurotoxicology and Teratology 46 (2014), págs. 49–56.

113. De Petrocellis et al., Effects of Cannabinoids and Cannabinoid-Enriched Cannabis Extracts, págs. 1479–1494.

114. Iannotti et al., Nonpsychotropic Plant Cannabinoids, Cannabidivarin (CBDV) and Cannabidiol (CBD), págs. 1131–1141; y E. M. Rock et al., Evaluation of the Potential of the Phytocannabinoids, Cannabidivarin (CBDV), and Delta-9-Tetrahydrocannabivarin (THCV), to Produce CB1 Receptor Inverse Agonism Symptoms of Nausea in Rats, British Journal of Pharmacology 170, núm. 3 (2013), págs. 671–678.

115. Anavi-Goffer et al., Modulation of L-lpha-Lysophosphatidylinositol/GPR55 Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK), págs. 91–104.

116. A. Morano et al., Cannabis in Epilepsy: From Clinical Practice to Basic Research Focusing on the Possible Role of Cannabidivarin, Epilepsia Open 1, núms. 3–4 (2016), págs. 145–151.

117. D. Vigli et al., Chronic Treatment with the Phytocannabinoid Cannabidivarin (CBDV) Rescues Behavioural Alterations and Brain Atrophy in a Mouse Model of Rett Syndrome, Neuropharmacology 140 (2018), págs. 121–129.

118. Maione et al., Cannabidivarin for Use in the Treatment of Neuropathic Pain, disponible online en: https://patents.google.com/patent/EP2709604B1/en.

119. Morano et al., Cannabis in Epilepsy, págs. 145–151.

120. New Cannabis Ventures Newswire, GW Phrame Phase 2 Trial Using CBDV to Treat Adults with Focal Seizures Misses Primary Endpoint, publicado el 21 de febrero de 2018 y consultado en enero de 2020, disponible online en: https://www.newcannabisventures.com/gw-pharma-phase-2-trial-using-cbdv-to-treat-adults-with- focal-seizures-misses-primary-endpoint/.

121. King’s College London, Shifting Brain Excitation-Inhibition Balance in Autism Spectrum Disorder, última modificación de 25 de mayo de 2018, consultado en enero de 2020, disponible online en ClinicalTrials.gov: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03537950; y E. Hollander et al., Cannabidivarin (CBDV) vs. Placebo in Children with Autism Spectrum Disorder (ASD), última modificación de 18 de octubre de 2019, consultado en enero de 2020, disponible online en ClinicalTrials.gov: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT03202303.

122. L. E. Hollister et al., Delta-8- and Delta-9-Tetrahydrocannabinol; Comparison in Man by Oral and Intravenous Administration, Clinical Pharmacology and Therapeutics 14, núm. 3 (1973), págs. 353–357; y B. R. Martin, Cellular Effects of Cannabinoids, Pharmacological Reviews 38, núm. 1 (1986), págs. 45–74.

123. Y. Avraham et al., Very Low Doses of Delta-8-THC Increase Food Consumption and Alter Neurotransmitter Levels Following Weight Loss, Pharmacology Biochemistry and Behavior 77, núm. 4 (2004), págs. 675–684.

124. H. L. Tripathi et al., Effects of Cannabinoids on Levels of Acetylcholine and Choline and on Turnover Rate of Acetylcholine in Various Regions of the Mouse Brain, Alcohol and Drug Research 7, núms. 5–6 (1987), págs. 525–532.

125. A. E. Munson et al., Antineoplastic Activity of Cannabinoids, Journal of the National Cancer Institute 55, núm. 3 (1975), págs. 597–602.

126. S. Muchtar et al., A Submicron Emulsion as Ocular Vehicle for Delta-8-Tetrahydrocannabinol: Effect on Intraocular Pressure in Rabbits, Ophthalmic Research 24, núm. 3 (1992), págs. 142–149; J. Merritt et al., Topical Delta-8-Tetrahydrocannabinol as a Potential Glaucoma Agent, Glaucoma 4 (1982), págs. 253–255; y N. S. Punyamurthula et al., Ocular Disposition of Delta-8-Tetrahydrocannabinol from Various Topical Ophthalmic Formulations, AAPS PharmSciTech 18, núm. 6 (2017), págs. 1936–1945.

127. A. Abrahamov et al., An Efficient New Cannabinoid Antiemetic in Pediatric Oncology, Life Sciences 56, núms. 23–24 (1995), págs. 2097–2102.

128. B. W. Sandage Jr., Anti-emetic Uses of (3R, 4R)-Delta-8-Tetrahydrocannabinol-11-OIC Acids, solicitud de patente 20070099988 por parte de Indevus Pharmaceuticals con fecha 3 de mayo de 2007, disponible online en: http://appft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser?p=1&u=%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsearch-adv.html&r=1&f=G&l=50&d=PG01&s1=20070099988.PN.&OS=PN/20070099988&RS=PN/20070099988 .

129. Y. Gaoni et al., Cannabichromene, a New Active Principle in Hashish, Chemical Communications 1 (1966), págs. 20–21.

130. L. Booker et al., Evaluation of Prevalent Phytocannabinoids in the Acetic Acid Model of Visceral Nociception, Drug and Alcohol Dependence 105, núms. 1–2 (2009), págs. 42–47.

131. De Petrocellis et al., Plant-Derived Cannabinoids Modulate the Activity of Transient Receptor Potential Channels, págs. 1007–1015.

132. Ibid.

133. A. Oláh et al., Differential Effectiveness of Selected Non-Psychotropic Phytocannabinoids on Human Sebocyte Functions Implicates Their Introduction in Dry/Seborrhoeic Skin and Acne Treatment, Experimental Dermatology 25, núm. 9 (2016), págs. 701–707.

134. Ligresti et al., Antitumor Activity of Plant Cannabinoids, págs. 1375–1387.

135. R. Deyo et al., A Cannabichromene (CBC) Extract Alters Behavioral Despair on the Mouse Tail Suspension Test of Depression, en el 13th Symposium on the Cannabinoids celebrado en Cornwall (Canadá) del 24 al 20 de junio de 2003 (International Cannabinoid Research Society, 2003), pág. 146; y A. T. El-Alfy et al., Antidepressant-Like Effect of Delta-9-Tetrahydrocannabinol and Other Cannabinoids Isolated from Cannabis Sativa L., Pharmacology Biochemistry and Behavior 95, núm. 4 (2010), págs. 434–442.

136. W. Davis et al., Neurobehavioral Actions of Cannabichromene and Interactions with Delta-9-Tetrahydrocannabinol, General Pharmacology 14, núm. 2 (1983), págs. 247–252.

137. G. T. DeLong et al., Pharmacological Evaluation of the Natural Constituent of Cannabis Sativa, Cannabichromene, and Its Modulation by Delta-9-Tetrahydrocannabinol, Drug and Alcohol Dependence 112, núms. 1–2 (2010), págs. 126–133.

138. C. E. Turner et al., Biological Activity of Cannabichromene, Its Homologs and Isomers, Journal of Clinical Pharmacology 21, núm. S1 (1981), págs. 283S–291S.

139. N. S. Hatoum et al., Cannabichromene and Delta-9-Tetrahydrocannabinol: Interactions Relative to Lethality, Hypothermia, and Hexobarbital Hypnosis, General Pharmacology 12, núm. 5 (1981), págs. 357–362.

140. N. Shinjyo et al., The Effect of Cannabichromene on Adult Neural Stem/Progenitor Cells, Neurochemistry International 63, núm. 5 (2013), págs. 432–437.

CAPÍTULO 5: EL USO MEDICINAL DEL CANNABIS

1. K.-H. Kim et al., Exposure to Pesticides and the Associated Human Health Effects, Science of the Total Environment 575 (2017), págs. 525–535; y P. Nicolopoulou-Stamati et al., Chemical Pesticides and Human Health: The Urgent Need for a New Concept in Agriculture, Frontiers in Public Health 4 (2016), págs. 148.

2. D. Gieringer, The California NORML/MAPS Smoking Device Study, MAPS Newsletter 1996, disponible online en (última modificación en noviembre de 1999): https://www.420magazine.com/community/threads/the-california-norml-maps-smoking-device-study.77173/.

3. L. Navon et al., Risk Factors for E-Cigarette, or Vaping, Product Use-Associated Lung Injury (EVALI) Among Adults Who Use E-Cigarette, or Vaping, Products— Illinois, July–October 2019, Morbidity and Mortality Weekly Report 68, núm. 45 (2019), págs. 1034–1039.

4. Z. Eisenberg et al., Contaminant Analysis of Illicit vs. Regulated Market Extracts, publicado el 26 de octubre de 2019, consultado en enero de 2020, disponible online en: https://cannabis.anresco.com/analysis-of-illicit-vs-regulated-market-extracts/.

5. L. Lemberger et al., Marihuana: Studies on the Disposition and Metabolism of Delta-9-Tetrahydrocannabinol in Man, Science 170, núm. 3964 (1970), págs. 1320–1322.

6. S. Lunn et al., Human Pharmacokinetic Parameters of Orally Administered Delta-9-Tetrahydrocannabinol Capsules Are Altered by Fed Versus Fasted Conditions and Sex Differences, Cannabis and Cannabinoid Research 4, núm. 4 (2019), págs. 255–264.

7. T. Nadulski et al., Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study About the Effects of Cannabidiol (CBD) on the Pharmacokinetics of Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) After Oral Application of THC Versus Standardized Cannabis Extract, Therapeutic Drug Monitoring 27, núm. 6 (2005), págs. 799–810.

8. C. Hess et al., Topical Application of THC Containing Products Is Not Able to Cause Positive Cannabinoid Finding in Blood or Urine, Forensic Science International 272 (2017), págs. 68–71.

9. J. D. Wilkinson et al., Cannabinoids Inhibit Human Keratinocyte Proliferation Through a Non CB1/CB2 Mechanism and Have a Potential Therapeutic Value in the Treatment of Psoriasis, Journal of Dermatological Science 45, núm. 2 (2007), págs. 87–92.

10. E. Gaffal et al., Anti-inflammatory Activity of Topical THC in DNFB-Mediated Mouse Allergic Contact Dermatitis Independent of CB1 and CB2 Receptors, Allergy 68, núm. 8 (2013), págs. 994–1000.

11. A. L. Stinchcomb et al., Human Skin Permeation of Delta-8-Tetrahydrocannabinol, Cannabidiol, and Cannabinol, Journal of Pharmacy and Pharmacology 56, núm. 3 (2004), págs. 291–297.

12. Gaffal et al., Anti-inflammatory Activity of Topical THC, págs. 994–1000; E. Gaffal et al., Cannabinoid 1 Receptors in Keratinocytes Attenuate Fluorescein Isothiocyanate-Induced Mouse Atopic Like Dermatitis, Experimental Dermatology 23, núm. 6 (2014), págs. 401–406; y H. J. Kim et al., Topical Cannabinoid Receptor 1 Agonist Attenuates the Cutaneous Inflammatory Responses in Oxazolone-Induced Atopic Dermatitis Model, International Journal of Dermatology 54, núm. 10 (2015): págs. 401–408.

13. N. Q. Phan et al., Adjuvant Topical Therapy with a Cannabinoid Receptor Agonist in Facial Postherpetic Neuralgia, Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft 8, núm. 2 (2010), págs. 88–91.

14. G. Appendino et al., Antibacterial Cannabinoids from Cannabis Sativa: A Structure-Activity Study, Journal of Natural Products 71, núm. 8 (2008), págs. 1427–1430.

15. D. C. Hammell et al., Transdermal Cannabidiol Reduces Inflammation and Pain-Related Behaviours in a Rat Model of Arthritis, European Journal of Pain 20, núm. 6 (2016), págs. 936–948.

16. J. C. Szepietowski et al., Efficacy and Tolerance of the Cream Containing Structured Physiological Lipids with Endocannabinoids in the Treatment of Uremic Pruritus: A Preliminary Study, Acta Dermatovenerologica Croatica 13, núm. 2 (2005), págs. 97–103.

17. V. Maida et al., Topical Medical Cannabis: A New Treatment for Wound Pain— Three Cases of Pyoderma Gangrenosum, Journal of Pain and Symptom Management 54, núm. 5 (2017), págs. 732–736.

18. M. P. Chelliah et al., Self-Initiated Use of Topical Cannabidiol Oil for Epidermolysis Bullosa, Pediatric Dermatology 35, núm. 4 (2018), págs. 224–227.

19. M. A. ElSohly et al., Rectal Bioavailability of Delta-9-Tetrahydrocannabinol from the Hemisuccinate Ester in Monkeys, Journal of Pharmaceutical Sciences 80, núm. 10 (1991), págs. 942–945; y E. Perlin et al., Disposition and Bioavailability of Various Formulations of Tetrahydrocannabinol in the Rhesus Monkey, Journal of Pharmaceutical Sciences 74, núm. 2 (1985), págs. 171–174.

20. ElSohly et al., Rectal Bioavailability of Delta-9-Tetrahydrocannabinol, págs. 942–945; y R. Brenneisen et al., The Effect of Orally and Rectally Administered Delta-9-Tetrahydrocannabinol on Spasticity: A Pilot Study with 2 Patients, International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 34, núm. 10 (1996), págs. 446–452.

21. R. Schicho et al., Topical and Systemic Cannabidiol Improves Trinitrobenzene Sulfonic Acid Colitis in Mice, Pharmacology 89, núms. 3–4 (2012), págs. 149–155.

22. M. Lodzki et al., Cannabidiol-Transdermal Delivery and Anti-inflammatory Effect in a Murine Model, Journal of Controlled Release 93, núm. 3 (2003), págs. 377–387.

23. A. A. Rey, Biphasic Effects of Cannabinoids in Anxiety Responses: CB1 and GABAB Receptors in the Balance of GABAergic and Glutamatergic Neurotransmission, Neuropsychopharmacology 37, núm. 12 (2012), págs. 2624–2634.

24. L. Lemberger et al., Marihuana: Studies on the Disposition and Metabolism of Delta-9- Tetrahydrocannabinol in Man, Science 170, núm. 3964 (1970), págs. 1320–1322.

25. D. I. Abrams et al., Cannabinoid–Opioid Interaction in Chronic Pain, Clinical Pharmacology and Therapeutics 90, núm. 6 (2011), págs. 844–851.

26. H. K. Borys et al., Development of Tolerance to the Prolongation of Hexobarbitone Sleeping Time Caused by Cannabidiol, British Journal of Pharmacology 67, núm. 1 (1979), págs. 93–101.

27. O. Devinsky et al., Cannabidiol in Patients with Treatment-Resistant Epilepsy: An Open-Label Interventional Trial, Lancet Neurology 15, núm. 3 (2016), págs. 270–278.

28. Ibid.

29. T. E. Gaston et al. y UAB CBD Program, Interactions Between Cannabidiol and Commonly Used Antiepileptic Drugs, Epilepsia 58, núm. 9 (2017), págs. 1586–1592.

30. L. Grayson et al., An Interaction Between Warfarin and Cannabidiol, a Case Report, Epilepsy and Behavior Case Reports 9 (2018), págs. 10–11.

31. P. Damkier et al., Interaction Between Warfarin and Cannabis, Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology 124, núm. 1 (2019), págs. 28–31.

32. Project CBD, Project CBD Releases Primer on Cannabinoid–Drug Interactions, disponible online en (última modificación de 14 de enero de 2019): https://www.projectcbd.org/how-to/cbd-drug-interactions.

CAPÍTULO 6: RIESGOS MÉDICOS DEL USO DEL CANNABIS

1. S. Sidney, Cardiovascular Consequences of Marijuana Use, Journal of Clinical Pharmacology 42, núm. S1 (2002), págs. 64–70S.

2. B. A. Fisher et al., Cardiovascular Complications Induced by Cannabis Smoking: A Case Report and Review of the Literature, Emergency Medicine Journal 22, núm. 9 (2005), págs. 679–680; D. A. Kosior et al., Paroxysmal Atrial Fibrillation Following Marijuana Intoxication: A Two-Case Report of Possible Association, International Journal of Cardiology 78, núm. 2 (2001), págs. 183–184; y G. K. Singh, Atrial Fibrillation Associated with Marijuana Use, Pediatric Cardiology 21, núm. 3 (2000), pág. 284.

3. W. S. Aronow et al., Effect of Marihuana and Placebo-Marihuana Smoking on Angina Pectoris, New England Journal of Medicine 291, núm. 2 (1974), págs. 65–67.

4. M. A. Mittleman et al., Triggering Myocardial Infarction by Marijuana, Circulation 103, núm. 23 (2001), págs. 2805–2809.

5. L. Frost et al., Marijuana Use and Long-Term Mortality Among Survivors of Acute Myocardial Infarction, American Heart Journal 165, núm. 2 (2013), págs. 170–175.

6. D. G. Caldicott et al., Keep Off the Grass: Marijuana Use and Acute Cardiovascular Events, European Journal of Emergency Medicine 12, núm. 5 (2005), págs. 236–244.

7. K. J. Mukamal et al., An Exploratory Prospective Study of Marijuana Use and Mortality Following Acute Myocardial Infarction, American Heart Journal 155, núm. 3 (2008), págs. 465–470; y S. Sidney et al., Marijuana Use and Mortality, American Journal of Public Health 87, núm. 4 (1997), págs. 585–590.

8. M. Axiyan et al., Cardiovascular Disease Among US Adult Marijuana Users: National Health and Nutrition Examination Survey, 2011–2012, Journal of the American College of Cardiology 65, supl. 10 (2015), A1425.

9. E. Jouanjus et al., What Is the Current Knowledge About the Cardiovascular Risk for Users of Cannabis-Based Products? A Systematic Review, Current Atherosclerosis Reports 19, núm. 6 (2017), pág. 26.

10. R. Durst et al., Cannabidiol, a Nonpsychoactive Cannabis Constituent, Protects Against Myocardial Ischemic Reperfusion Injury, American Journal of Physiology: Heart and Circulatory Physiology 293, núm. 6 (2007), H3602–3607; C. P. Stanley et al., Is the Cardiovascular System a Therapeutic Target for Cannabidiol?, British Journal of Clinical Pharmacology 75, núm. 2 (2013), págs. 313–322; K. Hayakawa et al., Cannabidiol Prevents Infarction via the Non-CB1 Cannabinoid Receptor Mechanism, Neuroreport 15, núm. 15 (2004), págs. 2381–2385; K. Mishima et al., Cannabidiol Prevents Cerebral Infarction via a Serotonergic 5-Hydroxytryptamine1A Receptor–Dependent Mechanism, Stroke 36, núm. 5 (2005), págs. 1077–1082; M. Ceprián et al., Cannabidiol Reduces Brain Damage and Improves Functional Recovery in a Neonatal Rat Model of Arterial Ischemic Stroke, Neuropharmacology 116 (2017): págs. 151–159; y K. Hayakawa et al., Delayed Treatment with Cannabidiol Has a Cerebroprotective Action via a Cannabinoid Receptor-Independent Myeloperoxidase-Inhibiting Mechanism, Journal of Neurochemistry 102, núm. 5 (2007), págs. 1488–1496.

11. D. P. Tashkin et al., Acute Pulmonary Physiologic Effects of Smoked Marijuana and Oral Delta-9-Tetrahydrocannabinol in Healthy Young Men, New England Journal of Medicine 289, núm. 7 (1973), págs. 336–341; y D. P. Tashkin et al., Acute Effects of Smoked Marijuana and Oral Delta-9-Tetrahydrocannabinol on Specific Airway Conductance in Asthmatic Subjects, American Review of Respiratory Disease 109, núm. 4 (1974), págs. 420–428.

12. S. J. Williams et al., Bronchodilator Effect of Delta-1-Tetrahydrocannabinol Administered by Aerosol of Asthmatic Patients, Thorax 31, núm. 6 (1976), págs. 720–723; y A. A. Falk et al., Uptake, Distribution, and Elimination of Alpha-Pinene in Man After Exposure by Inhalation, Scandinavian Journal of Work, Environment, and Health 16, núm. 5 (1990), págs. 372–378.

13. D. P. Tashkin et al., Respiratory Symptoms and Lung Function in Habitual Heavy Smokers of Marijuana Alone, Smokers of Marijuana and Tobacco, Smokers of Tobacco Alone, and Nonsmokers, American Review of Respiratory Disease 135, núm. 1 (1987), págs. 209–216; y J. W. Bloom et al., Respiratory Effects of Non-Tobacco Cigarettes, BMJ (Clinical Research Edition) 295, núm. 6612 (1987), págs. 1516–1518.

14. Tashkin et al., Respiratory Symptoms and Lung Function in Habitual Heavy Smokers, págs. 209–216; y Bloom et al., Respiratory Effects of Non-Tobacco Cigarettes, págs. 1516–1518.

15. D. P. Tashkin et al., Impact of Changes in Regular Use of Marijuana and/or Tobacco on Chronic Bronchitis, Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 9, núm. 4 (2012), págs. 367–374.

16. Tashkin et al., Respiratory Symptoms and Lung Function in Habitual Heavy Smokers, págs. 209–216; S. Aldington et al., Effects of Cannabis on Pulmonary Structure, Function, and Symptoms, Thorax 62, núm. 12 (2007), págs. 1058–1063; y R. J. Hancox et al., Effects of Cannabis on Lung Function: A Population-Based Cohort Study, European Respiratory Journal 35, núm. 1 (2010), págs. 42–47.

17. S. Sidney et al., Marijuana Use and Cancer Incidence (California, United States), Cancer Causes and Control 8, núm. 5 (1997), págs. 722–728; y G. C. Baldwin et al., Marijuana and Cocaine Impair Alveolar Macrophage Function and Cytokine Production, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 156, núm. 5 (1997), págs. 1606–1613.

18. M. Hashibe et al., Marijuana Use and the Risk of Lung and Upper Aerodigestive Tract Cancers: Results of a Population-Based Case-Control Study, Cancer Epidemiology, Biomarkers, and Prevention 15, núm. 10 (2006), págs. 1829–1834.

19. W. C. Tan et al., Marijuana and Chronic Obstructive Lung Disease: A Population-Based Study, Canadian Medical Association Journal 180, núm. 8 (2009), págs. 814–820.

20. D. P. Tashkin, Effects of Marijuana Smoking on the Lung, Annals of the American Thoracic Society 10, núm. 3 (2013), págs. 239–247.

21. B. F. Sexton et al., The Influence of Cannabis on Driving, TRL Report 477 (Transport Research Laboratory, 2000); y A. M. Smiley et al., Driving Simulator Studies of Marijuana Alone and in Combination with Alcohol, en Proceedings of the 25th Conference of the American Association for Automotive Medicine (Association for the Advancement of Automotive Medicine, 1981), págs. 107–116.

22. M. Bédard et al., The Impact of Cannabis on Driving, Canadian Journal of Public Health 98, núm. 1 (2007): págs. 6–11.

23. O. H. Drummer, The Involvement of Drugs in Drivers of Motor Vehicles Killed in Australian Road Traffic Crashes, Accident: Analysis and Prevention 36, núm. 2 (2004), págs. 239–248; y F. Grotenhermen et al., Developing Science-Based Per Se Limits for Driving Under the Influence of Cannabis (DUIC): Findings and Recommendations by an Expert Panel (Nova-Institut, 2005).

24. K. W. Terhune et al., The Incidence and Role of Drugs in Fatally Injured Drivers: Final Report (Calspan Advanced Technology Center and National Highway Traffic Safety Administration, 1992).

25. R. L. Hartman et al., Cannabis Effects on Driving Longitudinal Control with and Without Alcohol, Journal of Applied Toxicology 36, núm. 11 (2016), págs. 1418–1429.

26. F. Grotenhermen, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Cannabinoids, Clinical Pharmacokinetics 42, núm. 4 (2003), págs. 327–360.

27. K. S. Grant et al., Cannabis Use During Pregnancy: Pharmacokinetics and Effects on Child Development, Pharmacology and Therapeutics 182 (2018), págs. 133–151.

28. T. D. Warner et al., It’s Not Your Mother’s Marijuana: Effects on Maternal–Fetal Health and the Developing Child, Clinics in Perinatology 41, núm. 4 (2014), págs. 877–894.

29. B. Zuckerman et al., Validity of Self-Reporting of Marijuana and Cocaine Use Among Pregnant Adolescents, Journal of Pediatrics 115, núm. 5, pt. 1 (1989), págs. 812–815; C. R. Warshak et al., Association Between Marijuana Use and Adverse Obstetrical and Neonatal Outcomes, Journal of Perinatology 35, núm. 12 (2015), págs. 991–95; y M.-J. Saurel-Cubizolles et al., Cannabis Use During Pregnancy in France in 2010, BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology 121, núm. 8 (2014), págs. 971–977.

30. H. El Marroun et al., Intrauterine Cannabis Exposure Affects Fetal Growth Trajectories: The Generation R Study, Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 48, núm. 12 (2009), págs. 1173–1181.

31. Warshak et al., Association Between Marijuana Use and Adverse Obstetrical and Neonatal Outcomes, págs. 991–995.

32. P. A. Fried et al., Growth from Birth to Early Adolescence in Offspring Prenatally Exposed to Cigarettes and Marijuana, Neurotoxicology and Teratology 21, núm. 5 (1999), págs. 513–525; y N. L. Day et al., Alcohol, Marijuana, and Tobacco: Effects of Prenatal Exposure on Offspring Growth and Morphology at Age Six, Alcoholism: Clinical and Experimental Research 18, núm. 4 (1994), págs. 786–794.

33. P. A. Fried et al., Neonatal Neurological Status in a Low-Risk Population After Prenatal Exposure to Cigarettes, Marijuana, and Alcohol, Journal of Developmental and Behavioral Pediatrics 8, núm. 6 (1987), págs. 318–326; y M. S. Scher et al., The Effects of Prenatal Alcohol and Marijuana Exposure: Disturbances in Neonatal Sleep Cycling and Arousal, Pediatric Research 24, núm. 1 (1988), págs. 101–105.

34. C. A. Torres et al., Totality of the Evidence Suggests Prenatal Cannabis Exposure Does Not Lead to Cognitive Impairments: A Systematic and Critical Review, Frontiers in Psychology 11 (2020), pág. 816.

35. T. T.-Y. Lee et al., Timing Is Everything: Evidence for a Role of Corticolimbic Endocannabinoids in Modulating Hypothalamic–Pituitary–Adrenal Axis Activity Across Developmental Periods, Neuroscience 204 (2012), págs. 17–30; y B. Chadwick et al., Cannabis Use During Adolescent Development: Susceptibility to Psychiatric Illness, Frontiers in Psychiatry 4 (2013): pág. 129.

36. J. Díaz-Alonso et al., Endocannabinoids via CB1 Receptors Act as Neurogenic Niche Cues During Cortical Development, Philosophical Transactions of the Royal Society of London: Series B, Biological Sciences 367, núm. 1607 (2012), págs. 3229–3241.

37. D. T. Malone et al., Adolescent Cannabis Use and Psychosis: Epidemiology and Neurodevelopmental Models, British Journal of Pharmacology 160, núm. 3 (2010), págs. 511–522.

38. T. Rubino et al., Chronic Delta-9-Tetrahydrocannabinol During Adolescence Provokes Sex Dependent Changes in the Emotional Profile in Adult Rats: Behavioral and Biochemical Correlates, Neuropsychopharmacology 33, núm. 11 (2008), págs. 2760–2771; T. Rubino et al., Long Lasting Consequences of Cannabis Exposure in Adolescence, Molecular and Cellular Endocrinology 286, núms. 1–2, supl. 1 (2008), págs. S108–113; y V. Trezza et al., Bidirectional Cannabinoid Modulation of Social Behavior in Adolescent Rats, Psychopharmacology 197, núm. 2 (2008), págs. 217–227.

39. J. Renard et al., Long-Term Consequences of Adolescent Cannabinoid Exposure in Adult Psychopathology, Frontiers in Neuroscience 8 (2014), pág. 361; y M. H. Meier et al., Persistent Cannabis Users Show Neuropsychological Decline from Childhood to Midlife, PNAS 109, núm. 40 (2012), págs. E2657–2664.

40. M. H. Meier et al., Associations Between Adolescent Cannabis Use and Neuropsychological Decline: A Longitudinal Co-Twin Control Study, Addiction 113, núm. 2 (2018), págs. 257–265.

41. G. Sugranyes et al., Cannabis Use and Age of Diagnosis of Schizophrenia, European Psychiatry 24, núm. 5 (2009), págs. 282–286; L. Arseneault et al., Cannabis Use in Adolescence and Risk for Adult Psychosis: Longitudinal Prospective Study, BMJ (Clinical Research Edition) 325, núm. 7374 (2002), págs. 1212–1213; y N. C. Stefanis et al., Early Adolescent Cannabis Exposure and Positive and Negative Dimensions of Psychosis, Addiction 99, núm. 10 (2004), págs. 1333–1341.

Parte II: Trastornos de la salud y su sintomatología

1. About ADAA: Facts & Statistics, sitio web de la Anxiety and Depression Association of America, consultado en 2020: https://adaa.org/about-adaa/press-room/facts-statistics.

2. B. Bandelow et al., World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Pharmacological Treatment of Anxiety, Obsessive-Compulsive, and Post-Traumatic Stress Disorders— First Revision, World Journal Biology Psychiatry 9, núm. 4 (2008), págs. 248–312.

3. M. Morena et al., Neurobiological Interactions Between Stress and the Endocannabinoid System, Neuropsychopharmacology 41, núm. 1 (2016), págs. 80–102.

4. I. Katona et al., Distribution of CB1 Cannabinoid Receptors in the Amygdala and Their Role in the Control of GABAergic Transmission, Journal of Neuroscience 21, núm. 23 (2001), págs. 9506–9518; y F. R. Bambico et al., Cannabinoids Elicit Antidepressant-Like Behavior and Activate Serotonergic Neurons Through the Medial Prefrontal Cortex, Journal of Neuroscience 27, núm. 43 (2007), págs. 11700–11711.

5. M. Martin et al., Involvement of CB1 Cannabinoid Receptors in Emotional Behaviour, Psycho Pharmacology 159, núm. 4 (2002), págs. 379–387; J. Haller et al., CB1 Cannabinoid Receptors Mediate Anxiolytic Effects: Convergent Genetic and Pharmacological Evidence with CB1-Specific Agents, Behavioural Pharmacology 15, núm. 4 (2004), págs. 299–304; y L. Urigüen et al., Impaired Action of Anxiolytic Drugs in Mice Deficient in Cannabinoid CB1 Receptors,” Neuropharmacology 46, núm. 7 (2004), págs. 966–973.

6. G. Gobbi et al., Antidepressant-Like Activity and Modulation of Brain Monoaminergic Transmission by Blockade of Anandamide Hydrolysis, PNAS 102, núm. 51 (2005), págs. 18620–18625.

7. I. Dincheva et al., FAAH Genetic Variation Enhances Fronto-Amygdala Function in Mouse and Human, Nature Communications 6 (2015), pág. 6395.

8. M. N. Hill et al., Serum Endocannabinoid Content Is Altered in Females with Depressive Disorders: A Preliminary Report, Pharmacopsychiatry 41, núm. 2 (2008), págs. 48–53.

9. M. N. Hill et al., Circulating Endocannabinoids and N-Acyl Ethanolamines Are Differentially Regulated in Major Depression and Following Exposure to Social Stress, Psychoneuroendocrinology 34, núm. 8 (2009), págs. 1257–1262.

10. B. L. Hungund et al., Upregulation of CB1 Receptors and Agonist-Stimulated [35S] GTP Gamma-S Binding in the Prefrontal Cortex of Depressed Suicide Victims, Molecular Psychiatry 9, núm. 2 (2004), págs. 184–190.

11. K. Y. Vinod et al., Elevated Levels of Endocannabinoids and CB1 Receptor-Mediated G-Protein Signaling in the Prefrontal Cortex of Alcoholic Suicide Victims, Biological Psychiatry 57, núm. 5 (2005), págs. 480–486.

12. M. N. Hill et al., Differential Effects of the Antidepressants Tranylcypromine and Fluoxetine on Limbic Cannabinoid Receptor Binding and Endocannabinoid Contents, Journal of Neural Transmission 115, núm. 12 (2008), págs. 1673–1679.

13. A. Levy, A World Without Pain, The New Yorker, 13 de enero de 2020.

14. Z. Walsh et al., Medical Cannabis and Mental Health: A Guided Systematic Review, Clinical Psychology Review 51 (2017), págs. 15–29.

15. T. Deckman et al., Can Marijuana Reduce Social Pain?, Social Psychological and Personality Science 5, núm. 2 (2014), págs. 131–39; y T. F. Denson et al., Decreased Depression in Marijuana Users, Addictive Behaviors 31, núm. 4 (2006), págs. 738–742.

16. J. D. Kosiba et al., Patient-Reported Use of Medical Cannabis for Pain, Anxiety, and Depression Symptoms: Systematic Review and Meta-Analysis, Social Science and Medicine 233 (2019), págs. 181–192; M. Sexton et al., A Cross-Sectional Survey of Medical Cannabis Users: Patterns of Use and Perceived Efficacy, Cannabis and Cannabinoid Research 1, núm. 1 (2016), págs. 131–138; P. Lucas et al., Medical Cannabis Access, Use, and Substitution for Prescription Opioids and Other Substances: A Survey of Authorized Medical Cannabis Patients, International Journal on Drug Policy 42 (2017), págs. 30–35; y H. Nunberg et al., An Analysis of Applicants Presenting to a Medical Marijuana Specialty Practice in California, Journal of Drug Policy Analysis 4, núm. 1 (2011), pág. 1.

17. S. Shannon et al., Cannabidiol in Anxiety and Sleep: A Large Case Series, Permanente Journal 23, núm. 18-041 (2019).

18. M. P. Viveros et al., Endocannabinoid System and Stress and Anxiety Responses, Pharmacology Biochemistry and Behavior 81, núm. 2 (2005), págs. 331–342.

19. A. W. Zuardi et al., Action of Cannabidiol on the Anxiety and Other Effects Produced by Delta-9-THC in Normal Subjects, Psychopharmacology 76, núm. 3 (1982), págs. 245–250.

20. L. E. Hollister, Hunger and Appetite After Single Doses of Marihuana, Alcohol, and Dextroamphetamine, Clinical Pharmacology and Therapeutics 12, núm. 1 (1971), págs. 44–49; y R. W. Foltin et al., Effects of Smoked Marijuana on Food Intake and Body Weight of Humans Living in a Residential Laboratory, Appetite 11, núm. 1 (1988), págs. 1–14.

21. J. E. Beal et al., Dronabinol as a Treatment for Anorexia Associated with Weight Loss in Patients with AIDS, Journal of Pain and Symptom Management 10, núm. 2 (1995), págs. 89–97.

22. M. Herkenham et al., Cannabinoid Receptor Localization in Brain, PNAS 87, núm. 5 (1990), págs. 1932–1936; y C. M. Williams et al., Hyperphagia in Pre-Fed Rats Following Oral Delta-9-THC, Physiology and Behavior 65, núm. 2 (1998), págs. 343–346.

23. S. Gill et al., Hypothalamic Ghrelin Signaling in Cannabis Induced Feeding, póster, Department of Integrative Physiology and Neurosciences, Washington State University, 2019; y B. Kola et al., The Orexigenic Effect of Ghrelin Is Mediated Through Central Activation of the Endogenous Cannabinoid System, PLoS One 3, núm. 3 (2008), pág. e1797.

24. C. M. Williams et al., Anandamide Induces Overeating: Mediation by Central Cannabinoid CB1 Receptors, Psychopharmacology 143, núm. 3 (1999), págs. 315–317.

25. J. A. Farrimond et al., A Low-Delta-9-Tetrahydrocannabinol Cannabis Extract Induces Hyperphagia in Rats, Behavioural Pharmacology 21, núm. 8 (2010), págs. 769–772.

26. Foltin et al., Effects of Smoked Marijuana on Food Intake and Body Weight, págs. 1–14.

27. L. Volicer, Effects of Dronabinol on Anorexia and Disturbed Behavior in Patients with Alzheimer’s Disease, International Journal of Geriatric Psychiatry 12, núm. 9 (1997), págs. 913–919.

28. S. A. Hussain et al., Perceived Efficacy of Cannabidiol-Enriched Cannabis Extracts for Treatment of Pediatric Epilepsy: A Potential Role for Infantile Spasms and Lennox-Gastaut Syndrome, Epilepsy and Behavior 47 (2015), págs. 138–141.

29. W. Elliott et al., Cannabidiol Oral Solution (Epidiolex), Internal Medicine Alert 40, núm. 16 (2018); y B. K. O’Connell et al., Cannabinoids in Treatment-Resistant Epilepsy: A Review, Epilepsy and Behavior 70, pt. B (2017), págs. 341–348.

30. L. Tudge et al., Neural Effects of Cannabinoid CB1 Neutral Antagonist Tetrahydrocannabivarin on Food Reward and Aversion in Healthy Volunteers, International Journal of Neuropsychopharmacology 18, núm. 6 (2015), pyu094.

31. O. Alshaarawy et al., Are Cannabis Users Less Likely to Gain Weight? Results from a National 3-Year Prospective Study, International Journal of Epidemiology 48, núm. 5 (2019), págs. 1695–1700; y B. Le Foll et al., Cannabis and Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) for Weight Loss?, Medical Hypotheses 80, núm. 5 (2013), págs. 564–567.

32. E. A. Penner et al., The Impact of Marijuana Use on Glucose, Insulin, and Insulin Resistance Among US Adults, American Journal of Medicine 126, núm. 7 (2013), págs. 583–589; T. B. Rajavashisth et al., Decreased Prevalence of Diabetes in Marijuana Users: Cross-Sectional Data from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III, BMJ Open 2, núm. 1 (2012), e000494; y E. Smit et al., Dietary Intake and Nutritional Status of US Adult Marijuana Users: Results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, Public Health Nutrition 4, núm. 3 (2001), págs. 781–786.

33. American Society of Nephrology, Avoid Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDS) in Individuals with Hypertension or Heart Failure or CKD of All Causes, Including Diabetes, nota de prensa aparecida en el sitio web de Choosing Wisely el 4 de abril de 2012 (consultado en diciembre de 2019), disponible online en: https://www.choosingwisely.org/clinician-lists/american-society-nephrology-nsaids-in-individuals-with-hypertension-heart-failure-or-chronic-kidney-disease/.

34. W. Swift et al., Survey of Australians Using Cannabis for Medical Purposes, Harm Reduction Journal 2, núm. 1 (2005), pág. 18; y M. A. Ware et al., The Medicinal Use of Cannabis in the UK: Results of a Nationwide Survey, International Journal of Clinical Practice 59, núm. 3 (2005), págs. 291–295.

35. Nunberg et al., An Analysis of Applicants Presenting to a Medical Marijuana Specialty Practice, pág. 1.

36. D. R. Sagar et al., Tonic Modulation of Spinal Hyperexcitability by the Endocannabinoid Receptor System in a Rat Model of Osteoarthritis Pain, Arthritis and Rheumatism 62, núm. 12 (2010), págs. 3666–3676.

37. B. L. Kidd et al., Mechanisms of Inflammatory Pain, British Journal of Anaesthesia 87, núm. 1 (2001), págs. 3–11.

38. A. M. Malfait et al., The Nonpsychoactive Cannabis Constituent Cannabidiol Is an Oral Antiarthritic Therapeutic in Murine Collagen-Induced Arthritis, PNAS 97, núm. 17 (2000), págs. 9561–9566.

39. P. F. Sumariwalla et al., A Novel Synthetic, Nonpsychoactive Cannabinoid Acid (HU-320) with Anti-inflammatory Properties in Murine Collagen-Induced Arthritis, Arthritis and Rheumatism 50, núm. 3 (2004), págs. 985–998.

40. D. C. Hammell et al., Transdermal Cannabidiol Reduces Inflammation and Pain-Related Behaviours in a Rat Model of Arthritis, European Journal of Pain 20, núm. 6 (2016), págs. 936–948.

41. H. T. Philpott et al., Attenuation of Early Phase Inflammation by Cannabidiol Prevents Pain and Nerve Damage in Rat Osteoarthritis, Pain 158, núm. 12 (2017), págs. 2442–2551.

42. L.-J. Gamble et al., Pharmacokinetics, Safety, and Clinical Efficacy of Cannabidiol Treatment in Osteoarthritic Dogs, Frontiers in Veterinary Science 5 (2018), pág. 165.

43. J. L. Croxford et al., Cannabinoids and the Immune System: Potential for the Treatment of Inflammatory Diseases?, Journal of Neuroimmunology 166, núms. 1–2 (2005), págs. 3–18.

44. D. R. Blake et al., Preliminary Assessment of the Efficacy, Tolerability, and Safety of a Cannabis Based Medicine (Sativex) in the Treatment of Pain Caused by Rheumatoid Arthritis, Rheumatology 45, núm. 1 (2006): págs. 50–52.

45. D. P. Tashkin et al., Acute Pulmonary Physiologic Effects of Smoked Marijuana and Oral Delta-9-Tetrahydrocannabinol in Healthy Young Men, New England Journal of Medicine 289, núm. 7 (1973), págs. 336–341.

46. D. P. Tashkin et al., Effects of Smoked Marijuana in Experimentally Induced Asthma, American Review of Respiratory Disease 112, núm. 3 (1975), págs. 377–386.

47. R. T. Abboud et al., Effect of Oral Administration of Delta-9-Tetrahydrocannabinol on Airway Mechanics in Normal and Asthmatic Subjects, Chest 70, núm. 4 (1976), págs. 480–485.

48. S. Grassin-Delyle et al., Cannabinoids Inhibit Cholinergic Contraction in Human Airways Through Prejunctional CB1 Receptors, British Journal of Pharmacology 171, núm. 11 (2014), págs. 2767–2777.

49. L. Giannini et al., Activation of Cannabinoid Receptors Prevents Antigen-Induced Asthma-Like Reaction in Guinea Pigs, Journal of Cellular and Molecular Medicine 12, núm. 6A (2008), págs. 2381–2394.

50. D. P. Tashkin et al., Respiratory and Immunologic Consequences of Marijuana Smoking, Journal of Clinical Pharmacology 42, núm. S1 (2002), págs. 71-81S; y D. P. Tashkin et al., Smoked Marijuana as a Cause of Lung Injury, Monaldi Archives for Chest Disease 63, núm. 2 (2005), págs. 93–100.

51. S. N. Visser et al., Trends in the Parent-Report of Health Care Provider Diagnosed and Medicated Attention Deficit/Hyperactivity Disorder: United States, 2003–2011, Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 53, núm. 1 (2014), págs. 34–46.

52. J. N. Epstein et al., Changes in the Definition of ADHD in DSM-5: Subtle but Important, Neuropsychiatry 3, núm. 5 (2013), págs. 455–458.

53. N. Del Campo et al., The Roles of Dopamine and Noradrenaline in the Pathophysiology and Treatment of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, Biological Psychiatry 69, núm. 12 (2011), págs. e145–157.

54. D. Centonze et al., Altered Anandamide Degradation in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, Neurology 72, núm. 17 (2009), págs. 1526–1527; C. J. Hillard et al., Contributions of Endocannabinoid Signalling to Psychiatric Disorders in Humans: Genetic and Biochemical Evidence, Neuroscience 204 (2012), págs. 207–229; y A. T. Lu et al., Association of the Cannabinoid Receptor Gene (CNR1) with ADHD and Post-Traumatic Stress Disorder, American Journal of Medical Genetics; Part B: Neuropsychiatric Genetics 147B, núm. 8 (2008), págs. 1488–1494.

55. P. Strohbeck-Kuehner et al., Cannabis Improves Symptoms of ADHD, Cannabinoids 3, núm. 1 (2008), págs. 1–3.

56. E. Milz et al., Successful Therapy of Treatment Resistant Adult ADHD with Cannabis: Experience from a Medical Practice with 30 Patients, en Abstract Book of the 7th Annual European Workshop on Cannabinoid Research como parte de la IACM 8th Conference on Cannabinoids in Medicine, 17–19 septiembre de 2015, Sestri Levante (Italia) (International Association for Cannabinoid Medicines, 2015), pág. 85.

57. R. E. Cooper et al., Cannabinoids in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A Randomised Controlled Trial, European Neuropsychopharmacology 27, núm. 8 (2017), págs. 795–808.

58. J. Y. Hergenrather et al., Cannabinoid and Terpenoid Doses Are Associated with Adult ADHD Status of Medical Cannabis Patients, Rambam Maimonides Medical Journal 11, núm. 1 (2020), pág. e0001.

59. H. Faras et al., Autism Spectrum Disorders, Annals of Saudi Medicine 30, núm. 4 (2010), págs. 295–300.

60. B. A. Adler et al., Drug-Refractory Aggression, Self-Injurious Behavior, and Severe Tantrums in Autism Spectrum Disorders: A Chart Review Study, Autism 19, núm. 1 (2015), págs 102–106.

61. K. Ballaban-Gil et al., Epilepsy and Epileptiform EEG: Association with Autism and Language Disorders, Mental Retardation and Developmental Disabilities Research Reviews 6, núm. 4 (2000), págs. 300-308.

62. R. Canitano, Epilepsy in Autism Spectrum Disorders, European Child and Adolescent Psychiatry 16, núm. 1 (2007), págs. 61–66; P. M. Levisohn, The Autism-Epilepsy Connection, Epilepsia 48, supl. 9 (2007), págs. 33–35; y M. L. Lewis et al., Comorbid Epilepsy in Autism Spectrum Disorder: Implications of Postnatal Inflammation for Brain Excitability, Epilepsia 59, núm. 7 (2018), págs. 1316–1326.

63. M. Maccarrone et al., Abnormal mGlu 5 Receptor/Endocannabinoid Coupling in Mice Lacking FMRP and BC1 RNA, Neuropsychopharmacology 35, núm. 7 (2010), págs. 1500–1509.

64. S. T. Schultz, Can Autism Be Triggered by Acetaminophen Activation of the Endocannabinoid System?, Acta Neurobiologiae Experimentalis 70, núm. 2 (2009), págs. 227–231.

65. D. M. Kerr et al., Alterations in the Endocannabinoid System in the Rat Valproic Acid Model of Autism, Behavioural Brain Research 249 (2013), págs. 124–132.

66. D. Siniscalco et al., Cannabinoid Receptor Type 2, but Not Type 1, Is Up-Regulated in Peripheral Blood Mononuclear Cells of Children Affected by Autistic Disorders, Journal of Autism and Developmental Disorders 43, núm. 11 (2013), págs. 2686–2695.

67. D. S. Karhson et al., Plasma Anandamide Concentrations Are Lower in Children with Autism Spectrum Disorder, Molecular Autism 9, núm. 1 (2018), pág. 18.

68. A. Aran et al., Lower Circulating Endocannabinoid Levels in Children with Autism Spectrum Disorder, Molecular Autism 10, núm. 1 (2019), pág. 2.

69. R. Kurz et al., Use of Dronabinol (Delta-9-THC) in Autism: A Prospective Single-Case-Study with an Early Infantile Autistic Child, Cannabinoids 5, núm. 4 (2010), págs. 4–6.

70. A. Aran et al., Brief Report: Cannabidiol-Rich Cannabis in Children with Autism Spectrum Disorder and Severe Behavioral Problems— a Retrospective Feasibility Study, Journal of Autism and Developmental Disorders 49, núm. 3 (2019), págs. 1284–1288.

71. L. Bar-Lev Schleider et al., Real Life Experience of Medical Cannabis Treatment in Autism: Analysis of Safety and Efficacy, Scientific Reports 9 (2019), pág. 200.

72. P. Fleury-Teixeira et al., Effects of CBD-Enriched Cannabis Sativa Extract on Autism Spectrum Disorder Symptoms: An Observational Study of 18 Participants Undergoing Compassionate Use, Frontiers in Neurology 10 (2019), pág. 1145.

73. Bar-Lev Schleider et al., Real Life Experience of Medical Cannabis Treatment in Autism, pág. 200.

74. A. Oláh et al., Targeting Cannabinoid Signalling in the Immune System: ‘High’-ly Exciting Questions, Possibilities, and Challenges, Frontiers in Immunology 8 (2017), pág. 1487.

75. K. D. Patel et al., Cannabinoid CB2 Receptors in Health and Disease, Current Medicinal Chemistry 17, núm. 14 (2010), págs. 1393–1410.

76. M. Karsak et al., Attenuation of Allergic Contact Dermatitis Through the Endocannabinoid System, Science 316, núm. 5830 (2007), págs. 1494–1497; G. A. Cabral et al., Turning Over a New Leaf: Cannabinoid and Endocannabinoid Modulation of Immune Function, Journal of Neuroimmune Pharmacology 10, núm. 2 (2015), págs. 193–203; y V. Chiurchiù et al., Endocannabinoid Signalling in Innate and Adaptive Immunity, Immunology 144, núm. 3 (2015), págs. 352–364.

77. P. Nagarkatti et al., Cannabinoids as Novel Anti-inflammatory Drugs, Future Medicinal Chemistry 1, núm. 7 (2009), págs. 1333–1349.

78. Croxford et al., Cannabinoids and the Immune System, págs. 3–18; y T. W. Klein, Cannabinoid-Based Drugs as Anti-inflammatory Therapeutics, Nature Reviews: Immunology 5, núm. 5 (2005), págs. 400–411.

79. E. Shohami et al., Cytokine Production in the Brain Following Closed Head Injury: Dexanabinol (HU-211) Is a Novel TNF-Alpha Inhibitor and an Effective Neuroprotectant, Journal of Neuroimmunology 72, núm. 2 (1997), págs. 169–177.

80. F. Massa et al., The Endogenous Cannabinoid System Protects Against Colonic Inflammation, Journal of Clinical Investigation 113, núm. 8 (2004), págs. 1202–1209.

81. Sumariwalla et al., A Novel Synthetic, Nonpsychoactive Cannabinoid Acid (HU-320), págs. 985–998.

82. C. Di Filippo et al., Cannabinoid CB2 Receptor Activation Reduces Mouse Myocardial Ischemia Reperfusion Injury: Involvement of Cytokine/Chemokines and PMN, Journal of Leukocyte Biology 75, núm. 3 (2004), págs. 453–459.

83. M. Sorosina et al., Clinical Response to Nabiximols Correlates with the Downregulation of Immune Pathways in Multiple Sclerosis, European Journal of Neurology 25, núm. 7 (2018), 934-e70.

84. A. M. Kemter et al., The Cannabinoid Receptor 2 Is Involved in Acute Rejection of Cardiac Allografts, Life Sciences 138 (2015), págs. 29–34; J. M. Sido et al., Delta-9–Tetrahydrocannabinol Attenuates Allogeneic Host-Versus-Graft Response and Delays Skin Graft Rejection Through Activation of Cannabinoid Receptor 1 and Induction of Myeloid-Derived Suppressor Cells, Journal of Leukocyte Biology 98, núm. 3 (2015), págs. 435–447; W.-S. Lee et al., Cannabidiol Limits T Cell–Mediated Chronic Autoimmune Myocarditis: Implications to Autoimmune Disorders and Organ Transplantation, Molecular Medicine 22, núm. 1 (2016), págs. 136–146; y R. Pandey et al., Targeting Cannabinoid Receptors as a Novel Approach in the Treatment of Graft-Versus-Host Disease: Evidence from an Experimental Murine Model, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 338, núm. 3 (2011), págs. 819–828.

85. M. Yeshurun et al., Cannabidiol for the Prevention of Graft-Versus-Host-Disease After Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: Results of a Phase II Study, Biology of Blood and Marrow Transplantation, 21, núm. 10 (2015), págs. 1770–1775.

86. American Cancer Society, Cancer A–Z: What Is Cancer?, última modificación de 8 de diciembre de 2015, disponible online en: https://www.cancer.org/cancer/cancer-basics/what-is-cancer.html.

87. S. E. Sallan et al., Antiemetic Effect of Delta-9-Tetrahydrocannabinol in Patients Receiving Cancer Chemotherapy, New England Journal of Medicine 293, núm. 16 (1975), págs. 795–797.

88. L. E. Broder et al., A Randomized Blinded Clinical Trial Comparing Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) and Hydroxyzine (HZ) as Antiemetics (AE) for Cancer Chemotherapy (CT), en Proceedings of the American Association for Cancer Research, vol. 23 (AACR, 1982), pág. 514; A. Long et al., A Randomized Double-Blind Cross-Over Comparison of the Antiemetic Activity of Levonantradol and Prochlorperazine, en Proceedings of the American Society of Clinical Oncology, vol. 1 (ASCO, 1982), C-220; M. McCabe et al., Efficacy of Tetrahydrocannabinol in Patients Refractory to Standard Antiemetic Therapy, Investigational New Drugs 6, núm. 3 (1988), págs. 243–246; H. S. Chan et al., Nabilone Versus Prochlorperazine for Control of Cancer Chemotherapy-Induced Emesis in Children: A Double-Blind, Crossover Trial, Pediatrics 79, núm. 6 (1987), págs. 946–952; M. Pomeroy et al., Prospective Randomized Double-Blind Trial of Nabilone Versus Domperidone in the Treatment of Cytotoxic-Induced Emesis, Cancer Chemotherapy and Pharmacology 17, núm. 3 (1986), págs. 285–288; y N. Niederle et al., Crossover Comparison of the Antiemetic Efficacy of Nabilone and Alizapride in Patients with Nonseminomatous Testicular Cancer Receiving Cisplatin Therapy, Klinische Wochenschrift 64, núm. 8 (1986), págs. 362–365.

89. M. R. Tramèr et al., Cannabinoids for Control of Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting: Quantitative Systematic Review, BMJ 323, núm. 7303 (2001), págs. 16–21.

90. A. E. Chang et al., Delta-9-Tetrahydrocannabinol as an Antiemetic in Cancer Patients Receiving High-Dose Methotrexate: A Prospective, Randomized Evaluation, Annals of Internal Medicine 91, núm. 6 (1979), págs. 819–824.

91. V. Vinciguerra et al., Inhalation Marijuana as an Antiemetic for Cancer Chemotherapy, New York State Journal of Medicine 88, núm. 10 (1988), págs. 525–527.

92. A. Abrahamov et al., An Efficient New Cannabinoid Antiemetic in Pediatric Oncology, Life Sciences 56, núms. 23–24 (1995), págs. 2097–2102.

93. E. Meiri et al., Efficacy of Dronabinol Alone and in Combination with Ondansetron Versus Ondansetron Alone for Delayed Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting, Current Medical Research and Opinion 23, núm. 3 (2007), págs. 533–543.

94. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine, The Health Effects of Cannabis and Cannabinoids: The Current State of Evidence and Recommendations for Research (National Academies Press, 2017).

95. R. Gorter, Management of Anorexia-Cachexia Associated with Cancer and HIV Infection, Oncology 5, supl. 9 (1991), págs. 13–17.

96. T. F. Plasse et al., Recent Clinical Experience with Dronabinol, Pharmacology Biochemistry and Behavior 40, núm. 3 (1991), págs. 695–700.

97. K. Nelson et al., A Phase II Study of Delta-9-Tetrahydrocannabinol for Appetite Stimulation in Cancer-Associated Anorexia, Journal of Palliative Care 10, núm. 1 (1994), págs. 14–18.

98. A. Jatoi et al., Dronabinol Versus Megestrol Acetate Versus Combination Therapy for Cancer-Associated Anorexia: A North Central Cancer Treatment Group Study, Journal of Clinical Oncology 20, núm. 2 (2002), págs. 567–573.

99. T. D. Brisbois et al., Delta-9-Tetrahydrocannabinol May Palliate Altered Chemosensory Perception in Cancer Patients: Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Pilot Trial, Annals of Oncology 22, núm. 9 (2011), págs. 2086–2093.

100. F. Strasser et al., Comparison of Orally Administered Cannabis Extract and Delta-9- Tetrahydrocannabinol in Treating Patients with Cancer-Related Anorexia-Cachexia Syndrome: A Multicenter, Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial from the Cannabis-in- Cachexia-Study-Group, Journal of Clinical Oncology 24, núm. 21 (2006), págs. 3394–3400.

101. G. Bar-Sela et al., The Effects of Dosage-Controlled Cannabis Capsules on Cancer-Related Cachexia and Anorexia Syndrome in Advanced Cancer Patients: Pilot Study, Integrative Cancer Therapies 18 (2019), págs. 1–8.

102. P. J. Wiffen et al., Opioids for Cancer Pain— an Overview of Cochrane Reviews, Cochrane Database of Systematic Reviews 7 (2017).

103. S. Deandrea et al., Prevalence of Undertreatment in Cancer Pain. A Review of Published Literature, Annals of Oncology 19, núm. 12 (2008), págs. 1985–1991.

104. I. A. Khasabova et al., CB1 and CB2 Receptor Agonists Promote Analgesia Through Synergy in a Murine Model of Tumor Pain, Behavioural Pharmacology 22, núms. 5–6 (2011), págs. 607–616.

105. L. J. Kehl et al., A Cannabinoid Agonist Differentially Attenuates Deep Tissue Hyperalgesia in Animal Models of Cancer and Inflammatory Muscle Pain, Pain 103, núms. 1–2 (2003), págs. 175–186.

106. R. Noyes Jr. et al., Analgesic Effect of Delta-9-Tetrahydrocannabinol, Journal of Clinical Pharmacology 15, núms. 2–3 (1975), págs. 139–143.

107. R. Noyes Jr. et al., The Analgesic Properties of Delta-9-Tetrahydrocannabinol and Codeine, Clinical Pharmacology and Therapeutics 18, núm. 1 (1975), págs. 84–89.

108. J. R. Johnson et al., An Open-Label Extension Study to Investigate the Long-Term Safety and Tolerability of THC/CBD Oromucosal Spray and Oromucosal THC Spray in Patients with Terminal Cancer–Related Pain Refractory to Strong Opioid Analgesics, Journal of Pain and Symptom Management 46, núm. 2 (2013), págs. 207–218.

109. J. R. Johnson et al., Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study of the Efficacy, Safety, and Tolerability of THC:CBD Extract and THC Extract in Patients with Intractable Cancer-Related Pain, Journal of Pain and Symptom Management 39, núm. 2 (2010), págs. 167–179.

110. S. D. McAllister et al., The Antitumor Activity of Plant-Derived Non-Psychoactive Cannabinoids, Journal of Neuroimmune Pharmacology 10, núm. 2 (2015), págs. 255–267; B. Chakravarti et al., Cannabinoids as Therapeutic Agents in Cancer: Current Status and Future Implications, Oncotarget 5, núm. 15 (2014), págs. 5852–5872; G. Velasco et al., The Use of Cannabinoids as Anticancer Agents, Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 64 (2016), págs. 259–266; G. Velasco et al., Anticancer Mechanisms of Cannabinoids, Current Oncology 23, supl. 2 (2016), págs. S23–32; G. Velasco et al., Towards the Use of Cannabinoids as Antitumour Agents, Nature Reviews: Cancer 12, núm. 6 (2012), págs. 436–444; S. Pisanti et al., The Endocannabinoid Signalling System in Cancer, Trends in Pharmacological Sciences 34, núm. 5 (2013), págs. 273–282; R. Ramer et al., New Insights into Antimetastatic and Antiangiogenic Effects of Cannabinoids, en International Review of Cell and Molecular Biology, vol. 314, ed. K. Jeon (Academic Press, 2015), págs. 43–116; I. Turgeman et al., Cannabis for Cancer— Illusion or the Tip of an Iceberg: A Review of the Evidence for the Use of Cannabis and Synthetic Cannabinoids in Oncology, Expert Opinion on Investigational Drugs 28, núm. 3 (2019), págs. 285–296; S. Blasco-Benito et al., Appraising the ‘Entourage Effect’: Antitumor Action of a Pure Cannabinoid Versus a Botanical Drug Preparation in Preclinical Models of Breast Cancer, Biochemical Pharmacology 157 (2018), págs. 285–293; y R. Schwarz et al., Targeting the Endocannabinoid System as a Potential Anticancer Approach, Drug Metabolism Reviews 50, núm. 1 (2018), págs. 26–53.

111. W. M. Liu et al., Enhancing the In Vitro Cytotoxic Activity of Delta-9-Tetrahydrocannabinol in Leukemic Cells Through a Combinatorial Approach, Leukemia and Lymphoma 49, núm. 9 (2008), págs. 1800–1809; S. B. Gustafsson et al., Cannabinoid Receptor-Independent Cytotoxic Effects of Cannabinoids in Human Colorectal Carcinoma Cells: Synergism with 5-Fluorouracil, Cancer Chemotherapy and Pharmacology 63, núm. 4 (2009), págs. 691–701; H. Miyato et al., Pharmacological Synergism Between Cannabinoids and Paclitaxel in Gastric Cancer Cell Lines, Journal of Surgical Research 155, núm. 1 (2009), págs. 40–47; M. Donadelli et al., Gemcitabine/Cannabinoid Combination Triggers Autophagy in Pancreatic Cancer Cells Through a ROS-Mediated Mechanism, Cell Death and Disease 2, núm. 4 (2011), e152; S. M. Emery et al., Combined Antiproliferative Effects of the Aminoalkylindole WIN 55,212-2 and Radiation in Breast Cancer Cells, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 348, núm. 2 (2014), págs. 293–302; K. A. Scott et al., The Combination of Cannabidiol and Delta-9-Tetrahydrocannabinol Enhances the Anticancer Effects of Radiation in an Orthotopic Murine Glioma Model, Molecular Cancer Therapeutics 13, núm. 12 (2014), págs. 2955–2967; S. Torres et al., A Combined Preclinical Therapy of Cannabinoids and Temozolomide Against Glioma, Molecular Cancer Therapeutics 10, núm. 1 (2011), págs. 90–103; y S. M. Emery et al., Abstract 1453: The Cannabinoid WIN 55,212-2 Enhances the Response of Breast Cancer Cells to Radiation, en Proceedings of the 103rd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, 31 de marzo al 4 de abril de 2012 en Chicago (EE. UU.), (AACR Publications, 2012), pág. 1453.

112. S. J. Ward et al., Cannabidiol Prevents the Development of Cold and Mechanical Allodynia in Paclitaxel-Treated Female C57Bl6 Mice, Anesthesia and Analgesia 113, núm. 4 (2011), págs. 947–950; S. J. Ward et al., Cannabidiol Inhibits Paclitaxel-Induced Neuropathic Pain Through 5-HT1A Receptors Without Diminishing Nervous System Function or Chemotherapy Efficacy, British Journal of Pharmacology 171, núm. 3 (2014), págs. 636–645; y K. M. King et al., Single and Combined Effects of Delta-9-Tetrahydrocannabinol and Cannabidiol in a Mouse Model of Chemotherapy-Induced Neuropathic Pain, British Journal of Pharmacology 174, núm. 17 (2017), págs. 2832–2841.

113. Blasco-Benito et al., Appraising the ‘Entourage Effect’, págs. 285–293.

114. A. Greenhough et al., The Cannabinoid Delta (9)-Tetrahydrocannabinol Inhibits RAS-MAPK and PI3K-AKT Survival Signalling and Induces BAD-Mediated Apoptosis in Colorectal Cancer Cells, International Journal of Cancer 121, núm. 10 (2007), págs. 2172–2180.

115. S. D. McAllister et al., Cannabinoids Selectively Inhibit Proliferation and Induce Death of Cultured Human Glioblastoma Multiforme Cells, Journal of Neuro-Oncology 74, núm. 1 (2005), págs. 31–40.

116. T. Powles et al., Cannabis-Induced Cytotoxicity in Leukemic Cell Lines: The Role of the Cannabinoid Receptors and the MAPK Pathway, Blood 105, núm. 3 (2005), págs. 1214–1221.

117. M. Haustein et al., Cannabinoids Increase Lung Cancer Cell Lysis by Lymphokine-Activated Killer Cells via Upregulation of ICAM-1, Biochemical Pharmacology 92, núm. 2 (2014), págs. 312–325.

118. J. L. Armstrong et al., Exploiting Cannabinoid-Induced Cytotoxic Autophagy to Drive Melanoma Cell Death, Journal of Investigative Dermatology 135, núm. 6 (2015), págs. 1629–1637.

119. T. Fisher et al., In Vitro and In Vivo Efficacy of Non-Psychoactive Cannabidiol in Neuroblastoma, Current Oncology 23, supl. 2 (2016), págs. S15–22.

120. A. Carracedo et al., Cannabinoids Induce Apoptosis of Pancreatic Tumor Cells via Endoplasmic Reticulum Stress–Related Genes, Cancer Research 66, núm. 13 (2006), págs. 6748–6755; e I. Dando et al., Cannabinoids Inhibit Energetic Metabolism and Induce AMPK-Dependent Autophagy in Pancreatic Cancer Cells, Cell Death and Disease 4, núm. 6 (2013), e664.

121. L. De Petrocellis et al., Non-THC Cannabinoids Inhibit Prostate Carcinoma Growth In Vitro and In Vivo: Pro-Apoptotic Effects and Underlying Mechanisms, British Journal of Pharmacology 168, núm. 1 (2013), págs. 79–102.

122. M. L. Casanova et al., Inhibition of Skin Tumor Growth and Angiogenesis In Vivo by Activation of Cannabinoid Receptors, Journal of Clinical Investigation 111, núm. 1 (2003), págs. 43–50.

123. M. Guzmán et al., A Pilot Clinical Study of Delta-9-Tetrahydrocannabinol in Patients with Recurrent Glioblastoma Multiforme, British Journal of Cancer 95, núm. 2 (2006), págs. 197–203.

124. GW Pharmaceuticals, GW Pharmaceuticals Achieves Positive Results in Phase 2 Proof of Concept Study in Glioma, nota de prensa emitida el 7 de febrero de 2017, disponible online en: https://www.gwpharm.com/about/news/gw-pharmaceuticals-achieves-positive-results-phase-2-proof-concept-study-glioma.

125. S.-S. Hsu et al., Anandamide-Induced Ca2+ Elevation Leading to p38 MAPK Phosphorylation and Subsequent Cell Death via Apoptosis in Human Osteosarcoma Cells, Toxicology 231, núm. 1 (2007), págs. 21–29; y A. Notaro et al., Involvement of PAR-4 in Cannabinoid-Dependent Sensitization of Osteosarcoma Cells to TRAIL-Induced Apoptosis, International Journal of Biological Sciences 10, núm. 5 (2014), págs. 466–478.

126. Donadelli et al., Gemcitabine/Cannabinoid Combination Triggers Autophagy in Pancreatic Cancer Cells, e152; y F. Niu et al., Potentiation of the Antitumor Activity of Adriamycin Against Osteosarcoma by Cannabinoid WIN-55,212-2, Oncology Letters 10, núm. 4 (2015), págs. 2415–2421.

127. Sexton et al., A Cross-Sectional Survey of Medical Cannabis Users, págs. 131–38; P. Lucas et al., Medical Cannabis Access, Use, and Substitution for Prescription Opioids and Other Substances: A Survey of Authorized Medical Cannabis Patients, International Journal of Drug Policy 42 (2017), págs. 30–35; Nunberg et al., An Analysis of Applicants Presenting to a Medical Marijuana Specialty Practice, pág. 1; Swift et al., Survey of Australians Using Cannabis for Medical Purposes, pág. 18; Ware et al., The Medicinal Use of Cannabis in the UK, págs. 291–95; A. Hazekamp et al., The Prevalence and Incidence of Medicinal Cannabis on Prescription in the Netherlands, European Journal of Clinical Pharmacology 69, núm. 8 (2013), págs. 1575–1580; y K. F. Boehnke et al., Medical Cannabis Use Is Associated with Decreased Opiate Medication Use in a Retrospective Cross-Sectional Survey of Patients with Chronic Pain, Journal of Pain 17, núm. 6 (2016), págs. 739–744.

128. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine, The Health Effects of Cannabis and Cannabinoids.

129. P. F. Whiting et al., Cannabinoids for Medical Use: A Systematic Review and Meta-Analysis, JAMA 313, núm. 24 (2015), págs. 2456–2473.

130. M. Mücke et al., Cannabis-Based Medicines for Chronic Neuropathic Pain in Adults, Cochrane Database of Systematic Reviews 3, art. núm. CD012182 (2018).

131. Boehnke et al., Medical Cannabis Use Is Associated with Decreased Opiate Medication Use, págs. 739–744.

132. Sexton et al., A Cross-Sectional Survey of Medical Cannabis Users, págs. 131–138.

133. Lucas et al., Medical Cannabis Access, Use, and Substitution for Prescription Opioids and Other Substances, págs. 30–35.

134. J. M. Vigil et al., Associations Between Medical Cannabis and Prescription Opioid Use in Chronic Pain Patients: A Preliminary Cohort Study, PLoS One 12, núm. 11 (2017), e0187795.

135. R. Abuhasira et al., Epidemiological Characteristics, Safety, and Efficacy of Medical Cannabis in the Elderly, European Journal of Internal Medicine 49 (2018), págs. 44–50.

136. V. Bargnes et al., Safety and Efficacy of Medical Cannabis in Elderly Patients: A Retrospective Review in a Neurological Outpatient Setting, Neurology 92, supl. 15 (2019), págs. P4.1–014.

137. K. M. Takakuwa et al., The Impact of Medical Cannabis on Intermittent and Chronic Opioid Users with Back Pain: How Cannabis Diminished Prescription Opioid Usage, Cannabis and Cannabinoid Research, publicación previa a su impresión (9 de enero de 2020).

138. D. L. Cichewicz, Synergistic Interactions Between Cannabinoid and Opioid Analgesics, Life Sciences 74, núm. 11 (2004), págs. 1317–1324.

139. P. Ghosh et al., Cannabis-Induced Potentiation of Morphine Analgesia in Rat— Role of Brain Monoamines, Indian Journal of Medical Research 70 (1979), págs. 275–280; R. Mechoulam et al., Recent Advances in the Use of Cannabinoids as Therapeutic Agents, en The Cannabinoids: Chemical, Pharmacologic, and Therapeutic Aspects, ed. S. Agurell (Academic Press, 1984), págs. 777–793; S. P. Welch et al., Antinociceptive Activity of Intrathecally Administered Cannabinoids Alone, and in Combination with Morphine, in Mice, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 262, núm. 1 (1992), págs. 10–18; F. L. Smith et al., The Enhancement of Morphine Antinociception in Mice by Delta-9-Tetrahydrocannabinol, Pharmacology Biochemistry and Behavior 60, núm. 2 (1998), págs. 559–566; y P. B. Smith et al., Interactions Between Delta-9-Tetrahydrocannabinol and Kappa Opioids in Mice, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 268, núm. 3 (1994), págs. 1381–1387.

140. D. I. Abrams et al., Cannabinoid–Opioid Interaction in Chronic Pain, Clinical Pharmacology and Therapeutics 90, núm. 6 (2011), págs. 844–851.

141. J. D. Roberts et al., Synergistic Affective Analgesic Interaction Between Delta-9-Tetrahydrocannabinol and Morphine, European Journal of Pharmacology 530, núms. 1–2 (2006), págs. 54–58.

142. N. Atwal et al., THC and Gabapentin Interactions in a Mouse Neuropathic Pain Model, Neuropharmacology 144 (2019), págs. 115–121.

143. F. J. Evans, Cannabinoids: The Separation of Central from Peripheral Effects on a Structural Basis, Planta Medica 57, supl. 7 (1991), págs. 60–67.

144. P. De Candia et al., Type 2 Diabetes: How Much of an Autoimmune Disease?, Frontiers in Endocrinology 10 (2019), pág. 451.

145. X. Li et al., Examination of the Immunosuppressive Effect of Delta-9-Tetrahydrocannabinol in Streptozotocin-Induced Autoimmune Diabetes, International Immunopharmacology 1, núm. 4 (2001), págs. 699–712.

146. L. Weiss et al., Cannabidiol Lowers Incidence of Diabetes in Non-Obese Diabetic Mice, Autoimmunity 39, núm. 2 (2006), págs. 143–151.

147. L. Weiss et al., Cannabidiol Arrests Onset of Autoimmune Diabetes in NOD Mice, Neuropharmacology 54, núm. 1 (2008), págs. 244–249.

148. M. Rajesh et al., Cannabidiol Attenuates Cardiac Dysfunction, Oxidative Stress, Fibrosis, and Inflammatory and Cell Death Signalling Pathways in Diabetic Cardiomyopathy, Journal of the American College of Cardiology 56, núm. 25 (2010), págs. 2115–2125.

149. O. Alshaarawy et al., Cannabis Smoking and Diabetes Mellitus: Results from Meta-Analysis with Eight Independent Replication Samples, Epidemiology 26, núm. 4 (2015), págs. 597–600.

150. Penner et al., The Impact of Marijuana Use on Glucose, Insulin, and Insulin Resistance, págs. 583–589.

151. Rajavashisth et al., Decreased Prevalence of Diabetes in Marijuana Users, e000494.

152. E. T. Wargent et al., The Cannabinoid Delta-9-Tetrahydrocannabivarin (THCV) Ameliorates Insulin Sensitivity in Two Mouse Models of Obesity, Nutrition and Diabetes 3, núm. 5 (2013), e68.

153. P. Kwan et al., Early Identification of Refractory Epilepsy, New England Journal of Medicine 342, núm. 5 (2000), págs. 314–319.

154. Ibid.

155. M. J. Wallace et al., The Endogenous Cannabinoid System Regulates Seizure Frequency and Duration in a Model of Temporal Lobe Epilepsy, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 307, núm. 1 (2003), págs. 129–137.

156. L. S. Deshpande et al., Cannabinoid CB1 Receptor Antagonists Cause Status Epilepticus–Like Activity in the Hippocampal Neuronal Culture Model of Acquired Epilepsy, Neuroscience Letters 411, núm. 1 (2007), págs. 11–16.

157. A. Ludányi et al., Downregulation of the CB1 Cannabinoid Receptor and Related Molecular Elements of the Endocannabinoid System in Epileptic Human Hippocampus, Journal of Neuroscience 28, núm. 12 (2008), págs. 2976–2990.

158. A. Romigi et al., Cerebrospinal Fluid Levels of the Endocannabinoid Anandamide Are Reduced in Patients with Untreated Newly Diagnosed Temporal Lobe Epilepsy, Epilepsia 51, núm. 5 (2010), págs. 768–772.

159. B. J. Whalley, CBD & CBDV in Models of Acute Epilepsy, en Cannabidiols: Potential Use in Epilepsy and Other Neurological Disorders (NYU School of Medicine, 4 de octubre de 2013), disponible online en: http://faces.med.nyu.edu/research-education/cannabidiol-conference.

160. R. Mechoulam et al., Toward Drugs Derived from Cannabis, Naturwissenschaften 65, núm. 4 (1978), págs. 174–179.

161. J. M. Cunha et al., Chronic Administration of Cannabidiol to Healthy Volunteers and Epileptic Patients, Pharmacology 21, núm. 3 (1980), págs. 175–185.

162. F. R. Ames et al., Anticonvulsant Effect of Cannabidiol, South African Medical Journal 69, núm. 1 (1986), pág. 14.

163. B. Trembly et al., Double-Blind Clinical Study of Cannabidiol as a Secondary Anticonvulsant, en la Marijuana ’90 International Conference on Cannabis and Cannabinoids, celebrada del 8 al 11 de julio de 1990 en Kolymbari (Creta), disponible online en: https://www.epistemonikos.org/en/documents/d41032a66cdf9e8d7244283c358128f2576a57a7.

164. A. Pelliccia et al., Treatment with CBD in Oily Solutions of Drug-Resistant Pediatric Epilepsies, en la IACM 3rd Conference on Cannabinoids in Medicine, celebrada del 9 al 10 de septiembre de 2005 en la Universidad de Leiden (International Association for Cannabis as Medicine, 2005).

165. B. E. Porter et al., Report of a Parent Survey of Cannabidiol-Enriched Cannabis Use in Pediatric Treatment-Resistant Epilepsy, Epilepsy and Behavior 29, núm. 3 (2013), págs. 574–577.

166. M. Gedde et al., Whole Cannabis Extract of High Concentration Cannabidiol May Calm Seizures in Highly Refractory Paediatric Epilepsies, abstract presentado en la 67 Reunión Anual de la American Epilepsy Society, 6 al 10 de diciembre de 2013.

167. Hussain et al., Perceived Efficacy of Cannabidiol-Enriched Cannabis Extracts, págs. 138–141.

168. M. Tzadok et al., CBD-Enriched Medical Cannabis for Intractable Paediatric Epilepsy: The Current Israeli Experience, Seizure 35 (2016), págs. 41–44.

169. D. Sulak et al., The Current Status of Artisanal Cannabis for the Treatment of Epilepsy in the United States,” Epilepsy and Behavior 70, B (2017), págs. 328–333.

170. G. S. Porcari et al., Efficacy of Artisanal Preparations of Cannabidiol for the Treatment of Epilepsy: Practical Experiences in a Tertiary Medical Center, Epilepsy and Behavior 80 (2018), págs. 240–246.

171. O. Devinsky et al., Effect of Cannabidiol on Drop Seizures in the Lennox-Gastaut Syndrome, New England Journal of Medicine 378, núm. 20 (2018), págs. 1888–1897.

172. O. Devinsky et al., Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome, New England Journal of Medicine 376, núm. 21 (2017), págs. 2011–2020.

173. A. Vezzani et al., The Role of Inflammation in Epilepsy, Nature Reviews Neurology 7, núm. 1 (2011), págs. 31–40; y A. Vezzani et al., New Roles for Interleukin-1 Beta in the Mechanisms of Epilepsy, Epilepsy Currents 7, núm. 2 (2007), págs. 45–50.

174. E. B. Russo, Taming THC: Potential Cannabis Synergy and Phytocannabinoid-Terpenoid Entourage Effects, British Journal of Pharmacology 163, núm. 7 (2011), págs. 1344–1364.

175. A. C. Campos et al., Cannabidiol, Neuroprotection, and Neuropsychiatric Disorders, Pharmacological Research 112 (2016), págs. 119–127; A. C. Campos et al., Plastic and Neuroprotective Mechanisms Involved in the Therapeutic Effects of Cannabidiol in Psychiatric Disorders, Frontiers in Pharmacology 8 (2017), pág. 269; y R. A. Do Val-da Silva et al., Protective Effects of Cannabidiol Against Seizures and Neuronal Death in a Rat Model of Mesial Temporal Lobe Epilepsy, Frontiers in Pharmacology 8 (2017), pág. 131.

176. D. Ryan et al., Cannabidiol Targets Mitochondria to Regulate Intracellular Ca2+ Levels, Journal of Neuroscience 29, núm. 7 (2009), págs. 2053–2063.

177. A. Drab et al., Endocannabinoid System and Cannabinoids in Neurogenesis— New Opportunities for Neurological Treatment? Reports from Experimental Studies, Journal of Pre-Clinical and Clinical Research 11, núm. 1 (2017), págs. 76–80; G. Esposito et al., Cannabidiol Reduces Aβ-Induced Neuroinflammation and Promotes Hippocampal Neurogenesis Trough PPARγ Involvement, PLoS One 6, núm. 12 (2011); A. C. Campos et al., The Anxiolytic Effect of Cannabidiol on Chronically Stressed Mice Depends on Hippocampal Neurogenesis: Involvement of the Endocannabinoid System, International Journal of Neuropsychopharmacology 16, núm. 6 (2013): 1407–1419; A. C. Campos et al., Cannabinoids as Regulators of Neural Development and Adult Neurogenesis, en Lipidomics of Stem Cells (Humana Press, 2017), págs. 117–136; y M. V. Fogaça et al., The Anxiolytic Effects of Cannabidiol in Chronically Stressed Mice Are Mediated by the Endocannabinoid System: Role of Neurogenesis and Dendritic Remodelling, Neuropharmacology 135 (2018), págs. 22–33.

178. O. Devinsky et al., Randomized, Dose-Ranging Safety Trial of Cannabidiol in Dravet Syndrome, Neurology 90, núm. 14 (2018), págs. 1204–1211.

179. T. E. Gaston et al., Interactions Between Cannabidiol and Commonly Used Antiepileptic Drugs, Epilepsia 58, núm. 9 (2017), págs. 1586–1592.

180. I. Kaufmann et al., Anandamide and Neutrophil Function in Patients with Fibromyalgia, Psychoneuroendocrinology 33, núm. 5 (2008), págs. 676–685.

181. R. E. Harris et al., Dynamic Levels of Glutamate Within the Insula Are Associated with Improvements in Multiple Pain Domains in Fibromyalgia, Arthritis and Rheumatism 58, núm. 3 (2008), págs. 903–907.

182. H. Wang et al., Circulating Cytokine Levels Compared to Pain in Patients with Fibromyalgia— a Prospective Longitudinal Study over 6 Months, Journal of Rheumatology 35, núm. 7 (2008), págs. 1366–1370.

183. M. Schley et al., Delta-9-THC Based Monotherapy in Fibromyalgia Patients on Experimentally Induced Pain, Axon Reflex Flare, and Pain Relief, Current Medical Research and Opinion 22, núm. 7 (2006), págs. 1269–1276.

184. R. Q. Skrabek et al., Nabilone for the Treatment of Pain in Fibromyalgia, Journal of Pain 9, núm. 2 (2008), págs. 164–173.

185. J. Fiz et al., Cannabis Use in Patients with Fibromyalgia: Effect on Symptoms Relief and Health Related Quality of Life, PLoS One 6, núm. 4 (2011): pág. 18440.

186. A. A. Izzo et al., Cannabinoids and the Gut: New Developments and Emerging Concepts, Pharmacology and Therapeutics 126, núm. 1 (2010), págs. 21–38.

187. Ibid.

188. M. Camilleri et al., Genetic Variation in Endocannabinoid Metabolism, Gastrointestinal Motility, and Sensation, American Journal of Physiology: Gastrointestinal and Liver Physiology 294, núm. 1 (2008), G13–19.

189. O. M. E. Abdel-Salam et al., Effect of Cannabis Sativa Extract on Gastric Acid Secretion, Oxidative Stress, and Gastric Mucosal Integrity in Rats, Comparative Clinical Pathology 24, núm. 6 (2015), págs. 1417–1434; y F. Borrelli, Cannabinoid CB1 Receptor and Gastric Acid Secretion, Digestive Diseases and Sciences 52, núm. 11 (2007), págs. 3102–3103.

190. A. Lehmann et al., Cannabinoid Receptor Agonism Inhibits Transient Lower Oesophageal Sphincter Relaxations and Reflux in Dogs, Gastroenterology 123, núm. 4 (2002), págs. 1129–1134.

191. H. Beaumont et al., Effect of Delta-9-Tetrahydrocannabinol, a Cannabinoid Receptor Agonist, on the Triggering of Transient Lower Oesophageal Sphincter Relaxations in Dogs and Humans, British Journal of Pharmacology 156, núm. 1 (2009), págs. 153–162.

192. M. F. Neurath, Targeting Immune Cell Circuits and Trafficking in Inflammatory Bowel Disease, Nature Immunology 20, núm. 8 (2019), págs. 970–979.

193. M. Grill et al., Members of the Endocannabinoid System Are Distinctly Regulated in Inflammatory Bowel Disease and Colorectal Cancer, Scientific Reports 9, núm. 2358 (2019).

194. E. S. Kimball et al., Agonists of Cannabinoid Receptor 1 and 2 Inhibit Experimental Colitis Induced by Oil of Mustard and by Dextran Sulfate Sodium, American Journal of Physiology: Gastrointestinal and Liver Physiology 291, núm. 2 (2006), G364–371; A. Di Sabatino et al., The Endogenous Cannabinoid System in the Gut of Patients with Inflammatory Bowel Disease, Mucosal Immunology 4, núm. 5 (2011), págs. 574–583; y G. D’Argenio et al., Up-Regulation of Anandamide Levels as an Endogenous Mechanism and a Pharmacological Strategy to Limit Colon Inflammation, FASEB Journal 20, núm. 3 (2006), págs. 568–570.

195. D. G. Couch et al., The Use of Cannabinoids in Colitis: A Systematic Review and Meta-Analysis, Inflammatory Bowel Diseases 24, núm. 4 (2018), págs. 680–697.

196. A. Swaminath et al., The Role of Cannabis in the Management of Inflammatory Bowel Disease: A Review of Clinical, Scientific, and Regulatory Information, Inflammatory Bowel Diseases 25, núm. 3 (2019), págs. 427–435.

197. T. Naftali et al., Treatment of Crohn’s Disease with Cannabis: An Observational Study, Israel Medical Association Journal 13, núm. 8 (2011), págs. 455–458.

198. A. Lahat et al., Impact of Cannabis Treatment on the Quality of Life, Weight, and Clinical Disease Activity in Inflammatory Bowel Disease Patients: A Pilot Prospective Study, Digestion 85, núm. 1 (2012), págs. 1–8.

199. J. Ravikof Allegretti et al., Marijuana Use Patterns Among Patients with Inflammatory Bowel Disease, Inflammatory Bowel Diseases 19, núm. 13 (2013), págs. 2809–2814.

200. T. Naftali et al., Cannabis Induces a Clinical Response in Patients with Crohn’s Disease: A Prospective Placebo-Controlled Study, Clinical Gastroenterology and Hepatology 11, núm. 10 (2013), págs. 1276–1280.

201. C. Mbachi et al., Association Between Cannabis Use and Complications Related to Crohn’s Disease: A Retrospective Cohort Study, Digestive Diseases and Sciences 64, núm. 10 (2019), págs. 2939–2944.

202. R. Desai et al., In-Hospital Outcomes of Inflammatory Bowel Disease in Cannabis Users: A Nationwide Propensity-Matched Analysis in the United States, Annals of Translational Medicine 7, núm. 12 (2019), pág. 252.

203. M. A. Storr et al., The Role of the Endocannabinoid System in the Pathophysiology and Treatment of Irritable Bowel Syndrome, Neurogastroenterology and Motility 20, núm. 8 (2008), págs. 857–868.

204. T. K. Klooker et al., The Cannabinoid Receptor Agonist Delta-9-Tetrahydrocannabinol Does Not Affect Visceral Sensitivity to Rectal Distension in Healthy Volunteers and IBS Patients, Neurogastroenterology and Motility 23, núm. 1 (2011), págs. 30–35.

205. B. S. Wong et al., Pharmacogenetic Trial of a Cannabinoid Agonist Shows Reduced Fasting Colonic Motility in Patients with Non-constipated Irritable Bowel Syndrome, Gastroenterology 141, núm. 5 (2011), págs. 1638–1647.

206. B. S. Wong et al., Randomized Pharmacodynamic and Pharmacogenetic Trial of Dronabinol Effects on Colon Transit in Irritable Bowel Syndrome–Diarrhoea, Neurogastroenterology and Motility 24, núm. 4 (2012), págs. 358–e169.

207. R. S. Hepler et al., Marihuana Smoking and Intraocular Pressure, JAMA 217, núm. 10 (1971), pág. 1392.

208. Ibid.; A. B. Lockhart et al., The Potential Use of Cannabis Sativa in Ophthalmology, West Indian Medical Journal 26, núm. 2 (1977), págs. 66–70; J. C. Merritt et al., Effect of Marihuana on Intraocular and Blood Pressure in Glaucoma, Ophthalmology 87, núm. 3 (1980), págs. 222–228; y A. Porcella et al., The Synthetic Cannabinoid WIN55212-2 Decreases the Intraocular Pressure in Human Glaucoma Resistant to Conventional Therapies, European Journal of Neuroscience 13, núm. 2 (2001), págs. 409–412.

209. I. Tomida et al., Effect of Sublingual Application of Cannabinoids on Intraocular Pressure: A Pilot Study, Journal of Glaucoma 15, núm. 5 (2006), págs. 349–353.

210. A. J. Flach, Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) in the Treatment of End-Stage Open-Angle Glaucoma, Transactions of the American Ophthalmological Society 100 (2002), págs. 215–222.

211. Tomida et al., Effect of Sublingual Application of Cannabinoids on Intraocular Pressure, págs. 349–353.

212. S. Miller et al., Delta-9-Tetrahydrocannabinol and Cannabidiol Differentially Regulate Intraocular Pressure, Investigative Ophthalmology and Visual Science 59, núm. 15 (2018), págs. 5904–5911.

213. K. MacMillan et al., Cannabis and Glaucoma: A Literature Review, Dalhousie Medical Journal 46, núm. 1 (2019), págs. 17–21.

214. V. Di Marzo et al., Biosynthesis of Anandamide and Related Acylethanolamides in Mouse J774 Macrophages and N18 Neuroblastoma Cells, Biochemical Journal 316, pt. 3 (1996), págs. 977–984.

215. S. Oka et al., 2-Arachidonoylglycerol, an Endogenous Cannabinoid Receptor Ligand, Induces the Migration of EoL-1 Human Eosinophilic Leukaemia Cells and Human Peripheral Blood Eosinophils, Journal of Leukocyte Biology 76, núm. 5 (2004), págs. 1002–1009; y N. Rayman et al., Distinct Expression Profiles of the Peripheral Cannabinoid Receptor in Lymphoid Tissues Depending on Receptor Activation Status, Journal of Immunology 172, núm. 4 (2004), págs. 2111–2117.

216. T. W. Klein et al., The Cannabinoid System and Immune Modulation, Journal of Leukocyte Biology 74, núm. 4 (2003), págs. 486–496.

217. R. Tanasescu et al., Cannabinoids and the Immune System: An Overview, Immunobiology 215, núm. 8 (2010), págs. 588–597.

218. T. W. Klein, Cannabinoid-Based Drugs as Anti-inflammatory Therapeutics, Nature Reviews: Immunology 5, núm. 5 (2005), págs. 400–411.

219. R. Rao et al., Delta-9-Tetrahydrocannabinol Attenuates Staphylococcal Enterotoxin B-Induced Inflammatory Lung Injury and Prevents Mortality in Mice by Modulation of miR-17-92 Cluster and Induction of T-Regulatory Cells, British Journal of Pharmacology 172, núm. 7 (2015), págs. 1792–1806.

220. G. Appendino et al., Antibacterial Cannabinoids from Cannabis Sativa: A Structure-Activity Study, Journal of Natural Products 71, núm. 8 (2008), págs. 1427–1430; M. Feldman et al., Antimicrobial Potential of Endocannabinoid and Endocannabinoid-Like Compounds Against Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus, Scientific Reports 8, núm. 17696 (2018), págs. 1–10; y B. van Klingeren et al., Antibacterial Activity of Delta-9-Tetrahydrocannabinol and Cannabidiol,” Antonie van Leeuwenhoek 42, núms. 1–2 (1976), págs. 9–12.

221. C. S. Wassmann et al., Cannabidiol Is an Effective Helper Compound in Combination with Bacitracin to Kill Gram-Positive Bacteria, Scientific Reports 10, núm. 1 (2020), pág. 4112.

222. P. S. Morahan et al., Effects of Cannabinoids on Host Resistance to Listeria Monocytogenes and Herpes Simplex Virus, Infection and Immunity 23, núm. 3 (1979), págs. 670–674; E. M. Mishkin et al., Delta-9-Tetrahydrocannabinol Decreases Host Resistance to Herpes Simplex Virus Type 2 Vaginal Infection in the B6C3F1 Mouse, Journal of General Virology 66, pt. 12 (1985), págs. 2539–2549; G. A. Cabral et al., Delta-9-Tetrahydrocannabinol Decreases Alpha/Beta Interferon Response to Herpes Simplex Virus Type 2 in the B6C3F1 Mouse, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 181, núm. 2 (1986), págs. 305–311; M. V. Solbrig et al., Cannabinoid Rescue of Striatal Progenitor Cells in Chronic Borna Disease Viral Encephalitis in Rats, Journal of Neurovirology 14, núm. 3 (2008), págs. 252–260; y J. L. Croxford et al., Immunoregulation of a Viral Model of Multiple Sclerosis Using the Synthetic Cannabinoid R+WIN55,212, Journal of Clinical Investigation 111, núm. 8 (2003), págs. 1231–1240.

223. D. I. Abrams et al., Short-Term Effects of Cannabinoids in Patients with HIV-1 Infection: A Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial, Annals of Internal Medicine 139, núm. 4 (2003), págs. 258–266.

224. H. I. Lowe et al., Potential of Cannabidiol for the Treatment of Viral Hepatitis, Pharmacognosy Research 9, núm. 1 (2017), págs. 116–118.

225. Ibid.

226. I. Magen et al., Cannabidiol Ameliorates Cognitive and Motor Impairments in Bile-Duct Ligated Mice via 5-HT1A Receptor Activation, British Journal of Pharmacology 159, núm. 4 (2010), págs. 950–957.

227. Y. Avraham et al., Cannabidiol Improves Brain and Liver Function in a Fulminant Hepatic Failure–Induced Model of Hepatic Encephalopathy in Mice, British Journal of Pharmacology 162, núm. 7 (2011), págs. 1650–1658.

228. P. Mukhopadhyay et al., Cannabidiol Protects Against Hepatic Ischemia/Reperfusion Injury by Attenuating Inflammatory Signalling and Response, Oxidative/Nitrative Stress, and Cell Death, Free Radical Biology and Medicine 50, núm. 10 (2011), págs. 1368–1381.

229. L. Yang et al., Cannabidiol Protects Liver from Binge Alcohol–Induced Steatosis by Mechanisms Including Inhibition of Oxidative Stress and Increase in Autophagy, Free Radical Biology and Medicine 68 (2014), págs. 260–267.

230. C. Hézode et al., Daily Cannabis Smoking as a Risk Factor for Progression of Fibrosis in Chronic Hepatitis C, Hepatology 42, núm. 1 (2005), págs. 63–71; C. Hézode et al., Daily Cannabis Use: A Novel Risk Factor of Steatosis Severity in Patients with Chronic Hepatitis C, Gastroenterology 134, núm. 2 (2008), págs. 432–439; y J. H. Ishida et al., Influence of Cannabis Use on Severity of Hepatitis C Disease, Clinical Gastroenterology and Hepatology 6, núm. 1 (2008), págs. 69–75.

231. L. Brunet et al., Marijuana Smoking Does Not Accelerate Progression of Liver Disease in HIV–Hepatitis C Coinfection: A Longitudinal Cohort Analysis, Clinical Infectious Diseases 57, núm. 5 (2013), págs. 663–670.

232. D. L. Sylvestre et al., Cannabis Use Improves Retention and Virological Outcomes in Patients Treated for Hepatitis C, European Journal of Gastroenterology and Hepatology 18, núm. 10 (2006), págs. 1057–1063.

233. E. M. Kelly et al., Marijuana Use Is Not Associated with Progression to Advanced Liver Fibrosis in HIV/Hepatitis C Virus–Coinfected Women, Clinical Infectious Diseases 63, núm. 4 (2016), págs. 512–518.

234. A. C. Adejumo et al., Cannabis Use Is Associated with Reduced Prevalence of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: A Cross-Sectional Study, PLoS One 12, núm. 4 (2017), e0176416.

235. A. C. Adejumo et al., Cannabis Use Is Associated with Reduced Prevalence of Progressive Stages of Alcoholic Liver Disease, Liver International 38, núm. 8 (2018), págs. 1475–1486.

236. A. C. Adejumo et al., Reduced Incidence and Better Liver Disease Outcomes Among Chronic HCV Infected Patients Who Consume Cannabis, Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology 2018 (2018), 9430953.

237. R. S. El-Mallakh, Marijuana and Migraine, Headache 27, núm. 8 (1987), págs. 442–443.

238. R. Burstein et al., EHMTI-0354. Abnormal Expression of Gene Transcripts Linked to Inflammatory Response in the Periosteum of Chronic Migraine Patients: Implications to Extracranial Origin of Headache, Journal of Headache and Pain 15, supl. 1 (2014), K2.

239. P. Sarchielli et al., Endocannabinoids in Chronic Migraine: CSF Findings Suggest a System Failure, Neuropsychopharmacology 32, núm. 6 (2007), págs. 1384–1390.

240. C. Rossi et al., Endocannabinoids in Platelets of Chronic Migraine Patients and Medication-Overuse Headache Patients: Relation with Serotonin Levels, European Journal of Clinical Pharmacology 64, núm. 1 (2008), págs. 1–8.

241. D. N. Rhyne et al., Effects of Medical Marijuana on Migraine Headache Frequency in an Adult Population, Pharmacotherapy 36, núm. 5 (2016), págs. 505–510.

242. M. Nicolodi et al., Therapeutic Use of Cannabinoids— Dose Finding, Effects, and Pilot Data of Effects in Chronic Migraine and Cluster Headache, European Journal of Neurology 24, supl. 1 (2017), pág. 287.

243. E. P. Baron et al., Patterns of Medicinal Cannabis Use, Strain Analysis, and Substitution Effect Among Patients with Migraine, Headache, Arthritis, and Chronic Pain in a Medicinal Cannabis Cohort, Journal of Headache and Pain 19, núm. 1 (2018), pág. 37.

244. A. Hazekamp et al., The Medicinal Use of Cannabis and Cannabinoids: An International Cross-Sectional Survey on Administration Forms, Journal of Psychoactive Drugs 45, núm. 3 (2013), págs. 199–210.

245. J. H. Kindred et al., Cannabis Use in People with Parkinson’s Disease and Multiple Sclerosis: A Web-Based Investigation, Complementary Therapies in Medicine 33 (2017), págs. 99–104.

246. L. Mestre et al., Gut Microbiota, Cannabinoid System, and Neuroimmune Interactions: New Perspectives in Multiple Sclerosis, Biochemical Pharmacology 157 (2018), págs. 51–66; M. Mecha et al., The Endocannabinoid 2-AG Enhances Spontaneous Remyelination by Targeting Microglia, Brain, Behavior, and Immunity 77 (2019), págs. 110–26; y R. Kaur et al., Endocannabinoid System: A Multi Facet Therapeutic Target, Current Clinical Pharmacology 11, núm. 2 (2016), págs. 110–117.

247. J. Corey-Bloom, Short-Term Effects of Cannabis Therapy on Spasticity in Multiple-Sclerosis, sínopsis de los resultados de estudios publicados por el Center for Medicinal Cannabis Research (CMCR), Report to the Legislature and Governor of the State of California, (University of California), 11 de febrero de 2010, pág. 12, disponible online en: https://www.cmcr.ucsd.edu/images/PDFs/CMCR_REPORT_FEB17.pdf.

248. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine, The Health Effects of Cannabis and Cannabinoids, pág. 128.

249. F. Patti et al., Efficacy and Safety of Cannabinoid Oromucosal Spray for Multiple Sclerosis Spasticity, Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 87, núm. 9 (2016), págs. 944–951.

250. N. Abo Youssef et al., Cannabinoids for Treating Neurogenic Lower Urinary Tract Dysfunction in Patients with Multiple Sclerosis: A Systematic Review and Meta-Analysis, BJU International 119, núm. 4 (2017), págs. 515–521.

251. Sorosina et al., Clinical Response to Nabiximols Correlates with the Downregulation of Immune Pathways, págs. 934-970.

252. L. Ferrè et al., Efficacy and Safety of Nabiximols (Sativex®) on Multiple Sclerosis Spasticity in a Real-Life Italian Monocentric Study, Neurological Sciences 37, núm. 2 (2016), págs. 235–242.

253. C. Raman et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis: Delayed Disease Progression in Mice by Treatment with a Cannabinoid, Amyotrophic Lateral Sclerosis and Other Motor Neuron Disorders 5, núm. 1 (2004), págs. 33–39.

254. L. G. Bilsland et al., Increasing Cannabinoid Levels by Pharmacological and Genetic Manipulation Delays Disease Progression in SOD1 Mice, FASEB Journal 20, núm. 7 (2006), págs. 1003–1005.

255. K. Kim et al., AM1241, a Cannabinoid CB2 Receptor Selective Compound, Delays Disease Progression in a Mouse Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis, European Journal of Pharmacology 542, núms. 1–3 (2006), págs. 100–105.

256. J. L. Shoemaker, The CB2 Cannabinoid Agonist AM-1241 Prolongs Survival in a Transgenic Mouse Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis when Initiated at Symptom Onset, Journal of Neurochemistry 101, núm. 1 (2007), págs. 87–98.

257. D. Amtmann et al., Survey of Cannabis Use in Patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis, American Journal of Hospice and Palliative Care 21, núm. 2 (2004), págs. 95–104.

258. G. T. Carter et al., Marijuana in the Management of Amyotrophic Lateral Sclerosis, American Journal of Hospice and Palliative Care 18, núm. 4 (2001), págs. 264–270.

259. N. Riva et al., Safety and Efcacy of Nabiximols on Spasticity Symptoms in Patients with Motor Neuron Disease (CANALS): A Multicentre, Double-Blind, Randomised, Placebo-Controlled, Phase 2 Trial, Lancet: Neurology 18, núm. 2 (2019), págs. 155–164.

260. G. Watt et al., In Vivo Evidence for Therapeutic Properties of Cannabidiol (CBD) for Alzheimer’s Disease, Frontiers in Pharmacology 8 (2017), pág. 20.

261. G. Esposito et al., The Marijuana Component Cannabidiol Inhibits Beta-Amyloid-Induced Tau Protein Hyperphosphorylation Trough Wnt/Beta-Catenin Pathway Rescue in PC12 Cells, Journal of Molecular Medicine 84, núm. 3 (2006), págs. 253–258.

262. C. Cao et al., The Potential Therapeutic Effects of THC on Alzheimer’s Disease, Journal of Alzheimer’s Disease 42, núm. 3 (2014), págs. 973–984.

263. R. M. Tolón et al., The Activation of Cannabinoid CB2 Receptors Stimulates In Situ and In Vitro Beta-Amyloid Removal by Human Macrophages,” Brain Research 1283 (2009), págs. 148–154.

264. G. Esposito et al., CB1 Receptor Selective Activation Inhibits Beta-Amyloid-Induced iNOS Protein Expression in C6 Cells and Subsequently Blunts Tau Protein Hyperphosphorylation in Co-cultured Neurons,” Neuroscience Letters 404, núm. 3 (2006), págs. 342–346.

265. E. Aso et al., CB2 Cannabinoid Receptor Agonist Ameliorates Alzheimer-Like Phenotype in AβPP/ PS1 Mice, Journal of Alzheimer’s Disease 35, núm. 4 (2013), págs. 847–858.

266. E. Aso et al., CB1 Agonist ACEA Protects Neurons and Reduces the Cognitive Impairment of AβPP/PS1 Mice, Journal of Alzheimer’s Disease 30, núm. 2 (2012), págs. 439–459.

267. E. Aso et al., Cannabis-Based Medicine Reduces Multiple Pathological Processes in AβPP/PS1 Mice, Journal of Alzheimer’s Disease 43, núm. 3 (2015), págs. 977–991.

268. Ibid.

269. J. Fernández-Ruiz, The Endocannabinoid System as a Target for the Treatment of Motor Dysfunction, British Journal of Pharmacology 156, núm. 7 (2009), págs. 1029–1040.

270. C. Blázquez et al., Loss of Striatal Type 1 Cannabinoid Receptors Is a Key Pathogenic Factor in Huntington’s Disease, Brain 134, pt. 1 (2011), págs. 119–136.

271. J. Bouchard et al., Cannabinoid Receptor 2 Signalling in Peripheral Immune Cells Modulates Disease Onset and Severity in Mouse Models of Huntington’s Disease, Journal of Neuroscience 32, núm. 50 (2012), págs. 18259–18268.

272. S. Valdeolivas et al., Neuroprotective Properties of Cannabigerol in Huntington’s Disease: Studies in R6/2 Mice and 3- Nitropropionate-Lesioned Mice, Neurotherapeutics 12, núm. 1 (2015), págs. 185–199.

273. O. Sagredo et al., Cannabidiol Reduced the Striatal Atrophy Caused 3-Nitropropionic Acid In Vivo by Mechanisms Independent of the Activation of Cannabinoid, Vanilloid TRPV1, and Adenosine A2A Receptors, European Journal of Neuroscience 26, núm. 4 (2007), págs. 843–851; J. Palazuelos et al., Microglial CB2 Cannabinoid Receptors Are Neuroprotective in Huntington’s Disease Excitotoxicity, Brain 132, pt. 11 (2009), págs. 3152–3164; O. Sagredo et al., Cannabinoid CB2 Receptor Agonists Protect the Striatum Against Malonate Toxicity: Relevance for Huntington’s Disease, Glia 57, núm. 11 (2009), págs. 1154–1167; y A. Pintor et al., The Cannabinoid Receptor Agonist WIN 55,212-2 Attenuates the Effects Induced by Quinolinic Acid in the Rat Striatum, Neuropharmacology 51, núm. 5 (2006), págs. 1004–1012.

274. S. Valdeolivas et al., Effects of a Sativex-Like Combination of Phytocannabinoids on Disease Progression in R6/2 Mice, an Experimental Model of Huntington’s Disease, International Journal of Molecular Sciences 18, núm. 4 (2017), E684.

275. A. Curtis et al., Nabilone Could Treat Chorea and Irritability in Huntington’s Disease, Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences 18, núm. 4 (2006), págs. 553–554; A. Curtis et al., A Pilot Study Using Nabilone for Symptomatic Treatment in Huntington’s Disease, Movement Disorders 24, núm. 15 (2009), págs. 2254–2259; y K. R. Müller-Vahl et al., Nabilone Increases Choreatic Movements in Huntington’s Disease, Movement Disorders 14, núm. 6 (1999), págs. 1038–1040.

276. P. Consroe et al., Controlled Clinical Trial of Cannabidiol in Huntington’s Disease, Pharmacology Biochemistry and Behavior 40, núm. 3 (1991), págs. 701–708.

277. J. García-Caldentey et al., Q23: A Double-Blind, Cross-Over, Placebo-Controlled, Phase II Trial of Sativex in Huntington’s Disease, Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 83, supl. 1 (2012), A62.

278. J. Fernández-Ruiz et al., Cannabidiol for Neurodegenerative Disorders: Important New Clinical Applications for Tis Phytocannabinoid?, British Journal of Clinical Pharmacology 75, núm. 2 (2013), págs. 323–333.

279. P. J. Blanchet et al., Chronic Pain and Pain Processing in Parkinson’s Disease, Progress in Neuro Psychopharmacology and Biological Psychiatry 87, pt. B (2018), págs. 200–206.

280. C. García et al., Cannabinoid–Dopamine Interactions in the Physiology and Physiopathology of the Basal Ganglia, British Journal of Pharmacology 173, núm. 13 (2016), págs. 2069–2079.

281. Fernández-Ruiz, The Endocannabinoid System as a Target for the Treatment of Motor Dysfunction, págs. 1029–1040.

282. K. A. Sieradzan et al., Cannabinoids Reduce Levodopa-Induced Dyskinesia in Parkinson’s Disease: A Pilot Study, Neurology 57, núm. 11 (2001), págs. 2108–2111.

283. C. B. Carroll et al., Cannabis for Dyskinesia in Parkinson Disease: A Randomized Double-Blind Crossover Study, Neurology 63, núm. 7 (2004), págs. 1245–1250.

284. K. Venderová et al., Survey on Cannabis Use in Parkinson’s Disease: Subjective Improvement of Motor Symptoms, Movement Disorders 19, núm. 9 (2004), págs. 1102–1106.

285. A. W. Zuardi et al., Cannabidiol for the Treatment of Psychosis in Parkinson’s Disease, Journal of Psychopharmacology 23, núm. 8 (2009), págs. 979–983.

286. I. Lotan et al., Cannabis (Medical Marijuana) Treatment for Motor and Non-Motor Symptoms of Parkinson Disease: An Open-Label Observational Study, Clinical Neuropharmacology 37, núm. 2 (2014), págs. 41–44.

287. M. H. Chagas et al., Effects of Cannabidiol in the Treatment of Patients with Parkinson’s Disease: An Exploratory Double-Blind Trial, Journal of Psychopharmacology 28, núm. 11 (2014), págs. 1088–1098.

288. M. H. Chagas et al., Cannabidiol Can Improve Complex Sleep-Related Behaviours Associated with Rapid Eye Movement Sleep Behaviour Disorder in Parkinson’s Disease Patients: A Case Series, Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 39, núm. 5 (2014), págs. 564–566.

289. Y. Balash et al., Medical Cannabis in Parkinson Disease: Real-Life Patients’ Experience, Clinical Neuropharmacology 40, núm. 6 (2017), págs. 268–272.

290. S. M. De Faria et al., Effects of Acute Cannabidiol Administration on Anxiety and Tremors Induced by a Simulated Public Speaking Test in Patients with Parkinson’s Disease, Journal of Psychopharmacology 34, núm. 2 (2020), págs. 189–196.

291. C. García et al., Symptom-Relieving and Neuroprotective Effects of the Phytocannabinoid Delta-9-THCV in Animal Models of Parkinson’s Disease, British Journal of Pharmacology 163, núm. 7 (2011), págs. 1495–1506.

292. I. Lastres-Becker et al., Cannabinoids Provide Neuroprotection Against 6-Hydroxydopamine Toxicity In Vivo and In Vitro: Relevance to Parkinson’s Disease, Neurobiology of Disease 19, núms. 1–2 (2005), págs. 96–107.

293. C. M. Nievergelt et al., International Meta-Analysis of PTSD Genome-Wide Association Studies Identifies Sex- and Ancestry-Specific Genetic Risk Loci, Nature Communications 10, núm. 1 (2019), pág. 4558.

294. M. Hoskins et al., Pharmacotherapy for Post-Traumatic Stress Disorder: Systematic Review and Meta-Analysis, British Journal of Psychiatry 206, núm. 2 (2015), págs. 93–100.

295. Katona et al., Distribution of CB1 Cannabinoid Receptors in the Amygdala, págs. 9506–9518.

296. G. A. Fraser, The Use of a Synthetic Cannabinoid in the Management of Treatment-Resistant Nightmares in Posttraumatic Stress Disorder (PTSD), CNS Neuroscience and Therapeutics 15, núm. 1 (2009), págs. 84–88.

297. C. Cameron et al., Use of a Synthetic Cannabinoid in a Correctional Population for Posttraumatic Stress Disorder— Related Insomnia and Nightmares, Chronic Pain, Harm Reduction, and Other Indications: A Retrospective Evaluation, Journal of Clinical Psychopharmacology 34, núm. 5 (2014), págs. 559–564.

298. A. Neumeister et al., Elevated Brain Cannabinoid CB1 Receptor Availability in Post-Traumatic Stress Disorder: A Positron Emission Tomography Study, Molecular Psychiatry 18, núm. 9 (2013), págs. 1034–1040.

299. G. R. Greer et al., PTSD Symptom Reports of Patients Evaluated for the New Mexico Medical Cannabis Program, Journal of Psychoactive Drugs 46, núm. 1 (2014), págs. 73–77.

300. P. Roitman et al., Preliminary, Open-Label, Pilot Study of Add-On Oral Delta-9-Tetrahydrocannabinol in Chronic Post-Traumatic Stress Disorder, Clinical Drug Investigation 34, núm. 8 (2014), págs. 587–591.

301. R. Jetly et al., The Efficacy of Nabilone, a Synthetic Cannabinoid, in the Treatment of PTSD Associated Nightmares: A Preliminary Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Cross-Over Design Study, Psychoneuroendocrinology 51 (2015), págs. 585–588.

302. L. Elms et al., Cannabidiol in the Treatment of Post-Traumatic Stress Disorder: A Case Series, Journal of Alternative and Complementary Medicine 25, núm. 4 (2019), págs. 392–397.

303. F.-M. Werner et al., Classical Neurotransmitters and Neuropeptides Involved in Schizophrenia: How to Choose the Appropriate Antipsychotic Drug?, Current Drug Therapy 8, núm. 2 (2013), págs. 132–143.

304. M. Glass et al., Cannabinoid Receptors in the Human Brain: A Detailed Anatomical and Quantitative Autoradiographic Study in the Fetal, Neonatal, and Adult Human Brain,

305. A. F. Giufrida et al., Cerebrospinal Anandamide Levels Are Elevated in Acute Schizophrenia and Are Inversely Correlated with Psychotic Symptoms, Neuropsychopharmacology 29, núm. 11 (2004), págs. 2108–2114.

306. H. Segal-Gavish et al., BDNF Overexpression Prevents Cognitive Deficit Elicited by Adolescent Cannabis Exposure and Host Susceptibility Interaction, Human Molecular Genetics 26, no. 13 (2017), págs. 2462–2471.

307. A. W. Zuardi, Antipsychotic Effect of Cannabidiol, Journal of Clinical Psychiatry 56, núm. 10 (1995), págs. 485–486.

308. F. M. Leweke et al., Cannabidiol as an Antipsychotic: A Double-Blind, Controlled Clinical Trial of Cannabidiol vs. Amisulpiride in Acute Schizophrenia, artículo presentado en el 15th Annual Symposium on Cannabinoids, International Cannabinoid Research Society celebrado en Clearwater Beach (Florida) en 2005.

309. F. M. Leweke et al., Cannabidiol Enhances Anandamide Signalling and Alleviates Psychotic Symptoms of Schizophrenia, Translational Psychiatry 2, núm. 3 (2012), pág. e94.

310. P. McGuire et al., Cannabidiol (CBD) as an Adjunctive Therapy in Schizophrenia: A Multicenter Randomized Controlled Trial, American Journal of Psychiatry 175, núm. 3 (2018), págs. 225–231.

311. C. Makiol et al., Remission of Severe, Treatment-Resistant Schizophrenia Following Adjunctive Cannabidiol, Australian and New Zealand Journal of Psychiatry 53, núm. 3 (2019), pág. 262.

312. J. E. C. Hallak et al., Performance of Schizophrenic Patients in the Stroop Color Word Test and Electrodermal Responsiveness After Acute Administration of Cannabidiol (CBD), Brazilian Journal of Psychiatry 32, núm. 1 (2010), págs. 56–61.

313. D. L. Boggs et al., The Effects of Cannabidiol (CBD) on Cognition and Symptoms in Outpatients with Chronic Schizophrenia: A Randomized Placebo Controlled Trial, Psychopharmacology 235, núm. 7 (2018), págs. 1923–1932.

314. A. Oláh et al., Differential Effectiveness of Selected Non-Psychotropic Phytocannabinoids on Human Sebocyte Functions Implicates Their Introduction in Dry/Seborrhoeic Skin and Acne Treatment, Experimental Dermatology 25, núm. 9 (2016), págs. 701–707.

315. E. Gafal et al., Anti-inflammatory Activity of Topical THC in DNFB-Mediated Mouse Allergic Contact Dermatitis Independent of CB1 and CB2 Receptors, Allergy 68, núm. 8 (2013), págs. 994–1000.

316. Karsak et al., Attenuation of Allergic Contact Dermatitis, págs. 1494–1497.

317. Ibid.

318. G. Nam et al., Selective Cannabinoid Receptor-1 Agonists Regulate Mast Cell Activation in an Oxazolone-Induced Atopic Dermatitis Model, Annals of Dermatology 28, núm. 1 (2016), págs. 22–29.

319. B. Eberlein et al., Adjuvant Treatment of Atopic Eczema: Assessment of an Emollient Containing N-Palmitoylethanolamine (ATOPA Study), Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 22, núm. 1 (2008), págs. 73–82.

320. J. E. Schlosburg et al., Endocannabinoid Modulation of Scratching Response in an Acute Allergenic Model: A New Prospective Neural Therapeutic Target for Pruritus, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 329, núm. 1 (2009), págs. 314–323.

321. J. C. Szepietowski et al., Efficacy and Tolerance of the Cream Containing Structured Physiological Lipids with Endocannabinoids in the Treatment of Uremic Pruritus: A Preliminary Study, Acta Dermatovenerologica Croatica 13, núm. 2 (2005), págs. 97–103.

322. Eberlein et al., Adjuvant Treatment of Atopic Eczema, págs. 73–82.

323. Szepietowski et al., Efficacy and Tolerance of the Cream Containing Structured Physiological Lipids, págs. 97–103; J. C. Szepietowski et al., Emollients with Endocannabinoids in the Treatment of Uremic Pruritus: Discussion of the Therapeutic Options, Therapeutic Apheresis and Dialysis 9, núm. 3 (2005): 277–279; y S. Ständer et al., Topical Cannabinoid Agonists: An Effective New Possibility for Treating Chronic Pruritus [en alemán], Hautarzt 57, núm. 9 (2006), págs. 801–807.

324. E. Ambrożewicz et al., Pathophysiological Alterations of Redox Signalling and Endocannabinoid System in Granulocytes and Plasma of Psoriatic Patients, Cells 7, núm. 10 (2018), pág. E159.

325. J. D. Wilkinson et al., Cannabinoids Inhibit Human Keratinocyte Proliferation Trough a Non CB1/CB2 Mechanism and Have a Potential Therapeutic Value in the Treatment of Psoriasis, Journal of Dermatological Science 45, núm. 2 (2007), págs. 87–92.

326. Casanova et al., Inhibition of Skin Tumor Growth and Angiogenesis In Vivo, págs. 43–50.

327. C. Blázquez et al., Cannabinoid Receptors as Novel Targets for the Treatment of Melanoma, FASEB Journal 20, núm. 14 (2006), págs. 2633–2635; Armstrong et al., Exploiting Cannabinoid-Induced Cytotoxic Autophagy, págs. 1629–1637; M. R. Scuderi et al., The Antimitogenic Effect of the Cannabinoid Receptor Agonist WIN55212-2 on Human Melanoma Cells Is Mediated by the Membrane Lipid Raft, Cancer Letters 310, núm. 2 (2011), págs. 240–249; B. Adinolf et al., Anticancer Activity of Anandamide in Human Cutaneous Melanoma Cells, European Journal of Pharmacology 718, núms. 1–3 (2013), págs. 154–159; E. Simmerman et al., Cannabinoids as a Potential New and Novel Treatment for Melanoma: A Pilot Study in a Murine Model, Journal of Surgical Research 235 (2019), págs. 210–215; y I. Kenessey et al., Revisiting CB1 Receptor as Drug Target in Human Melanoma, Pathology and Oncology Research 18, núm. 4 (2012), págs. 857–866.

328. M. A. Dew et al., Healthy Older Adults’ Sleep Predicts All-Cause Mortality at 4 to 19 Years of Follow-Up, Psychosomatic Medicine 65, núm. 1 (2003), págs. 63–73.

329. Centers for Disease Control and Prevention, 1 in 3 Adults Don’t Get Enough Sleep, nota de prensa emitida el 16 de febrero de 2016, consultada en enero de 2020, disponible online en: https://www.cdc.gov/media/releases/2016/p0215-enough-sleep.html.

330. D. F. Kripke et al., Hypnotics’ Association with Mortality or Cancer: A Matched Cohort Study, BMJ Open 2, núm. 1 (2012), e000850; S. Weich et al., Effect of Anxiolytic and Hypnotic Drug Prescriptions on Mortality Hazards: Retrospective Cohort Study, BMJ 348 (2014), g1996; y L. Mallon et al., Is Usage of Hypnotics Associated with Mortality?, Sleep Medicine 10, núm. 3 (2009), págs. 279–286.

331. P. J. Gates et al., The Effects of Cannabinoid Administration on Sleep: A Systematic Review of Human Studies, Sleep Medicine Reviews 18, núm. 6 (2014), págs. 477–487.

332. Fraser, The Use of a Synthetic Cannabinoid in the Management of Treatment-Resistant Nightmares, págs. 84–88; Cameron et al., Use of a Synthetic Cannabinoid in a Correctional Population, págs. 559–564; Roitman et al., Preliminary, Open-Label, Pilot Study of Add-On Oral Delta-9- Tetrahydrocannabinol, págs. 587–591; y Jetly et al., The Efficacy of Nabilone, a Synthetic Cannabinoid, págs. 585–588.

333. H. Yang et al., Alpha-Pinene, a Major Constituent of Pine Tree Oils, Enhances Non–Rapid Eye Movement Sleep in Mice Trough GABAA-Benzodiazepine Receptors, Molecular Pharmacology 90, núm. 5 (2016), págs. 530–539.

334. D. W. Carley et al., Functional Role for Cannabinoids in Respiratory Stability During Sleep, Sleep 25, núm. 4 (2002), págs. 391–398.

335. B. Prasad et al., Proof of Concept Trial of Dronabinol in Obstructive Sleep Apnea, Frontiers in Psychiatry 4 (2013), pág. 1; D. W. Carley et al., 0558 Dronabinol Reduces AHI and Daytime Sleepiness in Patients with Moderate to Severe Obstructive Sleep Apnea Syndrome, Sleep 40, supl. 1 (2017), págs. A207–A208; y D. W. Carley et al., Pharmacotherapy of Apnea by Cannabimimetic Enhancement, the PACE Clinical Trial: Effects of Dronabinol in Obstructive Sleep Apnea, Sleep 41, núm. 1 (2018), zsx184.

336. S. Adhikary et al., Modulation of Inflammatory Responses by a Cannabinoid- 2–Selective Agonist After Spinal Cord Injury, Journal of Neurotrauma 28, núm. 12 (2011), págs. 2417–2427.

337. A. Hama et al., Antinociceptive Effect of Cannabinoid Agonist WIN 55,212-2 in Rats with a Spinal Cord Injury, Experimental Neurology 204, núm. 1 (2007), págs. 454–457.

338. J. Malec et al., Cannabis Effect on Spasticity in Spinal Cord Injury, Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 63, núm. 3 (1982), págs. 116–118.

339. Ibid.

340. U. Hagenbach et al., The Treatment of Spasticity with Delta-9-Tetrahydrocannabinol in Persons with Spinal Cord Injury, Spinal Cord 45, núm. 8 (2007), págs. 551–562.

341. S. Pooyania et al., A Randomized, Double-Blinded, Crossover Pilot Study Assessing the Effect of Nabilone on Spasticity in Persons with Spinal Cord Injury, Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 91, núm. 5 (2010), págs. 703–707.

342. B. Wilsey et al., An Exploratory Human Laboratory Experiment Evaluating Vaporized Cannabis in the Treatment of Neuropathic Pain from Spinal Cord Injury and Disease, Journal of Pain 17, núm. 9 (2016), págs. 982–1000.

343. K. R. Müller-Vahl et al., Cannabinoids: Possible Role in Patho-physiology and Therapy of Gilles de la Tourette Syndrome, Acta Psychiatrica Scandinavica 98, núm. 6 (1998), págs. 502–506.

344. K. R. Müller-Vahl et al., Treatment of Tourette’s Syndrome with Delta-9-Tetrahydrocannabinol, American Journal of Psychiatry 156, núm. 3 (1999), pág. 495.

345. K. R. Müller-Vahl et al., Combined Treatment of Tourette Syndrome with Delta-9-THC and Dopamine Receptor Antagonists, Journal of Cannabis Therapeutics 2, núms. 3–4 (2002), págs. 145–154.

346. K. R. Müller-Vahl et al., Treatment of Tourette’s Syndrome with Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC): A Randomized Crossover Trial, Pharmacopsychiatry 35, núm. 2 (2002), págs. 57–61.

347. K. R. Müller-Vahl et al., Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) Is Effective in the Treatment of Tics in Tourette Syndrome: A 6-Week Randomized Trial, Journal of Clinical Psychiatry 64, núm. 4 (2003), págs. 459–465.

348. K. R. Müller-Vahl, Cannabinoids Reduce Symptoms of Tourette’s Syndrome, Expert Opinion on Pharmacotherapy 4, núm. 10 (2003), págs. 1717–1725.

349. A. Brunnauer et al., Cannabinoids Improve Driving Ability in a Tourette’s Patient, Psychiatry Research 190, núms. 2–3 (2011), pág. 382.

350. E. Jakubovski et al., Speechlessness in Gilles de la Tourette Syndrome: Cannabis-Based Medicines Improve Severe Vocal Blocking Tics in Two Patients, International Journal of Molecular Sciences 18, núm. 8 (2017), E1739.

351. A. Taler et al., Single Center Experience with Medical Cannabis in Gilles de la Tourette Syndrome, Parkinsonism and Related Disorders 61 (2019), págs. 211–213.

352. N. Szejko et al., Delta-9-Tetrahydrocannabinol for the Treatment of a Child with Tourette Syndrome: Case Report, European Journal of Medical Case Reports 2, núm. 2 (2018), págs. 39–41.

353. N. Szejko et al., Vaporized Cannabis Is Effective and Well-Tolerated in an Adolescent with Tourette Syndrome, Medical Cannabis and Cannabinoids 2, núm. 1 (2019), págs. 60–64.

354. L. M. Milosev et al., Treatment of Gilles de la Tourette Syndrome with Cannabis-Based Medicine: Results from a Retrospective Analysis and Online Survey, Cannabis and Cannabinoid Research 4, núm. 4 (2019), págs. 265–274.

355. E.-M. Pichler et al., Pure Delta-9-Tetrahydrocannabinol and Its Combination with Cannabidiol in Treatment-Resistant Tourette Syndrome: A Case Report, International Journal of Psychiatry in Medicine 54, núm. 2 (2019), págs. 150–156.

356. D. J. Loane et al., Neuroprotection for Traumatic Brain Injury: Translational Challenges and Emerging Therapeutic Strategies, Trends in Pharmacological Sciences 31, núm. 12 (2010), págs. 596–604.

357. C. Berger et al., Massive Accumulation of N-Acylethanolamines After Stroke. Cell Signalling in Acute Cerebral Ischemia?, Journal of Neurochemistry 88, núm. 5 (2004), págs. 1159–1167; H. H. Hansen et al., Accumulation of the Anandamide Precursor and Other N-Acylethanolamine Phospholipids in Infant Rat Models of In Vivo Necrotic and Apoptotic Neuronal Death, Journal of Neurochemistry 76, núm. 1 (2001), págs. 39–46; y D. Panikashvili et al., An Endogenous Cannabinoid (2-AG) Is Neuroprotective After Brain Injury, Nature 413, núm. 6855 (2001), págs. 527–531.

358. S. H. Kim et al., Molecular Mechanisms of Cannabinoid Protection from Neuronal Excitotoxicity, Molecular Pharmacology 69, núm. 3 (2006), págs. 691–696; G. Marsicano et al., CB1 Cannabinoid Receptors and On-Demand Defense Against Excitotoxicity, Science 302, núm. 5642 (2003), págs. 84–88; y M. van der Stelt et al., Acute Neuronal Injury, Excitotoxicity, and the Endocannabinoid System, Molecular Neurobiology 26, núms. 2–3 (2002), págs. 317–346.

359. T. W. Klein, Cannabinoid-Based Drugs as Anti-inflammatory Therapeutics, Nature Reviews: Immunology 5, núm. 5 (2005), págs. 400–411; S. Murikinati et al., Activation of Cannabinoid 2 Receptors Protects Against Cerebral Ischemia by Inhibiting Neutrophil Recruitment, FASEB Journal 24, núm. 3 (2010), págs. 788–798; L. Walter et al., Cannabinoids and Neuroinflammation, British Journal of Pharmacology 141, núm. 5 (2004), págs. 775–785; M. Guzmán et al., Control of the Cell Survival/Death Decision by Cannabinoids, Journal of Molecular Medicine 78, núm. 11 (2001), págs. 613–625; I. Galve-Roperh et al., Mechanisms of Control of Neuron Survival by the Endocannabinoid System, Current Pharmaceutical Design 14, núm. 23 (2008), págs. 2279–2288; S. H. Ramirez et al., Activation of Cannabinoid Receptor 2 Attenuates Leukocyte–Endothelial Cell Interactions and Blood–Brain Barrier Dysfunction Under Infammatory Conditions, Journal of Neuroscience 32, núm. 12 (2012), págs. 4004–4016; y M. T. Viscomi et al., Selective CB2 Receptor Agonism Protects Central Neurons from Remote Axotomy-Induced Apoptosis Trough the PI3K/Akt Pathway, Journal of Neuroscience 29, núm. 14 (2009), págs. 4564–4570.

360. D. Alonso-Alconada et al., The Cannabinoid WIN 55,212-2 Mitigates Apoptosis and Mitochondrial Dysfunction After Hypoxia Ischemia, Neurochemical Research 37, núm. 1 (2012), págs. 161–170; D. Alonso-Alconada et al., The Cannabinoid Receptor Agonist WIN 55,212-2 Reduces the Initial Cerebral Damage After Hypoxic-Ischemic Injury in Fetal Lambs, Brain Research 1362 (2010), págs. 150–159; D. Fernández-López et al., The Cannabinoid Agonist WIN 55,212 Reduces Brain Damage in an In Vivo Model of Hypoxic-Ischemic Encephalopathy in Newborn Rats,” Pediatric Research 62, núm. 3 (2007), págs. 255–260; y D. Fernández-López et al., The Cannabinoid WIN 55,212-2 Promotes Neural Repair After Neonatal Hypoxia-Ischemia, Stroke 41, núm. 12 (2010), págs. 2956–2964.

361. H. Lafuente et al., Cannabidiol Reduces Brain Damage and Improves Functional Recovery After Acute Hypoxia-Ischemia in Newborn Pigs, Pediatric Research 70, núm. 3 (2011), págs. 272–277.

362. M. Braun et al., Selective Activation of Cannabinoid Receptor-2 Reduces Neuroinflammation After Traumatic Brain Injury via Alternative Macrophage Polarization, Brain, Behavior, and Immunity 68 (2018), págs. 224–237.

363. C. Belardo et al., Oral Cannabidiol Prevents Allodynia and Neurological Dysfunctions in a Mouse Model of Mild Traumatic Brain Injury, Frontiers in Pharmacology 10 (2019), pág. 352.

364. B. M. Nguyen et al., Effect of Marijuana Use on Outcomes in Traumatic Brain Injury, American Surgeon 80, núm. 10 (2014), págs. 979–983.

365. D. W. Lawrence et al., Cannabis, Alcohol, and Cigarette Use During the Acute Post-Concussion Period, Brain Injury 34, núm. 1 (2020), págs. 42–51.

Apéndice A: La historia del cannabis

1. T. H. Mikuriya, Physical, Mental, and Moral Effects of Marijuana: The Indian Hemp Drugs Commission Report, sitio web de la Schafer Library of Drug Policy, consultado el 14 de mayo de 2020, disponible online en: http://www.druglibrary.org/schafer/library/efects.htm.

Apéndice B: La farmacocinética de los fitocannabinoides

1. F. Grotenhermen, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Cannabinoids, Clinical Pharmacokinetics 42, núm. 4 (2003), págs. 327–360.

2. M. N. Newmeyer et al., Free and Glucuronide Whole Blood Cannabinoids’ Pharmacokinetics After Controlled Smoked, Vaporized, and Oral Cannabis Administration in Frequent and Occasional Cannabis Users: Identification of Recent Cannabis Intake, Clinical Chemistry 62, núm. 12 (2016), págs. 1579–1592.

3. Grotenhermen, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Cannabinoids, págs. 327–360.

4. Ibid.

5. S. W. Toennes et al., Comparison of Cannabinoid Pharmacokinetic Properties in Occasional and Heavy Users Smoking a Marijuana or Placebo Joint, Journal of Analytical Toxicology 32, núm. 7 (2008), págs. 470–477.

6. T. E. Gaston et al., Interactions Between Cannabidiol and Commonly Used Antiepileptic Drugs, Epilepsia 58, núm. 9 (2017), págs. 1586–1592; y S. Agurell et al., Interactions of Delta 1-Tetrahydrocannabinol with Cannabinol and Cannabidiol Following Oral Administration in Man. Assay of Cannabinol and Cannabidiol by Mass Fragmentography with Cannabinol and Cannabidiol Following Oral Administration in Man. Assay of Cannabinol and Cannabidiol by Mass Fragmentography, Experientia 37, núm. 10 (1981), págs. 1090–1092.

7. M. A. Huestis, Human Cannabinoid Pharmacokinetics, Chemistry and Biodiversity 4, núm. 8 (2007), págs. 1770–1804.

8. R. J. Dinis-Oliveira, Metabolomics of Delta-9-Tetrahydrocannabinol: Implications in Toxicity, Drug Metabolism Reviews 48, núm. 1 (2016), págs. 80–87.

9. A. Ohlsson et al., Plasma Delta-9-Tetrahydrocannabinol Concentrations and Clinical Effects After Oral and Intravenous Administration and Smoking, Clinical Pharmacology and Therapeutics 28, núm. 3 (1980), págs. 409–416.

10. E. L. Karschner et al., Plasma Cannabinoid Pharmacokinetics Following Controlled Oral Delta-9-Tetrahydrocannabinol and Oromucosal Cannabis Extract Administration, Clinical Chemistry 57, núm. 1 (2011), págs. 66–75.

11. S. Lunn et al., Human Pharmacokinetic Parameters of Orally Administered Delta-9-Tetrahydrocannabinol Capsules Are Altered by Fed Versus Fasted Conditions and Sex Differences, Cannabis and Cannabinoid Research 4, núm. 4 (2019), págs. 255–264.

12. Karschner et al., Plasma Cannabinoid Pharmacokinetics, págs. 66–75.

13. G. W. Guy et al., A Phase I, Double Blind, Tree-Way Crossover Study to Assess the Pharmacokinetic Profile of Cannabis Based Medicine Extract (CBME) Administered Sublingually in Variant Cannabinoid Ratios in Normal Healthy Male Volunteers (GWPK0215), en Cannabis: From Pariah to Prescription, ed. E. B. Russo (Routledge, 2014), págs. 129–160.

14. A. L. Stinchcomb et al., Human Skin Permeation of Delta-8-Tetrahydrocannabinol, Cannabidiol, and Cannabinol, Journal of Pharmacy and Pharmacology 56, núm. 3 (2004), págs. 291–297.

15. E. Perlin et al., Disposition and Bioavailability of Various Formulations of Tetrahydrocannabinol in the Rhesus Monkey, Journal of Pharmaceutical Sciences 74, núm. 2 (1985), págs. 171–174.

16. R. Schicho et al., Topical and Systemic Cannabidiol Improves Trinitrobenzene Sulfonic Acid Colitis in Mice, Pharmacology 89, núms. 3–4 (2012), págs. 149–155.

17. S. Valiveti et al., In Vitro/In Vivo Correlation Studies for Transdermal Delta-8-THC Development, Journal of Pharmaceutical Sciences 93, núm. 5 (2004), págs. 1154–1164.

18. Dinis-Oliveira, Metabolomics of Delta-9-Tetrahydrocannabinol, págs. 80–87; C. A. Hunt et al., Tolerance and Disposition of Tetrahydrocannabinol in Man, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 215, núm. 1 (1980), págs. 35–44; y N. Gunasekaran et al., Reintoxication: The Release of Fat-Stored Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) into Blood Is Enhanced by Food Deprivation or ACTH Exposure, British Journal of Pharmacology 158, núm. 5 (2009), págs. 1330–1337.

19. L. Lemberger et al., 11- Hydroxy-Delta-9-Tetrahydrocannabinol: Pharmacology, Disposition, and Metabolism of a Major Metabolite of Marihuana in Man, Science 177, núm. 4043 (1972), págs. 62–64.

20. M. Eichler et al., Heat Exposure of Cannabis Sativa Extracts Affects the Pharmacokinetic and Metabolic Profile in Healthy Male Subjects, Planta Medica 78, núm. 7 (2012), págs. 686–691.

21. W. Holubek, Medical Risks and Toxicology, en The Pot Book, ed. J. Holland (Park Street Press, 2010), págs. 141–152.

22. Ohlsson et al., Plasma Delta-9-Tetrahydrocannabinol Concentrations, págs. 409–416.

23. P. Consroe et al., Controlled Clinical Trial of Cannabidiol in Huntington’s Disease, Pharmacology Biochemistry and Behavior 40, núm. 3 (1991), págs. 701–708.

Apéndice D: Los terpenos y sus efectos1

1. E. P. Baron, Medicinal Properties of Cannabinoids, Terpenes, and Flavonoids in Cannabis, and Benefits in Migraine, Headache, and Pain: An Update on Current Evidence and Cannabis Science, Headache 58, núm. 7 (2018), págs. 1139–1186.

Edición en formato digital: 2023

Diseño de cubierta y dirección de arte:
Celia Antón Santos

Traducción:
Mariano Tapias Aparicio

Responsable editorial:
Eva Margarita García

Título original: Cannabis is Medicine. How Medical Cannabis and CBD Are Healing Everything from Anxiety to Chronic Pain

Copyright © 2020 by Bonni S. Goldstein, MD Little, Brown Spark - Hachette Book Group

© EDICIONES OBERON (G. A.), 2023

Calle Valentín Beato, nº 21

28037 (Madrid)

ISBN ebook: 978-84-415-4815-2

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