A Marcelino Botín Sanz

de Sautuola (1907-1971),

Munificente

PRÓLOGO

Vivimos inmersos en una revolución tecnocientífica que tiene en su epicentro a las ciencias biomédicas. Raro es el día que no sabemos de alguna novedad ante la cual no podemos permanecer indiferentes, puesto que se trata de nosotros, de nuestros cuerpos, de nuestra salud, de cosas que nos son tan queridas como luchar contra las enfermedades —esto es, contra el dolor o el desamparo—, evitar peligros tan terribles como es abandonar nuestra identidad sucumbiendo a la pérdida de los recuerdos o de la memoria (me estoy refiriendo, por supuesto, al alzheimer). Y también se trata, claro, de los mecanismos de reproducción, que es tanto como decir los hijos que tendremos, que querremos o no querremos tener, y de su futura salud, de su bienestar, que valoramos más que el nuestro propio.

Tanto cambia este mundo biomédico, y con tanta rapidez, que es difícil no sentirse indefenso, incapaz de orientarse en esa jungla que alberga, nos dicen, tantas maravillas, tantas promesas y también, ¿cómo negarlo?, algunos —¿pocos, muchos?— riesgos.

El libro que ahora, querido lector, tiene en sus manos, De pócimas y chips, le será de mucha utilidad en esa inevitable, e inaplazable, tarea de orientación en el universo de la medicina. Es un libro que trata de ideas, de teorías y conceptos científicos que nos permiten comprender mejor la Naturaleza, y dentro de ella, en especial, por encima de todo, la vida. También trata, por supuesto, y mucho, de técnicas, que unas y otras, ciencia y técnica, están íntimamente unidas, formando una sólida unidad tecnocientífica. De cosas como órganos artificiales, aplicación de la nanotecnología a la medicina, cirugía virtual, técnicas de imagen o vida artificial.

Y junto a esas teorías y técnicas, esta obra nos habla de posibilidades y de realidades, de riesgos y de beneficios. De lo que fue, de lo que es y de lo que acaso será; de lo que podría y de lo que debería ser. De, en definitiva, todo aquello que ha hecho, o está haciendo, que cambie tan drásticamente el mundo de la medicina, y de lo que se percibe o imagina en su horizonte.

El autor de este buen y necesario libro es un médico, que hizo de la cirugía su especialidad, y un humanista, en el mejor, más ambicioso y más noble sentido de la palabra: Pedro García Barreno. Nacido en 1943, se licenció en 1966 en Medicina en la Universidad Complutense, en la que también se doctoró (en 1973). Ha trabajado en diversos lugares, aunque ha sido sobre todo en el Hospital Provincial de Madrid, hoy Hospital Gregorio Marañón, donde ha transcurrido la mayor parte de su carrera (llegó a ser su Director Médico). No ha faltado, sin embargo, a esa cita a la que no pueden escapar los hombres como él, que no sólo quieren saber sino que también ansían enseñar: es catedrático de Fisiopatología y Propedéutica Quirúrgicas de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense.

Persona de grandes inquietudes, que lo que desea es cambiar el mundo —o al menos el limitado, pero no insignificante, mundo que le rodea—, y a la que cualquier tipo de «ensimismamiento académico» le es completamente ajeno, el doctor García Barreno ha aceptado en ocasiones dar parte de su tiempo a tareas que le han llevado fuera del hospital o del aula. Una de esas ocasiones tuvo lugar entre enero de 1983 y julio de 1984, cuando fue Coordinador, mientras dependía del Ministerio de Sanidad y Consumo, y luego Presidente, al ser controlada por Presidencia del Gobierno, de la Comisión Unificada de Investigación del Síndrome Tóxico, aquella malhadada intoxicación por aceite desnaturalizado que todos, estoy seguro, recordamos.

En el centro de medicina y cirugía experimental que dirige se han consolidado tres líneas de investigación: imagen médica, en la que se ha desarrollado el primer tomógrafo de emisión de positrones (PET) para imagen molecular experimental; asistencia mecánica circulatoria, que produjo el primer «corazón» artificial construido en nuestro país y que fue implantado, con éxito, en clínica humana, y epidemiología molecular, que ha ampliado las posibilidades de los programas de detección neonatal de metabolopatías congénitas.

Ha sido autor o director de varios libros, de los que yo quiero recordar aquí uno en especial: La ciencia en tus manos (2000), que dirigió en solitario. Pocos esfuerzos a favor de la cultura científica en español pueden competir con esta obra, cuyas 950 páginas, me siento especialmente feliz de recordar, fueron recibidas por los lectores con entusiasmo y agradecimiento: ha visto cuatro ediciones, algo poco frecuente en el universo editorial hispano en libros de este tipo. No ha faltado tampoco a esa cita, que para algunos tiene mucho de moral —llevar sus conocimientos a cuantos más mejor—, que es escribir para la prensa, habiendo publicado en ella más de trescientos artículos de ensayo y divulgación médica.

El profesor García Barreno es, desde 1983, miembro de número de la Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales, y desde 2006 miembro electo de la Real Academia Española.

Tal es el hombre, pero lo que al lector seguramente le interesa más es el autor de este De pócimas y chips, y si ha logrado con él lo que se proponía: hacernos más familiar y más comprensible el universo biomédico actual, desentrañar sus orígenes, explicar su presente y adivinar su futuro. Mi opinión —no imparcial, lo reconozco: es un querido amigo, y me enorgullezco de ello— es que sí, y que lo ha logrado con claridad y rotundidad. Su éxito es, además, no sólo el del experto competente que nos presenta y explica un problema o ámbito profesional, sino el del médico científico que hace honor a la mejor y más noble tradición de su disciplina, aquella que busca y alcanza el conocimiento pero sin olvidar que detrás de todo ese conglomerado de conocimientos y técnicas se encuentra la persona, el paciente, que probablemente nunca ha estado más perdido y desorientado que en la actualidad, frente a una medicina tal vez demasiado poderosa y tecnificada como para no correr el riesgo de perder de vista al sujeto de sus intereses. Pedro García Barreno, ser humano humanista y humanitario, no ha olvidado esta raíz y este objetivo, y en este libro suyo lo demuestra con creces. Quiero, en este sentido, terminar este sucinto y torpe —pero agradecido a su esfuerzo— prólogo mío, citando las palabras con las que termina este, repito una vez más, buen y necesario libro: «Mientras haya enfermos que tratar, la medicina debe mantener y reclamar, también e incluso más alto, un componente importante de arte y de ética. No debe olvidarse que, como reclamó Simone Veil, “los hospitales son para los enfermos. El desarrollo de nuevas técnicas no puede hacernos olvidar el principal propósito de toda actividad hospitalaria [médica]: estar al servicio de los seres humanos... Tan importante como la incorporación tecnológica es la humanización de hospital [de la medicina]”. Los principales obstáculos son la arrogancia tecnológica, la tecnificación del enfermo y el paternalismo médico».

Que así sea.

José Manuel Sánchez Ron

De la Real Academia Española

INTRODUCCIÓN

Nacer y morir fueron, durante milenios, actos personales. Entre ambos, pocos individuos logran evitar la enfermedad; una situación que la medicina, desde siempre, trató de aliviar. Ello, en una relación de proximidad entre médico y «su» paciente y mediante el empleo de remedios naturales. Incluso a finales del siglo XIX, ya introducido el fonendoscopio en la práctica médica y cuando la anestesia había allanado el camino a la cirugía, un famoso cirujano, cuya destreza conquistó las cavidades hasta entonces prohibidas del cuerpo humano, sentenció: «Aquel cirujano que intente una operación sobre el corazón perderá el respeto de sus colegas». Hoy no sólo se nace de «otra manera» —los nacidos con peso extremadamente bajo son «incubados» hasta finalizar su gestación—, sino que el acto de concebir al nonato escapa al acto sexual (fertilización in vitro); y morir es, en ocasiones, un proceso a trompicones por las posibilidades, en ocasiones fútiles, de prolongar la vida, y el corazón se trasplanta sin cortapisas.

Las enfermedades cardiovasculares —aquellas que afectan al corazón y a los vasos sanguíneos— son responsables de cerca de la mitad de todas las muertes en las sociedades occidentales avanzadas y, sobre todo, de los fallecimientos prematuros. A mediados del siglo XIX, la introducción del estetoscopio o fonendoscopio supuso un vuelco en el estudio y diagnóstico de las cardiopatías, principalmente de las enfermedades de las válvulas del corazón y de la insuficiencia cardiaca, aunque poco se podía decir de la patología de los vasos coronarios. La introducción, a principios del siglo XX, de un polígrafo que permitía el registro de los pulsos arterial y venoso y, fundamentalmente, del electrocardiógrafo, dio un vuelco a la situación, permitiendo el acceso al estudio de la enfermedad coronaria. Años después, un cirujano se introdujo un catéter en una de las venas superficiales de uno de sus antebrazos y, tras hacerlo avanzar hacia el tórax, logró colocar su extremo en la aurícula derecha de su corazón, lo que comprobó mediante el examen radiológico por rayos X, otra técnica revolucionaria de, entonces, no lejana adquisición. El cateterismo, de la mano de los registros de presión en las cavidades cardiacas y de la imagen radiológica facilitada por la utilización de medios de contraste, dio lugar a los métodos modernos de la denominada cardiología invasiva, cuya máxima expresión hoy es el tratamiento de las lesiones obstructivas de las arterias coronarias mediante los diferentes procedimientos de dilatación endovascular o angioplastias. La cardiología no invasiva, por su parte, ha desarrollado técnicas de imagen avanzada que logran la visualización, en tiempo real, de la anatomía y función cardiacas; ello mediante tomografía ayudada por computadora, tomografía dual, resonancia magnética o ultrasonidos. Incluso se pueden ya vislumbrar los genes involucrados en la función cardiaca (ver «imagen molecular», pág. 187).

Los años que siguieron a la Segunda Guerra Mundial alambicaron una innovación poderosa. La máquina corazón-pulmón permitió acceder, primero, a la reparación de cardiopatías congénitas y el reemplazo de las válvulas lesionadas, y años más tarde abordar la enfermedad coronaria mediante el puenteo de la obstrucción (“bypass” coronario). Otros artilugios como marcapasos y desfibriladores implantables, de la mano de la microelectrónica y de la ciencia de materiales, ampliaron el abanico de patologías controlables. La solución final tardó algunos años en llegar de la mano de otra técnica incuestionable, el trasplante de órganos, que, en ocasiones, se beneficia de una extraordinaria obra de ingeniería médica: el corazón artificial total e implantable que asume la función cardiaca hasta la disponibilidad de un donante adecuado. Soluciones que exigen unidades sofisticadas —de cuidados intensivos—, escaparate de la medicina más avanzada.

Y aún hay más. Otro ingrediente de la alquimia cardio-tecnológica lo representa el mundo «ómico». Tras proceder a la angioplastia y colocación de un stent, el cirujano administra, en el territorio miocárdico isquémico, células troncales o madre; celulómica en estado puro. Ello con una doble finalidad: repoblar con células competentes (algunas de las células madre pluripotentes responderán a la llamada del tejido circundante diferenciándose en cardiomiocitos, las células musculares cardiacas) el territorio necrosado por la isquemia y revascularizar la zona mediante la neoformación de vasos (otras células troncales responderán diferenciándose en células que formarán nuevos tubos vasculares). Pero eso no es todo; el cardiólogo intervencionista debe asegurar que la dilatación arterial provocada y el artilugio de refuerzo (a modo de las dovelas que garantizan la estabilidad de un túnel) no se obstruirán provocando un nuevo episodio isquémico. Puede utilizar dos estrategias: inyectar genes (terapia génica in situ) que expresan proteínas que impiden el crecimiento celular y, por lo tanto, la obstrucción por hiperplasia; o dotar con fármacos con idéntica función al stent que, inteligentemente, irá liberando según la respuesta celular del entorno. Una vez dado el paciente de alta, el seguimiento de la evolución de su nueva situación se hará merced a sofisticados sistemas de teleasistencia. ¿Y quién pagará la cuenta?

La moderna cardiología proporciona un buen ejemplo de la compleja mezcla de éxitos, fracasos e incertidumbre que tipifica la era de una práctica médica basada en la alta tecnología. Una manera de hacer medicina centrada en el hospital y que suscita un arduo debate en el que confluyen aspectos de responsabilidad social, necesidades y valores nacionales, financiación y costes, equidad y eficiencia, beneficios y riesgos y educación y comunicación. La explosión de novedades en los campos de la biomedicina y de la tecnología médica, en sus vertientes diagnóstica y terapéutica, ha provocado cambios profundos en la práctica médica. Pero no debe olvidarse que la disciplina médica adquiere conocimiento con un propósito: utilizarlo para prevenir, curar y cuidar. Los «doctores» tienen que integrar los nuevos avances para hacer posible su aplicación al cuidado de los enfermos.

CAPÍTULO 1

ENTRE EL ASTROLABIO

Y LA COMPUTADORA

INTRODUCCIÓN

Aunque la medicina no es una ciencia, se construye, por supuesto, sobre una base eminentemente científica. Los médicos siempre han anhelado cuantificar, hacer científica su práctica. Ya en el siglo XII, la astrología fascinó a las mentes más abiertas por su visión global de la realidad y sirvió para reorientar la medicina desde las artes especulativas del trivium a las empíricas del quadrivium. A finales de aquella centuria, un afamado sanador hacía hincapié en que un médico ilustrado debía conocer las artes liberales, en especial la astronomía y la astrología. Para hacer un diagnóstico y plantear un tratamiento correcto, un buen médico debía conocer con precisión el momento del nacimiento de su paciente y, si era un personaje importante, estaba obligado a disponer de un horóscopo exacto. Ello exigía complicados cálculos basados en tablas sobre la posición de los planetas e instrumentos de cálculo de los que el astrolabio era el más utilizado. Con tal bagaje, los médicos llegaron a ser hábiles ingenieros. Siglos después, en el siglo XVIII, en otra aproximación de la medicina a las matemáticas, Laplace publicó un tratado sobre la teoría analítica de las posibilidades, sugiriendo que tal análisis podría ser una herramienta valiosa para resolver problemas médicos. El primer médico que utilizó métodos matemáticos en el análisis cuantitativo de pacientes y sus enfermedades fue Louis, a principios del siglo XIX; la publicación seminal de la Méthode numérique influyó en toda una generación de estudiantes cuyos discípulos consolidaron la nueva ciencia de la epidemiología, sólidamente enraizada en el método estadístico. Ese anhelo de certeza en la práctica médica se concreta hoy en la denominada medicina basada en la evidencia; metodología que apunta las sinergias de la medicina con la informática. Informática que impulsa su aplicación en forma de ayuda a la toma de decisiones. Pero el anhelo matematizador estudia los aspectos fractales de las estructuras anatómicas, y la complejidad y el caos interpretan diversos aspectos de la fisiología, como las actividades cardiaca y cerebral, y aportan nuevas estrategias para la interpretación de la patología y su tratamiento. Por último, la modelización basada en ecuaciones diferenciales orienta el tratamiento de enfermedades virales sobre la base de la información aportada de los ciclos virales y su relación con el huésped.

Médicos astrólogos

En el siglo V, Martianus Mineo Felix Capella (n. ¿Madaura?, Numidia; siglos IV-V) escribió (c. 430) uno de los libros más influyentes en la historia de la educación occidental: De nuptiis Mercurii et Philologiae. Obra que en realidad corresponde a las dos primeras partes de un libro más extenso, el Satyricon, que consta de nueve capítulos; los siete restantes están dedicados, cada uno de ellos, a una de las siete artes liberales. En él, Martianus clasificó estas habilidades intelectuales en dos grupos: uno, el trivium, que operaba con símbolos verbales e incluía la gramática, la retórica y la lógica, se ocupaba de analizar el fenómeno humano. El otro, el quadrivium, que utilizaba símbolos y medidas numéricas y se dividía en aritmética, geometría, astronomía y música, se interesaba por los fenómenos naturales no humanos. El plan educativo de Martianus Capella sería ampliamente adoptado en las escuelas altomedievales, pero la indiferencia por la ciencia tanto del paganismo romano como de la cristiandad aupó las artes discursivas del trivium sobre los métodos numéricos del quadrivium.

Para Isidoro de Sevilla (c. 560-636) el medicus debe conocer aritmética para comprender la periodicidad de las enfermedades; geometría para comprender las variadas influencias locales sobre la enfermedad; música por sus propiedades terapéuticas, y astronomía por la influencia de las estrellas y de las estaciones sobre la enfermedad. Tras interminables discusiones entre los significados de physica —razón— y medica —experiencia—, y su participación en la medicina, Hugo de Saint Victor (c. 1096-1141) desgajó la medicina de las artes liberales y la incluyó entre las siete artes mecánicas: lanificum, armatura, navigatio, agricultura, venatio, medicina y theatrica. Nunca la medicina alcanzó menor estima.

Del trivium al quadrivium

La pasión por la astrología en el siglo XII comenzó a revertir esta situación. La astrología médica representó un instrumento importante para desplazar la posición de la medicina en las artes liberales desde las humanidades hacia la ciencia. La astrología fascinó a muchas de las mentes más despiertas de la época porque proporcionaba una visión total de la realidad, imbricando al macrocosmos en el microcosmos humano. ¿Quién podía negar que el planeta Sol, en su orto y en su ocaso y en sus desplazamientos boreales y australes anuales, influía en todos los aspectos de la vida? Parecía también asumible que el planeta Luna originase las mareas. Presumiblemente, los otros cinco planetas proyectaban su influjo sobre los asuntos terrenales, incluidos los humanos y en especial sus enfermedades. En 1198, Urso de Lodi, un médico que enseñaba en Cremona, remarcaba que un buen médico ilustrado debía conocer las siete artes liberales, pero sobre todas ellas la astronomía. Por otro lado, a diferencia de los tecnólogos actuales, los ingenieros medievales no comprendían que los diferentes obstáculos y problemas pudieran superarse mediante las aplicaciones prácticas de la ciencia. La astrología, sin embargo, era muy «moderna» en espíritu: con elaborados métodos matemáticos que utilizaban las leyes de una ciencia pura —la astronomía— podrían encontrarse soluciones a los problemas terrenales. La astrología se comportaba como una ingeniería astronómica.

Una aproximación del contexto astrológico junto con la inspección de la orina permitían al médico prescribir una dieta, baños, alguna droga y una sangría. La cosa se complicaba cuando el enfermo era alguien importante; en tal caso se exigía confeccionar un horóscopo exacto. Para ello existían dos posibilidades: arduos cálculos basados en tablas que recogían las posiciones de los planetas, o mediante instrumentos de computación de los que el astrolabio fue el más popular. Las mismas tablas, que tenían que ser rectificadas de acuerdo al meridiano geográfico del paciente, estaban confeccionadas sobre la base de la observación instrumental. En cualquier caso, el asunto era tan delicado que los propios médicos se involucraban directamente en sofisticados cálculos de los que dependía su reputación. Con ello la medicina se transformó en una ciencia y los médicos en hábiles ingenieros. Y esto porque aunque estaban indudablemente interesados en la instrumentación, los astrónomos, hasta donde se sabe, no se involucraron en la medicina.

Tecnología medieval

Entre 1261 y 1264, Campanus de Novara publicó la descripción de un sencillo planetario, pero sus editores dudaron que tal artilugio se hubiera construido. De manera similar, en el segundo cuarto del siglo XIV, el astrónomo Juan de Lignères escribió dos tratados que mejoraban el diseño de Campanus y otro sobre un astrolabio sofisticado, el saphea. Por su parte, dos textos horológicos del siglo XIV son anónimos. Uno —Ecuatorio planetario—, escrito en 1391, es tan detallado que el autor —astrólogo médico o astrónomo— debió construir el aparato descrito. El único ejemplo claro en el siglo XIV o principios del siglo XV de un astrónomo que no practicaba la medicina, pero que construyó y escribió sobre instrumentos, fue Ricardo de Wallingford, abad de Saint Albans. Hacia 1330 construyó un geometricum instrumentum que había inventado para mostrar los movimientos del Sol y de la Luna y el flujo de las mareas. Todos estos astrónomos fueron benedictinos.

Entre los hombres ilustrados fuera de los claustros, sólo los astrólogos médicos describieron y construyeron máquinas. La referencia más antigua corresponde a Henry Bate de Malines, quien en 1274 escribió un tratado de medicina astrológica, De diebus criticis, donde dice haber inventado una nueva clase de astrolabio y de manu complevi propia. Poco después de 1300, el astrólogo médico danés Petrus Philomena, que había enseñado matemáticas en Bolonia en 1291 y luego en París en 1293, inventó y construyó un instrumento para computar la longitud eclíptica de los siete planetas.

El caso más destacado es el de Giovanni de Dondi, hijo de un astrólogo médico que había escrito sobre las mareas y que, al parecer, había construido un reloj. Giovanni fue profesor de medicina y de astrología en las universidades de Padua y de Pavía, y fue uno de los científicos más honrados de su tiempo. En los dieciséis años transcurridos entre 1348 y 1364 fabricó un intrincado reloj astronómico y planetario que señalaba las horas, mostraba los cursos de los siete planetas y proporcionaba un calendario perpetuo que incluía las fiestas móviles. Su texto proporciona tan exacta descripción y precisos diagramas que ha sido posible reproducirlo en nuestros días, exhibiéndose en la Smithsonian

Institution una reproducción operativa.

El interés inicial de los astrólogos médicos por la mecánica se debió a su preocupación por mejorar la instrumentación; una preocupación que aumentó con el tiempo. Los mejores profesionales eran contratados por las cortes, lo que les obligaba en ocasiones a seguir a reyes y a príncipes a los campos de batalla; aquí tuvieron la ocasión de observar los ingenios militares y acercarse a los ingenieros profesionales. Siéndoles familiares los instrumentos de observación y de cálculo, los astrólogos médicos comenzaron a interesarse por la mejora de los instrumentos de guerra.

Fig. 1. Reconstrucción por la Smithsonian Institution del astrarium de Giovanni de Dondi (tomada de L. White).

En 1335 un famoso escolar médico italiano, Guido da Vigevano, en su Texaurus regis Francie exhortaba al rey Felipe VI a lanzar una nueva cruzada. Guido, seguramente graduado en medicina por la Universidad de Pavía, sirvió como médico al emperador germano Enrique VII y a dos reinas sucesivas de Francia: María de Luxemburgo y Jeanne de Burgundy. Escribió un tratado de anatomía sobre la base, en parte, de sus propias disecciones. Realizó experimentos farmacológicos, en especial encaminados a encontrar el antídoto del acónito, pócima entonces de moda para los envenenamientos, costumbre al uso en aquel tiempo. Con estos antecedentes, Guido, que conocía que las enfermedades diezmaban las tropas más que el enemigo, dedicó el primer volumen de su Texaurus a materias médicas. El segundo lo dedicó a la descripción, acompañada de ilustraciones, de una serie de máquinas de guerra inventadas por él: una torre de asalto movida por propulsión humana o por viento, y un submarino movido mediante paletas.

Otro tratado de ingeniería militar compuesto por un astrólogo médico es el famoso Bellifortis de Conrad Kyeser de Eichstätt. Aunque incompleto a su muerte en 1405, llegó a ser el trabajo tecnológico más influyente elaborado en el norte europeo entre el Texaurus de Guido de 1335 y el De re metallica de George Agrícola de 1556. Kyeser se graduó en la Universidad de Padua, participó en la cruzada contra los turcos y colaboró estrechamente con el rey Wenceslaus de Bohemia. Entre sus «creaciones» se encuentra un instrumento para castrar con lentitud, que utilizaba en las sesiones de magia que iluminaba con velas hechas de grasa humana. Consideraba la magia como una rama de la tecnología y colocaba las artes theurgice como parte de las artes mecánicas, justo por encima de las ars militaris. Proyectó un mecanismo lanzamisiles, ofreció el primer dibujo de un cohete y su lanzadera y el primer esbozo de una ametralladora. Su aportación técnica más importante fue un diseño para tensar ballestas, artilugio que luego se aplicó en el mecanismo de cuerda de los relojes y en el diseño de llaves de tuerca.

Contemporáneo de Kyeser en Francia fue Jean Fusoris, quien exhibía la misma combinación de medicina, astrología y tecnología. Nació en 1365 y fue bachiller, astrólogo y doctor en medicina (1396) por la Universidad de París. Construyó y vendió dos relojes al duque de Orleans en 1398, y astrolabios a Juan I de Aragón y a Enrique V de Inglaterra. Construyó un reloj astronómico para el duque de Burgundy, y en 1410 presentó un astrolabio y una esfera celestial al papa Juan XXIII en Bolonia. Durante los años siguientes, Fusoris se imbuyó en perfeccionar una nueva clase de ecuatorio. El ecuatorio era un instrumento, operado manualmente, que ayudaba a acortar los cálculos de los horóscopos basados en tablas astronómicas; ello mediante la imitación física de las combinaciones de los ciclos y epiciclos que se estimaban para las trayectorias planetarias en el sistema ptolomeico. El nuevo ecuatorio de Fusoris capacitaba a los astrólogos a operar simultáneamente con tablas y cálculos; una operación que puede llamarse una computadora mecánica pura. En 1423 construyó un gigantesco reloj astronómico para la catedral de Burdeos. Murió en 1436.

El modo complejo en que la astrología médica sirvió, desde el siglo XII hasta finales del siglo XV, para unir actividades intelectuales que hoy nos parecen incongruentes, se ilustra con bastante claridad en el trabajo y trayectoria de un discípulo de Jean Fusoris, el holandés Henry Arnault de Zwolle. Arnault fue doctor en medicina, y de 1432 a 1446, médico personal y astrólogo del duque Felipe el Bueno de Burgundy, para quien construyó relojes y un planetario muy complejo. Después, de 1454 a 1461, sirvió al rey Carlos VII de Francia en las mismas facetas. Un hecho distintivo del trabajo de Arnault fue su interés por la música, parte integral del quadrivium y por ello tan íntimamente relacionada con la medicina como las matemáticas y la astronomía. Diseñó laúdes y escribió el primer tratado conocido de los mecanismos de los instrumentos con teclado. Por otro lado, describió aparatos para pulir piedras preciosas sobre la base de que el polvo de las gemas era útil en farmacología. Por último, diseñó aparatos para el asalto de fortalezas. Con todo ello, Arnault fue el más ilustrado y conspicuo de los astrólogos médicos de su siglo, y es el más famoso referente del hecho de que los tratados más importantes de tecnología producidos en Europa durante el siglo XIV y la primera mitad del XV fueron concebidos por astrólogos médicos.

LA CIENCIA DEL DIAGNÓSTICO

Los médicos han observado la orina durante siglos; de hecho, su examen fue el signo objetivo que dominó la práctica médica. Los artistas, desde finales del siglo XV, han pintado la práctica de la uroscopia —observación de la orina— una y otra vez. El urinálisis se menciona al menos dos veces en las obras de William Shakespeare; la orina de Falstaff es tema de debate en Enrique IV, y en la Duodécima noche, la orina se utiliza para diagnosticar la locura de Malvolia. Junto con su observación, otra prueba, quizá la más antigua que requirió la utilización de un aparato, fue medir su gravedad específica, y con ello, obtener un número. La gravedad específica se definió como el peso de un fluido comparado con igual cantidad de agua. Esto se medía con un hidrómetro, o si el instrumento estaba diseñado específicamente para utilizar orina, con un urinómetro. El valor obtenido proporciona un índice preciso, cuantificable, de salud o enfermedad. A mediados del siglo XIX se consideró tan importante, que debía llevarse, junto al fonendoscopio, a las visitas domiciliarias. A finales del siglo XIX los doctores se mostraban exultantes de su poder y prestigio como descubridores y analistas de la evidencia física. El número y el gráfico representarían la quintaesencia de la medicina científica.

El número y el gráfico

El termómetro —inventado por Galileo (c. 1595)— consolidó el diagnóstico instrumental y, como el estetoscopio, fue catapultado por un individuo y un libro que dieron a conocer las posibilidades de la tecnología. En 1868, el médico alemán Carl A. Wunderlich (1815-1877) publicó La temperatura en la enfermedad: un manual de termometría clínica, que recogía la experiencia de miles de observaciones termométricas. Wunderlich estableció que en las personas sanas la temperatura es constante y que sus variaciones son un índice importante de enfermedad; comparó la evidencia termométrica con otros signos físicos de la enfermedad tal como los recogidos por palpación, percusión o auscultación; argumentó que frente a la subjetividad de la interpretación acústica de la fonendoscopia, la termometría expresaba números y proporcionaba con ello un diagnóstico «incontestable e indudable, independiente de la opinión o de la experiencia y sagacidad del médico».

Fig. 2. Gráfico de Wunderlich que recoge el curso general de la temperatura de un paciente con sífilis (tomada de C. A. Wunderlich).

La distinción que Wunderlich hizo entre el carácter de la evidencia proporcionada por la termometría y el facilitado por otros exámenes físicos, como la auscultación, fue elaborado por otros, como Edward Seguin (1843-1898), un médico norteamericano que también se ocupó de la termometría y que hacia 1870 clasificó las técnicas diagnósticas en dos divisiones: una de diagnóstico físico, como el estetoscopio y el oftalmoscopio, que son accesorios y meras extensiones de los sentidos, y otra de diagnóstico positivo, como el termómetro y el esfigmógrafo, que son «sustitutos de los sentidos proporcionando resultados automáticos, matemáticamente percibidos y por ello independientes de los sentidos e inmodificables por la mente». El esfigmógrafo había sido desarrollado por Etienne-Jules Marey (1830-1904) para monitorizar el movimiento del sistema circulatorio, siendo el precursor de los artilugios electrónicos del siglo XX como el electrocardiógrafo.

Marey, Seguin y Wunderlich estaban comprometidos en conseguir la mejor notación científica de los datos tecnológicos médicos. La proliferación instrumental produjo cantidades, cada vez mayores, de datos; el problema fue el de cómo manejarlos sin sacrificar fiabilidad y precisión diagnósticas. Wunderlich creyó que las diferentes medidas debían recogerse de manera secuencial y como una línea continua que reflejaría las oscilaciones numéricas, dando más valor a la dinámica de la gráfica que a la cifra aislada. En esto, Wunderlich se aproximó al punto de vista de Marey, que vio en la gráfica una clave del diagnóstico médico; sin embargo, Seguin defendió que «cartas matemáticas» en que los números representaban las medidas exactas de los parámetros estudiados eran superiores a las gráficas. En cualquier caso, para Wunderlich, Marey y Seguin, dar a los hallazgos médicos un formato objetivo era un medio de crear una medicina científica. Como un «médico científico», Wunderlich hablaba del descubrimiento de «leyes que regulaban la causa de la enfermedad». Seguin vio que tales datos hacían que el médico estuviera «más cerca de la física y más lejos de la metafísica» y reclamó para la medicina un lugar entre las ciencias naturales. Y Marey barajó la posibilidad de que la fisiología y la medicina se aproximaran a las ciencias exactas mediante la representación matematizada de los diferentes registros diagnósticos.

Salud pública y epidemiología

A finales del siglo XVIII surgieron una serie de acontecimientos que tuvieron una influencia radical en el estudio y en el concepto de las enfermedades de la población. Sobre todo, los matemáticos se dieron cuenta de las posibilidades inherentes del cálculo de probabilidades. Pierre-Simon Laplace (1749-1827), astrónomo y matemático francés, publicó en 1812 un tratado sobre la teoría analítica de las probabilidades, Théorie analytique des probabilités, sugiriendo que tal análisis podría ser una herramienta valiosa para resolver problemas médicos. Durante las décadas siguientes, sus ideas se discutieron en las academias parisinas de medicina y de ciencias. Por su parte, las revoluciones democráticas americana y francesa asentaron nuevos principios respecto a la salud pública. La conexión entre medio ambiente y enfermedad requirieron nuevos métodos de análisis. La combinación del progreso en metodología matemática con el desarrollo de la salud pública y la legislación sanitaria iniciadas durante la Revolución, dieron la ventaja a Francia sobre sus vecinos europeos.

El método estadístico

El primer médico que utilizó métodos matemáticos en el análisis cuantitativo de pacientes y sus enfermedades fue el francés Pierre Charles-Alexandre Louis (1787-1872). La aplicación seminal de la Méthode numérique en su clásico estudio de la tuberculosis influyó en toda una generación de estudiantes, cuyos discípulos, a su vez, consolidaron la nueva ciencia de la epidemiología, sólidamente enraizada en el método estadístico. En las recomendaciones de Louis para evaluar diferentes métodos de tratamiento, se encuentran las semillas de los ensayos clínicos que se desarrollaron un siglo después. En Francia Louis René Villermé (1782-1863) y en Inglaterra William Farr (1807-1883) —quien había estudiado estadística médica con Louis— alzaron los primeros mapas epidemiológicos utilizando métodos cuantitativos y análisis epidemiológicos, y Francis Galton (1822-1911), de la mano del darwinismo social, fundaba la biometría estadística.

Los primeros intentos de hacer coincidir las matemáticas de la teoría estadística con los conceptos emergentes de la infección bacteriana tuvieron lugar a comienzos del siglo XX. Tres diferentes problemas cuantitativos fueron estudiados por otros tantos autores. William Heaton Hamer (1862-1936) propuso un modelo temporal discreto en un intento de explicar la ocurrencia regular de las epidemias de sarampión; John Brownlee (1868-1927), primer director del British Research Council, luchó durante veinte años con problemas de cuantificación de la infectividad epidemiológica, y Ronald Ross (1857-1932) exploró la aplicación matemática de la teoría de las probabilidades con la finalidad de determinar la relación entre el número de mosquitos y la incidencia de malaria en situaciones endémicas y epidémicas. Pero el cambio más radical en la dirección de la epidemiología se debe a Austin Bradford Hill (1897-1991) con el ensayo clínico aleatorizado y, en colaboración con Richard Doll (n. 1912), el épico trabajo que correlacionó el tabaco y el cáncer de pulmón.

El cálculo de probabilidades y las técnicas estadísticas de inferencia constituyen la base del tratamiento estadístico y de la investigación operacional de cualquier problema que se halle sometido a contingencia. Convertir el azar en algo tratable científicamente constituye la grandeza del cálculo de probabilidades; su flaqueza se manifiesta, sin embargo, en la imposibilidad de hacerlo sin error. La investigación biomédica recurre en sus estudios a estas técnicas que, bien utilizadas, proporcionan valiosa información al investigador y le permiten en unos casos decidir (por ejemplo, sobre un diagnóstico dudoso) y en otros ofrecer resultados sintéticos de un problema de gran amplitud (por ejemplo, la posible eficacia de un tratamiento farmacológico).

En el ecuador del siglo que acabamos de dejar dos hechos aparentemente independientes, cada uno de ellos con una gran carga significativa, hicieron del año 1950 un referente respecto al antes y el después. El primero fue la demostración de que dos fármacos —estreptomicina y ácido paraaminosalicílico—, administrados durante largos períodos, conducían a la curación del 80 por 100 de los pacientes con tuberculosis; el segundo fue la prueba convincente de que el tabaco predispone al cáncer de pulmón. Estos dos acontecimientos representan lo que los historiadores de la ciencia llaman un cambio de paradigma. La incriminación del tabaco en el cáncer de pulmón indicó que la causa de esta enfermedad podía ser tan específica como la de la tuberculosis. Si fumar causa cáncer de pulmón, quizás otros aspectos de la vida de la gente, como la dieta, podrían causar otras enfermedades. Las ramificaciones de este desplazamiento de paradigma fueron tan amplias que no hay razones para excluirlo del panteón de «momentos definitivos» de la historia de la medicina. Hasta 1950, la piedra angular del conocimiento médico fue su acumulación, un conocimiento retrospectivo; a partir de entonces, la aplicación masiva del método estadístico abrió la puerta de los estudios prospectivos. La puerta la abrió, casi enteramente, una sola persona, Austin Bradford Hill, profesor de medicina estadística en la Escuela londinense de higiene y de medicina tropical.

EL ANHELO DE CERTEZA

La medicina actual es científica, pero no es una ciencia. La práctica clínica, hecha por expertos cualificados, es variable; de ahí que la tasa, por ejemplo de hospitalización o de ciertas prácticas quirúrgicas, varíe de unas manos a otras. También el «error» médico es una constante de la práctica clínica. Las causas de la variabilidad en la práctica clínica son varias: estilos de práctica médica diferentes; ignorancia; diferencias en la prevalencia de las enfermedades, en la oferta de servicios o en la estructura organizativa; preferencias de los pacientes, etc. Todo ello hace que se reclame la introducción en la práctica médica de métodos «objetivos» de ayuda en la toma de decisiones.

Desde los comienzos de las computadoras, los científicos han soñado la creación de un cerebro electrónico. De todas las cuestiones tecnológicas, la búsqueda de una inteligencia artificial (AI: Artificial Intelligence) basada en ordenador ha sido una de las más ambiciosas y, a la vez, controvertidas. También desde los inicios, científicos y médicos fueron tentados por el potencial de esta tecnología y su aplicación a la práctica clínica. Computadoras inteligentes capaces de almacenar y procesar vastas cantidades de conocimiento llegarían a ser cajas negras médicas perfectas que ayudarían, incluso suplantarían, a los clínicos por su habilidad diagnóstica. Con tales motivaciones, una pequeña pero talentuda comunidad de científicos de la computación y profesionales de la medicina se involucró en el desarrollo de una nueva disciplina que se denominó inteligencia artificial en medicina (AIM: AI in Medicine). En una primera revisión de este novedoso campo, William J. Clancey y Edward H. Shortliffe, en 1984, propusieron la siguiente definición: «La AIM está comprometida, en principio, con la construcción de programas de AI que realicen diagnósticos y que hagan recomendaciones terapéuticas. A diferencia de las aplicaciones médicas basadas en otros métodos de programación, como métodos puramente estadísticos y probabilísticos, los programas de AIM están basados en modelos simbólicos de enfermedades y la relación de ellas con factores del paciente y sus manifestaciones clínicas».

El panorama ha cambiado bastante desde entonces; la importancia que hoy se otorga a la AIM es mucho menor. El término AIM ha sido cambiado por el de «sistemas de ayuda a la toma de decisiones médicas» (CDSS: Clinical Decisión Support Systems); CDSS que incorporan diversas tecnologías que incluyen los sistemas expertos, las redes neurales, los árboles de decisión o los diagramas de flujo. Quienes defienden la denominada AI «robusta» están interesados en crear sistemas de computación que, en algunos niveles, sean indistinguibles de los humanos (máquina de Turing). El objetivo de la AI robusta es construir mentes computacionales que puedan residir en unidades físicas autónomas tipo robot o, quizá, en mundos virtuales del tipo Internetwww. Un aproche alternativo a la AI robusta es orientarla hacia el cerebro humano y cómo poder apoyarlo ante situaciones difíciles y complejas. Estos sistemas de AI débil no intentan tener una existencia independiente, sino adoptar una forma de prótesis cognitiva que ayude al cerebro humano en una serie de tareas. Los CDSS deben concebirse como ayudantes de los profesionales de las ciencias de la salud en el transcurso normal de sus tareas; ello mediante habilidades que incidan en el manejo de los datos y del conocimiento. Un sistema AI puede trabajar incorporado a un sistema de registro electrónico de un paciente, por ejemplo, y alertar al clínico cuando detecte una contradicción al plantear un tratamiento; o puede también avisarle cuando detecte alteraciones en los datos clínicos que sugieran cambios significativos en la condición del paciente.

Junto con las habilidades que son requeridas para razonar con el conocimiento clínico, los sistemas AI también pueden jugar papeles relevantes en los procesos de investigación científica. En particular, los sistemas AI tienen capacidad de aprender, de conducir hacia el descubrimiento de nuevos fenómenos y de crear conocimiento clínico. Por ejemplo, un sistema AI puede utilizarse para analizar enormes cantidades de datos con el objetivo de buscar patrones complejos que sugieran asociaciones previamente insospechadas.

Los sistemas basados en el conocimiento son la modalidad más común de la tecnología CDSS utilizada en la práctica clínica. También conocidos como sistemas expertos, contienen conocimiento clínico, normalmente referido a un aspecto específico, y son capaces de manejar los datos correspondientes a un determinado paciente para ofrecer conclusiones razonadas. Aunque existen múltiples variantes, el conocimiento depositado en un sistema experto está representado típicamente en forma de un conjunto de reglas. Las habilidades clínicas más frecuentes de los sistemas expertos son: alertas y recordatorios; ayuda diagnóstica; crítica y planificación terapéuticas; ayuda en la decisión de prescribir un tratamiento; recuperación de datos y de información, o interpretación y reconocimiento de imágenes. A pesar de su aparente eficacia, los CDSS no han tenido el éxito esperado como herramienta rutinaria en la práctica clínica. El principal rechazo se debe simplemente a que los CDSS no encajan de manera natural en el proceso rutinario de la práctica clínica y también a que requieren un esfuerzo adicional a un personal, normalmente, bastante sobrecargado. Sin embargo, van encontrando huecos puntuales en el quehacer médico.

Inicialmente, la AIM se orientó hacia el desarrollo de sistemas de ayuda a los clínicos en el proceso de diagnóstico, con la intención de utilizarlos durante el encuentro clínico. DXplain es un ejemplo de CDSS, desarrollado en el Hospital General de Massachusetts, en Boston. Se utiliza como ayuda en el proceso de diagnóstico y contempla un conjunto de hallazgos clínicos que incluye síntomas, signos y datos de laboratorio; sobre ello elabora una lista ordenada de diagnósticos probables. Justifica cada diagnóstico diferencial y sugiere nuevas exploraciones. El sistema contiene una base de datos que cubre 4.500 manifestaciones clínicas que asocia a 2.000 enfermedades. DXplain es utilizado rutinariamente en diversos hospitales y facultades de medicina, preferentemente con fines educativos, aunque también como consulta médica.

El aprendizaje se considera la quintaesencia de un constructo inteligente; por ello, una de las ambiciones de la AI ha sido diseñar computadoras que puedan aprender de la experiencia. El resultado de los desarrollos en el subcampo de la AI dedicado al aprendizaje por máquinas ha sido una serie de técnicas que tienen el potencial para modificar la manera en que se crea conocimiento. Todos los científicos están familiarizados con la aproximación estadística al análisis de datos. Dada una hipótesis particular, se aplican pruebas estadísticas a los datos para buscar relaciones que puedan encontrarse entre los diferentes parámetros. Los sistemas de aprendizaje mecánico pueden ir más allá; intentan descubrir conceptos humanamente comprensibles. Las técnicas de aprendizaje incluyen redes neurales, árboles de decisión y diagramas de influencia; todas ellas herramientas del análisis de decisión.

Análisis de decisión es un proceso que permite examinar decisiones de manera estructurada y eficiente. Las dos herramientas de representación gráfica de problemas de decisión más elaboradas y utilizadas actualmente en aplicaciones del AD son los árboles de decisión y los diagramas de influencia. Los árboles de decisión, cuyos antecedentes se encuentran en la Teoría de Juegos introducida por Von Neumann y Morgenstern en los años cuarenta y popularizados posteriormente dentro del AD por Raiffa en los años setenta, constituyen una herramienta flexible y expresiva de representación y evaluación de problemas de decisión. Su representación gráfica se obtiene dibujándolos de izquierda a derecha, con los sucesos en orden de observación relativos a las decisiones. Así, un suceso observado por un decisor antes de tomar una decisión se dibuja a la izquierda de la decisión, mientras que un suceso que se observa después se dibujará a la derecha. En un árbol de decisión se consideran tres tipos de nodos: 1) de decisión, representados mediante cuadrados, de los que emergen arcos que representan las posibles decisiones que pueden tomarse en ese instante; 2) de azar, representados con círculos, cuyos arcos representan los estados posibles que se pueden dar en ese instante, y 3) de valor o terminales, representados con rectángulos, que indican la utilidad de las consecuencias asociadas a las sucesiones de decisiones y estados desde la raíz hasta ese nodo terminal. La representación completa del árbol se tiene una vez incluida en él la información cuantitativa, es decir, las probabilidades y utilidades que modelizan las creencias sobre la incertidumbre y las preferencias, respectivamente.

Fig. 3. (a) Árbol de decisión y (b) diagrama de influencia (tomada de S. Ríos Insua et al.)

La figura 3a es un ejemplo de árbol de decisión que se refiere a un problema genérico de tipo médico relativo al caso de un paciente que puede presentar una enfermedad (variable discreta binaria que puede tomar los valores Enf-SI y Enf-NO, según la padezca o no, respectivamente) en que su padecimiento influirá en la calidad de vida del paciente. Ésta se puede detectar mediante un test (su aplicación lo indicaremos con Test-SI y, en otro caso, con Test-NO), cuya respuesta no es completamente fiable. Además, existe la posibilidad de someter al paciente a un tratamiento (variable discreta binaria con valor Trat-SI cuando se aplica el tratamiento y Trat-NO, cuando no se aplica). Se presentan, por tanto, dos decisiones; la primera se refiere a si aplicar o no el test al paciente, y la segunda a si tratarlo o no, una vez conocidos los resultados del test. El objetivo será aumentar el tiempo y la calidad de vida del paciente. El árbol se completa con las probabilidades sobre los arcos que emergen de los nodos de azar y las utilidades en los nodos terminales.

A pesar de la capacidad descriptiva de los árboles de decisión, éstos se hacen demasiado complejos cuando aumenta el número de nodos de azar y/o de decisión. Cada nodo añadido al árbol expande su tamaño exponencialmente, de manera que solamente pueden mostrarse en detalle problemas relativamente simples. Para superar esta objeción y otras, se desarrollaron los diagramas de influencia en la mitad de la década de los años setenta como una representación formal de modelos matemáticos en un intento de superar los inconvenientes que presentaban los árboles de decisión. Formalmente, un DI es un grafo dirigido acíclico con tres tipos de nodos: 1) de decisión, representados mediante cuadrados y que proporcionan las alternativas de decisión bajo consideración; 2) de azar, dibujados mediante círculos que representan variables aleatorias o de azar, y 3) de valor, dibujados como un rombo que modelizan las utilidades esperadas. Los arcos representan relaciones entre pares de nodos, y un arco entre dos nodos de azar indicará la existencia de una relación o dependencia probabilística entre los respectivos sucesos. Así, tendremos que el resultado del test (nodo de azar «inform. del test») dependerá de si el individuo padece la enfermedad (nodo de azar «enfermedad»). El sentido del arco, que puede invertirse en el proceso de evaluación y que, por tanto, no implica causalidad, determinará qué probabilidades serán asignadas como probabilidades condicionadas. La ausencia de un arco entre un par de nodos de azar indicará independencia, a veces denominada independencia condicional. A los arcos que apuntan a los nodos de azar o al de valor se denominan arcos condicionales.

En contraste con los árboles de decisión, donde la secuencia de los sucesos es obvia a partir de la estructura del árbol, un DI subyace sobre tipos específicos de arcos para representar la secuencia de sucesos. Así, un arco que incide en un nodo de decisión desde uno de azar indicará que el suceso se conocerá en el momento de tomar la decisión. En la figura 3b, el arco desde el nodo de azar «inform. del test» al nodo de decisión «tratamiento» indica que el decisor conoce el resultado del test en el momento de tomar la decisión relativa al tratamiento. Así, los arcos que apuntan a nodos de decisión se denominan arcos de información. Recíprocamente, la ausencia de un arco de un nodo de azar a uno de decisión indicará que el decisor no ha observado los resultados del nodo de azar cuando toma la decisión. Por ejemplo, la no existencia de un arco desde el nodo de azar «enfermedad» al nodo de decisión «¿tratamiento?», indicará que el médico no conoce su status de enfermedad cuando decide sobre el posible tratamiento. También, un arco que va de un nodo de decisión a otro, como es el caso del existente entre el nodo «¿hacer test?» y el de «¿tratamiento?», indica que la decisión en el primero se toma previamente a la del segundo. Un arco de este tipo se denomina de memoria, para recordar que un decisor no olvidará las decisiones tomadas previamente. Con todo ello, el analista deberá especificar completamente el orden de las decisiones en el DI, y los arcos de memoria le permitirán indicar esta ordenación. En definitiva, la información asociada con un nodo quedará determinada por el tipo de nodo y por sus predecesores directos.

Un caso particular de nodo de azar es el llamado nodo determinista, que es aquel que representa una variable cuyo valor es una función determinista de sus predecesores. Finalmente, está el nodo de valor, que en la figura 3b es «calidad vida» y que contiene la información que se muestra en los nodos terminales del árbol de decisión. Los predecesores del nodo valor indicarán las decisiones y sucesos que afectan a la utilidad, que dependerán del modelo de utilidad considerado para el análisis. Los nodos de decisión y el nodo valor son los que distinguen un DI de una red de creencias o bayesiana o causal, que son DIs que sólo contienen nodos de azar y que se utilizan para llevar a cabo inferencias probabilísticas útiles en problemas tales como los de diagnosis médica. La evaluación de los DIs se basa en la misma idea que los árboles de decisión, es decir, en operaciones de teorías de la probabilidad y de la utilidad esperada, pero aprovechando la estructura gráfica del diagrama para obtener ventajas computacionales.

La segunda aplicación de los Sistemas de Ayuda a la Decisión es la modelización cuantitativa de un problema de decisión, que se refiere a la cuantificación numérica de la incertidumbre inherente a los diferentes sucesos que aparecen en el modelo y a la asignación numérica de valores de los posibles resultados. Para la primera —cuantificación de la incertidumbre— se utilizan probabilidades que, se supone, son estimaciones cuantitativas de la verosimilitud de que ocurra un cierto resultado; la segunda —asignación numérica de valores— se consideran utilidades que serán expresiones cuantitativas de la deseabilidad de tales resultados. La validez del AD dependerá en buena parte de la precisión de estas estimaciones numéricas. Para el caso de cuantificación de la incertidumbre se han desarrollado en época relativamente reciente enfoques alternativos a la probabilidad en un intento de superar las posibles deficiencias de ésta, como la lógica difusa o la teoría de funciones de creencias de Dempster-Shafer.

El objetivo de la estimación de probabilidades en un árbol o en un DI es encontrar la estimación más precisa de la probabilidad de que ocurra cada suceso del modelo. Esto podría llevarse a cabo pidiendo al médico que expresara su grado de incertidumbre o certidumbre de un diagnóstico con palabras y, aunque puede resultarle más fácil que con números, tal planteamiento no está exento de notables dificultades. En todo caso, los modelos cuantitativos demandan números y por ello un enfoque alternativo a la utilización de palabras para expresar el grado de incertidumbre de un diagnóstico será utilizar números que representen la probabilidad de que el diagnóstico considerado sea el verdadero. Una probabilidad es un número entre 0 y 1 que expresa la verosimilitud de que ocurra un suceso. La utilización de probabilidades para expresar la incertidumbre de un diagnóstico tiene dos importantes ventajas: 1) facilita una comunicación mucho más precisa que con el intercambio de expresiones verbales, y 2) existen métodos para calcular los cambios que pudieran producirse en la verosimilitud de una enfermedad cuando se dispone de nueva información; por ejemplo, la proporcionada por el resultado de una prueba, como es la fórmula de Bayes, que debería considerarse como un principio fundamental subyacente a la práctica de la medicina.

Se plantea ahora cómo estimar la probabilidad de que esté presente una determinada enfermedad. Para estimar probabilidades debe comenzarse por buscar la mejor información disponible mediante una investigación sistemática de la literatura existente en el tema de interés, evaluando la validez de sus resultados. En tal caso se sugieren tres enfoques básicos que son: 1) Estimación basada en la prevalencia de la enfermedad en otros pacientes con el mismo síndrome. Para poder aplicar este enfoque será necesario disponer de estudios sobre prevalencia de enfermedades en pacientes con los mismos síndromes clínicos que el paciente en estudio. 2) Aplicación de reglas de predicción clínicas. 3) Estimación subjetiva. Se basa en el conocimiento y experiencia del médico o grupo de médicos con grupos similares de pacientes y se estima la probabilidad como una creencia personal de la verosimilitud de la enfermedad en consideración. Las estimaciones vendrán dadas por un único número, en cuyo caso se hablará de estimación precisa de una probabilidad. Sin embargo, este planteamiento podría ser demasiado exigente, pues, de hecho, en muchas ocasiones existe incertidumbre sobre la mejor estimación (precisa) para algunas probabilidades, en cuyo caso la estimación vendría dada por un recorrido o intervalo, teniéndose así lo que se denomina una estimación imprecisa. Frente a los tradicionales modelos precisos, recientemente se han comenzado a considerar modelos imprecisos.

La asignación final en la construcción de un modelo de decisión se refiere a la asignación de valores cuantitativos a las consecuencias o resultados de los tratamientos —estimación de utilidades— que aparecen al final de cada rama del árbol de decisión o en el nodo de valor del DI. Tales valores pueden expresarse en diferentes unidades, como años de vida, calidad de vida ajustada en años o, simplemente, utilidades. La forma más simple de un modelo de decisión consistiría en que sólo tuviera dos resultados posibles (por ejemplo, vivir o morir, contraer una enfermedad o estar sano...) y en tales circunstancias se conviene en asignar la utilidad 1 (o bien 10 o 100) al mejor resultado, y el 0 al peor. Sin embargo, las situaciones que se suelen presentar son más complicadas, ya que la mayoría de los problemas de decisión tienen más de dos resultados.

Una utilidad es una cuantificación de las preferencias relativas del decisor por un resultado que se suele medir mediante la asignación de un único valor entre 0 y 1 y que puede incorporar actitudes frente al riesgo y duración de vida. Las utilidades de los distintos resultados se asignan relativas a dos resultados extremos que se denominan resultados de referencia y que corresponden al mejor, cuya utilidad será 1, y al peor, cuya asignación de utilidad será 0. Son variados los procedimientos de asignación de utilidades y entre ellos pueden considerarse: 1) asignación arbitraria de valores basados en el juicio de un experto o de varios expertos que alcancen un consenso; 2) búsqueda en la literatura relevante de utilidades asignadas en problemas similares, y 3) medida directa de valores sobre sujetos apropiados utilizando métodos válidos y fiables. La Teoría de la Utilidad ofrece variadas técnicas o procedimientos para elicitar las preferencias individuales de resultados más o menos complejos bajo incertidumbre.

La medida de las consecuencias de un tratamiento tal como la reducción en la mortalidad puede ser importante a la hora de decidir si llevar a cabo una operación o comenzar un tratamiento. Sin embargo no responde a una cuestión importante para muchos pacientes como es cuánto esperan vivir si se comienza el tratamiento. Una forma de responder a ello es en términos del promedio de esperanza de vida una vez comenzado el tratamiento, que tiene una relación sencilla con la mortalidad anual en los pacientes sometidos al tratamiento en consideración. Aunque la esperanza de vida es una medida útil del resultado del tratamiento, tiene el inconveniente de que asigna los mismos valores en años para un estado perfecto de salud que cuando ésta es deficiente. Parece claro que muchas personas dirían que un año bajo tratamiento parcial de una enfermedad no es equivalente a un año en perfecto estado. La solución a este problema es considerar el ajuste de la esperanza de vida con la calidad de vida que sufre durante un año con un estado pobre de salud (QALE: Quality-Adjusted Life Expectancy).

Aunque su evaluación es compleja, los beneficios potenciales de los CDSS pueden agruparse en tres categorías principales. Mejoran la seguridad del paciente porque ayudan a reducir los errores médicos, especialmente los relacionados con la prescripción de fármacos y los efectos adversos de éstos; también, porque mejoran y cambian los hábitos de la prescripción terapéutica. Mejoran la calidad asistencial porque acostumbran a utilizar protocolos clínicos. Y mejoran la eficiencia del sistema sobre la base de las dos mejoras anteriores.

En paralelo con los CDSS, en los últimos años ha tomado un auge impresionante la denominada «medicina basada en la evidencia». El término fue acuñado en la McMaster Medical School, Canadá, en la década de los ochenta, para denominar una estrategia clínica basada en el proceso sistemático de búsqueda, evaluación y uso de los hallazgos de la investigación biomédica como base esencial para la toma de decisiones en la práctica clínica. Su origen va ligado a los profundos cambios que ha supuesto la introducción de nuevos métodos epidemiológicos y estadísticos en la investigación clínica, principalmente el ensayo clínico aleatorizado y, más recientemente, el meta-análisis —alquimia estadística del siglo XXI—. En esa búsqueda casi desesperada, debida en parte a la crisis existente en la identidad de la medicina, surgen constantemente pseudoestrategias de evaluación de la eficacia y de la efectividad clínicas: rationale for systematic reviews, best evidence synthesis, cross design synthesis, etc. Por todo ello existen importantes sinergias científicas y pragmáticas entre la toma de decisiones en medicina y la informática médica, que no pretende reemplazar la toma de decisiones médicas, sino impulsar una confluencia de intereses entre esos campos.

La imagen

No hay, sin embargo, mayor «certeza» que una imagen objetiva (véase capítulo 4, apartado «Imagen médica»). Las bases de la imagen tridimensional las sentó Allan M. Cormack, un físico que, casualmente, se topó con la imagen radiológica clínica. Cormack abordó un problema que creyó debería estar resuelto: la reconstrucción de la imagen interna de un cuerpo no homogéneo a partir de los coeficientes de atenuación de sus diferentes componentes registrados en la superficie de ese cuerpo. Si un fino haz de radiación de intensidad Io incide sobre un cuerpo y la intensidad emergente es I, la cantidad g = ln (Io / I ) = ≡L fds es medible, y donde f es el coeficiente de absorción variable a lo largo de la línea L. Si f es una función bidimensional y se conoce g para todas las líneas que interseccionen el cuerpo, la cuestión es: ¿puede determinarse f si se conoce g? Comenta Comarck que tal problema es típico del siglo XIX. «Pudiera pensarse —escribía Cormack en su artículo de 1963— que este problema podría ser una parte estándar de las matemáticas del siglo XIX»; pero que no encontró publicada la solución. Pasaron catorce años hasta que se dio cuenta de que Johann Radon (1887-1956) había resuelto el problema en 1917, no para reconstruir imágenes, sino para solucionar las ecuaciones del campo gravitatorio (Berichte Saechsische Akademie der Wissenschaften 29: 262-277, 1917). Utilizando sus herramientas —integrales lineales—, la solución apareció sin dificultad para objetos con simetría circular, en los que f = f (r), siendo r el radio. La solución vino a través de la ecuación de Abel, conocida desde 1825. Comenta Comarck que las herramientas habían sido utilizadas en estadística, radioastronomía, microscopía electrónica y óptica. Los tomogramas realizados mostraban que podía utilizarse un equipamiento simple, y que podían detectarse con facilidad diferencias de densidad del 0,5 por 100. A partir de entonces, el refinamiento matemático y los avances en computación han hecho posible una imagen médica cuasi en tiempo real que abre las puertas a posibilidades ilimitadas (figura 4).

Fig. 4. Cadena de obtención de imagen médica 3D (tomada de A. Pommert et al.).

DINÁMICA NO LINEAL EN MEDICINA

La teoría de dinámica de sistemas es una rama de las matemáticas que incorpora elementos de las teorías de ecuaciones diferenciales y del control no lineal y de la topología. Un elemento de la teoría es la utilización de las matemáticas para reconstruir el sistema que genera una señal observable, lo que contrasta con los procedimientos estándar de análisis de esas señales, que se ocupan únicamente de la propia señal. La caracterización dinámica de la actividad eléctrica cerebral, el estudio de las arritmias cardiacas, el envejecimiento, las epidemias o el carácter caótico de la «normalidad» fisiológica son algunos ejemplos de la aplicación médica del caos.

La molécula inmortal de nuestro organismo es el ADN, y como tal representa la contestación reduccionista a la vieja pregunta: ¿dónde estabas antes de que tu abuela naciera? La continuidad y capacidad de una secuencia del ADN para reciclarse a través de sucesivas generaciones y adaptarse y evolucionar en un sistema humano complejo que es capaz de construir rascacielos y navegar por el espacio, representa una proeza de gestión molecular. Sólo una mínima cantidad de ADN pone en marcha el proceso de autoorganización molecular que resulta en tal complejidad biológica. Muchas complejidades biológicas como la creatividad humana no parece que se hayan desarrollado durante la evolución de una manera continua o lineal, sino que exhiben un desarrollo restrictivo del tipo «todo o nada» que puede ser mejor explicado por una rama de las matemáticas denominada dinámica no lineal, que incluye el estudio del caos. Los cambios abruptos que caracterizan los sistemas no lineales se denominan propiedades emergentes. Por ejemplo, el registro de la actividad eléctrica cerebral exhibe una dinámica no lineal: miles de millones de neuronas interaccionan mediante billones de comunicaciones célula-célula para formar un sistema colectivo que emerge como algo más que la suma de sus neuronas componentes. Esas interacciones neuronales autoorganizadas en el cerebro responden a su entorno y forman redes neurales dinámicas que, colectivamente, almacenan, procesan y recuperan vastas cantidades de información en un proceso que denominamos conciencia y creatividad. ¿Qué tipo de análisis se requiere para explicar el desarrollo de esa propiedad única como la creatividad? El conocimiento de la secuencia del genoma humano es sólo una parte para la comprensión de la naturaleza humana, que no será completa sin algún análisis adicional sobre el proceso de autoorganización. La dinámica no lineal, incluida la teoría del caos, emerge como una nueva forma de análisis para estudiar los sistemas biológicos complejos como el cerebro, el corazón, las epidemias o el cáncer.

La comprensión de esas propiedades biológicas emergentes la proporcionan descripciones matemáticas de cómo las unidades individuales, que son relativamente independientes, pueden conectar y modular su estado de interacción con otras unidades. Esas interacciones se autoorganizan en una red interactiva y con capacidad de adaptación al medio; una red que posee nuevas propiedades colectivas que no resultan de la suma de los componentes individuales. Si las interacciones entre las unidades individuales son demasiado fuertes, la red es ordenada y rígida, y su capacidad para responder a cambios ambientales contiene poca diversidad de opciones. Si las interacciones entre los componentes de la red son muy débiles, el sistema tiende a dispersarse y presenta un comportamiento desorganizado a causa de la escasa retroalimentación entre las unidades. Las variaciones dinámicas en el grado de interacción entre las unidades individuales dan diversidad a la red colectiva, que, a su vez, proporcionan al sistema la plasticidad necesaria para adaptarse a las situaciones cambiantes continuas del medio.

Por el filo del caos

Los sistemas vivos suelen evolucionar hacia un compromiso entre el orden y la aleatoriedad, por lo que suelen caminar por el filo del caos. Se ha señalado al caos, una forma de orden disfrazado de desorden, como el responsable de la diversidad y de la plasticidad de las respuestas de las unidades autoorganizadas; plasticidad que proporciona a los sistemas adaptativos complejos una ventajosa eficacia. Caos es un nombre inexacto, porque un sistema caótico no está causado por acontecimientos desordenados completamente aleatorios, sino que presenta un orden oculto tras un desorden aparente. El caos exhibe determinismo porque el comportamiento del sistema está gobernado por simples reglas de interacción. Por su parte, los sistemas caóticos son extraordinariamente sensibles a las condiciones iniciales; en las ecuaciones matemáticas que exhiben caos, las diferencias más sutiles en los puntos de partida se magnifican con el ciclamiento o la iteración del sistema, dando lugar a soluciones finales muy diferentes. La marcada sensibilidad de los sistemas caóticos a las condiciones iniciales de partida puede conducir a tal diversidad de soluciones finales que simulan la aleatoriedad de los mismos. El análisis matemático de tales sistemas proporciona valores imprevisibles, aunque todos ellos, cuando se extrapolan, se confinan alrededor de una línea definida o atractor. Este atractor define los límites del valor de un sistema caótico y, aunque aparece en las series temporales como fluctuante, aleatorio e imprevisible, de hecho es un valor determinado. Los sistemas caóticos se caracterizan por dinámicas no lineales, produciendo su representación elaborados patrones fractales.

La alteración de la naturaleza caótica de un sistema biológico puede perturbar su eficacia biológica, como se ha propuesto para el fracaso cardiaco crónico y durante las crisis epilépticas. Frente al comportamiento aceptado, las nuevas estrategias de aproximación a la fisiología cardiaca sugieren que los ritmos sinusales en el corazón adulto sano no son estrictamente regulares, sino que expresan una compleja variabilidad consistente con retroalimentación no lineal y, posiblemente, caos. Más aún, tal variabilidad parece que se reduce de manera significativa, incluso desaparece, en determinadas cardiopatías y en la vejez, situaciones donde ritmos más simples y en ocasiones cíclicos tienden a predominar. Puede hipotetizarse que en el adulto sano la dinámica de tipo caótico emerge de la retroalimentación no lineal creada por la interacción de las señales simpática y parasimpática —sistema nervioso autónomo— sobre el nodo sinoatrial. De acuerdo con esta hipótesis, determinadas cardiopatías podrían asociarse con una pérdida de adaptabilidad y del control por retroalimentación (figura 5a).

Estudios recientes sobre la variabilidad espectral del ritmo sinusal cardiaco señalan que el control por retroalimentación no está completamente desarrollado en los recién nacidos; esto es debido a un retardo de la maduración de la influencia parasimpática. Otros trabajos indican que la variabilidad del ritmo cardiaco se incrementa durante los tres primeros días de vida en recién nacidos prematuros (27-32 semanas de gestación) con respiración espontánea. Dado que el control por retroalimentación no debe manifestarse plenamente hasta la plenitud gestacional, pudiera proponerse que estudios secuenciales de la variabilidad de la frecuencia cardiaca en el período neonatal podría revelar el desarrollo del control mediante retroalimentación y la dinámica de tipo caótico. Estudios en situación de muerte cerebral, prematuridad y tratamiento con fármacos que actúan sobre el sistema nervioso autónomo (atropina, un parasimpaticolítico), sugieren que los prematuros humanos no presentan cardiorritmicidad no lineal y que la transición hacia la caoticidad rítmica ocurre durante el tiempo de rápida maduración del sistema nervioso autónomo.

Fig. 5. (a) Dinámica de la frecuencia cardiaca (ltm: latidos/minuto). Aleatoriedad y complejidad normales vs periodicidad (patología: cardiopatía) y pérdida de complejidad (envejecimiento).

El caso descrito de la prematuridad e inmadurez fisiológica y el envejecimiento son ejemplos en los que el «filo del caos» se desplaza hacia la pérdida de complejidad, hacia la ritmicidad o la periodicidad; el otro lado de la frontera mira hacia los comportamientos aleatorios, y en este lado se sitúan determinados tipos de arritmias. Esto es importante, porque la identificación de un fenómeno como caótico puede sugerir nuevas estrategias terapéuticas. La postura clásica para tratar con un sistema caótico fue el desarrollo de modelos del sistema lo suficientemente detallados para identificar los parámetros claves y, luego, cambiar tales parámetros para sacar al sistema del régimen caótico. Sin embargo, esta estrategia se limita a sistemas para los que se conoce el modelo y que no muestran cambios paramétricos irreversibles.

Otra estrategia no intenta sacar el sistema del régimen caótico, sino que utiliza el caos para controlar el sistema. La clave de esta aproximación estriba en el hecho de que el movimiento caótico incluye un número infinito de movimientos periódicos inestables. Un sistema caótico nunca permanece mucho tiempo en alguno de esos movimientos inestables sino que salta continuamente de un movimiento periódico a otro, dando la sensación de aleatoriedad. E. Ott, C. Grebogi y J. A. Yorke (OGY) postularon en 1990 que debería ser posible estabilizar un sistema alrededor de uno de esos movimientos periódicos (múltiplo estable) utilizando el hecho que define el caos: la extrema sensibilidad de los sistemas caóticos a perturbaciones en las condiciones iniciales. La teoría OGY fue aplicada para controlar las vibraciones caóticas de una goma magnetoelástica. Se ha detectado que es posible controlar una arritmia cardiaca caótica (inducida en una preparación experimental mediante ouabaina-epinefrina) utilizando idénticas propiedades básicas de los sistemas caóticos explorados por OGY. Un programa de arritmia experimental detecta cuando el ritmo cardiaco funcionalmente eficaz, que tiene un comportamiento caótico, se hace caóticamente afuncional; momento en que se activa el programa de control de caos. Un programa denominado «retroalimentación mediante perturbación proporcional» que consiste en provocar, sincrónicamente con el punto fijo deseado, un estímulo eléctrico de frecuencia idéntica a la del punto fijo, seleccionado por el programa, que obligue al sistema a volver y a centrarse en el múltiplo estable del punto fijo deseado. La efectividad del control hace que el patrón caótico de la arritmia revierta a un patrón de baja frecuencia.

Determinadas arritmias cardiacas son de tipo aperiódico de muy alta frecuencia y, por tanto, afuncionales; tal es el caso de la fibrilación ventricular, la taquicardia ventricular polimórfica o la taquicardia atrial multifocal. En los casos en que las arritmias aperiódicas sean ejemplo de caos determinístico es donde puede utilizarse una estrategia de control del caos mediante la implementación de un marcapaso, para restaurar la normalidad del ritmo cardiaco. Un caso similar se ha señalado en las crisis epilépticas, donde se ha ensayado un sistema de control similar. En resumen, la presencia de caos es aparentemente ventajosa para el corazón y el cerebro, y cuando se pierde, por pérdida de complejidad o por aleatoriedad, aparece un estado patológico.

En otro campo, distante, de la patología, se conoce desde antiguo la naturaleza cíclica pero imprevisible de las epidemias; ello involucra complejas interacciones entre patógenos, reservorios, organismos infectados y ambiente. Los estudios epidemiológicos sugieren a menudo patrones caóticos. Modelos matemáticos, que estudian las características biológicas de la respuesta inmunológica del huésped a los antígenos de los agentes infecciosos, describen caos, persistencia y variabilidad evolutiva de la estructura antigénica del microbio, sobre la base de la presión de selección del sistema inmunológico del huésped. Modelos que tienen una implicación importante en los estudios y vigilancia epidemiológicos y en la estrategia de las campañas de vacunación.

La diversidad biológica y la plasticidad subsiguiente producidas por el caos mejoran la eficacia biológica de las propiedades colectivas del corazón y del cerebro sanos. Pero este tipo de eficacia y adaptatividad mejoradas juegan en detrimento del huésped si aparecen en gérmenes o en células cancerosas. Muchos tejidos como los epitelios secretores funcionan de manera ordenada y uniforme y tienen pocas opciones para variar y cada célula se comporta de manera previsible. Pero la aparición de inestabilidad genética entre tales células produce una tremenda diversidad —heterogeneidad— que puede conducir hacia la cancerización. Los tumores están típicamente compuestos de células con una amplia variedad de fenotipos mientras que los tejidos normales presentan un fenotipo definido y ordenado. La diversidad biológica resultante de la inestabilidad génica incrementa la eficacia biológica de los virus y de las células tumorales, a los que proporciona una ventaja para sobrevivir en el huésped. La heterogeneidad de las células cancerosas es la causa principal de resistencia a los fármacos que limita las posibilidades terapéuticas; ello porque la quimioterapia representa una fuerza selectiva de primer orden en la selección de células resistentes que proliferan. En este caso y en el de los virus, como el HIV, el incremento del orden y la disminución del desorden son beneficiosos para el progreso del tumor o de la infección.

Variabilidad fractal vs periodicidad patológica

Existe un mecanismo subyacente a la paradoja clínica de que individuos con amplio rango de diferentes enfermedades se caracterizan, a menudo, por presentar dinámicas periódicas y predecibles (ordenadas); ello a pesar de que los médicos se refieren a tales procesos patológicos como «desórdenes». Pacientes con ciertas enfermedades pueden perder ciertos aspectos de su variabilidad individual, apareciendo bastante similares con respecto a sus dinámicas, apariencias o comportamientos patológicos. Unos pocos ejemplos sirven para ilustrar este punto: niños autistas muestran comportamientos repetitivos, individuos obsesivo-compulsivos perseveran con monotonía, pacientes parkinsonianos exhiben temblores indistinguibles y oscilaciones cíclicas del recuento de neutrófilos suelen ocurrir en la leucemia mieloide crónica.

Tal estereotipia contrasta con la variabilidad e impredecibilidad que caracteriza la estructura y función sanas. Es más, los clínicos descansan sobre esta pérdida patológica de variabilidad para diagnosticar. Para comprender las bases de la periodicidad y, con ello, reconocer los patrones de la enfermedad, es necesario primero comprender la dinámica fisiológica. Para ello es útil aproximarse a la matemática fractal. Los fractales —puestos en escena por Benoit Mandelbrot— son una faceta de la dinámica no lineal, una rama de la ciencia popularmente referida como teoría del caos. Un fractal es un objeto compuesto de subunidades y éstas de otras y así sucesivamente, que remedan la estructura de escala superior, una propiedad denominada autosimilitud o invarianza escalar. Una amplia variedad de contornos naturales comparte esta propiedad, incluidas las ramificaciones arbóreas o coralinas, las costas abruptas o los perfiles de las cordilleras montañosas. Un número de estructuras cardiopulmonares tienen también una apariencia fractal.

Ejemplos de anatomías con invarianza escalar incluyen los árboles arterial, venoso y bronquial o la red de conducción intracardiaca de His-Purkinge. Desde un punto de vista mecanicista, tales estructuras cardiopulmonares sirven a una función fisiológica común: el transporte rápido y efectivo en un sistema complejo espacialmente distribuido. En el caso del sistema de conducción eléctrico miocárdico (His-Purkinge), que distribuye la señal eléctrica generada en el marcapaso sinusal y que gobierna el latido cardiaco. Para el árbol vascular, la ramificación fractal proporciona una rica red redundante de distribución y recogida. El árbol fractal traqueobronquial amplifica la superficie de intercambio de gases en la interfaz alveolo-capilar, acoplando las funciones cardiaca y pulmonar. La geometría fractal también subyace en otros aspectos de la función cardiaca; por ejemplo, la organización fractal de las valvas de las válvulas cardiacas asegura la distribución eficiente de las fuerzas mecánicas. Otros sistemas orgánicos contienen estructuras fractales que sirven a funciones de distribución de información (sistema nervioso), absorción de nutrientes (intestino) o de transporte (sistema biliar). La geometría fractal pudiera ser un principio de diseño biológico heurísticamente más eficaz para llevar a cabo el programa genético de la forma biológica.

El concepto fractal no sólo se aplica a formas anatómicas irregulares, sino también a procesos complejos que carecen de una única escala temporal. Los procesos fractales generan fluctuaciones irregulares en multitud de escalas temporales, análogas a las que los objetos fractales de perfil abrupto generan en diferentes escalas espaciales. La apreciación cualitativa de esas series de escala invariante o procesos fractales puede conseguirse mediante la extrapolación de las series temporales a diferentes resoluciones temporales (figura 5b).

Fig. 5. (b) Representación esquemática de una estructura (izq.) y de un proceso dinámico (dcha.) fractales.

La idea de periodicidades patológicas en medicina no es nueva. En el año 1816, el doctor John Cheyne describió un tipo de respiración que etiquetó de «irregular», típica de los enfermos con fracaso cardiaco congestivo grave. Las características de este tipo de respiración son las descritas por el doctor Cheyne y también por su coetáneo William Stokes; respiración de Cheyne-Stokes es su denominación actual, y refiere un ciclo repetitivo en el que la respiración incrementa en profundidad y en frecuencia (taquipnea) para luego amortiguar paulatinamente ambos parámetros, concluyendo en un cese transitorio de la respiración (apnea); tras unos cuantos segundos se reinicia el ciclo cuya duración es, aproximadamente, de un minuto.

La única observación a la descripción de Cheyne es la utilización de la palabra «irregular» para caracterizar un patrón respiratorio periódico. Este ejemplo supone una advertencia en la descripción de dinámicas clínicas: acontecimientos que parecen irregulares, como la respiración en el fracaso cardiaco o el pulso en las arritmias, pueden tener una estructura estrictamente periódica. Por el contrario, otros fenómenos como la cadencia pulsátil cardiaca normal, que tradicionalmente se ha considerado uno de los acontecimientos fisiológicos metronómicamente regulares, presentan una sorprendente y compleja variabilidad.

Probablemente, la primera descripción explícita del concepto de enfermedades periódicas la publicó Hobart Reimann en 1948 y fue recogida en forma ampliada como monografía en 1963. El trabajo de Reimann no incluye la respiración de Cheyne-Stokes. Sin embargo, su atención se dirigió a situaciones patológicas en las que existe un patrón de recurrencias cíclicas con frecuencias de días o de meses; entre ellas, ciertas formas de artritis, algunas enfermedades neuropsiquiátricas y otras tantas enfermedades hereditarias como la fiebre familiar mediterránea. La contribución de Reimann fue doble. Primero, llamó la atención sobre un grupo dispar de enfermedades caracterizadas por patrones evolutivos cíclicos. Segundo, incitó al estudio de los mecanismos que gobiernan tales episodios periódicos. Hubo que esperar hasta finales de la década de los setenta, cuando Michael Mackey y Leon Glass retomaron el interés en este campo, introdujeron el término de enfermedades dinámicas para referirse al tipo de periodicidades catalogadas por Reimann e intuyeron que tales dinámicas irregulares podrían representar caos determinístico.

Mackey y Glass enfocaron su análisis inicial sobre dos síndromes en particular: los cambios cíclicos en los recuentos celulares sanguíneos señalados en ciertas leucemias y la respiración tipo Cheyne-Stokes precitada. Los modelos matemáticos desarrollados se basaron en la noción general de que un sistema con retroalimentación no lineal perturbada conduce, inexorablemente, a oscilaciones mantenidas. Los dos desarrollos contemplados en el análisis de enfermedades periódicas fueron la aplicación de herramientas matemáticas de dinámica no lineal para modelizar los cambios dinámicos abruptos asociados con una variedad de estados patológicos, y la extensión del concepto de enfermedad periódica para incluir no sólo enfermedades caracterizadas por recurrencias repetitivas en escalas macrotemporales de días o de meses, sino también aquellas enfermedades agudas o crónicas, caracterizadas por oscilaciones periódicas de una o más variables fisiológicas en escalas de tiempo tan cortas como un minuto o menos. Desde una perspectiva más general, la práctica de la medicina clínica sería imposible sin la pérdida de complejidad y la emergencia de periodicidades durante las situaciones de enfermedad; tales periodicidades y patrones muy estructurados —la pérdida de complejidad fractal multiescalar en condiciones patológicas— permiten a los clínicos identificar y clasificar muchas características de sus pacientes.

La enfermedad de Parkinson proporciona un ejemplo ilustrativo, aunque no único, de este concepto de cómo el diagnóstico médico puede basarse sobre la percepción, mediante la observación clínica, de pérdida de complejidad y de periodicidad. En 1817, James Parkinson describió la «parálisis agitans», una condición caracterizada por «tremor involuntario con pérdida de fuerza muscular en zonas en reposo incluso si tienen apoyo; inclinación ventral del tronco; marcha rápida con pasos cortos, y sensibilidad e intelecto normales». A pesar de este cuadro dinámico, el paciente parkinsoniano presenta una pérdida marcada de variabilidad y complejidad. Incluso un lego puede, en pocos segundos, hacer un diagnóstico del paciente mediante una combinación de hallazgos: oscilaciones periódicas digitales de, aproximadamente, 5 Hz (temblor rodadero), pérdida de expresión facial (facies de máscara), movimientos lentos (bradiquinesia) y marcha con pequeños pasos (marche à petit pieds). Los términos entre paréntesis han sido utilizados por los médicos desde hace décadas y se relacionan con el mismo tema dinámico general: la pérdida de variabilidad (pérdida de expresión facial) y periodicidad acusada (tremor).

Otra observación clínica que relaciona la pérdida de complejidad o tendencia a la simplicidad con numerosas enfermedades como el parkinson es que los pacientes más afectados acaban confluyendo en unos patrones similares de comportamiento y apariencia. En general, las dinámicas más repetitivas, monótonas y predecibles se observan en las condiciones patológicas más severas (ley de estereotipia). La repetición del mismo valor de salida es la manifestación más característica del comportamiento periódico o repetitivo. Por ejemplo, la disminución en la variabilidad del electroencefalograma (EEG) en una amplia variedad de patologías cerebrales. De manera similar, el electrocardiograma (ECG) del corazón moribundo suele mostrar oscilaciones periódicas que preceden a la asístole, siendo interesante señalar que la muerte cerebral se asocia con una virtual pérdida de la variabilidad del latido cardiaco. Marcadas oscilaciones periódicas en el recuento leucocitario son frecuentes en la leucemia mieloide crónica, con pérdida del complejo patrón de variabilidad en situaciones control. Por su parte, el fracaso renal se caracteriza por la incapacidad de regular la excreción de agua, lo que conduce a la producción de una orina con una gravedad específica fija.

En resumen, los sistemas fisiológicos se organizan de tal manera que muestran invarianza de escala y orden a largo plazo. Los estados patológicos se definen por una ruptura de esos dos atributos fractales. En situaciones graves, la pérdida de fractalidad multiescalar puede manifestarse por la emergencia de una única (característica) escala. Los sistemas que siguen esta ruta patodinámica incrementan el desarrollo de periodicidades que se expresan en comportamientos cíclicos como en la enfermedad de Parkinson o en la respiración de Cheyne-Stokes. El incremento de periodicidad (que indica una escala característica) se asocia con un incremento de la regularidad y de la predicibilidad. Tal orden patológico puede llegar a reconocerse como un síndrome distintivo (patrón) basado en: 1) oscilaciones de baja frecuencia de ciertas variables fisiológicas; por ejemplo, oscilaciones de 0,02 Hz de la tasa y amplitud respiratorias en la respiración de Cheyne o el tremor de 5 Hz en el parkinsonismo; y 2) ciclos a largo plazo, por ejemplo oscilaciones de noventa días en el recuento leucocitario en ciertas leucemias; o 3) emergencia de orden estructural y pérdida de variabilidad (estereotipia) morfológica al nivel tisular (por ejemplo, la formación de un granuloma) o al del organismo (como la morfología del síndrome de Down o del de Turner), o funcional (por ejemplo, en ciertas enfermedades neuropsiquiátricas o en la epilepsia).

Por tanto, muchas enfermedades y síndromes se conceptualizan mejor sobre la base de un reordenamiento dinámico que como la manifestación de un proceso de «desorden». Consecuencia de tal reorganización es, a menudo, una pérdida de complejidad fractal multiescalar y la emergencia de un comportamiento altamente periódico (monoescalar). Tal «orden patológico» (desorden) puede servir de base para numerosos diagnósticos clínicos y tiene importantes implicaciones para nuevas estrategias de diagnóstico, pronóstico y prevención.

LA ENFERMEDAD Y SUS MODELOS

Varios fármacos antivirales, clínicamente eficaces en el tratamiento del sida, actúan inhibiendo enzimas virales específicas. Los inhibidores de la transcriptasa inversa previenen la infección de nuevas células, y los inhibidores de proteasas detienen la producción de nuevas partículas virales infectivas por células infectadas. El tratamiento de pacientes infectados con virus de la inmunodeficiencia adquirida humana (HIV) induce una rápida disminución de la concentración de virus en el plasma (carga viral) y un incremento de células CD4, objetivo prioritario del virus. La disminución de la carga viral es aproximadamente exponencial y sucede con una vida media de dos días. Desafortunadamente, el efecto del tratamiento con un solo fármaco es efímero, especialmente porque el virus desarrolla muy deprisa resistencia al fármaco. Esto motiva que la carga viral incremente y que el recuento celular CD4 disminuya. La polifarmacia es más eficaz. Una combinación de dos medicamentos (AZT: ziduvirina; 3TC: tiazitidina) suele conseguir una reducción de la carga viral en un factor de diez y durante un año. Y la combinación de tres fármacos —AZT y 3TC más un inhibidor de proteasas— logra una disminución de la carga viral en un factor de diez mil y, en muchos pacientes, puede mantener una concentración de partículas virales en plasma por debajo del límite de detección —de acuerdo con la sensibilidad de los métodos de detección actuales— durante toda la duración del tratamiento. En los transportadores del virus de la hepatitis crónica tipo B, el tratamiento con un solo fármaco —lamivudina, un inhibidor de la transcriptasa inversa— consigue una caída exponencial de la carga viral, con una vida media de cerca de un día. Los virus plasmáticos están bajo el límite de detección durante la duración del tratamiento —aproximadamente, seis meses—. Pero cuando el tratamiento se retira, la carga viral recupera con rapidez los niveles preterapéuticos.

El análisis de la dinámica del desvanecimiento de la carga viral durante el tratamiento y/o de la tasa de emergencia de virus resistentes puede proporcionar estimaciones cuantitativas de los valores de las constantes de la tasa de reproducción del virus in vivo. Por ejemplo, para el HIV-1 la caída en la concentración plasmática del virus sugiere que las células productoras de nuevas partículas virales infectivas tienen una vida media de dos días, mientras que para el HBV se ha calculado que la vida media de las partículas virales libres es de 24 horas. Tales análisis sugieren explicaciones para los complejos datos clínicos observados como la pequeña variación en la tasa de recambio de las células infectadas productoras de virus en los pacientes infectados por HIV-1 o la gran variación de la tasa de recambio de tales células en transportadores del HBV.

Sida y hepatitis

Los modelos de dinámica viral se basan en ecuaciones diferenciales ordinarias que describen cambios en el tiempo en la abundancia de partículas virales libres, y células sanas e infectadas. El modelo más simple incorpora algunos de los datos más esenciales. El modelo básico de las dinámicas virales asume tres variables: células sanas, x; células infectadas, y; y partículas virales libres, v. Las células sanas se producen a una tasa constante, (, y mueren a la velocidad dx. Las partículas virales libres infectan células sanas para producir células infectadas a la tasa (xv. Las células infectadas mueren a la velocidad ay. Las células infectadas producen virus a la tasa ky, virus que mueren a la velocidad uv. La vida media de las células sanas, de las células infectadas y de los virus libres viene dada por 1/d, 1/a y 1/u, respectivamente. Tales presunciones conducen a las ecuaciones diferenciales:

x’ = λ - dx – βxv

y’ = βxv – ay

v’ = ky – uv.

El número promedio de partículas virales producidas por una célula infectada a lo largo de su vida viene dado por la relación k/a. Antes de la infección (y = 0, v = 0), las células sanas están en equilibrio x₀ = λ /d. Una pequeña cantidad inicial de virus, v₀, puede crecer si su tasa reproductora básica, Ro, definida como la cuantía media de células infectadas de novo a partir de una célula infectada y cuando la casi totalidad de células están sanas, es mayor que uno. Aquí, Ro = βλk / (adu).

En la infección por HIV-1 hay diferentes tipos de células infectadas. Las células infectadas productoras de partículas virales tienen una vida media de dos días y producen la mayoría (>90 por 100) de los virus que circulan libremente en el plasma. Células infectadas latentes pueden reactivarse como células productoras de virus y su cuantía y tasa de reciclamiento varían en los diferentes pacientes dependiendo de la fortaleza de la reacción inmunológica de las células CD4. Estudios piloto sugieren una vida media de 1020 días. Por su parte, macrófagos pueden ser productores crónicos de partículas virales. Por último, más del 90 por 100 de los leucocitos mononucleares circulantes, que tienen una vida media de 80 días, contienen provirus defectivos. El crecimiento inicial de las partículas virales libres es exponencial: v (t ) = v₀ exp [a (R₀ – 1) t ], si u > a.

Subsecuentemente, el sistema progresa en ondas amortiguadas hasta que alcanza el equilibrio:

x’ = (au) / (βk),

y’ = (R₀ – 1) (du) / (βk).

v’ = (R0 – 1) (d / β).

En equilibrio, cualquier célula infectada originará, por término medio, una nueva célula infectada. La fracción disponible de partículas virales que infectan nuevas células sanas es a / k. La probabilidad de que una nueva célula permanezca sana, sin infectarse, durante toda su vida es 1 / R₀. Por ello, la tasa de equilibrio de las células sanas antes y después de la infección es x₀ / x’ = R₀.

Por último, el principal problema de la terapia antiviral es la emergencia de virus resistentes al fármaco utilizado. El modelo igualmente más simple de resistencia a los fármacos incluye virus silvestres y una mutante resistente, siendo μ la tasa de mutación entre el virus silvestre y el mutado:

x’ = l – λx – β1xv₁ – β₂xv₂

y’₁ = β1 (1 - μ) xv₁ + β₂μxv₂ – ay₁

y’₂ = β1mxv₁ + β₂ (1 - μ) xv₂ – ay₂

v’₁ = k₁y₁ – uv₁

v’₂ = k₂y₂ – uv₂.

Aquí, y₁, y₂, v₁ y v₂ se refieren, respectivamente, a células infectadas por virus silvestre, células infectadas por virus mutado, virus silvestre libre y virus mutado libre. Para pequeñas μ, las tasas productivas medias de virus silvestre y mutado son R₁ = β₁λ k₁ / (adu), y R₂ = β₂λ k₂ / (adu). Si se acepta R₁ > R₂, la cuantía equilibrada de células infectadas por virus silvestre, y’₁, es aproximadamente similar a y = βxv – ay, mientras que el valor correspondiente de y₂ es inferior en un factor de orden μ:

y₂ / y₁ = μ / [1 – R₂ / R₁].

Un hecho importante es la existencia de virus resistentes antes de iniciar el tratamiento, que depende fundamentalmente del tamaño de la población de células infectadas. El modelo admite la consecuencia de la utilización de fármacos en situaciones en que existen virus resistentes de partida y puede considerar la exigencia de las mutaciones necesarias para que el virus escape al tratamiento.

La combinación de técnicas experimentales y de modelos matemáticos han facilitado nuevas perspectivas de las dinámicas de diferentes poblaciones virales in vivo. El efecto de los tratamientos antivirales en la disminución de los virus circulantes y de las células infectadas y en la emergencia de virus farmacorresistentes puede estudiarse en términos cuantitativos, lo que tiene implicaciones en la interpretación del éxito o del fracaso de los regímenes terapéuticos a largo plazo y en el diseño de los esquemas terapéuticos óptimos. Los diferentes modelos sugieren que en los casos de infección por HIV-1, el proceso activo de destrucción y reemplazamiento de células infectadas por el virus continúa aún en los períodos de quiescencia clínica de la enfermedad. Los modelos matemáticos han cambiado el modo de manejar el problema y encarar el esquema terapéutico; así, los modelos indican que el tratamiento debe iniciarse lo antes y lo más agresivamente posible.

La cuantificación de los cambios en la concentración viral en plasma debería ser complementada con la cuantificación de las células infectadas en aquellos tejidos que contienen la mayoría de la población viral: el sistema linfático para el HIV-1, y el hígado para el HBV. La cuantificación de las células infectadas en aquellos tejidos, antes y durante el tratamiento, permitirá un mejor control de sus tasas de reciclamiento. También puede proporcionar estimaciones de otros parámetros de la dinámica viral como la tasa de infección de nuevas células, β, y la tasa de producción viral por las células infectadas, k. También será importante para conocer la dinámica espacial de la infección viral. Otra posibilidad relevante será monitorizar los cambios en las poblaciones inmunocompetentes (células T citotóxicas y células B) durante el tratamiento, conocer las tasas de reciclamiento de varios tipos celulares inmunocompetentes y sus tasas de proliferación en respuesta a la estimulación antigénica in vivo. Además, sería conveniente disponer de técnicas experimentales que determinen la fracción de células infectadas eliminada por la respuesta inmunoespecífica en un tiempo determinado. Tal información es esencial para la comprensión cuantitativa de la dinámica de la respuesta inmune in vivo, máxime cuando el objetivo último es controlar la dinámica de la interacción entre poblaciones virales (o de otros agentes infecciosos) y poblaciones celulares inmunocompetentes.

La dinámica de la farmacorresistencia proporciona también información asumible por las teorías de genética de poblaciones virales y de variación antigénica. La principal diferencia entre el escape del tratamiento farmacológico y el escape de la respuesta inmunológica es que los fármacos ejercen una constante presión de selección, mientras que la respuesta inmunológica es sensible a cambios en la estructura antigénica de la población viral y puede desplazarse entre diferentes epítopos virales. En cualquier caso, el aproche presentado no se limita a la infección por el HIV-1 o por el HBV, sino que puede adaptarse a otras infecciones persistentes por otros virus o por bacterias y parásitos, y también a diferentes clases de fármacos, como interferones, quimioquinas o antibióticos.

Fig. 6. Modelo de dinámica viral basado en ecuaciones diferenciales ordinarias, que contemplan la carga viral y las poblaciones sanas e infectadas (modificada de S. Bonhoeffer et al.).

Por ejemplo, desde su identificación a finales de la década de los ochenta, el virus de la hepatitis C (HCV) ha emergido como la causa líder de hepatopatía crónica en el mundo. El HCV se adquiere por contacto sexual o por exposición parenteral (como el HIV). Aunque algunas infecciones se resuelven espontáneamente, la mayoría evoluciona hacia la cronicidad, de tal manera que entre el 1 y 2 por 100 de la población general está infectada de manera crónica. Muchos de esos pacientes son transportadores asintomáticos del virus, pero un porcentaje significativo (entre el 10 y el 20 por 100) de ellos evoluciona hacia la cirrosis en un plazo de veinte años. El HCV ofrece una extraordinaria dificultad para su cultivo, no infecta animales de laboratorio convencionales, se conoce muy poco de los mecanismos moleculares de replicación viral y menos aún de la dinámica de la población viral en el huésped infectado. Todo ello hace que los tratamientos fracasen con frecuencia. El fármaco más utilizado es el interferón-α (αINF). Sólo entre el 15 y el 20 por 100 de los pacientes tratados experimentan una remisión clara de la viremia y una mejoría en los marcadores hepáticos; además, los costes y la toxicidad del fármaco son importantes. Aunque la eficacia terapéutica ha mejorado con la coadministración de ribavirina, un antiviral, el problema dista mucho de estar resuelto.

Con la misma intención que en los casos de las infecciones por HIV-1 y por HBV, se han desarrollado modelos que reflejan la dinámica del HCV en el paciente infectado. El modelo consta de tres ecuaciones diferenciales ordinarias; cada una de ellas se utiliza para definir el tamaño poblacional de las células diana sanas (T), las células infectadas productivas (I) y los HCVs (V). Las células diana (T e I) parecen ser hepatocitos. El tamaño poblacional de T incrementa por la producción de nuevas células (a una tasa S), y disminuye con la muerte celular (a una tasa d) o por su infección por V (a una tasa βVT). El tamaño de la población I incrementa como resultado de la tasa de infección (βVT), y sólo disminuye con la muerte celular (a una tasa δ). La población viral (la carga viral) incrementa a causa de la producción de viriones, que se calcula multiplicando el número de células infectadas y productivas presentes en el tiempo t (I (t )) por la tasa de producción del virión por célula (p), y que disminuye por la tasa de aclaración viral (c ). El modelo también incluye dos posibles mecanismos por los que el INF puede modificar la dinámica viral: disminuyendo la tasa de infección de células diana sanas por un factor (1 - η ), o disminuyendo la tasa de producción de viriones por un factor (1 - ε).

Ajustando el modelo a los datos de carga viral en un paciente en tratamiento puede deducirse el mecanismo de acción del INF y calcular la eficacia del fármaco para disminuir la carga viral. Así, el principal efecto del INF es el bloqueo de la producción o de la liberación de viriones; además, la eficacia del INF, en términos de bloqueo de la producción viral, oscila entre el 80 por 100 y el 95 por 100 de acuerdo con la dosis de INF. Si el bloqueo viral no es perfecto (<1), el modelo puede explicar el perfil bifásico observado en la disminución de la carga viral y que las dos fases están gobernadas por procesos diferentes. El primer valle, abrupto, se debe a la acción directa del INF; el segundo, menos pronunciado, es consecuencia de la muerte de las células infectadas productoras de virus. El modelo también permite calcular la vida media del virión (2,7 horas) y la cuantía de aclaramiento del virus (10¹² viriones/día); la vida media de las células infectadas es muy variable (t1/2 = 1,7 – 70 días).

El modelo indica que la infección por HCV es muy dinámica, a la vez que sus resultados tienen implicaciones importantes para diseñar tratamientos eficaces. Sin embargo, conocemos menos de la infección por HCV que por HIV, tanto en términos de virología fundamental como de los mecanismos moleculares de la acción farmacológica. Se tienen pocos datos sobre el número de células hepáticas infectadas por HCV, de los tipos celulares afectados o del sitio de acción del INF en el ciclo vital viral. Por ello es más difícil deducir sin ambigüedades que el proceso celular causa los cambios observados en la carga viral durante el tratamiento. El modelo sugiere dos tipos celulares involucrados: uno de células muy productivas, responsable casi completamente de la carga viral, muy sensibles al INF, y otras células menos rentables para el virión, pero más resistentes al fármaco. El modelo, a diferencia del correspondiente para el HIV, no sugiere resistencias virales al tratamiento, aunque haya pacientes que, de entrada, no responden al INF y en los que no es aplicable el modelo propuesto. Los matemáticos han hecho su trabajo, ahora la pelota está en el lado de los virólogos y clínicos.

EPÍLOGO

Asumiendo la imagen como representación de una situación o de un fenómeno, la práctica médica maneja dos tipos de imágenes: 1) La imagen manifiesta, que es función de las intenciones subjetivas (dentro de un contexto integrado por un conjunto de valores, significados y propósitos) expresadas por un sujeto intencional, el paciente; y 2) la imagen científica, que se construye a partir de la cuantificación objetiva del estado físico del enfermo. Esa cuantificación, cuando es inmediata (observación, palpación, percusión, auscultación), proporciona una imagen clínica (intuye imágenes de los tejidos y de las estructuras corporales con fines diagnósticos), y cuando la cuantificación se realiza mediante herramientas diagnósticas (ecógrafo, tomógrafo o datos proporcionados por la bioquímica analítica), se obtiene una imagen médica (proporciona la situación física real del paciente). Mientras que la imagen clínica se basa en la experiencia, la imagen médica lo hace en la tecnología. Sin embargo, la imagen científica debe, también, interpretarse; lo que se denomina «razonamiento médico».

Razonamiento médico describe una forma de indagación cualitativa que examina el proceso cognitivo involucrado en hacer decisiones médicas. Razonamiento clínico, solución de problemas médicos, razonamiento diagnóstico y toma de decisiones son términos utilizados en una literatura creciente que estudia cómo los médicos hacen o toman decisiones clínicas. Y conocimiento médico se refiere a estudios sobre procesos cognitivos, como percepción, comprensión, solución de problema y toma de decisiones en la práctica médica.

Existe común acuerdo para aceptar dos formas básicas de razonamiento: deductivo (de lo general a lo particular) e inductivo (el camino inverso); sin embargo, en el «mundo real» se razona por abducción, una vía intermedia. Razonamiento médico es el proceso que conduce a la toma de una decisión médica que implica el diagnóstico, pronóstico y tratamiento del estado del paciente. Razonamiento médico que puede desglosarse en una parte clínica (imagen clínica) y otra biomédica y/o tecnomédica (imagen médica); una mezcla probabilística y causal sometida, además, a influyentes factores dinámicos como estrés, premura de tiempo, riesgo e interacciones entre facultativos. Por ello, todas las teorías sobre razonamiento médico asumen el diagnóstico, básicamente, como un proceso abductivo, cíclico, en el que se generan explicaciones posibles que se contrastan con el estado del enfermo. En cualquier caso, el razonamiento médico es harto complejo y utiliza, de manera indiscriminada, más de un tipo de estrategia; algo que le diferencia de otras disciplinas científicas formales como la física. De disciplinas como ésta, la química y algunos campos de la biología, se dice que están organizadas horizontalmente; sus dominios se caracterizan por la construcción de relaciones causales entre conceptos y por la aplicación de principios generales a casos específicos. Por ello se dice que tales campos científicos se organizan de manera hipotético-deductiva donde las proposiciones particulares se establecen a partir de proposiciones generales y donde la causalidad juega un papel predominante. Por su parte, la medicina requiere un razonamiento vertical, en el que juega más la analogía que la causalidad. Sobre la base de tal distinción, los razonamientos en las ciencias físicas y en las ciencias biomédicas difieren.

El razonamiento físico puede conceptualizarse como la sistematización deductiva de una amplia clase de generalizaciones con un pequeño número de axiomas. Las ciencias biomédicas pueden caracterizarse como una serie de modelos temporales, solapantes mediante una serie de conectores analógicos. Ello porque el conocimiento médico consta de dos categorías de conocimiento: clínico y científico. Esta dualidad hace que la formalización de la práctica médica a través de AI tenga problemas prácticos evidentes en su aplicación real. Por ello los modelos de razonamiento diagnóstico en medicina se caracterizan por su superficialidad: razonan mediante observaciones que relacionan hipótesis intermedias que parcelan el problema y que luego comparan con otras hipótesis también intermedias, para abordar el diagnóstico. Una situación que se ha denominado encapsulación del conocimiento, que implica subsumir las proposiciones biomédicas (clínicas + científicas) y sus interrelaciones en agrupaciones asociativas, bajo el control de unas pocas proposiciones clínicas de nivel superior con igual poder explicatorio. Un proceso igualmente complejo es la imbricación de los conocimientos clínico y científico de una proposición. Los resultados de las investigaciones sobre la solución de problemas médicos son consistentes con la idea de que la medicina clínica y las ciencias biomédicas constituyen dos mundos distintos y no completamente compatibles, con distintos modos de razonamiento y maneras bastante diferentes de estructurar su conocimiento. El conocimiento clínico se basa sobre una compleja taxonomía que relaciona síntomas de la enfermedad con la patología subyacente. Por el contrario, las ciencias biomédicas se basan sobre principios generales que definen cadenas de mecanismos causales. Así, el aprendizaje para explicar cómo un conjunto de síntomas es consistente con un diagnóstico puede ser muy diferente del exigido para explicar qué causa una enfermedad.

Aunque, a pesar de lo expuesto, los médicos son, generalmente, eficaces al tomar decisiones, sus errores están sometidos a la atenta mirada de la sociedad. De acuerdo con un estudio del Instituto de Medicina de la Academia de Ciencias de Estados Unidos, publicado en 1999, el error médico es la octava causa de muerte, por delante de los fallecimientos debidos a los accidentes de tráfico, cáncer de mama o sida. Diferentes estudios señalan que la mayoría de ellos son consecuencia de un conocimiento incorrecto o incompleto; también, por utilización incorrecta de ese conocimiento, prejuicios, contención de costes y, a destacar, exceso de información. En ello intervienen tres características subjetivas de la acción clínica: elección, creencias y deseos, sujetos a factores dinámicos como estrés, premura de tiempo e interacciones entre el equipo médico.

Los éxitos y los fracasos de las estrategias y habilidades de razonar deben buscarse en sus orígenes: la educación. Los médicos razonan dependiendo de cómo han sido formados. Prácticamente en todo el mundo, la educación médica sigue un camino similar: del entrenamiento práctico a uno progresivamente científico. Motivado por la creciente importancia del conocimiento científico básico en el contexto de la práctica clínica, se ha implantado la premisa de que los médicos no sólo deben poseer el conocimiento sistemático y ordenado de la ciencia, sino que deben pensar como científicos durante el ejercicio práctico de su profesión. Diferentes estudios sobre grupos de estudiantes que han sido «bien» formados a través de métodos de aprendizaje basados en problemas (mentalidad científica) y mediante otros no basados en ellos (mentalidad médica), no parecen mostrar ventajas evidentes. Las decisiones médicas requieren recoger, comprender y utilizar muchos tipos de información, tales como historia clínica, síntomas, signos, resultados de laboratorio, imágenes, etc. Todos ellos están influidos no sólo por la experiencia del clínico, sino también por la manera por la que la información es recogida, almacenada, procesada y presentada. Lo que tiene importancia es que las tecnologías, fundamentalmente visuales, provocan unos cambios cuantitativos y cualitativos del comportamiento y rendimiento humanos.

El compromiso científico de la medicina debe ir encaminado a reducir el error médico y ello exige, ante el avance del conocimiento y de la capacidad tecnológica, moverse hacia un modelo distributivo del conocimiento que optimice la interrelación entre expertos e incluya un foro que comparta los razonamientos sociales y los científico-tecnológicos.

CAPÍTULO 2

DE GENES Y GENOMAS

INTRODUCCIÓN. LA HUMANIDAD HA RECIBIDO
UN GRAN REGALO

El 26 de junio de 2000 se hacía público un «borrador de trabajo» de la secuencia del genoma humano. Las revistas Nature y Science dedicaban números especiales a la publicación de la secuencia seis meses después. «La Humanidad ha recibido un gran regalo. Con la conclusión de la secuencia del genoma humano hemos recibido una herramienta poderosa para descifrar los secretos de nuestra herencia genética y para precisar nuestro lugar entre otros participantes en la aventura de la vida» (Jasny y Kennedy, en Science). «El redescubrimiento de las leyes de Mendel sobre la herencia en las semanas que abrieron el siglo XX incitó una búsqueda científica para comprender la naturaleza y el contenido de la información genética que ha impulsado la biología durante los últimos cien años. El progreso científico conseguido se ha fraguado en cuatro fases que se corresponden, aproximadamente, con los cuatro cuartos del siglo XX. El primero estableció las bases celulares de la herencia: los cromosomas. El segundo definió las bases moleculares de la herencia: la doble hélice de ADN. El tercero descifró las bases informativas de la herencia con el descubrimiento de los mecanismos biológicos mediante los que la célula lee la información codificada en los genes; luego, con la invención de la tecnología del ADN recombinante de clonación y de secuenciación, los científicos pudieron hacer lo mismo. El último cuarto del siglo ha estado marcado por un lento pero constante esfuerzo para descifrar genes primero y, por fin, genomas enteros que han propiciado el desarrollo de la genómica. Los frutos de este trabajo incluyen las secuencias de 599 virus y viroides, 205 plásmidos silvestres, 185 organelas, 31 eubacterias, 7 arquebacterias, un hongo, una planta y dos animales. (…) La secuencia del genoma humano tiene interés por varias razones. Es el mayor genoma de los hasta ahora secuenciados. Es la primera secuencia resuelta del genoma de un vertebrado. Y, ante todo, es el genoma de nuestra especie» (Consorcio Internacional para la Secuenciación del Genoma Humano, en Nature).

El meollo de la ciencia es hacer cambiar la manera en la que pensamos sobre el mundo y sobre nosotros mismos. No debe sorprender el inmenso impacto que han supuesto la tecnología del ADN recombinante en general y la conclusión de la secuenciación del genoma humano en particular, sobre los aproches patológico y terapéutico de la enfermedad. La bioquímica, la patología y la farmacología han dado paso a una «nueva medicina» basada, directamente, en los genes (genómica) y en las proteínas (proteómica). El arte de la medicina y la precisión de la ciencia han ido confluyendo hasta crear una nueva disciplina —«medicina molecular»— que ofrece la gran promesa de curar e incluso eliminar las diferentes enfermedades que afligen a la humanidad; desde enfermedades cardiovasculares y el cáncer hasta las infecciones emergentes como la tuberculosis y el sida.

La medicina molecular se ocupa virtualmente de todas las áreas de la investigación biomédica actual, incluyendo la terapia génica por transfección o mediante noqueo génico, el papel de la angiogénesis en la metastatización cancerosa, las bases moleculares del proceso inflamatorio subyacente a las enfermedades reumáticas y alérgicas, la comprensión de la fertilización, el desarrollo y el envejecimiento, o los procesos de reprogramación celular que explican la potencialidad de las células madre. Todo ello, amén de la farmacogenómica y del rápido desarrollo de la genómica estructural y de la genómica funcional con sus promesas de diseño racional de fármacos, junto con las nuevas técnicas de imagen y microquirúrgicas y con la nanomedicina en ciernes, configuran la «nueva medicina».

Arthur Kornberg profetizaba: «Confío que en el futuro la vida pueda ser descrita en términos racionales, utilizando el lenguaje de la química para expresarlos. La química es un lenguaje verdaderamente internacional. Engarza las ciencias físicas y biológicas, las ciencias de la Tierra y la astronomía, las ciencias médicas y la agricultura. El lenguaje de la química es un lenguaje rico y fascinante que crea imágenes de gran belleza estética. Veo el lenguaje de la química como el único posible para definir con precisión a nosotros mismos, nuestro ambiente y nuestra sociedad. Tales visiones me fascinan. Espero que las compartan. Nos darán el coraje para encarar el futuro».

GENES

La demostración del papel de los microorganismos en las enfermedades infecciosas por los trabajos de Louis Pasteur (1822-1895) y de Robert Koch (1843-1910) supuso la base para el desarrollo de la terapia antimicrobiana; primero las sulfamidas (Gerhard Domagk, 1895-1964) y, por fin, los antibióticos (Alexander Fleming, 1881-1955). Por otro lado, la aproximación moderna a las bases bioquímicas de la enfermedad fue planteada por Archibald E. Garrod en sus estudios sobre los «errores congénitos del metabolismo», que hizo públicos en 1908. Garrod desarrolló dos conceptos fundamentales: el primero, que ciertas enfermedades que se manifiestan durante la vida de un individuo tienen su origen en la alteración de una enzima determinada que controla un paso específico del metabolismo —«malformación química»—, y el segundo, que «a cada estructura corresponde una función». En este contexto, al trabajo seminal de Garrod siguieron los de George W. Beadle y Edward L. Tatum, quienes en 1941 establecieron el principio de «un gen → una enzima», y el de Linus C. Pauling, quien introdujo en 1943 el concepto de «enfermedad molecular», aquella debida a la expresión defectuosa de un gen determinado. Todo ello condujo de inmediato a plantear la posibilidad de dirigir directamente la terapéutica al defecto génico causal.

La hélice dorada: ADN

Pocas dudas pueden albergarse respecto a que los primeros humanos ponderasen las semejanzas entre padres e hijos, y que tales observaciones debieron aplicarlas, en su beneficio, a los organismos que iban domesticando. Sin embargo, la genética moderna, basada en la «teoría genética de la herencia», comenzó con el trabajo de Gregor Johann Mendel. Mendel no fue el primero en realizar experimentos de hibridación, pero sí quien interpretó los resultados en términos de rasgos individuales. Su trabajo seminal —«Experimentos con plantas híbridas»—, llevado a cabo en el reducido espacio del jardín de un monasterio y dado a conocer a la Sociedad de Historia Natural de Brünn en 1865, fue el resultado del diseño —de acuerdo con el método científico— de numerosos experimentos, de la comparación de los resultados con modelos matemáticos y de la formulación de una hipótesis para explicar las diferencias observadas. Aunque Mendel concibió un patrón matemático preciso para la transmisión de los rasgos hereditarios, desconoció el mecanismo biológico subyacente. Si bien cualquier estudiante de nuestros días conoce la figura de Gregor Mendel, su trabajo pasó desapercibido a la comunidad científica de antaño durante treinta y cinco años. En 1900, la monografía de Mendel, publicada en 1866, fue «descubierta» por tres botánicos: Hugo de Vries, en Holanda; Carl Correns, en Alemania, y Eric von Tschermak-Seysenegg, en Austria.

Fig. 7. Tal vez, el protocolo de investigación genética más antiguo. Procede de excavaciones en Ur, Mesopotamia. La estela fue grabada hace 5.000 años. Las cabezas de caballos se disponen en hileras horizontales, presentando tres tipos de crines (erizadas, caídas y ausentes). Se desconoce el significado de los diferentes símbolos, a excepción de o+ (cuadrante inferior izquierdo y señalado con una flecha) que nos es familiar como indicativo de género (tomada de Wolfgang Amschler).

«Experimentos con plantas híbridas», donde se describe cómo se transmiten los rasgos hereditarios, representa hoy en día una de las referencias más influyentes e imperecederas de la historia de la ciencia. Los experimentos demostraron que los rasgos hereditarios se transmiten mediante pares de factores discretos, y que los miembros (alelos) de cada par (gen) proceden uno del padre y otro de la madre. Los conceptos más importantes inferidos de los experimentos de Mendel son el principio de segregación —proceso por el que los alelos se separan para producir gametos haploides— y el principio de combinación independiente de los diferentes pares de alelos. Desde entonces, varios han sido los mojones que han jalonado el camino de la terapia génica; camino que, en su mayor parte, es el del desarrollo de la biología o genética molecular.

En 1877, Walter Flemming (1843-1905) describió los cromosomas; estructuras que Wilhelm Roux postuló, en 1883, como transportadores de los factores hereditarios. En 1902, Theodore Boveri y Walter S. Sutton confirmaron que un gen es parte de un cromosoma. La palabra gen —última sílaba del término «pungen» utilizado por Darwin— fue utilizada por Wilhelm Johannsen (1857-1927) para referirse a los factores mendelianos, aunque el concepto de «gen» estaba implícito en la visualización de Mendel de un elemento físico o factor (Anlage) que actúa como fundamento para el desarrollo de un rasgo. La teoría del gen como una unidad discreta de un cromosoma fue desarrollada por Thomas H. Morgan (1866-1945). Por su parte, William Bateson (1861-1926) denominó genética (de la palabra de origen griego «generar») a la incipiente ciencia de la herencia; el Primer Congreso Internacional de Genética (Londres, 1899) se anunció como «Conferencia Internacional sobre Hibridación».

Por su parte, cuando el trabajo de Mendel era descubierto en 1900, Archibald E. Garrod estudiaba enfermedades metabólicas congénitas humanas; una de ellas, la alcaptonuria, está causada por el bloqueo en el catabolismo del aminoácido fenilalanina. Garrod propuso que la alcaptonuria está causada por un gen defectuoso que produce una enzima anormal causante del bloqueo metabólico. El concepto de Garrod de «un gen mutado → un bloqueo metabólico» fue ignorado —como había pasado con el trabajo de Mendel— durante treinta años. En 1941, George W. Beadle y Edward L. Tatum redescubrieron tal concepto; establecieron, utilizando un hongo como material de experimentación, que cada mutación del organismo estudiado se acompañaba de la alteración de una determinada vía metabólica. Dado que se conocía que las vías metabólicas estaban gobernadas por enzimas, la conclusión de tales experimentos fue que cada gen determinaba la estructura de una enzima: hipótesis «un gen → una enzima», luego replanteada como un «un gen → un polipéptido». En 1944, en colaboración con Colin M. MacLeod y Maclyn McCarthy, Oswald T. Avery descubrió que el principio transformante, el gen, es ácido desoxirribonucleico (ADN). Por último, la estructura del ADN se definió en 1953; año en que dos jóvenes y desconocidos científicos pusieron en marcha una revolución en las ciencias de la vida cuyas consecuencias persisten. James Watson y Francis Crick determinaron la estructura del ADN: «Deseamos sugerir una estructura para el ADN. Esa estructura tiene hechos originales que son de considerable interés biológico». Su observación ha tenido extraordinarias consecuencias y representa uno de los logros capitales de la ciencia del siglo XX. La biotecnología, la medicina molecular, la terapia génica o el Proyecto Genoma Humano son fruto de aquel trabajo.

Una molécula de ADN es una larguísima hebra de cuatro subunidades diferentes denominadas bases: adenina, citosina, guanina y timina (A, C, G y T). Esas bases están unidas entre sí a modo de las cuentas de un collar; ello mediante un mecanismo de engarce formado por moléculas de azúcar (desoxirribosa) y fosfato. El ADN en el núcleo celular se dispone en dos hebras o bandas paralelas enrolladas entre sí que forman una superestructura llamada doble hélice, a modo de una escalera de caracol. Las bases de cada una de las bandas interaccionan entre sí formando pares de bases que semejan los escalones de la escalera; por su parte, las moléculas de azúcar y los grupos de fosfato de cada banda forman los largueros de esa escalera. Además, si una determinada posición en una de las bandas está ocupada por la base A, el otro miembro del par, correspondiente a la otra banda, será T, y viceversa. De manera similar, a C corresponderá G, y viceversa. En otras palabras, A es complementaria de T, y C de G. Esta complementariedad se denomina regla de Chargaff (Edwin Chargaff, n. 1905).

Fig. 8. «La figura es meramente esquemática. Las dos cintas representan las dos cadenas de azúcar-fosfato, y las barras horizontales los pares de bases que mantienen unida la estructura» (tomada de J. D. Watson y F. H. C. Crick).

La consecuencia de esta complementariedad estricta entre bases en la doble hélice de ADN es que, si se conoce la secuencia de bases de una de las bandas, puede deducirse automáticamente la secuencia de bases de la banda opuesta. En otras palabras, cada banda de ADN contiene toda la información necesaria para recrear la otra banda. En la célebre publicación sobre la estructura del ADN, Watson y Crick escribieron: «No se nos escapa que el emparejamiento específico de bases propuesto sugiere, inmediatamente, un posible mecanismo de copia para el material genético». Ello garantiza un mecanismo de copia fiable cuando la célula se divide; y para formar un organismo complejo, que contiene miles y miles de millones de células formadas a partir de una célula fecundada, se requieren numerosos ciclos de división celular.

En términos generales, el mecanismo de replicación del ADN es sencillo; primero, las dos bandas complementarias de ADN se desenrollan y se separan la una de la otra. Luego se copian dos nuevas hebras a partir de cada una de las dos bandas por separado y usando la regla A:T/C:G. Dado que cada banda independiente de ADN dirige la síntesis de su complementaria, el resultado de la replicación es la síntesis de dos moléculas de doble banda de ADN idénticas. La pieza principal de la máquina copiadora, responsable de la replicación del ADN, es una molécula denominada ADN polimerasa. Esta enzima, para iniciar su trabajo de copia, necesita una ayuda inicial, la presencia de un cebador que expedita su trabajo.

¿Cómo accede la célula a la información génica almacenada en su ADN? El programa genético completo de un organismo se denomina genoma. El genoma puede imaginarse como una secuencia de pares de bases (pb = A:T, C:G, G:C o T:A); de 100 millones a 3.000 millones de pares según el organismo. Si una base se representa por una letra impresa en páginas similares a las que acogen el presente artículo, el genoma humano corresponde a una enciclopedia de un millón de páginas. El ADN en el núcleo de una célula en reposo (interfase) forma, enrollado sobre un eje de proteínas (histonas), una larga hebra continua de cromatina. Cuando se inicia la división celular —mitosis—, la cromatina se condensa y dispone en estructuras discretas o cromosomas. El número de cromosomas varía entre las diferentes especies, desde un par en una lombriz (Ascaris lumbricoides) hasta más de cien en algunas mariposas y crustáceos; la especie humana tiene 23 pares de cromosomas.

Si la replicación del ADN garantiza la continuidad de la información génica de padres a hijos, la transcripción regula la expresión de esa información en cada célula; la transcripción dicta lo que cada célula es. La ARN polimerasa transcribe porciones determinadas —genes— de una de las bandas de la doble hélice de ADN en un polímero lineal similar de bases, el ácido ribonucleico (ARN, que contiene el azúcar ribosa en vez de desoxirribosa, y las bases A, C, G, y U —uridina— en vez de T). El Premio Nobel de fisiología o Medicina de 1959 recayó en Severo Ochoa y Arthur Kornberg «por su descubrimiento de los mecanismos de biosíntesis del ARN y del ADN».

Fig. 9. La cromatina es un complejo de ADN y proteínas. El ADN se enrolla, de manera ordenada, alrededor de histonas y de otras proteínas no histonas para formar nucleosomas. Ellos se organizan en estructuras de orden superior; primero en solenoides helicoidales, luego en cromatina superenrollada y, finalmente, se disponen —durante el proceso de división celular— en cromosomas (p: brazo corto; q: brazo largo) (modificada por S. H. Elsa y P. I. Patel).

La transcripción sigue un principio de complementariedad similar al indicado para la replicación del ADN. En el caso de la transcripción, la complementariedad es similar a excepción de que a una A en la banda de lectura del ADN le corresponderá una U en el ARN complementario; pero a una T en el ADN corresponderá una A en el ARN. Esto es, a la secuencia de bases ATCG en el ADN le corresponde la secuencia de bases UAGC en el ARN. La banda de ADN que es transcrita se denomina banda codificante. Una vez que ha sido completada la síntesis del ARN complementario a un gen determinado, se libera como una molécula lineal sencilla: pre-ARN mensajero. Este ARN será procesado y convertido en ARN mensajero que dirigirá la síntesis de la proteína codificada en el correspondiente gen; ello, en un proceso denominado traducción. El proceso es más complejo, pues el preARN puede ser procesado de formas alternativas, de tal manera que, al poder formar más de un ARN, un gen puede expresarse en más de una proteína.

La traducción refleja el hecho de que un lenguaje molecular se traduce a otro. El primer lenguaje, el del ADN y ARN, se escribe mediante el orden de las cuatro bases y obedece esencialmente a las mismas reglas de complementariedad; ADN y ARN son dialectos de un mismo lenguaje. El lenguaje de proteína es muy diferente al del ADN/ARN y requiere una traducción compleja que convierte la secuencia de bases en los ácidos nucleicos en una secuencia de aminoácidos en las proteínas. Los aminoácidos son completamente diferentes de las bases. Frente a las cuatro bases, veinte son los aminoácidos que forman las proteínas.

Fig. 10. La mayoría de los genes eucarióticos contiene secuencias codificantes (exones) interrumpidas por otras no codificantes (intrones). Ambas —exones e intrones— son transcritas en una molécula de ARN inicial, inmadura (preARN) heteronuclear (htARN). Los intrones serán posteriormente eliminados (maduración basada en un proceso de corte y empalme; splicing), para formar una molécula de ARN mensajero maduro (mARN) quien traducirá la proteína correspondiente a la secuencia codificante expresada. Una serie de pequeñas moléculas de ARN transcritas no codificantes (ncANRs) tienen diferentes funciones: pARN, ARN de pequeño tamaño; rARNs, ARNs ribosómicos; tARNs, ARNs de transferencia (modificada de S. H. Elsa y P. I. Patel).

¿Cómo una secuencia de sólo cuatro bases en un gen dirige la síntesis de una proteína formada por una secuencia de veinte aminoácidos? La solución a este problema de codificación es que cada aminoácido está especificado por una combinación de tres bases contiguas. El código que relaciona la secuencia de bases en el ARN con la secuencia de aminoácidos en una proteína se denomina código genético. El código genético asigna cada uno de los veinte aminoácidos a un determinado grupo contiguo de tres bases, tripletes o codones en el ARN. Existen 64 combinaciones posibles de cuatro bases agrupadas en tripletes (4³). La correspondencia se asegura, primero, porque algunos aminoácidos están especificados por más de un triple (degeneración o redundancia del código) y, segundo, porque algunos triples no codifican aminoácidos sino que se utilizan como señales de inicio o de terminación del proceso de traducción. El PNFM de 1968 se concedió a Robert W. Holley, Har G. Khorana y Marshall Niremberg «por su interpretación del código genético y su función en la síntesis de proteínas».

Fig. 11. El código genético está compuesto de 64 codones o tripletes cuyas secuencias en el mARN pueden leerse en esta tabla. La columna de la izquierda indica el nucleótido situado en la primera posición del codón. La fila superior indica el nucleótido que ocupa la segunda posición, y la columna de la derecha el nucleótido de la tercera posición. Así, el triplete CAG codifica glutamina (Gln), y GGU codifica glicocola (Gly). El codón AUG especifica metionina (Met) y también se utiliza para iniciar la síntesis peptídica. STOP indica un codón de terminación. Diferentes codones que especifican el mismo aminoácido se denominan codones sinónimos. Esta «degeneración» del código genético minimiza el efecto de mutaciones, pues el cambio de un solo nucleótido resulta, a menudo, en un nuevo triplete que sigue codificando el mismo aminoácido.

Finalmente, debe apuntarse un hecho importante respecto a las diferencias estructurales entre el ADN y las proteínas. Mientras que la secuencia de bases apenas influye en la estructura en doble hélice del ADN, la secuencia de aminoácidos tiene enormes consecuencias sobre la estructura de la proteína. Siguiendo el dictado de la secuencia lineal de aminoácidos (estructura primaria de la proteína), cada proteína se pliega (estructura secundaria) y adopta, finalmente, una estructura tridimensional (estructura terciaria), compleja y distintiva; y esta gran diversidad estructural permite a las diferentes proteínas desarrollar funciones celulares específicas. Esto significa que mientras que posibles cambios de una base por otra (polimorfismo o mutación) no alteran la estabilidad del ADN, la sustitución de un aminoácido por otro puede tener graves consecuencias: enfermedad molecular.

Las herramientas

Establecidas las bases de la biología o genética molecular, hubo que esperar algunos años hasta que se dispusieron de herramientas eficaces para manipular la estructura genética; y ello a pesar de que las técnicas de la genética clásica se habían demostrado eficaces en el análisis de los genes y de los cromosomas. En los años iniciales de la década de 1970, bioquímicos en la Universidad de Stanford, en California, Estados Unidos, demostraron que los diferentes rasgos genéticos podían ser transferidos de un organismo a otro y no necesariamente de la misma especie. En los experimentos pioneros, el ADN de un microorganismo podía recombinarse con un trozo de ADN de otro, consiguiéndose que el receptor exhibiera un fenotipo completamente nuevo.

Fig. 12. Esquema básico de la tecnología ADN recombinante.

El procedimiento es extremadamente meticuloso, manejando piezas minúsculas en organismos microscópicos, y opera con los mismos aditamentos que se emplean para editar un texto: tijeras y pegamento para cortar y pegar. La operación, en conjunto, se conoce como tecnología ADN recombinante. La metodología es simple. Tómese, por ejemplo, el gen insulina humano e incrústese en el genoma de una bacteria, Escherichia coli por ejemplo. Las bacterias se dividen con rapidez produciendo miles de millones de copias, y cada una de ellas habrá heredado el gen insulina humano, que será un gen más en su ADN. En resumen, una técnica mediante la que un fragmento de ADN puede ser seccionado y separado de un genoma donante, e insertado, trasplantado o recombinado en otro genoma receptor: clonaje molecular. Werner Arber, Paul Berg, Daniel Nathans y Hamilton Smith fueron los protagonistas. Luego vinieron las técnicas de amplificación (PCR) y de secuenciación.

ADN recombinante

El primer paso en el desarrollo de la tecnología del ADN recombinante fue la caracterización de las endonucleasas de restricción, de las tijeras: enzimas que seccionan el ADN en secuencias específicas de bases. Tales enzimas se identificaron en bacterias, donde proporcionan un mecanismo de defensa contra la entrada de ADN extraño (por ejemplo, virus infectivos o bacteriófagos) en la bacteria. Las bacterias disponen de una amplia variedad de endonucleasas de restricción que escinden el ADN del fago en más de cien sitios distintos de reconocimiento. Lugares que constan de secuencias específicas de cuatro a ocho pares de bases dispuestas simétricamente; característica por la que tales secuencias se denominan palíndromos. Palíndromo —proviene del término de origen griego «recurrente»— define una palabra o expresión que resulta lo mismo leída en un sentido que en otro, como «anilina»; también un número capicúa es un palíndromo. En genética se refiere a un fragmento de ADN en el que una secuencia de pares de bases se lee de igual manera en uno u otro sentido a partir de un eje de simetría. Tales secuencias representan el sustrato de las enzimas de restricción que rompen la molécula en el entorno del eje de simetría de las secuencias y en las dos cadenas.

Fig. 13. Separación de fragmentos de ADN mediante electroforesis en gel. La enzima de restricción EcoRI secciona lADN en cinco sitios (↓), dando lugar a seis trozos de ADN; fragmentos que pueden separarse por electroforesis sobre un gel de azarosa. Los fragmentos de ADN migran hacia el polo positivo del campo eléctrico creado, moviéndose más rápido los trozos más pequeños (kb = kilobase = ml pares de bases).

Como las endonucleasas de restricción seccionan el ADN sobre secuencias específicas, tales enzimas pueden utilizarse para romper una molécula de ADN en trozos distintivos. Por ejemplo, una determinada enzima de restricción (EcoRI, aislada de la bacteria Escherichia coli, un comensal normal de nuestro intestino grueso) reconoce una secuencia característica de seis pares de bases (GAATTC). Esta secuencia se repite cinco veces en el genoma de un cierto virus bacteriano (bacteriófago l, cuya célula diana es Ecoli); de este modo, la enzima de restricción rompe el ADN del bacteriófago en seis fragmentos de diferente tamaño. Estos fragmentos pueden separarse según su tamaño utilizando una técnica denominada electroforesis en gel, que separa diferentes moléculas sobre la base de su velocidad de migración en un campo eléctrico y en el que el gel de soporte actúa como un tamiz, retardando selectivamente el movimiento de las moléculas de mayor tamaño. La localización de los sitios de reconocimiento de múltiples y diferentes endonucleasas de restricción se utiliza para generar detallados mapas de restricción de diferentes moléculas de ADN, tales como genomas virales. Tras la separación electroforética de los distintos trozos de ADN de restricción, éstos pueden recogerse para estudios posteriores, en especial la determinación de las secuencias de bases (secuenciación del ADN). Un hecho de especial importancia es que las enzimas de restricción son operativas sobre cualquier ADN; EcoR1 reconoce palíndromos que señalan el lugar de corte en todos los ADN, independientemente de su procedencia.

Clonación molecular

La estrategia básica en el clonaje molecular es insertar un fragmento de ADN de interés, en una molécula ADN receptora (vector) capaz de replicarse de manera independiente en una célula hospedadora. El resultado será una molécula recombinante (ADN recombinante) que contendrá el ADN insertado junto a las secuencias del vector. Esto permite obtener grandes cantidades del ADN donante insertado. Por ejemplo, puede clonarse un determinado fragmento de ADN humano en un vector bacteriófago l. Tal molécula recombinante puede introducirse en la bacteria Escherichia coli, hospedador habitual del bacteriófago l, donde se replica eficazmente originando una progenie de millones de fagos que contienen el inserto de ADN humano. También puede utilizarse un plásmido como ADN receptor. Ese ADN recombinante (bacteriófago o plásmido) puede digerirse con la misma endonucleasa de restricción utilizada para obtener el inserto inicial y recuperar los millones de copias producidas de ese inserto (ADN donante, utilizando terminología de trasplante). Ello proporciona la cantidad suficiente del fragmento de ADN puro para su posterior análisis y manipulación o utilización.

Los biólogos moleculares utilizan la propiedad de complementariedad para identificar macromoléculas de interés entre otro gran número de moléculas inanes. Complementariedad es el reconocimiento molecular basado en secuencias o formas específicas, lo que permite la interacción estable entre dos moléculas. Por ejemplo, las dos bandas de la molécula de ADN permanecen unidas y estables a causa de la complementariedad de sus secuencias de bases. También un anticuerpo se une a su diana a través de la complementariedad de sus formas. La complementariedad entre una molécula sonda y su molécula diana resultan en la formación de un complejo estable sonda-diana. Este complejo puede ser localizado si la sonda ha sido marcada con algún trazador; con ello se obtiene información sobre la molécula diana.

En términos prácticos interesan tres tipos de complejos moleculares híbridos: ADN-ADN, en el que un banda de ADN (ssDNA, single-stranded DNA) se utiliza de sonda y que se unirá o emparejará con otra banda de ADN, en este caso la molécula problema o diana en base a la complementariedad de las secuencias. ADN-ARN, donde una sonda ssDNA hibridará con una molécula de ARN diana si se cumple el principio de complementariedad entre las secuencias de bases de sonda y diana. Proteína-proteína, aquí un anticuerpo sonda (los anticuerpos son proteínas) puede formar un complejo con una molécula diana (un antígeno) si existe complementariedad entre las formas tridimensionales de regiones determinadas (epítopos) de ambas moléculas. En este último caso, el híbrido se denomina complejo antígeno-anticuerpo.

Por su parte, existen dos hechos importantes en la hibridación: las reacciones de hibridación son específicas, las sondas exclusivamente emparejan con dianas con secuencias complementarias; y las reacciones de hibridación son extraordinariamente eficientes, una sonda encontrará una molécula diana en una mezcla de millones de moléculas similares, pero no complementarias. Ello permite utilizar la hibridación para detectar una molécula de ADN, ARN o de proteína en una mezcla compleja de moléculas similares. Estas técnicas son imprescindibles en biología celular y molecular, porque una célula contiene decenas de miles de genes, de especies diferentes de ARN y de proteínas diferentes. Cuando se rompe una célula para estudiar sus componentes, se libera una mezcla compleja de macromoléculas celulares. Sería imposible estudiar un gen, ARN o proteína específicas, en tal mezcla sin técnicas que discriminasen secuencias o formas. Existen tres técnicas básicas de hibridación: de southern, northern y western. Utilizan sondas marcadas de ADN, ADN o ARN y anticuerpos a efectos de identificar secuencias de ADN o ARN y proteínas, respectivamente.

PCR (Reacción en Cadena de la Polimerasa)

¿Quién habría pensado que una bacteria que habita en el Parque Nacional de Yellowstone daría lugar a una nueva y revolucionaria técnica de laboratorio? Kary Mullis lo hizo. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR, Polymerase Chain Reaction), la técnica de amplificación del material genético más utilizada, se debe a la capacidad de las enzimas que copian ADN, si se mantienen estables a temperaturas elevadas. Esto no es problema para Thermus aquaticus, una bacteria termófila que ayuda a los científicos a producir millones de copias a partir de un único segmento de ADN en cuestión de horas.

En condiciones naturales, la mayoría de los organismos copian o replican su ADN de igual manera. La PCR remeda este proceso, si bien lo realiza en un tubo de ensayo. Cuando una célula se divide, una enzima, denominada polimerasa, lleva a cabo una copia completa de la molécula de ADN de cada cromosoma. El primer paso de este proceso es desenrollar las dos cadenas de ADN de la doble hélice. Luego, ambas cadenas se separan y la ADN-polimerasa realiza una copia utilizando cada cadena como molde.

Para replicar la cadena de ADN que actúa como molde de copia, la ADN-polimerasa requiere dos componentes: un aporte de las cuatro bases nucleotídicas o elementos estructurales básicos y un cebador o iniciador (primer). Las ADN-polimerasas de humanos, bacterias o virus, no pueden copiar una cadena de ADN a no ser que una corta secuencia de nucleótidos cebe o inicie el proceso. Así que la célula dispone de otra enzima, denominada primasa, que hila los primeros pocos nucleótidos de la copia. Una vez que el cebador o iniciador está listo, la ADN-polimerasa puede copiar el resto de la cadena.

La PCR, que reproduce el proceso nativo, requiere los componentes necesarios para duplicar ADN: un segmento de ADN que quiere copiarse o ampliarse necesita cantidades abundantes de los cuatro nucleótidos de A, T, C y G, cebador suficiente y ADN-polimerasa (polimerasa Taq, por la bacteria Thermus aquaticus, de donde fue aislada). Las tres partes de la reacción en cadena de polimerasa tienen lugar en el mismo recipiente, pero a temperaturas diferentes. La primera parte del proceso desnaturaliza o separa las dos cadenas de una molécula de ADN o segmento de ella; esto se consigue calentando el recipiente a 90-95º C durante 30 segundos. Luego se enfría (55º C) el proceso para permitir que los cebadores se acoplen o hibriden con los extremos de las cadenas de ADN, lo que consume unos 20 segundos. El paso final de la reacción es la copia del resto del molde o de la cadena de ADN. Dado que la polimerasa Taq trabaja mejor a 75º C, la temperatura del receptáculo vuelve a incrementarse. Taq comienza a añadir nucleótidos a partir del cebador hasta completar la copia del molde. Si el molde muestra un nucleótido A, la enzima añadirá un T al cebador; si muestra G añadirá C y así sucesivamente hasta completar la réplica. Con ello se completa un ciclo de PCR. Los tres pasos del ciclo de PCR —separación de las cadenas, adosamiento del cebador al extremo de la cadena y copia completa de la cadena— lleva menos de dos minutos. Al final del primer ciclo, cada pieza de ADN ha sido duplicada.

Cada ciclo puede repetirse treinta o más veces, y cada nueva pieza de ADN sintetizada puede actuar como un molde nuevo, así que tras treinta ciclos se habrán producido un millón de copias de la muestra inicial y en no más de tres horas. En una de las aplicaciones de la técnica, pequeños trozos de ADN, como los que se pueden encontrar en un bulbo piloso en la escena de un crimen, puede producir suficientes copias para poder llevar a cabo estudios de secuenciación e identificación.

Secuenciación

Secuenciar ADN es determinar el orden exacto de sus bases A, T, C y G. En esencia, el trozo de ADN que se quiere analizar se utiliza como molde para generar un conjunto de fragmentos que difieren en longitud unos de otros por una sola base. Una vez sintetizados, los fragmentos se separan por su tamaño y se identifican las bases terminales, recreando la secuencia original del ADN estudiado, un fragmento o un genoma completo. El método más frecuentemente utilizado para secuenciar ADN —método didesoxi o método de terminación de la cadena— fue desarrollado por Fred Sanger en 1977, por lo que ganó su segundo Premio Nobel. La base del método estriba en la utilización de bases modificadas denominadas didesoxi-bases. Cuando una secuencia de ADN está siendo replicada y se incorpora una desoxibase en la nueva cadena, se detiene la reacción de replicación.

La secuenciación contempla cuatro conjuntos de reacciones. Cada uno de ellos contiene el mismo molde, el mismo cebador y los mismos bloques de construcción —A, C, G y T—, pero diferente terminador específico para A, C, G o T (su respectivo didesoxi-derivado). Como sólo se incluye una pequeña proporción de la base modificada o terminador, su incorporación en la nueva cadena de ADN es un acontecimiento aleatorio. Cada reacción genera una colección de fragmentos, pero cada uno de ellos terminará con la misma base (A, C, G o T). Como cada didesoxi-base se marca distintivamente, puede ser identificada con facilidad. Los productos de la reacción se mezclan y se separan mediante electroforesis, que separa las moléculas de ADN por su tamaño, aunque difieran en un solo nucleótido. La señal distintiva de cada uno de los nucleótidos de terminación es detectada y la base identificada. A partir de ellos se reconstruye la secuencia en un proceso completamente automatizado.

La aplicación más obvia de la técnica de secuenciación de ADN es la secuencia de genes y genomas. La tecnología actual sólo permite analizar secuencias de entre 5 y 800 bases, por lo que no es posible secuenciar grandes moléculas de ADN e imposibilita la secuenciación directa de genomas. Esto exige romper el genoma en fragmentos más pequeños que, una vez secuenciados por separado, se reensamblan a partir de la identificación de sus extremos solapantes. La fiabilidad de la secuenciación de cada fragmento se verifica mediante su repetición.

Huella genética

Como la voz, que nos permite identificar a golpe de teléfono, o como las huellas dactilares, que incorporó la policía durante la década de 1930, cada persona tiene una huella de ADN distintiva. A diferencia de la huella dactilar, que puede destruirse accidental o intencionadamente, la huella de ADN es intrínseca a cada célula de nuestro organismo y no puede alterarse por tratamiento alguno conocido. En consecuencia, la huella de ADN se ha convertido en el método primario para identificar y distinguir a los seres humanos; también, para solventar problemas de paternidad. Una aplicación adicional, aunque muy valiosa, es el diagnóstico de enfermedades hereditarias.

La base de la huella genética es la existencia de polimorfismo de ADN. El genoma humano haploide contiene aproximadamente 3 × 10⁹ pares de bases, aunque no todas están involucradas en el proceso de codificación y expresión de ARNs y de proteínas. El genoma humano contiene secuencias de ADN con una función determinada (codifican la secuencia de aminoácidos de una proteína) denominadas codificantes, y otras sin función conocida denominadas no codificantes. Estas secuencias no codificantes pueden aparecer una sola vez (copia única) o multitud de veces (ADN repetitivo). La mayor parte del genoma no es codificante y una parte importante de ADN no codificante es repetitivo, siendo una característica importante el tamaño de la unidad de repetición.

Por otro lado, el ADN codificante es, en general, muy poco variable o polimórfico entre las personas, con excepción de los genes ubicados en la región denominada «complejo principal de histocompatibilidad». Y esto porque su constancia es responsable del fenotipo del individuo, y posibles variaciones o mutaciones pueden tener un efecto deletéreo. Sin embargo, el ADN no codificante, sin responsabilidad alguna que se sepa sobre el fenotipo, admite unos niveles de variación muy grandes. Los polimorfismos de ADN suelen clasificarse en polimorfismos de secuencia, producidos por el cambio de uno (mutación puntual) o más nucleótidos en una secuencia particular de ADN. Estos polimorfismos son abundantes en el ADN codificante (la mayor parte de las veces son silentes; esto es, no tienen incidencia desfavorable sobre el fenotipo) y en el ADN no codificante, y son conocidos como polimorfismos nucleotídicos simples (SNPs, Single Nucleotide Polymorphisms). El segundo tipo se refiere a los polimorfismos de longitud, producidos por inserciones o deleciones de uno o más nucleótidos, y se observan con gran frecuencia en el ADN repetitivo.

Fig. 14. La «huella dactilar» del ADN es un registro de polimorfismos del ADN de una persona realizado sobre la base de analizar una clase de polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP): variabilidad en el número de repeticiones en tándem (VNTR) de una determinada secuencia de ADN. En una región cromosómica determinada, una secuencia ADN (representada por ) puede repetirse, por ejemplo, 3, 4, 5 o sólo una vez, en el genoma de diferentes individuos. Cuando el ADN de ese cromosoma se corta con una endonucleasa de restricción determinada (los sitios de corte se señalan con ↓), los fragmentos originados diferirán en tamaño (longitud) en virtud del número variable de repeticiones. Su estudio mediante electroforesis en gel resultará en un patrón de bandas que representan cada uno de los fragmentos de diferente tamaño. En la parte inferior de la figura se muestra el estudio de tres muestras —una procedente de la escena del crimen (E) y dos pertenecientes a dos sospechosos (S1 y S2)— enfrentadas a cuatro sondas (1-4) construidas a partir de cuatro fragmentos de restricción. Frente a la homología del patrón correspondiente a las muestras E y S2 (¿autor de la fechoría?), S1 puede excluirse (inocente).

Se ha estimado que cerca de la mitad del ADN no codificante es ADN repetitivo, y éste puede ser clasificado teniendo en cuenta tanto su disposición a lo largo del genoma como el tamaño de la unidad de repetición, en ADN repetido en tándem y ADN repetitivo disperso. El ADN repetitivo disperso son secuencias repetidas de ADN que están distribuidas sin formar grupos de repeticiones, existiendo dos tipos: elementos nucleares cortos dispersos (SINEs, Short Interspersed Nuclear Elements) y elementos nucleares largos dispersos (LINEs, Long Interspersed Nuclear Elements). El ADN repetido en tándem está formado por bloques de ADN que se repiten consecutivamente y se suele dividir en ADN satélite, ADN minisatélite y ADN microsatélite, de acuerdo con el tamaño de las repeticiones (miles, 10-15 y 2-6 pares de bases, respectivamente). El ADN mini y microsatélite consisten en repeticiones de fragmentos de ADN de número variable, por lo que genéricamente se denominan repeticiones en tándem en número variable (VNTR, Variable Number of Tandem Repeats). Por su parte, las repeticiones en el ADN microsatélite son de tamaño pequeño y se denominan STRs (Short Tandem Repeats).

Los micro y minisatélites, además de ser extraordinariamente polimórficos en su extensión, poseen una herencia mendeliana simple. Micro y minisatélites difieren también en su distribución en el genoma, en su función biológica y en el origen de la variabilidad. No sólo el ADN nuclear es interesante, sino que desde el punto de vista forense es de gran importancia el análisis del ADN mitocondrial, pues es más eficaz en muestras degradadas y es el único polimorfismo que se puede analizar en cabellos sin bulbo, que son vestigios que aparecen con mucha frecuencia en la escena de los delitos. Los SNPs, tanto de cromosomas autonómicos, cromosoma Y y ADN mitocondrial, tienen, también, una gran importancia en la práctica forense.

En 1984, el genetista británico Alec Jeffreys estudiaba en la Universidad de Leicester, junto con V. Wilson y S. L. Thein, el gen de la mioglobina y estaba especialmente interesado en el estudio de las regiones hipervariables del genoma humano, que entonces se suponía que no tenían funciones biológicas importantes y se las denominaba ADN basura. En un intrón del gen estudiado encontró una secuencia repetida en tándem que, como le recordó las secuencias repetitivas de los satélites clásicos y era mucho más corta, la denominó minisatélite. Fabricó una serie de sondas contra un determinado motivo (corta secuencia) del minisatélite y las hibridó con ADN humano cortado con enzimas de restricción. La sorpresa fue que cuando analizó el resultado, los minisatélites plagaban todo el genoma. Los minisatélites eran muy polimórficos, por lo que los distintos individuos mostraban algo parecido a las barras de identificación de los productos de un comercio: un código de barras individualizado. Jeffreys denominó DNA fingerprint (huella genética de ADN) al perfil de ADN obtenido por estas sondas, publicando sus resultados en 1985.

Poco después, Y. Nakamura realizó un estudio sistemático utilizando oligonucleótidos con las secuencias conocidas de varios loci hipervariables como sondas para analizar una librería genómica humana. Una vez hubieron seleccionado los clones positivos (que hibridaban con algunos de los oligonucleótidos), usaron estos clones como sondas en un análisis por polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP, Restriction Fragment Length Polymorphism) en individuos elegidos al azar. De esta manera, el grupo de Nakamura fue capaz de caracterizar unos doscientos loci hipervariables. El polimorfismo exhibido por la mayor parte de estos loci es un polimorfismo debido a variaciones en el número de veces que era repetida una determinada secuencia; por ello denominaron a tales loci VNTR (Variable Number of Tandem Repeats: número variable de repeticiones en tándem). Las sondas para detectar específicamente estos loci se denominaron sondas de locus único (SLPs: Single Locus Probes), que en condiciones de hibridación rigurosas permiten la detección de locus minisatélites únicos. El principal problema para su aplicación práctica fueron la estandarización de las enzimas de restricción y las sondas que deberían utilizarse; sin ello sería imposible uniformizar los resultados.

Básicamente, el ADN se extrae de los linfocitos y se trocea con una enzima de restricción estandarizada. Los fragmentos resultantes se separan electroforéticamente sobre un gel de azarosa (cuyas características están también estandarizadas). A continuación, el ADN se desnaturaliza (la doble hélice se desenrolla y separa, dando lugar a dos hebras independientes) y se transfiere a una membrana de nitrocelulosa. Por último, los trozos monocatenarios de ADN en la membrana se hibridan con una sonda marcada. Finalizado el proceso, se revela la membrana y se lee el resultado. En caso de muestra inicial insuficiente, se procede a una amplificación previa mediante PCR para, una vez obtenido el suficiente ADN, proceder de idéntica manera.

El descubrimiento de los microsatélites en 1989 abrió enormes posibilidades. Sus ventajas eran notables, ya que ofrecían, junto al pequeño tamaño y, por tanto, más resistencia a la degradación, un buen poder de discriminación, facilidades para ser amplificados de forma simultánea mediante PCR (PCR multiplex, que permite amplificar varios STRs simultáneamente a partir de la misma muestra) y secuenciados (en vez de basar el análisis en el tamaño del microsatélite). Actualmente se suelen analizar hasta 15 STRs (estandarizados y validados) a partir de la misma muestra biológica, utilizando secuenciadores automatizados y PCR multiplex.

PROYECTO GENOMA HUMANO

Su objetivo es, una vez conseguida la secuencia completa del ADN, identificar todos los genes y su función. Esto ha de representar un broche de oro al «conócete a ti mismo» y la llave de la Medicina Molecular. El Proyecto Genoma Humano tiene su origen en las iniciativas de Robert L. Sinsheimer (n. 1920) y de Charles DeLisi (n. 1941), a mediados de la década de los ochenta. DeLisi —físico y jefe de biomatemáticas de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos— fue el director de la Oficina de Salud y Medio Ambiente del Departamento de Energía (DOE), en Washington D. C. El departamento —sus raíces alcanzan el Proyecto Manhattan y había financiado investigación sobre los efectos biológicos de la radicación, en especial los referentes a mutaciones génicas— mantenía una división de Ciencias de la Vida en el Laboratorio Nacional de Los Álamos, Nuevo México, donde en 1983 se estableció una base de datos —«Genbank»— para la informatización de las secuencias de ADN que iban analizándose. DeLisi estaba interesado en aprovechar esos datos para comprender las bases genéticas de las enfermedades humanas. Sinsheimer —biólogo molecular— había declarado en 1969 que la biología molecular abría nuevas e ilimitadas posibilidades para la humanidad. «Es la primera vez —decía— que una criatura viva conoce su origen y puede diseñar su futuro.» En 1977 fue nombrado rector del campus de Santa Cruz de la Universidad de California, y en 1984 estableció un proyecto, en dicha universidad, encaminado a determinar los detalles del genoma humano.

Gestación del proyecto

En junio de 1985 en Santa Cruz (California), y en marzo de 1986 en Santa Fe (Nuevo México), hubo sendas reuniones, independientes, lideradas por Sinsheimer y por DeLisi, respectivamente, para discutir los aspectos técnicos de un proyecto para descifrar el genoma humano. Días después de la reunión, convocada por DeLisi, Renato Dulbecco, presidente del Instituto Salk (California), declaró (Science, 7 de marzo de 1986) que la ciencia había alcanzado un punto crucial en la investigación del cáncer y que cualquier avance en tal sentido pasaba por la secuenciación completa del ADN del genoma humano. La relación entre el mapeo génico humano y la biología del cáncer había sido apuntada por M. Siniscalco en 1979. Dulbecco, que no había participado en las conferencias de Santa Cruz y Santa Fe, reclamó que los Estados Unidos deberían afrontar la secuencia del genoma humano como una empresa comparable en esfuerzo y en espíritu al programa que había conducido a la conquista del espacio.

Los acontecimientos se sucedieron a una velocidad vertiginosa. En junio de 1986, Walter Gilbert y Paul Berg copresidieron una sesión sobre el genoma humano, en un simposio organizado en Cold Spring Harbor sobre la Biología Molecular del Homo sapiens; uno de los participantes, Gilbert, denominó la secuencia completa del genoma humano el «santo grial» de la biología. A esta reunión siguieron otras importantes: en septiembre de 1986, una del Consejo Nacional de Investigación de los Estados Unidos (National Research Council, NRC), que nominó un Comité para el Mapeo y la Secuenciación del Genoma Humano (Committee on Mapping and Sequencing the Human Genome, CMSHG); una segunda, convocada por la Fundación Instituto de Medicina Howard Hughes, tuvo lugar en agosto de 1987, y, en octubre de ese mismo año, los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos se planteaban su papel en el futuro Proyecto. Tras varias reuniones a lo largo del año 1987, el CMSHG-NRC emitió, en febrero de 1988, un informe: «Mapeo y Secuenciación del Genoma Humano» («Mapping and Sequencing the Human Genome»).

A continuación se recoge una traducción de trozos seleccionados del Executive summary:

«Los humanos llevan tiempo intrigados por las fuerzas que dan forma a ellos y a otros organismos. ¿Qué código dicta el color de los ojos, del pelo o la forma de una flor? Hace más de cien años Gregor Mendel descubrió que tales rasgos hereditarios están controlados por unidades celulares que, posteriormente, se conocieron como genes. En años recientes, la comprensión de esos genes ha crecido considerablemente tras el conocimiento de la biología molecular del ADN, la molécula gigante de la que están formados los genes. Ahora es posible obtener la descripción última de los genes y del ADN; ello, desde el reciente desarrollo de las técnicas que permiten mapear (localizar) los genes en el ADN de cualquier organismo y luego secuenciar (ordenar) cada una de las unidades de ADN, conocidas como nucleótidos, que constituyen los genes.

»Cuantos más de nuestros genes estén mapeados y sus ADNs secuenciados, dispondremos de una fuente cada vez más útil —una base de datos esencial que facilitará la investigación en bioquímica, fisiología, biología celular y medicina—. Esta base de datos tendrá su mayor impacto sobre el cuidado de la salud y la prevención de la enfermedad así como sobre nuestro conocimiento de las células y los organismos. La concepción de organizar un gran proyecto para mapear y secuenciar el ADN en los genes y en las regiones intergénicas que los conectan (el ADN completo o genoma humano) recibe cada vez más atención en el mundo. Varios países han expresado su interés en apoyar tal proyecto. Para evaluar lo que los Estados Unidos de Norteamérica deberían hacer en esta área, el NRC estableció el CMSHG, cuyas conclusiones se recogen en este documento, y en donde el Comité explora cómo, cuándo y por qué debemos mapear y secuenciar el ADN en el genoma humano. Para llevar a cabo esos objetivos, el comité alcanzó las siguientes conclusiones:

– Conseguir un mapa, una secuencia y un conocimiento cada vez mayores del genoma humano exige una acción especial que deberá organizarse y establecerse para ese propósito. Tal esfuerzo especial en las próximas dos décadas potenciará significativamente el progreso en biología y medicina humanas.

– Los problemas técnicos asociados con el mapeo y la secuenciación de los genomas humanos y de otros organismos son lo suficientemente grandes para que un programa científico como éste requiera un esfuerzo diversificado y sostenido para mejorar nuestras posibilidades para analizar las complejas moléculas de ADN. Aunque las capacidades necesarias no existen todavía, la manera en que deben desarrollarse parece evidente. Las tecnologías avanzadas requeridas emergerán de un esfuerzo común que recalque proyectos piloto y desarrollo tecnológico. Una vez establecidas, estas tecnologías no sólo harán factible completar el análisis del genoma humano y otros, sino que también harán contribuciones importantes a muchas otras áreas de la biología básica y la biotecnología.

– Los objetivos iniciales más importantes se esforzarán en adquirir un mapa de alta resolución de ligamiento génico del genoma humano, una colección de clones ordenados de ADN y una serie de mapas físicos complementarios de resolución progresivamente creciente. El objetivo último será obtener la secuencia nucleotídica completa del genoma humano, comenzando a partir del material de la colección de clones ordenados de ADN. La consecución de este objetivo requerirá mayores (pero alcanzables) avances en el manejo y en la tecnología de secuenciación del ADN.

– Un aproche genético comparativo es esencial para interpretar la información en el genoma humano. Más aún, deberán llevarse a cabo en paralelo estudios intensivos de aquellos organismos que proporcionen modelos particularmente útiles para comprender la estructura, función y evolución génica humana.

– El esfuerzo para mapear y secuenciar comenzará como una serie de programas encaminados a mejorar el desarrollo tecnológico, competitivos y revisados por pares. Los fondos deben incluir tanto ayudas individuales como a grupos de mediano tamaño interdisciplinares de científicos e ingenieros.

– El proyecto genoma humano deberá diferir de la marcha de la investigación actual en cuanto que los subproyectos deben incrementar en un factor de 5 a 10 sus eficacias de mapeo, secuenciación, análisis o interpretación de la información.

– Los progresos hacia los objetivos antes expuestos requerirán el establecimiento de instalaciones centralizadas bien dotadas, incluyendo un banco central para los fragmentos de ADN clonados generados en el esfuerzo de mapeo y secuenciación y un centro de datos para la colección computarizada y la distribución de grandes cantidades de información de las secuencias de ADN. El comité sugiere que los grupos que soporten tales servicios sean seleccionados mediante concurso abierto.

»Sobre la base de esas conclusiones y en vista de la importancia y magnitud de la tarea, el comité recomienda unos fondos adicionales de 200 millones de dólares anuales, que no deberán retrotraerse del presupuesto federal actual para investigación en ciencias biomédicas. Por su parte, la mayoría del comité recomienda que una agencia federal única deberá liderar el proyecto. Esta agencia deberá recibir y administrar los fondos para el proyecto y deberá ser responsable de las operaciones del banco central y del centro de datos, así como administrar el sistema de revisión por pares utilizado para determinar los beneficiarios de los fondos. Deberá trabajar en estrecha colaboración con un Consejo Asesor Científico (Scientific Advisory Board, SAB) para desarrollar e implementar una alto estándar en la revisión por pares. El SAB, compuesto en principio por expertos científicos de renombre en campos relevantes, deberá asesorar no sólo en cuanto a la revisión por pares sino sobre el control de calidad, cooperación internacional, coordinación de esfuerzos entre los laboratorios y las operaciones del banco central y los centros de datos (...)».

El Executive summary concluye: «El Comité cree firmemente que debe emprenderse un proyecto para mapear y secuenciar el genoma humano. Son evidentes las implicaciones éticas, sociales y legales de tal esfuerzo, pero está convencido de que pueden afrontarse adecuadamente. El proyecto incrementaría enormemente nuestro conocimiento y comprensión de la biología humana y permitiría un rápido progreso para incidir en el diagnóstico y, finalmente, en el control de muchas enfermedades humanas. Puede vislumbrarse que el proyecto conduciría también al desarrollo de nuevas tecnologías y a la producción de mapas y de secuencias de diversos organismos, lo que proporcionaría información relevante de la mayor importancia para mejorar nuestro conocimiento de toda la Biología».

En octubre de 1988 se creaba la Oficina para la Investigación del Genoma Humano de los Institutos Nacionales de Salud, bajo la presidencia de James Watson y con el mandato de llevar a cabo el Proyecto Genoma Humano. Watson, Mr. DNA, movilizó vocaciones y recursos en Estados Unidos, Europa y Japón, logrando el establecimiento de un Consorcio Internacional para el desarrollo del proyecto. «Como primer proyecto de Gran Ciencia en biología —comentaba DeLisi—, el mapeo y desciframiento de la secuencia completa del ADN humano estimulará la investigación en muy diversos campos, desde la tecnología de las computadoras a la química teórica.» Escudriñar el genoma humano —en el caso del Consorcio Internacional, un mosaico de material genético correspondiente a linfocitos y espermatozoides de seis a diez individuos anónimos— representa una colosal empresa que, sobre la información proporcionada por los cariotipos de las diferentes cromosomopatías, aberraciones cromosómicas o anatomía mórbida cromosómica, se ha abordado combinando tres estrategias sucesivas y a la vez solapantes: mapas genéticos, mapas físicos y secuenciación.

Cartografía del genoma

Los cromosomas pueden teñirse y examinarse microscópicamente, revelando patrones distintivos de bandas claras y oscuras (mapa cromosómico). Por ejemplo, la tinción de cromosomas metafásicos con el colorante Giemsa (bandeo G) muestra bandas claras que contienen genes constitutivos y específicos de tejidos, SINEs y regiones de ADN ricas en GC, y bandas más oscuras que contienen menos genes, más LINEs y menor contenido en GC. Las aberraciones cromosómicas contribuyen de manera significativa a malformaciones congénitas, siendo responsables del >50 por 100 de todos los abortos espontáneos. Además, el 0,7 por 100 de los neonatos —y el 2 por 100 de los nacidos vivos en mujeres de menos de 35 años— presentan anomalías cromosómicas significativas. También numerosos cánceres resultan de este tipo de anomalías. El análisis citogenético de los cromosomas en linfocitos periféricos ha facilitado la identificación de numerosas anomalías cromosómicas. En tales análisis los cromosomas son detenidos en metafase y teñidos con Giemsa. El bandeo G proporciona entre 350 y 550 bandas por genoma haploide; una banda corresponde a entre 5 y 10 millones bp y acoge entre uno y varios genes.

Dado el tamaño y la complejidad del genoma humano, la identificación y localización de los genes no es trivial. Los mapas genómicos intentan facilitar la localización de un gen de interés. Dos tipos de mapas (genéticos o físicos) describen el orden de los marcadores y las distancias entre ellos en los cromosomas. Uno de los objetivos del Proyecto Genoma Humano es incrementar la resolución de esos mapas hasta que se conozca la localización exacta de cada uno de los genes.

Un mapa genético determina la posición relativa de un gen o un locus sobre la base de las frecuencias de recombinación relativas a otros loci en el mismo cromosoma. Cualquier secuencia polimórfica cuyo patrón de herencia pueda seguirse es útil para mapeo genético. Los marcadores polimórficos más utilizados son las repeticiones de secuencias simples (satélites) y los cambios mononucleotídicos. El mapa genético se construye asignando la frecuencia con que dos marcadores se heredan conjuntamente mediante estudios de ligamiento genético. La localización cromosómica de un gen puede determinarse rastreando la herencia de marcadores polimórficos.

Los marcadores utilizados en la confección de los mapas genéticos corresponden a diferentes polimorfismos de secuencias de ADN que se distribuyen por todo el genoma. Un polimorfismo ADN es una alteración en una determinada secuencia ADN que se observa con una frecuencia >1 por 100 en una población determinada. A diferencia de las mutaciones, estas alteraciones en la secuencia no condicionan efectos adversos en la función de los genes, y pueden considerarse variaciones neutras en la secuencia ADN. Los polimorfismos son importantes porque permiten rastrear un gen —refiriéndolo a una región polimórfica cromosómica determinada— en pedigrís. Los polimorfismos más importantes son los SNPs y los STRs, ya mencionados.

Fig. 15. Mapa genético, mapa físico y secuenciación. El objetivo del Proyecto Genoma Humano ha sido determinar la secuencia de pares de bases (pb) en cada uno de los cromosomas. La secuencia de ADN será el mapa más detallado del genoma, aunque desde principios del siglo XX se han construido mapas menos detallados. Los mapas genéticos son representaciones de rasgos fenotípicos y de polimorfismos aleatorios; representaciones que pueden asignarse a un cromosoma particular y mapearse sobre lugares cromosómicos concretos. La figura muestra el patrón de bandeo característico de un cromosoma. Dos sondas de ADNc (X, Y) localizan sitios específicos mediante hibridación in situ fluorescente en la parte proximal del brazo largo del cromosoma. Los sitios mapeados distan, aproximadamente, 11 cM en el mapa de ligamiento génico. Además, otras dos sondas ADNc (A, B) mapean entre X e Y tras análisis de ligamiento. Un mapa de restricción revela la localización de varios sitios de restricción entre A y B (↓). Cromosomas artificiales de levadura (YACs) y cósmidos solapantes (contiguos, contigs) cubren una parte del intervalo entre A y B. La distancia física de esta región puede estimarse como la suma de las longitudes netas de los diferentes YACs. En la parte inferior de la figura se muestra la secuencia de pb del ADN correspondiente a uno de los cósmidos.

El objetivo final del Proyecto Genoma Humano es conocer la secuencia completa de los pares de bases que componen el ADN nuclear humano: la secuenciación del genoma. Sin embargo, la tecnología actual no permite la secuenciación directa del ADN completo de un cromosoma; es necesario manejar trozos lo suficientemente pequeños para ser abordados por las técnicas actuales de secuenciación. Sobre la base de este esquema general, se dispone de dos estrategias de secuenciación: «abordaje jerárquico» (hierarchical shotgun), utilizado por el Consorcio Internacional, y «abordaje genómico global» (whole genome shotgun), aplicado por Celera Genomics. En el primer caso se escinde el ADN de cada cromosoma de manera ordenada y en fragmentos cada vez más pequeños (YACS → BACs → cósmidos), lográndose el reensamblaje de las secuencias de acuerdo con el orden relativo —conocido sobre la base de los diferentes marcadores genéticos localizados en el mapa genético, en especial STSs— de cada uno de los fragmentos. La segunda estrategia escinde aleatoriamente el ADN en pequeños segmentos que, tras su clonaje, se preparan para su secuenciación; la reconstrucción se logra mediante el solapamiento de las secuencias de los extremos de los fragmentos.

En 1975, Frederick Sanger —que había recibido el Premio Nobel de Química de 1958 por su trabajo sobre la estructura de las proteínas, especialmente la insulina— anunciaba que había desarrollado un método para determinar eficazmente el orden de los pares de bases en un genoma; por su parte, Alan Maxam y Walter Gilbert desarrollaron, de manera completamente independiente y el mismo año, un método de secuenciación diferente. Pocos años después, numerosos grupos habían logrado automatizar el proceso. El primer prototipo práctico fue desarrollado por un equipo en el Instituto Tecnológico de California, en 1986. Este prototipo fue rápidamente convertido en un instrumento comercial y puesto en el mercado en 1987. El crecimiento de la capacidad de secuenciación ha sido explosivo. En 1976 un investigador era capaz de secuenciar 5 kb a lo largo de un año; la capacidad de secuenciación conseguida por Celera Genomics es de 100.000 kb/día, lo que ha hecho que la máquina PRISMA 3.700 (Perkin-Elmer) sea una pieza clave de su proyecto.

Si los secuenciadores son las herramientas claves, la bioinformática es el cerebro del Proyecto, principalmente en el caso de Celera Genomics. Las 230 máquinas PRISMA 3.700 —completamente robotizadas en sus funciones— de que dispone Celera vomitan un flujo continuo de datos —señales que representan las bases adenina, citosina, guanina y timina— que, a través de una red de fibra óptica, han estado alimentando un computador desarrollado por Compaq expresamente para Celera: un sistema en paralelo con una capacidad de computación de 1,3 teraflop (tera = 10¹²)o 1,3 billones de operaciones por segundo, que hacen de este artilugio la computadora civil más potente del mundo. Sólo tiene un rival: ASCI Red, construida por Intel para el gobierno de Estados Unidos con el objetivo de modelar explosiones nucleares. Tan fantástico apoyo computacional se debe a la exigencia de la estrategia seguida por Celera —opuesta a la del Consorcio Internacional— de secuenciar segmentos aleatorios de ADN que deben ser correctamente ordenados.

Presentación de los «borradores de trabajo»

El 26 de junio de 2000, en una conferencia de prensa pactada tras duras negociaciones entre el Consorcio Internacional para la Secuenciación del Genoma Humano y Celera se presentó en la Casa Blanca un «borrador de trabajo» (working draft) del Genoma Humano. El acto lo encabezó el presidente William J. Clinton; fueron coprotagonistas J. Craig Venter, presidente de Celera, y Francis Collins, director del Consorcio Internacional, y fueron testigos representantes de los países copartícipes en el Proyecto: Tony Blair, Primer Ministro del Reino Unido por videoconferencia, y los distintos embajadores en presencia física: «El consorcio público Proyecto Genoma Humano da a conocer, hoy, la conclusión de un “borrador de trabajo” de la secuencia del genoma humano —la huella genética del ser humano—. Este borrador incluye dos tareas: colocar largos fragmentos de ADN en el orden correcto para completar todos los cromosomas y determinar la secuencia de ADN de esos fragmentos. El ensamblaje que hoy se da a conocer consta de fragmentos solapantes que cubren el 97 por 100 del genoma humano, representando un 85 por 100 del genoma la secuencia hasta ahora ensamblada. La secuenciación se disparó durante el último año; el 60 por 100 de la secuencia se ha conseguido en los últimos seis meses. Durante este tiempo el Consorcio ha proporcionado mil bases de secuencia bruta por segundo —siete días a la semana, 24 horas al día—. La calidad media del “borrador de trabajo” supera con mucho las expectativas originales del Consorcio para este producto intermedio. Los centros del Consorcio han proporcionado mayor cantidad de secuencia que la esperada. Consecuencia de todo ello es que el “borrador de trabajo” está mucho más cerca de la versión final de lo que el Consorcio había previsto para este momento. Aproximadamente el 50 por 100 de la secuencia del genoma se encuentra en forma casi definitiva, y el 24 por 100 lo está definitivamente. La secuencia genómica está organizada en segmentos contiguos de, aproximadamente, 200.000 bases. La fiabilidad media de la secuencia de ADN en este ensamblaje es del 99,9 por 100. La información de la secuencia por parte del proyecto público ha sido continua, inmediata y de libre disposición, sin restricciones para su utilización o redistribución. La información es consultada a diario por científicos de la academia y de la industria. Hasta este momento ya han sido identificadas algunas decenas de miles de genes a partir de la secuencia del genoma. El análisis de la secuencia disponible muestra los 38.000 genes presupuestos y confirmados por evidencia experimental. Hay muchos miles de predicciones génicas adicionales que han de ser comprobados experimentalmente. Docenas de genes involucrados en enfermedades han sido identificados accediendo al “borrador de trabajo”. El objetivo del Consorcio para la primavera de 2000 fue producir una versión tipo borrador de trabajo de la secuencia humana, un ensamblaje que contiene fragmentos solapantes que cubren aproximadamente el 90 por 100 del genoma y que se secuencia en forma de borrador de trabajo; es decir, con algunas lagunas y ambigüedades. El objetivo último del Consorcio es producir una secuencia completamente finalizada; en otras palabras, sin lagunas y con el 99,9 por 100 de fiabilidad. La fecha para este último objetivo se había fijado para el año 2003, pero a la vista de los resultados actuales es completamente seguro que la obtención de la secuencia definitiva se acortará significativamente.

»En un anuncio paralelo, Celera anunció hoy que ha completado su propio ensamblaje de la secuencia del ADN humano. Los proyectos público y privado utilizan automatismos y tecnología de secuenciación similares, pero emplean distintos aproches para secuenciar el genoma humano. El proyecto público usa una estrategia denominada “abordaje jerárquico” (hierarchical shotgun); el proyecto de Celera utiliza un aproche denominado «abordaje genómico global» (whole genome shotgun). El abordaje jerárquico tiene la ventaja de que la localización global de cada secuencia individual se conoce con certeza, pero requiere construir un mapa de largos fragmentos que cubra el genoma. El abordaje global no requiere este paso, pero tiene otros requerimientos en la fase de ensamblaje. Ambas estrategias alinean la secuencia a lo largo de los cromosomas humanos utilizando mojones localizados en el mapa físico producido en el Proyecto Genoma Humano.

Fig. 16. Estrategias de secuenciación —ordenada o hierarchical shotgun (Consorcio Internacional, derecha) y aleatoria o whole genome shotgun (Celera Genomics)—seguidas en las dos versiones del Proyecto Genoma Humano.

»La producción de secuencias más allá de lo esperado ha ido pareja de una sorprendente cosecha de variaciones génicas humanas —los llamados polimorfismos nucleotídicos simples o SNPs—. El Proyecto Genoma Humano tenía el objetivo de descubrir 100.000 SNPs antes del año 2003. Hasta ahora, con las secuencias ensambladas y otros datos acumulados por el Consorcio SNP, los científicos ya han identificado más de 300.000 SNPs y seguramente dispondrán hasta de un millón de SNPs para finales del año 2000. Los SNPs proporcionan una poderosa herramienta para estudiar las enfermedades y la historia humanas. La secuenciación —determinar el orden exacto de las cuatro bases químicas del ADN denominadas A, T, C y G— se ha conseguido en el Proyecto Genoma Humano merced a los avances tecnológicos en el desciframiento del ADN y a la naturaleza colaborativa del esfuerzo, que ha incluido a mil científicos de casi todo el mundo que han trabajado juntos con eficacia.

»El Consorcio Internacional para la secuenciación del genoma humano incluye científicos de dieciséis instituciones en Francia, Alemania, Japón, China, Gran Bretaña y Estados Unidos. Los cinco centros principales están localizados en: Baylor College of Medicine, Houston, Texas; Joint Genome Institute, en Walnut Creek, CA; Sanger Centre, cerca de Cambridge, Inglaterra; Washington University School of Medicine, Saint Louis; y Whitehead Institute, Cambridge, Massachusetts. Juntos, estos cinco centros han generado el 82 por 100 de la secuencia.

»El proyecto ha sido tan estrechamente coordinado que ninguna región del genoma ha sido desatendida, a la vez que se han minimizado las duplicaciones. Los participantes en el Consorcio Internacional se han adherido a los estándares de calidad del proyecto y a la política de publicidad de los datos. El proyecto se financia mediante ayudas de las agencias gubernamentales y fundaciones privadas en varios países, que incluyen el Instituto Nacional para la Investigación del Genoma Humano de los Institutos Nacionales de Salud y el Departamento de la Energía, de Estados Unidos, y el Wellcome Trust en Inglaterra.

»El coste global de la secuenciación del “borrador de trabajo” ha sido, aproximadamente, de 300 millones de dólares americanos; de los que, aproximadamente, 150 millones han sido financiados por los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos. El coste de la secuenciación del genoma humano se sitúa frecuentemente en los 3.000 millones de dólares. Sin embargo, esa cifra se refiere a la estimación inicial del Proyecto Genoma Humano para un período de quince años (1990-2005) y para una amplia gama de actividades científicas relacionadas con la genómica, que incluyen estudios de enfermedades humanas, organismos experimentales (como bacterias, levaduras, lombrices, moscas y ratón), desarrollos de nuevas tecnologías para investigación biomédica, métodos computacionales para el análisis de genomas y aspectos éticos, legales y sociales relacionados con la genética».

Por su parte, la aventura de J. Craig Venter representó otros 300 millones de dólares.

El Consorcio Internacional y Celera representan dos maneras de hacer ciencia: burocracia y ortodoxia de planteamientos, frente a iniciativa e innovación. El Consorcio inició su marcha en 1990; Celera entró en la competición en 1998. Celera anunció que lograría la secuencia completa del genoma humano en tres años, adelantándose en cuatro a los objetivos del Consorcio; y esto sobre la base del análisis de los datos que el Consorcio facilitaba «día a día» en bancos de datos de libre acceso, de una nueva estrategia de secuenciación que obvia una parte de la cadena metodológica simplificándola y abaratándola y que había sido testada en la secuenciación de genomas más simples (Celera publicó el genoma de Drosophila en marzo de 2000), y de la utilización de máquinas ultrarrápidas —secuenciadores automatizados y computadoras— de novísima generación.

El Proyecto Genoma Humano ha sacado a la superficie un serio dilema político sobre la base de una serie de conflictos de intereses. Temeroso de que Celera patentara la secuencia, el Consorcio reaccionó. El Wellcome Trust inglés incrementó de inmediato su aporte al proyecto, comprometiéndose a que el Sanger Centre completara un tercio de la secuencia; por su parte, Estados Unidos consolidó su esfuerzo y creó cuatro supercentros de secuenciación. El Consorcio, además, replanteó sus objetivos que desplazó desde la consecución de una secuencia definitiva a producir un borrador del 90 por 100 del genoma para la primavera de 2001, la fecha anunciada por Celera. Un año después, el Consorcio revisó sus plazos a la baja, señalando la primavera de 2000 como tope; esto con el fin de adelantarse a los intereses de Celera. Llegando juntos a la meta de esta primera etapa, el Consorcio y Celera han pactado el reconocimiento del borrador como patrimonio de la humanidad. A partir de ese momento comenzó una segunda etapa, más dura, cuya meta es la transferencia de secuencias concretas al mercado del diagnóstico médico: los chips de ADN. En resumen, el genoma humano es para el Consorcio Internacional un bien público o un bien común, para Celera Genomics es una fuente de beneficios.

El Proyecto Genoma Humano se centra, ahora, en convertir el «borrador de trabajo» en una «obra definitiva». Esto se conseguirá rellenando las lagunas existentes en la secuencia presentada e incrementado la fiabilidad de la secuencia global hasta el 99,99 por 100. Aunque la versión denominada «borrador de trabajo» es útil para la mayor parte de la investigación médica, una secuencia tan perfecta como sea posible es crítica para obtener toda la información contenida en los datos de la secuencia humana. Esto ya se ha conseguido para los cromosomas 21 y 22, así como para el 24 por 100 del total del genoma. La secuenciación del c21, el más pequeño de los cromosomas humanos, ha deparado un hallazgo inesperado: la pobreza de genes en el cromosoma. Si el número total esperado de genes para el genoma humano era, aproximadamente, de 100.000, la predicción para el c21 era de 800 a 1.000 genes. Sin embargo, el Consorcio Internacional para c21 ha encontrado solamente 225 genes. Los genes c21 más los correspondientes a c22 —el primer cromosoma humano secuenciado— son 770; si tal es la tendencia en el resto de los cromosomas, el número total de genes del genoma humano sería, aproximadamente, de unos 35.000; una cifra muy alejada de los 80.000-100.000 esperados.

La cifra de partida se debe a Walter Gilbert, uno de los pioneros de la genómica, quien en la década de los ochenta estimó en, aproximadamente, 100.000 los genes humanos; ello sobre la base de las bases por él secuenciadas en segmentos de ADN. A finales de los noventa, Craig Venter barajó en 50.000-80.000 genes, e Incyte Pharmaceuticals y Human Genome Sciences, otras dos firmas norteamericanas que entraron en la «arena» genómica, subieron la cifra a 120.000-150.000. Por otro lado, el número de genes aceptado a la baja ha deparado otra «noticia»: que la diferencia cuantitativa génica no es tan dispar entre las distintas especies. Esta estimación a la baja —penuria genómica— no es tan sorprendente. La dotación genómica (14.000 genes) de la Drosophila melanogaster es inferior a la dotación (19.000 genes) del Caenorhabditis elegans, aunque la mosca es más compleja que el gusano. La contestación debe estar en relación con el proteoma. Es cada vez más evidente el papel que el procesamiento alternativo del ARN juega en expandir la diversidad proteómica, lo que puede explicar la discrepancia aparente entre el número de genes y la complejidad del organismo. El procesamiento (splicing) alternativo puede generar más transcriptos que el correspondiente al número de genes en un genoma dado. Además, una secuencia codificante puede comenzar a leerse en distintas bases; tal transcripción o lectura alternativa incrementa las posibilidades de expresión de una secuencia dada. El desarrollo de un catálogo completo de los transcriptos alternativos (transcriptomo) de un genoma y determinar su función, será el principal reto de la era proteómica, un paso más allá de la genómica. Ello obligará a reconsiderar el esquema estándar: un gen → una proteína.

Con todo, cabe recordar las impresiones de Ralph Waldo Emerson —recogidas en Science el 22 de diciembre de 2000— tras visitar, en 1833, el Gabinete de Historia Natural del Jardín Botánico de París: «Los límites de lo posible se han ampliado (...) y lo real se nos hace más extraño que lo imaginario». Para Science, «la explosión en la secuenciación genómica» producida en el último año hace actual la expresión de Emerson y justifica su elección como Acontecimiento Científico del año (Breakthrough of the Year 2000).

MEDICINA MOLECULAR

En 1909, año en que Wilhelm Johansen acuñó la palabra «gen» para referirse a los factores mendelianos, Archibald E. Garrod publicaba «Errores innatos del metabolismo». Al final del primer capítulo («La química de las especies y del individuo»), concluye: «Cuando discutamos con más detalle los diferentes errores innatos del metabolismo conocidos, se verá que, en cada uno de ellos, la causa más probable sea la carencia congénita de alguna enzima en particular, en cuya ausencia se bloquea un paso metabólico (...)». Y, finalizando el capitulo segundo («La incidencia y herencia de los errores innatos del metabolismo»), puede leerse: «Debe criticarse que la mayoría de los observadores de esas anomalías han prestado poca atención a los condicionantes hereditarios (...) pero el análisis conjunto de las piezas de información disponibles revela la existencia de semejanzas, especialmente evidentes en su incidencia ligada al sexo, en su tendencia a ocurrir en varios miembros de una generación de una familia y en la rareza de la transmisión directa de padres a hijos. Si el factor subyacente en cada caso es la ausencia de una enzima determinada, debe esperarse que tales enzimas se comporten como caracteres recesivos mendelianos».

Enfermedad molecular

En 1949, Linus Pauling y algunos colegas publicaron «Anemia de células falciformes: una enfermedad molecular». El trabajo propone: 1) que la hemoglobina normal y la hemoglobina de la anemia de células falciformes (sickle cell) tienen diferentes globinas; 2) una relación directa causa-efecto entre la presencia de moléculas de hemoglobina anormales y las consecuencias patológicas de la enfermedad de células falciformes; y 3) un claro caso de un cambio producido en una molécula de proteína, secundario a una modificación (mutación) en el gen involucrado en su síntesis.

Garrod («errores metabólicos»), Beadle y Tatum («un gen → una enzima»), y Pauling («enfermedad molecular») representan el trípode de partida de la medicina molecular. La medicina molecular abarca el descubrimiento de los componentes moleculares fundamentales que determinan el comportamiento celular; la disección de la expresión génica aberrante y de las interacciones anómalas, y la modulación o corrección de esas aberraciones y anomalías con el propósito de prevenir y curar la enfermedad. La medicina molecular es la aplicación de los métodos de la biología molecular en general y de la ingeniería genética en particular, en la práctica clínica; intenta dirigir las acciones diagnóstica y terapéutica al lugar mismo del defecto (un gen mutado) y no a los efectos pleotrópicos, fenotípicos, secundarios de los productos de ese gen.

El análisis molecular del ADN es hoy parte integral de todas las especialidades médicas; su impacto en medicina clínica incluye nuevas estrategias diagnósticas de las enfermedades, detección de patógenos, rastreo de predisposición a las enfermedades, consejo genético, desarrollo de fármacos, farmacogenética y, en casos seleccionados, terapia génica. Se conocen más de 3.000 enfermedades humanas causadas por mutaciones puntuales que siguen un patrón de herencia mendeliano; más aún, muchas enfermedades están influidas por el ruido de fondo genético de los individuos afectados, y existe, con frecuencia, una interacción compleja entre factores ambientales y la predisposición genética. Muchos de esos trastornos —hipertensión, coronariopatías, asma o diabetes— representan problemas de salud pública de primer orden, por lo que la elucidación de sus patogénesis representa un reto extraordinario. Otras patologías genéticamente determinadas incluyen síndromes causados por aberraciones cromosómicas y cánceres hereditarios. Tomadas en conjunto, las enfermedades genéticas forman un grupo considerable de enfermedades humanas. Más de un tercio de todas las admisiones pediátricas hospitalarias se deben a trastornos causados, al menos en parte, por factores genéticos. El 6-8 por 100 se refieren a defectos génicos únicos, el 0,4-2,5 por 100 se debe a cromosomopatías y el remanente tiene una influencia genética. En términos generales, el 3-5 por 100 de las enfermedades en la población general tiene una causa genética. Sin embargo, es difícil realizar estimaciones precisas, dado que diferentes defectos génicos pueden definir un mismo fenotipo (heterogeneidad genética), y la mayoría de las enfermedades genéticas son raras. Puesto que los rasgos examinados por Mendel estaban causados por genes únicos, las enfermedades humanas monogénicas suelen referirse como trastornos mendelianos. Información de muchas de estas enfermedades genéticas puede encontrarse en un compendio en continua actualización: Mendelian Inheritance in Man (MIM), iniciado por Victor A. McKusick, accesible en la web.

Los avances promovidos por el Proyecto Genoma Humano han tenido una tremenda influencia en el campo de la genética. Casi todas las enfermedades genéticas más comunes (150-200) y un número considerable de otras menos frecuentes (600-800) han sido rastreadas hasta sus genes defectivos (1.500-2.000). En la mayoría de los casos se han encontrado mutaciones causales que han conducido a una mejora sustancial en las posibilidades diagnósticas. En el curso de dichos estudios han salido a la luz nuevos mecanismos genéticos, como la impronta génica (expresión diferencial de un gen de acuerdo con su origen parental; por ejemplo, los síntomas de la enfermedad de Huntington, causada por un alelo dominante, se presentan durante la adolescencia si la herencia es paterna, pero no lo hacen hasta la madurez cuando la procedencia es materna) o las deficiencias en la reparación del ADN, que a su vez han potenciado nuevos avances diagnósticos y fisiopatológicos. Este progreso global ha permitido un estudio más detallado de la relación entre los defectos moleculares básicos y los trastornos funcionales de procesos en células, órganos y organismos: correlación genotipo-fenotipo.

Diagnóstico molecular

El primer beneficiado por tales desarrollos es el diagnóstico molecular. La década pasada ha sido testigo de grandes mejoras en la resolución diagnóstica, desde los marcadores que identificaban un cromosoma con un gen afectado, hasta la detección de reordenamientos, como grandes delecciones, duplicaciones y translocaciones y de mutaciones puntuales de un par de bases. Las tecnologías de detección de mutaciones y su aplicación diagnóstica han supuesto un logro sin precedentes; sin embargo, existe una tendencia a sobrevalorar el diagnóstico molecular, que hoy está lejos del ideal. Incluso enfermedades monogénicas bien conocidas para las que el diagnóstico molecular lleva vigente muchos años, como la distrofia muscular de Duchenne, la hemofilia A o la fibrosis quística, la tasa de detección de mutaciones es sólo del 60-90 por 100; ello se debe a una combinación de factores como la complejidad génica y la frecuencia de nuevas mutaciones. La tasa de detección de mutaciones es aún más baja en el cáncer hereditario de mama; la tasa de detección en familias donde la enfermedad cosegrega con el locus BRCA1 en el cromosoma 17 es del 50-60 por 100, lo que depende de la población estudiada y de la tecnología empleada, y si la enfermedad cosegrega con el locus BRCA, la tasa de detección es sólo del 35 por 100. Este fenómeno se denomina «heterogeneidad genética»: una enfermedad puede estar causada por más de un gen defectivo. El cáncer de mama, por, al menos, dos —BRCA1 y BRCA2—, pero posiblemente haya más. La enfermedad poliquística renal es otro ejemplo; con una frecuencia de 1:500, es una de las enfermedades monogénicas más comunes. El 85 por 100 de los casos está causado por mutaciones en PKD1 en el cromosoma 16, con una tasa de detección del 10 por 100; el 10 por 100 de los casos se deben a mutaciones PKD2 en el cromosoma 4. Por su parte, la pérdida de visión por retinitis pigmentosa se asocia a no menos de 24 loci.

La ciencia genómica está modificando radicalmente tres aspectos de la medicina: la naturaleza de la transacción o del contrato médico; la perspectiva de la enfermedad por el enfermo y por el médico, y el contexto social y cultural en el que el contrato médico tiene lugar. El contrato médico, desde el nacimiento de la medicina, se ha establecido sobre las bases de la curiosidad diagnóstica (lado del médico) y la expectativa terapéutica (lado del enfermo). El genio hipocrático insertó el pronóstico entre ambos; en toda medicina racional, cualquier terapia eficaz deberá utilizarse, solamente, cuando el médico pueda anticipar el curso de la enfermedad con o sin tratamiento. Estas ancianas reglas han guiado el contrato médico durante siglos. La medicina molecular introducirá en el contrato clínico una forma sin precedentes de pronóstico; juicio que jugará un papel protagonista en numerosas situaciones. La situación surge de la identificación de genes asociados con susceptibilidad a diferentes enfermedades comunes, como el cáncer, la diabetes o las enfermedades cardiovasculares. En primer lugar, es difícil asignar una palabra que defina la situación o el estado creado por la presencia de tales genes: susceptibilidad, predisposición, propensión, proclividad, o riesgo, potencial, probabilidad. Independientemente del término elegido, la cuestión es cómo informar a un paciente que sufrirá una enfermedad —más o menos grave, en un momento u otro de su vida— con una cierta probabilidad en algunos casos y, en otros, con casi certeza.

Medicina predictiva

¿Cual es el significado ético de esta clase de información pronóstica o medicina predictiva? Todo pronóstico se basa en posibilidades y probabilidades; rara vez el futuro es cierto. En la medicina de nuestros días esas posibilidades y probabilidades suelen descansar en estudios epidemiológicos y se explicitan en términos estadísticos. Las pruebas que emergen con la medicina molecular van más allá de la probabilidad epidemiológica; tales pruebas informan de personas que poseen variantes génicas que confieren un riesgo innato de padecer cierta enfermedad. Pero la ciencia muestra la complejidad de la vía por la que el genotipo expresa el fenotipo, o por la que un gen expresa una enfermedad. El riesgo innato definido por la presencia de una mutación génica —asociada, por ejemplo, a cáncer— se combina con la información contenida en multitud de otros genes, expresados en una cascada de proteínas, que interaccionan con otra multitud de acontecimientos biológicos y, quizá, con otros de índole psicológica, social o ambiental, antes de emerger como una lesión llamada cáncer. Esta complejidad debe presidir el razonamiento del pronóstico génico referido a una situación específica en un individuo en particular. De la incertidumbre y de la complejidad de tal pronóstico surge la primera implicación ética del contrato clínico: la veracidad de la información génica para el paciente. Las nuevas posibilidades pronósticas de la medicina molecular exigen un vocabulario más sofisticado que permita expresar probabilidades más complejas y la historia natural asociadas a las pruebas génicas que irán emergiendo.

La perspectiva tradicional que comparten médicos y pacientes es que la enfermedad es algo indeseable que debe prevenirse y, en su caso, eliminarse. La persona con riesgo de cáncer desea prevenir su manifestación; el paciente con cáncer desea que su tumor sea extirpado o, si esto es imposible, que su condición general sea mejorada y los efectos letales diferidos. La disponibilidad de pruebas de susceptibilidad a futuras enfermedades supone desplazar al mundo médico a millones de personas que no experimentan dolor, ni inquietud, ni limitaciones de tipo alguno. Dicha población deberá organizar su vida entre colonoscopias o mamografías, de la misma manera que va al dentista; muchas personas desarrollarán, por ello, síntomas psicosomáticos, otras puede que, incluso, vivan como inválidos. En cualquier caso, todo aquel en quien se detecte una susceptibilidad génica entrará a formar parte de una nueva clase de individuos: prepacientes.

Los prepacientes no serán enfermos en el sentir actual del término, pues no necesitarán tratamiento; tampoco serán individuos sanos en el sentir de estar libres de una condición médica relevante. Tendrán una relación particular con el mundo médico, obligada por la necesidad de una espera vigilada, pero no obtendrán beneficios de las soluciones tecnológicas de la medicina molecular.

El tercer cambio radical asociado a la medicina molecular afectará al contexto sociocultural. Compañías de seguros, de empleo y de prospección de mercado, esperan interesadas la información que fluirá de los bancos de datos génicos. Incluso el control legal de la privacidad génica —que aún no ha sido desarrollado, excepto en Islandia— tendrá dificultades para impedir el acceso a dicha información. Los problemas de privacidad y de confidencialidad, con ser importantes por sí mismos, tienen mayor trascendencia en el contexto de la medicina molecular. Los principales problemas derivan de la propensión humana a clasificar las personas en grupos y poblaciones con nombres y con números. La información génica consiste, en sentido literal, en datos relevantes a un genos, término griego para tribu. Desde sus comienzos, la humanidad ha sido encasillada en grupos. La información génica puede utilizarse para crear tribus artificiales; personas clasificadas no como Sioux, Hutus, Caucasianos, etc., sino clasificadas por sus marcadores génicos que comparten una propensión por una determinada enfermedad, tribus p53, BRCA1, apoE4, etcétera. «Donde hay distinción y discriminación potencial existe injusticia», comenta Albert R. Jonsen. La medicina génica predictiva, que dividirá y redistribuirá las poblaciones sobre la base de sus rasgos génicos, debe acompañarse de normas de justicia que aseguren que los prepacientes no serán segregados del mundo socioeconómico que habiten.

En el «Convenio relativo a los derechos humanos y la biomedicina», ratificado por el Reino de España el 23 de julio de 1999, se dispone: «Capítulo I, Art. 1. Objeto y finalidad: Las Partes en el presente Convenio protegerán al ser humano en su dignidad e identidad, y garantizarán a toda persona, sin discriminación alguna, el respeto a su integridad y a sus demás derechos y libertades fundamentales con respecto a las aplicaciones de la biología y medicina. Cada parte adoptará en su legislación interna las medidas necesarias para dar aplicación a lo dispuesto en el presente Convenio. Art. 2. Primacía del ser humano: El interés y el bienestar del ser humano deberán prevalecer sobre el interés exclusivo de la sociedad o de la ciencia». (...) «Capítulo IV —Genoma humano—, Art. 11. No discriminación: Se prohíbe toda forma de discriminación de una persona a causa de su patrimonio genético. Art. 12. Pruebas genéticas predictivas: Sólo podrán hacerse pruebas predictivas de enfermedades genéticas o que permitan identificar al sujeto como portador de un gen responsable de una enfermedad, o detectar una predisposición o una susceptibilidad genética a una enfermedad, con fines médicos o de investigación médica y con un asesoramiento genético apropiado. Art. 13. Intervenciones sobre el genoma humano: Únicamente podrá efectuarse una intervención que tenga por objeto modificar el genoma humano por razones preventivas, diagnósticas o terapéuticas, y sólo cuando no tenga por finalidad la introducción de una modificación en el genoma de la descendencia. Y Art. 14. No selección de sexo: No se admitirá la utilización de técnicas de asistencia médica a la procreación para elegir el sexo de la persona que va a nacer, salvo en los casos en que sea preciso para evitar una enfermedad hereditaria vinculada al sexo».

TERAPIA GÉNICA

Renato Dulbecco demostró que una familia de virus tumorales (poliomavirus) transformaba el fenotipo celular normal en otro tumoral; esto, mediante la introducción de material génico viral en el genoma celular. Aunque el efecto de esa incorporación génica va obviamente en detrimento de la célula huésped que se canceriza, la eficacia del fenómeno de transferencia génica realizado por virus naturales sugirió la posibilidad de que esos u otros virus, previamente modificados génicamente, podrían transferir genes no deletéreos a cualquier tipo celular con la finalidad de corregir diversos defectos génicos, congénitos o adquiridos.

El término «terapia génica» fue acuñado para distinguirlo de las connotaciones orwelianas de «ingeniería genética humana», que, a su vez, había derivado del término «ingeniería genética». Ingeniería genética se utilizó por vez primera en el Sexto Congreso Internacional de Genética en 1932, para referirse a «la aplicación de los principios genéticos en la cría de animales y de plantas». El concepto «terapia génica» se ubica plenamente en el contexto de las tradiciones farmacológica y quirúrgica. En principio, «terapia génica» es un concepto simple: aplicar los principios de la genética al tratamiento de las enfermedades. Por su parte, la herramienta ejecutoria contempla la transfección o trasplante génico, esto es, cirugía molecular.

«El ascenso de la terapia génica puede compararse —comentan Jon A. Wolf y Joshua Lederberg— al desarrollo de la aeronáutica. De la misma manera que el intento desastroso de Ícaro, fruto de la fantasía griega, guió la imaginación de Leonardo Da Vinci para diseñar extravagantes máquinas voladoras, los inicios de la historia de la terapia génica están jalonados —señalan Wolf y Lederberg— por soñadores y profetas del fracaso y por fiascos. En ambos casos y antes de que las herramientas necesarias estuvieran disponibles, se intentaron experiencias precoces condenadas al fracaso. Así como el éxito en 1903 de los hermanos Wright inició un vertiginoso desarrollo que alumbró los aviones supersónicos y los viajes espaciales, el desarrollo del ADN recombinante a comienzos de la década de los setenta hizo realidad los protocolos de terapia génica humana.» Terapia génica no es, por tanto, un concepto nuevo. Muchos de los pioneros de la genética moderna fueron conscientes de que sus descubrimientos podrían contemplar aplicaciones médicas.

Concepto y desarrollo

En principio, la terapia génica es simple: colocar material génico corrector en las células para aliviar los síntomas de la enfermedad; también, silenciar genes indeseables. No es un concepto de reciente adquisición; los hechos básicos de la terapia génica son anteriores al establecimiento de las herramientas que la han hecho posible. Tatum incluía, ya finalizando su discurso de aceptación del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1958, las siguientes palabras: «Quizás algunos de nosotros lleguemos a ver cómo el código de la vida desentraña la estructura molecular de las proteínas y de los ácidos nucleicos. Ello permitirá la mejora de todos los organismos vivos mediante un proceso que podemos denominar ingeniería genética. Esto podría acaecer en etapas sucesivas. Desde la biosíntesis in vitro de enzimas más eficientes, a la biosíntesis de las correspondientes moléculas de ácidos nucleicos, y a la introducción de esas moléculas en el genoma de los organismos (...)». Otro de los galardonados aquel año, Joshua Lederberg, escribió en 1963, en el artículo «Futuro biológico del hombre»: «Podemos anticipar el cultivo in vitro de células germinales y manipulaciones como el intercambio de cromosomas y segmentos. La aplicación última de la biología molecular sería el control directo de secuencias nucleotídicas en los cromosomas humanos, en relación con el reconocimiento, selección e integración de los genes deseados (...)».

Por su parte, en un simposio que tuvo lugar en 1966 en la Facultad de Medicina de la Universidad de Columbia, Nueva York, con el título «Reflexiones sobre la Investigación y el Futuro de la Medicina», Tatum predijo que los virus podrían utilizarse para transducir genes: «(...) puede anticiparse que los virus serán utilizados con efectividad para beneficio de la humanidad, en estudios teóricos sobre genética de las células somáticas y, posiblemente, en terapia genética (...). Podemos mostrarnos optimistas respecto a las posibilidades terapéuticas derivadas del aislamiento o diseño, síntesis e introducción de nuevos genes en células defectivas de órganos particulares». Tatum especuló que, como las bases del cáncer son genes alterados, «el tratamiento podría conseguirse modificando y regulando las actividades génicas, o reparando y reemplazando esos genes». Ese mismo año (1966), Lederberg remachó: «La revolución cultural ha iniciado su impacto más crítico sobre la evolución humana, habiendo generado un poder técnico que incide directamente en la naturaleza biológica. La última década de la biología molecular nos ha proporcionado una comprensión mecanística de la herencia y una entrada a la misma. Esto es tan aplicable a la naturaleza humana como lo es a la fisiología microbiana. Algunos temas de la ingeniería biológica son ya un acompañante inevitable del progreso científico y médico de los próximos veinte años (...), como el control químico del genotipo (para evitar repetir una frase permítanme hablar de alquimia genética o algenia) (...) El requisito sería implantar una secuencia específica de nucleótidos en un cromosoma».

También en 1966, Stanfield Rogers publicó un artículo —«Virus del papiloma de Shope: un pasajero en el hombre y su significado en el control potencial del genoma del huésped»— donde, a partir de una observación experimental (la inducción de una enzima específica, arginasa, en células en cultivo previamente carentes de la enzima) y otra clínica (relación lisina/arginina en sangre de personas expuestas por su trabajo al virus de Shope), concluyó que las personas en contacto con el virus incorporaban «información viral» y la necesidad de determinar la naturaleza de la información metabólicamente activa aportada por el virus pasajero. Una vez obtenida, continuaba Rogers, el ADN de esos virus podría ser utilizado para suplementar la información genética de pacientes con varias enfermedades, en particular de aquellas que resultan de delecciones génicas conocidas como la fenilcetonuria. No sólo sería útil la información que es parte intrínseca del virus, sino cualquier otra información específica transducida. Rogers concluía su artículo sugiriendo la posibilidad de utilizar virus como vectores de información ADN específica.

Una aproximación rudimentaria a la transferencia génica mediada por virus la sugirió Stanfield Rogers, quien, en un trabajo publicado en 1968 sobre plantas infectadas con virus del mosaico del tabaco (MTV), indicó que «el paso siguiente es integrar una secuencia nucleotídica predeterminada en un virus ARN o ADN, replicar el virus modificado en cuantía suficiente y utilizar el virus para transmitir la información». En 1972 era obvia la potencialidad de los virus como agentes de transferencia génica, y, a pesar de los fallos conceptuales y técnicos, era evidente que lo que era posible con el MTV debería serlo también con virus de mamíferos; se habían abierto las puertas a una nueva estrategia terapéutica que tiene a los genes como objetivo. La terapia génica sería, a partir de ese momento, una realidad imparable. Con todo el rigor —científico, técnico y ético— que exige cualquier innovación conceptual, se aprobó el primer protocolo en clínica humana en septiembre de 1990. Desde entonces se han aprobado más de 350 protocolos que han incluido a más de 3.500 pacientes en todo el mundo. La terapia génica es todavía una terapéutica en fase experimental y conceptualmente revolucionaria, por lo que está sometida a un amplio debate científico y social.

Ante la avalancha de informaciones de este tipo, la primera declaración ético/social sobre las implicaciones de la ingeniería genética humana se produjo en 1967. Un editorial de la revista Science, firmada por Marshall Niremberg y titulada «¿Está la sociedad preparada?», comentaba: «Cuando el hombre llegue a ser capaz de dar instrucciones a sus propias células, deberá abstenerse de hacerlo hasta que tenga la suficiente sabiduría para utilizar este conocimiento para beneficio de la humanidad».

En diciembre de 1967, tras el anuncio de la primera síntesis de ADN in vitro, Arthur Kornberg manifestó «la posibilidad de acoplar un gen al ADN de un virus no patógeno, y utilizar tal virus para vehicular ese gen a las células de un paciente que sufra un defecto génico hereditario y, con ello, conseguir su curación». Como remache de todos estos apuntes en terapia génica, French Anderson escribió en 1968 un artículo para The New England Journal of Medicine, una de las revistas de mayor prestigio médico, en el que postulaba cómo podría llevarse a cabo algún día la terapia génica. Los editores rechazaron el manuscrito porque «aunque muy erudito y fascinante (el artículo es) demasiado especulativo». «A efectos de insertar un gen correcto en las células que presenten una mutación —escribía French Anderson—, será primero necesario aislar el gen deseado de un cromosoma normal: Luego, este gen deberá ser duplicado para proporcionar muchas copias. Y, finalmente, será necesario incorporar la copia correcta en el genoma de la célula defectiva. (...) Uno de los métodos más prometedores para lograrlo será el desarrollo de virus no patógenos capaces de transferir el material génico desde un genoma a otro.»

En 1970 Rogers llevó a cabo el primer experimento de ingeniería genética en humanos al administrar virus de Shope (ved párrafos anteriores) en dos niñas alemanas que padecían argininemia. El experimento (virogénica) supuso una conmoción generalizada; retomando a Niremberg, la sociedad no estaba preparada. Los más benévolos etiquetaron el experimento de prematuro, o lo colocaron en el borde de lo éticamente admisible. Las reacciones generadas con el experimento hicieron que Rogers abandonara cualquier contacto con la clínica humana y se dedicara por completo a la ingeniería genética vegetal. Lederberg salió en apoyo de Rogers, aunque sin mucho entusiasmo: «Otro aproche que podría mitigar varias enfermedades es una extensión de la utilización de cepas virales específicas. En la actualidad, su papel en medicina se confina a su uso como vacunas (...) Podemos vislumbrar la ingeniería de otros virus de tal manera que podrían introducir información genética compensadora en células somáticas definidas para restaurar funciones que están afectadas en un defecto genético dado (...) ¿O debemos pasar el problema a otra generación?».

Sir Frank Macfarlane Burnet, molesto con la discusión planteada, escribió un libro (Genes, Sueños y Realidades, 1971) en contra del experimento. «El estímulo para escribir este libro —inicia Burnet su obra— nació de la cantidad de escritos sensacionalistas acerca del significado para el futuro de la medicina de los descubrimientos en biología molecular.» En el capítulo 4, Burnet pasa revista a los diferentes planteamientos de la «nueva biología»; allí puede leerse: «¿Veremos la “ingeniería genética” aplicada a la cura de las enfermedades genéticas? (...) ¿Si pueden traerse rocas lunares a Houston, por qué no vamos a ser capaces de aplicar la biología molecular, citología y el resto, para curar lo que es ahora incurable? (...) Mi objetivo es indicar cuán lejos de los límites de la práctica es buscar la reorganización química deliberada de las unidades nucleotídicas en el ADN o en el ARN para producir un resultado predecible, incluso en los “organismos” con menor importancia práctica». En el capítulo 6, dedicado a la «enfermedad genética, la naturaleza de las diferencias entre los hombres», Burnet escribe: «No habrá motivos, en mi opinión, para que un gobierno financie tal investigación, ni para que cualquier investigador asuma la responsabilidad de dirigirla». Y ya finalizando la obra: «Creo que en 1970, en todas las ciencias mayores, el esquema general ha sido, competentemente y en líneas generales, del todo delineado. La tarea ahora es rellenar los detalles». Burnet dejó un legado de duda que fue muy difícil vencer. Sin embargo, cuando Burnet trabajaba en su libro, Bernard Davis comentaba: «(...) la genética superará los ataques actuales, igual que sobrevivió a los ataques del Partido Comunista en Moscú y de los fundamentalistas en Tennessee. Pero mientras tanto, si queremos evitar el peligro de cualquier atisbo de lisenkoismo debemos defender el valor del conocimiento objetivo y verificable, especialmente cuando entra en conflicto con dogmas políticos, teológicos o sociológicos».

Del lado de la tecnología, en 1970, Smith y Nathans identificaron las enzimas de restricción; en 1971, Berg insertó con éxito el genoma de un virus tumoral en un bacteriofago inaugurando la «era» del ADN recombinante, y en 1972, Stanley N. Cohen y Herbert W. Boyer desarrollaron la técnica del clonaje que permite la multiplicación en bacterias de un segmento de ADN extraño. Tales éxitos indujeron reacciones de cautela entre los propios investigadores, quienes promovieron una serie de reuniones con la finalidad de discutir los posibles peligros de la nueva tecnología y que popularizaron una pequeña ciudad, Asilomar, en California. En enero de 1973 hubo una primera reunión que no tuvo cobertura de prensa y cuyas conclusiones se recogieron en el libro Biohazards in Biological Research. La reunión más importante fue la celebrada en febrero de 1975, organizada por Berg. Inmediatamente después se constituyó el Comité Asesor sobre ADN Recombinante, apareciendo en junio de 1976 la primera directriz oficial de los Institutos de Salud de Estados Unidos sobre dicha tecnología. Sin embargo, no sólo los políticos, sino científicos respetados, siguieron expresando sus temores. Ese año, Chargaff escribió: «¿Tenemos el derecho de contrarrestar, irreversiblemente, la sabiduría evolutiva de millones de años? (...) Soy lo suficientemente viejo para recordar que los campos de exterminación en la Alemania nazi comenzaron como un experimento de genética». Y Theodore Friedmann, otro de los pioneros, escribía a raíz de una conferencia sobre «Aspectos éticos y científicos derivados de los usos humanos de la genética molecular; el futuro de la terapia génica: una reevaluación»: «(...) existe el peligro de llegar a ser atrapado de tal manera por la belleza de la nueva ciencia, que la obligación primaria de atender la salud del paciente se subordine a la seducción del trabajo científico».

Con todo, a finales de 1978 la «ciencia» había logrado vadear las turbulencias; ello, gracias a dos factores. El primero, la adquisición por los científicos de considerable cantidad de datos que demostraban la fiabilidad del ADN recombinante, y el segundo, el trabajo de Donald Frederickson, director de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, que supo conducir la travesía. Las herramientas de la genética molecular estaban listas para aislar, clonar y caracterizar genes causantes de enfermedades.

Uno de los primeros genes «disponibles» fue el gen β–globina humano, cuyo defecto causa importantes enfermedades humanas como la anemia de células falciformes y las talasemias (otro tipo especial de anemias). El investigador Martin Cline, de la Universidad de California, había demostrado en ratones la posibilidad de introducir genes en las células hematopoyéticas de la médula ósea mediante un sencillo procedimiento, y que tales células genéticamente modificadas podían repoblar eficazmente la médula ósea de un animal al que se había inducido una aplasia medular. Sobre la base de estos estudios trató células hematopoyéticas de dos pacientes que padecían talasemia; las células fueron ingenierizadas y reintroducidas a los pacientes. Este «primer ensayo clínico» de terapia génica se llevó a cabo en Italia y en Israel; el protocolo careció de las aprobaciones requeridas, los estudios finalizaron y Cline fue expedientado. Un mal comienzo para la terapia génica en clínica humana.

El reto es desarrollar la terapia génica como un sistema terapéutico, eficaz y seguro, de farmagenes. Este objetivo está siendo más difícil de conseguir de lo que los investigadores habían previsto hace unos pocos años. El organismo ha invertido muchos miles de años en aprender a protegerse de los peligros ambientales, incluyendo la incorporación de ADN extraño en su genoma. Sin embargo, entre los agentes patógenos, los virus han tenido relativo éxito para sortear las barreras de vigilancia y protección y ser capaces de insertar su material genético en las células humanas, incluso de integrarlo en su genoma. Por ello, los esfuerzos iniciales de la terapia génica se han dirigido a ingenierizar virus que pudieran utilizarse como vectores de transporte de genes terapéuticos a los pacientes.

Vectores

Los retrovirus fueron elegidos, inicialmente, como los vehículos de transferencia génica (vectores retrovirales o retrovectores) más prometedores; en la actualidad, cerca del 60 por 100 de todos los protocolos clínicos aprobados utilizan retrovirus como vectores. Estos virus ARN pueden llevar a cabo una transferencia génica eficaz a muchos tipos celulares, integrando de manera estable el gen transferido en el genoma de la célula huésped y proporcionando de esa manera la posibilidad de una expresión a largo plazo. Los retrovirus presentan un riesgo mínimo porque, en su mayoría, han evolucionado en parásitos relativamente no patógenos; pero hay notables excepciones, como los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y los linfotrópicos de células T humanas. El retrovirus utilizado tradicionalmente como vector es el virus de la leucemia murina (VLMu). Los vectores retrovirales tienen todos los genes virales eliminados, no pueden replicarse y pueden aceptar hasta 8 kb de ADN exógeno. Cuatro son los problemas que los investigadores tienen que resolver para conseguir retrovectores efectivos: obtención de un transportador eficaz, transfección de células en reposo, expresión a largo plazo del gen transfectado y desarrollo de un vector con un coste asumible.

Los protocolos de terapia génica que utilizan la estrategia ex vivo (ved «protocolos clínicos» más adelante) incluyen vectores retrovirales. Las células que son infectadas por vectores retrovirales son aquellas que poseen mayor densidad de receptores naturales (receptores anfotrópicos) para el VLMu y que están en división activa en el momento de su exposición al vector. La mayoría de las células humanas que pueden crecer en cultivo (in vitro) pueden ser infectadas y transfectadas. Una célula diana importante es la célula troncal hematopoyética (CTH), porque la transferencia génica en estas células resultaría en una célula genéticamente ingenierizada que se perpetuaría durante toda la vida del receptor; sin embargo, las CTHs presentan una pobre densidad del receptor anfotrópico en su superficie y son pobremente infectadas y menos aún transfectadas. Las CTHs siguen siendo una diana escurridiza del máximo interés. Una estrategia en la fabricación de vectores es ingenierizar las proteínas de la envoltura viral; ello, a efectos de selectivizar el reconocimiento de las células diana. Las proteínas de la envoltura viral tienen dos funciones: acoplarse a su receptor sobre la superficie de la célula diana y facilitar la entrada de las nucleoproteínas del virus en la célula huésped. La manipulación de las proteínas virales incrementará el rendimiento transfectivo de las células diana.

Aunque la incapacidad de los retrovectores basados en VLMu para transducir células en reposo es muy útil en determinadas ocasiones (por ejemplo, cuando un gen suicida se inserta en células cancerosas en división permanente pero no en células normales que no se dividen), existen muchas situaciones en que sería deseable insertar un gen terapéutico en células en reposo mitótico. La mayoría de las células diana potenciales no se dividen activamente in vivo; sólo ciertas células sanguíneas y las células epiteliales que recubren el tracto digestivo permanecen en continua división. Unos retrovirus singulares, los lentivirus como el VIH-1, son capaces de infectar y transducir células en reposo mitótico, pero los vectores construidos con tales virus tienen problemas de seguridad, pues hoy por hoy existe la posibilidad de emergencia de virus recombinantes patógenos. Sin embargo, los vectores lentivirales se contemplan como eficientes vectores en un futuro próximo.

Asumiendo que consigan desarrollarse vectores efectivos de transferencia génica, el siguiente aspecto del problema es conseguir una expresión mantenida a largo plazo, estable y a un nivel apropiado, del gen transfectado. Ésta es, quizá, la principal cortapisa de los vectores actuales, siendo varios los factores involucrados. Primero, la región reguladora del gen transfectado no permanece activa, y el papel de diferentes factores de la célula huésped (linfoquinas, citoquinas y otros factores de crecimiento) no se conoce. Segundo, aunque los genes se mantengan activos, la célula huésped, a menudo, muere; el sistema inmune del organismo receptor está diseñado para reconocer y eliminar productos génicos extraños y las células que producen una proteína extraña. Aunque los genes virales del retrovector son eliminados, con lo que el reconocimiento inmunológico de las proteínas virales no es un problema, el sistema inmunocompetente del huésped sigue siendo capaz de reconocer las proteínas «nuevas» o «modificadas» producidas por el gen terapéutico. Una proteína «normal», que comienza a producirse a partir de un momento de la vida de un organismo, será reconocida como anormal por un sistema inmune que nunca, anteriormente, había estado expuesto a ella. Una vez conseguida la estabilidad del gen transfectado, otro problema deriva de la necesidad de regular la expresión de ese gen. Muchos genes objetivos de la terapia génica, como el gen insulina, se expresan en respuesta a diferentes señales fisiológicas; para ello es necesario dotar al gen donante de secuencias reguladoras que respondan a las propias señales del organismo huésped o a fármacos que puedan controlar la función génica.

Aunque preocuparse por problemas de fabricación referentes a cómo una compañía farmacéutica manufacturaría millones de dosis de un vector farmagénico era irrelevante hace años, hoy es un problema real. Uno de los principales problemas deriva de la propensión de los retrovirus a la recombinación; sobre todo dado que los genomas de las células de los mamíferos contienen retrovirus endógenos y, máxime, dada la capacidad de los retrovirus para integrarse de manera aleatoria en el ADN de las células del huésped. De todos modos, el único caso conocido de producción tumoral inintencionada en un experimento de transferencia génica retroviral se publicó en 1992. Otro objetivo farmacéutico es producir un vector que pueda inyectarse de manera directa en el organismo (como la penicilina o la insulina). Esta faceta de fabricación es una de las más difíciles de abordar.

Los vectores adenovirales, que utilizan adenovirus como elemento de transporte, se utilizan, preferentemente, en estrategias farmagénicas in situ. Estos vectores tienen ciertas ventajas: pueden transportar grandes insertos de ADN (30-35 kb); son virus humanos y son capaces de transducir, con una alta eficiencia, una gran variedad de tipos celulares humanos; transducen células en reposo y pueden producirse en cultivo a muy altos títulos. Son los vectores de elección para numerosos laboratorios que intentan tratar las complicaciones pulmonares de la fibrosis quística y de diversos tipos de cánceres. Los vectores adenovirales tienen, sin embargo, varios puntos débiles. La construcción de vectores adenovirales mínimos («en su mínima expresión») o «aviscerados» (gutless, vectores con todos los genes virales eliminados) ha originado resultados dispares respecto a su inmunogenicidad, estabilidad de la expresión génica y persistencia del vector aviscerado in vivo. La eliminación de más y más genes virales no siempre es ventajosa, porque algunos genes pueden tener propiedades favorables, por ejemplo suprimir la respuesta inmune contra el vector.

Otro virus ADN utilizado en ensayos clínicos es el virus asociado a adenovirus (adeno-asociado, VAA). El VAA no es patógeno y está ampliamente distribuido en la población humana (cerca del 80 por 100 de los humanos tiene anticuerpos contra VAA). Su interés deriva de que es el único virus mamífero conocido que muestra una integración preferente en una región específica del genoma: el brazo corto del cromosoma 19; una región que comparten los genes responsables de los fenotipos de susceptibilidad aterosclerótica, resistencia a la insulina (leprechaunismo), inmunodeficiencia combinada severa y leucemia linfoblástica aguda de células T, entre otros. Parece ser una región «segura» del genoma, aunque parece que la inserción del VAA es inespecífica; por ello, se ha sugerido insertar secuencias complementarias a dicha región en los diferentes vectores, a efectos de dirigirlos a ella. Otra ventaja es que puede permanecer como un episoma (elemento genómico extracromosómico, autorreplicativo) hasta que la célula se divida. Su principal desventaja es que sólo puede aceptar segmentos muy pequeños de ADN. Otras posibilidades como vectores la ofrece el virus herpes simple (virus ADN), por su propensión para transducir células nerviosas, y también se están explorando otros virus como posibles vectores citoplasmáticos (episomas) que no se integran en el genoma.

Por último, y aunque los sistemas virales son potencialmente muy eficientes, dos factores sugieren que sistemas de transporte génico no virales pueden ser una opción en el futuro: seguridad y facilidad de manufacturación. Tales sistemas son el ADN desnudo y los lipocontenedores. Estos últimos son estructuras de diferente complejidad: liposomas los más sencillos, y lipoplexos los más complejos. En uno y otro caso se trata de contenedores de material génico que son engullidos y digeridos por diferentes tipos celulares, donde liberan el farmagen portado. A efectos de dirigir su captación por células dianas especificadas, su superficie puede ser dotada de marcadores específicos (liposomas ingenierizados) que serán reconocidos por las células enfermas. Por su parte, varios experimentos han demostrado que la inyección intramuscular de ADN (ADN desnudo) se expresa y produce la correspondiente proteína. Si bien el ADN así administrado es muy inestable, puede ser útil como vacuna (vacunas ADN), pues basta una mínima cantidad de proteína para desencadenar una fuerte respuesta inmunológica. A los vectores del futuro se les exige que puedan administrarse por vía endovenosa; que infecten, exclusivamente, las células diana elegidas y que lo hagan de manera segura y eficiente; también, que inserten el gen en las regiones apropiadas del genoma; que puedan regularse por las señales fisiológicas o mediante agentes administrados, y que tengan un precio acorde a la relación coste-beneficio aportada.

Protocolos clínicos

El primer protocolo clínico aprobado para terapia génica somática humana se inició en septiembre de 1990, de la mano de French Anderson, para tratar dos niñas que padecían la enfermedad de inmunodeficiencia combinada severa debida a deficiencia congénita de la enzima adenosina desaminasa. En los diez años transcurridos se han aplicado 400 protocolos que han incluido 3.000 pacientes; la mayoría de la actividad se ha realizado en centros de Estados Unidos. Las conclusiones son que la terapia génica tiene el potencial para tratar un amplio abanico de enfermedades y que el procedimiento, en términos generales, se presenta bajo riesgo de reacciones adversas; sin embargo, la eficacia de la transferencia y expresión génica subsiguiente en pacientes humanos es extremadamente baja. Debe señalarse que en noviembre de 1999 se produjo la primera muerte debida directamente a terapia génica. La muerte de Jesse Gelsinger, conocida como muerte biotecnológica (biotech death), supuso un mazazo a diez años de esperanzador progreso; máxime, cuando excepto alguna comunicación, anecdótica, de pacientes aislados que se han beneficiado de este tipo de terapia, no hay evidencia concluyente alguna de que algún protocolo de terapia génica haya representado algún éxito comprobado en el tratamiento de alguna enfermedad humana.

Respecto al ensayo original, iniciado en 1990, se administraron a las pacientes linfocitos autólogos corregidos génicamente; ambas niñas llevan vidas normales en la actualidad. Una de ellas recibió un total de once infusiones, la última en 1992, y sus niveles de linfocitos circulantes se han mantenido constantes y funcionales durante los últimos años; contrajo la varicela a finales de 1996 y experimentó el mismo curso clínico que cualquier niño de diez años. La segunda paciente continúa recibiendo un tratamiento estándar para su enfermedad. Aunque ambas pacientes tienen linfocitos ingenierizados en su sangre después de diez años, no ha podido sacarse conclusión alguna del ensayo, pues ambas mantuvieron y mantienen un tratamiento de base, de tal manera que no puede saberse qué parte de la mejoría conseguida se debe al tratamiento estándar y cuál a la terapia génica.

La talasemia y la inmunodeficiencia congénita son ejemplos de las innumerables enfermedades monogénicas —aquellas debidas al fracaso de un gen—, y son a la vez las candidatas preferentes a la terapia génica en cuanto que su tratamiento exige la incorporación de un solo gen. Sin embargo, la mayoría de las enfermedades, que, además, son las más frecuentes, son poligénicas —son varios los genes involucrados en su patogenia—, lo que dificulta, pero no excluye, la estrategia farmagénica.

Estrategias

Se dispone de tres posibles vías de administración del ADN terapéutico: ex vivo, in situ e in vivo. La estrategia ex vivo obtiene células dianas del paciente que, una vez manipuladas en el laboratorio, son reincorporadas al paciente. Tal es el caso de la talasemia o la inmunodeficiencia congénita citadas, en los que a células hematopoyéticas de la médula ósea o a linfocitos circulantes se les inserta el gen deficitario correspondiente, para luego ser reintroducidos en el paciente. La estrategia in situ coloca el farmagen en el lugar de la alteración; por ejemplo, a pacientes con enfermedad fibroquística, en la que existen graves lesiones pulmonares, se les administra el gen a través de inhaladores, o en casos de dilatación de una arteria coronaria por una lesión arteriosclerótica se inyecta in situ un gen involucrado en la prevención de una posible reestenosis postdilatación, o en determinados tumores se inyecta un gen «suicida» que desencadena una respuesta encaminada a su eliminación, o en la enfermedad de Duchenne se inyecta intramuscularmente el gen alterado. Por último, la estrategia in vivo, objetivo último de la terapia génica, busca vectores capaces de ser administrados por vía intravenosa, de manera similar a como se administra cualquier otro fármaco; hoy, tal estrategia no es viable. Una variante de las estrategias in situ / in vivo es la inducción de una respuesta inmunológica general contra un antígeno codificado por un farmagen administrado por vía intramuscular (estrategia utilizada en el sida, por ejemplo).

La terapia génica de células somáticas para el tratamiento de enfermedades graves está hoy aceptada como éticamente correcta, si bien los protocolos —todos ellos en fase experimental— deben someterse a rigurosos controles. La viabilidad de tales protocolos ha hecho que la tecnología de la terapia génica se haya aplicado a condiciones no patológicas; esto es, con fines de potenciar ciertas características fisiológicas o con fines cosméticos. Una compañía biotecnológica ha desarrollado la tecnología para transferir genes (específicamente el gen tirosinasa, responsable de la formación de melatonina, y el gen factor de crecimiento epidérmico) a las células de los folículos pilosos a efectos de promover la coloración y el crecimiento del cabello. La utilización de la ingeniería genética para tratar la calvicie no debería ser un fin en sí misma, pero es un ejemplo de las tendencias sociales. Igual comentario es válido para la posible utilización del gen hormona del crecimiento para incrementar la talla, o el gen distrofina para acumular mayor masa muscular. La terapia génica somática in utero será una realidad en un futuro próximo; ¿por qué esperar a tratar una enfermedad una vez que ha expresado un fenotipo irreversible cuando puede prevenirse in utero? Sin embargo, la terapia génica de células germinales queda en la actualidad relegada de cualquier intento de abordaje en un futuro próximo. Por último, una situación particular la representan la combinación de terapia génica y la clonación. En un paso más allá de la transgénesis (inyección de un gen en uno de los pronúcleos de un zigoto), un protocolo contempla la transfección de un gen humano (factor IX de la coagulación: su déficit es causa de la hemofilia tipo B) en fibroblastos fetales ovinos; luego, los núcleos de estas células han sido clonados y los huevos ingenierizados han crecido en una oveja adulta que produce el factor humano de la coagulación, útil para tratar pacientes con hemofilia B.

La definición de terapia génica incluye «silenciar genes indeseables» o bloquear la expresión de genes específicos (noqueo génico farmacológico). La secuencia nucleotídica del ADN o del ARN mensajero, que contiene la información de la secuencia aminoacídica de la proteína que codifica o que traduce, respectivamente, se denomina secuencia sentido (en el sentido de la lectura). En el ADN nuclear de doble banda, la secuencia complementaria se denomina antisentido que es inactiva y no se transcribe. Es posible sintetizar secuencias nucleotídicas antisentido que reconozcan, interaccionen y con ello bloqueen las secuencias de lectura. Existen dos estrategias principales, oligodesoxinucleótidos (ODNs) y ARNs antisentido. Los ODNs se fabrican de manera automática en un sintetizador de ADN, siendo su secuencia nucleotídica (12-15 bases) complementaria con la del gen diana. Los ARNs antisentido se denominan nucleótidos expresados y utilizan la tecnología recombinante: un vector que incorpora una secuencia desoxinucleotídica diseñada dirigirá la síntesis del ARN mensajero antisentido deseado. De manera similar a los ODNs, se intentaron utilizar ribonucleótidos sintéticos, pero su inestabilidad lo desaconsejó. Uno de los problemas es que lejos de la neutralidad inmunológica de los ácidos nucleicos y al igual que sucede tras la administración de ADN desnudo, los ODNs son potentes inmunógenos. Otra estrategia farmacológica que actúa sobre la transcripción se dirige a los factores de transcripción o proteínas reguladoras del proceso. Los factores de transcripción se acoplan a secuencias nucleotídicas específicas de la región reguladora de los genes; es posible administrar secuencias nucleotídicas homólogas (señuelos) que, compitiendo con las regiones reguladoras génicas, atrapen los factores de transcripción.

EPÍLOGO

El año 2003 supuso la conclusión oficial de la secuencia del genoma humano. Terminadas las celebraciones, los científicos tienen una gran tarea por delante. Entre los beneficios de la secuenciación se incluyeron la «bala mágica» terapéutica, la medicina individualizada y la medicina predictiva. Más de 2.400 genes se han correlacionado directamente con enfermedades definidas; en general, enfermedades monocigóticas como la fibrosis quística, la enfermedad de Huntington o la inmunodeficiencia combinada severa. En tales casos, la mutación causal involucra a una proteína específica que está alterada o ausente en el fenotipo patológico, lo que ha permitido desarrollar test predictivos y también terapias destinadas a controlar el gen mutado o a reemplazar la proteína defectiva. En el caso de las enfermedades complejas, como la diabetes, la enfermedad coronaria, el cáncer o la esquizofrenia, el panorama debe contemplarse con mayor cautela; la identificación de las anomalías génicas y de los factores ambientales involucrados se vislumbra como una tarea gigantesca. Con todo, donde existen menos recursos es en la comprensión de la fisiología y fisiopatología, o en cómo conjuntos de proteínas trabajan codo con codo, y en la capacidad para inferir esto de la información acumulada a partir de la secuencia del genoma. Poco se conoce de las secuencias funcionales fuera de los genes, de cuándo y dónde se expresan esos genes y cómo responden a las diferentes señales.

Por su parte, los genes que codifican proteínas esconden mayor diversidad de la proporcionada por la secuencia del genoma. Por ejemplo, el procesamiento alternativo de la expresión génica permite múltiples funciones codificadas por un mismo gen, y otros tantos promotores pueden permitir diversas respuestas y especificidades de sustrato a un mismo gen. También, sólo dos tercios de los genes tienen una estructura canónica con una única ventana de lectura. Además, se están conociendo nuevas clases de genes ARN; junto a los conocidos ARN ribosómico y ARN de transferencia. Los ARNs antisentido y microARNs parece que juegan papeles importantes, aún sin conocer, en la regulación génica; sin olvidar las modificaciones epigenéticas de la secuencia del ADN —mutilación diferencial— que afectan la expresión de los genes. Y no todo está en los genes; mucha de la información debe interpretarse en el contexto de los cromosomas, cuya replicación y segregación están sometidas a un intrincado proceso de control. El posicionamiento de las secuencias del ADN en los cromosomas es clave en procesos de traslocación y subsiguientes enfermedades. No debe olvidarse que el incremento en la utilización de información genética para aplicaciones médicas individuales eleva también la exigencia de los aspectos éticos y morales.

«La comunidad involucrada en terapia génica humana —comenta Theodore Friedmann— se encuentra forcejeando con problemas técnicos y políticos derivados de recientes acontecimientos adversos surgidos de estudios en clínica humana y que han tenido una fuerte repercusión en los medios de comunicación. Polémica que ha estado catalizada por la muerte de Jesse Gelsinger, un paciente de 18 años diagnosticado de una deficiencia enzimática (ornitina transcarbamilasa) y que falleció, aparentemente, como consecuencia directa del protocolo experimental de terapia génica a que estaba siendo sometido. (...) Tales acontecimientos sugieren que la terapia génica no ha conseguido los estándares de calidad requeridos para su aceptación en investigación clínica humana.» Los principios que constituyen los fundamentos de investigación clínica en terapia génica deben incluir, en primer lugar, que la experimentación humana implica riesgos; los estudios genómicos humanos se consideran en fase experimental, precisamente, porque sus resultados no se conocen de antemano. Ello exige incrementar los niveles de exigencia, control y seguimiento de los protocolos, y endurecer las normas reguladoras. Por su parte, la experimentación humana requiere una cuidadosa selección y protección de los pacientes, siendo el informe consentido la base de la protección al paciente. También, que los resultados adversos no invalidan la racionalidad de la terapia génica. Por último y en relación con las características de los procedimientos involucrados en el desarrollo farmacológico de la terapia génica, que hacen la presencia de empresas farmacéuticas casi obligada, es prioritario zanjar cualquier conflicto de intereses financieros por parte de los investigadores. «Hay necesidad de mejorar —concluye Friedmann—, pero también de celebrar: los avances técnicos conseguidos en los últimos meses son prueba inminente de que las vidas de los pacientes pueden mejorar ostensiblemente con terapia génica.»

Y todo, de la mano del genoma. Cualquiera puede apreciar su inmenso poder y potencialidad; también su asombrosa complejidad y su imperfección. Poco después de la publicación formal de la «secuencia dorada», Tony Blair declaró: «Hoy somos testigos de una revolución en la ciencia médica cuyo impacto puede superar al que supuso el descubrimiento de los antibióticos». Justo cinco días antes, el temor a la creación de un «gueto genético» estremeció Londres cuando una de las compañías aseguradoras más importantes de Inglaterra reveló que había utilizado ilegalmente datos de análisis genéticos experimentales para evaluar algunas peticiones de seguros. Sólo de manera gradual, mediante la investigación meticulosa y concienzuda, podrá clarificarse el verdadero impacto social y médico de la ciencia genética.

«Año 2010. El Banco Mundial acaba de emitir un informe demoledor: The Health Genomics Divide. El informe lamenta que el prometedor panorama sanitario surgido al cobijo de la prometedora biotecnología basada en el genoma, ensalzado hace una década con el anuncio de su secuencia, le ha sido negado al mundo en desarrollo. La revolución esperada acabó en el desarrollo de la farmacogenómica en los países industrializados y la pérdida de oportunidades para una mejor sanidad en África, Asia y América Latina.» Sin embargo, ese futuro no es inevitable, afirman Meter A. Singer y Abdallah S. Daar en un atractivo artículo publicado en un reciente número de la revista Science.

La expectativa de vida de muchos países industrializados es de ochenta años y se incrementa paulatinamente; en algunos países del África subsahariana y principalmente a causa del VIH/sida, la expectativa ronda los cuarenta, e incluso decrece. Esta y muchas otras inequidades en salud global son retos éticos de nuestro mundo; de hoy. Con decisión y a largo plazo, la biotecnología basada en el genoma puede aprovecharse para mejorar la equidad sanitaria global. Los autores citados exponen una serie de ejemplos de aplicación de tal tecnología en países en desarrollo. Primero, el diagnóstico de leishmaniasis y de dengue ha mejorado de manera importante en algunos países de América Latina mediante la utilización de técnicas de la reacción en cadena de la polimerasa. A pesar del embargo contra Cuba, los Estados Unidos han liberado la exportación de una vacuna contra la meningitis B, desarrollada en el Instituto Carlos J. Finlay, que atestigua el potencial biotecnológico de los países en desarrollo. Esta vacuna está siendo probada en el Reino Unido y se ha exportado y licenciado a una docena de otros países. La biotecnológica es la tercera industria cubana, tras el azúcar y el turismo. Cuba ostenta más de cuatrocientas patentes biotecnológicas. En tercer lugar, han comenzado en Nairobi y en Oxford los ensayos clínicos de una vacuna potencial contra el sida diseñada exclusivamente para su utilización en África. Tal vacuna ADN ha sido desarrollada a través de un proyecto de colaboración entre las universidades de las localidades citadas y la denominada «Iniciativa Internacional para una Vacuna contra el Sida». La vacuna derivó de la observación de que algunas prostitutas en Nairobi desarrollan una fuerte respuesta inmunológica celular y no desarrollan infección por VIH a pesar de las repetidas exposiciones. Por su parte, la hepatitis B infecta a dos mil millones de personas en el mundo asociándose con carcinoma hepatocelular, siendo una de las tres causas más frecuentes de muerte entre varones en el África subsahariana, la mayoría de Asia y en el Pacífico. Dado que no necesita refrigeración, se ha iniciado un ensayo clínico de una vacuna recombinante frente a la hepatitis B incorporada en patatas transgénicas. Otro ejemplo lo representa la colaboración entre investigadores hindúes en el Centro Internacional de Ingeniería Genética y Biotecnología en Delhi y la «Iniciativa de la Vacuna contra la Malaria». La vacuna será desarrollada por el Bharat Biotech Internacional de Hyderabad, India. El Departamento Hindú de Biotecnología ha anunciado la dotación de 85 millones de dólares en un plan de genómica durante los próximos cinco años, en especial en investigación médica. A la par se ha iniciado un programa de identificación bioinformática de fármacos antipalúdicos. Por último, es evidente la eficacia de la farmacogenómica en la identificación de las poblaciones que responderán favorablemente a ciertos fármacos antisida en África Occidental; si ello se confirma, este hallazgo salvará vidas y ahorrará recursos mediante la apropiada selección de fármacos.

Gro H. Bruntland, Directora General de la OMS, reconoció el impresionante potencial de los avances en genómica y en otras áreas críticas de la biotecnología en la mejora de las condiciones de salud a nivel mundial en su conferencia inaugural de la Asamblea General de la OMS en mayo de 2005. Los países en desarrollo necesitan generar su propia capacidad de acción en temas científicos, técnicos, éticos, legales, sociales y políticos. La capacitación científica de personal procedente de países en desarrollo debería ser una prioridad de la diplomacia internacional de los países desarrollados. El 8 de agosto de 2005, en Nairobi, Kenia, la Primera Reunión sobre Ciencia y Tecnología Africana en la Era de la Globalización resolvió establecer un proceso regional para desarrollar una estrategia común en ciencia y tecnología a efectos de reducir el diferencial de su capacidad en genómica y biotecnología con los países industrializados. Al comentar el Proyecto Genoma Humano, Freeman Dyson escribió: «La tecnología sólo nos da las herramientas. Es nuestro compromiso decidir cómo utilizarlas». Esperemos que el informe del Banco Mundial correspondiente al año 2010 contemple la mundialización genómica.

CAPÍTULO 3

BIOPUZLES

INTRODUCCIÓN: QUIMERAS Y MILAGROS

La idea de componer o de recomponer cuerpos —organismos— a partir de estructuras de distintas procedencias ha estimulado la imaginación desde tiempos remotos; así lo atestigua la mitología griega. De hecho, uno de los monstruos más emblemáticos, la Quimera, se ha erigido en símbolo paradigmático de la trasplantariedad; una actividad que, desde la perspectiva cristiana, también tiene sus patronos. Cosme («adornado») y Damián («domador»), hermanos mellizos, nacieron hacia mediados del siglo III en Egea, una ciudad de Cilicia, en Asia Menor, actual Turquía. Educados en la fe cristiana, se instruyeron como médicos en Siria y ejercieron la beneficencia hasta su martirio por decapitación durante la persecución de los cristianos ordenada por Diocleciano en el año 303. Su vida fue narrada por el dominico Jacopo da Varaggine (1230-1298), arzobispo de Génova, en la denominada Legenda Aurea. Este libro, que recoge la vida de casi doscientos santos y mártires, fue uno de los más copiados durante la Edad Media —existen casi mil incunables—, y en él se relata, entre muchos otros, el «milagro de la pierna negra», el «primer» alotrasplante del que se tiene noticia «documentada». Los hermanos amputaron la pierna al cadáver de un joven etíope que había sido sepultado unas horas antes en el cementerio de San Pedro en Vincoli, y procedieron a sustituir el miembro gangrenado del diácono Justiniano, sacristán de la Gran Basílica, luego dedicada a los Santos Cosme y Damián y construida por iniciativa del papa Félix IV, entre 526 y 530, en el Foro romano. El milagroso trasplante ha inspirado a numerosos artistas, desde su primera representación pictórica por Giovanni da Fiesole (Fra Angélico, 1387-1455) hasta el cuadro de André Durand pintado en 1997. Una tabla de Pedro González de Berruguete (1455-1503), que plasma el momento en que Damián está suturando el miembro trasplantado, se conserva en la Colegiata de Covarrubias, villa burgalesa de la que los santos hermanos son patronos. También lo son de diferentes profesionales del entorno sanitario.

Al arte siguió la literatura, vertida o no al séptimo arte. En 1818, Mary Wollstoecraft Shelley publicaba Frankenstein o el moderno Prometeo. Frankenstein es la historia del sabio de ese nombre que, con miembros de diversos muertos robados de los cementerios y de las cámaras mortuorias, elaboró una forma humana sin alma. En 1950 apareció I, robot, una compilación de nueve breves relatos publicados por Isaac Asimov, hilvanados por las tres leyes robóticas que publicó en Runaround (Street and Smith Publications Inc, 1942). Robot es un composite completamente artificial con cerebro positrónico. Por último, Cyborg (cybernetics organism), término acuñado por Manfred E. Clynes y Nathan S. Kline en 1960 para designar una criatura medio orgánica y medio mecánica, generalmente con la intención de mejorar las capacidades del organismo utilizando tecnología artificial. Kevin Warwick, profesor de cibernética en la Universidad de Reading, en el Reino Unido, ha urdido un plan para llegar a ser uno con su ordenador.

Como el hombre de hojalata del Mago de Oz, miles de pacientes con enfermedades cardiacas, hígados enfermos o tejidos lesionados, necesitan conseguir un órgano para reemplazar el suyo caduco. Acuciados por la escasez de órganos disponibles para trasplantar, bioingenieros, biólogos celulares y clínicos han unido sus habilidades para diseñar repuestos de cualquier parte del cuerpo humano. Un sueño que no es nuevo. Para realizarlo, xenotrasplante, medicina regenerativa y biónica representan las alternativas actuales. Por su parte, la nanomedicina espera poder colaborar en un futuro no muy lejano.

TRASPLANTARIEDAD

Trasplante de órganos

Los trasplantes de órganos emergieron en la medicina occidental durante el Renacimiento y aparecen descritos en un texto de cirugía, escrito por Gaspare Tagliacozzi (1545-1599), como una técnica de cirugía plástica en la reparación de la nariz, labios y pabellones auriculares. Ya en la Ilustración, los experimentos más famosos de trasplantes, previos al advenimiento de la trasplantología moderna, los realizó el cirujano escocés John Hunter (1728-1793), extraordinario anatomista y padre de la cirugía experimental. Los autoinjertos de piel fueron preconizados en 1869 por J. L. Reverdin (1842-1929) en Ginebra y sistematizados por C. Tiersch (1822-1895) en Leipzig, en 1872; se aplicaron al tratamiento de úlceras, quemaduras y para reparar defectos cutáneos secundarios a la extirpación de tejidos subyacentes. El injerto de piel marcó el comienzo de la cirugía plástica reconstructora. Los aloinjertos se intentaron a partir de 1880, utilizando piel de cadáveres o de miembros amputados, siendo el resultado descorazonador. En 1902, un cirujano vienés nacido en Hungría, Emerich Ullman (1861-1937), publicó un trabajo sobre un trasplante renal en el perro; trabajo que sirvió de estímulo para las investigaciones de Alexis Carrel (1873-1944). Graduado en la Universidad de Lyon, Carrel trabajó en Chicago en los años 1902-1904, donde aplicó los principios de la cirugía vascular al trasplante, asentando las bases técnicas de éste. Por ello recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1912.

El trabajo de Carrel permitió perfeccionar la técnica del trasplante renal experimental en animales, tras lo que Mathieu Jaboulay, un pionero de la cirugía vascular, realizó en 1906, en París, dos xenotrasplantes utilizando riñones de cerdo y de cabra que anastomosó a los vasos del muslo de los pacientes. Ernest Unger (1875-1938) repitió la experiencia en Berlín, cuatro años después, utilizando el riñón de un mono. Todos estos intentos fracasaron de inmediato. En 1911, Hammond y Sutton, de Filadelfia, llevaron a cabo el primer alotrasplante renal en humanos con éxito relativo.

Junto con la técnica quirúrgica —la cirugía reclama el trasplante como suyo, y tal vez sea su rama más importante—, el otro componente esencial es inmunológico. Los fundamentos científicos de la inmunología se establecieron a las puertas del siglo XX. En 1898, Jules Bordet (1870-1961) reconoció la lisis de los eritrocitos extraños tras la transfusión de sangre, y en 1901, Karl Landsteiner (1868-1943) inició el estudio de los grupos sanguíneos del sistema ABO en aquellas células. En 1943, Peter B. Medawar (1915-1987) et al. demostraron que el organismo receptor destruye el tejido injertado a través de un mecanismo inmunológico que involucra una respuesta celular mediada por los linfocitos. Cinco años más tarde, Peter Gorer (1907-1961) y George Snell (1903-1996) descubrieron el antígeno principal de histocompatibilidad en el ratón. El que se ha denominado big bang de la inmunogenética humana llegó con el hallazgo del complejo HLA (Human Leukocyte Antigen), vislumbrado por Jean Dausset (n. 1916) en 1958, que se identificaría con el complejo principal de histocompatibilidad en el hombre.

La unión definitiva entre cirugía e inmunología tuvo lugar en Boston en 1954. Conocidas las bases inmunológicas del trasplante, aquellas que explican la compatibilidad o la incompatibilidad de los injertos, el equipo dirigido por Joseph E. Murray programó un trasplante renal entre gemelos idénticos, una vez que diferentes injertos cruzados de piel mostraron la identidad genética. El único problema que quedaba por resolver era la decisión ética respecto a la extirpación de un órgano sano de una persona normal en beneficio de otra. Por primera vez, un individuo sano sería sometido a una intervención quirúrgica importante sin que le reportara beneficio alguno. Solventadas todas las preguntas y reticencias, llevaron a cabo la doble intervención. El donante superó la nefrectomía sin problema alguno, y el riñón trasplantado comenzó a funcionar inmediatamente. Tal éxito fue una clara demostración de que el trasplante de órganos podía salvar vidas; también, que se podía burlar el problema de la incompatibilidad biológica. Faltaba solucionarlo.

La tolerancia de un injerto o trasplante incompatible —que no proviene de un gemelo idéntico— debe ser inducida por medios farmacológicos. Inicialmente se provocaba un estado de «parálisis» inmunológica a través de la destrucción temporal del sistema inmune del receptor mediante la irradiación corporal de éste; ello, con no muy buenos resultados. En 1958, el cambio de rumbo lo marcó la introducción de fármacos inmunosupresores. El primer receptor de un alotrasplante renal que recibió azatioprina fue un adulto en 1961. El alotrasplante funcionó correctamente durante un mes, pero el paciente murió por intoxicación por el fármaco. El primer éxito clínico se consiguió en 1962. En 1965 las tasas de supervivencia del alotrasplante de riñón eran, al año de la intervención, del 80 por 100 en órganos procedentes de donante vivo y del 65 por 100 en los procedentes de cadáver. En 1980 se introdujo la ciclosporina, fármaco que supuso un punto y aparte en trasplantología; luego seguirían el tracolimus —análogo a la ciclosporina, pero más potente y menos tóxico—, antimetabolitos menos tóxicos que la azatioprina y el sirolimus o rapamicina. Todos ellos han facilitado el manejo del paciente trasplantado, pero sigue sin solucionarse el fenómeno de tolerancia al injerto, cuyo control es la clave del éxito completo del trasplante. Se conocen pacientes que conviven con órganos trasplantados durante más de treinta años; es más, muchos de ellos ni siquiera necesitan dosis alguna de inmunosupresores. En ellos la tolerancia es completa. ¿Cuál es el mecanismo subyacente?; la teoría del quimerismo inmunocítico de Starzl parece ser la receta.

Junto a los problemas técnicos de la sutura vascular solucionados por Carrel y a los biológicos de la incompatibilidad inicialmente controlados con la introducción de los primeros fármacos inmunosupresores, la conservación del órgano donado supuso un tercer escollo. A comienzos de la década de 1930, Carrel y Charles Lindbergh (1902-1974) diseñaron un aparato para prefundir órganos aislados con el objetivo de preservarlos para su posterior trasplante; intentos que se repitieron a principios de la década de los sesenta en la Unión Soviética por Lapchinsky y, pocos años después, en Estados Unidos por los grupos de Clarence W. Lillehei (1918-1999), John S. Najarian (n. 1927) y Folkert O. Belzer. Los diferentes programas de perfusión de órganos no tuvieron el éxito esperado. En 1969, Geoffrey Collins indicó que la conservación en frío junto con el lavado a través del componente vascular del órgano con una solución determinada y la posterior inmersión de aquél en ésta, eran suficientes para asegurar su viabilidad durante horas. Desde entonces se han logrado soluciones mejoradas, aunque se sigue investigando para lograr sistemas de perfusión que permitan mantener órganos aislados durante días o meses; esto permitiría disponer de almacenes de órganos que harían del trasplante una actividad planificada, en vez del carácter de urgencia que hoy tiene.

Por su parte, la desaparición a la barrera ética contra el trasplante cardiaco fue provocada por Christian Barnard (1922-2001), quien el 27 de diciembre de 1967, en el hospital universitario de Cape Town, Sudáfrica, realizó el primer alotrasplante en clínica humana. Cinco años después, 56 equipos en todo el mundo habían practicado 180 alotrasplantes de corazón. La mayoría de estos equipos abandonaron la carrera debido a los graves problemas planteados por el rechazo del órgano. Años después, Norman Shumway (n. 1923), en Stanford, consiguió desarrollar las condiciones metodológicas para llevar a cabo un programa de trasplante cardiaco que permitió realizar, hasta comienzos de la década de 1990, más de quince mil trasplantes cardiacos en todo el mundo. En cuanto al trasplante hepático, Thomas E. Starzl (n. 1926) puso en marcha en 1968, en Denver, el primer programa de trasplante, que en 1981 trasladó a Pittsburg; aquí dirigió el programa de trasplante de órganos más ambicioso de todos los que hasta la fecha se han implantado. La historia del trasplante de pulmón se remonta a la década de 1960, aunque su sistematización se debe al grupo de Toronto, que culminó con éxito una serie entre 1977 y 1982. Los trasplantes intestinales y pancreáticos van consolidando el camino, al igual que los trasplantes multiorgánicos. Por último, los trasplantes de córnea, cartílago, hueso, cadena auditiva y válvulas cardiacas son rutinarios, y el trasplante de médula ósea ha alcanzado la condición de tratamiento clínico médico.

El trasplante de órganos se acompaña de importantes discusiones respecto a condicionantes médicos generales, éticos y legales: la definición de muerte cerebral que faculta la donación de órganos —aunque comienza a abrirse paso la donación a partir de «cadáveres»—, la aceptación por la ciudadanía y por los médicos en general, la situación de los pacientes que esperan un trasplante o la equidad en la distribución de los órganos disponibles son algunos de los temas más manidos. El trasplante señala la punta del iceberg de la clase de temas que hacen progresar el contexto médico-quirúrgico como un todo.

Nuestro país, que se incorporó con retraso (el primer trasplante de riñón tuvo lugar en 1965, por José M. Gil-Vernet y Antoni Caralps; y el primer trasplante hepático, en 1984, por Carles Margarit y Eduard Jaurrieta), ha hecho sus deberes con creces. El Sistema Nacional de Salud español, a través de la Organización Nacional de Trasplantes, se ha convertido en un referente internacional obligado cuando se aborda el tema de la escasez de donaciones, lo que ha propiciado la recepción de numerosas solicitudes de cooperación tanto en el plano institucional como por parte de numerosos profesionales de todo el mundo. El sistema español ha recibido el reconocimiento de las más altas instituciones europeas. En el año 2004 hubo 1.494 donaciones, lo que representa un índice de 34,6 p.p.m., el más alto del mundo; dichas donaciones permitieron 3.683 trasplantes de diferente tipo. Las negaciones familiares se redujeron al 20 por 100, la tasa más baja de nuestro entorno. Todos los índices mejoran año tras año.

Una posible solución, muy debatida, es el xenotrasplante (transferencia de células, tejidos u órganos completos de una especie a otra); sin embargo, está siendo cuestionado sobre la base del posible riesgo de infección cruzada entre las especies donante y receptora. Los primates son la especie xenodonante ideal, pero su utilización no es práctica. El cerdo, cuya fisiología es similar a la humana, aparece como una alternativa viable. La combinación de ingeniería genética y clonaje vislumbra el desarrollo de cerdos genéticamente modificados como potenciales donantes de alo-órganos para los humanos, evitando el rechazo agudo e hiperagudo las más de las veces de los xeno-órganos discordantes. Sin embargo, la posibilidad de transmisión de virus, en particular retrovirus porcinos, que son intrínsecos al genoma porcino, ha puesto en cuarentena el proyecto.

DE LOUISE J. BROWN A DOLLY

Fertilización in vitro significa en un tubo de ensayo, para distinguirla de la fertilización in vivo o natural. La solución para aquellas mujeres que padecen una obstrucción tubárica parece obvia: obtener un óvulo del ovario de la paciente, añadir esperma y, una vez fertilizado, devolverlo al útero a través del cérvix con la ayuda de una sonda de plástico. Con un poco de suerte, el huevo anidará y la naturaleza hará el resto. La técnica, en principio tan simple, consumió quince años hasta su implantación clínica. Bob Edwards, el pionero de la FIV (Fertilización in vitro), no buscaba un tratamiento para la infertilidad debido a la obstrucción de las trompas de Falopio; su interés en la fertilización de óvulos humanos era la observación de los estadios precoces del desarrollo humano, lo que coincidió con el apogeo de la investigación en el empleo de fármacos fertilizantes en mujeres infértiles por una razón completamente diferente: la incapacidad de ovular. De este modo, la FIV emergió de la fusión de dos áreas del entorno científico. Además, por la feliz coincidencia de la singular contribución del desarrollo tecnológico, en este caso, el laparoscopio, que permitió obtener óvulos del ovario de la interesada sin necesidad de recurrir a cirugía mayor. Esto hizo de la FIV una propuesta practicable. La culminación del procedimiento tuvo lugar el 25 de julio de 1978 con el nacimiento de Louise Joy Brown, el primer «bebé probeta».

Fertilización in vitro (FIV)

La fertilización es la parte más fácil de la FIV: con esperma en cantidad y calidad suficientes, un óvulo maduro y el medio de cultivo apropiado, el éxito de la fertilización puede casi garantizarse. Y aun así, hasta 1969, la fertilización de óvulos humanos fuera del organismo se pensaba tarea imposible. Sin embargo, en 1937, John Rock, el experto en infertilidad más importante en Estados Unidos, anticipó la posibilidad de la FIV en un editorial en la prestigiosa revista médica The New England Journal of Medicine: «La concepción en un tubo de cristal puede ser la alternativa para una mujer con las trompas bloqueadas». Este escrito estaba inspirado en el trabajo de un colega, Gregory Pincus, de la Universidad de Harvard —famoso luego por su participación en el desarrollo de los anticonceptivos orales, la «píldora»—, quien aseguraba haber realizado FIV en conejos. Por supuesto que el paso siguiente de Rock fue intentar con humanos lo que Pincus aseguraba haber conseguido con conejos. Pincus realizó una contribución importante demostrando que los óvulos humanos, al par de horas de haber sido recogidos del ovario y colocados en el medio apropiado, comenzaban a mostrar cambios en el núcleo que indicaban que estaban maduros y receptivos para ser fertilizados. Entre 1938 y 1944, Rock recogió, con la ayuda de su asistente Miriam Menkin y mediante cirugía mayor, casi 800 óvulos de voluntarias e intentó fertilizarlos con esperma humano. Tras cientos de fracasos, en 1944 Menkin consiguió un cigoto que se alcanzó el estadio de dos células. Este resultado se publicó en la revista Science y originó una avalancha de correspondencia de mujeres infértiles; sin embargo, Rock y Menkin abandonaron el proyecto.

No hubo intentos serios de FIV hasta 1951, cuando un ayudante de Pincus, Min Chang, hizo una observación que podría explicar los fracasos de años anteriores: el esperma, señaló Chang, debería ser «activado» con los productos que están normalmente presentes en los tubos de Falopio, para que fuera capaz de fertilizar un óvulo. «Está bastante bien establecido que la fertilización ocurre cuando el esperma ha permanecido en las trompas más de seis horas; tiempo quizá requerido en los humanos para que tengan lugar cambios fisiológicos en el esperma que le capacitan para llevar a cabo con éxito la fertilización», escribió Chang. Se desconocía el «capacitador» químico, por lo que sería necesario depositar el esperma en las trompas durante seis horas, recogerlo de nuevo e incubarlo in vitro con el óvulo. El procedimiento era tan impracticable que la FIV volvió a arrinconarse.

El resurgir de la FIV como tratamiento de infertilidad por obstrucción de las trompas puede rastrearse hasta un momento definido en la biblioteca del Instituto Nacional de Investigaciones Médicas en Londres, en 1960. Bob Edwards, un joven fisiólogo que estaba estudiando la maduración de cigotos de ratón in vitro, pretendía ampliar sus observaciones a los cigotos humanos. Desconocía que esos estudios los había llevado a cabo Pincus en la década de 1930. Descorazonado al leer el trabajo de Pincus, reflexionó: ¿por qué nadie ha continuado el trabajo? Se puso en contacto con una ginecóloga, Molly Rose, y reinició los experimentos. Los dos primeros años los pasó estudiando la maduración del óvulo a efectos de su fecundación; repitió la pauta de Pincus: tres, seis nueve y doce horas; pero nada sucedía. Al fin llegó a la conclusión de que el tiempo de maduración de los óvulos humanos debería ser diferente al de otras especies: los óvulos humanos necesitaban más tiempo para madurar. En 1963 consiguió detectar maduración tras 28 horas de incubación. Publicó su observación en la revista The Lancet, omitiendo el trabajo de Pincus de veinticinco años antes. La fertilización debía ser posible si se añadía el esperma tras 24 horas de incubación. La solución del segundo problema, la «capacitación» espermática de Chang, le llevó a Edwards otros dos años. Barry Bavister, un colega de Edwards en el laboratorio de Fisiología de Cambridge, encontró que si se añadía esperma de hámster a óvulos en un medio de cultivo que contenía glucosa, bicarbonato y albúmina bovina, eran inmediatamente fertilizados. Si esto era válido para el hámster, ¿por qué no para humanos? El resultado fue espectacular: si se dejaban madurar lo suficiente (más de 24 horas) a los óvulos humanos y se añadía esperma en el medio de cultivo adecuado, la fertilización ocurría invariablemente. Habían pasado treinta años desde que Rock y Menkin iniciaron el camino en los años cuarenta, y casi diez desde que Edwards comenzara el suyo. Dominados, por fin, entre 1966 y 1969, el tiempo de maduración del óvulo y el medio de cultivo donde ocurre la fertilización, quedaban dos problemas por resolver: comprender el ambiente hormonal que rodea la gestación y resolver la recogida de óvulos.

Los mecanismos de actuación de las cuatro hormonas involucradas primariamente en la gestación no estuvieron completamente aclarados hasta 1966. Dos de aquéllas —hormona estimulante de folículos (FSH) y hormona luteinizante (LH)— son liberadas por la hipófisis, mientras que las otras dos —estrógeno y progesterona— lo son por el ovario. Todas ellas fueron identificadas en la década de 1920, y sus interacciones estudiadas en 1930 por Dorothy Price. Al comienzo del ciclo menstrual, la hipófisis secreta FSH que actúan sobre los folículos ováricos, en fase de maduración, que contienen los óvulos; por su parte, los folículos comienzan a producir estrógenos que, tras alcanzar cierta concentración, inhiben la secreción de FSH. El cese de la liberación de FSH permite que esta glándula comience a secretar LH que, actuando sobre el folículo ovárico, precipita la ovulación. El folículo vacío se transforma en cuerpo lúteo que secreta progesterona, que prepara el útero para acoger el posible huevo si se produce la fecundación. Si esto no ocurre, cesa la producción de progesterona y tiene lugar la menstruación y la producción y liberación, de nuevo, de FSH, comenzando un nuevo ciclo. Si se produce la fecundación, el mantenimiento de las condiciones acogedoras de la pared uterina se garantiza por una hormona (gonadotropina coriónica humana, HCG), producida por el corion o placenta precoz, que reemplaza a la progesterona producida temporalmente por el folículo vacío. La HCG se elimina por la orina en grandes cantidades en la mujer embarazada. Cuando en la menopausia cesa la función y secreción ováricas, estrógenos y progesterona dejan de producirse, con lo que cesan los mecanismos de control por retroalimentación de FSH y LH respectivamente, con lo que ambas hormonas se eliminan por la orina. En conjunto, FSH y LH en orina se conocen como gonadotropinas menopáusicas humanas (HMG) u hormonas estimulantes de los órganos sexuales. La «píldora», que contiene estrógenos y progesterona, actúa a través del mismo principio de retroalimentación, pero en dirección opuesta: estrógenos y progesterona ejercen retroalimentación sobre el eje hipofisario y suprimen la secreción de FSH y LH, previniendo la ovulación.

La mujer infértil por fallo ovulatorio puede ser tratada con HMG, que se encuentra en la orina de mujeres menopáusicas, o con HCG, presente en la orina de embarazadas. A comienzos del ciclo menstrual, HMG, por su alto contenido en FSH, estimula la maduración folicular; luego, a la mitad del ciclo, la administración de HCG, que remeda la acción de LH, provoca la ovulación. Este tratamiento se sugirió en 1954 y se introdujo en clínica humana en 1960. Si bien no tiene aplicación inmediata en la infertilidad por obstrucción tubárica, Edwards lo utilizó para fomentar la ovulación y poder recoger una buena «cosecha» de óvulos para fertilizar in vitro.

Hasta entonces, el trabajo de Edwards se había llevado a cabo utilizando óvulos obtenidos aprovechando cirugía mayor, en la que la laparotomía permitía acceder a los ovarios. Es obvio que si la FIV pretendía llegar a ser una modalidad práctica de tratamiento, debía encontrarse una forma alternativa de obtener óvulos. La contestación fue la laparoscopia, introducida en Inglaterra por Patrick Steptoe, justo en el momento en que Edwards conseguía los primeros éxitos de fertilización con óvulos humanos.

Steptoe publicó una monografía, Laparoscopy in Gynaecology, en marzo de 1967. Edwards se entrevista con él en enero de 1968. En abril, Edwards hacía su primer viaje a Oldham, a 265 kilómetros de Cambridge, a cuyo hospital trasladó todo el equipo necesario para fertilizar in vitro los óvulos que Steptoe obtendría mediante laparoscopia. Así comenzó la etapa final, que se prolongaría hasta 1978, hacia el dominio de la FIV y su aplicación rutinaria en clínica humana. El traslado de Steptoe como consultor del Servicio Nacional de Salud inglés en el Newmarket General Hospital, a 15 kilómetros de Cambridge, sucesivos protocolos hormonales y diversas trabas éticas y burocráticas, concluyeron en el tratamiento, en noviembre de 1977, de Lesley Brown y otras tres mujeres. Dos abortaron, pero en julio de 1978 nació Louise Joy Brown, y en enero de 1979, el niño Alistair. Estos dos primeros nacimientos, frutos de la técnica FIV, fueron posibles tras encajar cuatro piezas de un «sencillo» puzle: un método para medir LH en orina para detectar el pico de la hormona; laparoscopia para recoger un óvulo; un medio de cultivo en el que el huevo pudiera crecer durante un par de días, y, finalmente, una fina sonda de plástico para relocalizar el huevo en el útero materno.

Endoscopio

Las tecnologías de imagen médica (ved pág. 251) permiten observar con detalle los recovecos de nuestro cuerpo, pero si, además, queremos actuar en ellos, tenemos que echar mano de otras herramientas. Tales herramientas se conocen como endoscopios, palabra derivada del prefijo griego endo (dentro) y del verbo skopein (mirar, no en el sentido de contemplar, sino en el de observar con intención de actuar). Hay dos tipos de endoscopios, cada uno con sus requerimientos ópticos. Para observar y actuar en un órgano hueco como el estómago, colon o vejiga, el instrumento debe ser completamente flexible, capaz de enfocar en todas direcciones y disponer de un vía accesoria para introducir un fórceps de biopsia o un cauterio con los que poder actuar sobre una determinada lesión. Cuando la intención es acceder a una cavidad cerrada como el abdomen, a efectos de realizar algún procedimiento, por ejemplo un procedimiento ginecológico, se requiere un endoscopio rígido cuya óptica debe ser de inmejorable calidad.

El origen de ambos endoscopios puede fecharse a finales del siglo XIX, pero no se perfeccionaron hasta que Harold Hopkins solucionó los problemas de flexibilidad y ópticos. En 1954 consiguió un endoscopio totalmente flexible, y cinco años después, mediante un sistema de lentes, mejoró la calidad de la imagen laparoscópica. En 1951 coincidió con el gastroenterólogo Hugh Gainsborough, del Hospital Saint George, quien le refirió las pegas de los instrumentos gastroscópicos al uso, en especial la falta de flexibilidad que dificultaba la exploración de la víscera en estudio. Reflexionando sobre este problema, Hopkins recordó un experimento del gran científico victoriano John Tyndall, quien demostró que la luz, que en condiciones normales viaja en trayectoria rectilínea, en circunstancias especiales puede contornear esquinas. En 1870, Tyndall utilizó un vaso con agua iluminado para mostrar que cuando un chorro de agua fluía a través de un agujero perforado en un lateral, la luz era conducida a lo largo de la trayectoria curva del chorro de agua. Este efecto puede repetirse con vidrio curvado. Los sopladores de vidrio de la antigua Grecia y de la Venecia renacentista construyeron bellos objetos de vidrio construidos con finos cilindros que conducían la luz desde una lámpara, consiguiendo efectos mágicos. Hopkins especuló que si decenas de miles de finas y flexibles fibras de cristal fueran empaquetadas en un haz, podrían conducir luz en trayectorias zigzagueantes y, una vez iluminado un objeto, debería retornar permitiendo su visión al observador. Tras tres años de trabajo publicó sus resultados en la revista Nature en enero de 1954. Había nacido el endoscopio flexible de fibra óptica.

El artículo citado cayó en manos de Basil Hirschowitz, un gastroenterólogo de la Universidad de Michigan, frustrado por la mala visualización que ofrecían los gastroscopios disponibles. Viajó a Londres para entrevistarse con Hopkins. De vuelta a Estados Unidos, intentó construir un fibrogastroscopio en base a los principios del prototipo de Hopkins; empaquetó doscientas mil fibras idénticamente orientadas, pero hubo un problema de dispersión de luz debido al intercambio lumínico entre fibras vecinas (cuando dos fibras están en contacto, la luz salta entre ellas; si ello sucede con frecuencia, se pierde la imagen). El problema lo resolvió Larry Curtiss, quien, cuando sugirió embutir una finísima varilla de cristal óptico dentro de un tubo de cristal de menor índice de refracción y empaquetar ambos en un composite fibroso, provocó la incredulidad del Departamento de Física. A las seis semanas de la sugerencia, el doctor Hirschowitz disponía del fibrogastroscopio moderno. El endoscopio diseñado por Hopkins dio un vuelco a la práctica médica, tanto en el diagnóstico como en el tratamiento. Un pólipo en el colon podía ser localizado y extirpado.

La segunda innovación óptica de Hopkins se retrasó hasta 1957, tras otro encuentro, esta vez con un urólogo de Liverpool, el doctor Jim Gow, quien había conseguido un cistoscopio Leitz, un instrumento metálico para examinar la vejiga. Gow, aficionado a la fotografía, tomaba fotos del interior vesical para controlar la respuesta de tumores al tratamiento. Los resultados no eran muy satisfactorios; el sistema óptico era inadecuado y la iluminación insuficiente. El Departamento de Física de su Universidad le remitió a Hopkins. El modelo de Leitz contenía, a lo largo del cañón, un grupo de lentes cada pocos centímetros que actuaban a modo de un repetidor que trasporta la imagen, progresivamente aumentada, hacia el ojo del observador. Hopkins invirtió el diseño; en vez de un endoscopio formado por un tubo de aire interrumpido por lentes de cristal, construyó un tubo de cristal interrumpido a intervalos por finas lentes de aire. Con artilugio construido de tal guisa, Gow consiguió fotografías del interior de la vejiga de la misma nitidez que si las hubiera obtenido a plena luz del día. Los ginecólogos fueron quienes primero apreciaron las posibilidades de la nueva técnica, que fue un ingrediente clave para que la FIV llegara a buen puerto.

Clonación

La fabulosa capacidad de diversificación de las células embrionarias y las de ciertos tejidos adultos para regenerarse durante toda la vida del individuo es el resultado directo de células troncales, un regalo de la naturaleza a los organismos multicelulares. Las células troncales tienen capacidad de autorregenerarse; esto es, dividirse y originar más células troncales y diferenciarse hacia linajes celulares determinados. Las células troncales embrionarias iniciales (blastocistos) son totipotentes, pueden elegir entre cualquiera de los linajes que especifican el organismo adulto. Por el contrario, las células troncales que residen en el organismo adulto tienen restringidas sus opciones; han seleccionado un programa (linaje) determinado con el que están comprometidas. Sin embargo, existe un «pul» de células con extraordinaria plasticidad en el adulto.

Consecuencia de las investigaciones pioneras de Martin Evans en el ratón y del reciente éxito paralelo de James A. Thomson con tejidos humanos, en los que células de la masa interna de blastocistos humanos pudieron cultivarse indefinidamente como células embrionarias troncales pluripotentes, ha sido una nueva ruptura de un dogma biológico, algo parecido a lo que sucedió con el descubrimiento de la transcriptasa inversa por Howard M. Temin, que dio al traste con el dogma establecido del flujo de información génica. Células troncales pluripotentes aisladas de tejidos adultos pueden ser reprogramadas, mediante factores de crecimiento y de diferenciación apropiados, hacia fenotipos celulares deseados para restaurar un déficit funcional determinado (terapia celular); una reprogramación similar a la que ocurre en la clonación de un núcleo somático adulto.

El éxito de la aplicación de las técnicas de transferencia nuclear en un amplio abanico de especies animales ofrece la posibilidad, al alcance de la mano, de la clonación terapéutica humana. Su objetivo es producir células troncales pluripotentes que porten el genoma nuclear del paciente e inducirlas a diferenciarse en células que reemplacen a otras enfermas: miocardiocitos que sustituyan tejido miocárdico lesionado tras un infarto del miocardio, o células beta productoras de insulina en pacientes diabéticos. Aunque la clonación terapéutica puede eliminar el problema crítico de la incompatibilidad inmunológica, abre la puerta a un nuevo reto: la ingeniería de órganos y de tejidos.

Cada día, miles de pacientes de todas las edades ingresan en los hospitales por el fracaso de algún órgano vital. La donación de tales órganos parece haber tocado techo. Una nueva estrategia supone una esperanza y una revolución en el tratamiento de esos pacientes: la confección de órganos y tejidos o neo-órganos. En unos casos, un ingeniero de tejidos administrará una determinada molécula —por ejemplo, un factor de crecimiento— en una herida o en un órgano que requiere regeneración. Tales moléculas provocarán la migración de células del paciente hacia el lugar lesionado donde se diferenciarán en el tipo celular apropiado para regenerar el tejido lesionado. En otros casos, más ambiciosos, el paciente recibirá células troncales procedentes de una clonación terapéutica montadas en un andamiaje tridimensional de biopolímeros biodegradables. Tal estructura será trasplantada en el lugar de un órgano o tejido lesionado y extirpado, donde las células, dirigidas por factores apropiados, irán tejiendo una estructura sobre un andamiaje de tejido conectivo propio que irá reemplazando progresivamente al soporte biodegradable que será destruido. El resultado será un producto final completamente natural, un neo-órgano.

El anuncio de la clonación de la oveja Dolly en el Instituto Roslin, en Escocia, despertó un inusitado interés e inició una polémica inacabada sobre las posibilidades futuras de la técnica. La revista Nature, donde Ian Wilmut y colegas publicaron el artículo, ilustró su portada con el inesperado clon; la prestigiosa revista Science eligió el hecho como el acontecimiento científico del año 1997, y todos y cada uno de los periódicos y semanarios insistieron, una y otra vez, en el asunto. Sin embargo, el mismo experimento —en términos generales— fue realizado con éxito hace décadas por John Gurdon, en la Universidad de Oxford, utilizando ranas; entonces, la noticia trascendió apenas la comunidad científica.

Fig. 17. (a) Clonación. El experimento de J. Gurdon.

Ian Wilmut y colegas escribían en el resumen de su artículo: «La fertilización de oocitos de mamíferos se sigue de una serie de divisiones celulares sucesivas y de una progresiva diferenciación, primero en el tejido embrionario precoz y, sucesivamente, en todos y cada uno de los tipos celulares que conllevan al animal adulto. La transferencia de un único núcleo en un estadio específico de desarrollo a un oocito enuclado no fertilizado, proporciona la oportunidad de investigar si la diferenciación celular en un determinado estadio se acompaña de una modificación genética irreversible. El primer descendiente desarrollado de una célula diferenciada nació tras la transferencia nuclear de una línea celular embrionaria quiescente. Utilizando el mismo procedimiento, anunciamos el nacimiento de cinco corderos vivos a partir de tres nuevas poblaciones celulares establecidas a partir de glándula mamaria adulta, fetos y embrión. El hecho de que un cordero (Dolly) derivase de una célula adulta confirma que la diferenciación celular no implica la modificación irreversible del material genético requerido para la morfogénesis a término. El nacimiento de corderos a partir de células fetales diferenciadas y adultas también refuerza la especulación previa de la posibilidad de obtener desarrollos normales a partir de una amplia variedad de células diferenciadas». Ya en la introducción, continuaban: «Se conoce desde hace tiempo que, en anfibios, la transferencia de núcleos de queratinocitos adultos posibilita el desarrollo a formas juveniles, a estadios de renacuajo (Gurdon et al., J. Embriol. Exp. Morph. 34: 93-112, 1975). Aunque ello implica diferenciación en tejidos y órganos complejos, no se ha señalado el desarrollo hasta el estadio adulto, dejando abierta la cuestión de si un núcleo adulto diferenciado puede reprogramarse completamente».

Tras una serie de experimentos, iniciados en 1962, en los que utilizó núcleos procedentes de células del epitelio digestivo de renacuajos, John Gurdon demostró que un determinado tipo celular adulto especializado contiene toda la información genética requerida para generar un organismo completo. Gurdon introdujo la punta de una fina aguja de cristal en una célula cutánea de una rana adulta y, mediante aspiración, obtuvo el núcleo de la célula; sería el núcleo donante del experimento. Gurdon también recogió, y esta vez destruyó, el núcleo de un óvulo fertilizado; este huevo enucleado —el huevo receptor— carecía de cualquier información genética que, normalmente, guiaría el desarrollo embrionario, aunque contenía el resto de los demás ingredientes del huevo. Seguidamente inyectó el núcleo de la célula cutánea en el huevo enucleado. Tras una serie de manipulaciones, Gurdon consiguió un proceso morfogénico completo; primero el desarrollo de un renacuajo normal y, tras el proceso de metamorfosis, el de una rana adulta fértil. El experimento de Gurdon representó el primer ejemplo de clonaje de un animal, la creación de una copia idéntica de un individuo, y supuso un vuelco a la teoría entonces imperante de que el núcleo celular perdía su potencialidad muy precozmente durante el desarrollo embrionario. El núcleo de una célula somática adulta diferenciada contiene la dotación informativa genética necesaria para formar un individuo adulto normal; esto es, dispone del programa morfogénico completo.

Aunque Dolly representa un avance técnico significativo en la manipulación de embriones de mamíferos, no significa algo conceptualmente diferente de los experimentos originales de Gurdon. En vez de utilizar el núcleo de una célula epitelial de la piel de una rana, Wilmut trasplantó el núcleo de una célula epitelial de una glándula mamaria a un huevo enuclado de una oveja para crear el clon de Dolly. Técnicas similares permitirán clonar individuos de cualquier especie, incluida la humana. Por su parte, en 1920, varios años antes del trabajo de Gurdon, Hilde Proescholdt Mangold se incorporaba al laboratorio de Hans Spemann, en el Instituto de Zoología de la Universidad de Friburgo. Mangold disecó pequeñas regiones de un embrión precoz de rana (embrión donante) y los injertó en varias posiciones en un segundo embrión (embrión receptor). El objeto de tales experimentos de trasplante embrionario era identificar regiones del embrión que pudieran influir en el desarrollo potencial de regiones vecinas. En condiciones normales la región dorsal de los embriones vertebrados da lugar al cerebro, médula espinal y columna vertebral; de la región ventral se originan estructuras no neurales como la piel, los músculos y la sangre. Cuando Mangold trasplantó un pequeño trozo del futuro tejido dorsal de un embrión donante a la región ventral de un embrión receptor, obtuvo un renacuajo con dos cabezas; la propia en la región dorsal y otra ectópica ventral. Se propuso que este acontecimiento inductor estaba orquestado por un conjunto de células organizadoras dorsales («organizador de Spemann»). Estos experimentos le valieron a Spemann la concesión del Premio Nobel de Fisiología o Medicina del año 1935 (Mangold había muerto años antes a causa de un accidente casero).

Los experimentos clásicos de trasplante embrionario realizados por Hilde P. Mangold demostraron dos hechos importantes. Primero, que hay una región especializada en la región dorsal del embrión de rana, el organizador de Spemann, que puede inducir el desarrollo de un sistema nervioso accesorio cuando se trasplanta a lugares ectópicos en un embrión receptor. Segundo, que el sistema nervioso ectópico se forma a expensas de células ventrales del embrión trasplantado, y no a partir de las células dorsales procedentes del embrión donante. En otras palabras, el organizador induce a las células del huésped a hacer un segundo sistema nervioso, pero no contribuye a ello. Esta observación sugirió que el organizador era origen de una señal difusible (factor de inducción neurógena) que alteraba la identidad de las células circundantes; en presencia de esa señal neuralizante, las células que en su ausencia llegarían a ser epidérmicas son reprogramadas para hacerse neurales. En la década de los noventa, se identificaron las moléculas noggina, cordina y folistatina como tres inductores neurales.

Fig. 17. (b) El experimento de I. Wilmut.

La confluencia de técnicas derivadas de las descritas —clonación y reprogramación celular— conducirá al desarrollo de terapias celulares —clonación terapéutica, ingeniería tisular— que vencerán las dificultades existentes en los procesos de inmunocompatibilidad y rechazo de injertos, y que evitarán la utilización de fármacos inmunosupresores y los complicados protocolos de inmunomodulación. Sin embargo, tales técnicas han reabierto un debate ya añejo: los conflictos éticos de la nueva medicina.

MEDICINA REGENERATIVA

El cuerpo humano conserva, a lo largo de su vida, una cierta capacidad regenerativa. Por ejemplo, la sangre, la piel o el epitelio digestivo están en continua renovación; por su parte, hígado, huesos, músculos y vasos sanguíneos, comparten una capacidad limitada de autorreparación. Sin embargo, tras un traumatismo o una enfermedad graves, en donde existe un daño tisular extenso, la capacidad de regeneración de los tejidos adultos no es suficiente para enfrentarse con el daño producido. En muchos casos, se produce un tejido cicatrizal que es funcionalmente ineficaz (por ejemplo, en la cirrosis hepática o tras un infarto del miocardio). Cuando órganos o tejidos están irreparablemente dañados tienen que ser reemplazados por un órgano artificial o por un órgano donado para garantizar la supervivencia del organismo afectado. Sin embargo, a pesar de los avances en este campo, los órganos artificiales raramente pueden ser utilizados durante largo tiempo ni aseguran la totalidad de las funciones del órgano perdido. Por su parte, el trasplante de órganos plantea problemas biológicos y, ante todo, la disponibilidad de donantes es el principal factor limitante. Miles de pacientes esperan «su» donante.

Por todo ello, la medicina regenerativa —un término no aceptado unánimemente— es una buena alternativa para la reparación o el reemplazamiento de células, de tejidos y de órganos. William Haseltine, presidente y director ejecutivo (CEO) de Human Genome Sciences (Rockville, MD), señala que la medicina regenerativa se desarrollará en cuatro fases. La primera es reproducir los mecanismos de reparación que pone en marcha el organismo mediante la utilización in vivo de factores de crecimiento. La segunda contempla la implantación de tejidos o de órganos compuestos fuera del organismo tras la identificación de los factores involucrados en su morfogénesis. Un hecho importante es que de los 35.000 a 40.000 genes que forman el genoma humano sólo 200 son genes maestros o controladores del crecimiento y de la diferenciación celulares, y ellos jugarán un papel estelar en el desarrollo de la medicina regenerativa. La tercera utilizará tecnologías que rejuvenezcan tejidos deteriorados por la edad mediante la reprogramación de los relojes biológicos celulares; por ejemplo, rejuvenecer la piel envejecida del anciano. La fase final explotará la ciencia ahora emergente de la nanotecnología y la ciencia de materiales, que facilitarán matrices de soporte al componente celular, con el objetivo de construir órganos, sólidos o huecos, mediante la imbricación de células y de andamiajes. «Las moléculas orgánicas —dice Haseltine— están ingenierizadas a escalas subatómicas, y la nanotecnología permitirá artificializarlas. La nanotecnología hará posible fabricar nuevos componentes celulares y tisulares que permitirán su perfecta integración en el organismo humano.»

De momento, los elementos mejor conocidos son los factores de crecimiento que ya se manejan en protocolos encaminados a la regeneración de hueso, piel, cartílago, neuronas, miocitos, miocardiocitos y vasos sanguíneos, y también en los protocolos de diferenciación de células madres o troncales en tipos celulares específicos (primera fase de Haseltine). Ya en la década de los sesenta Stanley Cohen y Rita Levi-Montalcini habían identificado los factores de crecimiento fibroblástico y nervioso, por lo que recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1986; y en 1965 se observó el efecto promotor de crecimiento óseo de hueso pulverizado, lo que condujo a la identificación y aislamiento de proteínas morfogénicas del hueso. También, la segunda fase de Haseltine ha iniciado sus primeros pasos, que se han encaminado hacia la fabricación de un compuesto dermo-epidérmico indicado en el tratamiento de quemaduras y de úlceras tórpidas. Esa piel artificial, que incorpora células primarias cutáneas susceptibles de transfección génica, abre las puertas a una terapia génica cutánea con objetivos locales (expresión de péptidos bactericidas y/o de factores de crecimiento angiogénico, epidérmico o fibroblástico) a efectos de proporcionar un «bioapósito», o generales (expresión de insulina o factor antihemofílico, por ejemplo) a efectos de injertar un biorreactor productor de una proteína específica.

Uno de los principales retos de la terapia celular en sus diferentes versiones es el aprovisionamiento celular; células que deben ser uniformes en tipo y calidad, fácilmente disponibles y rigurosamente libres de patógenos. Las células utilizadas pueden ser células primarias como las cutáneas, que mantienen su potencial de multiplicación durante toda la vida, o células troncales o madres, que retienen la capacidad de diferenciarse en diferentes tipos celulares. El establecimiento de líneas de células troncales pluripotentes (CTPs) inmortales ofrece una poderosa herramienta para la investigación in vitro de los procesos de desarrollo celular y organísmico. Tales células también ofertan un impresionante potencial de aplicaciones clínicas al servir como fuente inagotable de células para trasplante y terapéutica regenerativa.

Terapia celular

Como consecuencia del trabajo pionero de Martin Evans con células de ratón en la década de los setenta, el número de la revista Science del 6 de noviembre de 1998 incluyó el artículo «Líneas celulares troncales embrionarias derivadas de blastocistos humanos», firmado por James A. Thomson y colegas. Los autores reseñan en el resumen de su trabajo: «Se describen líneas celulares pluripotentes, derivadas de blastocistos humanos, que tienen cariotipos normales, expresan altos niveles de actividad telomerásica y expresan marcadores de superficie celular específicos de células troncales embrionarias pero no característicos de otros linajes tempranos. Tras la proliferación indiferenciada in vitro durante 4 a 5 meses, tales células mantienen el potencial de desarrollo para formar trofoblasto y derivados de las tres capas germinales embrionarias, incluyendo epitelio digestivo (endodermo); cartílago, hueso, músculo liso y músculo estriado (mesodermo), y epitelio neural, ganglios embrionarios y epitelio escamoso estratificado (ectodermo). Esas líneas celulares podrían ser útiles en biología del desarrollo, en el descubrimiento de fármacos y en el trasplante médico».

Una semana después, John D. Gearhart y colegas publicaron en la Revista de la Academia de Ciencias de los Estados Unidos la obtención de células troncales pluripotentes a partir de células primordiales germinales de fetos humanos: «Células troncales pluripotentes humanas serán de incalculable valor para estudios in vitro de aspectos de la embriogénesis humana. Con el objetivo de establecer líneas celulares troncales pluripotentes, se cultivaron cordones gonadales —procedentes de fetos de 5-9 semanas— que contienen células germinales primordiales (PGCs). (…) Tras un período de 7 a 21 días, las PGCs dieron lugar a colonias (cuerpos embrioides) multicelulares semejantes a las células troncales pluripotentes murinas. (…) El estudio de los cuerpos embrioides mostró una gran variedad de tipos celulares, incluyendo derivados de las tres capas embrionarias. Sobre la base de su origen y propiedades demostradas, los cultivos derivados de PGCs humanas cumplen los criterios de células troncales pluripotentes».

Las células troncales o madres tienen la capacidad, en cultivo, de dividirse durante períodos indefinidos y de dar lugar a células especializadas. Dichas células se comprenden mejor en el contexto del desarrollo humano normal. Un individuo comienza su desarrollo a partir de la fertilización de un oocito o huevo por un espermatozoide; un encuentro por el que se forma una célula con el potencial necesario para formar un organismo completo. Este huevo fertilizado es totipotente, lo que quiere decir que su potencial es total. En las primeras horas tras la fertilización, esta célula se divide en células idénticas e igualmente totipotentes; esto significa que cualquiera de esas células, si se implantara en un útero, tiene el potencial para formar un feto. En efecto, gemelos idénticos se desarrollan cuando dos células totipotentes se separan y desarrollan dos individuos; dos seres humanos genéticamente idénticos. Aproximadamente cuatro días tras la fertilización y tras varios ciclos de divisiones celulares que conforman una esfera celular maciza con aspecto de una mora (mórula), tales células totipotentes comienzan a especializarse, formando una esfera celular hueca denominada blastocisto. El blastocisto tiene una capa externa de células y, dentro de la cavidad y en una zona determinada, una aglomeración de células denominada «masa celular interna». En un estadio posterior (gástrula), la capa exterior de células dará lugar a la placenta y a otros tejidos de soporte embrionario necesarios e imprescindibles para el desarrollo fetal en el útero. De la masa celular interna derivarán la totalidad de los tipos celulares que forman un individuo adulto.

Fig. 18. (a) Pluripotencialidad de las células de la masa celular interna pre-embrionaria: celulogénesis o diferenciación tisular embrionaria.

Fig. 18. (b) Plasticidad entre células troncales en mamíferos adultos.

Aunque cualquiera de las células (blastómeros) de la masa celular interna del blastocisto puede dar lugar a la totalidad de los tipos celulares que forman un individuo adulto, ellas no tienen la capacidad de construir un individuo, porque son incapaces de formar la placenta y los tejidos de soporte necesarios para el desarrollo del feto en el útero. Las células de la masa celular interna son pluripotentes; ello porque son capaces de dar lugar a la mayoría pero no a todos los tipos celulares que son necesarios para el desarrollo fetal. Dado que su potencial no es total, no son totipotentes y no son embriones. En efecto, si cualquiera de las células de la masa interna se colocara en un útero materno no desarrollaría un feto. Las células troncales pluripotentes sufren una especialización progresiva en células madres comprometidas a dar lugar a células con una función definida; por ejemplo, células madres hematopoyéticas que darán lugar a las diferentes estirpes celulares sanguíneas (eritrocitos, leucocitos y plaquetas), o células madres cutáneas que darán lugar a las células de la piel. Esas células madres más especializadas se denominan multipotentes. Mientras que las células pluripotentes son esenciales en los desarrollos embrionario y fetal, las células multipotentes lo son en la infancia y en la edad adulta. Por ejemplo, una de las células madres mejor conocida es la célula madre hematopoyética, que reside en la médula ósea —aunque pueden encontrase en muy escaso número en la sangre circulante— a lo largo de toda la vida de un individuo; esa célula madre es responsable de mantener la homeostasis celular sanguínea, reponiendo los hematíes, leucocitos y plaquetas que son continuamente destruidos. Una persona no puede vivir sin células madres hematopoyéticas.

En la actualidad, células troncales pluripotentes humanas pueden obtenerse de varias fuentes. Thomson et al. aislaron CTPs directamente de la masa celular interna de pre-embriones humanos en estadio blastocístico. Los investigadores recibieron embriones FIV (Fertilización In Vitro) excedentes de las necesidades establecidas para tratamientos de infertilidad. Los embriones fueron obtenidos con propósitos de reproducción, no de investigación. Tras la obtención del consentimiento informado y aprobación de las parejas donantes, el equipo investigador disoció las células de la masa celular interna y, tras cultivarlas, obtuvo una línea de células troncales pluripotentes. Por su parte, el equipo de Gearhart et al. aisló células troncales pluripotentes de tejido fetal obtenido de embarazos interrumpidos. Tras la obtención del consentimiento informado y la aprobación de las parejas progenitoras que habían tomado la decisión de abortar, los investigadores tomaron células (células primordiales germinales) del tejido fetal destinado a formar ovarios o testículos. Aunque las células desarrolladas en los laboratorios de Thomson y de Gearhart derivaron de fuentes diferentes, parecen muy similares en sus comportamientos.

Hay otras dos posibilidades para obtener células troncales pluripotentes. Una, células carcino-embrionarias derivadas de teratocarcinomas. Mientras que las células troncales derivadas de la masa celular interna del blastocisto y las derivadas de la gónada primitiva fetal son diploides, las líneas celulares carcino-embrionarias son típicamente aneuploides, por lo que no son un modelo apropiado de un desarrollo normal. Por otro lado, la utilización de transferencia nuclear celular somática (TNCS) puede ser otra vía por la que pueden obtenerse CTPs. En estudios con animales utilizando TNCS, los investigadores toman un oocito animal normal del que extirpan el núcleo. El material restante del oocito enucleado contiene nutrientes y otros factores que son esenciales para el desarrollo del embrión. Luego, una célula somática (cualquier célula que no sea un oocito o un espermatozoo) se pone en contacto con el oocito al que se extirpó el núcleo; contacto tras el que se fusionan ambas células. La célula resultante de la fusión es una célula totipotente cuyos descendientes celulares pronto formarán un blastocisto, cuyas células de la masa celular interna pueden utilizarse como CTPs. Una variante de este procedimiento ampliamente debatida es el clonaje terapéutico por el que se obtiene un blastocisto a partir de la transferencia del núcleo de una célula somática de un enfermo a un oocito anucleado donado. En este último caso, las células troncales pluripotentes serán utilizadas en beneficio del propio enfermo, produciendo el tipo celular adecuado para reemplazar el tejido enfermo causante de su enfermedad.

Fig. 19. Procedencia de células troncales.

Varias son las razones que justifican el aislamiento e investigación de las células troncales pluripotentes. En el plano más fundamental, las CTPs pueden ayudar a comprender los complejos acontecimientos que ocurren durante el desarrollo o morfogénesis. En este contexto, un objetivo primario es la identificación de los factores involucrados en el proceso de toma de decisiones que resulta en la especialización celular. Se conoce que la activación y el silencio génicos son esenciales en este proceso, pero se desconocen los mecanismos que los controlan. Algunas de las condiciones médicas más comprometidas tal como el cáncer o las malformaciones congénitas se deben a aberraciones en la especialización o en la división celular. Un mejor conocimiento del proceso morfogénico en condiciones normales permitiría atajar aquellas situaciones patológicas. La investigación con CTPs podría modificar las estrategias de diseño de fármacos más eficaces y más seguros. Las CTPs humanas son modelos fiables para servir de primer filtro en el estudio de nuevos fármacos; sólo aquellas moléculas que superaran este primer filtro pasarían a ser comprobadas en animales de laboratorio y, por último, incluidas en ensayos clínicos.

Pero el objetivo más ambicioso es la utilización de las CTPs en «terapia celular». Numerosas enfermedades son el resultado de aberraciones de la función celular o de destrucción tisular. Hoy, las células y órganos donados son la única alternativa para sustituir o reparar los tejidos lesionados. Desgraciadamente, el número de personas que esperan un órgano o tejido supera con creces las disponibilidades. Las CTPs, estimuladas para desarrollar células especializadas, ofrecen la posibilidad de disponer de una fuente inagotable de células y de tejidos para tratar un amplio abanico de patologías como las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson, lesiones de la médula espinal, infartos cerebral o miocárdico, diabetes, etc. No hay, prácticamente, campo alguno de la medicina ajeno a esta innovación terapéutica. Por ejemplo, el trasplante de cardiomiocitos representa una nueva esperanza a miles de pacientes que padecen insuficiencia cardiaca, o el trasplante de células beta-pancreáticas puede mitigar la necesidad de insulina en pacientes diabéticos.

Sin embargo, la tecnología de las CTPs dista mucho de estar dominada. En primer lugar, no está resuelta la cadena de acontecimientos que dirigen a una CTP hacia la especialización deseada, y, lo que es más importante, el trasplante de CTPs está sometido a las mismas reglas de compatibilidad que el trasplante de órganos y de tejidos. Sólo el clonaje terapéutico —una modalidad de TNCS— evita los problemas de rechazo, porque las CTPs derivan de un blastocisto genéticamente idéntico al núcleo donado por el propio paciente.

Tal como se ha indicado, células troncales multipotentes se encuentran en algunos tipos de tejidos adultos. De hecho, como ya se indicó, tales células troncales son necesarias para reponer las células que normalmente se destruyen y/o eliminan del organismo (células sanguíneas, células epiteliales digestivas, células epidérmicas cutáneas). Células troncales multipotentes no se encuentran en todos los tejidos adultos, pero el catálogo se amplía cada día. Por ejemplo, un dogma bien aceptado establecía que el sistema nervioso central era estable y carente de células con potencial regenerador; sin embargo, se han identificado y aislado células troncales neurales en ciertas áreas cerebrales.

Por su parte, sólo recientemente se han tenido pruebas de que células multipotentes, como, por ejemplo, células troncales hematopoyéticas, pudieran reprogramarse para producir células cutáneas, hepatocitos u otro tipo celular diferente a una célula troncal hematopoyética o a algún tipo específico de célula sanguínea, como cabía esperar. Diferentes modelos animales han demostrado que algunas células troncales adultas son capaces de reprogramarse y diferenciarse en diversos tipos de células especializadas, diferentes de la línea celular primitiva. Por ejemplo, en el ratón se ha demostrado que las células troncales neurales colocadas en la médula ósea producen diversas células sanguíneas; y en la rata, células troncales encontradas en la médula ósea son capaces de producir hepatocitos y neuronas («transformación de sangre en hígado o en cerebro»). En todo ello el ambiente celular parece ser determinante. Tales hallazgos sugieren que incluso después de que una CTP ha comenzado la especialización, tal célula puede, bajo determinadas condiciones, ser más flexible de lo que en un principio se pensó.

La investigación con células troncales adultas humanas sugiere que las células multipotentes tienen un gran potencial de utilización en investigación y en el desarrollo de terapias celulares. Por ejemplo, sería de gran utilidad el empleo de células troncales adultas en trasplantes. Si pudieran aislarse células troncales adultas de un paciente, inducir su división y dirigir su especialización, y luego retrasplantarlas al paciente, es indudable que tales células pasarían desapercibidas al sistema de vigilancia inmunológico y serían aceptadas. Ello evitaría la necesidad de acudir a blastocistos humanos como fuente de células troncales, evitando la polémica ético-legal existente.

Sin embargo, existen limitaciones a dicha estrategia. En primer lugar, no todos los tejidos adultos parece que poseen células troncales disponibles; en segundo lugar, las células troncales adultas son difíciles de aislar y purificar, y existen en cantidades mínimas; una cantidad que disminuye con la edad. Por ejemplo, células cerebrales capaces de actuar como células troncales neurales sólo han podido ser obtenidas a partir de procedimientos neuroquirúrgicos en pacientes epilépticos, lo que no es un procedimiento trivial. Cualquier intento para usar células troncales del propio cuerpo de un paciente requiere que tales células puedan ser, primero, obtenidas y, luego, cultivarlas en cantidad suficiente para utilizarlas terapéuticamente. En algunas situaciones agudas puede ser que no haya tiempo suficiente para completar el «proceso de fabricación». En otros casos, como los debidos a un defecto genético, puede ser que el mismo defecto que se pretende combatir afecte a las propias células troncales; en tal caso las células troncales del paciente no serán apropiadas para el trasplante; en este caso, la combinación de terapia génica puede obviar el problema. También, las células troncales adultas pueden albergar errores de ADN propios de las células adultas. Además, no está claro que las células troncales de los adultos sean pluripotentes en el sentido que los son las CTPs del blastocisto. Todo ello son puntos débiles, hoy en día —seguro que resueltos mañana—, en la utilidad potencial de la terapia con células troncales adultas.

In vitro, la diferenciación de células troncales embrionarias sucede cuando las señales de autorreplicación provenientes de factores de crecimiento no son suficientes en el medio de cultivo. La naturaleza exacta de tales señales se desconoce en el momento actual, aunque parece que son suministradas por los cebadores (fibroblastos) del medio de cultivo. Las propiedades distintivas de las células en estadio pluripotente incluyen la expresión de fosfatasa alcalina y de varios marcadores en la superficie celular. Dos características moleculares adicionales de las células madres son las expresiones de telomerasa y de un factor de transcripción específico (Oct. 3/4). La telomerasa es la enzima responsable del mantenimiento de los telómeros en los extremos cromosómicos y se expresa únicamente en células embrionarias de la línea germinal; por el contrario, la mayoría de las células somáticas no muestran actividad telomerásica, con lo que sus telómeros se acortan con cada división celular —un mecanismo involucrado en la senescencia celular—. La expresión del factor de transcripción señalado se encuentra exclusivamente en células embrionarias precoces y en la línea germinal, y es necesario para la formación de la ICM. En cualquier caso, mientras que la ciencia de las células troncales progresa sobre bases cada vez mejor establecidas, la política sobre sus posibilidades es mucho menos clara.

Como se ha indicado, la obtención de CTPs humanas ha desencadenado enormes expectativas sobre la base de su posible utilización en el estudio de la biología del desarrollo y en aplicaciones humanas en las que se incluye el trasplante celular. El objetivo primario es manipular la diferenciación de células ES humanas de tal manera que puedan obtenerse, in vitro o in vivo, una población uniforme de precursores o, incluso, células completamente diferenciadas. Hasta el momento, los resultados obtenidos permiten agrupar los factores de diferenciación en tres grupos: los que inhiben los linajes endodérmico y ectodérmico pero permiten la diferenciación de células mesodérmicas (TGF-β1 y activina-A); un grupo que incluye factores que permiten o inducen la diferenciación en células ectodérmicas y mesodérmicas (ácido retinoico, bFGF, BMP-4 y EGF), y un tercer grupo que permite la diferenciación de los tres linajes embrionarios (NGF y HGF). La comparación de las diferenciaciones espontánea e inducida mediante factores de crecimiento sugiere que la mayoría de tales factores inhibe la diferenciación de tipos celulares determinados y que el efecto negativo es más pronunciado que un hipotético efecto inductor. Tal comportamiento apunta a que la diferenciación específica pudiera conseguirse utilizando inhibidores (follistatina, noggina) que bloquean los factores de crecimiento endógenos producidos durante la diferenciación.

En resumen, las células troncales han sido consideradas como células indiferenciadas capaces de proliferar, autorregenerarse, productoras de una numerosa progenie de células diferenciadas y regeneradoras de tejidos. Generalmente se pensó que sólo las células troncales embrionarias son pluripotentes, dado que durante las fases más precoces del desarrollo tal plasticidad es crítica.

Numerosos datos han demostrado este supuesto, y la diferenciación de células troncales embrionarias en un amplio rango de tipos celulares está bien documentada in vivo e in vitro. Por el contrario, el punto de vista tradicional respecto a las células troncales en el adulto restringe su potencial regenerativo y de diferenciación a los tejidos en que residen. Son ejemplos válidos los hepatocitos que proliferan tras hepatectomía parcial, las células troncales hematopoyéticas que reconstruyen la población hematocítica tras irradiación letal, las células satélites musculares que reparan el músculo esquelético dañado o los precursores queratinocíticos que participan en la cicatrización de las heridas. Además de la capacidad de reparación del tejido dañado, las células troncales juegan un papel clave en el mantenimiento de la homeostasis tisular, por ejemplo asegurando las dotaciones celulares sanguínea y cutánea. Invariablemente, los diagramas de la diferenciación de la progenie de las células troncales del adulto han sido lineales e irreversibles, mostrando una progresión ordenada a lo largo de una vía perfectamente definida que concluye en un tipo celular terminal diferenciado.

Sin embargo, este punto de vista del potencial celular troncal del adulto ha sido revisado recientemente. Se ha demostrado que células derivadas de la médula ósea no sólo garantizan el reemplazamiento de los hematocitos, sino que también contribuyen al mantenimiento de la masa celular del músculo, hígado, cerebro y endotelio vascular. Algunos trabajos señalan un movimiento de tales células troncales en dirección opuesta y sugieren que células derivadas del músculo o del cerebro pueden dar lugar a células sanguíneas. Células estromales de la médula ósea, distintas de las células troncales hematopoyéticas, son capaces de producir una multitud de tipos celulares. Aunque muchas de tales transiciones celulares se han observado principalmente tras daño tisular, en algunos casos tales transiciones entre distintos compartimientos tisulares se han observado en ausencia de lesión tisular. Se sabe desde hace décadas que células diferenciadas adultas pueden cambiar su destino. Por ejemplo, en el adulto se produce transdiferenciación de células del iris productoras de melanina en células productoras de cristalinas tras la extirpación del cristalino, o cuando células musculares diferenciadas se fusionan con células maduras procedentes de cualquiera de las tres láminas germinales embrionarias (hepatocitos endodérmicos, queratinocitos ectodérmicos o fibroblastos mesodérmicos), la expresión de genes musculares en los núcleos no musculares ocurre en unos pocos días. Estos experimentos, más el clonaje de anfibios y de mamíferos, han demostrado que el estado de diferenciación de las células adultas no es fijo e irreversible, sino que está regulado por un proceso dinámico activo que requiere regulación continua. El descubrimiento de que células troncales del adulto puedan residir originalmente en un tejido y luego contribuir a otro sugiere un grado previo y desconocido de plasticidad en la función de las células troncales del adulto (véase figura 18).

Tales observaciones sugieren que la biología de las células troncales puede ser más compleja de lo que hasta hace poco tiempo se aceptaba. El descubrimiento de que las células troncales en el adulto, inicialmente residentes en un determinado tejido, pueden contribuir a la integridad de otro en un momento dado sugiere un grado de plasticidad en la función de las células troncales en el adulto hasta ahora desconocido. Ello indica que cambios en el destino celular son una propiedad natural de las células troncales en el adulto; propiedad que puede estar involucrada en la homeostasis celular fisiológica y en la reparación del daño tisular, a lo largo de la vida de un individuo. Aunque la frecuencia de tales acontecimientos es baja, recientes e insospechados hallazgos sugieren que las células troncales en el adulto están en un estado de flujo y que el concepto de células troncales tejido-específicas está obsoleto. De acuerdo con esto, las células troncales en el adulto no sólo actúan localmente en los tejidos en que residen, sino que pueden ser movilizadas y reclutadas en la circulación para ocuparse en la regeneración de diversos tejidos en sitios distantes. Incluso tipos celulares marcadamente especializados pueden reprogramarse, revirtiendo su estado diferenciado, y contribuir al «pul» de células troncales circulantes, como han demostrado estudios recientes con células musculares y con neuronas. De acuerdo con este nuevo punto de vista, al menos algunas células troncales del adulto tienen una gran plasticidad y son capaces de rediferenciarse en microambientes apropiados. Factores de orientación (homing) atraen a las células troncales circulantes y, una vez reclutadas en el sitio de interés, factores de crecimiento dirigen su reprogramación o rediferenciación. Lo mismo es válido para células pluripotentes exógenas introducidas —vía endovenosa o in situ— para tratar una lesión tisular. Por otro lado, la capacidad de actuar como célula troncal puede ser una función celular compartida por numerosos tipos celulares; de la misma manera que la práctica totalidad de las células de un organismo pueden activar un programa apoptótico en respuesta a determinados tipos de agresión, diversas células del organismo podrían ser capaces de actuar como células troncales ante determinadas señales. Por tanto, una célula troncal no es necesariamente una entidad celular particular, sino una función que puede ser asumida por diversos tipos celulares.

Fig. 20. Terapia celular: reparación de músculo cardiaco mediante células troncales procedentes del animal adulto.

Como conclusión, el propósito de la terapia celular es canalizar, in vivo, células humanas multipotentes con alta capacidad proliferativa en programas de diferenciación específicos; un objetivo que se considera factible dentro de los próximos cinco años. Un logro más ambicioso es la construcción de órganos, quizás un riñón o un ojo o, incluso, una parte del cerebro; esto representa un reto mucho mayor que la «mera» generación de tipos celulares especializados. No menos de veinticinco años habrán de pasar para ello; por ahora sólo ha sido posible ingenierizar un sucedáneo dermo-epidérmico útil en el tratamiento de quemaduras y de úlceras de distinto tipo. Es posible especular que la reprogramación de una célula troncal queratinocítica en cualquier otra célula troncal somática pueda, en un futuro más o menos próximo, tratar una enfermedad específica a partir de una simple biopsia de piel del paciente. Por otro lado, la coincidencia de las terapias génica y celular hará, en último término, inagotable tal estrategia. Más cerca se antoja la combinación de la ingeniería celular con andamiajes o matrices de biopolímeros a efectos de conseguir órganos bioartificiales (ingeniería de tejidos).

Ingeniería de tejidos

El otro ingrediente indispensable a la hora de construir un neo-órgano —una forma tridimensional— es el andamiaje que lo soporta. El éxito clínico de los implantes bioinertes, bioactivos y reabsorbibles ha sido la respuesta a las necesidades de una población que envejece rápidamente. Los primeros biomateriales eran bioinertes; sus características distintivas eran la resistencia y la atoxicidad, esta última definida por la mínima respuesta inmune por parte del organismo. La segunda generación de materiales biomédicos proporcionó compuestos bioactivos que podían suscitar una acción y reacción controladas en el ambiente fisiológico. Otro avance importante de esta segunda generación fue el desarrollo de biomateriales reabsorbibles que exhibían un patrón de degradación química y de reabsorción controlado; con ello, el problema de la interfaz implante-organismo (que exige biocompatibilidad o ausencia de reacción inmunológica) quedaba eliminado, al ser reemplazado el material biomédico por tejido neoformado.

La tercera generación de biomateriales se está desarrollando desde la perspectiva de métodos biológicos de reparación y de regeneración de tejidos. Los nuevos materiales biomédicos se diseñan para estimular respuestas celulares específicas a nivel molecular. Modificaciones moleculares de sistemas poliméricos reabsorbibles provocan interacciones específicas con moléculas de la superficie celular y dirigen la proliferación o la diferenciación celular, o la producción y organización de matriz extracelular. Vidrios bioactivos de tercera generación y materiales espumosos macroporosos se designan para activar genes que dirigen la regeneración tisular. Ingeniería tisular —fabricación de órganos y de tejidos— y regeneración tisular in situ son dos estrategias en la utilización de biomateriales confeccionados. Hace unos pocos años estos conceptos eran inimaginables. Debe recordarse que hace no más de treinta años la mera propuesta de un material que no fuera rechazado de inmediato por el organismo era una fantasía.

El hígado sano es capaz de autorregenerase tras una agresión, pero una vez dañado por fibrosis o cirrosis —una cicatrización anómala causada por una serie de agresiones crónicas como el abuso de alcohol o las hepatitis virales—, tal capacidad se pierde. El trasplante de hígado es un tratamiento de rutina en hepatopatías terminales; pero la escasez de hígados donados plantea problemas similares a los establecidos en el trasplante de corazón. Sistemas mecánicos de asistencia circulatoria y riñones artificiales, que ofrecen un compás de espera hasta el trasplante cardiaco o renal, tienen en el hígado bioartificial su contrapartida en el campo de la hepatología.

El hígado tiene asignadas una serie de funciones cruciales que son llevadas a cabo principalmente por los hepatocitos. Estas células sintetizan muchas proteínas —factores de coagulación, por ejemplo—; producen bilis, y regulan el metabolismo de proteínas, hidratos de carbono y grasas. Los hepatocitos destoxifican el amonio producido en el metabolismo del nitrógeno, y degradan alcohol y otras drogas y fármacos; además, las células de Kupffer —una población celular hepática relevante— forman parte del sistema inmunológico. El problema es decidir cuáles son las funciones hepáticas que deben llevarse a cabo por un biorreactor hepático artificial. La función biosintética puede que sea, tal vez, la menos importante. El principal reto para el biorreactor hepático del futuro es cómo mantener hepatocitos funcionales viables fuera del organismo; quizá la ciencia de biomateriales proporcione andamiajes que induzcan a los hepatocitos a retener su polarización epitelial, o la ingeniería tisular, mediante el cocultivo celular, consiga la organización tridimensional esencial para el correcto funcionamiento del órgano.

La revista Time predijo en el año 2000 que la «ingeniería tisular» sería la actividad más pujante de los próximos decenios. No hay dudas sobre la necesidad de productos de ingeniería tisular o medicina regenerativa. La medicina regenerativa promete una solución más permanente que la que ofrecen los productos farmacológicos al uso. Pero hasta la fecha, las compañías involucradas en medicina regenerativa han captado la atención de los medios de comunicación, pero no de los inversores. La financiación es el principal problema de las compañías interesadas en medicina regenerativa; un área particularmente especulativa y costosa. El «santo grial» de la medicina regenerativa es —está claro— desarrollar órganos o partes de órganos en aquellas parcelas donde la escasez de órganos donados es más acuciante y el mercado potencialmente más vasto. Pero cualquiera de esos productos dista de estar disponible para el mercado antes de diez años (¿2015?); por ello, el director de una de las compañías interesadas comentaba que no está claro cómo hacer comercialmente viable a la empresa, pues el modelo de negocio requiere encontrar un balance entre el interés científico y el pragmatismo comercial.

Con todo, los equipos de Wisconsin y de Baltimore, junto con otro de la Universidad de California, en el campus de San Francisco —un tercer participante en la carrera «troncal» que se inició hace más de diez años— han licenciado los derechos comerciales de sus productos a Geron Corporation, una compañía de biotecnología sita en Menlo Park, California, si bien el equipo de Thomson compartirá sus células con cualquier investigador académico que lo solicite, siempre que firme un compromiso para no utilizarlas en investigaciones sobre clonaje reproductivo ni para obtener quimeras.

BIÓNICA

Órganos artificiales

En el contexto médico, biónica se refiere al desarrollo de órganos artificiales: una prótesis ocular o una retina artificial; un pulmón o un riñón artificiales, etc. La biónica también se refiere a artilugios mecánicos que emulan el comportamiento de un organismo vivo: desde un miembro artificial controlado electromecánicamente a robots de diferentes tipos. En uno u otro sentido, la biónica tiene una rica y fascinante historia. En el desarrollo de las prótesis de brazos y de piernas, el progreso ha sido un proceso lento y gradual; por el contrario, en otros campos, como en el trasplante de órganos, pasaron décadas desde los intentos iniciales hasta los logros modernos que garantizaron la rutina de tales procedimientos. Este progreso a ráfagas ha sido contingente, las más de las veces, del éxito en otras disciplinas en principio distantes; por ejemplo, la dependencia de los trasplantes respecto de la inmunología o del descubrimiento fortuito de fármacos antirrechazo.

Tal vez, en el contexto biónico, uno de los temas más conocidos es el del corazón artificial. Los trasplantes de corazón se contemplan como milagros por su impacto en la cuantía y calidad de vida; desafortunadamente, como los milagros, no se prodigan. Cada año, en Estados Unidos alrededor de 2.000 pacientes con fracaso cardiaco terminal reciben un corazón ajeno. Y otros 400.000 individuos desarrollan fracaso cardiaco cada año; de ellos, 30.000 a 100.000 son candidatos potenciales a un trasplante cardiaco. Los médicos —arropados por un consenso general— deben determinar, entre todos ellos, cuáles son los candidatos para un trasplante. La edad, otras enfermedades concomitantes o determinados hábitos son condicionantes desfavorables. Pero nadie quiere encontrarse en la incómoda posición de tener que decidir quién accede y quién no a un trasplante. Así, los médicos, durante décadas, han desarrollado, de la mano de ingenieros y otros especialistas, máquinas complejas —marcapasos y válvulas artificiales cardiacas, por ejemplo— que pueden salvar pacientes terminales. El objetivo final es desarrollar una máquina tan buena o incluso mejor que el corazón donado, evitando la necesidad de un trasplante. Como resultado del amplio eco en los medios de comunicación de la reintroducción del corazón artificial total en julio de 2001, el interés de la comunidad médica y de los ciudadanos en general ha reabierto la discusión sobre la utilización de los sistemas mecánicos de asistencia circulatoria en el tratamiento de las cardiopatías terminales.

Fig. 21. Biónica. Corazón artificial total: Abio Cor® / Abio Med, Mass.

El implante de un corazón artificial total es una intervención de alto riesgo que reemplaza la función cardiaca; una función que pasa a depender de la tecnología más sofisticada de las aplicadas hasta ahora en el ser humano. Un corazón artificial total debe latir, aproximadamente, entre 35 y 40 millones de veces por año, asegurando una eyección de sangre entre 5 y 6 litros por minuto. Los diseños actuales ofrecen una fiabilidad comparable a la supervivencia de los trasplantes cardiacos. Un corazón artificial total, como el implantado hace poco más de un año, es una construcción de titanio y polímeros que utiliza un sistema electrohidráulico para cortacircuitar la sangre de las cámaras de eyección derecha e izquierda del corazón.

Pero un corazón artificial total presenta muchos retos de diseño. Con toda probabilidad el paciente morirá rápidamente si la máquina falla. El principal problema es la formación de coágulos sobre las válvulas de la prótesis como respuesta al contacto del material «extraño» con el que la sangre está constantemente en contacto, y facilitado por las condiciones hidrodinámicas del flujo sanguíneo provocadas por el perfil interno de la prótesis. También pueden surgir problemas pulmonares por falta de acoplamiento entre los flujos derecho e izquierdo de la prótesis. La infección es otra amenaza, y problemas de diseño hacen que los corazones artificiales totales no se adapten a los tórax de mujeres ni de niños. Las limitaciones inherentes de la tecnología de las prótesis cardiacas totales actuales hacen que sólo el 10 por 100 de los pacientes con cardiopatía terminal sean candidatos a tal estrategia terapéutica.

Frente a ello, la mayoría de los clínicos creen que el 90 por 100 de tales pacientes pueden beneficiarse de asistencia mecánica ventricular, que ayuda al ventrículo izquierdo, la localización preferente del daño cardiaco grave, en su función eyectora de sangre hacia el sistema arterial periférico. Durante el reposo ventricular que asegura la asistencia mecánica ventricular, el músculo cardiaco enfermo comienza su recuperación, pudiendo conseguir la reparación y mejorar la función, lo que elimina, en ocasiones, la necesidad de un trasplante posterior.

El diseño de los dispositivos de asistencia mecánica ventricular comenzó a principios de la década de los sesenta, pero su progreso se aceleró significativamente en la década de los noventa. Hasta la fecha, miles de pacientes se han beneficiado, a veces durante varios años, de la asistencia mecánica ventricular. El sistema más utilizado es un motor que produce un flujo de sangre pulsátil y al que se asigna una incidencia mínima de émbolos utilizando exclusivamente aspirina como anticoagulante. Más recientemente se han desarrollado bombas —más sencillas y baratas— que producen un flujo de sangre continuo no pulsátil, que no provoca pulso palpable ni presión sanguínea periférica medible. Todos los desarrollos —prototipos— están en fase de ensayo clínico.

El futuro incluye dos escenarios: la utilización de pequeñas bombas de sangre suspendidas magnéticamente, completamente implantadas y alimentadas mediante fuentes de energía transcutáneas; y la combinación sinérgica de tales bombas con las nuevas terapias biológicas: terapia génica, como la transfección del gen de factor proangiogénico, que estimulará la formación de nuevos vasos en un territorio infartado; el trasplante de células madre musculares, que reemplazarán a las células perdidas tras un taponamiento de una arteria coronaria, o la administración de fármacos que estimulan una hipertrofia fisiológica del músculo cardiaco sano remanente, asegurando una mayor fuerza contráctil. Una vez que el miocardio está reparado, la bomba puede ser retirada.

Ingeniería biomédica

Por su parte, los ingenieros biónicos se esfuerzan en construir herramientas que restablezcan la movilidad en aquellas personas que han perdido, física o funcionalmente, una o varias de sus extremidades. Esas herramientas son el resultado de la amalgama de los materiales más avanzados, de microelectrónica y megacomputación, de robótica avanzada y de sofisticados algoritmos. Esos ingenieros están aprendiendo cómo y dónde pueden acceder al sistema sensoriomotor residual a efectos de transmitir sus «intentos» motrices a las partes corporales reemplazadas o reactivadas.

Cuando se reemplaza una parte corporal perdida por otra artificial, aparece un ingrediente de lo más común: la comunicación. Desafortunadamente para las partes biónicas, la comunicación es el eslabón más débil de la cadena de componentes que incluye electrónica, computación, actuadores, mecanismos y materiales. La profunda brecha entre las capacidades humanas y de las máquinas es reflejo de esa falta de comunicación. La biónica puede restaurar la motilidad perdida si el paciente, primero, puede expresar control cognitivo sobre funciones motoras relevantes a través de una anatomía residual, y, segundo, si un diseño electrónico puede recoger y descifrar esa voluntad. El primer requerimiento queda satisfecho en aquellos individuos que han perdido alguna función por parálisis o por amputación, pero que pueden imaginar que controlan articulaciones afuncionales o ausentes. Esos individuos expresan control motor sobre sus miembros perdidos mediante una actividad neural dirigida a sus miembros residuales; una expresión que puede registrarse mediante la apropiada tecnología. Pacientes que no reúnen este requisito por lesión del componente neuromuscular residual tienen una opción quirúrgica reconduciendo sus nervios motores de una región (la mano, por ejemplo) a regiones alternativas (el hombro, por ejemplo). En los ejemplos apuntados, la transferencia de las señales de control de una mano hacia los músculos pectorales hace que tales señales pueden ser fácilmente accesibles y descifradas.

El segundo requerimiento es más problemático dada la complejidad del control del movimiento humano. Cada acción se origina a partir de unas pocas neuronas de la corteza frontal, cuyo trabajo conjunto dispara la actividad de un complejo entramado neuronal, que coordina las acciones de varios músculos agonistas efectores, y tras recibir y procesar información de retroalimentación a partir de millones de sensores táctiles, posicionales y visuales. Ello constituye una nueva disciplina: háptica. Transformar esa maraña de millones de pulsos eléctricos en movimientos gráciles es una rutina ejecutada sin dificultad por el sistema sensoriomotor, pero que la ingeniería biónica apenas comienza a vislumbrar. Sin embargo, el primer paso ya está dado con el RoboWalker ®, un exoesqueleto que posibilita andar a individuos paralíticos.

Aunque es difícil de duplicar, el sistema sensoriomotor humano está siendo abordado por interfaces biónicas cada vez más versátiles. El control cognitivo de miembros artificiales, al menos para funciones primitivas como agarrar, puede conseguirse con una interfaz cerebro-máquina biónica en individuos con miembros amputados o paralíticos. Pacientes con discapacidades motoras pueden desarrollar habilidades primarias cuando las instrucciones de sus cerebros o médulas espinales son recogidas mediante métodos no invasivos —electroencefalograma—, o por medio de electrodos implantados. Pacientes tetrapléjicos entrenados con un chip implantado en el cerebro han aprendido a mover cursores, a seleccionar letras en una computadora y a dirigir los movimientos de un brazo robótico utilizando una tecnología conocida como interfaz cerebro-computadora.

¿Cuántas más funciones pueden restaurarse con sistemas biónicos avanzados? Funciones complejas —andar— probablemente no puedan conseguirse a partir de métodos no invasivos por su deficiente resolución de la actividad cerebral. La dificultad de extraer información volitiva del electroencefalograma se debe a las limitaciones de la tecnología actual, incapaz de descifrar más de 25 bits de información (tres caracteres) por minuto. El movimiento más simple exige una velocidad de procesamiento miles de veces más rápida. Una resolución más fina y por ello más funcional, puede obtenerse mediante el registro directo a través de electrodos implantados en la corteza cerebral. El número mínimo de neuronas requeridas para elaborar un conjunto de movimientos coordinados no excede, probablemente, el millar; sin embargo, la electrónica hoy disponible impide, por su volumen, colocar mil electrodos sobre un cráneo humano. Por ahora, la electrónica del tipo interfaz cerebro-computadora o interfaz cerebro-máquina debe ubicarse sobre la superficie craneal y recibir las señales de manera indirecta a través del cráneo; una tecnología que, en primates, ha demostrado su operatividad en tiempo real, aunque en operaciones extraordinariamente sencillas.

Mientras que las interfaces cerebrales bucean en el sistema sensoriomotor, poniendo directamente al cerebro al frente del control del movimiento, estrategias biónicas alternativas circuitean al cerebro y se comunican directamente con el sistema neuromuscular periférico. Tales interfaces periferia-máquina operan mediante estimulación eléctrica funcional de los nervios y músculos periféricos, y pueden programarse para patrones o conjuntos de movimientos específicos. Un ejemplo es FreeHand ®, que restaura la capacidad de agarrar en pacientes con parálisis de los miembros superiores; ello mediante el control, sobre los músculos extrínsecos de la mano, por los músculos del hombro que generan ondas de radio que activan electrodos en el antebrazo.

Las tecnologías biónicas pueden adaptarse para restaurar en algún grado casi cualquier función perdida. Hoy en día, el interés se orienta principalmente hacia los parapléjicos que pueden deambular sin ayuda externa, mediante la estimulación programada de la médula espinal (Parastep System®). La estrategia estrictamente periférica requiere tecnología de estimulación eléctrica funcional que microcontrole todas las acciones. Un control más natural puede conseguirse mediante el desarrollo de interfaces híbridas cerebro-máquina, en las que las señales volitivas recogidas electro-encefalográficamente pueden controlar los músculos.

Fig. 22. El Parastep System™ estimula eléctricamente músculos específicos de las piernas mediante un programa controlado por computadora, remedando el movimiento de marcha.

Un nuevo diseño —Bion®— ha supuesto un destacado avance en la coordinación biónica de los movimientos musculares. Los biones son estimuladores del tamaño de un grano de arroz que pueden inyectarse en los músculos con una aguja estándar y controlarse por una fuente externa de radiofrecuencia. Diferentes ensayos clínicos han demostrado su operatividad durante más de un año. Diversos biones pueden controlar de manera independiente cada uno de los músculos involucrados en un movimiento coordinado. El control directo de los músculos es deseable porque, al contrario de los actuadores (actuators) robóticos, los músculos humanos responden, incomprensiblemente, de un modo no lineal e impredecible a su controlador natural: las neuronas.

Cuando se excluye al cerebro de los circuitos de control, los ingenieros biónicos deben descodificar, de alguna manera, la volición en la periferia. La estrategia más común es entrenar a los usuarios para ejecutar actividades musculares específicas que producen patrones electromiográficos superficiales, reconocibles por el descodificador. Esta estrategia puede restaurar un número limitado de actividades, como agarrar en una dimensión; pero es incapaz de resolver voliciones con más de un grado de libertad. Otra alternativa de control electromiográfico registra voliciones en el conjunto tridimensional de fuerzas generadas en el miembro residual: imagen cinética residual. Una ventaja de este tipo de imagen es que es biomimética: las vías motoras originales pueden utilizarse para controlar partes robóticas sustitutivas, como los dedos de una mano. Esto lo consigue la prótesis manual biomimética Dextra®.

Fig. 23. Bion® (BIOnic Neuron)/Advanced Bionics, Boston: microdispositivo electrónico implantable —inyectable en cualquier músculo— para tele-estimulación eléctrica terapéutica.

Cada estrategia de restauración biónica se especializa para su utilización en una situación característica particular. Por ejemplo, la tecnología de interfaz cerebro-computadora está indicada en pacientes con parálisis extensas, para quienes la comunicación más simple con el mundo externo es el objetivo primario. La estrategia especular de la interfaz cerebro-computadora, la interfaz computadora-cerebro, puede tratar condiciones como la enfermedad de Parkinson, dominada por los temblores. El primer diseño comercial con este propósito estimula rítmicamente el tálamo para simular las operaciones de las neuronas enfermas. Personas con un sistema nervioso central intacto, pero que han perdido completamente la función de grupos musculares específicos, pueden ser ayudados por diseños robóticos controlados directamente desde el cerebro mediante sistemas de interfaz híbrida cerebro-máquina, o desde los músculos o los nervios periféricos a través de sistemas de interfaz periferia-máquina. Artilugios estrictamente periféricos pueden controlarse merced a la activación muscular. Tales interfaces, posiblemente en combinación con reinervación quirúrgica, puedan beneficiar a parapléjicos, amputados y a pacientes con otras enfermedades neuromusculares. Es posible que los problemas de las interfaces vayan resolviéndose con rapidez, pero existen otras limitaciones. En primer lugar, la microtecnología no elimina el problema de la limitación de espacio; una interfaz mínima para abordar movimientos primarios exige una superficie de 60 centímetros cuadrados. Sólo la nanotecnología solucionará el problema. Conseguida la miniaturización adecuada, otro problema es conseguir sellar herméticamente el mecanismo a efectos de aislarlo de la corrosión insalvable por los fluidos orgánicos. Tampoco debe olvidarse la susceptibilidad de la electrónica, en especial de los sistemas digitales, a la interferencia electromagnética generada principalmente con el trabajo cardiaco y con la actividad cerebral. Los requerimientos energéticos y de computación, en especial los sistemas de descodificación, son otros retos sin resolver. Por último y a efectos de conseguir un control por retroalimentación, el enraizamiento de la prótesis —osteointegración— es un tema relevante; ello proporcionará un engarce sensorial que es crucial para la restauración biónica de la función.

Próximamente, Kevin Warwick, profesor de cibernética de la Universidad de Reading, piensa convertirse en el primer cyborg real. Conectará los dos extremos de los nervios seccionados de uno de sus brazos a una colección de microprocesadores; una computadora analizará y clasificará diferentes patrones de actividad. Las señales nerviosas centrífugas y centrípetas deberán ser interpretadas por la computadora, que intentará enviar centrípeta y centrífugamente las señales requeridas. Warwick hará lo mismo en uno de los brazos de su esposa, intentando una comunicación biónica entre ambos, motora y sensorial, e independiente de sus cerebros. La polémica está servida; excitante para unos, improcedente para otros.

En 1956, Gregory E. Tassiker describió en una patente cómo una pequeña célula fotosensible subretiniana era capaz de restaurar transitoriamente, en un ciego, la capacidad de percibir la sensación luminosa. A comienzos de la década de los noventa, los esfuerzos se orientaron a desarrollar prótesis que pudieran implantarse directamente en la retina. Dos clases de implantes de retina están en fase de desarrollo: subretiniano y epirretiniano. El primero —miles de microfotodiodos fotosensibles ensamblados sobre un delicado soporte— se implanta en el espacio subretiniano, entre las capas epitelial pigmentada y la externa de la retina que contiene las células fotorreceptoras. La luz incidente sobre la retina genera corrientes eléctricas en los fotodiodos; la activación resultante de los microelectrodos «inyecta» una corriente eléctrica en las neuronas sensoriales retinianas (células horizontales, bipolares, amacrinas y ganglionares). El implante subretiniano tiene algunas ventajas: los microfotodiodos reemplazan directamente las células fotorreceptoras (conos y bastones) lesionadas; la red neuronal de la retina remanente permanece intacta, con lo que es capaz de procesar señales eléctricas; la colocación de la prótesis en el espacio subretiniano es relativamente fácil; no se requieren cámaras ni procesadores externos, y los movimientos oculares pueden localizar objetos exteriores. Cuando se iluminan, los microfotodiodos subretinianos son capaces de transferir esos estímulos externos, vía de sus microelectrodos, a las neuronas retinianas de una manera retinotópica. Sin embargo, la luz ambiental por sí sola no es capaz de estimular los microelectrodos; se necesita la ayuda de una fuente supletoria de energía lumínica. Por su parte, el implante epirretiniano no tiene elementos fotosensibles ni utiliza el remanente de la trama neuronal retiniana para procesar información; es, en esencia, una matriz de lectura que recibe señales eléctricas que contienen información gráfica y que han sido generadas por una cámara y una unidad de procesamiento localizadas fuera del cuerpo. En respuesta al estímulo externo, el implante epirretiniano genera impulsos nerviosos que viajan vía de los axones de las células ganglionares por el nervio óptico hasta el cerebro. Los resultados de ambos tipos de implantes están en cuarentena. En la reunión anual de 1993 de la Asociación para la Investigación en Visión y Oftalmología se presentaron dos trabajos sobre implantes retinianos; en la reunión de 1999 fueron treinta y tres los discutidos. La noticia aparecida el 3 de diciembre de 1999 sobre la supuesta recuperación visual de Stevie Wonder gracias a un dispositivo desarrollado en la Universidad Johns Hopkins, en Baltimore, no fue, al menos, sensata. La opinión unánime es que habrá que esperar al desarrollo de la nanotecnología para conseguir los resultados esperados en ingeniería de la visión.

NANOMEDICINA

Las primeras formas de vida obtenían energía directamente del ambiente; pero tal situación es autolimitante. La generación y utilización controlada de energía metabólica es esencial para todas las actividades celulares, y las vías principales del metabolismo energético —generación de ATP— se han conservado desde los procariontes ancestrales hasta nuestros días. Y cada día, nuestro organismo sintetiza una cantidad de ATP equivalente, aproximadamente, a nuestro peso. «Todas las enzimas son bellas, pero la ATP sintasa —comentó Paul Boyer, Premio Nobel de Química de 1997— es una de las más bellas, algo fuera de lo corriente entre las más importantes enzimas.» La ATP sintasa, o F₀F₁-ATP sintasa, es la enzima responsable de la síntesis de la mayor parte del ATP producido por la célula.

La admiración de Boyer por la enzima está justificada por dos razones. La primera, porque el ATP garantiza la práctica totalidad de las actividades celulares, suministrándoles energía. La síntesis de ATP es la reacción química prevalente en el mundo biológico, y la ATP sintasa es una de las proteínas más ubicuas, abundantes y conservadas evolutivamente, del planeta. La ATP sintasa se localiza en la membrana plasmática de las bacterias, en la membrana tilacoide de los cloroplastos y en la membrana interna de la mitocondria. La enzima, un gran complejo proteico (aproximadamente, 500 kDa), tiene una estructura complicada. La segunda razón es que la ATP sintasa utiliza la rotación física de sus propias subunidades como un paso del mecanismo de catálisis; un mecanismo novedoso, a pesar de su solera, diferente al de cualquier otra enzima conocida. Los movimientos del motor F₁ han sido visualizados, pero no los del motor F₀. Lo que Paul Boyer propuso como modelo en 1993, Hiroyuki Noji lo demostró en 1997. Se conocen los detalles de las estructuras del motor —el rotor y el estator— a nivel atómico; también, que puede analizarse la rotación del rotor con una resolución temporal de fracciones de submilisegundo. A escala molecular, aparte de la ATP sintasa, el flagelo bacteriano es hasta ahora el otro motor rotatorio conocido, siendo el complejo actina-miosina el biomotor lineal (cremallera) mejor estudiado. Hasta aquí, nanómetros y submilesegundos: nanomáquinas y femtoquímica.

El tiempo: femtoquímica

En la historia de la civilización humana, la medida del tiempo y el registro del orden y de la duración de los acontecimientos del mundo natural están entre los primeros esfuerzos de lo que denominamos Ciencia. Por su parte, el desarrollo de calendarios (3100 a.C.), que permitieron predecir las crecidas del Nilo —Calendario del Nilo: inundación, siembra y recolección— o las estaciones, haciendo posible las cosechas en Mesopotamia, se encuentran entre los primeros registros escritos. Desde entonces, el tiempo ha sido un concepto importante; hoy es una de las dos dimensiones fundamentales en ciencia. Tras los calendarios, otra contribución importante fue el desarrollo de los relojes solares (1500 a.C.) graduados en horas y los de agua nocturnos; desde entonces y a lo largo de tres milenios, la resolución temporal en años, meses, días y horas no ha cambiado. Minutos y segundos fueron el resultado de una modificación helenística —sistema sexagesimal— de una práctica egipcia combinada con procedimientos numéricos babilónicos. En 1300 se construyeron relojes mecánicos; en 1582, con su latido cardiaco como referencia, Galileo estudió el movimiento pendular. Hoy, la referencia es el reloj atómico de cesio que proporciona una precisión del orden de 10¹³; esto es, el reloj varía 1 segundo cada 1,6 millones de años. Por este trabajo, Norman F. Ramsey (n. 1915) compartió en 1989 el Premio Nobel de Física. Un segundo son 9.192.631.770 oscilaciones del átomo de cesio.

Hasta el año 1800, la capacidad para registrar la duración de un acontecimiento individual en un proceso dado estaba limitada a las escalas temporales capaces de ser percibidas sensorialmente; el límite de percepción visual aproximadamente en 0,1 segundos, y el auditivo aproximadamente en 0,1 ms. A lo largo del sigo XIX el salto tecnológico permitió registrar intervalos de tiempo del orden del subsegundo. Los dibujos animados de Eadweard Muybridge (1878) de un caballo galopando, de Etienne-Jules Marey (1894) de un gato luchando o de Harold Edgerton (mediados del siglo XX) de un proyectil atravesando una manzana son ejemplos de tales desarrollos con resoluciones temporales de 1 ms a 1 µs; ello utilizando fotografía ultrarrápida, cronofotografía o estroboscopia. En la década de los ochenta, la resolución incrementó en diez órdenes de magnitud, alcanzando los femtosegundos —milmillonésima de segundo: 10-15 s—; la escala de los átomos y de las moléculas en movimiento. Específicamente, el mundo de la vibración molecular.

Los enlaces químicos se forman, rompen o cambian su geometría con extraordinaria rapidez. Tales transformaciones ultrarrápidas son procesos dinámicos que involucran el movimiento mecánico de los electrones y de los núcleos atómicos. La velocidad del movimiento atómico es ~1 km s-1; de ahí que para registrar dinámicas a escala atómica en la distancia de un ángstrom (10-10 m), el tiempo requerido sea de ~100 fs. El estudio de los efímeros e invisibles estados de transición en una reacción química —la dinámica del enlace químico— es el objetivo de la femtoquímica. Las aplicaciones de la femtoquímica abarcan desde los enlaces químicos en moléculas biatómicas a los sistemas moleculares complejos como las proteínas y el ADN. En este último caso, la femtobiología se ocupa de la fotorrecepción, de la fotosíntesis y de las dinámicas de proteínas y ADN. Todo ello abre un camino inexplorado para el estudio de las vías metabólicas in vivo, en el que las actuales herramientas de la tomografía de emisión de positrones (PET) y la imagen funcional por resonancia magnética (fMRI) habrán de ser reemplazadas.

Richard Feynman comentó que la frase que describe el concepto científico más importante es «todo está hecho de átomos». El atomismo de Demócrito y de su maestro Leucipo, rechazado por Aristóteles, fue elaborado a partir de una base filosófica; hoy, al alcanzarse las resoluciones espaciales en la escala del ángstrom y las temporales en femtosegundos, los átomos pueden verse, observarse en movimiento y manipularse. El atrapamiento y espectroscopía de iones y de electrones, el atrapamiento y congelamiento de átomos neutros mediante láser y la femtoquímica láser son realidad. Todo ello le valió a Ahmed H. Zewall el Premio Nobel de Química de 1999. Para el estudio con resolución atómica de la dinámica molecular, los láseres ultrarrápidos como estroboscopios son el análogo de la difracción por rayos X, la microscopía túnel o la resonancia magnética nuclear para el estudio estático de las estructuras moleculares. Un paso más lo representará la conquista del attosegundo (10-18 s), que permitirá la observación directa del movimiento de electrones individuales. El futuro de la femtociencia, e incluso de la attociencia, exige imaginación y contribuciones impredecibles. Benjamin Franklin escribió: «El progreso del conocimiento humano será rápido y descubrirá cosas hoy inconcebibles. Estoy apesadumbrado de haber nacido tan pronto, pues no alcanzaré la felicidad de conocer lo que se conocerá en el futuro».

La dimensión: nanotecnología

Si se desintegra un cuerpo humano en sus ingredientes más básicos, se obtendrán unos pequeños tanques de oxígeno, de hidrógeno y de nitrógeno. Unos montoncitos de carbono, de calcio y de diferentes sales. Unas pizcas de azufre, fósforo, hierro y magnesio, y trazas de otros veinte, más o menos, elementos. Valor en el mercado: no mucho. Desde el punto de vista de lo que los científicos llaman nanoingeniería, la naturaleza manipula tan baratos, abundantes e inanes ingredientes en criaturas autoconscientes que se autoperpetúan, autogeneran y autorreparan; que caminan, sienten, piensan y sueñan. Valor total: incalculable. La aplicación humana de la nanotecnología comienza a emerger. La pregunta es: ¿Qué podrán hacer los humanos si llegan a ser capaces de ensamblar los componentes básicos de la materia con el mismo virtuosismo que ha logrado la naturaleza?; ¿de qué serán capaces si logran rehacer el mundo átomo a átomo, molécula a molécula? Los más entendidos suponen que la nanociencia y la nanotecnología transformarán la sociedad cuando sean capaces, que lo serán, de controlar el agua, la electricidad, los antibióticos, la célula o la microelectrónica.

En abril de 1998, Neal Lane, asesor del presidente de los Estados Unidos para Ciencia y Tecnología y que con anterioridad había sido el director de la Fundación Nacional para la Ciencia, explicitó ante el Congreso de su país que «si se le preguntaba por un área de la ciencia y de la ingeniería responsable de drásticas innovaciones en el futuro, señalaría sin dudar a la ciencia y a la ingeniería nanoescalares llamadas, simplemente, nanotecnología». Son ahora muchos, entre ellos el Premio Nobel de Física de 1998, Horst Störmer —lo compartió con Robert Laughlin y Daniel Tsui por sus estudios del efecto cuántico fraccional de Hall—, quienes están convencidos de que la emergente nanotecnología permitirá a la humanidad un control sin precedentes del mundo material. Richard Smalley señala que la nanotecnología es la última frontera de la manipulación de la materia. La posibilidad de fabricar nuevas cosas parece no tener límite alguno.

¿Qué entienden los científicos como Lane, Störmer o Smalley por nanotecnología? En el lenguaje de la ciencia, el prefijo nano significa la milmillonésima parte de algo: de un metro, de un segundo. La nanociencia y la nanotecnología se refieren a un mundo de dimensiones nanométricas; entre 1 y 200 nanómetros (1-200 × 10-9 m); el contexto espacial natural de las moléculas y sus interacciones. Los jugadores en esta dimensión se distribuyen en un amplio abanico de estructuras, desde la molécula triatómica del agua a moléculas mucho mayores como la hemoglobina, formada por miles de átomos, y la gigantesca molécula de ADN con millones de átomos. La idea general no es nueva. En 1905, su annum mirabili, Albert Einstein, como parte de su tesis doctoral, calculó el tamaño de una molécula de azúcar a partir de los datos experimentales de la difusión de dicho compuesto en el agua; su trabajo demostró que la molécula tenía un diámetro de, aproximadamente, un nanómetro. Un nanómetro es la esencia de lo minúsculo. Un nanómetro es, también, la dimensión en la que opera la nueva rama de la tecnología.

«Me gustaría abordar un campo en el que se ha hecho poco pero en el que, en principio, puede hacerse una enormidad —comentaba Richard P. Feynman en su ahora clásica conferencia There’s Plenty of Room at the Botton, dictada el 29 de diciembre de 1959 durante la reunión anual de la Sociedad Americana de Física —. Lo que quiero es hablar sobre el problema de manipular y controlar la materia a una escala mínima. Cuando lo comento me responden hablando de miniaturización; de motores eléctricos del tamaño de una uña o de dispositivos con los que se puede escribir el Padre Nuestro en la cabeza de un alfiler. Pero mi idea no tiene que ver con esto, aunque representa el primer paso en la dirección de lo que quiero discutir: el asombroso y minúsculo mundo subyacente. En el año 2000, cuando hagan balance de nuestro siglo, se sorprenderán de que no fuera hasta el año 1960 cuando alguien comenzó a moverse seriamente en tal dirección. (...) Ofrezco —anunció Feynman— un premio de mil dólares al primero que pueda reducir en una escala lineal de 1/25.000 la información contenida en la página de un libro, de tal manera que pueda ser leída por un microscopio electrónico. Y quiero ofrecer otro premio de mil dólares a quien construya un motor eléctrico rotatorio, con control externo, con las dimensiones de un cubo de 1/64 pulgada.»

A Feynman —quien compartiría el Premio Nobel de Física de 1965 con Sin-Itiro Tomonaga y Julian Schwinger por «su trabajo fundamental en electrodinámica cuántica, con profundas consecuencias para la física de las partículas elementales»— le cautivó la biología: «Un sistema biológico puede ser algo mínimo. Los organismos unicelulares son criaturas autosuficientes de tamaño extraordinariamente pequeño: son activos, fabrican diferentes componentes, se mueven, almacenan información y hacen toda clase de cosas maravillosas a una escala muy pequeña». En 1959, antes de que la palabra «chip» formara parte del lenguaje común, Feynman apuntó, sobre la base de las leyes físicas conocidas, que era posible escribir las veinticinco mil páginas de la edición de aquel año de la Enciclopedia Británica en un área equivalente a la cabeza de un alfiler, y que una superficie similar a la de un millón de cabezas de alfiler —un cuaderno de treinta y cinco páginas— podría albergar la totalidad de la información producida por la humanidad a lo largo de su historia; ello sin utilizar códigos cifrados, sino reproduciendo simplemente las letras del original utilizando átomos como «tinta». «Hasta el momento —insistía Feynman— nos contentamos con extraer minerales de las minas, procesarlos y utilizarlos para hacer cosas a gran escala; siempre aceptamos la estructura atómica que la naturaleza nos proporciona. Apenas tengo dudas de que cuando seamos capaces de controlar la estructura de los materiales a escala atómica, podremos incrementar enormemente las propiedades de la materia y hacer cosas diferentes de las que ahora hacemos.» Estas ideas fueron recogidas, elaboradas y resumidas en su sueño de «rehacer el mundo átomo a átomo» y dadas a conocer al público en general por K. Eric Drexler —ahora conocido como Mr. Nano— en el popular libro Engines of Creation: The coming era of nanotechnology (1986).

Los campos emergentes de la ciencia, ingeniería y tecnología nanoescalares (nanotecnología) —la capacidad para trabajar la materia a nivel molecular, átomo a átomo, para crear micro y macro estructuras con nuevas propiedades y funciones fundamentales— comienzan a vislumbrar un conocimiento y control sin precedentes de las propiedades de las piezas básicas que conforman los mundos natural y manufacturado. La revolución nanotecnológica se basa en la capacidad, recientemente desarrollada, de medir, manipular y organizar la materia en la dimensión de unos pocos nanómetros, algo inalcanzable hace unos pocos años. La nanoescala es el contexto espacial natural para las moléculas y sus interacciones, como cien metros es la referencia de un campo de fútbol.

La nanotecnología se encuentra hoy en día en fase exploratoria. Los científicos no comprenden aún los fundamentos científicos y tecnológicos que definen lo que puede suceder y lo que puede hacerse en el régimen nanoescalar. Existen poderosas herramientas que permiten soslayar el límite impuesto por las características de la luz visible, cuya longitud de onda, en el rango de los 380 nanómetros, impide al acceso al terreno nanoescalar haciendo inviables tales tecnologías. Las técnicas de cristalografía de rayos X, la espectroscopía por resonancia magnética nuclear, la microscopía electrónica y, sobre todo, las posibilidades del microscopio túnel de barrido (Scanning Tunneling Microscope, STM), diseñado en 1981 por Gerd Binning (n. 1947) y Heinrich Rohrer (n. 1933) del Centro de Investigación de IBM en Suiza. El Premio Nobel de Física de 1986 recayó en estos dos investigadores y en Ernst A. F. Ruska (1906-1988), quien había construido el primer microscopio electrónico en 1933. El STM abrió el camino a una serie de instrumentos conocidos colectivamente como microscopios sonda de barrido (Scanning Probe Microscope, SPMs), de los que el más utilizado es el microscopio de fuerza atómica (Atomic Force Microscope, AFM), que permite analizar la identidad de átomos y moléculas sobre las superficies. Los SPMs son, además, herramientas capaces de incidir y mover átomos individuales; con uno de ellos un equipo de investigación de IBM, dirigido por Don Eigler, litografió en 1989 el logo de la compañía utilizando 35 átomos de xenon que ocuparon tres nanómetros sobre una superficie de níquel. Otra herramienta es la epitaxia de haces moleculares (Molecular Beam Epitaxy, MBE), con la que los investigadores fabrican, nanocapa a nanocapa —a modo de una pintura por pulverización (spray) de átomos—, cristales especializados; materiales multiestratificados que presentan propiedades especiales como una gran magnetorresistencia (Giant Magnetoresistance, GMR). El tema tiene, sin embargo, numerosos flancos abiertos. Los nanoespecialistas saben que trabajan en las proximidades del extraño mundo cuántico en el que las propiedades de las nanopartículas (partículas Q) dependen del tamaño y no de su estructura intrínseca, o donde la ley de Coulomb —la fuerza que se ejerce entre dos cargas eléctricas puntuales es directamente proporcional al producto de sus magnitudes e inversamente proporcional a la distancia entre ambas— no se cumple (efecto Casimir).

SPMs y la MBE son ejemplos de una serie de herramientas en expansión para observar el mundo nanoescalar y para construir estructuras a escalas atómica y molecular. Los nanotecnólogos han aprendido a mover átomos sobre superficies para formar bellas figuras, pero ahora encaran la manipulación y ensamblaje de nanopartículas en construcciones supramoleculares, e incluso mayores. Y aún ambicionan algo más: el autoensamblaje de componentes individuales en estructuras complejas. A partir de la observación de que el esqueleto de los biopolímeros se consolida mediante enlaces fuertes de tipo covalente, pero que son enlaces débiles los que definen la conformación tridimensional y las interacciones funcionales de las moléculas, nació una nueva rama de la química: la química supramolecular. Donald J. Cram, Jean-Marie Lehn y Charles J. Pedersen fueron galardonados con el Premio Nobel de Química de 1987 «por el desarrollo y utilización de moléculas con interacciones estructurales específicas extremadamente selectivas». Los tres investigadores, trabajando en laboratorios independientes, sentaron los fundamentos para la construcción, mediante el autoensamblaje de bloques moleculares, de esferoides capaces de albergar una molécula huésped en su interior. Hoy puede construirse una maquinaria compleja con partes móviles como nanomotores rotatorios y nanogeneradores eléctricos.

En este contexto, vida artificial es un campo de la actividad científica que intenta modelar o simular sistemas biológicos vivos mediante algoritmos complejos. Los organismos artificiales que viven en el ciberespacio se denominan biomorfos. Como los organismos vivos naturales, los biomorfos tienen genotipo y fenotipo; el genotipo es un dispositivo de valores que describe cómo llevar a cabo su desarrollo, mientras que el fenotipo es su apariencia visual. Los biomorfos —como los autómatas de Chris Langton— se seleccionan por reproducción asexual, estando previstas modificaciones genotípicas que traducen variaciones fenotípicas. Determinados programas implementan cerca de 227 billones (10¹²) de posibles morfos.

Sobre la base del principio de que la naturaleza construye máquinas complejas utilizando únicamente veinte piezas básicas —los L-aminoácidos—, y siguiendo las reglas de las denominadas estructuras primaria a cuaternaria, los químicos supramoleculares han abordado una estrategia similar. Combinando, en este caso, los L-aminoácidos naturales con sus imágenes especulares no naturales, los D-aminoácidos, se consiguen anillos de ocho unidades. Los anillos están construidos de tal manera que un simple cambio del pH consigue su apilamiento en microtubos, que, ensamblados en una membrana biológica, forman canales iónicos artificiales. Otras macromoléculas nanoescalares ingenierizadas, que recuerdan en sus propiedades a los autómatas de Langton, son los dendrímeros; estructuras fractales creadas por una serie de reacciones químicas iterativas que originan generaciones de configuraciones repetidas de complejidad creciente y de perfil estrellado que autocontrolan su crecimiento. Su característica diferencial más destacable, respecto al resto de los polímeros, es la posibilidad de controlar con precisión las propiedades químicas y mecánicas de cada generación de ramificaciones, pudiéndose fabricar moléculas dendriméricas de cualquier tamaño, peso molecular, topología, flexibilidad y reactividad. La posibilidad de contener diferentes tipos de moléculas, su porosidad y capacidad de ligar diferentes marcadores, hace de los dendrímeros potenciales herramientas médicas, tanto diagnósticas como terapéuticas. Por su parte, estructuras poliméricas de plásticos sintéticos con nanopartículas cerámicas posibilitan desarrollar nuevas sustancias de duración imperecedera, tales como cementos óseos.

Otro grupo de materiales nanoescalares prometedores son los fullerenos y los nanotubos; nanoestructuras que se autoensamblan en esferas y/o en tubos. Aunque han de jugar un papel importante en la electrónica molecular, ofrecen implicaciones bioestructurales interesantes. Richard Buckminster Fuller (1895-1983) —poeta, filósofo, ingeniero y arquitecto— fue un defensor de estrategias socioeconómicas globales; en especial, del ahorro energético, de la seguridad y de la protección ambiental. Fomentó la edificación en serie y construyó una unidad familiar por ensamblaje de módulos prefabricados que calificó de «autosuficiente y autoventilada» (DDU: Dymaxion Deployment Unit; casa Dymaxion, 1927). En 1933, sobre la base de idénticos principios, construyó una especie de microbús omnidireccional (coche Dymaxion). Otro invento de «Bucky» fue un sistema de cartografía que representa todas las áreas geográficas del planeta sin distorsiones significativas. Pero el diseño distintivo de Fuller lo desarrolló a partir de la idea de que en la naturaleza existe un sistema vectorial de fuerzas que proporciona la máxima resistencia con el mínimo de estructura. Fuller desarrolló una geometría que denominó «energético-sinergética». La consecuencia arquitectónica de esa geometría fue la cúpula geodésica, en la que la resistencia de la estructura global incrementa en proporción logarítmica a su tamaño, no teniendo limitación dimensional. La estructura es mecánicamente estable porque el estrés mecánico se distribuye por la totalidad de la estructura (tensegridad, tensegrity), sin que exista en ella sobrecarga puntual alguna. Las estructuras fullerénicas tensegridales están formadas por unidades rígidas (que pueden soportar, indistintamente, compresión o tensión) dispuestas en triángulos, pentágonos o hexágonos, cuyo progresivo ensamblaje forma la cúpula geodésica.

El Premio Nobel de Química de 1996 fue a parar a manos de Robert F. Curl (n. 1933), Harold W. Kroto (n. 1939) y Richard E. Smalley (n. 1943) por su descubrimiento de los fullerenos: cada una de las moléculas constituidas por átomos de carbono, en número par, de modo que cada átomo se une a otros tres para formar un poliedro cuyas caras son pentágonos y hexágonos regulares; constituyen una tercera variedad alotrópica del carbono, con moléculas en número finito de átomos, a diferencia de las otras dos, grafito y diamante. Se han obtenido diferentes fullerenos con 32 a 94 átomos de carbono. La estructura más característica contiene 60 átomos de carbono (C₆₀). Pueden encerrar en su interior átomos metálicos y combinarse en su superficie con otros elementos. Su nombre se debe a su similar estructura con la cúpula geodésica de Fuller, aunque su manipulación permite la nanofabricación de nanotubos. Por tan impresionantes propiedades, la molécula C₆₀, buckyball, buckminsterfullereno o fullereno, fue seleccionada Molécula del Año 1991.

Como en el caso de los nanotubos, la naturaleza aplica reglas de ensamblaje universales, entre las que destacan la recurrencia de ciertos patrones que aparecen en los cristales y en las proteínas, en los virus y en los humanos. Después de todo, la materia orgánica e inorgánica está formada por los mismos bloques de construcción; la única diferencia está en cómo se disponen tridimensionalmente. Este fenómeno, por el que del agrupamiento de componentes en estructuras estables mayores surgen propiedades impredecibles a partir de las características de las partes individuales, se denomina «emergencia por autoensamblaje». Una impresionante variedad de sistemas naturales, desde moléculas de carbono (C₆₀), proteínas, ácidos nucleicos, virus, células, tejidos y las diferentes criaturas vivas, se construyen utilizando un principio arquitectónico denominado tensegridad. El término se refiere a un sistema que se autoestabiliza mecánicamente merced a que las fuerzas compresivas y tensionales se distribuyen y se compensan a través de toda la estructura.

La forma: biotensegridad

Las estructuras tensegridales son mecánicamente estables no por la resistencia de sus elementos constituyentes, sino por la manera como la globalidad de la estructura distribuye y compensa el estrés mecánico. Tales estructuras se agrupan en dos categorías: las ya descritas cúpulas geodésicas de Fuller y las esculturas de Snelson. Tras asistir en 1948 a los Dymaxion Seminars que impartía Fuller, el escultor Kenneth Snelson (n. 1927) desarrolló sus primeras estructuras a partir del concepto de compresión discontinua propuesto por él mismo. Las esculturas de Snelson han popularizado el concepto de tensegridad más que cualquier otra obra. Sus construcciones a gran escala muestran cómo elementos compresibles pueden proporcionar rigidez mientras permanecen separados, sin tocarse (compresión flotante) y mantenidos estáticos exclusivamente por medio de uniones (alambres) tensadas. Mientras que en la cúpula geodésica de Fuller la compresión y la tensión pueden ser soportadas por el mismo elemento básico, en las esculturas de Snelson cada elemento básico soporta un solo tipo de estrés mecánico.

Mediante la compresión discontinua y la tensión continua, las torres de Snelson —exoesqueletos de acero y alambre— expresan el concepto de que tensión y compresión son elementos complementarios de cualquier estructura; cualquier estrategia que utilice este par de elementos proporciona estructuras resistentes con la máxima economía de materiales. Las estructuras tensegridales de ambas categorías (fullerenos o esnelsonenos) comparten un hecho crítico: que la tensión se transmite continuamente a través de toda la estructura. De esta manera, la estructura se estabiliza mediante un mecanismo que Fuller describió como tensión continua y compresión local. Esto ha permitido al biólogo Donald Ingber describir los mecanismos moleculares que las células pueden utilizar para convertir la energía mecánica en química.

La arquitectura tensegridal —un sistema que utiliza la integridad tensional más que la continuidad compresora— puede dilucidar en parte cómo se construyen las células y los tejidos. Esta teoría relativamente simple puede explicar la complejidad de las estructuras del esqueleto y del citoesqueleto, y también su papel en el procesamiento de información, transducción mecanoquímica y regulación morfogénica. Los 206 huesos que forman nuestro esqueleto se mantienen erguidos contra la fuerza de la gravedad por el conjunto de músculos, tendones y ligamentos. En términos mecánicos, en la compleja estructura músculo-esquelética, los huesos son elementos de compresión, y los músculos, tendones y ligamentos son elementos de tensión. En el otro extremo de la escala, determinadas proteínas también forman sistemas autoestabilizantes a través de los principios de la tensegridad; pero la tensegridad explica más que la estabilidad morfológica, sea ésta a niveles orgánico, celular o nuclear.

Fig. 24. Tensegridad: estímulos mecánicos provocados por modificaciones de la forma actúan como señales de procesos bioquímicos complejos, tal como la expresión génica. De este modo, perturbaciones de la matriz extracelular —representado en la figura— pueden controlar el patrón bioquímico celular.

Las fuerzas físicas de la gravedad, del estrés hemodinámico y del movimiento juegan un papel destacado en la función y en el desarrollo orgánicos. La tensegridad predice que las células están estructuradas para responder de inmediato al estrés mecánico que se transmite a los mecanosensores membranares; mecanosensores que anclan físicamente el citoesqueleto con la matriz extracelular o con otras células. Las señales mecánicas pueden integrarse con otras señales ambientales y transducirse en forma de una respuesta bioquímica única que orqueste y afine la respuesta celular a través de los cambios inducidos en la geometría del andamiaje o de la mecánica molecular citoesqueléticas.

Nanomedicina

En este mundo de lo minúsculo, el compromiso de la nanociencia con la medicina vislumbra varios desafíos. Uno de ellos es desarrollar capacidades que permitan manipular células o grupos celulares utilizando nanoobjetos fabricados que sean capaces de interactuar o reemplazar estructuras funcionales determinadas. El típico nanodispositivo médico —«nanodoc»— será un robot de escala micrométrica formado por el ensamblaje de partes nanoescalares; componentes de 1-100 nm que formarán una micromáquina de 0,5-3 µm (10-6 m). Tres micras de diámetro son el tamaño máximo para un nanorrobot médico circulante debido a los requerimientos del gálibo capilar; los nanorrobots extravasculares tendrán unas dimensiones de 50-100 µm. Un tratamiento típico nanomédico consistirá en la inyección de unos pocos mililitros de una suspensión de nanorrobot micronizados en un líquido, probablemente solución salina fisiológica. La dosis típica será de 1-10 billones (10¹²) de nanorrobots, aunque en ocasiones sólo serán necesarias dosis de unos pocos a unos cuantos miles de millones. Los nanorrobots —comenta Robert A. Freitas— se dirigirán a las dianas elegidas mediante navegación activa o a través de biomarcadores.

Los nanodocs más estudiados hasta la fecha son los respirocitos o mecanoeritrocitos artificiales, los plaquetocitos, «clotocitos» o mecanoplaquetas y las microvíboras o mecanofagocitos; ello, al margen de la nanotecnología del ADN. Los respirocitos son nanotanques de gases que pueden transportar 9 mM de moléculas de O₂ o de CO₂, almacenadas a una presión de 1.000 atmósferas. Un respirocito puede aportar 236 veces más oxígeno por unidad de volumen que los eritrocitos naturales. La administración de una dosis de 5 ml de una suspensión acuosa de 50 por 100 de respirocitos puede suplir la capacidad total transportadora de gases de 5.400 ml de sangre en condiciones de reposo. El reemplazamiento del 20 por 100 de los eritrocitos circulantes por respirocitos permitiría a un individuo en reposo permanecer sin respirar durante 4 horas, o correr dando una bocanada de aire cada 15 minutos. Un plaquetocito es un nanorrobot esférico de 2 µm de diámetro que contiene una red fibrosa —nanotubos de 2,5 nm— compactamente plegada que el nanocontenedor expone inmediatamente que reconoce un vaso dañado, siendo el tiempo de respuesta 100 a 1.000 veces más rápido que la hemostasia natural. Los plaquetocitos, 10.000 veces más efectivos que las plaquetas, tienen como mayor peligro el desencadenamiento de un cuadro de coagulación intravascular diseminada, para lo que están dotados de agentes anticoagulantes que liberarían en caso de detectar biomarcadores del proceso de coagulación patológica. Por su parte, las microvíboras, cuya función primaria es destruir patógenos microbiológicos, utilizan protocolos de fagocitosis y descarga. Una microvíbora es un nanomecanismo esferoidal, de unas dimensiones de 3,4 µm × 2 µm, formado por ~610.000 millones de átomos dispuestos en un volumen de 12 µm³. La microvíbora consume 200 pw de manera continua mientras atrapa y destruye microbios a una tasa máxima de 2 µm³ de materia orgánica s-1. Las microvíboras actúan 1.000 veces más rápido que las defensas naturales ayudadas por antibióticos, y son 80 veces más eficaces como agentes fagocíticos que los macrófagos, en términos de volumen s-1 digerido por unidad de volumen de agente fagocítico.

Algunos nanorrobots abandonarán el organismo, una vez finalizada su función, a través de las vías excretoras naturales; en ocasiones habrán de ser retirados mediante procedimientos de aféresis. Por su parte, su superficie diamantina, arrugosa y por tanto inerte o bioinactiva, hará al nanorrobot invisible al sistema de vigilancia inmunológica y evitará problemas de tribología. Tales nanomáquinas no necesitarán más allá de una capacidad de computación de 10⁶-10⁹ operaciones s-1, muy lejos de los 10 teraflops (~10¹³ operaciones s-1) del cerebro humano, operándose la comunicación a través de sondas ultrasónicas en frecuencias de 1-10 MHz. Cada nanorrobot dispondrá de su propio aporte energético, computadora y sensores, de tal manera que tras recibir instrucciones vía sensores acústicos podrá computar e implementar respuestas apropiadas; la otra mitad del proceso, la emisión de señales, estará también garantizada. Los nanorrobots manufacturados con diamante C¹³ en vez de con el isótopo natural C¹², podrán identificarse mediante resonancia magnética, pero se preferirán métodos del tipo GPS (Global Positioning System). En principio no se prevén nanorrobots con capacidad autorreproductora, aunque la teoría para desarrollar replicadores está bastante elaborada (ved: «Vida artificial», pág. 234). La disipación del calor liberado en el trabajo ejecutado por una dotación terapéutica de nanomáquinas —aproximadamente 60 w h-1 de calor vs los 100 w de la tasa metabólica basal del cuerpo humano— no representa mayor problema. Por último, el desarrollo de protocolos de desactivación ante posibles fallos en misiones de alto riesgo representa una exigencia prioritaria.

La nanomedicina eliminará virtualmente todas las enfermedades conocidas y permitirá expandir las capacidades humanas, en especial las mentales. Por ejemplo, un artilugio nanoestructurado de almacenamiento de datos de 8.000 µm³ —el volumen aproximado de un hepatocito y más pequeño que una neurona cortical— podrá almacenar una cantidad de información equivalente a la de la Biblioteca del Congreso de Estados Unidos y operar a una velocidad de 10 teraflops s-1, la velocidad de computación de todo el cerebro. Si llega a implantarse algo así en nuestro cerebro, junto con los mecanismos interfásicos apropiados, la capacidad operativa de información sería abrumadora. Tal nanocomputador tendría una pérdida calórica de, únicamente, 1 mw, en comparación con los 25 w de pérdida calórica del cerebro.

Biocomputación

Las futuras y posibles tecnologías de nanocomputación contemplan cuatro estrategias: electrónica, cuántica, mecánica y química. En términos generales, un ordenador químico es uno que procesa información mediante la formación y la ruptura de enlaces químicos y que almacena estados lógicos o información en las estructuras —moléculas— químicas resultantes. Una nanocomputadora química realizará tales operaciones selectivamente entre las moléculas presentes en un volumen de unos pocos nanolitros. Una variedad de nanocomputador químico es uno bioquímico cuya «prueba de existencia» es su operatividad en los organismos vivos. En la actualidad hay tres estrategias para desarrollar ordenadores biológicos: el ordenador basado en ADN de Adleman, el ordenador basado en bacteriorrodopsina de Robert Birge y la utilización de neuronas proclamada por David Stenger y James Hickman. Este último afronta problemas de reconocimiento de formas. La bacteriorrodopsina posibilita una memoria óptica de alta densidad y se postula que puede integrarse en un nanoordenador electrónico a efectos de construir una computadora híbrida de muchísima mayor capacidad que un computador meramente electrónico.

En noviembre de 1994, un artículo firmado por Leonard M. Adleman, del Departamento de Ciencias de la Computación y del Instituto de Medicina Molecular y Tecnología de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA), describía la «Computación Molecular de Soluciones a Problemas Combinatorios». El artículo supuso un vuelco en las estrategias hasta entonces manejadas en el desarrollo de computadoras. «Se utilizaron las herramientas de la biología molecular —escribe Adleman en el resumen del artículo— para resolver un ejemplo del problema del “camino hamiltoniano”. Un pequeño gráfico fue codificado en moléculas de ADN, y las operaciones de la computación se desarrollaron mediante protocolos y estándares de la biología molecular. El experimento —concluye Adleman— demuestra la viabilidad de realizar con éxito operaciones matemáticas al nivel molecular.»

Aun con su respectiva complejidad, las operaciones biológicas y matemáticas tienen algunas similitudes: en primer lugar, la complejísima estructura de un ser viviente es el resultado de aplicar operaciones simples a la información inicial codificada en secuencias de ADN (genes), y en segundo, todos los problemas matemáticos complejos se pueden reducir a operaciones simples como la suma y la resta. Por las mismas razones por las que el ADN debió de ser seleccionado por los organismos vivos como material genético —es estable y predecible en sus reacciones—, las cadenas de ADN pueden ser también utilizadas para codificar información en sistemas matemáticos.

El problema del camino hamiltoniano consiste en hallar cuál es la mejor ruta de todas las posibles entre un cierto número de vértices. El nombre de «problema del vendedor ambulante» se refiere a que el ejemplo más manido consiste en asignar una ciudad a cada vértice y averiguar la ruta más eficiente entre dos puntos prefijados (salida y meta), que es aquella que no pase por cada ciudad más de una vez. Adleman, que tuvo a Myron Goodman como experto en biología molecular, afrontó un sistema de sólo seis vértices; tal sistema es fácilmente abordable por un ordenador moderno, pero llegado un número suficientemente grande de vértices, el problema se hace irresoluble incluso para las mejores supercomputadoras. La simplicidad del método de Adleman es sorprendente en cuanto que resuelve un problema computacional de los denominados «duros».

El camino hamiltoniano pertenece a la clase de problemas cuyo representante paradigmático es el de los puentes de Königsberg. El problema es un ejercicio clásico de la rama de las matemáticas llamada topología, que trata de las propiedades de posición que son invariantes por cambios en tamaño o forma. Su objeto está constituido por superficies, redes, nudos y muchas otras figuras. El modo más fácil de definir propiedades topológicas tal vez sea decir que son propiedades geométricas que permanecen inmutables a pesar de deformaciones espaciales. La banda de Möbius o las botellas de Klein tal vez sean ejemplos conocidos y que se asocian a «nudos». Los nudos son intrínsecamente todos lo mismo, son lazos o círculos entrelazados y tienen interés en la construcción de ordenadores de ADN.

Las redes o grafos tienen interés topológico intrínseco. El problema de los puentes de Königsberg, uno de los más antiguos en topología, se refiere a una propiedad intrínseca de una red particular formada con cuatro puntos y siete líneas. En la ciudad de Königsberg había, en el siglo XVII, siete puentes que cruzaban el río Pregel. Unían dos islas que había en el río entre sí y cada una de ellas a las orillas. La gente de la ciudad venía entreteniéndose por largo tiempo con este problema: ¿Cómo se podría pasear a través de todos y cada uno de los siete puentes sin atravesar ninguno de ellos dos veces? En 1736, el gran matemático suizo Leonard Euler zanjó la cuestión elaborando el principio general que es fundamento de todos los problemas de redes de este tipo, tal como trazar una figura dada sobre un papel sin levantar el lápiz y sin trazar una línea dos veces. Reemplacemos lugares por puntos (vértices) y los puentes por líneas entre esos puntos. Un punto con un número impar de trayectorias se llama vértice impar; uno con un número par se denomina vértice par. El principio general es el siguiente: el número de viajes necesarios para atravesar una red conexa es igual a la mitad del número de vértices impares. Pero es imposible construir una red con un número impar de vértices impares, puesto que cada línea ha de comenzar en un vértice y terminar en otro. Si los vértices son todos pares o si existen no más de dos vértices impares, la red puede ser atravesada de una sola vez. Es un problema no polinomial (NP).

Los problemas abordados mediante computadoras incluyen desde los más sencillos que consumen un tiempo polinomial al que puede enfrentarse un ordenador sofisticado (problemas P), hasta los que exigen el empleo de máquinas universales. Este rango de dificultades se establece sobre la base del tiempo empleado para resolver un problema de complejidad creciente con el algoritmo establecido; tiempo que se incrementará de manera proporcional a la complejidad del problema. Los algoritmos cuyo tiempo de ejecución está vinculado a una función polinomial pertenecen a la clase «tiempo polinomial» o P; los algoritmos cuyo tiempo de ejecución está vinculado a una función exponencial pertenecen a la clase «tiempo exponencial». Un problema se etiqueta de intratable si no hay un algoritmo que lo resuelva en tiempo polinomial; de ahí su denominación como problemas NP o irresolubles en tiempo polinomial. Esto es fácil de comprender. Por ejemplo, si un algoritmo polinomial del tipo O(n²) tarda 1 µs para resolver un problema de complejidad 10, requerirá 100 µs para resolver otro de complejidad 100. Pero si un algoritmo exponencial del tipo O(2n) requiere 1 µs para resolver un problema de complejidad 10, exigirá 10¹¹ siglos para resolver un problema de complejidad 100. El problema de los puentes de Königsberg es un NP porque no tiene solución; es decir, tiene un tiempo polinomial finito. El problema hamiltoniano es del tipo NP completo, porque a partir de determinado número de vértices, las rutas son indefinidas. La incapacidad de los ordenadores electrónicos, incluso los que funcionan en red, para enfrentarse a problemas NP está en que cada uno de ellos no es capaz de manejar datos masivamente en paralelo. En cambio, miles de millones de secuencias de ADN —10¹⁰ moléculas diferentes de ADN y 10¹³ copias de cada secuencia— son capaces de asumir el reto; y ello sobre la base del principio de complementariedad de las secuencias de bases.

Para el abordaje del problema hamiltoniano se sintetizan —mediante procedimientos de química combinatoria— oligonucleótidos aleatorios de una determinada longitud de cadena —20 nucleótidos por conveniencia técnica en el caso del trabajo inicial de Adleman—, cuya secuencia de bases determina un vértice; el camino entre dos vértices viene definido por una secuencia de igual longitud (20 nucleótidos), cuya mitad proximal corresponde a la ciudad de partida y la distal a la ciudad de destino. El principio de complementariedad se encarga de ir engarzando las diferentes rutas hasta que se forme una molécula nucleotídica que enjarete todo el itinerario. El proceso puede seguirse mediante análisis de PCR. El sistema es aplicable al estudio de todas aquellas situaciones del tipo «cerradura-y-llave», que es lo mismo que decir que la computación mediante ADN puede develar toda la biología basada sobre interacciones «ligando-y-receptor»: desde la red masiva de comunicación intracelular al sistema inmunológico.

La potencia teórica de cálculo de un ordenador ADN se sitúa en el orden de 10¹⁷-10¹⁹, muy superior a las cifras más optimistas que se asignan a los supercomputadores electrónicos secuenciales en paralelo: 10¹² (teraflops). En eficiencia energética, un sistema biológico (una célula, por ejemplo) puede abordar 2 × 10¹⁹ operaciones consumiendo un julio de energía —la energía necesaria para mantener encendida una bombilla de 100 w durante un segundo—; frente a esto, una supercomputadora sólo puede realizar 10¹⁰ operaciones con una eficacia 10¹⁰ veces menor. En cuanto a capacidad de almacenamiento de información, una videocinta capta 1 bit 10¹² nm-3; un ordenador ADN almacena 1 bit nm-3. Ello hace de las biocomputadoras ADN —el ordenador biológico seleccionado por la vida— una herramienta de altas prestaciones que se estima accesible en el tiempo. Sin embargo, la frontera a conquistar —hoy inalcanzable— a efectos de enfrentarnos con problemas de la clase «universal» serán los ordenadores cuánticos, que superarán en varios órdenes de magnitud la potencia de cálculo de las biocomputadoras.

Frente a las posibilidades de utilizar ADN estructuralmente natural (cadenas lineales sencillas de ADN), la nanotecnología ADN se refiere al esfuerzo para construir bloques de ADN a base de motivos estructurales inusuales que sirvan de elementos constitutivos de «nuevos» biochips. El ADN es un material de construcción extremadamente dócil: la asociación y cohesión entre extremos de segmentos palindrómicos es extraordinariamente específica y permite, en un ejercicio de síntesis topológica, construir moléculas complejas en las que dominan las interacciones físicas sobre las químicas: catenanos —estructuras formadas por dos o más anillos químicos concatenados— y rotaxanos —estructuras formadas por el engastamiento de un anillo alrededor de un eje—. Los catenanos mantienen su estabilidad al engarzarse como los eslabones de una cadena, que no puede desunirse sin la ruptura de alguno de los anillos componentes. En los rotaxanos tampoco existen interacciones químicas entre el eje y el anillo, aunque el anillo no pude deslizarse y, por tanto, escapar.

Catenanos y rotaxanos son situaciones simplificadas de otras supramoléculas más complejas de acuerdo a dos estrategias: la utilización de engarces brunnianos o de engarces de Holliday. Las estructuras brunnianas son complejos no triviales que se «deshacen» o trivializan si alguno de sus componentes se rompe. La concatenación más simple, de tres elementos, se denomina anillo borromeo. Los engarces de Holliday —entrecruzamientos entre dos moléculas antiparalelas de ADN de doble banda que conforman formas intermediarias en recombinación genética— permiten la fabricación de bloques de construcción —cubos, por ejemplo— que puedan ensamblarse en biochips computacionales; lo que también es posible mediante enlaces de Bowtie, una variante de los de Holliday, que mantienen bandas paralelas estabilizadas, no entrecruzadas. Sobre la base de la rigidez de la molécula proporcionada por el entrecruzamiento de ADN de doble banda, otra estrategia contempla el diseño nanomecánico sobre la base de transiciones B ↔ Z de ADN. En cualquier caso, la nanotecnología basada en las propiedades topológicas del ADN posibilita su ensamblaje en biochips. Por su parte, la nanoingeniería de ADN ensamblado con diferentes estructuras tales como superficies y fullerenos abre nuevas oportunidades.

Vida artificial

De acuerdo con el Génesis, Dios creó al hombre a su imagen y semejanza. No es de extrañar que el hombre haya querido repetir la experiencia. Pero ¿qué es vida artificial? Vida artificial (AL, Artificial Life), también conocida por los acrónimos ingleses alife y a-life, es el estudio de la vida mediante análogos —algo más que modelos— de los sistemas vivos, construidos por el hombre. El científico Christopher Langton —experto en computadoras— acuñó el término durante su participación en la primera Conferencia Internacional sobre Síntesis y Simulación de Sistemas Vivos (Artificial Life I), que tuvo lugar en el Laboratorio Nacional de Los Álamos en 1987. Aunque el estudio de la AL presenta solapamientos significativos con la inteligencia artificial (AI, Artificial Intelligence), son dos campos muy distintos en sus historias y aproximaciones. Los investigadores en AL se suelen dividir en dos grandes grupos, aquellos que defienden una postura AL-fuerte, en el sentir de John Von Neumann: «la vida es un proceso que puede abstraerse de cualquier medio particular», y quienes desde una posición AL-débil niegan la posibilidad de generar «vida» fuera de un medio basado en carbono. En cualquier caso, la AL se caracteriza por la utilización masiva de programas y simulaciones computacionales que incluyen computación evolutiva (algoritmos evolutivos, algoritmos genéticos, programación genética, inteligencia colectiva y optimación de colonias de hormigas), química artificial y autómatas celulares. La AL es también punto de encuentro de investigadores procedentes de campos tradicionales como la lingüística, física, matemáticas, filosofía, biología, antropología, sociología o la ciencia computacional. También es el punto de partida del «arte evolutivo», que explota el proceso de la evolución para crear imágenes que cambian continuamente de acuerdo con un algoritmo de evolución y donde la presión de selección es el placer estético del artista.

La característica de la vida natural no es el movimiento ni la autorreplicación; la nota distintiva es la evolución. Los virus que infectan los computadores, aunque se replican, no mutan; cada nueva versión debe ser creada por el programador. Sin embargo, se han desarrollado programas sujetos a errores de copia; mutaciones que permiten evolucionar a los programas originales. La emergencia de mutaciones heredables es el hecho distintivo de la AL. El biólogo Tom Ray escribió, con el potencial evolutivo en mente, el programa Tierra®; y encontró que el programa evolucionaba hacia replicantes más eficientes. El físico Chris Adami y el computacionista Charles Ofria desarrollaron Avida®, un programa que evoluciona además de autorreplicarse.

Según Wikipedia, unas cuantas invenciones de la era predigital muestran la fascinación humana por la vida artificial. En 1738, Jacques Vaucanson construyó un pato, con más de 400 componentes móviles, que movía sus alas, bebía agua, digería grano y defecaba. Pero habría que esperar hasta finales de la década de los cuarenta para señalar el despegue de la AL, ya separada de la AI, de la mano de John Von Neumann, quien, en una reunión auspiciada por Linus Pauling, leyó una conferencia titulada «La teoría general y lógica de los autómatas». Neumann definió un autómata como aquella máquina cuyo comportamiento transcurre lógicamente, combinando información de su medio ambiente y de su propia programación; también señaló que los organismos naturales, al final, seguían similares y simples reglas, y mencionó la idea de las máquinas autorreplicantes. Postuló que una máquina —autómata cinemático—, compuesta de un computador controlador y de un brazo articulado que pudiera acceder al conjunto de piezas necesarias, podría fabricar una réplica de sí misma; idea que siguió al crear un autómata basado en la pura lógica, independiente de cualquier soporte físico. En la década de los cincuenta, Homer Jacobson consiguió un sistema básico de autorreplicación: un organismo «semilla» consistente en dos vagones —cabeza y cola—, y pudo, siguiendo reglas sencillas, crear nuevos organismos idénticos a sí mismos a partir de un pul de piezas. En 1970, John Horton Conway, en la Universidad inglesa de Cambridge, creó el autómata celular más famoso, juego de vida (game of life). Las siguientes décadas tuvieron como principal referencia a Christopher Langton: «Vida artificial es el estudio de sistemas artificiales que exhiben comportamientos característicos de los sistemas naturales vivos. Es la búsqueda para explicar la vida en cualquiera de sus posibles manifestaciones, sin la restricción impuesta por los ejemplos particulares que han evolucionado sobre la Tierra. Ello incluye experimentos biológicos y químicos, simulación en computadores y medios puramente teóricos. Procesos que ocurren en las escalas molecular, social y evolutiva son los sujetos a investigar. El objetivo último es comprender la lógica de los sistemas vivos. Tecnología microelectrónica e ingeniería genética pronto proporcionarán la capacidad para crear nuevas formas de vida in silicio e in vitro. Esta capacidad pondrá en manos de la humanidad los desafíos técnicos, teóricos y éticos con los que jamás se enfrentó. El tiempo parece el adecuado para abordar la simulación o sintetizar los diversos aspectos de los sistemas vivos».

Richard Dawkins dio título a su obra basándose en la idea de William Paley de que todos los objetos complejos, como puede ser el caso de un reloj, deben tener un diseñador, un relojero. En el caso de los objetos «biológicos», tales como las plantas, animales o nosotros mismos, el diseñador, que es la selección natural, es un relojero ciego, puesto que no ve el más allá de sus acciones, no planifica sus consecuencias y no tiene ninguna finalidad prevista. Richard Dawkins describe en El relojero ciego un programa de creación de lo que él llama biomorfos. Los biomorfos son bichejos arborescentes que en pantalla aparecen como insectoides de formas extrañas y maravillosas, y el programa se convierte así en un autobús multidimensional que nos permite recorrer la Tierra de los biomorfos partiendo siempre del mismo punto. Todos los descendientes de este ancestro común o padre universal se generan a partir de él por la sucesiva acumulación de pequeñas modificaciones controladas por los diferentes genes que forman su configuración hereditaria. Sin embargo, el programa Biomorfo está limitado a producir imágenes estáticas de organismos artificiales, mientras que el programa Tierra crea entidades dinámicas, pero en un ambiente tan alienígena para nuestra experiencia normal, que es difícil diferenciar si las criatruras producidas son creadas o descubiertas. La AL, a partir del año 2000, encara la creación de modelos celulares de vida artificial. El punto de partida es la construcción de un modelo bioquímico completo del comportamiento celular. Para ello se proyecta la arquitectura de un ordenador que sea la base de futuras generaciones de computadores capaces de operar a velocidades de petaflops. El primer prototipo BlueGene/L), que opera por encima del rango de los cien teraflops, se ocupa de problemas de dinámica molecular tridimensional, en especial del plegamiento de las proteínas en sus conformaciones funcionales (biomodelación computacional), y ha recibido el Premio Gordon Bell 2005 de computación.

EPÍLOGO

«Todas las culturas tienen sus antiguos mitos y relatos sobre seres fantásticos creados de arcilla o barro.» Así comienza el capítulo «Jugar a ser Dios», del superventas Visiones. Cómo la ciencia revolucionará la materia, la vida y la mente en el siglo XXI, la obra de divulgación científica más conocida de Michio Kaku. «En la ficción moderna —continúa—, el poder de los dioses ha sido sustituido por la ciencia de los humanos, que deben asumir ahora la responsabilidad moral de insuflar vida en sus creaciones.»

«Todas las parejas e individuos tienen el derecho básico para decidir libre y responsablemente el número y espaciamiento de sus hijos, y para tener la información, educación y medios para hacerlo.» Pocos estarán en desacuerdo con este principio aceptado por los líderes mundiales en la Conferencia Internacional sobre Población y Desarrollo, auspiciada por la ONU, que tuvo lugar en El Cairo hace poco más de una década. El nacimiento de un hijo es un acontecimiento de tal envergadura que nos gustaría poder controlar al máximo. El primer reto de la ciencia ha de ser asegurar la normalidad en todas sus etapas: fertilización, morfogénesis y desarrollo. Y esto de la mano, y no con enfrentamiento, de los principios, igualmente válidos, religiosos, éticos y legales que rigen la convivencia social humana. Fertilidad y contracepción, masculina y femenina, son dos áreas «primarias» que requieren mayor atención. Por un lado, para asegurar el mantenimiento poblacional de los países industrializados es necesario que cada mujer tenga dos hijos. Por el contrario, otras áreas geopolíticas necesitan un control eficaz de la natalidad y esto exige anticonceptivos eficaces y seguros. En los últimos treinta años los contraceptivos son los fármacos por los que la industria farmacéutica ha mostrado menor interés en lo que a nuevas patentes se refiere; los anticonceptivos aparecen muy por detrás de los tratamientos contra el cáncer, hipertensión, asma, enfermedad de Alzheimer o esclerosis múltiple. Dado el inmenso número de potenciales usuarios, incluso una mínima proporción de efectos adversos de un nuevo contraceptivo supondría un estruendoso fracaso para la industria y la sociedad en general. Otro aspecto es la supresión de la barrera de la edad para conseguir un embarazo normal, lo que implica una doble pregunta: sobre la seguridad de los métodos utilizados y respecto a la reacción de la sociedad sobre este desplazamiento demográfico, lo que se ha denominado el fenómeno de los padres-abuelos. Otro aspecto lo plantea el hecho de que no todos los genes del nonato son iguales; en algunos casos la copia paterna o la materna es silenciada, lo que afecta la capacidad del embrión y del feto para adquirir recursos en el útero tras el nacimiento y, tal vez, durante toda la vida. El estudio de tales genes, más importantes durante la época intrauterina, está por hacer.

La detección, corrección o eliminación de genopatías y cromosomopatías embrionarias es un campo de la mayor trascendencia que lleva parejo resolver complejas cuestiones sobre la elección del zigoto y, con menor trascendencia, la del sexo de éste. Temas pendientes de solucionar técnica y éticamente son la incidencia del ambiente fetal en la historia nosológica futura, el trasplante de células troncales germinales y la transgénesis, la comunicación intercelular en el ovario o los métodos de manipulación de los gametos en la tecnología reproductiva asistida. En este contexto, junto al polémico tema de la clonación, terapéutica o reproductora, el dominio de los genes, no ya de aquellos involucrados en patologías mono o poligénicas, sino aquellos denominados cosméticos, los conductales y los morfogénicos, está en mantillas. Son genes cosméticos los que dictan la estética corporal (color del pelo o de los ojos; masa muscular, estatura); conductales son los involucrados en las actividades sociales, y morfogénicos o genes maestros o arquitectos, aquellos que controlan la formación de órganos y estructuras complejas (ojos, extremidades, etc.). El futuro se vislumbra apasionante. El futuro no es lo que podemos hacer, sino sólo aquello que podemos intuir.

Cada día, miles de pacientes ingresan en los hospitales a causa del mal funcionamiento de alguno de sus órganos vitales. Dada la escasez de órganos donados, muchos de aquellos enfermos mueren. Una nueva estrategia que ha de revolucionar el tratamiento de esos pacientes es la fabricación de tejidos y órganos manufacturados, los denominados neo-órganos. En un escenario, un ingeniero de tejidos inyecta o coloca una molécula determinada, como un factor de crecimiento, por ejemplo, en una herida o en un órgano que requiere regenerarse. Tales moléculas activan células pluripotentes del propio paciente que migran al lugar lesionado y se transforman en las células requeridas, consiguiendo la regeneración del tejido lesionado. En un segundo escenario, más ambicioso, el paciente recibe células, propias o donadas, que han sido previamente incubadas e incorporadas sobre un soporte tridimensional de polímeros biodegradables. La estructura completa, células funcionales y el armazón, se trasplanta en el lugar del órgano cuya función ha de ser reemplazada. Las células se replicarán, diferenciarán y reorganizarán formando nuevo tejido; a la vez, el armazón polimérico será degradado por enzimas secretadas por las propias células trasplantadas que, finalmente, junto con una nueva matriz por ellas fabricada, habrán creado un nuevo órgano, un neo-órgano. Hoy sólo piel ingenierizada es una realidad clínica; en fase experimental se ha conseguido una vejiga, y hay indicios de que la regeneración medular está bien encauzada. ¿Para cuándo un neo-corazón?

«Si tuviera un corazón», reclamaba el hombre de hojalata de El Mago de Oz. La realidad de un corazón artificial total implantable está casi al alcance de la mano. Y la microelectrónica sofisticada para procesamiento de señales está próxima de hacer realidad el sueño de integrar hombre y máquina. Se está desarrollando una interfaz cerebro-computador que capacita a pacientes amputados a controlar miembros artificiales aprovechando las vías cerebro-neurales; los implantes cocleares que solucionan problemas de sordera son realidad, y está en marcha una nueva generación de electrodos implantables en los centros cerebrales auditivos. Los investigadores se enfrentan al enorme reto de intentar restaurar la visión mediante electrodos que activen la retina, el nervio óptico e incluso la propia corteza visual. Diseños biónicos y cibernéticos en ciernes potenciarán diferentes capacidades humanas, siendo la nanotecnología la última frontera. Incluso las posibilidades de la denominada vida artificial no deben desecharse de su aplicación humana. Los organismos digitales, fruto de tales programas, no son aún tan sofisticados como las bacterias más simples o incluso los virus. La materia viva lleva evolucionando miles de millones de años, ¿quién sabe qué formas alcanzarán los organismos digitales tras un tiempo similar de evolución? Según apuntó Daniel Dennett: «La evolución operará siempre y cuando se den tres condiciones: replicación, variación o mutación y competencia por el medio».

CAPÍTULO 4

LA CARTOGRAFÍA DEL CUERPO HUMANO

INTRODUCCIÓN: LA IMAGEN DEL HOMBRE.
DEL PAPIRO EDWIN SMITH AL ARTE CORPÓREO («GROSS ART»)

La fascinación por nuestros cuerpos fue una manifestación precoz de representaciones figurativas, pero las descripciones escritas del cuerpo humano aparecieron apenas cinco milenios atrás. El texto de un papiro egipcio elaborado hacia el 3000 a.C. se atreve con una descripción del corazón y los vasos sanguíneos, y un Canon de Medicina compuesto en 2600 a.C. y atribuido al legendario emperador chino Huang Ti reconoce que «el corazón y el pulso regulan la sangre, que fluye continuamente en un circuito continuo y nunca para». Un dibujo chino, realizado tres mil años después bajo la dinastía Song, parece corresponder a una disección anatómica que tuvo lugar en 1106. En el siglo VI a.C., en la India arcaica, en dos de los Vedas o libros del conocimiento que se dedican a la medicina y a la cirugía, un famoso cirujano, Susruta, da instrucciones a sus discípulos para estudiar anatomía: «sumergir un cadáver en el río durante siete noches, para que la carne pueda separarse con facilidad de los huesos»; un método de preparación que, veinte siglos después, se practicaría en las universidades europeas. Aunque no se conservan ilustraciones, es más que probable que en Alejandría, durante el siglo IV a.C., se realizaran disecciones de cadáveres humanos e, incluso, vivisecciones. Sin embargo, el fundador de la medicina occidental fue el griego Hipócrates (c. 460 - c. 370 a.C.), en cuyos escritos los conceptos de forma y función no están identificados, sino que han de recogerse esporádicamente —indica Francisco Guerra—, a veces de un modo contradictorio, en textos diferentes. El conocimiento de las partes del cuerpo no parece que fuera obtenido a partir de disecciones del cuerpo humano, sino de observaciones en animales. Con excepción de la osteología, el conocimiento anatómico de Hipócrates fue elemental.

El vínculo entre la medicina griega clásica y la anatomía moderna puede encontrarse en los trabajos de Claudio Galeno (c. 130 - c. 200). Natural de la griega Pérgamo, tras algunos años en Alejandría arribó a Roma, donde llegó a ser médico del emperador Marco Aurelio. Galeno inició el conocimiento sistemático y total de la anatomía humana, partiendo para ello de la lógica aristotélica que aceptaba la experiencia sensorial como fuente del conocimiento científico y de la propia experiencia aristotélica obtenida en las disecciones anatómicas de animales. No hay datos que permitan afirmar que Galeno llegara a realizar disecciones en cadáveres humanos.

Tras la implantación del dominio árabe, los numerosos escritos de Hipócrates y de Galeno sobre fisiología y anatomía fueron traducidos al siriaco y al árabe —la biblioteca califal de Córdoba llegó a reunir, en el siglo XII, 600.000 volúmenes—, y tuvieron una influencia decisiva sobre el estudio de la medicina en la Europa renacentista cuando fueron traducidos al latín a partir del siglo XII. Hasta entonces, la lengua y la terminología árabes dominaron los textos médicos. Aproximadamente, entre 1100 y 1350 el centro de gravedad de los estudios médicos se desplazó gradualmente hacia Europa, siendo las universidades italianas las que lideraron la enseñanza de la Medicina y, en particular, de los estudios de anatomía.

La práctica de la disección del cuerpo humano tiene una historia compleja que incluye actitudes religiosas y éticas hacia el cuerpo, vivo y muerto. Aunque la disección estaba proscrita por el Islam y por el judaísmo, médicos árabes realizaron dibujos del corazón y del hígado que, aparentemente, sólo pudieron conseguir mediante la disección humana, quizá realizada sobre individuos de religiones ajenas. En Europa, la práctica de disecar cadáveres humanos por razones legales o científicas fue generalmente aceptada por las autoridades civiles y eclesiásticas. La Universidad de Salerno gozó de permiso —una disección cada cinco años— desde 1238, a raíz de un edicto del emperador Federico II. Más alcance tuvo una bula del papa Bonifacio VIII —De Sepultis (1301)—, que permitía la disección y hervir los cuerpos de los cruzados para separar la carne de los huesos y facilitar el retorno a casa del esqueleto; sólo prohibía dispersar las partes, pues éstas tenían que permanecer unidas para facilitar la resurrección el día del Juicio Final.

Las disecciones públicas como parte de la enseñanza universitaria de la Medicina fueron instauradas en Italia en 1315 por el médico boloñés Mondino de Luzzi (1275-1326), quien escribió que había realizado dos sobre cadáveres femeninos (el cuerpo del varón lo era a semejanza de Dios y, por tanto, inviolable). Luego se realizaron en Praga (1347), en Nápoles (1365), en Florencia (1387) y en Londres (1395). El sistema antiguo de la enseñanza de la medicina —iniciado por Hipócrates y consolidado por Galeno— estaba basado en un conjunto de aforismos o máximas respecto al organismo y a su tratamiento, trasmitidos generación tras generación. Tradición que fue estructurándose en una serie de «cuerpos de conocimiento». El interés del Renacimiento por las ciencias naturales provocó una explosión del interés por la anatomía; tanto, que el vocablo se aplicó a cualquier tema bajo investigación. La «anatomía» era un ejercicio intelectual para analizar o disecar los distintos cuerpos de conocimiento.

Jacobus Sylvius (Jacques Dubois, 1478-1555), un profesor de anatomía de la Universidad de París, insistía en la necesidad de observar atentamente y reconocer mediante la vista todo lo que acontece durante la disección. Y el anatomista escocés Robert Knox (1791-1862) escribía, tres siglos después: «La anatomía es un arte… La información que entra por los ojos y que es reforzada mediante el tacto es muy diferente a la que entra meramente por los oídos». En resumen, una apuesta por la observación frente a la teoría, y la necesidad de registrar los hallazgos: las descripciones dejaron paso a las láminas anatómicas primero y, décadas después, a los atlas anatómicos. Su confección exigía un reparto de papeles: el cirujano-anatómico practicaba la disección y elegía la región anatómica que debía explorarse y describirse en el texto; elegiría también al artista, mayor o menor, que lo ilustraría. Además, consecuencia del desarrollo del arte figurativo durante el Renacimiento fue que la disección, en principio algo exclusivo de la profesión médica, captó inmediatamente el interés de los propios artistas, quienes llevaron a cabo sus propias disecciones: la anatomía —el estudio de la máquina humana— era considerada uno de los elementos fundamentales de la educación del artista. El estudio de la anatomía y la representación del cuerpo humano iniciaron sus desarrollos como dos disciplinas esencialmente pragmáticas, pero imbuidas en vigorosos debates filosóficos y teológicos sobre la condición humana. Leonardo da Vinci (1452-1519), Albrecht Durero (1471-1528), Michelangelo Buonarroti (1475-1564) o Raffaello Santi (Rafael, 1483-1520) utilizaron las disecciones —sin la guía de instructor o anatomista alguno— para sentar la morfología ideal del cuerpo que debían representar. Los dibujos anatómicos más precoces, que se trazaron en paralelo al despertar científico del siglo XV, fueron los de Leonardo, a quien pueden acreditarse tres innovaciones técnicas: la rotación de la muestra, de tal manera que la anatomía de la región puede observarse desde múltiples puntos de vista; la transparencia, que permite vislumbrar una serie de planos en profundidad de una misma región anatómica, y la sección transversal de la misma, que muestra sus relaciones arquitectónicas. Un antecedente de la imagen tomográfica actual.

Por su parte, es sabido que algunos anatomistas, ya en el siglo XIV, elaboraron láminas anatómicas con fines didácticos. Henri de Mondeville (c. 1270-1320), nacido en Normandía y formado en la Universidad de Bolonia, enseñó anatomía en Montpellier ayudándose de grandes dibujos anatómicos, y lo mismo hizo su coetáneo Mondino de Luzzi. Pero fueron las ilustraciones para el Fascículo di medicina, publicado por Johannes Ketham y editado por Giovanni y Gregorio de Gregori en Venecia en 1493, las que marcaron la transición entre los libros tardo-medievales y los renacentistas. La primera edición (1491) aún contiene imágenes del hombre zodiacal, el hombre herido y el hombre venoso. La segunda edición (1493) presenta figuras más sofisticadas, a la vez que ilustran las actividades primarias de un médico: estudiar, diagnosticar, tratar y practicar disecciones. Disecciones que eran interpretadas de acuerdo a la doctrina galénica y sin tener en consideración los hallazgos «reales» en el cadáver. El salto a la Modernidad hubo de esperar medio siglo.

Hacia mediados del siglo XVI tuvo lugar en Europa un replanteamiento del lugar que el hombre ocupa en la naturaleza. Las nuevas imágenes del hombre y del universo surgieron simultáneamente. De la misma manera que la geografía ptolomeica dominó y sometió al pensamiento geográfico durante la Edad Media, la doctrina médica de Galeno tiranizó el pensamiento anatómico del hombre cerca de mil años. Aunque la disección humana comenzó durante el período medieval, la presión religiosa y el prejuicio académico la convirtieron en práctica furtiva. Cuando el flamenco Andreas Vesalio acudió a la Universidad de París, entre 1533 y 1536, sólo estaban permitidas dos disecciones anuales. En parte por esta razón, Vesalio se trasladó a Padua, donde realizó las primeras tablas o mapas de anatomía humana sobre la base de las numerosas autopsias que pudo realizar. Vesalio publicó las Tabulae Anatomicae Sex en 1538; ese mismo año, su compatriota Gerardus Mercator, el más famoso cartógrafo de su tiempo, publicó su Mapa del mundo. Poco después, en 1543 —el mismo año en que Copérnico publicaba su teoría heliocéntrica—, Vesalio dio a conocer una de las obras más importantes del Renacimiento: De Humani corporis fabrica Libri septem. La autoría de las ilustraciones no está aclarada: Jan Stephan van Calcar, un oscuro retratista asociado al taller de Tiziano, y el escultor Jacopo Sansovino son candidatos.

El Prefacio de la Fabrica contiene una impresionante defensa del cirujano anatomista como la autoridad última de la anatomía humana, frente a la figura del doctor ilustrado, quien la aprendió a partir de la teoría y del criterio de autoridad galénico, pero sin experiencia práctica. Vesalio también arremete contra los bárbaros carniceros a quienes les estaba asignado el papel de disectores, y reclama la práctica de las disecciones y la enseñanza de la anatomía a los expertos cirujanos garantes del arte y de la ciencia anatómicas. Ideas de tal calado circulaban por los mundos médicos francés e italiano, pero sin la elocuente exposición de Vesalio no hubieran tenido el impacto inmediato y de largo alcance que consiguieron.

«Pero, por el momento, no es mi intención criticar los postulados falsos de Galeno. (…) Sé, en efecto, cuán nerviosos suelen ponerse los médicos cuando, al observar ellos las partes diseccionadas en la realización de una única disección que ahora expongo en las escuelas, comprueban que Galeno se ha desviado (…) de la auténtica descripción de la armonía, del uso y de la función de las partes del cuerpo humano. (...) Aunque impulsados por el amor a la verdad, van entrando poco a poco en razón y dan más crédito a sus propios ojos y a los argumentos sólidos que a los escritos de Galeno (…) ¹.»

A pesar de la crítica velada, el mundo debió esperar unos cuantos años para romper con las ataduras intelectuales que le atenazaron durante siglos. El predominio italiano en el estudio de la anatomía comenzó su declive durante el siglo XVII. El último gran triunfo de la escuela de Padua fue la publicación por el médico-anatomista inglés William Harvey de su Disertación anatómica sobre el movimiento del corazón y de la sangre en los animales, editado en Frankfurt en 1628. Harvey estudió, enseñó y realizó sus investigaciones iniciales en Padua. Al explicar el mecanismo de la circulación de la sangre, el libro de Harvey resolvió los siglos de disputa al conceder al corazón, y no al hígado, el protagonismo como motor de dicha circulación. Las ilustraciones del libro de Harvey no tienen gran interés, pero su descubrimiento, que culminó generaciones de investigaciones en Padua, catapultó las investigaciones de los anatomistas más allá de la estructura del cuerpo, introduciéndolas en la función.

«La existencia de la circulación de la sangre se deduce de la demostración de unas tesis previas. Para que no diga alguno que no hacemos sino formular palabras y hacer afirmaciones especiosas sin fundamento alguno, y que no innovamos con causa justificada, vienen a continuación tres tesis que se han de demostrar, admitidas las cuales, síguese a mi juicio esa verdad y se pone en evidencia la cuestión (…) Demostrados estos puntos creo que será manifiesto que la sangre efectúa un rodeo, siendo impulsada del corazón a las extremidades y regresando de las extremidades al corazón, y que así lleva a cabo una especie de movimiento circular ².»

A partir de entonces, la investigación y la enseñanza de la anatomía se desplazaron a Leiden, cuya Universidad había admitido a sus primeros estudiantes de medicina en 1578. Fue Pieter Pauw (1564-1617), que había estudiado en París y en Padua, quien impulsó los estudios de anatomía práctica y para lo que dotó a la facultad de un anfiteatro anatómico que se inauguró en 1615. Holanda dominó la anatomía durante todo el siglo XVII, y los cuadros representando a diferentes cirujanos durante la práctica de disecciones fueron un fenómeno típicamente holandés. Las pinturas que representan diferentes lecciones de anatomía por Aert Pieters (1540-1612, Lección del doctor Sebastiaen Egberts, 1603), Nicolaes Eliasz-Pickenoy (1588-c. 1655, Lección del doctor Johan Fonteijn, 1626), Rembrandt van Rijn (1606-1669, Lecciones de anatomía del doctor Nicolaes Tulp, 1632, y del doctor Joan Deijman, 1656) y las lecciones del doctor Frederick Ruysch por diferentes pintores (Adriaen Backer, en 1670, y Jan van Neck, en 1683), son buena prueba de ello. Por su parte y en el mismo entorno, la Anatomia humani corporis (1685), escrita por Govert Bidloo y con 105 láminas dibujadas por Gerard de Lairesse, representa el mejor libro de anatomía del siglo XVII.

Tras el trabajo multicolor de Jacques-Fabien Gautier-Dagoty (1710-1781) de láminas a tamaño natural, el arte de la ilustración médica alcanzó probablemente su cenit con el compendio en once volúmenes editado entre 1866 y 1871 por Jean-Marc Bourgery, Claude Bernard y Nicolas-Henri Jacob. Los dibujos coloreados de anatomía y cirugía del Tratite Complet de L’Anatomie de L’Homme representan una parte indispensable de cualquier colección médica.

Pero la limitación práctica de los dibujos, por un lado, y los obstáculos morales y legales y la ausencia de métodos eficaces de conservación de cadáveres, por otro, forzaron el desarrollo de diferentes modelos. La modelación en cera y papel y la inyección intravascular de ceras coloreadas a los cadáveres fueron las soluciones propuestas. Louis Auzoux (1797-1880) construyó innumerables modelos anatómicos con papel macerado que invadieron las facultades de medicina europeas durante el siglo XIX. Por su parte, los artesanos boloñeses perfeccionaron a partir de mediados del siglo XVII el manejo de la cera y realizaron prodigiosas preparaciones anatómicas, utilizando al principio el propio esqueleto óseo de un cadáver que, con el tiempo, reemplazaron por diversos tipos de armaduras. La Specola florentina y su primer director, Felice Fontana (1720-1808), son referentes obligados de la técnica. También abordaron la creación de modelos temporales mediante la inyección de ceras coloreadas a través de los vasos, sanguíneos y linfáticos, del cadáver, cuyos detalles, puestos así de manifiesto, eran dibujados en láminas de tamaño natural.

Recientemente, el gross artist Gunther von Hagens ha retomado el tratamiento de cadáveres, animales y humanos como tema central de su arte. Hagens plastiniza cuerpos humanos o parte de ellos para crear su disturbing art o shocking artwork. El proceso implica la desecación por alto vacío que elimina el contenido acuoso y graso del cuerpo, que es reemplazado por un fluido plástico (plastinación). Millones de personas han podido «admirar» sus masterpieces en diferentes museos de arte del mundo: arte anatómico, arte corpóreo, carnal o, simplemente, arte cárnico.

IMAGEN MÉDICA: ICONOMEDICINA O ICONÓMICA

El 8 de noviembre de 1895 todo esto cambió. Wilhelm Conrad Röntgen (1845-1923), trabajando en el Laboratorio de Física de la Universidad de Wurzburg, estudiaba el fenómeno luminoso y otras emisiones generadas por la descarga de corriente eléctrica en recipientes de vidrio en los que se había practicado el vacío (tubos de Hittorf y Crookes). Röntgen estaba especialmente interesado en la emisión de rayos catódicos (electrones) y su dispersión fuera del tubo generador. Para su sorpresa, observó que cada vez que cargaba su tubo de rayos catódicos y a pesar de estar el tubo encerrado en una caja de cartón, resplandecía cierto objeto en una esquina del laboratorio. Era una placa recubierta de platinocianuro de bario situada al otro lado de la habitación, a una distancia teóricamente inalcanzable para los rayos estudiados. Poco se sabe de cómo planteó su trabajo los días siguientes, excepto que mientras sujetaba diferentes materiales entre el tubo emisor y la placa receptora para sopesar el efecto de la radiación, podía intuir los huesos de su mano, desprovistos de envoltura cárnica, reflejados sobre la placa a modo de una sombra (sombragrama). Tras un mes de meticuloso trabajo concluyó: «He descubierto algo interesante; pero desconozco qué y si mis observaciones son correctas». Tal descubrimiento puso en marcha una nueva «revolución» en la medicina: revolución icónica, que, en la terminología en boga —genómica, proteómica, celulómica, etc.— ha dado lugar a una iconómica o iconomedicina. La imagen médica es el nuevo paradigma que domina la práctica y, en parte, la investigación médicas de nuestros días. También, como la anatomía, inspira arte; tal es el caso de la Anatomía de las Sombras de Rossana Zaera.

Las diferentes técnicas de obtención de imagen médica se denominan «modalidades». El elemento básico que define las diversas modalidades es el tipo de energía utilizada. Como en cualquier proceso de medida la obtención de imágenes médicas implica interaccionar con la muestra —el paciente, en este caso—, irradiándola con algún tipo de energía. Las modalidades fundamentales de imagen médica en función del tipo de energía que utilizan son: radiología (radiación electromagnética: rayos X); resonancia magnética (radiación electromagnética: ondas de radio), medicina nuclear (radiación electromagnética: radiación gamma) y ecografía (energía mecánica: ultrasonidos). Por otro lado, de acuerdo con el tipo de información que proporcionan, pueden clasificarse en morfológicas o estructurales, como la tomografía computarizada (TC), y en funcionales, como la tomografía por emisión de positrones (PET), algo que remeda la transición desde la anatomía vesaliana a la fisiología de Harvey. Y según el fin perseguido, la imagen médica puede ser diagnóstica o terapéutica; esta última a través de las modalidades denominadas imagen intervencionista y cirugía guiada por imagen. Por su parte, los sistemas multimodales —combinaciones de dos o más modalidades— se empiezan a abrir paso, inicialmente con la combinación de la PET y la CT.

Imagen radiológica convencional

El fenómeno que refirió Röntgen, poco después de su descubrimiento, como «una nueva clase de rayos» —a los que, por ignorarse su naturaleza, los denominó rayos X— ha existido desde los orígenes del universo. Desde su descubrimiento, hace ahora poco más de cien años, tales rayos X pueden crearse artificialmente, modificarse y utilizarse con diferentes fines. Röntgen atribuyó su descubrimiento al azar, pues no los buscaba sobre la base de una hipótesis o de una teoría. El 28 de diciembre de 1895 envió una nota preliminar —«Uber eine neue Art von Strahlen»— al presidente de la Sociedad Físico-Médica de Würzburg. Acompañaba a la nota una serie de radiografías experimentales y la imagen de la mano de su esposa. Para el Año Nuevo había enviado copias del informe a varios colegas europeos y, tras la demostración experimental que realizó ante la Sociedad citada el 26 de enero de 1896, el mundo fue presa de una X-rayomanía y Röntgen aclamado como el descubridor de un milagro médico. «En reconocimiento de los extraordinarios servicios que ha representado el descubrimiento de los rayos que llevan su nombre», se le concedió el Premio Nobel de Física de 1901.

Aquel año, el primero en que se concedieron los Premios, fueron galardonados: en Química, Jacobus H. Vant Hoff (1852-1911), por el descubrimiento de las leyes de la dinámica química y de la presión osmótica de las soluciones; en Fisiología o Medicina, Emil A. von Behring (1854-1917), por su descubrimiento del suero antidiftérico; en Literatura, René F. A. Prudhome (1839-1907), por su poesía caracterizada por un profundo idealismo, perfección artística y una rara combinación de emoción e intelecto, y el Premio de la Paz, conjuntamente, a Jean H. Dunant (1828-1910), fundador del Comité Internacional de la Cruz Roja, y a Frédéric Passy (1822-1912), fundador de la Sociedad Francesa para el Arbitraje entre Naciones.

De todas las propiedades de los rayos X, su capacidad de «hacer visible lo invisible» fue, sin duda, la más fascinante; por ello, durante años, la temática principal de las investigaciones se refirió a las imágenes anatómicas. Conforme creció el conocimiento de tal radiación, se expandió el campo de sus aplicaciones, que incluyó el estudio de la composición y de la estructura de la materia y la estructura y el desarrollo del universo. Sin embargo, las lesiones cutáneas causadas en los propios médicos por el manejo inicial de los aparatos de rayos X sin las debidas precauciones señalaron los efectos perjudiciales de la nueva radiación pero, a la par, su potencialidad como agente terapéutico en oncoterapia.

Fig. 25. Lesiones cancerosas de piel (radiodermitis) provocadas por la exposición frecuente a bajas dosis de rayos X. Lesión frecuente en las manos de los pioneros en la utilización de la técnica.

Inmediatamente tras el anuncio del descubrimiento de los nuevos rayos, el sensacionalismo creado por las primeras imágenes de una mano humana condujo a la investigación masiva de las posibilidades diagnósticas de los rayos X. El concepto de imagen del interior corporal ha supuesto una de las mayores contribuciones de todos los tiempos a la medicina. «La imagen de la mano de Bertha Röntgen daría origen —comenta F. Gálvez— a una nueva era en la Medicina y también a la aparición de lo que sería una poderosa especialidad de ella: el Radiodiagnóstico.» Tan sólo tres meses más tarde (el 7 de febrero de 1896) del descubrimiento de Röntgen, John Cox realizó en Montreal la primera aplicación clínica publicada para localizar una bala en la pierna de un paciente que no había podido ser localizada quirúrgicamente. Esta radiografía fue aceptada posteriormente por un tribunal, seguramente el primer antecedente de la utilización judicial de la imagen médica.

Sin embargo, la aplicación del diagnóstico radiológico no fue la esperada, pues no todo fue optimismo y alabanza en torno al nuevo método. En la misma prensa en la que se había difundido de forma sensacionalista, comenzaron a aparecer opiniones en las que algunos expresaban su creencia de que se trataba tan sólo de una curiosidad científica. No fue infrecuente que los médicos clínicos consideraron el diagnóstico radiológico como una intrusión, a la vez que despreciaron la estática de una fotografía por rayos X frente a la dinámica de la auscultación. Ello no fue óbice para que Arthur H. Compton (1892-1962; Premio Nobel de Física de 1927 por el descubrimiento del efecto que lleva su nombre) sentenciara años después, en 1957, que «los rayos X habían salvado tantas vidas como las que se habían perdido entre las dos Guerras. Fue la constatación de la radiología como especialidad médica asentada».

Fig. 26. Examen fluoroscópico a comienzos de la aplicación clínica sistemática de los rayos X.

Inicialmente, por la baja sensibilidad de las películas fotográficas a la irradiación X, se podían requerir más de diez minutos de exposición para obtener, por ejemplo, una placa del cráneo. En la actualidad, el desarrollo de las placas fotográficas permite que las exposiciones sean de pocos milisegundos, con dosis de radiación cincuenta veces menores que las utilizadas en los primeros tiempos. Otro problema derivó del contraste de la imagen, una propiedad que proviene de la diferente densidad de los distintos tejidos y que, desgraciadamente desde el interés radiológico, no son muy elevadas entre tejidos blandos, por lo que las mejores imágenes se consiguen en presencia de hueso (aplicación en traumatología) y aire (imagen pulmonar). La solución vino de la mano de los medios de contraste, que son sustancias densas (radioopacas), administradas por diferentes vías, que permiten visualizar los aparatos digestivo, respiratorio, urinario y cardiovascular. El inicio de su utilización puede fecharse en 1897, cuando Walter B. Cannon (1871-1945) comprobó la utilidad de emplear materiales pesados administrados como papillas, para el estudio del tubo digestivo (bismuto primero, luego sustituido por sulfato de bario, que es menos tóxico).

Otro importante avance, desarrollado en 1955, fue el intensificador de imágenes. Este dispositivo sustituye la placa fotosensible por un elemento electrónico, de menos resolución pero de respuesta mucho más rápida. Ello permite observar y registrar con facilidad imágenes en movimiento, lo que es de gran utilidad en estudios vasculares y en radiología intervencionista, además de abrir las puertas a la radiología digital.

La radiología digital es, en esencia, similar a la convencional, pero la placa fotográfica se sustituye por un detector electrónico conectado a un ordenador. Es posible situar el origen de esta modalidad radiológica simultáneamente al de la tomografía computarizada, primera técnica cuyas imágenes necesitaban de un ordenador. Las ventajas de la digitalización apunta a que en un futuro próximo pueda desaparecer la imagen analógica convencional sobre placa fotográfica. La imagen digitalizada presenta varias ventajas: menos dosis de irradiación sobre el paciente para la misma calidad de imagen; las imágenes pueden ser procesadas en el ordenador y se pueden manipular por medios informáticos.

Fig. 27. Radiografía digitalizada de tórax. Pertenece a una paciente a quien se practicó una mastectomía izquierda por un adenocarcinoma de mama; se visualizan los clips colocados por el cirujano a efectos de localizar con precisión la zona que ha de ser sometida a radioterapia postoperatoria (tomada de www.medical.philips.com).

Tomografía computarizada por rayos X

La tomografía computarizada es también conocida por sus acrónimos TAC (Tomografía Axial Computarizada) y CT o TC (Computed Tomography o Tomografía Computarizada). Constituyó un avance importante al eliminar el problema de la superposición de objetos o planos anatómicos en la imagen radiológica convencional proyectiva, facilitando la interpretación de los resultados. En CT, un tubo emisor de rayos X y un detector giran describiendo un círculo alrededor del paciente. A partir de la información recogida, un ordenador reconstruye los llamados cortes tomográficos de la zona deseada. Por supuesto que el mecanismo de producción de contraste en la imagen es el mismo que para la radiología convencional (la densidad tisular), por lo que adolece del mismo problema de falta de contraste entre los tejidos blandos.

En el año 1979, dos físicos, Allan M. Cormack (n. 1924) y Gogfrey N. Hounsfield (n. 1919), recibían el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su participación en el desarrollo de la técnica basada en los rayos X denominada tomografía ayudada por computadora. Ninguno de ellos tenía formación en medicina o en biología y ambos pertenecían al campo de la denominada investigación aplicada. La historia del desarrollo de la CT es fascinante e instructiva. Cormack era miembro de la Facultad de Física de la Universidad de Capetown, Sudáfrica, cuando, en 1956, el hospital asociado a esa Universidad, el Groote Schuur, perdió al físico del Departamento de radiología; esto motivó una solicitud de colaboración al Departamento de física. Cormack era en ese momento el único físico disponible, por lo que fue destinado al hospital jornada y media a la semana; en ese tiempo supervisaba la administración de isótopos, la calibración de las fuentes de radiación, etc.

Su relación con la planificación del tratamiento radioterápico le sugirió la necesidad de conocer, de manera precisa, los valores de atenuación —la cuantía del haz de radiación que se debilita al atravesar el cuerpo— y si dichos cálculos podrían efectuarse a partir de mediciones realizadas fuera del organismo. Cormack pensó que si se obtenía el suficiente número de proyecciones con ángulos diferentes, podría lograrse la información suficiente para cuantificar la estructura interna del organismo y, posteriormente, reconstruir las imágenes de manera que tuvieran utilidad diagnóstica. Aquel mismo año se trasladó a la Universidad de Harvard, donde se ocupó en desarrollar una teoría matemática para la reconstrucción de las imágenes (véase capítulo 1, «La imagen»); retornó a Sudáfrica al año siguiente y realizó una comprobación de la teoría mediante una simulación en el laboratorio. En el año 1963, después de otros viajes a efectos de desarrollar herramientas matemáticas más potentes, repitió sus experimentos, esta vez con resultados muy favorables. Ese mismo año publicó sus resultados en espera de despertar algún interés, lo que no consiguió. Debe recordarse que en el Hospital Groote Schuur se realizó, pocos años después (el 3 de diciembre de 1967), el primer alotrasplante de corazón humano (el señor Washkansky vivió 18 días con su «nuevo» corazón) por el equipo dirigido por Christian N. Barnard (1922-2001).

Por su parte, el trabajo de Hounsfield comenzó diez años después que el de Cormack y de manera totalmente independiente. Su interés tampoco llegó de un ambiente médico, sino de los estudios de reconocimiento de modelos en los laboratorios EMI. En 1967 trabajó sobre técnicas matemáticas utilizadas en la reconstrucción de la estructura interna de un cuerpo a partir de un determinado número de mediciones sobre la transmisión de radiación. Hounsfield —al igual que Cormack— intuyó que un método tomográfico sería el más práctico; cualquier cuerpo podría trocearse en lonchas y cada una de ellas podría reconstruirse a partir de la información obtenida al detectar la radiación que la había atravesado. Esta metodología reduce el problema tridimensional de la estructura al bidimensional de las lonchas que se detectan como superficies. Algo parecido a cómo Juan Gris describió el cubismo: «una clase de análisis», una representación estática que resulta de «observar un objeto desde varias perspectivas y fusionar las distintas imágenes captadas en una sola imagen; una reconstrucción del objeto en un momento dado». Hounsfield calculó la exactitud teórica de la técnica, concluyendo que con niveles normales de radiación podría medirse el valor absoluto del coeficiente de atenuación con una fiabilidad de un error menor del 0,5 por 100, una fiabilidad casi cien veces mayor que la de los métodos convencionales. Ése fue un hecho de la máxima importancia, pues el éxito de la CT se debe a que la estructura interior puede ser visualizada, distinguiéndose diferencias mínimas de intensidad; esto permitió, a nivel cerebral, distinguir las sustancias gris y blanca. Tras una serie de ensayos de laboratorio que concluyeron con el cambio de la fuente de radiación —hasta entonces, Cormack y Hounsfield habían trabajado con fuentes radiactivas— por un tubo de rayos X, Hounsfield se puso en contacto con el Departamento de Salud británico, consiguiendo la colaboración de dos radiólogos, James Ambrose y Louis Kreel. El primer aparato clínico se utilizó en el Hospital Atkinson Morley de Wimblendon en el año 1971, y supuso el comienzo de una nueva era en la Medicina; era definida no sólo por el imperio de la imagen, sino también por la eclosión de la denominada Alta Tecnología Médica. En aquel mismo año, Dennis Ganor era galardonado con el Premio Nobel de Física por sus trabajos sobre el desarrollo del método holográfico, y Raymond Damadian apuntaba el diferente comportamiento de los tejidos normal y canceroso ante el fenómeno de la resonancia magnética.

El avance más significativo en imagen CT fue presentado en sociedad recientemente (Congreso Anual de la Sociedad de Radiología de Estados Unidos, noviembre de 2005): un tomógrafo que utiliza dos fuentes de rayos X (CT dual). El sistema adquiere datos de las dos imágenes producidas y las integra en una sola, permitiendo explorar doble espacio en el mismo tiempo. El beneficio inicial es mayor velocidad, lo que permite obtener imágenes cardiacas con mayor rapidez que su frecuencia. Los escáneres convencionales necesitan cinco segundos para completar una rotación sobre el cuerpo, tiempo durante el que el corazón late entre cinco y ocho veces. El latido cardiaco provoca imágenes borrosas, de igual manera que ocurre con una fotografía si el sujeto se mueve durante la exposición; y ello a pesar de que se emplean algoritmos de compensación. El sistema CT dual tarda un tercio de segundo en completar una rotación; menor tiempo que el que transcurre entre dos latidos, con lo que se consiguen imágenes cardiacas nítidas sin necesidad de utilizar los algoritmos citados.

Figs. 28 y 29. Tomografías computarizadas duales 3D (tomadas de www.ifrad.info/CTA.html).

Otra modalidad de CT dual es utilizar dos fuentes de radiación para emitir rayos X de dos energías diferentes, con lo que se pueden dirigir simultáneamente dos señales de frecuencias distintas a una diana seleccionada. Ello permite obtener más información sobre la absorción de energía por diferentes tejidos, creando una mejor distinción entre áreas de tejido normal y patológico; por ejemplo, en una imagen 3D puede distinguirse entre la pared arterial y una placa ateromatosa. Algo similar proporciona otro prototipo de escáner CT que utiliza una sola fuente de rayos X pero dos detectores que disciernen entre rayos X de alta y de baja energías. Los rayos X de 80 keV ponen de manifiesto tejidos de alta densidad (hueso) y los de 58 keV muestran los detalles de los tejidos blandos y los vasos sanguíneos.

El antecedente de la CT dual es la densitometría ósea, un procedimiento ya estándar para estudiar la masa ósea, principalmente en la menopausia. El procedimiento se conoce como DEXA (Dual Energy X-ray Absortiometry) escáner (la fuente emisora es estática, a diferencia de la CT dual en la que los emisores giran alrededor del paciente), que fue introducido en clínica en 1987. La diferencia de absorción de los dos tipos de radiación se computa con contenidos de calcio estándar, definiéndose la densidad mineral ósea (BMD: Bone Mineral Density). La BMD se expresa, generalmente, como la cantidad de tejido mineralizado en el área escaneada (g cm-2), aunque algunas tecnologías lo expresan como cantidad por volumen óseo (g cm-3). La BMD calculada se compara con valores de referencia normales (BMD actual vs BMD «juveniles»), proporcionando un índice fiable de riesgo de sufrir fracturas óseas (> –2,5).

Radiación o luz sincrotrón

En términos generales, luz o radiación luminosa se refiere al espectro electromagnético. El ojo humano puede ver luz visible, una pequeña parte de este vasto espectro que también incluye ondas de radio, microondas, radiaciones infrarroja y ultravioleta, rayos X y rayos gamma. Si la radiación de longitud de onda 400750 nm nos permite percibir el mundo de manera directa, las longitudes de onda del espectro luminoso no visibles por el ojo humano son también útiles en la vida diaria. Por ejemplo, los hornos de microondas utilizan esta clase de ondas para calentar los alimentos; el mando de control remoto utiliza infrarrojos para ajustar el volumen de sonido o cambiar el canal de la televisión; las lámparas «solares» utilizan luz ultravioleta para broncear la piel, y los escáneres de los aeropuertos comprueban los equipajes mediante rayos X. Además, la radiación electromagnética es una herramienta imprescindible para investigar la estructura de la materia, y para lo que se han desarrollado poderosos instrumentos capaces de escudriñarla en su composición molecular e incluso atómica. El éxito para hacer visible lo invisible descansa, entre otras cosas, en la selección de la longitud de onda, de la intensidad y de la capacidad de enfocarla con la mínima dispersión posible sobre una muestra.

Para «ver» átomos, cuyas dimensiones son del orden de la décima parte de un nanómetro —la milmillonésima parte de un metro—, es necesario utilizar una clase de luz cuya longitud de onda sea mucho más corta que la luz visible. Como regla general, aunque no invariable, rayos X de longitud de onda corta (rayos X duros) son de elección para estudiar la estructura atómica de la materia. Así como los electrones internos están capturados en orbitales alrededor del núcleo atómico, los más externos moran órbitas más laxas y participan en enlaces químicos entre átomos a la vez que son responsables de las propiedades comunes de la materia como conductividad eléctrica, comportamiento magnético o actividad óptica. De nuevo como regla general aunque tampoco invariable, los rayos de mayor longitud de onda (rayos X blandos, luz ultravioleta e infrarrojos) permiten el estudio de numerosos aspectos de la estructura electrónica y sus consecuencias, como las reacciones químicas. Los rayos X tienen una frecuencia de 10¹⁵ -10¹⁸ Hz (30 PHz - 30 EHz), una longitud de onda de 10 nm - 0,1 nm y una energía 124 eV -124 KeV.

En las fuentes luminosas se utilizan partículas cargadas que, cuando se aceleran, emiten luz. Si se aceleran electrones de manera alternante (hacia atrás-hacia delante) a frecuencias de kilo o megahercios, radian en las frecuencias de las ondas de radio o televisión del espectro electromagnético. Si se aceleran los electrones en un circuito circular emitirán radiación denominada sincrotrón o luz sincrotrón, que ocurre de manera natural en el cosmos. Radiación producida en aceleradores fue detectada por vez primera en el General Electric Research Laboratory, en Estados Unidos, en 1947, en un acelerador conocido como sincrotrón. En un principio se consideró un producto de desecho, pues implica una pérdida de energía; años después, en la década de los sesenta se reconocieron las propiedades excepcionales de esta luz. La segunda generación de sincrotrones, como la Photon Factory en Japón, se construyó expresamente para producir radiación sincrotrón con fines experimentales. Una tercera generación (7 GeV Advanced Photon Source, en Estados Unidos; European Synchrotron Radiation Facility, en Grenoble; Australian Synchrotron) emite luz un billón de veces más brillante que los haces energéticos producidos por una máquina de rayos X de un hospital, que emite luz no colimada y de gran intensidad sólo en longitudes de onda particulares.

Las propiedades singulares de la radiación sincrotrón son su espectro continuo, brillo intenso, tunelabilidad y coherencia relativamente alta. Para electrones de alta energía (GeV), que circulan en un anillo de confinamiento, la radiación sincrotrón es extremadamente intensa en una amplia gama de longitudes de onda: desde el infrarrojo hasta rayos X duros. Tal continuidad espectral de la radiación sincrotrón proporciona más de cinco órdenes de magnitud de intensidad y más de diez órdenes de magnitud de brillo, respecto a fuentes de radiación convencionales como lámparas de luz UV o tubos de rayos X. Las longitudes de onda de los fotones emitidos cubren las dimensiones entre los niveles atómico y celular, lo que hacen de ellos una herramienta eficaz para la investigación en biología, medicina, materiales, ciencias ambientales, química o metrología.

Un sincrotrón es una máquina circular, aproximadamente del tamaño de un campo de fútbol o aún mayor, que acelera electrones hasta una velocidad muy próxima a la de la luz. Una instalación generadora de luz sincrotrón se compone de un generador de electrones, un acelerador lineal (linac: lineal accelerator), un sincrotrón multiplicador, un anillo de confinamiento, salidas de haces energéticos y estaciones experimentales. La luz sincrotrón siempre se emite «hacia delante» como un haz extraordinariamente colimado con las características apuntadas y que lo asemejan, por su brillo, a un rayo láser de electrones libres (FEL: Free Electron Laser) que permite situar el objeto en estudio a gran distancia.

Las aplicaciones diagnósticas clínicas en fase experimental incluyen la angiografía coronaria y estudios de perfusión cerebral, neurografías pulmonares y mamografías. Teóricamente, el grado de resolución será prácticamente a nivel microscópico. Las aplicaciones terapéuticas contemplan la radioterapia mediante microrrayos (irradiación, únicamente, de las células cancerosas), tomoterapia (combinación de un medio de contraste que absorbe energía e irradiación X de baja energía) y terapia mediante activación fotónica (en combinación con cis-platino que produce fotoelectrones bajo irradiación).

Fig. 30. Imágenes obtenidas mediante energía sincrotrón. La definición de los tejidos blandos (músculo y grasa) es excelente (tomadas de Canadian Light Source synchrotron: www.lightsource.ca).

Optoimagen

La luz visible es una emisión no ionizante bastante segura cuyas aplicaciones médicas son conocidas desde antiguo; el diagnóstico por la observación de los líquidos corporales al trasluz fue una práctica habitual plasmada en las obras de diversos maestros de la pintura. Sirvan de ejemplos el Cristo médico de Werner van den Valckert (1575-1625), El doctor rural de David Teniers el joven (1582-1649) o La mujer hidrópica de Gerard Dou (1613-1675). En un medio turbio, como los tejidos biológicos, los fotones son absorbidos y, en su mayoría, dispersados. Las variaciones espaciales en la absorbancia luminosa de los tejidos se han utilizado para formar sombragramas por transiluminación de algunos tumores, así como para detectar hemorragias cerebrales; por ejemplo, la atenuación de la luz es mayor en los tumores de mama que en los tejidos adyacentes. Las variaciones temporales, que pueden estar causadas por cambios en las propiedades ópticas de ciertas proteínas cuando varía la presión de oxígeno, se utilizan para estimar los cambios en la oxigenación tisular. A su vez, los análisis espectrales pueden permitir la cuantificación in vivo de sustancias tales como la glucosa y el colesterol.

La tomografía de coherencia óptica (OCT) es una nueva tecnología de imagen que puede proporcionar imágenes seccionales de diferentes órganos y tejidos. La técnica es similar a las imágenes por ultrasonido tipo B o por radar, excepto en las que se utiliza luz en vez de sonido u ondas de radio. La OCT puede conseguir resoluciones menores de 10 mm, aproximadamente diez veces más resolutiva que el ultrasonido convencional. Por su parte, a diferencia de esta última técnica, no requiere contacto directo con el tejido que debe ser visualizado. Como la luz se dispersa en la mayoría de los tejidos, la profundidad de la imagen por OCT se limita a unos pocos milímetros, lo que impide examinar las estructuras profundas del organismo. Sin embargo, numerosos tejidos pueden visualizarse directamente mediante cateterismo o a través de un endoscopio. La capacidad ultrarresolutiva de la OCT puede proporcionar información de la microestructura tisular que no se consigue mediante otras técnicas de imagen. Por supuesto que la información morfológica de los tejidos puede obtenerse mediante biopsia convencional e histopatología, pero en ocasiones la escisión de una muestra de tejido está contraindicada o su obtención es imposible. La OCT puede actuar como una modalidad de biopsia óptica no quirúrgica; la micromorfología puede obtenerse de manera directa y en tiempo real a partir de la imagen in situ obtenida mediante un catéter o un endoscopio.

La imagen obtenida mediante OCT se basa en una técnica de medición óptica clásica conocida como interferometría de baja coherencia o de luz blanca (LCI), descrita por vez primera por Isaac Newton. La LCI ha sido utilizada en óptica para realizar medidas muy precisas de fibras y otros componentes ópticos. Una de las primeras aplicaciones de la LCI en sistemas biológicos fue la medición del eje anteroposterior del ojo y del grosor corneal. La LCI es similar a las técnicas ultrasónicas de tipo A que permiten estudios axiales. La OCT es una ampliación de la técnica que permite estudios bidimensionales o imágenes seccionales con resolución micrométrica.

La utilización de la OCT está especialmente indicada en el diagnóstico por imagen en oftalmología, dado que el ojo es transparente y permite el acceso a la cámara ocular anterior y a la retina. Al contrario que la visualización directa de la retina en el examen convencional del fondo del ojo, la OCT proporciona una imagen tomográfica seccional, por lo que representa una buena herramienta diagnóstica en las retinopatías. Quizá, el futuro de la OCT sea el desarrollo de técnicas de biopsia óptica en tejidos no trasparentes.

Una de las áreas de investigación más activas se refiere a la imagen intravascular por OCT, donde el diagnóstico histopatológico no quirúrgico puede representar un impacto significativo en el diagnóstico y en el tratamiento. Se ha señalado que la morfología de las placas arterioscleróticas es un predictor importante del infarto del miocardio; las técnicas de imagen angiográficas convencionales pueden señalar la oclusión de un vaso, pero no pueden distinguir su morfología. Otras técnicas intravasculares, como el ultrasonido intravascular, pueden sugerir la morfología, pero no ofrecen la resolución suficiente —a no ser que la proporcione la OCT— para identificar las morfologías de alto riesgo de las placas arterioscleróticas.

La biopsia óptica no quirúrgica puede incrementar su sensibilidad mediante la inyección de marcadores fluorescentes tejidoespecíficos o la aplicación de longitudes de onda específicas que induzcan florescencia natural. El objetivo del sistema es lograr el análisis espectroscópico de la fluorescencia tisular provocada, tanto a partir de moléculas estructurales (elastina, colágeno) o enzimas (NADH) como de metabolitos de diferentes fármacos (ved «Imagen molecular», pág. 187).

Imagen ultrasónica

La utilización diagnóstica del ultrasonido tiene su origen en aplicaciones militares e industriales. Durante la Gran Guerra, científicos franceses llevaron a cabo experimentos encaminados a detectar submarinos enemigos; su trabajo resultó en el desarrollo del SONAR (Sound Navigation And Ranging), sistema que sería utilizado durante la Segunda Guerra Mundial. A la vez, científicos soviéticos utilizaron los ultrasonidos para estudiar, sin provocar alteraciones, diferentes materiales industriales. En la década de los cincuenta, ingenieros y clínicos norteamericanos cooperaron en el desarrollo de técnicas ultrasónicas diagnósticas. John M. Reid y John J. Wild se ocuparon en el estudio de la estructura tisular en condiciones normales y patológicas, y Roderick Bliss y Douglass Howry investigaron la reflexión de los haces ultrasónicos en las interfases tisulares. A pesar de que en las primitivas máquinas de ultrasonidos el paciente tenía que sumergirse en una bañera, los ultrasonidos ofrecían la ventaja de que no utilizaban radiación ionizante, por lo que su valor en obstetricia y en ginecología fue rápidamente reconocido. En 1957 se diseñó un escáner de contacto muy similar a las sondas transductoras utilizadas en la actualidad.

Fig. 31. Imágenes fetales 2D y 3D obtenidas mediante ultrasonidos (tomadas de www.medical.philips.com).

Hacia 1980 el diagnóstico por ultrasonido estaba perfectamente establecido; las exploraciones ultrasónicas durante el embarazo llegaron a ser una rutina en las consultas obstétricas. Desde entonces, los ultrasonidos ofrecen numerosas posibilidades como técnica no invasiva; exámenes de rutina de mama y de próstata, diagnóstico diferencial en patología intraabdominal y estudios cardiovasculares sofisticados son sus aplicaciones más sobresalientes. Los desarrollos más recientes se refieren a las técnicas de imagen vascular; el flujo sanguíneo puede visualizarse en tiempo real utilizando el efecto Doppler. En la aplicación más común, Doppler-color, los vasos son visualizados mediante la asignación de colores. Un método alternativo, la imagen dinámica en color (Colour Velocity Imaging: CVI), facilita el examen de los pequeños vasos, y la CVI cuantitativa (CVI-Q) permite cuantificar el flujo de sangre y la pulsatilidad de la pared de un vaso. Todas estas técnicas están abriendo la puerta a una nueva técnica diagnóstica: el cateterismo vascular funcional.

El ultrasonido es una técnica ecográfica cuyas imágenes revelan las propiedades ecogénicas de los tejidos. Durante muchos años se ha intentado obtener imágenes tomográficas a partir del ultrasonido transmitido; hasta ahora, los intentos no han tenido éxito, aunque se diseña una nueva generación de ecotomógrafos para el estudio mamográfico. Con todo, hoy en día, los ultrasonidos están firmemente establecidos como técnica no invasiva y de fácil manejo; sin embargo, esa facilidad puede acarrear problemas. Que se conozca, no existe riesgo inherente a la técnica.

Termografía

Las técnicas de imagen expuestas hasta ahora —radiología convencional, CT, radiación sincrotrón, optoimagen y ecografía— utilizan fuentes de energía exógenas (rayos X, luz o ultrasonido), situadas fuera del cuerpo que se estudia y sobre el que inciden. Las técnicas que siguen utilizan energía procedente del interior del organismo en estudio; energías endógenas espontáneas, como calor o campos magnéticos, o provocada, como la resonancia magnética nuclear. Por su parte, la imagen nuclear emplea radiación exógena a partir de compuestos radiactivos introducidos en el organismo que se pretende estudiar.

La termografía digital infrarroja (DITI: Digital Infrared Thermal Imaging) médica es una técnica diagnóstica no invasiva que permite visualizar y cuantificar cambios en la temperatura cutánea. Un escáner infrarrojo convierte radiación infrarroja (aproximadamente 0,9 - 14 µm) emitida por la piel en impulsos eléctricos que son visualizados como un mapa de colores en un monitor. Esta imagen visual que mapea la temperatura corporal se denomina termograma. El espectro de colores indica incrementos o decrementos de la cuantía de radiación infrarroja emitida desde la superficie corporal. Dada la simetría térmica corporal normal, cualquier asimetría puede ser identificada con facilidad: la sensibilidad de la técnica es de 0,1º C. La DITI es muy sensible en patologías vasculares, musculares, neurales y del sistema osteoarticular, teniendo una especial utilidad en patología mamaria.

Magnetografía

La magnetoencefalografía (MGE) y la magnetocardiografía (MCG) detectan cambios en los débiles campos magnéticos generados por la actividad eléctrica cerebral y cardiaca, respectivamente. Las actividades corticales producen campos de 10-100 femto (10-15) teslas detectables en las proximidades del cráneo; el corazón emite campos de 20-50 pico (10-12) teslas. MGE y MCG utilizan sensores superconductores de interferencia cuántica (Superconducting Quantum Interference Devices: SQUIDs), hipersensibles al campo magnético, que operan en la temperatura del helio líquido (–268º C) y que hoy en día son los detectores más sensibles conocidos. Las variaciones en el campo magnético se detectan en diferentes puntos del cuero cabelludo y de la pared torácica. Los primeros sistemas MEG comerciales con siete canales se introdujeron a mediados de los ochenta; en la actualidad, existen sistemas con más de cien canales, cuya área de aplicación clínica se restringe al estudio de las epilepsias. La MCG no es tan compleja, pues al ser mayor la intensidad del campo magnético generado pueden utilizarse magnetómetros SQUIDs que operan en la temperatura del nitrógeno líquido (–195º C).

Imagen por resonancia magnética

La imagen por resonancia magnética (MRI: Magnetic Resonance Imaging) figura entre las tecnologías de vanguardia; sus indicaciones abarcan desde el estudio del cerebro en los esquizofrénicos hasta el de los ligamentos de la rodilla en los deportistas. El fenómeno subyacente a la resonancia magnética nuclear —así se llamó la técnica originalmente, pero la «mala fama» de lo nuclear en la década de los setenta suprimió su origen nuclear— fue observado, de manera independiente, por Felix Bloch, de la Universidad de Standford en California, y por Edward Purcell, de la Universidad de Harvard, en el año 1946 (por ello recibieron el Premio Nobel de Física de 1952). La técnica se aplicó a la química analítica y a la física, pero no a la medicina. La resonancia magnética se basa en que ciertos núcleos atómicos, en particular el núcleo de hidrógeno o protón, se comportan como nanoimanes. Si se aplica un campo magnético de suficiente intensidad, los protones —como los imanes— se alinean en el sentido del campo; cuando, una vez alineados, se someten a una señal de radiofrecuencia, los núcleos se perturban, rotan hacia la dirección del campo especificado por la señal (precesión de Larmor). Si la señal cesa, los núcleos vuelven a alinearse con el campo magnético, retornan a su posición original; período de reorientación denominado «tiempo de relajación». Esa precesión produce una señal, proporcional al tiempo de relajación, que puede detectarse mediante receptores adecuados. Al igual que en la CT, la MR utiliza potentes herramientas matemáticas para reconstruir la imagen que, en este caso, se ocupan directamente de los campos magnéticos.

Fig. 32. Imagen anatómica —corte sagital craneal— obtenida mediante RM.

Sobre la base expuesta, la imagen por MR (MRI) utiliza la información proporcionada por la distribución del hidrógeno en el organismo. Como el hidrógeno es un componente de las moléculas de agua, la MRI mostrará su distribución en cualquier región anatómica; además, como la duración de la señal emitida —tiempo de relajación— está influida por la combinación química de las moléculas de agua, la MRI puede discriminar con precisión entre los diferentes tipos de tejidos y entre tejidos sanos y patológicos.

En 1971 Raymond Damadian sugirió que los átomos de hidrógeno del agua de tejidos cancerosos se relajaban en tiempo diferente al de los protones de los tejidos normales; la intuición de Damadian hizo que solicitara la patente de la MRI en 1972, pero fue Paul Lauterbur quien, al año siguiente, logró la primera imagen por MR; lo consiguió en su laboratorio de la Universidad del Estado de New York, en Stony Brook. Si la mano de la señora Röntgen fue la primera imagen obtenida mediante rayos X, la imagen de una almeja fue la primogénita de la nueva técnica. Damadian, en 1976, consiguió la primera imagen topográfica por RM del cuerpo humano; necesitó cuatro horas para ello.

Los estudios clínicos han demostrado que la MRI tiene una excelente sensibilidad para detectar una amplia variedad de lesiones, siendo los parámetros de relajación los que proporcionan la casi totalidad de la información recuperada en la imagen. Sin embargo, dado que los diferentes tiempos de relajación en las diferentes patologías se solapan y no proporcionan, por tanto, una información diagnóstica específica, se hizo necesaria la investigación sobre posibles agentes de contraste —iones paramagnéticos— que incrementen el poder discriminatorio de la MR. El mecanismo por el que los compuestos paramagnéticos aportan contraste a la MRI es diferente al de los medios de contraste radiográfico o al de las sondas isotópicamente marcadas utilizadas en medicina nuclear; los contrastes radiográficos y las sondas marcadas son observadas por su capacidad de absorber los rayos X o por emitir radiación, respectivamente. La eficacia de los agentes de contraste en MRI depende de su capacidad de modificar las propiedades magnéticas de los protones, en especial su tiempo de relajación en la molécula de agua con la que interactúan.

Una de las principales limitaciones de la MRI fue la lentitud de la técnica. Las señales de radiofrecuencia —pulsos— son breves, apenas unos pocos cientos de milisegundos. La tecnología convencional de la MRI construye las imágenes de un volumen dado de tejido línea a línea; cada nueva línea exige que los núcleos deben retornar al equilibrio magnético, un proceso que lleva algún tiempo. La denominada MRI eco-planar (EPI) resuelve ese problema al interpretar varios cientos de líneas a partir de cada pulso mediante la utilización de potentes y rapidísimos gradientes oscilatorios del campo magnético. Desde el punto de vista utilitario, el nuevo diseño reduce el tiempo de exploración por paciente incrementando su rendimiento. Pero, además, la EPI elimina los artefactos debidos al movimiento secundario a los ciclos respiratorio y cardiaco que pueden distorsionar las imágenes en la MRI. Mas aún, la EPI permite la evaluación de la función cardiaca en tiempo real; es posible determinar los flujos laminares y turbulentos tanto en las cámaras cardiacas como al atravesar las válvulas, lo que permite el diagnóstico y estudio de diferentes patologías cardiovasculares. La técnica eco-planar fue introducida por Peter Mansfield en 1989. El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2003 fue concedido a Lauterbur y a Mansfield, con la protesta de Damadian.

Imagen nuclear

Se denomina medicina nuclear a la especialidad que utiliza compuestos radiactivos que, en el caso del diagnóstico, se incorporan inocuamente a las rutas metabólicas del organismo. El fundamento de la técnica consiste en marcar con algún isótopo radiactivo determinadas moléculas, denominadas trazadores, cuyo comportamiento biológico se pretende estudiar; ello, rastreando su ubicación mediante la detección de la radiación gamma emitida. Antoine H. Beckerel (1852-1908) descubrió en 1896, un año después del descubrimiento de Röntgen y por un mecanismo similar, que ciertos minerales (en su caso, pechblenda que contiene uranio) podían impresionar placas fotográficas en ausencia de luz. Por este descubrimiento —radiactividad natural o espontánea— recibió el Premio Nobel de Física de 1903, que compartió con el matrimonio Curie quienes investigaron las bases del fenómeno. En 1923, George De Hevesy (1885-1966) utilizó isótopos como trazadores en el estudio de procesos químicos en plantas (recibió el Premio Nobel de Química de 1943), y en 1930, sustancias radiactivas se utilizaron en medicina con fines diagnósticos (estudios metabólicos) y terapéuticos (tratamiento oncológico).

La obtención de imágenes médicas mediante la administración de trazadores se desarrolló a partir de 1957, cuando Hal O. Anger construyó un dispositivo denominado gammacámara, que funciona, en principio, como una cámara fotográfica que en vez de luz puede ver radiación gamma. El contraste de las imágenes nucleares viene determinado por la concentración alcanzada por el trazador en los diferentes tejidos en vez de por la densidad intrínseca de éstos. Las imágenes obtenidas son, por tanto, un mapa de la distribución del trazador en el organismo. Al contrario que las imágenes proporcionadas por la CT y la MR, que son eminentemente estructurales, las imágenes nucleares son dinámicas y muestran la bioquímica y la fisiología.

Detrás de una imagen nuclear hay un radioisótopo emisor que la hace posible. En medicina nuclear diagnóstica se utilizan principalmente dos tipos de radioisótopos que dan lugar a dos tecnologías de imagen: emisores de radiación gamma (también llamados de fotón único) y emisores de positrones. Los últimos son isótopos pobres en neutrones de vida media muy corta (¹⁵O, 2 min, ¹³N, 10 min, ¹¹C, 20 min y ¹⁸F, 90 min), producidos en un ciclotrón cercano de baja energía (6-17 MeV) y que son incorporados rápidamente en diferentes sustratos que serán inyectados intravenosamente en el paciente. La tomografía por emisión de positrones (PET: Positron Emision Tomography) utiliza las propiedades físicas de los radioisótopos emisores de positrones: tras una corta distancia, entre 0,5 y 4 mm (dependiendo de su energía cinética), el positrón exógeno colisiona con un electrón endógeno, produciéndose un suceso de aniquilación, cuya energía se disipa en forma de dos fotones de idéntica y constante energía (511 keV), que divergen, aproximadamente, 180 grados. Los fotones, que se proyectan por tanto en direcciones divergentes, serán detectados mediante pares de sensores opuestos. Una técnica pareja es la tomografía de emisión de fotón único (SPECT: Single Photon Emision Computed Tomography), que utiliza radioisótopos naturales emisores de fotones. Los fotones son paquetes minienergéticos de radiación electromagnética que se emiten en procesos de desintegración nuclear. Al contrario que los fotones generados en los sucesos de aniquilación utilizados en la PET, los fotones de la SPECT tienen diferentes energías y sus trayectorias son aleatorias. La detección de estos fotones se realiza siguiendo los mismos principios que la PET. Las resoluciones espacial y temporal de la SPECT son inferiores a las de la PET.

La PET detecta cambios en la concentración tisular de moléculas marcadas y sus metabolitos, cuyos valores dependen del flujo sanguíneo al tejido estudiado y su actividad metabólica. Tejido hipoperfundido (infarto del miocardio) o hipometabólico (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer) emitirán menor radiación, mientras que tejidos hipermetabólicos (por ejemplo, cáncer o inflamación) aparecerán más «calientes» que el tejido circundante.

IMAGEN COGNITIVA

Cartografía de la mente

La historia de la conciencia se remonta, más o menos, a 45.000 años atrás, cuando el cerebro humano emergió con su complejidad actual. Una serie de acontecimientos jalonan una historia de autocomprensión; el cerebro humano —uno de los atractores paradigmáticos— necesita conocerse. Hipócrates (c. 480 a.C), quien definió el cerebro como órgano de pensamiento, Platón (c. 390 a.C), quien declaró que el alma es incorpórea y superior al cuerpo, y Aristóteles (384 a.C), quien dio un paso atrás atribuyendo al corazón la ubicación de la consciencia, son los mojones iniciales de una larga búsqueda. Unos cuantos siglos pasaron hasta que René Descartes (1637) separó la res cogitans de la res extensa, y glorificó la glándula pineal. En 1748, Julien Offray de la Mettrie dijo que el alma era superflua, y en 1810, Franz Joseph Gall —propuso por vez primera el papel de la corteza cerebral como sustrato de la actividad cognitiva— desarrolló la idea de que el cerebro es una colección de órganos con diferentes funciones (frenología). Durante la segunda mitad del siglo XIX se suceden una serie de importantes descubrimientos: Pierre Paul Broca localizó el centro del lenguaje; Carl Wernicke identificó un área especializada del centro del lenguaje que permite su comprensión, y Sigmund Freud desarrolló el psicoanálisis.

El siglo XIX concluye con la teoría neuronal de Santiago Ramón y Cajal —las neuronas son entidades discretas, separadas entre sí por espacios sinápticos— y el siglo XX se inicia con el descubrimiento del reflejo condicionado por Ivan Pavlov. A partir de entonces, el estudio del cerebro es uno de los de mayor atención investigadora, y los resultados no tardan en llegar. Charles Sherrington (1906) describe los circuitos neuronales; Eugen Bleuler (1911) acuña el término esquizofrenia; Otto Loewi (1921) identifica la acetilcolina, el primer neurotrasmisor conocido; Egas Moniz (1935) realiza la primera lobotomía prefrontal; Albert Hofman (1943) realiza el primer «viaje» LSD; Alan L. Hodgkin y Andrew Huxley (1952) describen la activación neuronal; Paul MacLean describe el sistema límbico; Vernon Mountcastle (1957) estudia la arquitectura cortical; David Hubel y Torsten Wiesel (1959) publican sus primeros estudios sobre el sistema visual; Roger Sperry y Joseph Bogen (1961) realizan la primera desconexión interhemisférica quirúrgica. El año 1973 representa el comienzo de la nueva neurología; por vez primera el PET muestra la actividad metabólica cerebral. Ese mismo año, Candace Pert y Solomon Snyder descubren el receptor de opiáceos, y dos años más tarde, John Hughes y Hans Kosterlitz identifican la encefalina, el primer opiáceo endógeno. En 1982 se practica, sin éxito, el primer trasplante cerebral (un injerto de tejido rico en dopamina procedente de las glándulas suprarrenales de un donante) en un paciente con enfermedad de Parkinson.

Durante toda esta historia, la principal orientación en la ciencia del cerebro —«esa caja negra» inexpugnable— ha sido localizadora. Durante los últimos cien años, los estudios para entender cómo el cerebro lleva a cabo las funciones cognitivas se han realizado, casi exclusivamente, en pacientes con diversas lesiones cerebrales. El famoso caso de Phineas Cage, cuya personalidad cambió radicalmente tras una lesión traumática de la corteza cerebral orbitofrontal, brindó las primeras informaciones respecto a la organización de la personalidad y la motivación. Por su parte, las observaciones de Broca y de Wernike sobre pacientes afásicos con lesiones corticales de las regiones frontal y témporoparietal, proporcionaron las bases de la localización cortical del lenguaje. Por otro lado, las bases neurales de la memoria a largo plazo derivan del estudio de un solo individuo, a quien se le practicó una extirpación bilateral de los lóbulos temporales medios (MTLs) como tratamiento de una epilepsia farmacológicamente intratable. Tras la cirugía, el paciente sufrió una amnesia anterógrada global que persistió hasta su muerte; una amnesia que le incapacitó para recordar los acontecimientos inmediatos más allá de unos pocos segundos, y, sin embargo, las capacidades perceptuales y cognitivas permanecieron intactas. Estos y otros estudios han sido fundamentales para establecer los pilares de la arquitectura neuronal de las funciones cognitivas.

La idea de que el flujo sanguíneo local está íntimamente relacionado con la función cerebral tiene, sorprendentemente, muchos años. Los fisiólogos ingleses Charles S. Roy y Charles S. Sherrington publicaron la idea en 1890; sugirieron que un mecanismo automático regulaba el aporte de sangre al cerebro y que la cantidad de sangre dependía de variaciones locales de la actividad. La PET cuantifica indirectamente el flujo de sangre en el cerebro humano normal adaptando una técnica utilizada por Seymor S. Kety en animales de laboratorio a finales de la década de los cuarenta. Por su parte, la estrategia para el mapeo funcional de la actividad neuronal ha surgido en los últimos veinte años, aunque la idea la introdujo el fisiólogo holandés Franciscus C. Donders, que propuso un método general para medir el proceso del pensamiento sobre una lógica simple. Donders restó el tiempo necesario para responder a un estímulo luminoso (por ejemplo, presionar un botón) del tiempo necesario para responder a un color de luz determinado; encontró que la discriminación del color requería alrededor de 50 milisegundos. Donders aisló y cuantificó un proceso mental por primera vez. La estrategia actual de la PET sigue la idea de Donders, pero en términos de que lo que se mide son las diferencias entre el estímulo y la respuesta (consumo de glucosa) de un área cerebral determinada.

Quizá lo más atractivo sea la posibilidad de estudiar en tiempo real las funciones cerebrales; ello lo consigue la MRI funcional (fMRI), término que hoy en día se reserva para los estudios del cerebro humano que detectan los efectos de estímulos externos. Los estímulos visuales o auditivos provocan mínimos, pero suficientes, cambios de contrastes causados por fluctuaciones del flujo sanguíneo y de la desoxigenación de la hemoglobina, que pueden ser detectados con precisas resoluciones temporal (1-3 s) y espacial (2 mm), y de relacionar la anatomía y la función dado que las imágenes anatómica y funcional pueden conseguirse durante la misma sesión exploratoria. La MR dual (MRI + fMRI) persigue el desarrollo de mapas cerebrales (cartografía cerebral) que ayuden a la navegación cerebral y a la comprensión de su funcionamiento global.

Fig. 33. Imagen funcional cerebral.

Un campo especializado de la MR es la espectroscopía, que mide la concentración de compuestos bioquímicos. La espectroscopía humana comenzó en los años ochenta, entrándose en el estudio de los cambios metabólicos secundarios a diferentes patologías. Los primeros intentos tuvieron al fósforo, elemento esencial en el metabolismo energético, como objetivo inmediato; poco después el interés se desplazó al hidrógeno. El interés también cambió desde la espectroscopía a la imagen espectroscópica de diferentes compuestos bioquímicos, y que potenciaría la información proporcionada por PET y fMRI.

En resumen, el cerebro alberga 10¹⁰ células nerviosas (neuronas) relacionadas a través de 10¹⁴ interconexiones (sinapsis). Las sinapsis actúan de intérpretes bioquímicos entre las neuronas, traduciendo la actividad eléctrica en información bioquímica y viceversa. Los agentes que llevan a cabo esta interpretación se denominan neurotransmisores. Diferentes técnicas con diversas propiedades pretenden comprender los principios funcionales del cerebro estudiando cuatro diferentes procesos biológicos; ello con la finalidad de describir las regiones cerebrales, fisiológicas y anatómicas que participan en diferentes funciones. 1) Consumo energético: la actividad neuronal se acompaña de un incremento del consumo energético, que puede medirse directamente valorando el metabolismo de la glucosa en las regiones cerebrales comprometidas; el 95 por 100 de la demanda energética cerebral se aporta a través de la vía glicolítica. El metabolismo regional cerebral se estudia mediante ¹⁸F-fluorodesoxiglucosa y PET. 2) Flujo de sangre: un aumento de la demanda energética se acompaña de un incremento del flujo y del volumen de sangre regional destinados a satisfacer la demanda de oxígeno neuronal; esto se acompaña de la reducción de la oxiHb en desoxiHb, que es paramagnética y amplía la señal de resonancia (por ello, la desoxiHb se ha denominado agente de contraste endógeno; sirve como fuente de la señal de la fMRI, y elimina la necesidad de administrar agentes exógenos de contraste para ampliar la señal de resonancia). PET, SPECT y fMRI son las herramientas adecuadas. 3) Actividad de los receptores de neurotransmisores: la función de los neurorreceptores puede estudiarse mediante sondas que emiten positrones (PET) o fotones (SPECT) que se ligan de manera específica con un determinado receptor. 4) Cambios en la actividad electromagnética: la activación neuronal produce pequeños flujos de corriente eléctrica (detectada mediante EEG) que inducen débiles campos magnéticos detectables con MEG.

Las diferentes técnicas han hecho posible identificar las regiones corticales activadas cuando una persona realiza algún acto voluntario o recibe algún estímulo sensorial específico. Ha sido posible demostrar cómo la imagen cerebral puede correlacionar las operaciones mentales que construyen un determinado comportamiento con las diferentes áreas cerebrales involucradas en dicha operación. Como anticiparon los especialistas en neurociencias, el hecho, aparentemente simple, de generar un verbo relacionado con un nombre (perro → ladrar) no se localiza en una única zona cerebral, sino que activa diversas áreas que se organizan en redes neuronales. La lectura en voz alta de una serie de palabras escritas moviliza una serie de áreas corticales motoras, pero, sorprendentemente, no activa a las áreas de Broca y de Wernike; esto indica que ese tipo de lenguaje es un acto automático sin participación consciente. Tales áreas sí intervienen cuando se precisa atención expresa, como valorar el significado de una palabra o elegir una contestación adecuada.

Pero el estudio recabado hasta ahora de la función cerebral está aún lejos de formar parte de una teoría del cerebro. La mente bien pudiera ser la última frontera de la ciencia. Marvin Minsky utiliza unas líneas de Samuel Johnson, al poco de comenzar su libro La sociedad de la mente y como encabezamiento del epígrafe «La mente y el cerebro»: «Nunca se ha supuesto —dijo el poeta Imlac— que el pensamiento es inherente a la materia o que cada partícula es un ser pensante. Sin embargo, si todas las partes de la materia están desprovistas de pensamiento, ¿qué parte podemos suponer que piensa? La materia puede diferir de la materia solamente en la forma, el volumen, la densidad, el movimiento y la dirección del movimiento; ¿a cuáles de estas propiedades, variadas o combinadas de cualquier forma, es posible atribuir conciencia? Ser redondo o cuadrado, sólido o fluido, grande o pequeño, rápido o lento, son todos modos de la existencia material, todos igualmente ajenos a la naturaleza del pensamiento. Si la materia careció de pensamiento, sólo es posible que piense por medio de alguna nueva modificación, pero todas las modificaciones que pueda admitir están igualmente desvinculadas de la facultad de pensar».

¿Cómo es posible que el cerebro, aproximadamente 1.500 gramos de sustancia semisólida, albergue algo tan incorpóreo como el pensamiento?; este interrogante inquietó a muchos y buenos pensadores del pasado. El mundo de las ideas y el mundo de las cosas parecían demasiado alejados para intentar relacionarlos. Mientras el pensamiento se contempló como algo absolutamente diferente a todo lo demás, no fue posible hallar un punto de partida. Hace unos cuantos siglos parecía igualmente imposible explicar la vida, porque los seres vivos eran igualmente distintos del resto de las cosas. Luego, ese abismo comenzó a cerrarse. En el pasado siglo quedó zanjada la discusión sobre la composición química de la vida. Pero fue sólo en dicho siglo (siglo XX) cuando John von Neumann demostró, teóricamente, cómo lograban reproducirse las máquinas celulares, y cuando Watson y Crick demostraron las bases del código hereditario. Ya no es necesario buscar fuerzas especiales que animen cada cosa viviente.

Del mismo modo, hace escasamente un siglo, no existía punto de referencia alguno que permitiera abordar el pensamiento. Sigmund Freud y Jean Piaget desarrollaron sus teorías psicoanalíticas y, algo más tarde, matemáticos como Kurt Gödel y Alan Turing comenzaron a revelar lo que las máquinas son capaces de hacer. Estas dos corrientes de pensamiento comenzaron a fusionarse cuando, en la década de los cuarenta, Warren McCulloch y Walter Pitts mostraron cómo era posible lograr que las máquinas vieran, razonaran y recordaran. La investigación en la ciencia de la inteligencia artificial no se inició hasta la década de los cincuenta, con el estímulo de las modernas computadoras, lo que inspiró una avalancha de nuevas ideas en torno a la forma en que las máquinas podrían llegar a realizar lo que antes estaba exclusivamente reservado a la mente humana. Los términos perceptrón, red neural, dendrón y psicón se acuñaron para describir algunos de los hechos básicos que soportan la conciencia; también, los de psicobiología, ciencia cognitiva y neurología computacional intentan resumir las diferentes teorías desarrolladas.

El estado actual del tema lo resume con claridad Francis Crick. Su libro La búsqueda científica del alma se encarrila con una sentencia de Hipócrates (460-370 a.C): «Los hombres deberían saber que del cerebro, y nada más que del cerebro, vienen las alegrías, el placer, la risa y el ocio, las penas, el dolor, el abatimiento y las lamentaciones». Alicia, de Lewis Carroll, lo hubiera resumido, dice Crick, en un: «No eres más que un montón de neuronas». Sobre la base del sustrato neuroanatómico existente, la mente no parece ser más que una propiedad emergente de la complejidad cerebral. Emergencia, no en sentido trascendente ni teleológico; emergencia en cuanto Gelstalt: «la aparición inesperada, en un sistema complejo, de un fenómeno que no aparecía intrínseco a las partes que forman ese sistema». Estos fenómenos emergentes, colectivos u holísticos muestran que un todo es algo más que la suma de las partes. Sin dejar de lado las teorías computacionales (principalmente las basadas en la física cuántica), la teoría de la complejidad y la teoría del caos parecen ser, en la actualidad, las herramientas más eficaces para descifrar la mente.

IMAGEN MOLECULAR

La visualización de la expresión génica

El término imagen molecular puede definirse, en términos generales, como la caracterización y cuantificación in vivo de procesos biológicos a niveles celular y molecular. Al contrario que la imagen diagnóstica clásica, la imagen molecular rastrea anomalías moleculares que subyacen en la causa de la enfermedad, en vez de mostrar una imagen que refleja los efectos finales de aquellas alteraciones. La imagen molecular exige disponer de sondas de alta especificidad, de la capacidad de esas sondas para atravesar con facilidad las diferentes barreras biológicas y de técnicas resolutivas de imagen. La identificación de dianas y la validación de sondas con alta afinidad para aquéllas son prerrequisitos claves para estudiar moléculas específicas en los sistemas biológicos.

La imagen in vivo de la expresión génica puede estar dirigida a genes externamente transferidos (transgenes) a las células de los sistemas orgánicos o a genes endógenos. La imagen de estos últimos puede dirigirse a la transcripción de genes en mARN o a la traducción de éste en proteínas y, preferentemente, a lo primero. Para ello, las sondas apropiadas son oligodesoxinucleótidos antisentido radiomarcados (RASON: Radiolabeled Antisense Oligodeoxynucleotide) sintéticos que hibridan con la molécula monocatenaria de mARN. La complementariedad de secuencias exigida para la hibridación entre el mARN nativo y RASON requiere entre 11 y 15 bases, por lo que estas sondas son moléculas pequeñas. El rastreo de transgenes exige un sistema de gen y sonda reporteros. El gen reportero está ligado al transgen operativo por un promotor común, que inicia la transcripción de ambos genes. Cuando el transgen es primero transcrito y luego traducido en proteína, lo mismo ocurre con el gen reportero, cuya proteína expresada es la diana para la sonda reportera. El mecanismo es válido para genes que expresan proteínas intracelulares y para aquellos que codifican moléculas de superficie como receptores. La detección de la proteína reportera, que señala de manera indirecta la expresión del gen problema, puede abordarse mediante diferentes estrategias: imagen molecular (PET), si la sonda reportera está marcada con un radioisótopo (¹⁸F); resonancia magnética (IMR), si el marcaje es un agente paramagnético (nanopartículas de óxido de hierro monocristalino); espectroscopía por MR, o imagen óptica utilizando fluorescencia cercana al infrarrojo (proteasas), o empleando proteínas fluorescentes (proteína verde fluorescente) sometidas a la excitación adecuada en cada caso.

Arte transgénico

El arte transgénico de Eduardo Kac (n. 1962) es una nueva forma artística que emplea la ingeniería genética para crear seres vivos únicos. «El arte transgénico que propongo —comenta Eduardo Kac— es una nueva forma de arte basada en la utilización de las técnicas de la ingeniería genética para transferir genes sintéticos, artificiales, a un organismo, o para transferir material genético naturales entre especies diferentes con el fin de crear seres vivos únicos. La genética molecular permite al artista ingenierizar el genoma de una planta o de un animal para crear nuevas formas de vida. La naturaleza de este nuevo arte se define no sólo por el nacimiento o la creación y el crecimiento de la nueva planta o animal sino, sobre todo, por la naturaleza de la relación entre el artista, el público y el organismo transgénico. Los organismos creados en el contexto del arte transgénico pueden llevarse a casa por el comprador para crecerlos en su jardín o incorporarlos como mascotas. No cabe duda de que, ante la preocupante extinción diaria de especies, el artista puede contribuir a incrementar la biodiversidad global al inventar nuevas formas de vida. No hay arte transgénico sin un firme compromiso y responsabilidad para la nueva forma de vida así creada. Los condicionantes éticos son de capital importancia en cualquier trabajo artístico, y son mucho más importantes en el contexto del bioarte.»

La proteína verde fluorescente (GFP: Green Fluorescent Protein) se aísla de la medusa (Aequorea Victoria) cuyo hábitat se ubica en el noroeste del Pacífico y que emite una luz verde brillante cuando se expone a luz ultravioleta o a luz azul. La GFP es un polipéptido monocatenario, plegado, de 238 aminoácidos, que absorbe luz de 395 nm y emite un espectro fluorescente en los 510 nm. Tras identificar y aislar el gen gfp, Kac primero ingenierizó una bacteria (GFP K-9), luego una conejita (Bunny GFP) y después un ecosistema (The eighth day) con ratones, plantas y peces, todos resplandecientes gracias al gen de la medusa. Alba es una conejita blanca que nació hace más de cinco años. Aparentemente es un conejo más, pero iluminada de luz azul, Alba se convierte en una conejita verde fluorescente que resplandece en la oscuridad.

«Los hombres dominarán sobre los peces del mar, los pájaros del aire y todas las criaturas vivas de la tierra.» Kac utilizó esta frase del libro bíblico del Génesis para concebir, en 1999, Genesis. «He traducido la frase en código Morse y la secuencia resultante en una base de pares de ADN, siguiendo un método de conversión desarrollado para este fin. Elegí el código Morse porque representa la génesis de la comunicación global», explica Kac, quien con esta secuencia creó un gen artístico, es decir, un gen sintético que no existe en la naturaleza. Las bacterias que contienen este gen se exponen en una sugestiva instalación, que permite al público intervenir vía Internet, activando una caja de luz ultravioleta que estimula la producción de mutaciones. Mutaciones que pueden cambiar la sentencia bíblica en la bacteria. Tales mutaciones, tras su análisis, se visualizan en una pantalla y generan una melodía basada en algoritmos que traducen a sonidos las mutaciones. «En el futuro no necesitaremos el ordenador ni Internet, porque no habrá diferencia entre lo tecnológico y lo biológico. Los seres humanos tendrán material genético variado y elementos diferentes de aquellos con que nacieron y hay que aprender desde ahora a respetar estas nuevas categorías», dice Kac.

Otro proyecto es Move 36, que explora los límites entre lo vivo y lo inane. El título, Movimiento 36, se refiere al movimiento de ajedrez efectuado por la computadora Deep Blue contra el campeón del «mundo humano» Gary Kasparov en 1997. La obra incluye una planta, especialmente creada en el proyecto, que incorpora otro gen artístico. El esta vez denominado gen «cartesiano» es una transcripción en pares de bases de la máxima ontológica de Descartes, «cogito ergo sum». La planta enraiza precisamente en la posición en la que la computadora venció al campeón; esto es, donde se hizo el movimiento 36.

IMAGEN INTERVENCIONISTA

Radiología intervencionista y cirugía de invasión mínima

La angiografía diagnóstica —el estudio del corazón y los vasos— alcanzó su mayoría de edad en la década de los setenta del siglo pasado; fue una técnica eficaz para estudiar la enfermedad vascular arteriosclerótica y, quizá más importante, para recabar información diagnóstica específica sobre la presencia de tumores y otros tipos de patologías. En este panorama, muchos de los pioneros de la radiología intervencionista se preguntaron si los catéteres que introducían en el sistema vascular podrían tener otras aplicaciones además de las diagnósticas. Los intereses clínicos se referían a si los catéteres podrían utilizarse para vehicular al mismo foco patológico fármacos fibrinolíticos, anticancerosos, etcétera, y pronto se comprobó que los fármacos eran mucho más activos cuando se aplicaban en el lugar de la patología. Otros investigadores, interesados en la enfermedad vascular oclusiva, iniciaron técnicas desobstructivas utilizando tecnologías basadas en los catéteres. Una nueva generación de médicos comenzó a mostrar interés en el desarrollo de este campo de actuación; hubo una transición gradual desde el angiógrafo interesado en el diagnóstico al intervencionista interesado en la terapéutica. Cuando la antigua rivalidad entre clínicos y radiólogos había desaparecido, la introducción de las técnicas intervencionistas abrió un nuevo frente, esta vez entre el radiólogo y el cirujano.

El intervencionismo se benefició de una simbiosis con la tecnología; los pioneros de la técnica pronto se dieron cuenta de que la imaginación está limitada exclusivamente por la capacidad de conseguir las herramientas adecuadas para desarrollarla. La combinación del acceso percutáneo a las diferentes estructuras orgánicas, el diseño de guías teledirigidas y de miniherramientas, la introducción de nuevos materiales de contraste y el desarrollo de una imagen de altísima calidad, permitieron al radiólogo visualizar, virtualmente, todas y cada una de las estructuras internas del organismo. Para conseguirlo, nunca hubo tan estrecho diálogo entre la industria y los centros médicos académicos.

A finales de la década de los setenta, la llegada de nuevos programas para el procesamiento de imágenes permitió el desarrollo de la imagen digital vascular (DVI), que más tarde se conocería como angiografía por substracción digital (DSA). En la actualidad, la DVI ha reemplazado a la placa radiográfica del laboratorio intervencionista; el acceso inmediato a las imágenes, su excepcional calidad y la mínima exposición a la radiación han sido las causas. La imagen digital permite controlar los movimientos de diferentes instrumentos dentro del organismo de manera precisa y en tiempo real. La disponibilidad de nuevos materiales y la miniaturización del instrumental también ayudaron a reconvertir técnicas quirúrgicas clásicas en otras capaces de operar a través de incisiones externas mínimas y con anestesia local; técnicas que, en conjunto, se denominaron «cirugía de invasión mínima», más conocida como mínimamente invasiva.

El área que tiene mayor impacto en la atención a los pacientes es el sistema cardiovascular, donde la angioplastia coronaria transluminal percutánea representa el prototipo de terapia mini-invasiva de la enfermedad oclusiva coronaria, que mejora la calidad de vida de cientos de miles de pacientes cada año. Las nuevas tecnologías incluyen varios tipos de arteriectomías —por ejemplo, mediante rayo láser conducido por una fibra óptica acoplada al catéter—, así como la colocación de diferentes diseños de recanalización intraluminal (stents). Todo ello ha supuesto un gran impacto en el tratamiento de la enfermedad vascular. Junto al tratamiento de la enfermedad oclusiva, las técnicas de intervención percutánea han reducido el número de operaciones requeridas en las enfermedades vasculares periféricas tradicionales, tales como las oclusiones de las arterias iliacas que, hasta hace sólo diez años, eran tratadas universalmente mediante los puentes vasculares (bypass) tradicionales.

Un concepto importante de las técnicas intervencionistas es que, al ofrecer una terapia menos invasiva, pueden aplicarse en los estadios iniciales de la manifestación clínica. En especial, pacientes con estadios precoces de enfermedad vascular periférica pueden ser tratados mediante angioplastia con balón o con stent, necesitando menos de 24 horas de estancia hospitalaria; técnicas que mejoran notablemente la calidad de vida y evitan intervenciones quirúrgicas mayores. Estas técnicas están comenzando a aplicarse en el tratamiento de los aneurismas de los grandes vasos.

En este contexto, aunque la anestesia había hecho de la cirugía un procedimiento tolerado por el paciente, los principios quirúrgicos básicos de «cortar y coser» habían cambiado poco desde la época del Imperio Romano. Las aplicaciones no vasculares de las técnicas intervencionistas mini-invasivas incluyen la restauración del tránsito en las vísceras huecas obstruidas por un tumor, o el drenaje de abcesos y la biopsia percutánea, situaciones donde la imagen posibilita el acceso a cualquier zona del organismo. Otras aplicaciones han dado al traste con el panorama médico clásico. Sirvan dos ejemplos. La derivación (shunt) portosistémica intrahepática transyugular (TIPS) ha eliminado la necesidad de las derivaciones portosistémicas y otras revascularizaciones quirúrgicas mayores en pacientes con hipertensión portal, lo que ha sucedido en un tiempo sorprendentemente corto; la primera TIPS data de 1990.

La radiocirugía estereotáxica pertenece también a este contexto. En 1951, el equipo de neurocirugía del Instituto Karolinska, en Suecia, describió un método para dirigir con precisión los haces de radiación hacia lesiones inaccesibles intracerebrales. Para localizar la lesión utilizaron, como técnica de partida, la estereotaxia, diseñada en 1906; se trata de un andamiaje que se fija al cráneo y define un sistema de coordenadas por el que la imagen radiológica puede asignarse a la anatomía del paciente. Inicialmente, la fuente radiactiva era un haz de protones generado por un ciclotrón; la complejidad de la técnica hizo reemplazar la fuente energética por cobalto-60 (la primera unidad gamma fue instalada en el año 1968). La radiocirugía estereotáxica exige la localización precisa del tumor, lo que permitirá concentrar en el tejido canceroso el máximo de radiación. El registro o mapeo de alta resolución exige modalidades de imagen que incluyen tomografías digitales (CT y MR) y angiogramas cerebrales. Como fuentes de radiación se emplean pequeñas barras de cobalto (gamma-bisturíes), fotones producidos por aceleradores lineales y partículas cargadas. Aunque la técnica se diseñó en un principio para realizar psicocirugía mini-invasiva, sus indicaciones se han ampliado al tratamiento de malformaciones arteriovenosas, tumores benignos de la base del cráneo y cánceres metastásicos. Las técnicas que evitan la utilización de la carcasa estereotáxica permiten una mayor flexibilidad, mientras que mantienen una gran exactitud mediante la utilización de las modernas técnicas de imagen. La aplicación extracraneal de la técnica (radiocirugía espinal, hepática y prostática) está en vías de aplicación clínica. Por su parte, el Cyberknife controla, mediante robótica, la aplicación de las dosis radiactivas; a la vez, está en fase experimental un bisturí de fotones computarizado. También se investiga la combinación de PET y fMRI en el tratamiento de la epilepsia intratable médicamente y en diferentes procedimientos de ablación funcional.

Otro escenario típico es el denominado «punto de cita». En un paciente con ictericia obstructiva se introduce un catéterguía en los conductos biliares a través de un canal creado por debajo del reborde costal derecho bajo control ultrasónico; el radiólogo empuja el catéter hasta sobrepasar la obstrucción y alcanzar el duodeno. Mientras tanto, el gastroenterólogo espera con su endoscopio en el duodeno a que aparezca la guía introducida por el radiólogo; una vez hecho el contacto, el gastroenterólogo conectará una sonda al catéter-guía que el radiólogo retirará hasta asegurar la conexión, por medio de la sonda, del conducto biliar proximal a la obstrucción con el duodeno. Estas técnicas combinadas pueden utilizarse en pacientes cuya condición general impide una intervención quirúrgica clásica.

Uno de los territorios que se ha beneficiado de la radiología intervencionista ha sido el cerebro. Los neurorradiólogos fueron pioneros en el tratamiento de los aneurismas, la embolización de malformaciones arteriovenosas y, más recientemente, en aproches más agresivos a los accidentes cerebro-vasculares y en la prevención de los efectos devastadores de la isquemia intracraneal, mediante la utilización de angioplastia y trombolisis local. El ambiente intervencionista también ha contagiado a otras especialidades; la cirugía laparoscópica es un buen ejemplo. Aquí, los cirujanos utilizan imagen endoscópica en vez de fluoroscópica para acceder a la cavidad abdominal; pequeñas incisiones, por las que se introducen los sistemas de imagen y los artilugios quirúrgicos necesarios, permiten realizar intervenciones (colecistectomía, nefrectomía, ligadura de trompas, herniorrafia) que hace pocos años exigían, las más de las veces, amplias laparotomías. La técnica es también aplicable a la cavidad torácica y a las articulaciones.

El futuro de la radiología intervencionista se vislumbra apasionante, y la imaginación es el único límite. Un condicionante es que la técnica exige un entrenamiento y unas habilidades diferentes; exige una conceptualización abstracta necesaria para lograr la coordinación entre el ojo y la mano, mientras se observa un monitor situado en un lugar remoto respecto al sitio de la intervención. Esto es considerablemente diferente al entrenamiento quirúrgico tradicional, donde la coordinación entre el ojo y la mano se desarrolla sobre la base de la visualización directa del lugar donde se está realizando el trabajo. La diferencia es crítica y ha sido la causa de la morbilidad y de la mortalidad asociadas al desarrollo de las técnicas laparoscópicas sin, en ocasiones, el adecuado entrenamiento.

La función de la imagen médica es determinar la severidad y el lugar de la lesión; es decir, definir el estadio y la localización. La localización es también el primer paso en la navegación. Los datos necesarios para navegar a través de las estructuras los proporcionan las variadas formas de imagen volumétrica, ya sea por ultrasonidos, mediante tomografía computarizada o por resonancia magnética. Esos datos incluyen tamaño (volumen), forma (fronteras) y orientación (posición en un eje de coordenadas). La navegación intraoperatoria está en sus albores; se conforma, en la actualidad, con una cirugía mini-invasiva, practicada con herramientas flexibles y guiada por la imagen. Las imágenes preoperatorias CT y MR (por ejemplo, del cerebro) pueden procesarse para producir imágenes volumétricas o tridimensionales (3-D); imágenes que son representadas en un monitor durante la cirugía. El cirujano utiliza un puntero (navegador) cuya posición es detectada y superpuesta, en tiempo real, en la imagen reconstruida a partir de imágenes preoperatorias; esto permite al cirujano conocer con precisión la posición exacta de su bisturí y proceder con seguridad, por ejemplo, en la extirpación de un tumor. El objetivo es lograr la imagen tridimensional del campo de actuación también en tiempo real y no mediante imágenes preoperatorias. Los ultrasonidos pueden ser una herramienta perfecta para ir recomponiendo y comparando la imagen actual con la reconstruida con anterioridad; el denominado «ultrasonido intravascular» (IVUS), en el que la sonda sónica avanza con un catéter, proporciona información 3-D de las condiciones internas del vaso explorado, lo que ayuda a elegir la mejor estrategia para la inserción del catéter y la elección de la técnica a seguir.

Quirobótica

La robótica es el representante más espectacular de la compleja tecnología con orientación terapéutica. Una de las exigencias de este ambicioso proyecto es la interrelación entre disciplinas que, hasta hace muy poco tiempo, poco tenían que decirse entre sí. Neurofisiólogos e ingenieros que diseñan robots comparten intereses comunes respecto a los mecanismos mediante los que percibimos y respondemos a la textura, forma y orientación de un objeto. Ingenieros y fisiólogos están enfrascados en idénticos problemas; a la vez, y desde el lado de la tecnología, la robótica inicia su penetración, entre otros, en el campo de la cirugía.

Vesículas litiásicas, tumores cerebrales o caderas artrósicas podrán ser operados con la ayuda de robots. Se espera que lleguen a reemplazar a los cirujanos en aquellas tareas que exigen mayor precisión y estabilidad que las que la mano y el ojo del hombre pueden garantizar. Ya está listo para funcionar un robot que puede contribuir a la cirugía laparoscópica y «sustituir a los ayudantes, que no son sino versiones costosas de un modelo estándar», según las palabras de Patrick Finlay, fundador de la firma británica especializada en el diseño y producción de robots quirúrgicos. La solución es un Laparobot® que manipula el sistema visual del equipo laparoscópico de acuerdo con los movimientos de la cabeza del cirujano; utiliza el mismo fundamento que el sistema incorporado en los casos de los aviadores de combate.

La introducción de la automatización debe realizarse paso a paso, incrementando paulatinamente la complejidad y la autonomía de los robots; es necesario demostrar que cada paso dado no expone a los pacientes a mayores riesgos que los que existían con la tecnología precedente. De este modo, el Neurobot® proporcionará el mejor ángulo de acceso al cerebro y guiará una sonda hasta el lugar exacto de actuación. Aunque el cerebro parece un lugar poco indicado para permitir el acceso a un autómata poco entrenado, es una de las localizaciones más seguras para la actuación de un robot. En efecto, rodeado de una cubierta dura e indeformable, permanece inmóvil durante la respiración, a la vez que ofrece numerosos puntos de referencia; todas estas características le permitirán saber dónde está en todo momento, a la vez que será capaz de actuar con delicadeza y precisión. La primera de las operaciones asignadas es la actuación sobre tumores cerebrales profundos. Los cirujanos, en términos generales, extirpan los dos tercios de estos tumores; es prácticamente imposible delimitar in situ, con exactitud, los límites de la tumoración sobre la base de la interpretación de imágenes, tanto obtenidas mediante técnicas de rayos X como de MR. El Neurobot® definirá el volumen de tejido que deberá ser extirpado a partir de un conjunto tridimensional de coordenadas facilitadas por las diferentes técnicas de imagen, y que trasladará directamente al espacio real intervenido; el robot será capaz de extirpar el 99 por 100 del tumor a través de un orificio de entrada de 3 milímetros y utilizando la ruta de acceso al tumor de mínimo coste neuroanatómico. Una sonda ultrasónica evitará el daño a los vasos sanguíneos y un sensor identificará, célula a célula, el borde del tumor, que será extirpado con un bisturí ultrasónico.

Otra de las intervenciones programadas mediante robótica es la estapedectomía (extirpación del estribo, uno de los tres huesecillos que forman la cadena osicular del oído medio); la intervención está indicada en la sordera secundaria a la inmovilización del estribo por su adherencia postinflamatoria a las paredes óseas circundantes. El tercer tipo de intervención a la que el robot asistirá será la extirpación de tumores profundos cervicales. En todos los casos, el robot opera mediante mecanismos simples, lejos de la complejidad de la integración de las señales que genera la utilización de la mano del hombre. Sin embargo, la existencia de un importante cuerpo de conocimiento práctico permitió construir manos telerrobóticas de dos dedos; diseño previo al de manos robóticas sensitivas que sean capaces de restaurar la funcionalidad manual a personas que la hayan perdido. En este punto del campo de la háptica (bioingeniería de la sensación táctil), la ingeniería y la naturaleza se imbrican en términos de igualdad, surge una especie de nueva ingeniería de la naturaleza; ingeniería representada en la nanotecnología.

Cirugía integrada por computadora

Igual que en un proyecto arquitectónico, el llamado «proyecto quirúrgico» se refiere al conjunto de planos, cálculos y documentos relativos a una construcción, realizada con anterioridad a su ejecución. En el proyecto quirúrgico convergen la ingeniería de tejidos y la imagen tridimensional virtual. Toyomi Fujino, de la Universidad de Keio (Tokio, Japón), introdujo su Lección inaugural del Primer Congreso Internacional de Simulación Quirúrgica con una referencia a la primera obra pictórica en tres dimensiones; «tal imagen es —dijo Fujino— Las Meninas». Tres siglos después, esas imágenes son familiares gracias al diseño gráfico realizado en las computadoras; aunque la imagen sigue siendo, por supuesto, bidimensional (2-D), la impresión convincente de profundidad hace que la técnica se refiera como imagen 3-D o, con mayor precisión, seudo 3-D (existen técnicas de imagen 3-D reales, tales como la holografía y la vibración especular).

El arte del diseño 3-D en la computadora, los datos tomográficos proporcionados por la CT y la MR, las estrategias quirúrgicas preoperatorias y la evidencia de los resultados postoperatorios condujeron al concepto de simulación quirúrgica; La tercera dimensión en cirugía craneofacial fue el título del primer trabajo que abrió las puertas a esta nueva modalidad terapéutica, cuyos antecedentes deben buscarse en la práctica quirúrgica convencional. En efecto, el arte del cirujano plástico y del cirujano reconstructor, cuyo máximo exponente es la cirugía craneofacial, se basa en la destreza para tallar los nuevos tejidos (piel, músculo, cartílago, hueso) de tal modo que conformen una nueva estructura que recree el color, la textura, la configuración y la función originales.

Tradicionalmente, los cirujanos confían en la experiencia colectiva de sus predecesores y en la habilidad y recursos de sus maestros. La suma de este vasto repertorio de experiencia práctica enciclopédica se refiere «como simulación quirúrgica empírica»; contexto que tiene dos vertientes: la simulación quirúrgica ayudada por el cerebro y la simulación quirúrgica objetivada en modelos. La primera es la base de la práctica quirúrgica diaria y es aplicable a la totalidad de la cirugía; sin embargo, en determinadas situaciones, la planificación de una intervención no puede confiarse exclusivamente al cerebro. La práctica habitual en cirugía reconstructora y, también, en radioterapia oncológica es construir un modelo que sirva de referencia objetiva, permanente, durante la consecución del resultado deseado.

Una de las razones de la supremacía humana sobre el resto del reino animal es la capacidad mental innata de buscar soluciones a los problemas y, una vez encontradas, transferir ese estado mental, la idea, a la realidad práctica. La moderna tecnología de la computadora ha introducido un estado intermedio entre la actividad mental y la aplicación práctica del procedimiento planeado. En numerosas industrias, desde el mobiliario a la aeronáutica, el diseño y la modelización por ordenador juegan un papel decisivo en la cadena de investigación-desarrollo-producción. La imagen construida en la computadora puede ser almacenada, recuperada, reconstruida, rotada, retorcida, estirada, manipulada, analizada, etc., y, lo que es más importante, puede ser simultáneamente examinada por varias personas con la ventaja del pensamiento sinérgico.

La imagen 3-D ha supuesto una ayuda irrenunciable en la planificación radioterápica y en la reconstrucción de determinadas fracturas en el ámbito traumatológico general; pero, como se ha indicado, la simulación quirúrgica por computadora es hoy decisiva en cirugía craneofacial. La imagen anatómica total 3-D, que reconstruye fielmente las partes duras y blandas de la anatomía, permite la superposición de diferentes estructuras, tanto autólogos (injertos óseos y musculocutáneos pediculados) como, en un futuro próximo, procedentes de cultivos de tejidos.

Cirugía virtual y medicina Nintendo

Real, irreal, virtual, artificial, imitación, simulación; todos estos son vocablos que conforman un entramado con una taxonomía indefinida. Cada constructo, en el mundo de la virtualidad, pretende definir con meridiana claridad una cosa diferente.

Fig. 34. Realidad virtual: proyección sobre la superficie craneal de una tumoración intracraneal; ello ayuda al cirujano en el planteamiento y ejecución de la extirpación quirúrgica de la lesión.

Lejos estamos, hoy en día, de conseguirlo; la realidad virtual es, conceptualmente, algo borroso, difuso, indefinido. Exclusivamente en el marco expositivo es lícito plantear conceptos radicales, aunque sí parece claro que la realidad ha abandonado el mundo físico y se ha integrado en un mundo virtual.

Entre los extremos de la vida real —aquello que supone el día a día— y la realidad virtual —el mundo matemáticamente simulado de las computadoras— se extiende el espectro de la «realidad mixta», un continuo realidad-virtualidad, donde el mundo real se combina, en menor o mayor medida, con experiencias de un ambiente virtual. Se denomina «realidad aumentada», reforzada o potenciada (augmented reality) —algunos la denominan hiperrealidad— a aquella representación del mundo real a la que se añaden elementos de un ambiente virtual. Por su parte, «virtualidad aumentada», reforzada o potenciada (augmented virtuality) describe aquellos dispositivos que exalzan la experiencia virtual añadiendo elementos del ambiente real.

Ante esta situación es necesario crear cierta taxonomía con la que el ambiente o el sustrato principales de los diferentes sistemas de realidad y de virtualidad aumentadas puedan ser representados en términos de un hiperespacio multidimensional mínimo. Existen, al menos, tres propiedades fundamentales en la relación entre el observador y ese hiperespacio que definen tres dimensiones del mundo observado. Realismo, esto es, algunos ambientes son primariamente virtuales en el sentido de que han sido creados matemáticamente, artificialmente, por la computadora, mientras que otros son primariamente reales; en cualquier caso, el realismo reside en el contenido de la imagen más que en la calidad de la reproducción. Cantidad de realismo se refiere a la cantidad de modelización, a la cantidad de realidad; en un extremo se sitúan aquellas imágenes recuperadas del mundo real y, en el otro extremo, las imágenes totalmente modelizadas.

La herramienta para crear formas cuasi naturales es la geometría fractal, que logra simular montañas, vegetación y nubes; pero crear paisajes y objetos inanimados es una cosa, y crear criaturas otra muy distinta. La segunda propiedad o dimensión es la participación, esto es, los ambientes reales y virtuales pueden ser ofertados sin necesidad de que el observador esté completamente inmerso en ellos; la dimensión de la fidelidad de reproducción se extiende desde las simples gafas estereoscópicas a la animación tridimensional de alta fidelidad en tiempo real. Por último, la accesibilidad (directness), esto es, si los objetos del mundo primario, real o virtual, se ven de manera directa o mediante algún proceso de síntesis electrónica. La taxonomía de la realidad virtual descansa sobre la tecnología que la crea: gráfica computacional interactiva en tiempo real, dispositivos de creación ambiental tridimensional de simulación física (cabinas de vuelo virtual), inmersivos (dispositivos de cabeza) o de recreación en pantalla (programas 3-D en disco compacto).

La medicina virtual es un aspecto fascinante de la realidad virtual. La enseñanza de la anatomía, la práctica de la cirugía mini-invasiva, el entrenamiento quirúrgico en cadáver y en cuerpo virtuales y la cirugía por telepresencia son diferentes posibilidades de la medicina virtual. Hasta la fecha, la enseñanza de la medicina no se había dado cuenta de las revoluciones tecnológicas. En especial, la mayoría de los cursos de anatomía se basan en libros de texto obsoletos —de la misma manera que los antiguos egipcios disponían de papiros— y en la disección de cadáveres. Los libros, más vistosos pero igualmente adimensionales que sus predecesores, son cada vez más caros, y los cadáveres resultan cada vez más difíciles de conseguir. Un artículo del The New York Times (7 de abril de 1993) describe la situación actual: «(...) el conocimiento médico actual es veinte veces superior al de hace veinte años, pero los métodos docentes no han variado». Un primer paso hacia las posibilidades venideras lo representa un atlas anatómico en CD-ROM; por su parte, un cuerpo humano digitalizado está a punto de ser vertido en la red de fibra óptica de las universidades americanas. Algo más futurista es un modelo 3-D de cerebro, loncheable, que han desarrollado un hospital de Boston y la General Electric; con la ayuda de unas gafas estereoscópicas (bicolor) y de un ratón puede diseccionarse tal cerebro como si se tratara de una preparación anatómica en la sala de disección. Se necesitan otros dos aditamentos para simular un verdadero cuerpo virtual: uno es un dispositivo de inmersión en la realidad virtual, un casco especial (Head-mounted Display: HMD); el otro, un modelo quinemático de las partes corporales. Todas y cada una de las partes de un organismo pueden modelarse para su visualización y manejo, de forma que compongan un cadáver virtual por cuyo interior podrán navegar los estudiantes utilizando unos guantes activos y un HDM.

Un residente en cirugía que se ejercita en cadáveres reales no puede repetir un procedimiento quirúrgico si se equivoca; los órganos no pueden reconstruirse una vez dañados. Además, la curva de aprendizaje de un especialista continúa durante muchos años tras lograr su titulación; se necesitan varios cientos de intervenciones in vivo para lograr una eficacia comprobada. Una alternativa es que los futuros cirujanos se entrenen de manera similar a como lo hacen los pilotos de aeronaves. La investigación de simuladores corporales para cirugía —algo parecido a los simuladores virtuales de vuelo— ha dado sus pasos iniciales; existen en fase experimental una pierna virtual para entrenamiento en traumatología y un cuerpo virtual para cirugía abdominal. En el abdomen virtual se encuentran todas las vísceras, y en el quirófano, también virtual, todo el instrumental necesario para la laparotomía y la intervención programadas. El cirujano, enfundado en su casco de inmersión virtual y sus guantes activos, puede repetir tantas veces como desee la intervención elegida.

Otra posible aplicación del concepto de cuerpo virtual es en telecirugía, cirugía por telepresencia o cirugía remota. La NASA está interesada en la telecirugía ante la posibilidad de tener que intervenir quirúrgicamente a un cosmonauta en el espacio desde la tierra; en el mundo civil, la telecirugía tiene interés para garantizar cobertura sanitaria a poblaciones desasistidas. El cirujano opera localmente sobre un modelo virtual —un clon virtual— del paciente; las acciones del cirujano son transmitidas vía satélite a un robot asistente que opera realmente al paciente distante. La relación cirujano-robot es interactiva en tiempo real, lo mismo que los datos del paciente, que son visualizados en el quirófano virtual. El cirujano siente en sus manos la impresión que produce el bisturí cuando corta el tejido, ve, por supuesto, sus instrumentos quirúrgicos y los tejidos del paciente mientras opera, pero también puede ver una imagen aumentada que le permite valorar lo que hay detrás de la sangre y de las superficies opacas. Todo ello es cibercirugía.

Fig. 35. (a) Cibercirugía. Entrenamiento virtual.

¿Cuánto tiempo llevará que esa visión madure? La construcción de tales gafas de rayos X presenta muchos problemas por resolver, intento que comenzó a principios de la década de los setenta —hace más de treinta años—. El principal problema es el del retraso que incorpora la tecnología de detección de posición; el seguimiento de un objeto es el mayor problema, y es difícil explicar cuán grande es la diferencia entre 100 y 200 milisegundos. Tal vez en 20 o 25 años el método dominante en medicina por imágenes podría muy bien ser un dispositivo tipo HMD con suficiente resolución en el que se podrán visualizar los datos superpuestos sobre el paciente. La marca de viaje fantástico de los guiones médicos es una orientación posible en la que los vehículos teleoperados pudieran volcarse en beneficio de la humanidad; tales son los microrrobots capaces de nadar por la corriente sanguínea y realizar cirugía interna. Desde el punto de vista de la telecirugía se pretende conseguir clones virtuales de pacientes; el cirujano operaría en el replicante y sus delicados movimientos serían reproducidos, a distancia, por un sensible robot que los repetiría fielmente en el cuerpo real del paciente.

Todo ello requiere una potencia de computación, hoy en día lejana. Pero si se está interesado en la gráfica tridimensional por computadora hay que estar interesado en la potencia de cómputo, y a pesar de la evolución exponencial siempre parece haber en la realidad algo más de lo que puede introducirse en la computadora. Es ahí donde entran en juego métodos radicalmente nuevos para plasmar los aspectos computacionales de la realidad virtual. En la actualidad se trabaja con comunidades de computadoras, de tal modo que cada uno de los 250.000 píxeles que componen una pantalla está controlado por su propia computadora. De todos modos falta mucho por conseguir. Ayer, las computadoras más rápidas podían realizar cientos de operaciones por segundo. Hoy, la velocidad de computación se mide en MIPS, millones de instrucciones por segundo; pero los sistemas de realidad virtual se

Fig. 35. (b) Cibercirugía. Clonaje replicativo: Holomero®.

Fig. 35. (c) Cibercirugía. Quirobótica + Medicina virtual + Telecirugía = Medicina Nintendo.

desayunan con MIPS. El futuro exige no ya los gigaflops (miles de millones de operaciones por segundo), ya al alcance de la mano, sino los petaflops del mañana.

EPÍLOGO

En la obra de Fritz Saxl La vida de las imágenes se recalca «la importancia de la historia de las imágenes para nuestra comprensión de la literatura. Para entender la historia política también es importante —señala Saxl— la utilización de imágenes (...) y el lenguaje religioso —continúa— está aún más repleto de imaginería que el lenguaje de los poetas. Así, el estudio de las imágenes es uno de los principales problemas comunes a todos los estudiantes de humanidades». En relación con su campo, la historia del arte, refiere que «las imágenes, una vez creadas, ejercen un poder magnético de atracción sobre otras ideas de su esfera». Las reflexiones de Saxl son válidas para la medicina, que está a caballo entre la ciencia y el arte, y está sometida, cada vez más, a la imagen.

El amplio abanico de tecnologías de la imagen ha posibilitado la visualización real de las estructuras anatómicas en situaciones normal y patológica. La razón primaria de su éxito es la capacidad de haber proporcionado una información sin precedentes, útil, en la mayoría de los casos, en la atención rutinaria de un gran número de pacientes; pero la demanda de terapéuticas cada vez más eficaces y menos agresivas exige técnicas de imagen fiable en tiempo real. Por su parte, una misma imagen lograda mediante técnicas diferentes suele ofrecer mayor información. En la actualidad, el procedimiento es examinar en conjunto, pero separadamente, cada una de las imágenes; en el futuro actual, las imágenes combinadas, en las que se fundan las diversas técnicas, facilitarán la labor: la imagen multimodalidad.

El propósito del Programa «Intelligent Multi-modal Volume Angio Computed Tomography» (IM-VAC) es crear un sistema de imagen digital que sea capaz de realizar un escáner corporal total utilizando la totalidad de las técnicas de imagen disponibles —CT, PET, SPECT, MRI, fMRI, etc.— sobre un detector único. Tal desarrollo será capaz de producir una sola imagen que contendrá toda la información anatómica y fisiológica de una persona. Esto es un proyecto de investigación de la Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) del Departamento de Defensa de Estados Unidos. IM-VAC también se conoce como Virtual Soldier Project, cuya versión más avanzada es Holomer® (The Holographic Medical Electronic Record), la representación electrónica médica holográfica que incorpora a la imagen multimodalidad única, datos genéticos, bioquímicos, celulares, fisiológicos, orgánicos, tisulares y personales, de manera integrada y holística.

Sin embargo, la principal repercusión es que el escenario de la práctica médica está cambiando de manera acelerada ante el empuje imparable de la imagen. Va siendo cada vez más difícil hablar de radiología intervencionista, de cardiología intervencionista, de neurorradiólogos intervencionistas o de cirugía miniinvasiva; los conceptos se difuminan. Radiología, cardiología, neurocirugía o cirugía dejan de existir como entidades definidas; las fronteras son cada vez más borrosas. Emerge una nueva iconomedicina, intervencionista o no, que exige una nueva y diferente formación de los futuros profesionales que vayan a encarar ese futuro inmediato. Las disciplinas académicas, las áreas de conocimiento tradicionales, las que hoy existen —cirugía, radiología—, son obsoletas y sólo sirven para encorsetar ese futuro sin más fronteras que la imaginación. Un futuro que exige cambios en cadena, pues no le son válidas ninguna de las actuales estructuras departamentales, ni universitarias ni hospitalarias. El debate está abierto.

CAPÍTULO 5

LOS LÍMITES DE LA MEDICINA

«Los hospitales con tradición de excelencia han demostrado, con creces, que la investigación revitaliza la enseñanza. La docencia mejora la clínica, y la calidad de la asistencia abre nuevos caminos de investigación.»

(Doctor Jack Masur,

National Institutes of Health,

Bethesda, Estados Unidos)

La historia de la medicina desde el final de la Segunda Guerra Mundial representa una de las épocas más fascinantes entre los logros de la humanidad. El éxito contra la enfermedad hace que sea casi imposible imaginar el mundo antes de 1945, cuando la mortalidad infantil por poliomielitis, difteria o tos ferina era algo bien asumido; cuando no había fármacos para la tuberculosis, esquizofrenia o artritis; un tiempo que no vislumbraba la cirugía cardiaca, los trasplantes o la fertilización in vitro. Esos y otros innumerables logros han supuesto un beneficio incalculable; han liberado a la gente del temor a la enfermedad, e incluso la muerte, y ha atenuado la discapacidad crónica del envejecimiento. Han sido numerosos los que Le Fanu denomina «momentos estelares» de la medicina contemporánea; una serie de mojones que difuminan la perspectiva histórica. «La medicina rinde casi exclusivo tributo a la novedad», escribió Richard Horton, editor de la prestigiosa revista médica The Lancet. «Ponemos constante énfasis en la novedad (...) en una era de lo instantáneo e inmediato.» Sin embargo, la medicina moderna en conjunto puede resumirse en términos de perplejidad sobre la base de una serie de paradojas en principio incompatibles con sus éxitos indudables. Doctores desilusionados y pacientes descontentos, la obsesión por lo trivial o la salud como patología, la irresistible popularidad de la medicina alternativa o complementaria y la espiral de costes de los sistemas de salud son cuatro paradojas que enmarcan una época de la medicina en la que las posibilidades de la ciencia parecen ilimitadas.

«La fe en Medicina ha enraizado en América.» Con esta frase comenzaba el artículo «The Limits of Medicine», publicado hace un par de años en el periódico The Washington Post. Puede cambiarse América por la totalidad de los países industrializados. El gasto sanitario es significativo, y la mayoría de los ciudadanos damos por hecho que viviremos más y mejor que nuestros padres. Si comemos en exceso o hacemos poco ejercicio, si nuestro aspecto empeora o nos sentimos deprimidos, estamos seguros que una píldora nos mejorará. Y nadie quiere oír hablar de las posibles grietas que pudieran aparecer en el sistema. ¿Qué prioridad hay más importante para los recursos nacionales? Los Estados Unidos gastan más de 4.500 dólares por persona y año en sanidad; Costa Rica, por ejemplo, invierte menos de 300 dólares y tiene la mitad de médicos per cápita. La expectativa de vida al nacer es casi idéntica en ambos países. Otra paradoja es que los ciudadanos norteamericanos, en general, se sienten peor que, por ejemplo, los de la India, a pesar de que la expectativa de vida es muy superior en aquéllos.

La expectativa de vida entre las mujeres norteamericanas de 65 años fue menor en 2003 que en 1991; y los más jóvenes presentan una mayor morbilidad que sus homólogos de hace veinte años. Los treintañeros incrementaron la tasa de discapacidad en más del 130 por 100, debido, principalmente, a la obesidad. Los norteamericanos de todas las edades vieron incrementar las tasas de mortalidad por infecciones y por enfermedades crónicas. Entre 1980 y 2000, la tasa de mortalidad por diabetes se incrementó un 39 por 100; por enfermedad pulmonar crónica, un 49 por 100, y por patología renal, un 21 por 100. ¿Por qué el impresionante incremento en el gasto en sanidad resultó tan poco saludable?, pregunta Phillip Longman, autor del artículo citado. En primer lugar, porque las prometidas «curas milagrosas», desde el interferón a la terapia génica, se han mostrado ineficaces cuando no peligrosas; y por otra parte, por la medicalización del quehacer humano. También, porque una parte significativa del gasto se ha concentrado en situaciones en las que las actuaciones, aunque en principio eficaces, no aportaban beneficio alguno, lo que se ha denominado «futilidad médica». Y, parcialmente, por errores médicos y reacciones adversas a las terapias, que causan mayor mortalidad que los accidentes de tráfico, el cáncer de mama o el sida: cuando el primun non nocere falla. Por otro lado, es importante reconocer los límites de la medicina. ¿Por qué los norteamericanos no viven más que los costarricenses?, insiste Longman: por diferencias de comportamiento. Poco puede hacer la mejor y más moderna medicina cuando 127 millones de ciudadanos padecen obesidad mórbida, cerca de 50 millones fuman, 14 millones abusan del alcohol y otros 16 millones son adictos a drogas.

La sección «Preferencias del Editor», de la prestigiosa revista British Medical Journal, reunió hace pocos años una serie de artículos que revisaban la situación de la «medicina postmoderna». Iniciaba la columna una referencia a Uwe E. Reinhardt, nacido en Alemania, profesor de economía en la Universidad de Princeton desde 1968 y una de las autoridades más relevantes en economía de los sistemas sanitarios. La anécdota referida de Reinhardt apuntaba a cuál podría ser el futuro escenario del sistema sanitario de Estados Unidos si, año tras año, seguía consumiendo un mayor porcentaje del producto interior bruto: América podría convertirse, de costa a costa, en un gigantesco hospital en el que estaríamos todos los ciudadanos; trabajando unos, ingresados como pacientes otros, y algunos, en ambas situaciones.

La especificidad o causalidad de la enfermedad es la base de la medicina científica, y la biomedicina su paradigma actual. Si los microorganismos ejemplifican la causalidad de la enfermedad infecciosa, aguda, los genes, paradigma a su vez de la biomedicina imperante, explicarán las causas de la totalidad de la patología y con ello señalarán las dianas terapéuticas. Tal escenario pudiera serlo en un futuro más o menos distante. Hoy, las opiniones de médicos y de científicos distan de ser homogéneas. La mayoría de los médicos creen, de buena fe, que la medicina es una «fuerza para el bien»; otros, más próximos a Ivan Illich, creen que el entramado médico se ha convertido en una amenaza para la salud. El término medio suele ser más razonable. Otro economista de la salud, Alain C. Enthoven, profesor emérito de dirección-administración en la Universidad de Standford, señala que el incremento progresivo de la inversión médica llegará un momento en que se haga contraproducente y provoque más mal que bien.

Nadie quiere recortar medios en educación, artes, investigación científica, alimentación u ocio; y la mayoría quisiera que se invirtieran más recursos en la batalla contra el dolor, la enfermedad y la muerte. ¿Dónde está el problema?; en la contradicción. Por un lado, mientras en el primer mundo, el desarrollado e industrializado, una medicina cada vez más cara sólo aporta beneficios marginales, el mundo en desarrollo no ha percibido aún los beneficios indudables, básicos, de la higiene, de la salubridad y de la vacunación. Por otro, el primer mundo, sin renunciar a los beneficios indudables de sus sistemas de salud, sanitarios o médicos debe redefinir los fines y los límites de la medicina; porque aunque debería ser evidente que el objetivo último de la medicina es prevenir la enfermedad y mejorar la calidad de la atención a los enfermos, en ocasiones no parece estar tan claro.

Queda al margen de esta discusión el conocimiento o las bases científicas de la medicina. Debe hacerse una distinción importante: la investigación científica y las aplicaciones tecnológicas de ésta. La ciencia es conocimiento y, por tanto, es ilimitada. La técnica es acción, y por ello deben señalarse sus límites. Sobre esta premisa, Baltimore señala tres razones para no limitar la libertad de la ciencia. La primera la llama el «error del futurismo». Los futuristas creen que los datos de hoy pueden ser lo suficientemente bien analizados para predecir el futuro. La segunda se refiere a la imposición de límites sobre la base de consideraciones políticas. La tercera es la imposición de la ortodoxia a efectos de congelar nuevas rutas de investigación. Puede elegirse entre más o menos ciencia, pero no qué ciencia. El mayor peligro para nuestra especie —concluye— es pretender que somos otra clase de animal, que no necesitamos satisfacer nuestra curiosidad, y que la mente humana puede justificar su ignorancia asumiendo simplemente que hay cosas que no necesitamos conocer. La utilización de ese conocimiento es el tema de debate.

El inicio del debate puede establecerse en el año 1981. El libro de Stephen J. Gould The Mismeasure of Man representó una seria crítica del determinismo biológico. A ello siguió, en 1984, Not in Our Genes, escrita por el controvertido biólogo de la Universidad de Harvard Richard Lewontin y por dos colegas, un neurobiólogo y un psicólogo. No en nuestros genes es un argumento contra cierta clase de reduccionismo científico estricto, aquel que intenta derivar las propiedades del todo de las propiedades intrínsecas de las partes constitutivas. Al contrario, es la biología —concluye el libro— la que nos hace libres.

Sin embargo, el reduccionismo ha sido el fundamento de la biología moderna de Pasteur, de Bernard o de Watson y Crick. Diez años después, un libro de Ruth Hubbard, bióloga también de Harvard, recopilaba todos los argumentos habidos contra el determinismo biológico, el reduccionismo científico y el papel omnipotente de los genes. El mensaje de Hubbard es que nuestros genes actúan en el contexto de la totalidad del organismo y su relación con su medio ambiente, y que es un error utilizar la estrategia reduccionista y pensar que porque comprendemos «todo» sobre un determinado gen, seamos capaces de predecir qué hace ese gen en el contexto del resto de los factores que intervienen en la fisiología y en la fisiopatología del organismo. Por su parte, la defensa de la postura reduccionista está representada en el libro titulado The Code of Codes, del historiador Daniel Kleves y el genetista Leroy Hood. En el prólogo del libro, publicado en 1992, los editores se refieren al genetista Walter Gilbert, quien se refirió al genoma como «el grial de la genética humana», la clave que nos hace humanos, que define nuestras posibilidades y límites como miembros de la especie Homo sapiens. Sin embargo, el poder de la genética se trata de manera más modesta y relativa: quizás el área más importante del diagnóstico ADN será la identificación de genes que predisponen a los individuos a enfermar. En cualquier caso, hoy no es posible un enfoque causal de la medicina; tal vez lo sea en un futuro algún día alcanzable.

En La tempestad, Shakespeare muestra cómo Miranda, que ha vivido toda su existencia en una isla desierta, no sale de su asombro al encontrarse por primera vez con otros humanos. «A quienes hemos venido observando los comienzos de la revolución que se ha producido en el sector salud durante los últimos años del siglo XX —comentan Moore, Rey y Rollins— no nos resulta difícil comprender la desmesurada alegría del personaje shakespeariano. Lo que tan sólo ayer parecía ciencia ficción se convierte súbitamente en realidad. (...) Este mundo admirable, cuya puerta se abre ante nosotros, exige una nueva perspectiva y una forma innovadora de concebir tiempo y espacio», concluyen. Para los socios de Andersen Consulting, «el infocosmos de la sanidad no es una cosa ni un lugar, sino un entorno nuevo que se hace posible gracias a las tecnologías de la información y que se convertirá en el medio del futuro. Permitirá el contacto entre usuarios y profesionales sanitarios, así como la obtención de información médica y preventiva en cualquier momento y en cualquier lugar. Voltaire vivió en el siglo de las luces; Bach compuso su música durante el período barroco, y la pintura de Botticelli se enmarca en el Renacimiento italiano. Ahora nos encontramos en el umbral de la edad del infocosmos, donde se ubicarán los sistemas integrados de salud u organizaciones sanitarias inteligentes, cuyo objetivo fundamental consistirá en reunir los mejores conocimientos y la mejor experiencia —independientemente de dónde esté la información importante—, para que la prestación de la asistencia y la gestión consigan los mejores resultados. (…) ¿Dónde todo será posible? (…) En el infocosmos o fuera de juego. Lo (¿la revolución?) que se está produciendo en el sector salud y la oleada de cambios que se avecina advierten que se ha de estar preparado para lo más inesperado».

Igual que para las visiones de Michio Kaku sobre lo que a la ciencia le falta por conseguir. Pero ni el infocosmos ni las visiones representan los verdaderos límites de la medicina, pero sí apuntan bases éticas permanentes. Contexto ético inherente a la investigación biológica; un tema en constante debate que queda ejemplificado en los párrafos de Marshall Nirenberg, escritos con motivo del discurso de aceptación del premio Research Corporation 66, luego reproducidas como editorial en la revista Science: «Nueva información en el campo de la genética bioquímica está aflorando con inusitada rapidez. Hasta ahora, este conocimiento ha tenido poca repercusión sobre el hombre. Habrá que recabar más información antes de que sea posible su aplicación práctica. Los problemas técnicos que habrán de superarse son formidables. Sin embargo, cuando tales obstáculos hayan sido superados, ese conocimiento tendrá una gran influencia sobre el futuro de la humanidad. El hombre podrá incidir sobre su propio destino biológico. Tal poder puede ser utilizado sabia o perversamente en beneficio o en contra de la humanidad. Salvador Luria ha dicho: “el progreso de la ciencia es tan rápido que crea un conflicto entre el poder que pone en manos del hombre y las condiciones sociales en que ese poder es ejercido. Ni las precauciones de los científicos, ni una adecuada información pública, ni la sabiduría ciudadana puede compensar las insuficiencias del entramado institucional para hacer frente a las nuevas situaciones”. Aunque el público tiene alguna idea de los recientes desarrollos en genética bioquímica, apenas tiene una vaga noción de lo que puede acaecer en el futuro; ello a pesar de los esfuerzos de los científicos para informar a la sociedad de los probables futuros desarrollos. ¿Dónde estamos hoy? Se conoce el lenguaje genético, y parece establecido que la mayoría si no todas las formas de vida en este planeta utilizan, con mínimas variaciones, el mismo lenguaje. Mensajes genéticos simples pueden sintetizarse mediante procesamiento químico. La cirugía genética, realizada en microorganismos, es una realidad. Los genes pueden ser identificados, escindidos y aislados de una cepa bacteriana e insertarse en otra, con lo que cambiará genéticamente. Tales cambios son hereditarios. Hasta la fecha no ha sido posible programar células de mamíferos de esta manera. ¿Qué puede esperarse en el futuro? Mensajes genéticos cortos pero con alto contenido informativo serán sintetizados mediante procesos químicos. Dado que las instrucciones estarán escritas en el lenguaje que las células pueden comprender, los mensajes se utilizarán para programar células. Las células llevarán a cabo las instrucciones y los programas se heredarán. Desconozco cuánto tiempo habrá de pasar antes de que puedan programarse células con mensajes químicamente sintetizados. Ciertamente los obstáculos experimentales son formidables. Sin embargo, no tengo la menor duda de que tales obstáculos serán vencidos. La única duda es saber cuándo. Creo que las células serán programadas con mensajes sintetizados en los próximos veinticinco años. Si los esfuerzos se intensifican, las bacterias podrán ser programadas en no más allá de cinco años. El punto que requiere un énfasis especial es que el hombre será capaz de programar sus propias células con información sintetizada antes de que sea capaz de valorar adecuadamente las consecuencias a largo plazo de tales manipulaciones, antes de que sea capaz de formular objetivos y antes de que sea capaz de resolver los problemas éticos y morales que han de surgir. Cuando el hombre llegue a ser capaz de instruir a sus propias células, deberá abstenerse de hacerlo hasta que disponga de la sabiduría suficiente para utilizar este conocimiento en beneficio de la humanidad. Pongo sobre el tapete este problema ante la necesidad de resolverlo, porque las decisiones que conciernen a la aplicación de este conocimiento deben ser tomadas, en último caso, por la sociedad, y sólo una sociedad informada puede tomar decisiones sabiamente».

«La tecnología crece exponencialmente, más allá de los límites normalmente comprensibles de la mente humana», señala Richard Satava. Muchas de esas tecnologías irrumpen irrespetuosamente en los mismos cimientos de nuestra concepción actual de la realidad, con lo que hacen tambalear la propia ciencia que las creó. Descubrimientos inimaginables salvo en la ciencia ficción aparecen con tal rapidez que no hay tiempo material para su evaluación ética, moral y, aún menos, para su regulación legislativa. Los retos son cuestiones morales y éticas, en el área biomédica, provocadas por tecnologías avanzadas; y los temas pertenecen a varias categorías. A la ciencia (¿la ciencia es realmente segura?), a la sociedad (¿cuáles son las implicaciones sociales?), al comportamiento (¿cambiará el comportamiento individual?), a la política (¿cómo reaccionarán los sistemas legales y reguladores?) o a la filosofía (qué preceptos fundamentales, morales y éticos, serán transgredidos).

Los temas morales y éticos son relevantes: qué es ser humano; qué es ser uno mismo; ¿hasta cuánto, yo? Si se asume el derecho a la longevidad, ¿existe el deber de morir? ¿Cómo se implementará la animación suspendida? (metabolismo celular controlado). ¿Cómo interactuarán los humanos con máquinas inteligentes? (Cyborg®). ¿Cuáles serán las consecuencias de un equivalente informatizado pleno de uno mismo? (Holomer®). ¿En qué dirección camina la nanotecnología? ¿Habrá un nuevo tipo de humano en el ambiente espacial?

Como señaló el famoso director de cine Steven Spielberg: «No hay tal ciencia ficción; sólo eventualidad científica». «Científicos y filósofos, como pilares de la conciencia moral, han olvidado desde hace tiempo su responsabilidad con la sociedad —insiste Satava— y se han preocupado más de temas a corto plazo de intereses personales, evitando cualquier debate social. Como científicos y como ciudadanos, debemos ser conscientes de nuestra responsabilidad en este reto abrumador y aceptar un papel destacado en unas próximas décadas en las que habrá que tratar decisiones casi imposibles.»

Ante todo ello, y ante su incidencia médica, el centro de investigación biomédica The Hastings Center, de Nueva York, convocó, hace una docena de años, a un grupo internacional de estudiosos e interesados en el amplio ámbito de la salud, para realizar un «Informe prospectivo de la medicina —señala en su prólogo—, a la vista de las posibilidades y de los problemas actuales que ésta plantea. La vida humana ha experimentado pocas transformaciones tan grandes como las causadas por las ciencias biomédicas y la práctica de la medicina. (...) La esperanza de vida —recoge el primer capítulo del “Informe”— se ha visto prolongada de manera espectacular; toda una gama de enfermedades infecciosas ha sido prácticamente eliminada; las anomalías genéticas pueden ser detectadas en el útero; se puede trasplantar órganos, controlar la reproducción, aliviar el dolor y rehabilitar el cuerpo humano hasta un punto inimaginable hace tan sólo un siglo. Si a los avances en el terreno de la biomedicina se les suman aquellos cambios más amplios experimentados en muchas partes del mundo a partir de las mejoras en el estado de la alimentación, el agua potable, la vivienda y la seguridad, tenemos como resultado una profunda transformación en la vida de los seres humanos. Esta transformación ha cambiado nuestra forma de pensar sobre las antiguas amenazas de la enfermedad y la muerte. También ha cambiado, y no en menor grado, la manera en que las sociedades organizan la prestación de asistencia sanitaria. Sin embargo, estas grandes transformaciones no han aportado todo lo que se esperaba de ellas. El optimismo acerca de la inminente conquista sobre la enfermedad ha resultado vano. (…) La idea del progreso ininterrumpido ha tropezado contra obstáculos científicos y económicos en los países más ricos. La respuesta más común a estos problemas ha sido de naturaleza esencialmente técnica o mecánica. Se perciben y abordan como si se tratara de una crisis administrativa y organizativa que reclama reformas en los métodos de financiación y prestación, en cambios políticos y burocráticos y en más investigación y mejores mecanismos para evaluar las tecnologías médicas. El discurso reformista suele estar dominado por debates acerca del papel del mercado, la privatización, la existencia o carencia de incentivos, el control del gasto y el análisis coste-beneficio, los métodos de deducciones y pagos compartidos, la variedad de planes presupuestarios y organizativos y las ventajas y desventajas de la centralización y la descentralización. Como respuestas al problema son comprensibles, e incluso valiosas, pero resultan insuficientes, pues se centran principalmente en los medios de la medicina y la asistencia sanitaria, y no en sus fines y objetivos. Irónicamente, el vigor del debate técnico ha servido para enmascarar la pobreza del debate sobre las metas y el rumbo de la medicina. Los fines de la medicina y no solamente sus medios están en tela de juicio».

En la presentación de la edición en castellano del informe citado, Victoria Camps señala que «el progreso de la ciencia médica y la biotecnología y el aumento de las necesidades humanas unido a la escasez de recursos para satisfacerlas, han producido un cambio radical que obliga a pensar de nuevo si entendemos la medicina en sus justos términos. La ciencia y la técnica tienen unos límites que hay que ir determinando a medida que las circunstancias en que vivimos se transforman. Precisamente, porque hoy la ciencia médica es más potente, hay que plantearse seriamente la pregunta de si debe hacer todo lo que técnicamente puede hacer, si el objetivo de recuperar la salud y evitar la muerte no es ya demasiado simple o irreal. Puesto que la condición humana es inseparable de la enfermedad, el dolor, el sufrimiento y, por fin, la muerte, una práctica médica adecuada a dicha condición ha de empezar por aceptar la finitud humana y enseñar o ayudar a vivir en ella. Redefinir la medicina en el sentido propuesto pasa inevitablemente por no cerrar los ojos ante los problemas sociales, políticos y éticos que provoca un uso inadecuado y una concepción equivocada de la misma. A medida que la capacidad de curación de enfermedades antes incurables se hace mayor, es importante que nos convenzamos de que el poder de la medicina no es absoluto. La tendencia, evidente en las sociedades desarrolladas, a medicalizar todos los problemas debe ser corregida».

«La medicina del futuro —concluye el informe “Los fines de la medicina”»— debe aspirar a ser:

»Una medicina honorable, al frente de su propia vida profesional. La medicina debe entablar un diálogo continuo con las sociedades en las que se practica y se halla inmersa. Estas sociedades sufragan el coste de esa medicina, se ven profundamente afectadas por ella y se forman sus propias ideas sobre la mejor manera de usarla. Sin embargo, la medicina no debería quedar completamente sometida a la sociedad, cumpliendo sus órdenes y poniendo sus técnicas al servicio de cualquier propósito que pudiera decretar. La medicina debe estar dotada de una vida y un rumbo propios; pero, por otro lado, debe ser receptiva a lo que las sociedades desean de ella y mostrarse lo más solícita posible. En definitiva, la medicina debe trazar su propio rumbo en colaboración con la sociedad. La rentabilidad de la medicina moderna, su capacidad para ofrecer a las personas aquello que les ha negado la naturaleza, y su poder de crear ilusiones acerca de la transformación del género humano, dificultan el trazado de un rumbo propio. Pero la medicina puede encontrar este rumbo si parte de su propia historia y tradiciones, regresando una y otra vez a sus ímpetus originales: el alivio del sufrimiento y la búsqueda de la salud.

»Una medicina moderada y prudente. A pesar de todo el poder de la investigación y los avances médicos, los seres humanos continuarán enfermando y muriendo; la conquista de una enfermedad abrirá el camino para que otras enfermedades se expresen con mayor ímpetu; la muerte se podrá posponer y evitar, pero nunca conquistar; el dolor y el sufrimiento seguirán siendo parte de la condición humana. Éstas son verdades duras, aunque nada triviales, que se olvidan fácilmente con el entusiasmo que provocan los nuevos conocimientos y las tecnologías innovadoras. El paciente siempre necesitará unos cuidados cuando la medicina curativa alcance su límite. Lo que corresponde aquí son los cuidados paliativos, la atención y el respeto que ayudarán al enfermo en la vida y en su tránsito a la muerte. Una medicina moderada y prudente siempre tendrá presentes estas verdades, y buscará el progreso, pero sin dejarse embaucar por él ni olvidándose de la mortalidad intrínseca a la condición humana. Esta medicina buscará, además, el equilibrio en su lucha contra la enfermedad y el padecimiento con un conocimiento firme de que su papel no es encontrar la trascendencia del cuerpo, sino ayudar a los seres humanos a ejercer sus vidas disfrutando de la máxima salud posible, dentro de los límites de un ciclo vital finito.

»Una medicina asequible y sostenible. Buena parte de la lógica de la investigación médica, y de su capacidad para complacer al mercado, dota a la medicina de un rumbo que es económicamente inviable. Casi todos los países se enfrentan hoy en día al continuo fluir de nuevas tecnologías y a las continuas exigencias por parte del público de mejoras en la salud. El coste de la asistencia sanitaria crece constantemente en casi todas partes, en ocasiones controlado, aunque no por mucho tiempo. Muchos han abrigado la creencia de que con unos planes organizativos más inteligentes, con unos mayores controles por parte de la Administración o la apertura de la libre competencia del mercado, o con distintos incentivos y desincentivos económicos, se podrían controlar las presiones intrínsecamente expansionistas a las que está sometida la medicina moderna. No obstante, esta esperanza resulta vana si se basa únicamente en la técnica. Únicamente mediante una reinterpretación simultánea de los fines de la medicina se podrá lograr la aceptabilidad moral y social de unas técnicas económicas y organizativas. El Estado y el mercado, dejados a su suerte, pueden obligar a la gente a vivir dentro de unos límites impuestos desde el exterior, pero una medicina más humanitaria se esforzará por adaptar sus fines a las realidades económicas y educar a la población sobre los límites de las posibilidades médicas dentro de dichas realidades. Esta medicina perseguirá fines que le permitan ser asequible y, por tanto, sostenible en el largo plazo.

»Una medicina socialmente sensible y pluralista. La medicina adopta formas diversas y se expresa de distintas maneras en los distintos países y culturas, y debería estar abierta a este pluralismo incluso si, al mismo tiempo, procura mantenerse fiel a sus propias raíces y tradiciones. Una medicina socialmente sensible deberá prestar atención a las necesidades socioculturales de los diferentes grupos y sociedades y a las muchas posibilidades que presentan las nuevas y distintas maneras de entender la salud y la enfermedad, así como las que suponen la coexistencia y el enriquecimiento mutuo de las diversas formas de concebir la medicina misma.

»Una medicina justa y equitativa. Una medicina que no conoce límites, que no cuenta con un rumbo propio, que se muestra pasiva frente al mercado, que se olvida de la mortalidad del ser humano, no puede ser una medicina equitativa. Se pondrá al servicio del dinero y el poder, que se alimentan del deseo, tan comprensible como equivocado, de dominar la naturaleza y superar los límites de las posibilidades humanas. La injusticia y la mala gestión política y económica pueden distorsionar la asignación de recursos médicos, como ocurriría con una imagen de la medicina que la considerase únicamente como fuente de dinero, empleo, ventas y exportación de tecnología, o vehículo para el progreso humano infinito. Una medicina equitativa necesita un apoyo médico y administrativo adecuado, además de unas sólidas bases políticas, lo que no va a suceder espontáneamente, sino que exige una iniciativa política conjunta. La medicina equitativa deberá ser asequible para todas las personas, o bien para los entes públicos y las economías que deban procurarla, y no solamente para aquellos que puedan pagar su precio en el mercado. No deberá desarrollar constantemente nuevos medicamentos y máquinas que sólo se puedan permitir los ricos, o que supondrán la quiebra de los países que intenten ofrecerlos a todos sus pacientes. Deberá aceptar la inevitabilidad de la enfermedad y la muerte, y no luchar para prolongar marginalmente lo inevitable. Deberá confiar, en un grado mucho mayor al actual, en la salud pública, en la promoción de la salud y en la prevención de la enfermedad, y comprender que el deseo de gastar más en la mejora de la salud siempre estará en conflicto con otras necesidades y prioridades sociales. Por encima de todo, la medicina equitativa se habrá de diseñar teniendo en cuenta unos presupuestos razonables, partiendo del equilibrio sensato entre las necesidades sanitarias y las posibilidades médicas por un lado, y las de los demás sectores sociales por otro.

»Una medicina que respeta las opciones y la dignidad de las personas. La medicina moderna presenta una compleja gama de opciones ante individuos y sociedades, muchas de elección extremadamente difícil. Una condición moral necesaria para responder a estas opciones es la participación democrática en la toma de decisiones sociales, al igual que la libertad de elección cuando sea posible una decisión individual. La libertad de elección, derecho fundamental de la autodeterminación, conlleva deberes y responsabilidades. Como ciudadanos debemos tomar decisiones sobre la correcta asignación de los recursos y la importancia relativa de la salud como bien social. Como pacientes, reales o eventuales, tendremos que pensar acerca del modo en que vivimos, en lo que podemos hacer para conservar la salud y en nuestros deberes para con nuestras familias y los demás pacientes. Tendremos que elegir de forma responsable entre las opciones que se nos presentan para usar las técnicas y el conocimiento médicos para controlar la natalidad, moldear y modificar el estado de ánimo y la conducta y suspender tratamientos de soporte vital. El correcto cumplimiento de estas responsabilidades exige una educación, un debate público, una evaluación interna seria y un contexto político, médico y social que respete la dignidad del hombre y su libertad de elección. Por otra parte, no convendría olvidar las responsabilidades médicas y morales que se derivan de la libre elección, así como la necesidad de contar con un diálogo social fructuoso acerca del contenido y las implicaciones sociales de las elecciones individuales. En definitiva, se trata de reconocer la necesaria y fructífera interacción, no exenta de tensiones, entre el bien individual y el bien común.»

Un par de años antes del informe «Los fines de la medicina» de The Hastings Center, Edgard S. Golub publicó The Limits of Medicine. De esta obra, Daniel Callahan, presidente del Hastings comentó: «Cuando la nación se enfrenta al caos de un sistema de salud que se colapsa, el doctor Golub nos fuerza a preguntarnos sobre algunas cuestiones fundamentales que son imperativas para el debate futuro». El capítulo diez del libro de Golub se titula «Replanteamiento de los fines de la medicina». Tres cosas podemos hacer: evitar las soluciones complejas para problemas para los que ya existen soluciones simples; asumir que los tratamientos sustitutivos siguen siendo útiles, que los milagros no son frecuentes en la naturaleza, e iniciar la larga y difícil marcha para cambiar nuestra concepción de envejecer y de morir. La muerte no debe ser contemplada como una derrota de la medicina o un fracaso del enfermo. El fin y el límite de la medicina debe ser fomentar la salud, prevenir la muerte prematura y garantizar una muerte digna. El cuerpo humano no es un campo de batalla, del que la futilidad médica debe ser erradicada. Los límites de la medicina no son tecnológicos, son conceptuales y entre todos debemos definir el concepto y, también, establecer prioridades.

El médico inglés Robert Coope editó una antología, The Quiet Art, publicada en 1952. El título lo tomó de la Eneida de Virgilio: «Se ocupó de aprender los poderes de las medicinas y la práctica de curar, y lejos de la fama, ejercer el arte parsimonioso». Entre los artículos recopilados, incluye uno escrito por Arthur Hall en 1941: «La Medicina —independientemente de su avance y progreso— debe permanecer siempre como una “ciencia aplicada”, y lo que la diferencia del resto de las ciencias es que se aplica al hombre. Donde no haya enfermos no hay necesidad de Medicina, ni como ciencia ni como arte. Si los hay, ciencia y arte serán necesarias». Aunque el método clínico y la experiencia son vitales para una buena práctica clínica, primar el arte médico puede ser perjudicial; la base científica, teórica, de la medicina es irrenunciable. Dada la dicotomía entre la autoconfianza exigida a la cabecera del enfermo y la autocrítica exigida por la actitud científica, puede que sea difícil alcanzar el equilibrio adecuado. Puede que ello sea complicado para una misma persona, pero es el fin al que la medicina debe aspirar.

El meollo está en la formación; en la calidad de la educación de los políticos, de los profesionales y de los ciudadanos en general. La importancia creciente de la ciencia y de la técnica en la provisión de la atención sanitaria, y los complejos temas sociales y éticos que brotan y que surgirán de la capacidad interminable de determinar nuestros futuros, exigen a los ciudadanos una mayor cultura científica. Los políticos deben comprender los fundamentos de la realidad científica, y la sociedad en su conjunto debe estar suficientemente informada para comprender la posible incidencia de los logros científico-técnicos y así participar en el debate sobre las continuas posibilidades que el avance de la investigación biomédica ofrece a diario. Una formación científica desde la misma escuela, con un especial acento en la biología humana. David Weatherall enfatiza que la enfermedad es un problema biológico enormemente complejo, que tiene que ser comprendido desde muy diferentes niveles, desde las moléculas, a las comunidades de individuos. Debemos poner nuestras esperanzas en más y mejor ciencia. Pero investigación y desarrollo o innovación y creatividad no son atención médica, aunque sean ingredientes imprescindibles. Todo ello sin perder de vista que importantes avances en las diferentes facetas de la vida humana se deben a un cambio en el método o en la técnica; una nueva técnica puede abrir un nuevo camino.

Mientras haya enfermos que tratar, la medicina debe mantener y reclamar, también e incluso más alto, un componente importante de arte y de ética. No debe olvidarse que, como reclamó Simone Veil, «los hospitales son para los enfermos. El desarrollo de nuevas técnicas no puede hacernos olvidar el principal propósito de toda actividad hospitalaria [médica]: estar al servicio de los seres humanos. (...) Tan importante como la incorporación tecnológica es la humanización del hospital [de la medicina]». Los principales obstáculos son la arrogancia tecnológica, la tecnificación del enfermo y el paternalismo médico.

ELENCO BIOGRÁFICO

William French ANDERSON: Estados Unidos, 1936. Profesor de Bioquímica y de Pediatría y Director de los Laboratorios de Terapia Génica, de la Universidad de California. Antes de su incorporación a la USC, en 1992, fue director del Programa de investigación de terapia génica del Centro de Hematología Molecular del Instituto de Cardiología, Neumología y Hematología de los Institutos Nacionales de la Salud de Estados Unidos. Conocido como el «Padre de la terapia génica», dirigió, en 1990, el equipo que llevó a cabo el primer protocolo clínico humano de terapia génica en dos pacientes enfermos de síndrome combinado grave de inmunodeficiencia (SCID).

Oswald Theodore AVERY: Estados Unidos, 1877-1955. Distinguido bacteriólogo e investigador medico clínico y uno de los fundadores de la inmunoquímica. En 1944, Avery y sus colaboradores, Colin MacLeod y Maclyn McCarty, publicaron un trabajo sobre la capacidad transformadora del ADN, que supuso la plataforma histórica de la investigación contemporánea sobre esa macromolécula.

George Wells BEADLE: Estados Unidos, 1903-1989. Compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1959 con Edward L. Tatum «por su descubrimiento de que los genes actúan regulando acontecimientos químicos definidos». Sus experimentos iniciales con Drosophila revelaron que incluso características tan simples como el color de los ojos son el resultado de una larga serie de reacciones químicas genéticamente determinadas. Experimentos posteriores con mohos le permitieron concluir que cada gen determina la estructura de una enzima particular (teoría génica «un gen → una enzima») que, a su vez, controla una determinada reacción química. Su trabajo cerró la era de la genética clásica dominada por Morgan.

Antoine-Henri BECKEREL: Francia, 1852-1908. Recibió el Premio Nobel de Física de 1903 «en reconocimiento de los extraordinarios servicios prestados por su descubrimiento de la radiactividad espontánea» en el uranio; premio que compartió con Pierre y Marie Sklodowska Curie. También señaló la desviación magnética de los rayos beta. La unidad de radiactividad del SI se denomina «becquerel» en su honor.

Paul BERG: Estados Unidos, 1926. Profesor de Bioquímica en la Universidad de Stanford. En 1959, obtuvo prestigio internacional cuando delimitó los pasos claves en el proceso de traducción de las proteínas. Fue galardonado con el Premio Nobel de Química de 1980 «por sus estudios fundamentales sobre la bioquímica de los ácidos nucleicos, en especial los referidos al ADN recombinante». Compartió el premio con Walter Gilbert y Frederick Sanger, quienes lo recibieron «por sus contribuciones referentes a la determinación de las secuencias de bases en los ácidos nucleicos». A mediados de la década de 1970, preguntado por la Academia de Ciencias de Estados Unidos respecto a la bioseguridad de la tecnología ADN recombinante, respondió con la histórica «carta Berg», haciendo una llamada a la comunidad científica para una moratoria sobre la tecnología cuestionada, hasta que su seguridad pudiera ser contrastada. Fue uno de los organizadores de la Conferencia Asilomar, que tuvo lugar en dicha ciudad californiana en febrero de 1975, en la que un centenar de científicos discutieron los riesgos potenciales de los experimentos de cirugía genética.

Claude BERNARD: Francia, 1813-1878. Estudió medicina en París, obteniendo su primera cátedra en 1854, en la Facultad de Ciencias de París, pasando a ocupar un año después la que dejó libre François Magendie en el Colegio de Francia. Entre sus descubrimientos se cuentan la detección de la presencia en el proceso digestivo de una enzima del jugo gástrico, y el papel de la bilis y del jugo pancreático en la digestión de las grasas. La aproximación experimental y filosófica de Bernard a la fisiología se guió por el principio de coherencia: los órganos y los tejidos funcionan de manera integrada, y las funciones orgánicas están encaminadas a mantener la constancia del que denominó «milieu intérieur».

Ludwig von BERTALANFFY: Viena, 1901-Nueva York, 1972. Fue profesor de biología en la Universidad de su ciudad natal hasta que en 1949 marchó a Canadá y a Estados Unidos. Se le considera el fundador de la «teoría general de los sistemas», una teoría general capaz de elaborar principios y modelos aplicables a todos los sistemas, cualquiera que sea la naturaleza de sus partes y el nivel de organización.

Felix BLOCH: Suiza, 1905-Estados Unidos, 1983. Compartió el Premio Nobel de Física de 1952 con Edward M. Purcell «por su descubrimiento de nuevos métodos para medir con precisión el momento magnético nuclear y fenómenos asociados».

Herbert W. BOYER: Estados Unidos, 1936. Profesor emérito de la Universidad de California, San Francisco. En 1973, Boyer y Stanley Cohen, de la Universidad de Stanford, publicaron los trabajos pioneros en clonación molecular: el primer organismo genéticamente ingenierizado. Trabajos que dieron lugar a la cofundación, con Robert Swanson, en 1976, de la primera compañía biotecnológica, Genentech, Inc.

Frank Macfarlane BURNET: Australia, 1899-1985. Recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1960 —que compartió con Peter B. Medawar— «por su descubrimiento de la tolerancia inmunológica adquirida».

Phineas CAGE: (s.l., s.a.)Trabajador irlandés en Estados Unidos, quien en 1847 sufrió un accidente de trabajo. Una astilla de metal se introdujo en su cerebro. Sobrevivió al accidente, pero aunque mantuvo intactas su inteligencia y memoria, sufrió cambios profundos de personalidad.

Alexis CARREL: Francia, 1873-1944. Recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1912 «en reconocimiento por su trabajo —realizado en el Instituto Rockefeller de Investigaciones Médicas, de Nueva York— sobre sutura vascular y de trasplantes de vasos sanguíneos y de órganos». Durante la Gran Guerra Europea hizo importantes contribuciones al tratamiento de las heridas (método Carrel-Dakins).

Edwin CHARGAFF: Austria, 1905-2002. Bioquímico estadounidense de origen austriaco. En 1950 demostró que las proporciones de las bases nitrogenadas son diferentes en los distintos organismos, aunque siguen algunas reglas —reglas de Chargaff— que se cumplen en los organismos cuyo material hereditario es ADN de doble hélice: 1) La proporción de adenina (A) es igual a la de timina (T). 2) La relación entre A y T es igual a la unidad. 3) La proporción de Guanina (G) es igual a la de Citosina (C). 4) La relación entre G y C es igual a la unidad. 5) La proporción de bases púricas (A+G) es igual a la de las bases pirimidínicas (T+C), siendo la relación entre (A+G) y (T+C) igual a la unidad. Sin embargo, la proporción entre (A+T) y (G+C) es característica de cada organismo,

Stanley N. COHEN: Estados Unidos, 1935. Profesor de Genética y de Medicina en la Universidad de Stanford, California. En 1973, Cohen y Boyer inventaron la técnica de la clonación molecular o AND recombinante, que permitió el trasplante de genes entre individuos de especies biológicas diferentes. Este descubrimiento abrió las puertas de la ingeniería genética.

Allan McLeod CORMACK: Sudáfrica, 1924- Estados Unidos, 1998. Inició la carrera de ingeniería eléctrica, aunque se decidió por la física y las matemáticas, que estudió en la Universidad de Cape Town. Tras una estancia en el Cavendish Laboratory, en Cambridge, retornó como profesor de Física a Cape Town en 1950. En 1956 se topó con el problema del cálculo dosimétrico en los tratamientos con fuentes radiactivas. En 1957 se trasladó a la Universidad de Harvard para trabajar con el ciclotrón de la Universidad, y en 1968 se integró en la Universidad de Tufts. Compartió con Godfrey N. Hounsfield el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1979 «por el desarrollo de la tomografía asistida por computadora».

Francis Harry Compton CRICK: Gran Bretaña, 1916-Estados Unidos, 2004. Estudió física en el University College de Londres. Durante la Segunda Guerra Mundial trabajó en investigación bélica y, una vez finalizada la contienda, se trasladó a Cambridge con el propósito de cambiar su campo de investigación hacia la biología. Mientras preparaba su tesis doctoral, que finalizó en 1954, conoció a Watson, iniciándose la colaboración entre ambos. Después de una distinguida carrera académica en Cambridge, se trasladó a Estados Unidos, en donde fue catedrático de investigación en el Salk Institute, ocupándose de problemas de neurobiología y de la naturaleza de la conciencia. Compartió con James D. Watson y Maurice H. F. Wilkins el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1962 «por sus descubrimientos referentes a la estructura molecular de los ácidos nucleicos y su significado para la transferencia de información en los organismos vivos».

Raymond V. DAMADIAN: Estados Unidos, 1936. Desde 1969, fue el primer médico americano que estudió la detección de tumores cancerígenos mediante IRM. A pesar del escepticismo de la comunidad científica, emprendió la realización de un imán supraconductor con el que en 1977 se obtuvieron las primeras imágenes del tórax humano. Ciertamente, en 1976, Lauterbur y Mansfield ya habían conseguido imágenes de pequeños objetos, pero no se puede olvidar que la idea inicial y la primera aplicación práctica del IRM se deben a Damadian.

Charles Robert DARWIN: Gran Bretaña, 1809-1882. Sentó las bases de la teoría moderna de la evolución con su concepto del desarrollo de todas las formas de vida a través del proceso lento de la selección natural. Su trabajo tuvo una influencia decisiva sobre las ciencias de la vida y de la tierra, y sobre el pensamiento moderno en general. La teoría completa de Darwin se publicó en 1859 como El origen de las especies. Se le conocía como «El libro que sacudió al mundo» y se agotó el primer día de publicación.

Jean DAUSSET: Francia, 1916. Compartió con los norteamericanos Baruj Benacerraf y George D. Snell, el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1980 «por sus descubrimientos referentes a las estructuras, genéticamente determinadas, sobre la superficie de las células que regulan las reacciones inmunológicas». A Dausset se debe la identificación del primer determinante antigénico humano de trasplante, el HLA-2.

Richard DAWKINS: Kenia, 1941. Profesor de Zoología en la Universidad de Oxford, ocupa en la actualidad una cátedra de Difusión de la Ciencia. Autor del superventas The Selfish Gene (1976), y de The Blind Watchmaker: Why the Evidence of Evolution Reveals a Universe Without Design (1986).

Richard DOLL: Gran Bretaña, 1912-2005. Entre 1951 y 1954 codirigió el estudio que confirmó la relación causal entre tabaco y cáncer de pulmón.

Ian DONALD: Escocia, 1910-1987. Pionero en la utilización de la exploración mediante ultrasonidos en obstetricia.

Franciscus Cornelis DONDERS: Alemania, 1818-1869. Este fisiólogo alemán propuso en 1868 un método general para medir el proceso cognitivo sobre la base de una lógica simple. Sustrajo el tiempo necesario para responder a un estímulo luminoso (presionar un botón, por ejemplo), del tiempo necesario para responder a un color determinado del estímulo. Encontró que la discriminación del color consumía alrededor de 50 ms. De esta manera, Donders «aisló» y midió un proceso mental por vez primera, mediante la substracción de un estadio control (responder al estímulo luminoso) de un estado problemático (discriminar el color del estímulo luminoso).

Albert EINSTEIN: Alemania, 1879-Estados Unidos, 1955. Enunció la teoría de la relatividad, que relaciona espacio, tiempo y energía. Estudió el movimiento browniano e indicó la existencia de los fotones o cuantos de luz para explicar el efecto fotoeléctrico. Estableció una teoría general de campo sobre los campos electromagnético y gravitatorio. Su obra revolucionó la ciencia en general y la física en particular, y ha tenido y tiene grandes implicaciones filosóficas al superar los conceptos newtonianos de espacio y tiempo, lo que afecta a las ideas de causalidad, determinismo, subjetivismo y realismo. Premio Nobel de Física de 1921 «por sus servicios a la Física Teórica y, especialmente, por su descubrimiento de la ley del efecto fotoeléctrico».

Robert Geoffrey EDWARDS: Gran Bretaña, 1925. Pionero de la fertilización in vitro humana.

Papiro EDWIN SMITH: Base de los tratamientos quirúrgicos en el antiguo Egipto, es un manuscrito de 17 páginas en el recto y 5 en el reverso que fue puesto a la venta por Mustafa Agha en 1862 y adquirido por un aventurero americano, Edwin Smith. A su muerte, su hija lo donó, en 1906, a la Sociedad de Historia de Nueva York. Actualmente se encuentra en la Academia de Ciencias de la misma localidad. En esta primera época dinástica, la cirugía estaba limitada a pequeñas operaciones, curación de heridas y contusiones, entablillado de fracturas y, posiblemente, la eliminación de pequeñas tumoraciones. El papiro Edwin Smith es el tratado de cirugía más antiguo conocido. Recoge casos, no recetas. Comienza con la descripción y tratamiento de contusiones, heridas y fracturas de los huesos craneales, explicados de una forma sistemática; luego del tórax y la columna, donde, desafortunadamente, se interrumpe. Los 48 casos descritos son típicos y no representan casos individuales; todos ellos recogen un título, examen, diagnóstico y tratamiento. También incluye el pronóstico: favorable, incierto y desfavorable; en el último caso «la enfermedad no debe ser tratada», un veredicto que aparece en catorce ocasiones. De los 48 casos conservados, 27 se refieren a traumatismos craneales (cuatro corresponden a desgarros extensos del cuero cabelludo, y once son fracturas de cráneo) y 6 a traumatismos de la columna. Las lesiones cerebrales y de columna se asocian con alteraciones funcionales de otras partes del cuerpo. El escriba, quien, en c. 1600 a.C. copió un papiro probablemente datado entre 3000 a.C. y 2500 a.C., realizó frecuentes errores que fueron corregidos con notas al margen.

Richard Phillips FEYNMAN: Estados Unidos, 1918-1988. Compartió con Sin-Itiro Tomonaga y Julian Schwinger el Premio Nobel de Física de 1965 por «su trabajo fundamental en electrodinámica cuántica —cómo las partículas cargadas eléctricamente interaccionan con fotones y entre ellas—, con profundas consecuencias para la física de las partículas elementales». Su versión de esta teoría y sus esquemas acompañantes —diagramas de Feynman: representaciones pictóricas intuitivas de las interacciones entre las diferentes partículas elementales— revolucionaron la manera de pensar de los científicos sobre estos procesos en muchos campos de la física.

Alexander FLEMING: Gran Bretaña, 1881-1955. Bacteriólogo escocés que descubrió en 1920 la lisozima, enzima presente en secreciones corporales como las lágrimas, que posee efectos antibacterianos. En 1928 notó que sobre una placa de cultivo bacteriano estaba creciendo moho y que alrededor de éste se había formado un halo o área libre de estafilococos, hecho que atrapó de inmediato su atención. Su único mérito —comentaría el propio Fleming— fue no ignorar aquella sugerente capa de moho. Compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina con Ernst Boris Chain y Howard Walter Florey «por el descubrimiento de la penicilina y sus efectos curativos en varias enfermedades infecciosas».

Werner FORSSMAN: Alemania, 1904-1979. En 1929, este cirujano alemán dearrolló la técnica del cateterismo cardiaco. Insertó un catéter en una de las venas de su antebrazo y lo hizo avanzar hasta las cavidades derechas de su corazón. Compartió con Andre Frédéric Cournand (Francia, 1895-Estados Unidos, 1988) y con Dickinson W. Richards (Estados Unidos, 1895-1973), el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1956 por «sus descubrimientos referentes al cateterismo cardiaco y los cambios patológicos en el sistema circulatorio».

Robert A. FREITAS: Estados Unidos. Graduado en Física y en Psicología en 1974 y doctorado en Leyes en 1978. A partir de su intervención en el proyecto de la NASA sobre factorías espaciales autorreplicantes, volcó su interés por el mundo nanodimensional, en especial en la nanomecánica y la nanomedicina. Es autor del primer tratado sistemático de nanomedicina y diseñador del primer nanodoc operativo.

Sigmund FREUD: Austria, 1856-Gran Bretaña, 1939. Creador del psicoanálisis como método para la curación de las neurosis. Estudió la interpretación de los sueños y consideró la sexualidad como el primer motor de la conducta humana. Su obra ha traspasado los límites de la medicina, adquiriendo gran relevancia sobre el arte, la literatura y la antropología.

Richard Buckminster FULLER: Estados Unidos, 1895-1983. Arquitecto, inventor y filósofo, influyó en varias generaciones de arquitectos e ingenieros con su optimista visión de un mundo transformado por una aplicación eficaz de la tecnología. Fundó la Dymaxion Corporation en 1932 con la intención de hacer una fabricación en cadena de casas y automóviles estándar, ecológicos y baratos. Nuevos experimentos le llevaron a defender una cúpula geodésica, una forma que él apoyaba como medio de cubrir grandes áreas a muy bajo coste. Se construyeron cientos de estas estructuras, a pesar de que los planes de Fuller de cubrir ciudades enteras con ellas se consideraron, generalmente, fantasías futuristas. Acuñó la palabra tensegridad, tensión integrada, para resumir el concepto básico de su estructura geodésica.

GALENO de Pérgamo: Nació en Pérgamo, ciudad situada en el extremo occidental del Asia Menor, muy cerca del mar Egeo, en septiembre del año 129. Probablemente murió entre el 210 y 216, cumplidos los ochenta años. Como muchos intelectuales griegos de su tiempo vivió un auténtico renacimiento nacionalista y cultural del esplendor clásico del s. V a.C., fruto de la famosa Pax Romana. «Mi padre —nos dice Galeno— estaba versado en geometría, aritmética, arquitectura, lógica y astronomía. Deseaba que aprendiese geometría porque sus conclusiones demostrables no admiten controversia y en ellas coinciden los maestros de todas las escuelas y grupos. Por muy deseables que sean todas las ciencias —decía—, más deseables son todavía las virtudes de la justicia, templanza, fortaleza y prudencia.» Galeno no sólo estudió con gusto y convicción la medicina y la practicó durante el resto de su vida, sino que también estuvo convencido de que, entre todas las actividades intelectuales prácticas que podía ejercer un hombre, la medicina era la óptima y más acorde con lo característico de la naturaleza humana, su racionalidad, que era la función propia de una de las tres almas o principios de los movimientos de los seres vivos y que Galeno tomó prestado, a grandes rasgos, del sistema tripartito del alma de Platón.

Archibald E. GARROD: Gran Bretaña, 1857-1936. En 1896 se interesó por aquellos pacientes con una rara enfermedad conocida como alcaptonuria. Cuando se expone al aire, la orina de tales enfermos se oscurece. Concluyó que tal enfermedad era un defecto congénito, independiente de cualquier tipo de infección. Rara en la población general, pero frecuente en la descendencia entre primos, la incidencia de la alcaptonuria correspondía al tipo de herencia recesiva descrita por Mendel en sus experimentos con guisantes. Su experiencia clínica, recogida en el libro Errores innatos del metabolismo supuso el inicio de la moderna patología molecular.

William Ford GIBSON: Estados Unidos, 1948. Autor de Neuromancer (1984), un clásico de una nueva clase de ciencia ficción, la cyberpunk generation.

John GURDON: Gran Bretaña, 1933. Una serie de experimentos señalaban que el potencial genético disminuía según las células se diferencian, siendo imposible producir un clon a partir del núcleo de una célula adulta. Sin embargo, Gordon y sus colaboradores de la Universidad de Oxford realizaron un experimento conflictivo que publicaron en 1958. Utilizando la Xenopus laevis, una especie de rana, el equipo de Gurdon demostró que el núcleo de una célula epitelial intestinal completamente diferenciada era capaz de producir clones. En esencia, el experimento que concluyó con el nacimiento de la oveja Dolly en 1997 es idéntico al llevado a cabo por Gurdon.

Gunther von HAGENS: Alemania, 1948. En 1977, año en el que asume un puesto de colaborador científico en el Instituto de anatomía y biología celular de la Universidad de Heidelberg, Von Hagens inventa el procedimiento de la «plastinación», por el que se reemplaza el agua de las células por una materia plástica, consiguiendo plastinar el primer cuerpo humano en 1990. En 1993 creó el Instituto de Plastinación de Heidelberg. Actualmente construye el Plastination City en Dalian, China. La exposición «Mundos del Cuerpo» ha sido expuesta en numerosas ciudades.

William HARVEY: Gran Bretaña, 1578-1657. Estudió medicina en Cambridge. Tras graduarse en 1597, se trasladó a Padua, donde trabajó con Girolamo Fabrizio, con quien se inició en el estudio de las funciones del corazón. Gracias a estas investigaciones, pudo escribir en una fecha tan temprana (1603) que «el movimiento de la sangre tiene lugar constantemente en forma circular y es el resultado de los latidos del corazón». En 1602 comenzó a ejercer la profesión médica en Londres, siendo elegido miembro (fellow) del Royal College of Physicians en 1607. Dos años más tarde fue designado médico en el Saint Bartholomew’s Hospital, y en 1615, lecturer del College of Physicians. En 1618 pasó a formar parte del entorno del rey Jaime I, como médico extraordinario, puesto que conservó después de la llegada al trono, en 1625, de su sucesor, Carlos I.

William HASELTINE: Estados Unidos, 1944. Doctor en Biofísica por Harvard, Haseltine es presidente de Haseltine Associates Ltd. y de William A. Haseltine Foundation for Medical Sciences and the Arts. En 1992, fundó Human Genome Sciences. Ha sido miembro de la Facultad de Medicina de Harvard (1976-1993), donde creó y dirigió los departamentos de Farmacología del Cáncer y de Retrovirología Humana. Su activa carrera empresarial incluye el establecimiento de siete compañías biotecnológicas y la participación en otras veinte. Se le considera el impulsor más activo de la «medicina regenerativa».

David HILBERT: Alemania, 1862-1943. Investigó la teoría de invariantes y las ecuaciones integrales. Estableció nuevos métodos en geometría —sistema completo de axiomas para la geometría euclídea— y en física matemática.

Austin Bradford HILL: Gran Bretaña, 1897-1991. Epidemiólogo, fue pionero de los ensayos clínicos aleatorizados. Junto con Richard Doll, fue el primero en demostrar la conexión entre el humo del cigarrillo y el cáncer de pulmón.

George Charles von HEVESY: Hungria, 1885-Suecia, 1966. Premio Nobel de Química de 1944 «por su trabajo utilizando isótopos como sondas o trazadores en el estudio de las reacciones químicas». Descubrió también el hafnio, elemento esencial para los reactores atómicos.

HIPÓCRATES de Cos: 460-380 a.C. La colección de escritos médicos griegos que se nos ha transmitido con la denominación general de Corpus Hippocraticum comprende algo más de medio centenar de tratados, en su mayoría de breve extensión y referidos a una amplia temática que va desde consideraciones generales sobre la profesión y ética del médico, a los estudios sobre fisiología y patología, dietética y ginecología. Escritos en prosa jónica —el medio de comunicación intelectual prestigiado en aquella época del mundo griego— por Hipócrates y otros médicos de su generación, constituyen la primera colección de textos científicos del mundo antiguo. Uno de los pocos datos firmes de que se dispone sobre Hipócrates es el de su nacimiento en Cos hacia el 460 a.C. Ejerció la actividad médica en el norte de Grecia (en Tesalia y en Tracia), en la isla de Tasos y cerca del Ponto Euxino. Murió en Larisa a una edad avanzada. Platón, en el Protágoras, lo nombra como ejemplo de un maestro en su oficio, que «consiguió inmensa gloria no por azar, sino con su ciencia». JURAMENTO HIPOCRÁTICO: «Juro por Apolo médico, por Asclepio, Higiea y Panacea, así como por todos los dioses y diosas, poniéndolos por testigos, dar cumplimiento en la medida de mis fuerzas y de acuerdo con mi criterio a este juramento y compromiso: Tener al que me enseñó este arte en igual estima que a mis progenitores, compartir con él mi hacienda y tomar a mi cargo sus necesidades si le hiciere falta; considerar a sus hijos como hermanos míos y enseñarles este arte, si es que tuvieran necesidad de aprenderlo, de forma gratuita y sin contrato; hacerme cargo de la preceptiva, la instrucción oral y todas las demás enseñanzas de mis hijos, de los de mi maestro y de los discípulos que hayan suscrito el compromiso y estén sometidos por juramento a la ley médica, pero a nadie más. Haré uso del régimen dietético para ayuda del enfermo, según mi capacidad y recto entender: del daño y la injusticia le preservaré. No daré a nadie, aunque me lo pida, ningún fármaco letal, ni haré semejante sugerencia. Igualmente tampoco proporcionaré a mujer alguna un pesario abortivo. En pureza y santidad mantendré mi vida y mi arte. No haré uso del bisturí ni aun con los que sufren del mal de piedra: dejaré esa práctica a los que la realizan. A cualquier casa que entrare acudiré para asistencia del enfermo, fuera de todo agravio intencionado o corrupción, en especial de prácticas sexuales con las personas, ya sean hombres o mujeres, esclavos o libres. Lo que en el tratamiento, o incluso fuera de él, viere u oyere en relación con la vida de los hombres, aquello que jamás deba trascender, lo callaré teniéndolo por secreto. En consecuencia séame dado, si a este juramento fuere fiel y no lo quebrantare, el gozar de mi vida y de mi arte, siempre celebrado entre todos los hombres. Mas si lo trasgredo y cometo perjurio, sea de esto lo contrario»*.

Harold Horace HOPKINS: Gran Bretaña, 1918-1994. Físico que llevó a cabo su carrera investigadora en el Imperial College londinense. En 1984, la Royal Society homenajeó a Hopkins: «En reconocimiento de sus numerosas contribuciones a la teoría y al desarrollo de instrumentos ópticos, especialmente una amplia variedad de nuevos e importantes herramientas que han contribuido a mejorar el diagnóstico clínico y la cirugía».

John HUNTER: Gran Bretaña, 1728-1793. Aunque no terminó sus estudios, fue ayudante de su hermano William, famoso tocólogo y profesor, con quien colaboró en la preparación de sus cursos. En 1753 fue nombrado profesor de Anatomía en Surgeon’s Hall, y en 1758, cirujano del Hospital de Saint George. También actuó como médico militar durante la guerra de los Siete Años. Entre sus alumnos destacan Edward Jenner y James Parkinson. Se le considera el padre de la Cirugía científica. Describió la circulación placentaria (1780), desarrolló un método quirúrgico para el tratamiento del aneurisma e inventó el aparato que lleva su nombre para la operación de la fístula lacrimal. Investigando la sífilis, se inoculó a sí mismo y contrajo la enfermedad. Su colección anatómica, que comprendía esqueletos de especies extinguidas, llegó a incluir cerca de 13.700 ejemplares.

Donald E. INGBER: Estados Unidos, s.a. Profesor de Biología vascular en el Hospital pediátrico de la Universidad de Harvard. Interesado en los motivos por los que acontecimientos del medio extracelular, en especial las fuerzas mecánicas, regulan la transducción de las señales celulares y controlan la morfogénesis tisular. Combinando métodos de la biología celular y molecular, ingeniería, física, nanotecnología y ciencia computacional, ha conseguido verificar en el mundo celular las bases del modelo tensegridal de Fuller y Snelson: el estrés celular, mediante mecanismos de mecano-transducción, inciden en la regulación de la expresión génica.

ISIDORO de Sevilla: España, 560-636. Obispo, teólogo y compilador; considerado uno de los grandes eruditos de la temprana Edad Media. Originum sive etymologicarum libri viginti (Etymologiae o Etimologías), dividida en 20 libros, con 448 capítulos, constituye una enorme obra enciclopédica en la que se recogen y sistematizan todos los ámbitos del saber de la época (teología, historia, literatura, arte, derecho, gramática, cosmología, ciencias naturales, etc.). Gracias a esta obra, se hizo posible la conservación de la cultura romana y su transmisión a la España visigoda.

Eduardo KAC: Brasil, 1962. Profesor de Arte y Tecnología en la Escuela del Instituto de Arte de Chicago. Escritor y artista reconocido internacionalmente por sus instalaciones interactivas y el empleo de la ingeniería genética para crear seres genéticamente manipulados y provocar reflexiones éticas en torno a los avances de la biotecnología.

Seymour Solomon KETY: Estados Unidos, 1915-2000. Su primera gran contribución a las neurociencias fue el desarrollo de una técnica original para medir el flujo de sangre y el metabolismo energético en el cerebro humano. En un trabajo clásico, publicado en 1948, presentó el tratamiento matemático comprensivo de tales ideas y abrió nuevas avenidas en fisiología y medicina para explorar la circulación de la sangre y el metabolismo en el cerebro humano, entre otras, la imagen cerebral funcional. Planteó las bases biológicas de la esquizofrenia y abrió las puertas a la aproximación genética a la psiquiatría.

Heinrich Hermann Robert KOCH: Alemania, 1843-1910. Médico y microbiólogo, considerado fundador de la bacteriología. Estableció los criterios para determinar si un microorganismo es causante de una determinada enfermedad. Recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1905 «por sus descubrimientos en relación con la tuberculosis».

Arthur KORNBERG: Estados Unidos, 1918. Estudió en la Universidad de Rochester, donde se graduó en 1941. Trabajó en los NIH (1942), siendo profesor de Microbiología en la Universidad de San Luis (1953) y en la de Standford (1959). Kornberg se dedicó inicialmente al estudio de las enzimas que controlan el metabolismo celular, en particular la FAD y la DPN. Posteriormente se ocupó del estudio de los nucleótidos. En 1956 descubrió en la bacteria E Coli la enzima que permite a los seres vivos construir una cadena de ADN complementaria de otra dada, proceso fundamental para la transmisión de la información génica. Por ello recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1959, que compartió con Severo Ochoa.

Renato Teófilo Jacinto LAËNNEC: Francia, 1781-1826. Vivió la Revolución, el Imperio y la Restauración. Cirujano de tercera clase desde los quince años, estudió luego anatomía patológica con Bichat y cardiología con Corvisart. En 1803 obtiene dos galardones en el concurso nacional de premios de Medicina, leyendo al año siguiente su tesis doctoral: «Proposiciones sobre la doctrina hipocrática relativa a la medicina práctica». 1816 fue el año decisivo en la vida de Laënnec, pues nombrado jefe de clínica en el Hospital Necker, donde inventó el procedimiento de auscultación mediata que fue presentado, en febrero de 1818, en la Real Academia de Ciencias.

Christopher Gale LANGTON: Estados Unidos, 1948. Inició su vida profesional en ambientes hospitalarios, en la unidad de computadores del Cobb Laboratory, en el Departamento de psiquiatría del Massachusetts General Hospital, de Harvard. En 1972 trabajó en el Caribbean Primate Research Center, en Puerto Rico, en comportamiento de primates. Tras un grave accidente, en 1976 inició su aproximación a la alta computación. En 1979 consiguió dominar la teoría de autómatas de Von Neumann. Considerado uno de los padres de la «vida artificial», acuñó este término en el transcurso de la primera International Conference on the Synthesis and Simulation of Living Systems (conocida como Artificial Life I), que tuvo lugar en el Laboratorio Nacional de Los Álamos en 1987. Se le apoda «la viuda de la AI».

Pierre-Simon de LAPLACE (Marqués de): Francia, 1749-1827. Matemático y astrónomo. Realizó estudios de mecánica celeste y formuló una hipótesis cosmogónica. Es autor de una teoría general de la capilaridad y tiene importantes trabajos sobre termología y electromagnetismo. En matemáticas desarrolló la teoría de las funciones esféricas (ecuación diferencial de Laplace). Su Teoría analítica de las probabilidades (1812) formaliza todo el conocimiento de la época sobre la materia y aporta novedades como la aplicación de los mínimos cuadrados, entre otras. También tuvo gran influencia su obra divulgativa Ensayo filosófico sobre probabilidades, por proyectar el cálculo de probabilidades sobre las ciencias naturales y sociales.

Antoine Laurent LAVOISIER: Francia, 1743-1794. Estudió astronomía, botánica, química y matemáticas en el Collège Mazarin. En 1768 entró a formar parte de la Académie des Sciences, de la que llegó a ser director en 1785. También en 1768 comenzó su relación con la Ferme Générale, organización de carácter privado que era utilizada por el Estado para la recaudación de impuestos procedentes de la contribución territorial. Además de sus investigaciones químicas, se ocupó también de cuestiones agrícolas, económicas y administrativas, produciendo estudios como: Résultats de quelques expériences d’agriculture et réflexions sur leurs relations avec l’économie politique (1788); L’etat des finances de France aupremier Janvier 1792 (1791), o Réflexions sur l’instruction publique, présentées a la Convention Nationale par le Bureau de Consultation des Arts et Métiers (1793). En 1787 fue elegido representante del tercer estado en la Asamblea provincial de Orleans y, tras convocarse los Estados Generales en mayo de 1789, diputado suplente por la nobleza de Bois. Entre otros cargos de índole política, fue comisario de la Tesorería Nacional. El 24 de noviembre de 1793 la convención ordenó el arresto de todos los miembros de la Ferme Générale, Lavoisier entre ellos. El 8 de mayo del año siguiente un tribunal revolucionario le condenó a morir en la guillotina, sentencia que se ejecutó aquel mismo día. Es célebre la frase que se adjudica a Joseph L. Lagrange (1736-1813): «Ha bastado un instante para cortar esta cabeza, y puede que cien años no basten para reproducir una parecida».

Joseph LISTER: Gran Bretaña, 1827-1912. La nueva era de la Cirugía, la antiséptica, fue obra de Lister. Nació en Upton, Essex, donde su padre tenía un negocio de vinos, pero por haber diseñado las lentes apocromáticas para microscopios alcanzó merecida reputación científica. Se graduó en Medicina en el University College de Londres (1852) y ese mismo año fue admitido como miembro del Royal College of Surgeons, Inglaterra. A finales de 1853 fue a trabajar con el cirujano J. Syme a la Royal Infirmary en Edimburgo. Durante los años escoceses cultivó la microscopía y publicó trabajos sobre la musculatura del iris (1853), de la piel (1853), del proceso de la inflamación (1858) y del mecanismo de la coagulación de la sangre (de 1851 a 1863). Fue elegido miembro de la Royal Society en 1860 y ese año pasó a profesor de cirugía en la Universidad de Glasgow, comenzando a interesarse por las causas de la erisipela, la pihemia y la gangrena, responsables de la mitad de las muertes en sus amputaciones. A sugerencia del químico G. T. Anderson, Lister leyó los trabajos de Pasteur sobre los gérmenes atmosféricos (1861) y de la putrefacción (1864), lo que le indujo a postular que la infección de las heridas se debía a los gérmenes microscópicos del ambiente y que podía ser evitada protegiendo la superficie de las heridas con apósitos impermeables y agentes antisépticos.

Pierre Charles-Alexander LOUIS: Francia, 1787-1872. Fundador del «método numérico» en medicina —la estadística médica— y el campeón de la observación exacta y la deducción médicas.

François MAGENDIE: Francia, 1783-1855. Pionero de la Fisiología experimental, descubrió las funciones de las raíces dorsal y ventral de los nervios espinales, lo que supuso el punto de partida para la investigación funcional del sistema nervioso.

Benoit B. MANDELBROT: Polonia, 1924. Matemático francés de origen polaco. Nieto del eminente matemático Szolem Mandelbrot, su familia emigró a Francia en 1936. Su tío se encargó personalmente de su educación y lo orientó hacia los trabajos de G. Julia sobre las iteraciones sobre el plano complejo. Tras familiarizarse con otras disciplinas científicas, como la física o la biología, Mandelbrot desarrolló la teoría de las fractales, formas geométricas complejas caracterizadas por la autosemejanza y capaces de describir aquellos fenómenos espaciales no uniformes para los que las formas geométricas euclídeas habituales resultan insuficientes. El ulterior desarrollo de la geometría fractal ha generado resultados susceptibles de encontrar aplicación en campos tan diversos como los de la mecánica estadística o la infografía. Fue profesor de economía en la Universidad de Harvard, ingeniería en Yale, fisiología en el Colegio Albert Einstein de Medicina, y matemáticas en París y Ginebra. Desde 1958 trabajó en IBM, en el Centro de Investigaciones Thomas B. Watson de Nueva York.

Peter Brian MEDAWAR: Brasil, 1915-Gran Bretaña, 1987. Zoólogo y escritor británico, estudió los fenómenos inmunitarios en los trasplantes de tejidos. Compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1960 con Frank Macfarlane Burnet; por el descubrimiento de la inmunidad adquirida».

Gregor Johann MENDEL: Austria, 1822-1884. Monje agustino y botánico que enunció las leyes fundamentales de la herencia biológica; aunque anunciadas en 1865 y publicadas en 1866, no fueron reconocidas hasta 1990: principios de la uniformidad, de la segregación y de la combinación independiente.

Thomas Hunt MORGAN: Estados Unidos, 1866-1945. Genetista y embriólogo famoso por sus experimentos con la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster, y por establecer la teoría cromosómica de la herencia. Se doctoró en 1890 en la Universidad Johns Hopkins. En 1904 accedió a su primera cátedra (de Zoología experimental) en la Universidad de Columbia de Nueva York. En 1928 fue nombrado director del Laboratorio de Ciencias Biológicas del California Institute of Technology, en Pasadena, puesto que mantuvo hasta su muerte. En 1933 recibió el premio Nobel de Fisiología o Medicina «por sus descubrimientos relativos al papel que desempeña el cromosoma en la herencia».

Desmond MORRIS: Gran Bretaña, 1928. Sociobiólogo y artista en la tradición surrealista. Autor de superventas como El mono desnudo (1967) o El animal humano (1994). Inventor del término «biomorfo», utilizado por Dawkins para denominar a su programa genético de vida artificial.

William Thomas MORTON: Estados Unidos, 1819-1868. Estudiante de Medicina de la Harvard Medical School, se enteró por su amistad con el dentista Wells de los efectos del óxido nitroso, pero una demostración de Wells ante los alumnos del cirujano J. C. Warren (1778-1856) fracasó. Instruido Morton por su preceptor en química, C. T. Jackson (1805-1880), de las propiedades del éter clorado o cloroformo, lo utilizó como anestésico en 1844 para empastar sin dolor un diente. Posteriormente, Jackson le informó que el éter sulfúrico tenía propiedades semejantes, que Morton comprobó en otro caso de empaste dental y en pequeños animales. La aceptación del éter sulfúrico como anestésico general ocurrió el 16 de octubre de 1846, cuando Warren realizó sin dolor la extirpación de un tumor del cuello en un enfermo anestesiado por Morton en el Massachusetts General Hospital, Boston, intervención que fue publicada por Bigelow (1846). Dos meses después, Liston, en Londres, amputaba una pierna bajo el éter, y desde comienzos de 1847 ya se operaba bajo anestesia etérea en Rusia, España, Francia y otros países.

Kary Banks MULLIS: Estados Unidos, 1944. Premio Nobel de Química de 1993 «por su invento —en 1983— del método de la reacción en cadena de la polimerasa» (Polymerase Chain Reaction: PCR). La PCR inspiró el argumento de la novela Parque Jurásico de Michael Crichton, llevada al cine (1993) bajo la dirección de Steven Spielberg.

Joseph Edward MURRAY: Estados Unidos, 1919. Estudió Medicina en Harvard e hizo un internado en cirugía en el Peter Bent Brigham Hospital. Su interés en la biología tisular y en el trasplante de órganos se inició durante su estancia en el Valley Forge General Hospital (un centro militar) en Pennsylvania, un centro de referencia de cirugía plástica y de grandes quemados. Con el Coronel James Barrett Brown se inició en el estudio de los trasplantes cutáneos cruzados entre gemelos. De regreso al Brigham tuvo contacto frecuente con Peter B. Medawar, George Hitchings, Trudy Elion (Premios Nobel de Fisiología o Medicina de 1988) y con Sir Roy Calne, quien estuvo trabajando en el Brigham entre los años 1960 y 1961 como Surgical Research Fellow. Participó en frecuentes ensayos clínicos de fármacos inmunosupresores. Su contacto con científicos básicos fue permanente. Deportista y musicólogo empedernido, compartió con Edgard Donnall Thomas (Estados Unidos, 1920) el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1990 «por sus descubrimientos concernientes al trasplante de órganos y de células en el tratamiento de las enfermedades humanas».

John (János Lajos) von NEUMANN: Hungría, 1903-Estados Unidos, 1957. Se doctoró en matemáticas por la Universidad de Budapest y en químicas por la Universidad de Zurich. En 1927 empezó a trabajar en la Universidad de Berlín. En 1932 se traslada a los Estados Unidos donde trabajará en el Instituto de Estudios Avanzados de Princeton, donde trabaja en teoría de conjuntos y análisis funcional. Es el creador del campo de la Teoría de Juegos publicando en 1928 su primer artículo sobre el tema. En 1937 publica «A Model of General Economic Equilibrium», un artículo de referencia sobre economía matemática. Por otro lado, ocupa un lugar privilegiado en la historia de la computación debido a sus múltiples e importantísimos aportes a las computadoras de la primera generación, llegando a ser uno de los más brillantes matemáticos de la era de la computación. Es autor del concepto «autómata celular».

Marshall Warren NIRENBERG: Estados Unidos, 1927. Bioquímico que ingresó en los Institutos Nacionales de la Salud de Estados Unidos en 1957, donde dirigió la investigación bioquímica desde 1961. Compartió el premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1968 con Robert W. Holley (1922-1993) y Har Gobind Khorana (n. 1922) por «sus interpretaciones del código genético y su función en la síntesis de proteínas».

Severo OCHOA DE ALBORNOZ: España, 1905-1993. Doctorado en 1929, pasó a Heidelberg a trabajar bajo Otto Meyerhoff sobre energética muscular. En 1936 volvió a Alemania, luego estuvo en el Reino Unido, y en 1940 se afincó en Estados Unidos (1941, Universidad Washington de San Luis; 1945, Universidad de Nueva York), país en el que se nacionalizó en 1956. En 1955 Ochoa publicó, con la bioquímica francorrusa Marianne Grunberg-Manago, el aislamiento de una enzima del colibacilo que cataliza la síntesis de ARN, el intermediario entre el ADN y las proteínas. Los descubridores llamaron «polinucleótido-fosforilasa» a la enzima, conocida luego como ARN-polimerasa. Ochoa compartió con Arthur Kornberg el Premio Nobel de Fisiología o Medicina (1959) «por sus descubrimientos de los mecanismos en la síntesis biológica de los ácidos ribonucleico y desoxirribonucleico». Más tarde, su papel fue decisivo en el desciframiento del código genético.

Louis PASTEUR: Francia, 1822-1895. Químico y bacteriólogo, inició la estereoquímica al descubrir la isomería óptica de los tartratos. Señaló a los microorganismos como causantes de las fermentaciones y putrefacciones, y refutó la teoría de la generación espontánea. Descubrió las vacunas preventivas contra la rabia y el carbunco, e ideó un sistema que lleva su nombre para la conservación de productos alimenticios.

Linus Carl PAULING: Estados Unidos, 1901-1994. Químico. Aplicó la mecánica cuántica a la química. Estudió la estructura de las proteínas y su relación con alteraciones genotípicas. Investigó la naturaleza de los enlaces de las cadenas macromoleculares y las propiedades de moléculas de interés biológico y médico. Promovió un movimiento científico en contra de los ensayos nucleares y del empleo de armas atómicas. Premio Nobel de Química de 1954 y Premio Nobel de la Paz de 1962.

Ivan Petrovich PAVLOV: Rusia, 1849-1936. Fisiólogo que estudió los mecanismos de control de los procesos digestivos, que le llevaron a descubrir los reflejos condicionados, de gran importancia en el desarrollo de la conducta y el aprendizaje. Premio Nobel de Fisiología o Medicina (1904) «en reconocimiento de su trabajo sobre la fisiología de la digestión, que ha permitido conocer aspectos vitales de la disciplina que se ha visto, así, transformada y agrandada».

Edward Mills PURCELL: Estados Unidos, 1912-1997. Como astrónomo, halló ondas de radio en el hidrógeno neutro del espacio interestelar, lo que ha permitido trazar un mapa de gran parte de nuestra galaxia. Sus investigaciones sobre resonancia magnética nuclear han encontrado aplicación en la medida de los campos magnéticos de los núcleos de los átomos y en la obtención de imágenes médicas. Compartió con Felix Bloch el Premio Nobel de Física de 1952.

Santiago RAMÓN Y CAJAL: España, 1852-1934. Histólogo, conocido por su trabajo pionero sobre la anatomía microscópica del sistema nervioso. Demostró la discontinuidad celular de las neuronas y anticipó el mecanismo de propagación del impulso nervioso. En 1883 obtuvo la cátedra de anatomía descriptiva de la Universidad de Valencia y estudió la epidemia de cólera que azotó Valencia en 1885. Dos años más tarde, en 1887, se trasladó a Barcelona como catedrático de histología, donde realizó sus trabajos más importantes. En 1889 descubrió los mecanismos que gobiernan la morfología y los procesos conectivos de las células nerviosas de la materia gris del sistema nervioso cerebroespinal. Durante los siguientes dos años desentrañó los cambios básicos que experimenta la neurona durante el funcionamiento del sistema nervioso. Fue también el primero en aislar las células nerviosas, llamadas células de Cajal, que se encuentran cerca de la superficie del cerebro. En 1892 se instaló en Madrid y fue nombrado catedrático de histología de la universidad de Madrid, donde trabajó y prolongó su labor científica hasta su muerte. Compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1906 con Camilo Golgi (Italia, 1843-1926) «en reconocimiento de su trabajo sobre la estructura del sistema nervioso».

Norman F. RAMSEY: Estados Unidos, 1915. Premio Nobel de Física de 1989 «por su invento del método de campos oscilatorios independientes y su utilización en el máser de hidrógeno y otros relojes atómicos». Hans G. Dehmelt (Alemania, 1922) y Wolfgang Paul (Alemania, 1913-1993) compartieron dicho premio aquel mismo año «por el desarrollo de la técnica de trampa iónica». Aunque es, ante todo, un físico experimental, tiene numerosas publicaciones en el campo de la física teórica.

Wilhelm Conrad RÖNTGEN: Alemania, 1845-1923. Investigó el calor específico de los gases, la radiación térmica y la electrodinámica. Premio Nobel de Física de 1901 «en reconocimiento de los extraordinarios servicios que ha rendido por el descubrimiento de los sorprendentes rayos que llevan su nombre». Una unidad de radiación ionizante se denomina «roentgen» en su honor.

Frederick SANGER: Gran Bretaña, 1918. Premio Nobel de Química en los años 1958 «por su trabajo sobre la estructura de las proteínas, especialmente la insulina» y 1980, esta vez compartido con Walter Gilbert (Estados Unidos, 1932) «por sus contribuciones relativas a la determinación de la secuencia de bases en ácidos nucleicos». El Premio Nobel de 1980 también galardonó a Paul Berg (Estados Unidos, 1926) «por sus estudios fundamentales de la bioquímica de los ácidos nucleicos, con particular mención al ADN recombinante».

Richard M. SATAVA: Estados Unidos, s.a. Graduado en Medicina por la Universidad de Philadelphia en 1968. Profesor de Cirugía en la Universidad de Washington y cirujano militar, es pionero en el campo de la cirugía robótica, realidad virtual y simulación quirúrgica. Director del Programa de Tecnología biomédica avanzada de la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de la Defensa (DARPA).

William SHAKESPEARE: Gran Bretaña, 1564-1616. En los tiempos del dramaturgo la medicina era muy primitiva, no sólo en comparación con los logros actuales, sino en comparación, por ejemplo, con la pintura, escultura o literatura del momento. Llama la atención que sus 37 obras contengan más de setecientas referencias a la medicina y psiquiatría; su conocimiento médico fue bastante superior a la de un ciudadano culto de nuestros días. Algunos estudiosos creen que la cercanía de Shakespeare a la medicina se debió a su yerno, el doctor John Hall, aunque otros arguyen que el matrimonio con Susana se produjo en 1607, cuando la mayor parte de la obra ya estaba escrita. En sus dramas, los comentarios médicos, diagnósticos y pronósticos no están puestos en boca de médicos, sino de legos.

Erwin SHRÖDINGER: Austria, 1887-1961. Estudió en su ciudad natal, doctorándose en 1910. Recibió su primera cátedra en Zurich en 1921, en donde realizó su contribución más importante a la física: el descubrimiento de la forma de mecánica cuántica denominada mecánica ondulatoria (1926). Este logro le llevó en 1927 a suceder a Max Planck en su cátedra de Berlín. Con la llegada al poder de Hitler, Schrödinger se trasladó a Oxford, regresando a Viena en 1936, para ocupar una cátedra en Graz. Cuando en 1938 Alemania se anexionó Austria, Schrödinger volvió a emigrar, esta vez a Irlanda, al entonces recientemente creado Instituto de Estudios Avanzados de Dublín. En 1956, regresó a Viena como catedrático de su Universidad.

Kenneth SNELSON: Estados Unidos, 1927. «Mi arte —comenta Snelson— está comprometido con la naturaleza en su aspecto primario, las pautas de las fuerzas físicas en el espacio tridimensional.» Escultura, imagen computacional, fotografía y estructuras son sus campos de interés. Inventor de una clase de estructuras —esculturas— que acabó conociéndose como tensegridad, cuyo nacimiento puede buscarse en los cursos donde Snelson coincidió con Richard B. Fuller, inventor del término.

Hans SPEMANN: Alemania, 1869-1941. Zoólogo —estudió física con Röntgen—que descubrió, en colaboración con Hilde Mangold y mediante ingeniosos experimentos con embriones de anfibios, los centros organizadores del desarrollo embrionario. Le fue concedido el Premio Nobel de Fisiología o Mecina de 1935 «por su descubrimiento del efecto organizador en el desarrollo embrionario».

Thomas E. STARZL: Estados Unidos, 1926. Profesor emérito de cirugía de la Universidad de Pittsburgh, institución que bautizó con su nombre el Instituto de Trasplante de dicha Universidad. Su dedicación al trasplante de órganos, desde los primeros tiempos heroicos de aquéllos, le ha valido el sobrenombre de «Padre del trasplante».

Charles R. STENT: Inglaterra, 1807-1885. Durante el siglo XIX el principal material para impresión dental era la cera. En 1847, el dentista inglés Edwin Truman (1819-1905) introdujo la gutapercha (goma translúcida, sólida, flexible, insoluble en el agua, que se obtiene de cierto árbol de la India, de la familia de las Sapotáceas. Blanqueada y calentada en agua, se transforma en una pasta blanda, adhesiva y capaz de estirarse en láminas y tomar cualquier forma, que se conserva tenazmente después de seca) que, al igual que la cera, distorsionaba la impresión durante las maniobras de extracción desde la cavidad oral. La solución vino de la mano de Charles R. Stent, dentista, quien obtuvo una mezcla de gutapercha y otra serie de sustancias (estearina, talco y colorantes) que resultó completamente fiable. La introducción de este material —patentado por los hijos de Stent con la marca: Stent’s Impresión Compound, C. R. & Stent—, en 1856, resolvió el problema de la impresión dental. En 1916 la palabra stent se aplicó, por vez primera, por un cirujano plástico alemán para designar todos aquellos procedimientos que necesitaban un andamiaje para mantener una determinada forma. Con los años, aquella mezcla amplió sus indicaciones: desde la reconstrucción de mandíbulas y la construcción de nuevos uréteres, hasta asegurar la permeabilidad de las arterias tras angioplastia. En la actualidad, es la última indicación apuntada la que caracteriza el procedimiento. Un stent es un pequeño artilugio, una pequeña y delicada estructura cilíndrica hueca que se utiliza como endoprótesis a modo de un armazón intravascular.

Edward L. TATUM: Estados Unidos, 1909-1975. Descubrió, junto con George W. Beadle, la relación precisa entre los genes y las enzimas mediante el estudio de las mutaciones bioquímicas; y junto con Joshua Lederberg (Estados Unidos, 1925), la conjugación y recombinación genética en las bacterias, lo que constituyó uno de los grandes avances en el desarrollo de la genética molecular y de la ingeniería genética. Beadle y Tatum compartieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1958. Aquel mismo año, Joshua Lederberg recibió también el preciado galardón «por su descubrimiento relativo a la recombinación genética y la organización del material genético en las bacterias».

Howard Martin TEMIN: Estados Unidos, 1934-1994. Descubrió el mecanismo de replicación de los virus ARN y la enzima responsable, la transcriptasa inversa. La posibilidad de copiar ADN a partir de ARN supuso la «ruptura» del denominado dogma central de la biología molecular: el ADN se transcribe a ARN, que es traducido a proteínas; ello de manera unidireccional. Compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1975 con David Baltimore (Estados Unidos, 1938) y Renato Dulbecco (Italia, 1914) «por sus descubrimientos referentes a la interacción entre virus tumorales y el material genético de la célula invadida».

James Alexander THOMSON: Estados Unidos, s.a. Biólogo del desarrollo y profesor de anatomía en la Facultad de Medicina de la Universidad de Wisconsin, y jefe de patología del Centro Regional de Investigación de Primates de Wisconsin. Dirigió el equipo que aisló y cultivó células troncales embrionarias humanas en 1998. El doctor Thomson dirigió también el grupo de investigación que consiguió aislar por vez primera (1995) líneas celulares troncales de primates no humanos.

Alan TURING: Gran Bretaña, 1912-1954. Matemático y filósofo, aportó las bases que permitieron el posterior desarrollo de las ciencias de la computación y de la inteligencia artificial. Experto en critptoanálisis y fascinado con la más avanzada tecnología electrónica de la época, planeó la Máquina de Turing Universal en su forma electrónica. De hecho, había inventado las computadoras digitales.

Jacques de VAUCANSON: Francia, 1709-1782. Ingeniero e inventor a quien se deben los primeros y verdaderos robots.

J. Craig VENTER: Estados Unidos, 1946. En 1987, Venter, ex surfista y ex médico en Vietnam, se licenció en Bioquímica en 1972 y en Fisiología y Farmacología en 1975. Fue profesor de Bioquímica durante diez años en la Universidad de Nueva York. En 1984 ingresó en el NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Strokes), donde permaneció hasta 1992. Allí investigó sobre los receptores de catecolaminas; «la secuenciación de un gen —cuenta— consumía un año de trabajo». Con motivo de la lectura de un artículo de Leroy Hood sobre un secuenciador automático de genes, se propuso construir una versión comercial, pero su proyecto no fue aprobado. Abandonó los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) —patrón del NINDS— y se instaló por su cuenta para establecer The Institute for Genomic Research (TIGR), mientras William Haseltine dirige una compañía paralela, Human Genome Sciences, para comercializar los productos TIGR. En 1998, Craig Venter funda Celera con la intención de secuenciar el genoma en tres años. Su entrada en la carrera por secuenciar el genoma humano hizo saltar todas las previsiones. En junio de 2000, tres años antes de lo previsto por los NIH, Craig Venter, presidente de Celera, y Francis S. Collins, director del Consorcio internacional del Programa Genoma Humano (PGH), en una ceremonia en la Casa Blanca, anunciaron conjuntamente «borradores de trabajo» de la secuencia del genoma humano. En febrero del siguiente año, el consorcio del PGH publicaba el borrador en la revista Nature y, una semana después, Celera lo hacía en Science.

Andreas VESALIO: Flandes, 1514-Grecia, 1564. Nació en el seno de una familia que contaba con varios médicos entre sus antepasados (su padre era farmacéutico imperial). Obtuvo el título de bachiller en Lovaina, publicando una tesis en la que comparaba las terapias musulmana y galénica: Paraphrasis in nonum librum Rhazac ad regem Almansorem (Lovaina 1537). También estudió en París y Padua, ciudad en la que publicó su famoso De humanis corporis fabrica, cuando tenía sólo veintinueve años de edad. Fue uno de los médicos de Carlos V y, posteriormente, de Felipe II. Parece que falleció en un naufragio que se produjo cerca de la isla de Zakinthos, cerca de Grecia, cuando regresaba de una peregrinación a Tierra Santa.

Kevin WARWICK: Gran Bretaña, s.a. Profesor de cibernética en la Universidad de Reading, Inglaterra. Es conocido por sus estudios sobre interfaces directas entre computadores y el sistema nervioso humano. También ha realizado un intenso trabajo de investigación en robótica. El profesor Warwick y sus colaboradores señalan que el Project Cyborg —un organismo parte humano y parte máquina—, su programa más ambicioso, dará lugar a nuevas herramientas útiles para tratar pacientes con lesiones del sistema nervioso: «Cómo hacer el mundo de las máquinas “más humano”, o cómo hacer que el ser humano sea una “máquina”».

James Dewey WATSON: Estados Unidos, 1928. Se doctoró, bajo la dirección de Salvador Luria, en 1950 en la Universidad de Indiana. En 1951, mientras ampliaba estudios en Inglaterra (Cambridge), comenzó su colaboración con James Crick, que culminaría en 1953 con el descubrimiento de la estructura del ADN, por el que recibió, compartiéndolo con Crick y Maurice Wilkins, el premio Nobel de Medicina o Fisiología de 1962. Al regresar a Estados Unidos, se incorporó al claustro de la Universidad de Harvard. En 1965 publicó un texto clásico: The Molecular Biology of Gene. En 1968 fue nombrado director del Cold Spring Harbor Laboratory, y en 1988 director asociado del Proyecto Genoma Humano, del Instituto Nacional de la Salud.

Norbert WIENER: Estados Unidos, 1894-Suecia, 1964. Matemático estadounidense, estudió en las Universidades de Harvard, Cambridge, donde fue alumno de Bertrand Russel, y Gotinga, aquí fue alumno de David Hilbert. Trabajó sobre los procesos estocásticos en los que intervienen variables aleatorias y en la descomposición de funciones en componentes periódicas. Pero se le conoce, sobre todo, como el padre de la Cibernética: la ciencia del control y la comunicación en el animal y en la máquina (Cybernetics: or control and communication in the animal and the machine, 1948). Wiener consideró la Cibernética como una ciencia multidisciplinar, basada en el estudio de los procesos comunes a los seres vivos y a las máquinas, como el control y la comunicación. El organismo está lleno de sistemas de control homeostático, que aseguran el equilibrio fisiológico de los diferentes sistemas y componentes; además, los seres vivos disponen de un complejo sistema de comunicaciones intercelular (sistemas nervioso y hormonal) e intracelular (vías de transmisión de señales). Del estudio comparativo con las máquinas, Wiener extrajo consecuencias importantes que arrojaron luz sobre la fisiología y la electromecánica y sobre los ordenadores electrónicos que estaban en su primera generación.

Ian WILMUT: Escocia, 1944. Profesor y director del Departamento de Expresión Génica y Desarrollo del Instituto Roslin, cerca de Edinburgo. Pionero de la ciencia de la clonación, reprodujo en un mamífero el experimento de Gurdon de 1958, siendo el director del grupo que consiguió la clonación de la oveja Dolly en 1997.

Carl August WUNDERLICH: Alemania, 1815-1877. Comenzó a estudiar Medicina en Tübingen (1833). Al concluir los cursos de 1837, estudió estadística médica en París con P. Louis y Gavarret, y tras doctorarse en Tübingen, estudió patología en Viena con Rokitansky. Enseñó clínica médica en Tübingen hasta que en 1850 se trasladó a Leipzig, donde realizó una gran labor docente. Aunque tienen interés su manual de patología y terapéutica (1850-1852) y su Historia de la Medicina (1859), la contribución fundamental de Wunderlich a la clínica se debe a que aplicó el conocimiento coetáneo del origen del calor animal a las manifestaciones febriles de la enfermedad. Tras reunir más de 25.000 curvas térmicas, publicó Das Verhalten der Eigenwärme in Krankheiten (Leipzig, 1868), donde estableció la constancia de la temperatura normal en personas sanas y las variaciones que aparecen en distintas enfermedades. Garrinson comentó (1929) que Wunderlich encontró la fiebre descrita como una enfermedad y la dejó convertida en un síntoma.

Ahmed H. ZEWALL: Egipto, 1946. Para explicar la técnica desarrollada por Ahmed Zewall, químico con doble nacionalidad, egipcia y estadounidense, se recurre a veces a una metáfora: es, se dice, como si tratase de la máquina fotográfica más rápida fabricada hasta ahora. Una «máquina fotográfica» que permite «ver» cómo se lleva a cabo una reacción química, cuándo se rompen unos enlaces y se crean otros nuevos. Zewall es el primer Premio Nobel de Ciencias egipcio y está considerado como el fundador de la llamada femtoquímica, una especialidad que se desenvuelve dentro del estudio de la escala de tiempo en la que se producen las reacciones químicas, en el rango de 10-15 segundos. Premio Nobel de Química 1999 «por sus estudios de los estados de transición de las reacciones químicas utilizando la femtoespectroscopía».

GLOSARIO

Accidente cerebrovascular: Pérdida repentina de la conciencia, a menudo seguida de algún tipo de parálisis y/o paresia, causada por el cese del aporte de sangre a diferentes áreas cerebrales (stroke). Dicha interrupción del aporte de sangre puede deberse a hemorragia cerebral o al bloqueo del flujo; esto último por trombosis o por embolismo.

Acelerador lineal: Los aceleradores de partículas son aparatos que lanzan partículas subatómicas a grandes velocidades y altas energías. Los aceleradores lineales, que se utilizan en radioterapia oncológica, generan un haz colimado de rayos X de alta energía que concentra la radiación en el tejido que quiere tratarse, minimizando el daño de los tejidos circundantes. Aunque la energía del haz generado puede ser enorme, las máquinas modernas son unidades relativamente compactas que pueden manejarse con facilidad alrededor del paciente. La colimación se refiere a la compactación y, con ello, la eliminación de la dispersión de los rayos X que lo componen mediante la utilización de diferentes dispositivos (colimadores).

Ácido nucleico: Biopolímero cuyas unidades constituyentes, denominadas nucleótidos, están formadas por una base nitrogenada, pentosa y ácido fosfórico. De acuerdo con la pentosa se dividen en ribonucleicos (ARN) y desoxirribonucleicos (ADN). Los primeros, con múltiples funciones biológicas tales como la transferencia de aminoácidos en la biosíntesis de las proteínas, la traducción del mensaje genético y la estructura de los ribosomas; los segundos, como sede del contenido informativo de la célula.

Ácido para-amino salicílico: Fármaco de primera línea en el tratamiento combinado de la tuberculosis.

Acónito: Nombre común de ciertas herbáceas perennes (ranunculáceas) de hojas palmeadas y flores azules o amarillas, cuyas variedades son todas venenosas; propiedad debida a su alto contenido en alcaloides (aconitina). Nombre vulgar: casco de Júpiter, carro de Venus, veneno de lobo, capucha de monje, gorra de fraile. Su nombre proviene del vocablo latino acon, que significa «dardo». Fue utilizada a lo largo de la historia por distintos pueblos para envenenar las flechas empleadas en las cacerías. Fue muy utilizada por brujos y druidas (mezclada con azafrán, áloes y ruda) en fumigaciones para alejar a los malos espíritus. Se le atribuía también la virtud de hacer renacer el pelo. Como medicamento homeopático fue ensayado por primera vez por Samuel Hahnemann (1755-1843), fundador de la especialidad, en 1805 y luego ampliado su uso con éxito en fiebres y trastornos de aparición brusca, con dolores agudos que provocan ansiedad e inquietud muy marcadas, incluso sueño agitado.

ADN: Siglas que identifican al ácido desoxirribonucleico. Ácido nucleico que constituye la base molecular de la herencia biológica. La estructura propuesta para el ADN es la de una doble hélice, consistente en dos cadenas polinucleotídicas arrolladas sobre el mismo eje. Las dos cadenas son antiparalelas (polaridad opuesta) y complementarias (la secuencia de bases en una de ellas dicta la secuencia en la otra). (Véase par de bases.)

ADN Recombinante: Conjunto de herramientas utilizadas para identificar, cortar, aislar, reunir y recombinar, segmentos de ADN.

Afasia: Defecto o pérdida de la capacidad de expresión oral o escrita del lenguaje. La afasia motora o de Broca se refiere a la incapacidad de expresión, y la afasia receptora o de Wernike identifica la incapacidad de comprensión.

Alelo: Cada una de las formas alternativas de un gen dado, concernientes al mismo carácter. Los miembros de un par alélico ocupan posiciones correspondientes sobre un par de cromosomas homólogos. Si estos alelos son genéticamente idénticos, la célula o el organismo son homocigóticos; si son diferentes, serían heterocigóticos.

Algoritmo: Conjunto de instrucciones o pasos que sirven para ejecutar una tarea o resolver un problema. Un algoritmo es una secuencia de operaciones realizables, cuya ejecución da una solución de un problema. El término algoritmo no está exclusivamente relacionado con las matemáticas, ciencias de la computación o informática. En realidad, en la vida cotidiana empleamos algoritmos en multitud de ocasiones para resolver diversos problemas. Ejemplos son el uso de una lavadora (se siguen las instrucciones), para cocinar (se siguen los pasos de la receta). Un algoritmo debe ser definido, finito y preciso.

Algoritmo evolutivo: Aspecto de la computación evolutiva, que es parte de la inteligencia artificial. Es un término genérico utilizado para indicar cualquier algoritmo de optimación metaheurística basada en poblaciones y que utiliza mecanismos inspirados en la evolución biológica, como reproducción, mutación o recombinación; así como también a una selección de acuerdo con algún criterio en función del cual se decide cuáles son los individuos más adaptados, que sobreviven, y cuáles los menos aptos, que son descartados. Comprende los algoritmos genéticos, la programación evolutiva, las estrategias evolutivas, la programación genética y los sistemas de clasificación de aprendizaje.

Alta tecnología médica: Concepto que incluye aquellas técnicas utilizadas en procedimientos diagnósticos o terapéuticos, que se caracterizan por su complejidad, aparatosidad y alto precio. Son grandes máquinas como las instalaciones de resonancia magnética, los aparatos de litotricia o los aceleradores lineales.

Alucinación: Percepción aparente de un objeto o de una acción que no existe en el mundo real, sólo en la mente del que la experimenta.

Alucinógeno: Compuesto natural (psilocibina, mescalina) o de síntesis (LSD, fenciclidina, anfetaminas) que, actuando en el sistema nervioso central, provoca alucinaciones u otras alteraciones del proceso del pensamiento. Los alucinógenos se caracterizan por producir alucinaciones psicodélicas, caracterizadas por sensaciones de ingravidez y de incapacidad de diferenciar los límites de los objetos (desrealización) y del propio cuerpo (despersonalización), que se confunden con el ambiente en el que están inmersos.

Anestesia: Aunque el término se refiere a la pérdida de la sensación táctil o de cualquier otro sentido, se aplica especialmente a la pérdida de la sensación de dolor, de movimiento y de conciencia, inducida farmacológicamente como condición previa a la cirugía (anestesia general). La anestesia local y la regional definen el bloqueo de la sensación dolorosa en el lugar o en la región anatómica correspondientes a una intervención quirúrgica localizada.

Aneurisma: Dilatación patológica de un segmento arterial.

Angiografía: Estudio radiográfico de los vasos sanguíneos mediante la administración de un medio de contraste.

Angioplastia: Dilatación de una arteria. La angioplastia es un procedimiento médico en el que se usa un balón colocado en el extremo de un catéter —que se introduce deshinchado a través de una arteria periférica bajo anestesia local— para abrir vasos sanguíneos, fundamentalmente del corazón (arterias coronarias), que presentan obstrucción o estrechamiento.

Animación suspendida: Se refiere a un estado de metabolismo celular controlado en el que se combinan asistolia, enlentecimiento metabólico e hipotermia moderada, y que permite una «resucitación» posterior. Nada tiene que ver con la denominada criogenia.

Anoxia: Dificultad en el aporte de oxígeno a los tejidos. La hipoxia o la anoxia pueden estar ocasionadas por una alteración en la vehiculación de oxígeno por la hemoglobina (altitud, anemia) o por un bloqueo de la perfusión tisular (estenosis arterial).

Área de Broca: Área motora del lenguaje situada en el giro cortical frontal inferior.

Área de Wernike: Término que se refiere al área de comprensión del lenguaje, situado en la parte posterior del giro cortical temporal superior y zonas adyacentes.

Arte evolutivo: Actividad que explota el proceso evolutivo para crear obras de arte que cambian continuamente de acuerdo a un algoritmo evolutivo.

Arteriosclerosis: Engrosamiento y pérdida de elasticidad de la pared arterial.

Artropatía: Cualquier patología o enfermedad de una articulación. El término artritis se refiere a una enfermedad inflamatoria de una articulación. Artrosis describe una patología degenerativa de una articulación.

Astrolabio: Del griego astron, «astro» y lanbanien, «tomar», «buscar», es decir, buscador de astros. Se adjudica a Tolomeo la invención del astrolabio plano, basado en la proyección estereográfica meridional de la esfera celeste sobre el plano del Ecuador. Tras caer en desuso, el astrolabio volvió a ser utilizado por los astrónomos árabes para resolver algunos problemas de triángulos esféricos relacionados con las prácticas religiosas, tales como predecir con exactitud el momento en el que comienza el Ramadán. Las partes de un astrolabio bien hecho son: la red, las placas, la matriz, el índice y la alidada.

Astrología: Creencia de que los asuntos humanos están influidos por las posiciones de los planetas. Introducida por los árabes, tuvo una gran influencia sobre la medicina medieval.

Ateroma: Lesión que resulta de una respuesta inflamatorio-proliferativa excesiva a diversas formas de agresión al endotelio y a la capa muscular de la pared arterial. La lesión o placa ateromatosa suele comenzar por un infiltrado graso (fatty streak) de la capa más interna (endotelio) de la pared vascular; esa lesión inicial está formada por un agregado de macrófagos repletos de grasas (lipófagos o células espumosas) y de linfocitos. A la larga, las lesiones precoces son invadidas por miocitos de la capa muscular media de la pared arterial y por células inflamatorias. Con frecuencia, las placas ateromatosas son focos de formación de coágulos (trombos) que acaban por ocluir la luz del vaso provocando un infarto de la zona tisular afectada.

Aterosclerosis: La forma más común de arteriosclerosis, en la que se forman placas (ateromas) lipoides que invaden la capa íntima y media de las grandes y de las medianas arterias. La aterosclerosis es la causa principal del infarto del miocardio, de los accidentes cerebrovasculares y de la gangrena de las extremidades, y es responsable del 50 por 100 de la mortalidad en Europa, Estados Unidos y Japón.

Autómata celular: Sistema dinámico que evoluciona en pasos discretos. Consiste en una rejilla o cuadrícula regular, infinita, de células o celdillas, cada una de ellas en uno de un número finito de estados. La rejilla puede tener un número finito de dimensiones aun siendo ilimitado, como sucede en un toroide. El estado de una célula en un tiempo dado (t) es una función de los estados de un número finito de células, denominado su vecindario, en el tiempo t -1.

Biochip o microarray de ADN: Identifica las «firmas» moleculares de una determinada población celular, y, en el caso específico del cáncer, su comportamiento específico (grado de agresividad y donde metastatizará) y/o su respuesta a la terapéutica. Una colección (array) de ADN consiste en un número muy grande de moléculas de ADN ordenadas sobre una pequeña pieza de sustrato sólido —chip—, de manera que formen una matriz de secuencias en dos dimensiones. Estos fragmentos de material genético pueden ser secuencias cortas llamadas oligonucleótidos, o de mayor tamaño, cADN (ADN complementario sintetizado a partir de mARN) o bien productos de PCR (replicación in vitro de secuencias de ADN mediante la técnica de reacción en cadena de la polimerasa). A estos fragmentos, todos ellos de una sola hebra (monocatenarios) de ADN, inmovilizados en el soporte del biochip, se les denomina, con frecuencia, «sondas». Los ácidos nucleicos de las muestras a analizar se «marcan» por diversos métodos (enzimáticos, fluorescentes, etc.) y se incuban sobre el panel de sondas, permitiendo la hibridación (reconocimiento y unión entre secuencias complementarias) de secuencias homólogas. Durante la hibridación, las muestras de material genético marcadas se unirán a sus complementarias inmovilizadas en el soporte del chip, permitiendo la identificación y cuantificación del ADN presente en la muestra. Con posterioridad, el escáner y las herramientas informáticas permiten interpretar y analizar los datos obtenidos.

Bio-fab: La combinación de tecnología y metodología para diseñar y fabricar chips semiconductores (chip-fab) representa uno de los paradigmas con más éxito, en todos los tiempos, en el campo de la ingeniería. Ello representa un valioso modelo para un sector tecnológico naciente: la fabricación de sistemas biológicos (bio-fab).

Biomarcador: Los marcadores tumorales son rasgos cuantificables que ayudan a los médicos a identificar, en una población, quién está en riesgo de padecer la enfermedad; a diagnosticarla precozmente; a seleccionar el mejor tratamiento, y a monitorizar la respuesta a éste. Tales biomarcadores existen en formas diferentes. Los más tradicionales son las mamografías y los niveles circulantes en sangre de PSA (antígeno específico de próstata). La complitud de la secuencia del genoma humano y los avances en las tecnologías «avanzadas» —biochips, secuenciación de ADN, citometría de flujo o espectrometría de masas— ha hecho que el universo de biomarcadores con potencial de información oncológica se haya expandido enormemente. El poder de estas aproximaciones de base molecular y su aplicabilidad directa en clínica humana permite ya, en ocasiones, identificar «patrones» moleculares potencialmente más fiables como indicadores del estadio de la enfermedad, que el manejo de variables o marcadores individuales. Los avances paralelos en las tecnologías de imagen molecular abren la posibilidad de que biomarcadores moleculares pertinentes (ej., que marquen la respuesta a la terapia) puedan ser monitorizados en pacientes con cáncer en tiempo real. En conjunto, estos nuevos biomarcadores tendrán cada vez un papel más importante a la hora de clasificar los tumores y orientar las decisiones terapéuticas. Los mismos principios se aplican a otras patologías; por ejemplo, diversas enfermedades crónico-degenerativas.

Biomedicina: Medicina basada sobre los principios de las ciencias naturales: biología celular y molecular, genética, bioquímica o biofísica.

Biomodulación computacional: Modalidad de la investigación en vida artificial que se basa en la construcción computacional de simulaciones de sistemas biológicos. En sus comienzos, uno de sus principales objetivos es comprender el plegamiento de las proteínas, proyecto en que está involucrado el ultracomputador Blue Gene.

Biomorfo: Palabra inventada por Desmond Morris y que Richard Dawkins utilizó para designar formas, aparentemente vivas, creadas mediante un programa de computación evolutiva.

Biopsia: Toma de una muestra de tejido para su estudio histopatológico, con la finalidad de establecer un diagnóstico preciso.

Blue Gene: Proyecto de arquitectura computacional diseñado para construir una futura generación de ultracomputadores que alcanzarán velocidades de cálculo del orden de los petaflops: 10¹⁵ s-1. El primer computador de la serie Blue Gene, Blue Gene/L, alcanzará más de 350 teraflops (10¹²).

Braquiterapia: Véase radioterapia.

Bypass: Véase derivación; normalmente referida a situaciones vasculares y, específicamente, a las arterias coronarias.

Cáncer: Cualquier tumor con las características de malignidad: capacidad de invadir los tejidos adyacentes y de metastatizar; resistencia a la radioterapia y/a los fármacos; tendencia a la recidiva tras los tratamientos quirúrgico, quimioterápico o radioterápico, y, con frecuencia, con un desenlace fatal. En términos generales, los cánceres se dividen en carcinomas (originados en estructuras epiteliales) y en sarcomas (originados en estructuras conectivas). Los tumores malignos originados en los órganos linfáticos se denominan linfomas, y los derivados del sistema hematopoyético, leucemias.

Caos: Su raíz griega no significa desorden, sino el vacío primigenio o espacio. Típicamente, significa impredecibilidad. Desde el punto de vista matemático, caos se refiere al estudio de fenómenos aparentemente sencillos, pero que dan lugar a comportamientos complejos e inesperados debido a la confluencia de multitud de causas diferentes. Por ejemplo, descripción de un clima o la dinámica de fluidos dentro de las arterias, etc. Su caracterización más clara es la propiedad llamada sensibilidad a las condiciones iniciales o efecto mariposa, que consiste en que al modificar mínimamente las condiciones iniciales del sistema, se produce una notable variación en los resultados esperados. La representación gráfica de un caos o sistema caótico se aproxima a la imagen de un fractal.

Cartografía: El conjunto de las herramientas y de las técnicas utilizadas para la confección de mapas.

Cartografía del genoma: Definición posicional de los diferentes genes en los diversos cromosomas. Existen dos tipos de mapas génicos: 1) Los mapas de ligamiento se realizan sobre la base de localizar puntos de referencia (balizas) en el genoma; puntos polimórficos cuyas posiciones relativas son correctas, pero las distancias físicas no están determinadas con exactitud. En el mapa genético se mide la distancia genética (centimorgan) y no la distancia física (número de pares de bases) entre dos puntos polimórficos; la función principal de este mapa es la de poder localizar genes causales de enfermedades entre puntos de referencia establecidos. 2) Los mapas físicos se elaboran sobre la base de localizar loci definidos a distancias conocidas unos de otros. El mapa físico definitivo será la secuencia de bases de cada cromosoma.

Catéter: Tubo, flexible o rígido, que se utiliza para explorar los conductos o cavidades del cuerpo humano y para facilitar la eliminación de secreciones.

Cateterismo: Introducción de una sonda o catéter; en especial, a través de un vaso periférico con la finalidad de estudiar vasos distantes.

Cero absoluto: Temperatura a la cual la energía del movimiento molecular es nula; corresponde a -273,15º C o a 1º Kelvin (K).

Chip: Un circuito integrado (CI) es una pastilla de pequeñas dimensiones o chip de un material semiconductor —sustancia que se comporta como conductor o como aislante dependiendo del campo eléctrico en el que se encuentre—, en la que se encuentran todos o casi todos los componentes necesarios para que un ordenador pueda realizar alguna función. El primer CI fue desarrollado en 1958 por el ingeniero Jack Kilby, justo meses después de haber sido contratado por la firma Texas Instruments. Se trataba de un dispositivo que integraba seis transistores en una misma base semiconductora. En el año 2000, Kilby fue galardonado con el Premio Nobel de Física por la contribución de su invento al desarrollo de la tecnología de la información. Los circuitos integrados fueron posibles gracias a descubrimientos experimentales que demostraron que los semiconductores pueden realizar las funciones de los tubos de vacío. La integración de grandes cantidades de diminutos transistores en pequeños chips fue un enorme avance sobre el ensamblaje manual de los tubos de vacío (válvulas) y circuitos utilizando componentes discretos; también, la capacidad de producción masiva. Existen dos ventajas principales de los CIs sobre los circuitos convencionales: coste y rendimiento. El bajo coste es debido a que los chips, con todos sus componentes, son impresos como una sola pieza por fotolitografía y no construidos mediante el ensamblaje, pieza a pieza, de cada uno de sus componentes. Con el transcurso de los años, los CIs están constantemente miniaturizando su tamaño a la vez que mejoran sus características y prestaciones, permitiendo que mayor cantidad de circuitos sean empaquetados en cada chip. La Ley de Moore expresa que, aproximadamente cada dos años, el número de transistores en una computadora se duplica. Se trata de una ley empírica, formulada por Gordon E. Moore el 19 de abril de 1965, cuyo cumplimiento se ha podido constatar hasta hoy. Algo más tarde modificó su propia ley al afirmar que el ritmo bajaría y que la densidad de los datos se doblaría, aproximadamente, cada 18 meses. Esta progresión de crecimiento exponencial: doblar la capacidad de los microprocesadores cada año y medio, es lo que se considera la Ley de Moore. Sólo ha transcurrido medio siglo después de que se inició su desarrollo y los circuitos integrados se han vuelto omnipresentes. Computadoras, teléfonos móviles y otras aplicaciones digitales son ahora partes inextricables de las sociedades modernas. La informática, las comunicaciones, la manufactura y los sistemas de transporte, incluyendo Internet, todos dependen de la existencia de los circuitos integrados. De hecho, muchos estudiosos piensan que la revolución digital causada por los circuitos integrados es uno de los sucesos más significativos de la historia de la humanidad.

Cibercirugía: Término que abarca y describe un nuevo concepto de la cirugía y de nuevos términos por los que el cirujano puede entender y reimaginar su oficio en la era de la información. Integra, en el ámbito de la cirugía, tanto una complementariedad emergente entre clínicos y máquinas —especialmente computadoras—, como diversas tecnologías digitales. Por otro lado, la cibercirugía simboliza una nueva y verdadera opción revolucionaria. Hace suyo el paradigma de la información, en el que los bits reemplazan a los átomos y moléculas, la visualización tridimensional aportada por las nuevas tecnologías de imagen médica y la realidad virtual a partir de tecnologías integradas. Nuevas tecnologías a las que los jóvenes cirujanos —cirujanos nintendo— llegan mejor preparados sobre la base de que sus capacidades hápticas han sido potenciadas, durante su juventud, por los videojuegos. La cibercirugía es la síntesis completa de todos esos componentes, que ya están aquí: inteligencia artificial, computación de alto rendimiento o Internet. Como en las revoluciones previas —asepsia, anestesia, etc.—, el resultado de la integración será muy superior a la suma de las partes. The Third Wave de Alvin Toffler, MegaTrends de John Naisbitt y Being Digital de Nicholas Negroponte hicieron las correspondientes predicciones en el banco de pruebas de la ciencia ficción.

Ciberespacio: Término acuñado por William F. Gibson en su novela Neuromancer. Define la interfase interactiva en tiempo real hombre-computadora donde se ubica el mundo virtual creado por la realidad virtual.

Ciclotrón: Una clase de acelerador de partículas utilizado para marcar isotópicamente diferentes compuestos. Es una pieza imprescindible de una instalación de PET, a la que proporciona las sustancias radiactivas que utiliza como marcadores o sondas.

Ciencia cognitiva: Estudio de las funciones mentales utilizando las herramientas y la teoría de la inteligencia artificial junto con las neurociencias, la psicología, la lingüística y la filosofía, con la finalidad de establecer una teoría de la mente.

Ciencia o teoría de la computación: Estudio de los fundamentos teóricos de la información y computación y su implementación en sistemas computacionales. También, estudio y definición formal de los cálculos o cómputos. Se le llama cómputo a la obtención de una solución o resultado, a partir de ciertos datos o entradas utilizando para ello un proceso o algoritmo. Varias definiciones y modelos formales de lo que es un cálculo fueron propuestos por precursores del dominio como Alan Turing (Máquina de Turing).

Cirrosis: En términos generales, define una inflamación intersticial crónica. En términos particulares, cirrosis hepática se refiere a una enfermedad del hígado caracterizada, histopatológicamente, por una pérdida de la arquitectura microlobular característica, que es reemplazada por tejido conectivofibroso y por una regeneración nodular anárquica del parénquima. Las causas más frecuentes de cirrosis hepática son el alcoholismo crónico y la hepatitis viral. El hecho fisiopatológico típico de la cirrosis hepática es la hipertensión portal, secundaria al estrangulamiento de la circulación intrahepática por el proceso fibroso-regenerativo, que se traduce en la formación de varices en el sistema venoso del tubo digestivo. La hipertensión portal se traduce clínicamente en hemorragias digestivas por rotura de las varices.

Cirugía de invasión mínima o mínimamente invasiva: Técnica quirúrgica que, a diferencia de la cirugía clásica que utiliza grandes incisuras —que dejan grandes cicatrices— para acceder al foco patológico, utiliza incisiones mínimas —que dejan pequeñas cicatrices— a través de las que se introducen sistemas ópticos e instrumental de precisión. Exige un entrenamiento específico dada la distorsión visual de los objetos, que no son visualizados de manera directa, sino en una pantalla. Sus indicaciones van ampliándose día a día. Aunque existen complicaciones características, el postoperatorio de los pacientes es más corto (horas o pocos días, en vez de días o semanas) y mucho mejor tolerado. Por su menor repercusión sobre el estado general del paciente también se conoce como de baja agresión, y, también, cirugía incruenta. Tal vez, «cirugía por incisiones mínimas» describa mejor el procedimiento.

Cirugía estereotáxica: Técnica de abordaje endocraneal que utiliza un dispositivo externo de coordinadas tridimensionales para localizar las estructuras profundas cerebrales y poder acceder a ellas con la precisión requerida.

Cirugía sin huellas: Aquellos procedimientos quirúrgicos que, al utilizar las vías naturales para acceder al foco patológico, no dejan huella externa alguna de su realización. Citómica: Véase «ómica». La herramienta básica de la citómica es la citometría de flujo; técnica que reconoce y clasifica poblaciones celulares, normales o patológicas; ello mediante la identificación y cuantificación de componentes o características estructurales de las células, fundamentalmente utilizando métodos ópticos. A pesar de que las mediciones son realizadas sobre células individuales y por unidad de tiempo, permite procesar miles de células en pocos segundos. La citometría de flujo puede utilizarse para el análisis de los diferentes tipos celulares en una mezcla o suspensión, en base a la particularidad de que los diferentes tipos celulares pueden distinguirse mediante cuantificación de las características estructurales.

Clon: Réplica exacta de un objeto, animado o inanimado.1. Genética: conjunto de células, genéticamente idénticas, producido por divisiones mitóticas de una célula original. Conjunto de organismos, genéticamente idénticos, todos ellos descendientes de un mismo parental mediante un proceso asexual. Conjunto de moléculas de DNA derivadas de una secuencia original y producidas mediante técnicas de ingeniería génica. 2. Realidad virtual: Cuerpo virtual réplica exacta de uno real a partir de los datos morfofuncionales transmitidos a distancia y reconstruidos en un ambiente virtual.

Comisurotomía: Véase desconexión interhemisférica.

Complejidad: Mezcla de complicación extrema y organización que caracteriza al mundo natural en general y humano en particular, en especial el cerebro, el comportamiento de los mercados, etc. La teoría de la complejidad se basa en que el reduccionismo clásico no proporciona una explicación satisfactoria de los sistemas reales. Computadora: Sistema digital con tecnología en principio microelectrónica capaz de procesar información a partir de un grupo de instrucciones denominado programa. Computación evolutiva: Campo de la inteligencia artificial involucrada en problemas de optimización combinatoria. Utiliza algoritmos de optimización del tipo de los algoritmos evolutivos y de la inteligencia colectiva.

Conway, juego Vida de: Autómata celular desarrollado por el matemático inglés John Horton Conway en 1970. Pertenece a la clase «juegos de simulación», siendo ejemplo paradigmático de emergencia y auto-organización. Conway estableció una serie de leyes de vida que regulan el comportamiento de la población celular.

Criogenia: Técnica especulativa y pseudocientífica ofrecida a personas con enfermedades incurables, a las que se pretende «hibernar» hasta el momento en que se descubra una cura.

Crisis epiléptica: Véase epilepsia.

Cromosoma: Material hereditario con distintos niveles de organización. Su estructura adquiere complejidad creciente en la evolución, pasando de simples moléculas, circularizadas y cerradas o lineales y abiertas, de ácidos nucleicos en los procariontes, a asociaciones de ácidos nucleicos con proteínas especializadas en los eucariontes. Cada especie tiene una dotación específica que en el humano es de 23 pares de cromosomas.

DARPA: Defense Advanced Research Project Agency, del Departamento de Defensa de Estados Unidos.

Darwinismo social: Teoría social basada en la teoría de la evolución por selección natural de Charles Darwin. El darwinismo social considera que la selección natural no afecta únicamente a características biológicas de una población sino que en el caso de la sociedad humana afecta a su propio desarrollo y al de sus instituciones. El propio Darwin nunca consideró este tipo de implicaciones de su teoría.

Dendrón: Concepto establecido por John C. Eccles (Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1963) para explicar el fenómeno de la consciencia. Eccles propuso que el mundo mental es microgranular, denominándose psicones a las unidades mentales. Idealmente, cada psicón debería tener una base anatómica discreta (dendrón). La interacción mente-cerebro ocurriría a nivel de cada unidad psicón-dendrón.

Derivación: Aquella realizada con material biológico, normalmente autólogo (venas, segmentos intestinales), o artificial (prótesis vasculares o intestinales) con la finalidad de salvar una estenosis y restaurar el flujo sanguíneo o el tránsito digestivo.

Desconexión interhemisférica: Sección de las conexiones interhemisféricas (cuerpo calloso, fórnix, masa intermedia del tálamo o comisura anterior), con la finalidad de interrumpir las comunicaciones interhemisféricas y con ello la bilateralización de las descargas epileptógenas. Su indicación se limita a epilepsias muy graves generalizadas y es una cirugía únicamente paliativa. El mutismo es frecuente en el postoperatorio inmediato; no parece afectar las funciones cognitivas y sí mejorar la capacidad de concentración del paciente. (Véase comisurotomía, epilepsia, lobotomía.)

Dispersión: Alteración de la distribución espacial o angular de entes físicos (por ejemplo, radiación electromagnética), producida al efectuarse cambios en el medio en que se propagan.

Dosimetría biológica: Estimación de la dosis de radiación recibida y absorbida por un organismo. Dado el efecto agresivo de la radiación sobre el organismo, es necesario proteger de la sobreexposición a los profesionales que trabajan con fuentes radiactivas. Son varias las unidades utilizadas para medir la radiación. El roentgen ® mide el efecto ionizante de la radiación electromagnética (rayos X y rayos gamma) en el aire. La dosis de radiación absorbida (rad) es la unidad de radiación más utilizada y no está restringida ni por el tipo de radiación ni por el material absorbente (1 rad = 0,01 julio kg-1). La tercera unidad empleada es el rem, que es una dosis equivalente al rad y que tiene en cuenta los factores que influyen en la repercusión biológica de una dosis de radiación determinada. La dosis límite anual permitida es de 5 rem.

Droga: Cualquier sustancia que produce adición psíquica y/o física. (Véase opiáceo.)

Eclíptica: Círculo máximo de intersección de la esfera celeste con el plano de la órbita terrestre. Está inclinado 23º 27’ respecto al ecuador celeste, y muy cerca de él tienen lugar los movimientos aparentes del Sol, la Luna y los planetas, vistos desde la Tierra. Las constelaciones que lo atraviesan reciben el nombre de zodiacales.

Ecografía: Obtención de imágenes diagnósticas utilizando ultrasonidos.

Ecuación diferencial: Aquella que relaciona una función desconocida con su derivada. El problema consiste en encontrar una función que satisfaga la ecuación dada.

Efecto Compton: Dispersión elástica de un fotón tras su colisión con un electrón.

Efecto Doppler: Desplazamiento aparente en la frecuencia observada de una onda energética (acústica, luminosa) debido al movimiento relativo entre la fuente de energía y el observador.

Electroforesis: Método de fraccionamiento molecular basado en diferencias de movilidad en un campo eléctrico que es función de la carga de las moléculas.

Emergencia: Proceso de formación de patrones complejos mediante reglas simples. Aparición de fenómenos o propiedades a nivel superior de complejidad, que no pueden esperarse del comportamiento o de las reglas que operan en los niveles inferiores; puede ser un proceso dinámico a muy largo plazo (evolución biológica), o instantáneo (pensamiento).

Encefalina: Véase opiáceo.

Enfermedad de Huntington: Descrita por George Huntington en 1872; también se conoce por Corea (en griego «danza»), debido al movimiento característico de esta enfermedad. Durante mucho tiempo se la ha estado llamando «el mal de San Vito». Las tres manifestaciones más importantes de la EH son: movimientos involuntarios incontrolados, desarreglos psíquicos, y una pérdida de las funciones intelectuales (demencia). La Enfermedad de Huntington es una enfermedad neurológica monogénica, degenerativa, hereditaria, autosómica y dominante.

Enfermedad de Parkinson: Enfermedad neurodegenerativa progresiva, de aparición tardía y curso lento, caracterizada por temblor de reposo, inexpresividad facial, paso corto y rápido, lentitud de movimientos y debilidad muscular. Se debe a la incapacidad de biosintetizar dopamina (un neurotransmisor) por las neuronas de la sustancia negra cerebral, un núcleo neuronal situado en la base cerebral caracterizado porque sus componentes producen dopamina como neurotransmisor. Junto al tratamiento farmacológico (administración de dopa, un precursor de la dopamina), se ha propuesto el trasplante neuronal.

Enfermedad monogénica: Aquella causada por la ausencia o defectos de un solo gen y que sigue un modo de herencia mendeliano. La mayoría de las enfermedades implican varios genes (enfermedades poligénicas), así como condicionantes ambientales.

Ensayo clínico: Tipo de estudio clínico en el que se investiga una pregunta importante en medicina para aumentar el conocimiento. La mayoría de los ensayos clínicos que se llevan a cabo, evalúan nuevos fármacos o tratamientos médicos con un protocolo de investigación estrictamente controlado. Un ensayo clínico debe ser controlado, prospectivo, aleatorio, ciego y con tamaño muestral suficiente.

Entropía: Medida del desorden de un sistema.

Enzima: Catalizador de las reacciones bioquímicas.

Enzima de restricción: Cada uno de los diferentes tipos de endonucleasas que actúan sobre localizaciones específicas de la molécula de ADN. Las enzimas de restricción rompen enlaces en cada una de las bandas de la doble hélice en posiciones simétricas con relación a ejes locales de simetría binaria. Se designan abreviadamente según los organismos de procedencia; así, de E.coli: EcoRI y EcoRII; de H.influenzae: HindIII, etc.

Epidemiología: Ciencia que estudia la frecuencia de las enfermedades en las poblaciones humanas, así como los factores que definen su expansión y gravedad. Consiste en la medición de la frecuencia de la enfermedad y en el análisis de sus relaciones con las diversas características de los individuos o de su medio ambiente.

Epilepsia: Cuadro clínico caracterizado por crisis paroxísticas involuntarias y estereotipadas del comportamiento que incluyen movimientos espasmódicos, pérdidas momentáneas de la conciencia e incluso convulsiones generalizadas y pérdida del conocimiento. Desencadenadas por causas varias o desconocidas, se deben a la descarga masiva excitadora, sincrónica, de un grupo de neuronas; descarga que se transmite a otras áreas cerebrales a través de diferentes vías de propagación. (Véase desconexión interhemisférica, lobotomía.) Sinón. de crisis epiléptica.

Esfigmógrafo: Instrumento que registra el pulso.

Espectro: Distribución de la intensidad de una radiación en función de la longitud de onda, la energía, la frecuencia o cualquier otra magnitud relacionada con aquélla.

Espectro electromagnético: Conjunto de las ondas electromagnéticas, distribuidas según su frecuencia, o de las magnitudes asociadas con ésta, como la energía o la longitud de onda. De menor a mayor frecuencia comprende las ondas siguientes: de radio, microondas, radiación infrarroja, luz visible, radiación ultravioleta, rayos X blandos y duros, y radiación gamma.

Espectroscopía: Estudio de los espectros de emisión y de absorción de diferentes formas de radiación electromagnética. Un espectroscopio consta de tres elementos: una fuente de radiación o energía electromagnética; un medio u objeto de estudio que dispersa la energía incidente, y un sistema de detección de la energía dispersada.

Electrografía: Obtención, con fines diagnósticos, de registros de la actividad bioeléctrica de diferentes órganos (electroencefalografía, electrocardiografía, electromiografía).

Endoscopia: Visualización de las cavidades del organismo (tubo digestivo, cavidades peritoneal y torácica, sistema urinario, articulaciones, etc.) mediante la ayuda de sistemas ópticos apropiados.

Escáner: En medicina, cualquiera de los diseños o sistemas utilizados para lograr una imagen visual de una parte del organismo.

Espectro: Distribución de la intensidad de una radiación en función de la longitud de onda, la energía o la frecuencia.

Esquizofrenia: Demencia precoz o mente partida. Una de las enfermedades mentales más debilitantes y desconcertantes. Define un grupo de trastornos que producen distorsión en los pensamientos y en la percepción. Los pensamientos parecieran estar mezclados o cambian bruscamente de un tema o otro. La percepción puede distorsionarse más allá de la realidad, haciendo que las personas oigan o vean cosas que no se producen.

Estetoscopio: Instrumento de diferentes forma, tamaño y material, introducido en clínica por René Laënec, para realizar la auscultación mediata, intensificando y conduciendo al oído del observador los sonidos respiratorios, cardiacos, intestinales o fetales. Sinón.: fonendoscopio.

Fármaco: Cualquier sustancia terapéuticamente útil.

Femto: 10-15.

Fibrosis quística: Enfermedad hereditaria monogénica (gen del canal de cloro) que afecta múltiples tejidos y glándulas. Sus manifestaciones clínicas más importantes, debida a secreciones inusualmente viscosas que obstruyen los conductos de excreción, son la insuficiencia pancreática y la obstrucción broncoalveolar.

Fractal: Modelo matemático de formas indefinidamente fragmentadas, creado por Benoit Mandelbrot, construido mediante un proceso iterativo, que sirve para proporcionar representaciones ideales de ciertos fenómenos naturales irregulares o impredecibles, como costas marinas, montañas, redes fluviales, nubes, el árbol bronquial humano, el sistema vascular, fluctuaciones económicas, etc.

Frenología: Teoría psicológica, propuesta por F. J. Gall (1758-1828) y su colaborador J. C. Spurzheim (1776-1832), que considera el cerebro como una máquina compleja que produce comportamientos, pensamientos y emociones, y la corteza cerebral como un conjunto de órganos con funciones diferentes. A pesar de los errores de Gall, sus ideas «localizadoras» fueron pioneras, y estimularon los estudios sobre la relación entre el lugar de la lesión cerebral y la alteración cognitiva específica subsecuente. Por su «materialismo y oposición a la religión y a la moral», las obras de Gall fueron incluidas en el Índice de Libros Prohibidos de la Iglesia Católica. Aunque Gall acuñó el término «organología», la teoría se popularizó como «frenología», denominación preferida por Spurzheim.

Futilidad médica: Se refiere a la utilización de tratamientos agresivos, que intentan prolongar la vida sin que ofrezcan beneficio médico alguno al paciente. Es un tema de debate incipiente que incide de pleno en la definición e identificación de los fines y de los límites de la medicina.

Gametogénesis: Proceso de formación de los gametos o células sexuales.

Gen: Fragmento de ADN que constituye la unidad funcional y física de la herencia. En principio, cada gen transcribe una molécula de ARN que traduce una proteína. El genoma humano consta, aproximadamente, de 25.000-30.000 mil genes.

Genoma: Conjunto de genes que especifica todos los caracteres potencialmente expresables de un organismo. La secuenciación de la totalidad de las bases que lo constituyen es el objetivo final del Proyecto del Genoma Humano.

Guante activo: Uno de los sistemas operativos de la realidad virtual para relacionarse con el mundo virtual.

Háptica: Conjunto de exo y auto-percepciones que controlan la posición del cuerpo respecto al medio.

Helio líquido: Los sensores utilizados en MRI y en MEG emplean un sistema refrigerado por helio líquido (temp. aprox.: -269º C), a efectos de conseguir temperaturas cercanas al cero absoluto que aseguren la superconductividad necesaria para registrar los microcampos biomagnéticos, que tienen una intensidad, aproximadamente, 10-6 del campo magnético terrestre.

Hernia: Protusión patológica del contenido de una cavidad a través de un defecto de la capa musculoaponeurótica u ósea de la pared, pero en la que se mantienen intactas las capas membranosas internas —peritoneo, pleura, meninges— y la piel.

Heurística: Conjunto de métodos y normas para llevar a cabo una investigación.

Herniorrafia: Reparación quirúrgica de una hernia.

Hidrómetro o densímetro: es un instrumento que sirve para determinar la gravedad específica de los líquidos.

Hipertensión portal: Incremento de la presión sanguínea en el sistema venoso portal hepático; es una complicación frecuente de la cirrosis hepática y es la causa de las hemorragias digestivas por rotura de varices esofágicas.

Histopatología: Estudio microscópico de los tejidos con fines diagnósticos. (Véase biopsia.)

HMD: Acrónimo de Head-mountain Display. Dispositivo de inmersión en la realidad virtual; el HMD tiene un diseño similar al casco que utilizan los buzos.

Holografía: Técnica avanzada de fotografía, que consiste en crear imágenes que, por ilusión óptica, parecen ser tridimensionales. Para esto se utiliza un rayo láser que graba microscópicamente una película fotosensible; ésta, al recibir la luz desde la perspectiva adecuada, proyecta una imagen en tres dimensiones. También se utiliza actualmente en tarjetas de crédito, billetes y discos compactos, además de su uso como símbolo de originalidad y seguridad. La holografía fue inventada en 1947 por el físico húngaro Dennis Gabor, quien recibió por ello el Premio Nobel de Física de 1971.

Holomer(o): Holographic Medical Electronic Representation. Es el resultado final del proyecto denominado «Soldado virtual», desarrollado por DARPA, bajo la dirección de Richard Satava.

Horología: Ciencia de medir el tiempo y arte de hacer relojes.

Horóscopo: También llamado carta natal, en astrología es un método de adivinación basado en la posición de los astros en el momento del nacimiento. El término deriva del griego oros, «hora», y skopein, «examinar». Diferentes horóscopos tienen en cuenta diferentes constelaciones y planetas, y cuantifican de diferente manera su importancia y efectos sobre los futuros sucesos de la vida de un individuo.

Iconomedicina: Medicina que utiliza, de manera preferente, los distintos tipos de imágenes con fines diagnósticos y como medio de apoyo en diferentes modalidades terapéuticas. (Véase radiología.)

Imagen: Representación, en forma gráfica, de una situación o de un fenómeno.

Infarto: Área de necrosis tisular secundaria a isquemia local debida a la obstrucción del vaso encargado de irrigar la zona afectada.

Ingeniería genética: Conjunto de técnicas que permiten aislar y fraccionar el ADN de una célula en fragmentos específicos, y ensamblar los fragmentos obtenidos con otra macromolécula de ADN portadora (ADN recombinante). Ello posibilita la transferencia de información genética entre organismos, y la fabricación de proteínas específicas a escala industrial.

Inmunodeficiencia combinada grave (SCID): La SCID es un conjunto de trastornos hereditarios muy raros que están presentes al nacer y que ponen en peligro la vida. La enfermedad hace que el niño tenga su sistema inmunológico deprimido o no lo tenga. Como consecuencia, el organismo no puede combatir las infecciones. A este proceso patológico también se lo conoce como el síndrome del «niño en la burbuja», porque la vida en el entorno normal puede ser fatal para estos niños. Existen progra>mas de terapia génica en fase de ensayo clínico.

Inteligencia artificial: Sistemas avanzados de computación capaces de resolver problemas complejos, de reconocer formas y de tomar decisiones. La finalidad de la AI es simular en lo posible, mediante máquinas electrónicas, las capacidades mentales humanas.

Inteligencia colectiva: Técnica de inteligencia artificial basada en el estudio de comportamiento colectivo en sistemas descentralizados autoorganizados. El programa actual más efectivo se denomina optimación de colonias de hormigas, que es un algoritmo de optimización que puede utilizarse para encontrar soluciones aproximadas en problemas difíciles de optimización combinatoria.

Isótopo: Cada una de las especies atómicas de un elemento químico dado que contienen el mismo número de protones y de electrones, pero diferente número de neutrones.

Isquemia: Aporte insuficiente del caudal sanguíneo necesario para garantizar el metabolismo necesario de un órgano o tejido, ante una situación dada.

Laparotomía: Apertura quirúrgica de la cavidad abdominal. La toracotomía se refiere al tórax y la craneotomía a la cabeza.

Láser: Acrónimo de Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation. Diseño que emite un haz direccional no divergente de luz monocromática de altísima energía.

Ligamiento: Tendencia de los genes a heredarse conjuntamente, como resultado de su localización sobre el mismo cromosoma.

Límbico: La corteza límbica está formada por las superficies mediales e inferiores de los lóbulos cerebrales frontal, parietal y temporal. A veces denominado sistema límbico por los complejos circuitos que forman sus neuronas, está involucrado en ciertas funciones autonómicas y en el aprendizaje, en la memoria y en las emociones.

Litotricia: Desintegración no invasiva de concreciones sólidas en los parénquimas o en la luz de sus conductos de evacuación. La técnica, que sólo ha logrado implantarse en el tratamiento de los cálculos renales, utiliza la emisión de haces colimados de alta energía que, concentrados en la masa elegida, la deshace; los pequeños fragmentos producidos son evacuados, normalmente, a través de las vías urinarias.

Lobotomía: Resección de un lóbulo cerebral en el que reside un foco epileptógeno. Las complicaciones y efectos han relegado este tipo de intervenciones en favor de aquellas que interrumpen las vías de propagación de la descarga epiléptica. (Véase comisurotomía, epilepsia.)

Locus: Posición ocupada por un gen particular o por uno de sus alelos en todos los cromosomas homólogos.

LSD: Acrónimo de la dietilamida del ácido lisérgico. Compuesto alucinógeno psicodélico que actúa sobre los receptores de serotonina pre y post-sinápticos de las neuronas, a los que activa.

Luz sincrotrón: Cuando partículas cargadas, en especial electrones o positrones, son forzadas a moverse en órbitas circulares, se emiten fotones. A velocidades relativísticas (cuando las partículas se mueven a una velocidad cercana a la de la luz) esos fotones se emiten hacia delante en forma de haz muy colimado, tangente a la órbita. Los electrones se emiten con un amplio rango de energías, desde infrarroja a rayos X duros. Esta radiación se denomina radiación o luz sincrotrón y se caracteriza por su brillo (la radiación sincrotrón es extremadamente intensa), amplio espectro de energía, muy polarizada, y se emite en pulsos muy cortos, del orden de los nanosegundos. La primera generación de físicos que trabajaron con aceleradores consideraron esta radiación como producto de desecho. Hoy su aplicación abarca campos dispares, desde la física a la medicina.

Magnetografía: Imagen diagnóstica obtenida a partir del registro de la actividad biomagnética de las estructuras corporales, en especial cerebro y corazón.

Mapa: Representaciones iconográficas, a escala y referidas a un sistema de coordenadas, de hechos seleccionados tanto geográficos como anatómicos. (Véase cartografía.)

Máquina de Turing: Modelo computacional introducido por Alan Turing, en el cual se estudiaba la cuestión planteada por David Hilbert sobre si las matemáticas son decidibles, es decir, si hay un método definido que pueda aplicarse a cualquier sentencia matemática y que nos diga si esa sentencia es cierta o no. Turing construyó un modelo formal de computador, la Máquina de Turing, y demostró que existían problemas que una máquina no podía resolver. La máquina de Turing es un modelo matemático abstracto que formaliza el concepto de algoritmo.

Marcapaso: Aparato electrónico que produce impulsos eléctricos destinados a estimular un órgano determinado: frecuencia de los latidos cardiacos, motilidad intestinal, movimientos respiratorios del diafragma.

Medicalización: Término acuñado por Irvin K. Zola para referirse a la generalización o universalización del ámbito de la medicina. El análisis o la revisión de los diferentes aspectos humanos desde un punto de vista médico.

Medicina complementaria: La medicina complementaria o alternativa «es el conjunto diverso de sistemas, prácticas y productos, médicos y de atención de la salud, que no se considera actualmente parte de la medicina convencional», como la acupuntura, herbalismo, osteopatía, quiropráctica, masaje, hipnosis, relajación, suplementos dietéticos y homeopatía. La gente emplea terapias de medicina complementaria y alternativa de diversas formas. Cuando se usan solas se las suele llamar «alternativas». Cuando se usan junto con la medicina convencional, se las suele llamar «complementarias», y su conjunto, medicina integrada.

Medicina nuclear: Véase radiología.

Medicina invasiva: Aquellas variedades diagnósticas o terapéuticas que invaden y agraden el organismo como paso previo a su acción terapéutica.

Medicina predictiva: Detección precoz de anomalías génicas en individuos actualmente sanos (pacientes potenciales o prepacientes).

Medio de contraste: Sustancia radioopaca que, introducida en el organismo a través de diferentes vías, permite la visualización de diferentes estructuras en estudios radiológicos diversos.

Metaanálisis: Estudio basado en la integración estructurada y sistemática de la información obtenida en diferentes estudios clínicos sobre un problema de salud determinado. Consiste en identificar y revisar los estudios controlados sobre un determinado problema con el fin de dar una estimación cuantitativa sintética de todos los estudios disponibles. Dado que incluye un número mayor de observaciones, un metaanálisis tiene un poder estadístico superior al de los ensayos clínicos que incluye.

Metaheurística: Conjunto de ideas relacionadas que tienen por objetivo la resolución aproximada de problemas de optimización combinatoria.

Metástasis: Colonización de un tumor maligno en estructuras distantes de su lugar de origen. Las metástasis pueden producirse por descamación (por ejemplo, en la cavidad peritoneal o en el espacio meníngeo espinal), o a través de los sistemas linfático (por ejemplo, adenopatías), o sanguíneo (por ejemplo, en el cerebro).

Modelo: Réplica o descripción diseñada para mostrar la estructura o el funcionamiento de un objeto, de un sistema o de un concepto.

Molécula del año: Los historiadores tienden a personalizar la Historia. Para simbolizar el progreso científico y honrar a las estructuras que crea, la revista científica Science, publicación oficial de la American Association for the Advancement of the Science, decidió reconocer una «Molécula del Año» (Molecule of the Year), que simboliza un descubrimiento o una técnica. Desde 1989 hasta 1995 han sido galardonadas: reacción en cadena de las polimerasa (PCR), diamante, fulerenos, óxido nítrico, gen supresor de tumores p53, maquinaria de reparación de ADN y el estado condensado de Bose-Einstein. A partir de 1996 y hasta la actualidad, aunque se mantiene el espíritu inicial, la Molécula del Año ha cedido el paso a los «Acontecimientos del Año» (Breakthroughs of the Year). El primer «acontecimiento» lo representó los «nuevos fármacos anti-sida», y el más festejado en 2005, el proceso de «la evolución».

Morfogénesis: Génesis de formas y estructuras durante el desarrollo embrionario y fetal.

Mutación: Error de copia en el proceso de replicación del ADN, que los sistemas de verificación y de reparación han pasado por alto. Pueden ser neutras (sin efecto), deletéreas (producen patología) o positivas (representan el motor de la evolución).

Nano: 10-9.

Navegación: En el mundo de la computación se refiere al rastreo de información a través de los diferentes bancos de datos utilizando referencias seleccionadas para localizar el dato buscado. También es posible navegar a través de objetos y de ambientes virtuales con el objeto de explorarlos y manipularlos.

Neoplasia: En términos generales se refiere a cualquier crecimiento anormal de un tejido. Específicamente hace referencia a una situación de crecimiento en el que la tasa de proliferación celular es significativamente más rápida que en condiciones de normalidad; las células, que crecen descoordinadamente respecto del tejido normal donde se inició, no muestran una organización estructural definida. En ocasiones, puede dar lugar a una masa tumoral, benigna o maligna.

Neurociencias: La anatomía, bioquímica, fisiología, biología celular y molecular, del sistema nervioso y, especialmente, su relación con el comportamiento y el aprendizaje.

Neurotransmisor: Compuesto que vehicula la señal nerviosa a través de la sinapsis.

Ómica: Consecuencia del Proyecto Genoma Humano, la mayoría sabe que «genoma» refiere la dotación de ADN en las células y, por extensión, el conjunto de todos los genes de un organismo. El éxito de la genómica ha conducido a la proliferación de una serie de ciencias «ómicas», que resultan en la aplicación de nuevos términos descriptivos a conceptos familiares, que tienen como denominador común el sufijo «ómica» y que intentan estudiar alguna de las entidades biológicas. Un vistazo a una de las bases de datos —PubMed— y eliminado términos como «económica», proporciona 110 vocablos que contienen «ómica» como sufijo. «Genómica» es el estudio de los genomas y la colección completa de genes que contienen. Hasta hace poco tiempo, esta colección se limitaba a los genes codificadores de proteínas, pero la genómica ha mostrado muchos otros elementos que desempeñan importantes funciones, tales como los dominios que acoplan factores de transcripción, regiones que codifican microARNs y transcriptos antisentido; y también, regiones muy conservadas desde el punto de vista de la evolución. La herramienta primaria utilizada en genómica es la secuenciación de genes de alto rendimiento. La genómica funcional o «trascriptómica» intenta analizar patrones de expresión génica y su correlación con la biología subyacente, utilizando, para ello, una serie de técnicas, entre otras el análisis con biochips de ADN y el análisis en serie de expresión génica. La «metabolómica» o «metabonómica» es una estrategia a gran escala para estudiar tantos compuestos como sea posible —de los involucrados en los diferentes procesos celulares— en un solo análisis para definir perfiles metabólicos. Aunque la metabolómica se refirió, en principio, al estudio de células individuales y la metabonómica a los organismos multicelulares, los términos son hoy intercambiables. Las técnicas que se aplican para el estudio de los perfiles metabólicos incluyen resonancia magnética nuclear y espectrometría de masas. La aproximación «proteómica» examina colecciones de proteínas para determinar cómo, cuándo y dónde se expresan. Utiliza electroforesis bidimensional sobre gel, espectrometría de masas y biochips de proteínas. Una especialidad de reciente aparición es la «degradómica», que incluye las estrategias genómica y proteómica, estructurales y funcionales, a efectos de la identificación y caracterización de proteasas, sus sustratos e inhibidores, que se encuentran en un organismo. En el entorno de la proteómica emerge la «glicómica», que estudia la incrustación de restos de hidratos de carbono en la cadena polipeptídica. La «bioinformática» —que no ha recibido con agrado el término «bioinfómica»— es el elemento clave de la colección ómica: gestiona y analiza datos a gran escala que son generados por las técnicas descritas. Utiliza técnicas desarrolladas en el campo de las ciencias de la computación y de la estadística para facilitar la comprensión de cómo se generan y relacionan los diferentes perfiles de expresión funcional y se relacionan con el sistema biológico en estudio. Proteómica y metabolómica tienen la ventaja de que pueden ser aplicadas para estudiar proteínas o metabolitos en la sangre o en la orina —en vez de en el tejido primario, donde aparece la enfermedad—, pero tales estrategias no tienen la potencia analítica del análisis mediante biochips, que sigue siendo, en la actualidad, la herramienta con más abanico de aplicaciones en el diagnóstico y pronóstico de diferentes situaciones clínicas. En el ámbito de la defensa frente al bioterrorismo, se ensaya la integración de los diferentes aproches ómicos a efectos del diagnóstico precoz de la enfermedad propagada; ello en una tecnología denominada diagnóstico por «turboempaquetamiento», también denominada «laboratorio completo en un tubo de ensayo».

Opiáceo: Cualquiera de los productos naturales o de síntesis que producen analgesia y sensación de euforia mediante su interacción con receptores específicos neuronales; a la vez, inducen un cuadro de dependencia física y psíquica a la droga (drogodependencia). Los opioides más comunes son: a) obtenidos de la adormidera o Papaver somniferum: opio y sus derivados naturales (morfina) y semisintéticos (heroína). Y b) obtenidos del Cannabis: marihuana. Determinadas neuronas utilizan como neurotransmisor sustancias análogas (opioides internos: encefalinas, endorfinas, dinorfinas) biosintetizadas por la propia neurona. Los opioides actúan también sobre el sistema inmunológico.

Optimización combinatoria: Proceso por el que se obtiene la maximización/minimización eficiente de una función de coste (distancia, rentabilidad, etc., dependiente de un conjunto de parámetros y variables enteras) limitado a un número finito de diferentes conjuntos de parámetros asequibles de todos los posibles existentes.

Organología: Sinón.: frenología.

Osteosíntesis: Fijación quirúrgica mediante suturas, placas, tornillos u otros medios mecánicos, de los extremos óseos producidos en una fractura.

Par de bases: Par de nucleótidos unidos por puentes de hidrógeno entre las bases complementarias (adenina se une con timina y guanina con citosina) de las dos cadenas de la molécula de ADN.

Paradigma: Un modelo de la realidad, o un sistema de hechos, teorías y filosofías, que es ampliamente aceptado y llega a ser la referencia para cualquier planteamiento sobre un problema científico. Cuando los nuevos descubrimientos llegan a poner en entredicho un paradigma existente se produce un «desplazamiento del paradigma», que es reemplazado por un paradigma nuevo que se adecua a la nueva situación.

Peta: 10¹⁵.

Pixel: Acrónimo de picture element. Cada una de las unidades elementales que forman una imagen bidimensional en una pantalla. Voxel (volume element) define la unidad en las imágenes computacionales tridimensionales.

Plásmido: Elemento genético, bajo la forma de pequeña molécula de ADN circular, que permanece separado del cromosoma bacteriano y se replica independientemente de él.

Pócima: Bebida medicinal obtenida por la cocción de diversos compuestos. Entre las más famosas se encuentran el bálsamo de Fierabrás y la Triaca magna. Fierabrás —ferrea brachia o fera bracchia— es el título de un cantar de gesta compuesto por autor desconocido en la segunda mitad del siglo XII. Pertenece al ciclo de poemas carolingios y relata una fabulosa cruzada de Carlomagno en busca del precioso bálsamo que se empleó para embalsamar a Cristo y que, robado por el gigante Fierabrás, retenía en su poder el emir de Egipto. Describe extraordinarios combates, siendo el más notable de ellos uno con que da comienzo el poema y que tiene lugar entre Oliveros, uno de los doce Pares, y el gigante, hijo del emir. En 1478 se imprimió en Francia la primera versión novelesca en prosa del poema, que se extendió rápidamente por toda Europa: una prueba de su popularidad es su repetida cita en el Quijote: «Todo eso fuera bien excusado —respondió don Quijote— si a mí se me acordara hacer una redoma del bálsamo de Fierabrás, que con una sola gota se ahorran tiempo y medicinas. … Es un bálsamo de quien tengo la receta en la memoria, con el cual no hay que tener temor a la muerte, ni hay pensar morir de ferida alguna…». «Y procura que se me de un poco de aceite, vinagre, sal y romero para hacer el salutífero bálsamo.» El hidalgo se refiere al bálsamo como salutífero, pero Sancho lo tiene por maldito brebaje.

La Triaca magna se elaboraba con drogas vegetales, y si bien se utilizaba en la Escuela de Alejandría, más tarde su composición fue reformada por Andrómaco, médico de Nerón, quien introdujo las víboras como ingrediente de este medicamento que se empleó como un eficaz antídoto y como una panacea universal durante muchos siglos hasta que su importancia fue decayendo en el siglo XIX. No obstante, las Farmacopeas españolas de 1905 y 1915 continuaron incluyéndolo como un medicamento oficial. La Triaca magna, debido al gran número de ingredientes exóticos que lo componían y que sólo era posible conseguir en un mercado internacional, se elaboraba durante la Edad Media en Venecia y en el resto de Europa se debía abonar un tributo especial al adquirir este medicamento. En España, el Colegio de Farmacéuticos de Madrid consiguió el privilegio exclusivo de elaboración de la Triaca en 15 de marzo de 1732 alegando motivos económicos y de índole ético, se responsabilizaba así esta institución de garantizar su perfecta confección y se comprometía a elaborar la cantidad de medicamento que se necesitaba anualmente y de acuerdo con la fórmula oficinal. Para ello el Protomedicato debía dar su visto bueno a la cantidad y calidad de los ingredientes, que se exponían públicamente en la sede del Colegio durante cinco días. La preparación del medicamento se llevaba a cabo posteriormente, pero también de forma pública, y tras ello se distribuía el medicamento, debidamente envasado y precintado con el sello del Colegio, a fin de evitar falsificaciones, a los farmacéuticos, quienes debían justificar en las visitas de inspección del Juez Visitador que la Triaca que gastaban era la adquirida al Colegio presentando los precintos de las correspondientes latas. Esta función la mantuvo el Colegio de Farmacéuticos de Madrid hasta que decidió dejar de preparar el medicamento en cuestión por acuerdo de la Junta General Ordinaria del 21 de abril de 1920.

Polimorfismo génico: Capacidad de un gen para presentarse bajo una serie de formas alélicas.

Positrón: Antipartícula del electrón; comparten la misma masa y espín, pero tienen carga y momento magnético opuestos.

Precesión: Movimiento angular cónico del eje de espín de un cuerpo alrededor de un eje fijo en el espacio.

Precesión de Larmor: Rotación sobrepuesta al movimiento de un sistema de partícu>las, al ser sometido a un campo magnético.

Programa: Equipamiento lógico o software es el conjunto de instrucciones que puede ejecutar el sustrato físico o hardware para la realización de las tareas de computación a las que se destina. Se trata del conjunto de instrucciones que permite la utilización del computador. La definición más formal de software es la atribuida a la IEEE: «La suma total de los programas de cómputo, procedimientos, reglas, documentación y datos asociados que forman parte de las operaciones de un sistema de cómputo». Bajo esta definición, el concepto de software va más allá de los programas de cómputo; es decir, el software es todo lo intangible.

Proteómica: Véase «ómica». La herramienta básica de la proteómica es la espectrometría de masas, técnica que identifica cambios en la cantidad o en el perfil de proteínas y otras moléculas que se correlacionan con un determinado tipo de situación, normal o patológica. La espectrometría de masas es una poderosa técnica analítica capaz de identificar compuestos desconocidos, cuantificar otros conocidos y resolver la estructura y propiedades químicas de las moléculas. La detección de productos puede realizarse en cantidades mínimas de muestra (10 -12 g para un compuesto con una masa de 1.000 daltons). Ello significa que pueden identificarse compuestos a muy bajas concentraciones (una parte en 10¹²) en mezclas químicamente complejas. Un espectrómetro de masas es un aparato que mide las masas de moléculas individuales que han sido convertidas en iones, ello es, moléculas que han sido cargadas eléctricamente. Un espectrómetro de masas no mide, de hecho, la masa molecular directamente, sino la relación masa-carga de los iones formados a partir de las moléculas [John B. Fenn y Koichi Tanaka recibieron el Premio Nobel de Química 2002 por el desarrollo de métodos de ionización para análisis mediante espectroscopia de masas, de macromoléculas biológicas].

Prótesis: Cualquier sustituto artificial de una parte del organismo.

Proyecto quirúrgico: Conjunto de planos, cálculos y documentos relativos a una intervención quirúrgica, realizado con anterioridad a su ejecución, y que, en conjunto, remeda un proyecto arquitectónico.

Psicobiología: Parte de la biología que considera las interacciones mente-cerebro en el desarrollo de la personalidad.

Psicocirugía: Cirugía que realiza extirpaciones o desconexiones cerebrales, para tratar trastornos graves de la personalidad.

Psicón: Véase dendrón.

Puente vascular: Véase derivación.

Quimioterapia: Aunque el término engloba, en términos generales, al tratamiento de la enfermedad mediante sustancias químicas, normalmente se utiliza para referirse al tratamiento del cáncer mediante fármacos.

Quirobótica: Término formado a partir de qui[ro] y [ro]botica. Utilización de robots para la realización de intervenciones quirúrgicas. La irrupción de los robots en el ámbito de la cirugía recomienda establecer un término que ubique, de inmediato, el tema. Quirobótica es el resultado de la unión de «quiro» manual y robot; y, en aras de la economía del lenguaje, apostar por quirobótica en vez de quirorrobótica.

Radar: Acrónimo de Radio Detection and Ranging. Sistema que utiliza radiación electromagnética reflejada para determinar la velocidad y la localización de un objeto.

Radiación. Emisión de ondas o de partículas desde una fuente emisora y su propagación a través del medio; el término se refiere usualmente a la radiación electromagnética.

Radiación electromagnética: Radiación perteneciente al espectro electromagnético; incluye el rango de las frecuencias o longitudes de onda desde las más largas de radio a las más cortas de los rayos cósmicos, que viajan a la velocidad de la luz. Incluye los rayos gamma, los rayos X, la luz ultravioleta, la luz visible y la infrarroja.

Radiocirugía: Véase radioterapia.

Radiología: Especialidad que se ocupa de la utilización de energía radiante (rayos X, isótopos radiactivos) en el diagnóstico y en el tratamiento de la enfermedad. Tal definición debe ser contrastada con la definición que de la medicina nuclear ha elaborado la Comisión Nacional de Especialidades Médicas: «Especialidad médica que emplea los isótopos radiactivos, las radiaciones nucleares, las variaciones electromagnéticas y los componentes del núcleo y técnicas biofísicas afines, para la prevención, diagnóstico, terapéutica e investigación médica». No cabe duda de que la moderna imagen médica (véase iconomedicina) trasciende ambas definiciones y exige una reelaboración de los conceptos hasta ahora aplicados.

Radioterapia: Tratamiento de la enfermedad mediante la aplicación de radiación ionizante. Esta definición colisiona con la propuesta para la medicina nuclear. (Véase radiología.) En términos generales, la medicina nuclear se restringe a la utilización de fuentes radiactivas para el diagnóstico, mientras que la radioterapia se refiere a la aplicación terapéutica. El método más usual de radiar un tumor es mediante el bombardeo multidireccional del tumor mediante un haz de rayos X o de electrones de alta energía generado por un acelerador lineal (radioterapia estándar). Otra modalidad consiste en colocar directamente en el tumor una fuente radiactiva (braquiterapia). En tercer lugar, la radiocirugía ofrece una estrategia braquiterápica sin los inconvenientes de los radioisótopos; el sistema de radiocirugía con fotones de baja energía consiste en acceder estereotáxicamente al tumor (principalmente, tumores metastásicos cerebrales) con una aguja en cuya punta se produce la emisión de rayos X. Por último, con la finalidad de evitar el daño y la absorción de energía de los tejidos circundantes, una variedad de la radioterapia estándar aplica el tratamiento sobre el tumor al descubierto en la propia mesa de operaciones (radioterapia intraoperatoria).

Rayo catódico: Cualquier haz de electrones.

Realidad virtual: Conjunto de objetos, situaciones y ambientes creados en la computadora que, ofrecido por dispositivos de inmersión sensorial interactiva en tiempo real, hacen que el usuario tenga la impresión y el convencimiento de que vive una experiencia real. El lugar donde se desarrolla la acción virtual se denomina ciberespacio.

Recombinación: Proceso normal por el que se intercambian segmentos de ADN entre los cromosomas homólogos durante la gametogénesis. Los gametos resultantes contienen cromosomas que son derivados de ambos homólogos. Generalmente, cuanto más separados están los loci, mayor es la posibilidad de recombinación; la máxima frecuencia de recombinación es del 50 por 100 para dos loci localizados en cromosomas separados.

Relojero ciego: El algoritmo Blind Watchmaker (BW) fue concebido por Richard Dawkins, quien lo describió en su libro El relojero ciego. Fácil de ejecutar, demuestra con eficacia cómo las mutaciones aleatorias, seguidas de un proceso de selección no aleatoria (condicionada por el medio ambiente), pueden conducir a formas complejas, interesantes, denominadas biomorfos y que son representaciones visuales de un conjunto de genes. Cada biomorfo, en el algoritmo BW, es el resultado de 15 genes: genes 1-8, controlan la forma general del biomorfo; gen 9, grado de recurrencia; genes 10-12, el color; gen 13, el número de segmentaciones; gen 14, el tamaño de la separación entre los segmentos, y el gen 15, el perfil utilizado para dibujar el biomorfo (línea, óvalo, rectángulo, etc.).

Retinopatía: Cualquiera de las enfermedades de la retina, de diferentes etiologías, que, con frecuencia, provocan ceguera.

Ribosoma: Orgánulo celular en el que lleva a cabo la biosíntesis de las proteínas. Está formado principalmente por una clase especial de ácido nucleico.

Robot: La palabra robot se popularizó a comienzos de la década de los veinte del siglo pasado. La palabra la acuñó Karel Capek, inventor del juego R.U.R. (Rosaum’s Universal Robots). Isaac Asimov y John Campbell formularon las Three Laws of Robots, que publicaron en 1942 en una narración titulada Runaround y en la que se acuñó la palabra robotics. Robot (del checo robota) es cualquier máquina multifuncional programada para ejecutar una serie de labores que implican tareas de manipulación y de movimiento, bajo control automático. La palabra robot sugiere una máquina humanoide, aunque los robots industriales en nada semejan a una persona.

Scanner: Véase escáner.

Selección natural: La selección natural es un mecanismo esencial de evolución propuesto por Charles Darwin y aceptado como la mejor explicación para la generación de especies o de especiación. El concepto básico de la selección natural se basa en que las condiciones de un medio ambiente determinan o seleccionan la eficacia de ciertas particularidades en algunos organismos para su supervivencia y reproducción. Mientras el medio ambiente permanezca inalterado, las particularidades más exitosas se irán distribuyendo en toda la población. La selección natural como mecanismo para la evolución propuesto por Darwin parte de dos premisas. La primera es que entre los descendientes de un organismo hay una variación aleatoria, no determinista, que Darwin llamó «individualización». La segunda premisa es que esta variabilidad puede dar lugar a diferencias de supervivencia y de éxito reproductor, haciendo que algunas características de nueva aparición se puedan extender en la población, dando lugar a cambios en las frecuencias alélicas y en último término a la aparición de nuevas especies. La selección natural ocurre cuando la naturaleza escoge a los individuos que presentan características que le dan cierta ventaja en la supervivencia y en la capacidad reproductiva y la forma de adaptarse al medio ambiente de un individuo.

Simulación: Programa de computador que intenta simular un modelo abstracto de un sistema particular. Las simulaciones en computador son parte importante de la modelación de sistemas naturales en física, química, biología, sistemas humanos en economía y ciencias sociales y en procesos de ingeniería de nuevas tecnologías.

Sincrotrón: Acelerador de partículas en el que éstas se desplazan en una órbita circular, bajo la acción de un campo magnético creciente, y experimentan repetidas aceleraciones mediante un campo eléctrico alternativo en sincronismo con el movimiento orbital.

Sistema digital: Cualquier dispositivo destinado a la generación, transmisión, procesamiento o almacenamiento de señales digitales Se dice que una señal es digital cuando las magnitudes de la misma se representan mediante valores discretos en lugar de variables continuas. Por ejemplo, el interruptor de la luz sólo puede tomar dos valores o estados: abierto o cerrado, o la misma lámpara: encendida o apagada. Los sistemas digitales, como por ejemplo el ordenador, usan lógica de dos estados: la corriente pasa o no por los componentes electrónicos del sistema.

Sensor: Componente de un sistema de exploración que convierte una señal de entrada en otra que es cuantificada por otro componente del sistema y que la convierte en una señal útil para un tercer componente; este último de representación gráfica.

Shunt: Véase derivación; normalmente referida a situaciones vasculares.

Simulación: Diseño físico o computacional que reproduce un sistema o un proceso, con la finalidad de utilizarlo en condiciones que remedan las reales.

Sinapsis: Espacio intercelular a través del que se produce la transmisión de señales e intercambio de información entre células nerviosas (neurosinapsis) o entre células del sistema inmunológico (inmunosinapsis).

Sombragrama: Imagen formada por la transiluminación de un órgano o tejido.

Sonar. Acrónimo de Sound Navigation and Ranging. Cualquier sistema que utiliza ondas de sonido subacuático para localización de objetos o para comunicación. También, sistema que utiliza señales acústicas transmitidas y ecorretornos así como señales acústicas procedentes de otras fuentes, para navegar y determinar posiciones.

Sonda: Compuesto o diseño utilizado en los procesos de exploración.

Squid: Acrónimo de Superconducting Quantum Interference Device. Sensores ultrasensibles que detectan los mínimos campos magnéticos generados por la actividad eléctrica de los tejidos excitables, especialmente del cerebro y del corazón. (Véase superconductividad.)

Stent: Véase Charles R. Stent. Palabra acuñada a partir del apellido del dentista inglés Charles R. Stent. Un stent es un diminuto dispositivo, de muy variadas formas, que, introducido a través de los vasos periféricos, se ubica en zonas estenosadas de las arterias coronarias para garantizar su permeabilidad. También, endoprótesis o armazón intravascular.

Stroke: Véase accidente cerebrovascular.

Superconductividad: Propiedad que poseen ciertos metales, aleaciones y compuestos químicos, cuya resistencia eléctrica desaparece bruscamente por debajo de una temperatura (próxima al cero absoluto) característica propia de la sustancia.

Telepresencia: Capacidad de actuar a distancia del lugar real de ubicación mediante el manejo de máquinas operativas por control remoto.

Tera: 10¹².

Tomografía: Visualización seccional del organismo mediante imagen computarizada por rayos X, MRI, PET, SPECT o ultrasonidos.

Toroide: En geometría, un toroide es la superficie de revolución engendrada por una circunferencia que gira alrededor de un eje de rotación; por ejemplo, un donut. Topológicamente, un toro es una superficie cerrada definida como el producto de dos circunferencias.

Trombolisis: Disolución de un trombo mediante la aplicación, sistémica o local, de fármacos que rompen la estructura del coágulo de fibrina.

Trombosis: Formación de un coágulo (agregado de fibrina y de plaquetas) intravascular sobre una lesión vascular, generalmente un ateroma.

Tubo de Hittorf-Crookes: Tubo primitivo de rayos catódicos; fue utilizado por Röntgen en su descubrimiento de los rayos X.

Tumor: Crecimiento anómalo de un tejido (neoplasia), en el que la multiplicación celular es progresiva e incontrolada. De acuerdo con sus características se dividen en malignos (véase cáncer) y benignos; estos últimos suelen ser de crecimiento lento y, aunque pueden llegar a comprimir e incluso comprometer a las estructuras vecinas, nunca las invaden y tampoco metastatizan.

Ultrasonido: Onda acústica cuya frecuencia es superior a las que puede percibir el oído humano (>50.000 hertz).

Urinómetro: Hidrómetro o densitómetro que mide la gravedad específica de la orina.

Variz: Dilatación de un segmento venoso.

Vena porta hepática: Vaso formado por la confluencia, detrás de la cabeza del páncreas, de las venas de drenaje de las vísceras abdominales. La vena porta entra en el hígado, donde se ramifica en pequeñas ramas que confluyen en los sinusoides hepáticos con las ramas terminales de la arteria hepática; los sinusoides desembocan en el sistema de las venas hepáticas que desembocan en la vena cava inferior.

Vena yugular: La vena yugular interna drena la sangre venosa de la hemicavidad craneal correspondiente; desciende por el cuello profundamente, junto a la arteria carótida, y desemboca en el tronco venoso braquiocefálico homolateral. La vena yugular externa, que evacua las estructuras extracraneales homolaterales, desciende superficialmente por el cuello para confluir en la vena subclavia correspondiente.

Vida artificial: La Biología es el estudio científico de la vida; en principio, de cualquier vida. En la práctica, se restringe al estudio de la vida sobre la Tierra, un proceso basado en la química del carbono. Vida Artificial (Artificial Life, AL o Alife) es una disciplina que estudia vida «natural» intentando recrear fenómenos biológicos en el computador y en otros medios «artificiales». AL, más que estudiar el fenómeno biológico, intenta crear sistemas que se comporten como si estuvieran vivos. AL practica síntesis biológica, en analogía con la síntesis química.

BIBLIOGRAFÍA SELECCIONADA*

REFERENCIAS GENERALES

BRENNAN, R. P., Dictionary of scientific literacy. John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1992.

BYNUM, W. F. y PORTER, R. (eds.), Companion Encyclopedia of the History of Medicine, Routledge, Londres, 1993, 2 vols.

CLENDENING, L. (compil.), Source Book of Medical History, Dover Publications, Nueva York, 1960.

GARCÍA BARRENO, P., Medicina Virtual. En los bordes de lo real, Debate, Madrid, 1997.

— (ed.), Tecnología Biomédica, Arbor 177 (698), 2004, págs. 225-417.

INSTITUTE OF MEDICINE, 2020 Vision. Health in the 21st Century, Institute of Medicine 25th Anniversary Symposium, National Academy Press, Washington D.C., 1996.

LE FANU, J., The Rise and Fall of Modern Medicine, Carroll & Graf Publishers, Nueva York, 2000.

LÓPEZ PIÑERO, J. M., Antología de Clásicos Médicos, Triacastela, Madrid, 1998.

MITCHAM, C. (ed.), Encyclopedia of Science, Technology, and Ethics, Thompson Gale, Detroit, 2005, 4 vols.

QUERIDO, A. (coord. ed.) & VAN ES L. A. & MANDEMA E. (eds.), The Discipline of Medicine. Emerging concepts and their impact upon medical research and medical education, North-Holland, Amsterdam, 1994.

WEATHERALL, D., Science and the Quiet Art. Medical research and patient care, Oxford University Press, Oxford, 1995.

WIKIPEDIA, the free encyclopedia. http://en.wikipedia.org/ wiki/MainPage.

WYKE, A., 21st-Century Miracle Medicine. RoboSurgery, wonder cures,
and the quest for immortality, Plenum Trade-Plenum Press, Nueva York, 1997.

ENTRE EL ASTROLABIO Y LA COMPUTADORA

ANDRADE, J. D. (ed.), Medical and Biological Engineering in the Future of Health Care, University of Utah Press, Salt Lake City, Utah,1994.

BLOWER, S., y GANEM, D., «Mathematicians turn their attention to hepatitis C.», Nature Medicine, 1998, 4: 1233-1234.

BONHOEFFER, S.; MAY, R. M.; SHAW, G. M., y NOWAK, M. A., «Virus dynamics and drug therapy», The Proceeding of the National Academy of Sciences USA, 1997, 94: 6971-6976.

CHIN, G.; COONTZ, R., y HELMUTH, L. (eds.), «Mathematic in Biology», Special section, Science, 2004, 303: 780-806.

COFFEY, D. S., «Self-organization, complexity and chaos: the new biology for medicine», Nature Medicine, 1998, 4: 882-885.

COIERA, E. (2003), «Clinical decision support systems», Guide to Health Informatics, A. Hodder Arnold Publication, 2.ª ed., 2003.

DENTON, T. A.; DIAMOND G. A.; HELFANT, R. H.; KHAN, S., y KARA GUEUZIAN H., «Fascinating rhythm: a primer on chaos theory and its application to cardiology», The American Heart Journal, 1990, 120: 1419-1440.

EVIDENCE-BASED MEDICINE WORKING GROUP, «Evidence-Based Medicine. A new approach to teaching the practice of medicine», The Journal of American Medical Association (JAMA), 1992, 268: 2420-2425.

FEINSTEIN, A. R., «Meta-Analysis: Statistical alchemy for the 21st century», The Journal of Clinical Epidemiology, 1995, 48: 71-79.

GARFINKEL, A.; SPANO, M. L.; DITTO, W. L., y WEISS, J. N., «Controlling cardiac chaos», Science, 1992, 257: 1230-1235.

GLEICK, J., Chaos. Making a New Science, Harmondsworth, Middlesex, Penguin Books, 1987, Trad. cast. —Caos. La creación de una nueva ciencia— de J. A. Gutiérrez-Larraya, Seix Barral, Barcelona, 1988.

GOLDBERGER, A. L., «Non-linear dynamics for clinicians: chaos theory, fractals, and complexity at the bedside», The Lancet, 1996, 347: 1312-1314.

—, «Fractal variability versus pathologic periodicity: complexity loss and stereotypy in disease», Perspectivas in Biology and Medicine, 1997, 40: 543-561.

GUERRA ROMERO, L., «La medicina basada en la evidencia: un intento de acercar la ciencia al arte de la práctica clínica», Medicina Clínica, 1996, Barcelona, 107: 377-382.

HOWELL, J. D., Technology in the Hospital. Transforming patient care in the early twentieth century, The Johns Hopkins University Press, Baltimore, 1995.

LEWIN, R. (1993), Complexity. Life at the Edge of Chaos, J. M. Dent Ltd., Londres, 1993.

LIPSITZ, L. A., y GOLDBERGER, A. L., «Loss of complexity? And aging. Potential applications of fractals and chaos theory to senescence», The Journal of American Medical Association (JAMA), 1992, 267: 1806-1809.

MANDELBROT, B. B., The Fractal Geometry of Nature, New York: W. H. Freeman and Co., New York, 1982, Trad. cast. —La geometría fractal de la naturaleza— de J. Llosa, Tusquets Metatemas-Libros para Pensar la Ciencia, Barcelona, 1997.

PATEL, V. L.; AROCHA, J. F., y ZHANG, J. (2005), «Thinking and reasoning in medicine», Cambridge Handbook of Thinking and Reasoning, Cambridge, U K: Cambridge University Press, Cambridge, 2005, Part VII: Thinking practic, Cap. 30, págs. 727-750.

PERELSON, A. S.; NEUMANN, A. U.; MARKOWITZ, M.; LEONARD, J. M., y HO, D. D., «HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time», Science, 1996, 271: 1582-1586.

ROTHFIELD, L., Vital Signs. Medical realism in nineteenth-century fiction, Princeton University Press, Princeton, 1994.

SCHIFF, S. J.; JERGER, K.; DUONG, D. H.; CHANG, T.; SPANO, M. L., y DITTO, W. L., «Controlling chaos in the brain», Nature, 1994, 370: 615-620.

SWETS, J. A.; DAWES, R. M., y MONAHAN, J., «Better decisions through science», Scientific American, 2000, 10: 70-75.

THORNDIKE, L., «The true place of astrology in the history of science», ISIS, 1955, 46: 273-278.

VERNET, J., Astrología y Astronomía en el Renacimiento, Quaderns Crema, Barcelona, 2000.

WALDROP, M. M., Complexity: The Emerging Science at the Edge of Order and Chaos, Touchstone, Nueva York, 1992.

WEIBEL, E. R., «Fractal geometry: a design principle for living organisms», The American Journal of Physiology, 261, 1991 (Lung Cell & Molecular Physiology 5): L361-9.

WHITE, L., «Medical astrologers and late medieval technology», Viator, 1975, 6: 295-308.

DE GENES Y GENOMAS

ANDERSON, W. F., Human gene therapy: the initial concepts. En: www.frenchanderson.org.

BIER, E., The Coiled Spring. How life begins, CSHL Press, Nueva York, 2000.

BISHOP, J. E., y WALDHOLZ M., Genome. The Story of Our Astonishing Attempt to Map All the Genes in the Human Body, Touchstone, New York, 1990. Trad. cast. —Genoma. La historia de la aventura científica más asombrosa de nuestro tiempo: el intento de trazar el mapa genético del cuerpo humano— de R. Tulla Altman, Plaza & Janés, Barcelona, 1992.

BOBROW, M. (ed.), «Molecular Medicine», The Lancet, 1999, 354 (supl. 1): 1-37.

BURNET, F. M., Genes, Dreams, and Realities, Medical and Technical Publishing Co., Gran Bretaña, 1971.

CLONACIÓN, Véase Alphabetical Web SIte Index: Clonning, U. S. Department of Energy Office of Science, Human Genome Project Information.

COOKSON, W., The Gene Hunters. Adventures in the Genome Jungle, Aurum Press, London, 1994.

CRICK, F., What Mad Pursuit. A Personal View of Scientific Discovery, Penguin Books, London, 1989. Trad. cast. —Qué loco propósito. Una versión personal del descubrimiento científico— de A. Godoy y P. Puichdomènech, Tusquets Metatemas Superínfimos, Barcelona, 1989.

FRANKEL, M. S., y CHAPMAN, A. R., Human Inheritable Genetic Modifications. Assessing, Ethical, Religious, and Policy Issues, Prep. by the American Association for the Advancement of Science, 2000, en: http://www.aaas.org/ spp/dspp/sfrl/germline/main.

FRIEDMAN, T. (1994), Gene Therapy. Fact and Fiction in Biology’s New Approaches to Disease, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Nueva York, 1994.

GARCÍA BARRENO, P. (ed.), 50 años de AND: La doble hélice, Espasa Calpe, Madrid, 2003.

GARROD, A. E. (1923), Inborn Errors of Metabolism (2nd ed.) Henry Frowde and Hodder & Stoughton (2.ª ed.), Londres, 1923 (On line facsimile edition: Electronic scholarly publishing), en http://www.esp.org/ books/garrod/inborn-errors/facsimile).

GÓMEZ-NAVARRO, J.; ALEMANY, R.; BALAGUÉ, C., y JORCANO, J. L., «Terapia génica», Medicine, 1999, 7 (137): 6485-6497.

GURDON, J. B., «Transplanted nuclei and cell differentiation», Scientific American, 1968, 219: 24-35.

HARRIS, J., Clones, Genes, and Immortality. Ethics and the Genetic Revolution, Oxford University Press, Oxford, 1998.

HARRIS, J., Wonderwoman and Superman. The Ethics of Human Biotechnology, Oxford University Press, Oxford, 1992.

HOWARD HUGHES MEDICAL INSTITUTE, Exploring the Biomedical Revolution. A Look at the Work of Frontline Scientists and How They Are Changing Medicine, The Johns Hopkins University Press, Baltimore, 1999.

JONSEN, A. R.; DURFY, S. J.; BURKE, W., y MOTULSKY, A. A. G., «The advent of the “unpatients”», Nature Med, 1996, 2: 622-624.

JUDSON, H. F., The Eight Day of Creation. Makers of the Revolution in Biology, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Nueva York, 1996.

KLAY, L. E., Who Wrote the Book of Life? A History of the Genetic Code, Standford University Press, Standford C.A., 2000.

KEVLES, D. J., y HOOD, L. (eds.), The Code of Codes. Scientific and Social Issues in the Human Genome Project, Harvard University Press, Cambridge, 1992.

KOLATA, G., Hello, Dolly. El nacimiento del primer clon, Planeta, Barcelona, 1998.

KORNBERG, A., The Golden Helix. Inside Biotech Ventures, University Science Books, Sausalito, C. A., 1995.

LEE, T. F., The Human Genome Project, Plenum Pub. Co., New York, 1991. Trad. cast. —El Proyecto Genoma Humano. Rompiendo el código genético de la vida— de J. A. Álvarez, Gedisa (Límites de la Ciencia), Barcelona, 1994.

MENDEL, G., Experiments in plant hybrization, 1865 (versión inglesa del original alemán leído en las sesiones de la Sociedad de Historia Natural de Brünn, los días 8 de febrero y 8 de marzo, y publicado al año siguiente en la Revista de la Sociedad, en: www.netspace.org/ Mendel-Web/ Mendel. Pág. realizada por R. B. Blumberg.)

OLBY, R., The Path to the Double Helix, The Macmillan Press, London, 1974. Trad. cast. —El camino hacia la doble hélice— de N. Sánchez Sáinz-Trápaga, Alianza, Madrid, 1991.

—, The Path to the Double Helix. The Discovery of DNA, Dover Publications, Nueva York, 1994.

ORWELL, G., Nineteen Eighty-four, 1949, en: http://orwell.ru/library/ novels/1984/english/. Trad. cast. —1984— de R. Vázquez Zamora, Destino, Barcelona, 1952.

PAULING, L.; ITANO, H. A.; SINGER, S. J., y WELLS, I. C., «Sickle cell anemia, a molecular disease», Science, 1949, 110: 543-548.

PORTUGAL, F. H., y COHEN, J. S., A Century of DNA. A History of the Discovery of the Structure and Function of the Genetic Substance, The MIT Press, Cambridge, M. A., 1977.

RIDLEY, M., Genome, Fourth Estate Ltd., Gran Bretaña, 1999. Trad. cast. —Genoma. La autobiografía de una especie en 23 capítulos— de I. Cifuentes, Taurus, Madrid, 2000.

RIFKIN, J., The Biotech Century. The Coming Age of Genetic Commerce: Harnessing the Gene and Remaking the World, Victor Gollancz, Londres, 1998.

SINGER, P. A., y DAAR, A. S., «Harnessing genomics and biotecnology to improve global health equity», Science, 1991, 294 (5.540): 87-89.

STOLBERG, S. G., «The biotech death of Jesse Gelsinger», New York Times-Sunday Magazine, 1999 (28 nov.), en: www.gene.ch/ gentech/1999/Dec/msg00005.html.

TERAPIA GÉNICA, Véase Alphabetical Web SIte Index, Gene therapy, en U S Department of Energy Office of Science, Human Genome Project Information.

U. S. DEPARTMENT OF ENERGY Office OF SCIENCE, From DNA to Life, en http://doegenomes.org/.

—, Human Genome Project Information, en http://www.ornl.gov/sci /techresources/Human Genome/home.shtml.

VERMA, I. M., «Gene therapy», Scientific American, 1990, 263 (5): 34-41.

WATSON, J. D., The Double Helix. A Personal Account of the Discovery of the Structure of DNA, A Signet Book, New York, 1969. Trad. cast. —La doble hélice. Un relato autobiográfico sobre el descubrimiento del ADN— de A. Martín, Salvat, Barcelona, 2000.

— (2000), A Passion for DNA. Genes, Genomes, and Society, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Nueva York, 2000. Trad. cast. —Pasión por el AND. Genes, genomas y sociedad— de J. Ros, Crítica-Drakontos, Barcelona, 2001.

—, y CRICK, F. H. C.*, «Molecular structure of nucleic acid: A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid», Nature, 1953, 171 (4.361): 737-738.

—, y TOOZE, J., The DNA Story. A documentary history of gene cloning, W. H. Freeman & Co., San Francisco, 1981.

WEINER, D. B., y KENNEDY, R. C., «Genetic vaccines», Scientific American, 1999, 281 (1): 34-41.

WILMUT, I.; SCHNIEKE, A. E.; MCWHIR, J.; KIND, A. J., y CAMPBELL, K. H. S.*, «Viable offspring derived from fetal and adult mammalian cells», Nature, 1997, 385, 810-813.

BIOPUZLES

ADAMI, C., Introduction to Artificial Life, Springer-Verlag, Berlín, 1998.

ALDHOUS, P., y DEWITT, N. (eds.), «Nature outlook: Fertiliy. Frontiers of reproduction», Nature, 2004, 432: 35-58.

BAUM, L. F. (1900), The Wonderful Wizard of Oz (with pictures by W. W. Denslow), Geo. M. Gill Co., Chicago, 1900, en: www.eskimo.com/ ~tiktok/, versión cast. Ilustr. —El Mago de Oz— de Verónica Fernández-Muro, Alianza (Biblioteca Juvenil), Madrid, 2000.

BUCKMINSTER FULLER INSTITUE, en: http://www.bfi.org.html.

DAWKINS, R., The Selfish Gene, Oxford University Press, Oxford, 1976. DITLEA, S., «The trials of an artificial heart», Scientific American, 2002; 287 (1): 44-53.

DREXLER, K. E., Engines of Creation. The Coming Era of Nanotechnology, Anchor Books-Doubleday, Nueva York, 1986.

FEYNMAN, R. *, (1958) There’s plenty of room at the bottom, 1958, en: www.zyvex.com/ nanotech/feynman.html (Véase Nanotechnology, en: www.zyvex.com/nano/).

FREITAS, R. A., Nanomedicine page. En: www.foresight.org/Nanomedicine.

FUCHS, E., SEGRE, J. A., «Stem cells: a new lease of life», Cell, 2000, 100 (1: Millennium revs): 143-56.

GARCÍA BARRENO, P., Tensegridad. Arquitectura, Arte, Biología, Real Academia de Doctores de España, Madrid, 2005.

HINES, P. J.; PURNELL, B. A., y MARX, J. (eds.), «Special issue: Stemcell research and ethics», Science, 2000; 287 (5.457): 1417-1446.

HOGNESS, J. R., y VAN ANTWERP, M. (eds.), The Artificial Heart. Prototypes, Policies, and Patients. Institute of Medicine, National Academic Press, Washington D.C., 1991.

INGBER, D. E., «The architecture of life», Scientific American, 1998, 278: 48-57.

KAKU, M., Visions. How Science Will Revolutionize the 21st Century, New York: Anchor Books, Doubleday, New York, 1997. Trad. cast. —Visiones. Cómo la ciencia revolucionará la materia, la vida y la mente en el siglo XXI— de F. Chueca, Debate (Temas de Debate), Madrid, 1998.

KIRSCHSTEIN, R., y SKIRBOLL, L. R. (2001), Stem Cells: Scientific progress and future research directions, National Institute of Health USA, 2001, en NIH Stem Cell Information, Report on Stem Cells, en http://stemcells.nih.gov/ info/scireport/.

LANZA, R. P.; LANGER, R., y VACANTI, J., Principles of Tissue Engineering, Academic Press, 2.ª ed., San Diego, CA, 2000.

LAVINE, M.; ROBERTS, L., y SMITH, O. (eds.), «If I only had a...», Science, 2002, 295 (5.557): 995-1033.

LEVY, S., Artificial Life. The Quest for a New Creation, Pantheon Books, New York, 1992.

NATIONAL RESEARCH COUNCIL-INSTITUTE OF MEDICINE (2002), Stem Cells and the Future of Regenerative Medicine, National Academic Press, Washington D. C., 2002 (Resumen: «The Promise of Stem Cells. From Research to Medical Therapies»), en: http://www.nap.edu/ catalog/10195.html

NATIONAL SCIENCE AND TECHNOLOGY COUNCIL, National Nano technology Inititative. Leading to the Next Industrial Revolution (NNI). A Report by the Interagency Working Group on Nanoscience, Engineering and Technology. Febrero de 2000, en: www.nano.gov/nni.htm.

—, National Nanotechnology Inititative. The Inititative and Its Implementation Plan (NNI). A Report by the Interagency Working Group on Nanoscience, Engineering and Technology. Julio de 2000, en: www.nano.gov/nni2.htm.

PURNELL, B., y HELMUTH, L. (eds.), «Where do babies come from?», Science, 2002, 296: 2163-2190.

RENNIE, J. (ed.), «Special report: The promise of tissue engineering», Scientific American, 1999, 280 (4): 37-65.

ROCO, M. C., y BAINBRIDGE, W. S. (eds.), Societal Implications of Nanoscience and Nanotechnology, National Science Foundation, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 2001.

ROSE, E. A.; GELIJNS, A. C.; MOSKOVITZ, A. J.; HEITJAN, D. F.; STEVENSON, L. W., DEMBITSKY, W. y cols., «Long-term use of a left ventricular assit device for end-stage heart failure», The New England Journal of Medicine, 2001, 345 (20): 1435-1443.

SHAMBLOTT, M. J.; AXELMAN, J.; WANG, S.; BUGG, E. M.; LITTLEFIELD, J. W.; DONOVAN, P. J.; BLUMENTHAL, P. D.; HUGGINS, G. R., y GEARHART, J. D., «Derivation of pluripotent stem cells from cultured human primordial germ cells», The Proceeding of the National Academy of Sciences USA, 1998, 95: 13726-13731.

SNELSON, K., en: http://www.kennethsnelson.net.

THOMSON, J. A.; ITSKOVITZ-ELDOR, J.; SHAPIRO, S. S.; WAKNITZ,
M. A.; SWIERGIEL, J. J.; MARSHALL, V. S., y JONES*, Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts. Science, 1998, 282: 1145-1147.

VACANTI, J. P., y LANGER, R., «Tissue engineering: the design and fabrication of living replacement devices for surgical reconstruction and transplantation», The Lancet, 1999, 354 (suppl. I): SI 32-4.

WARWICK, K., I, Cyborg, véase www.kevinwarwick.com.

WEISSMAN, I. L., «Stem cells: units of development, units of regeneration, and units in evolution», Cell, 2000, 100 (2: Millennium revs.): 157-168.

CARTOGRAFÍA DEL CUERPO HUMANO

CAZORT, M.; KORNELL, M., y ROBERTS, K. B., The Ingenious Machine of Nature. Four centuries of art and anatomy, National Gallery of Canada, Ottawa, 1996.

CLARE, S., Functional MRI: Methods and applications, 1997, en: www.fmrib.ox.ac.uk/ ~stuart/thesis.

COLLET MEDICAL ANTIQUES, Anatomy-Modern medicine begins, en www. collectmedicalantiques.com.

COLUMBIA fMRI, «About functional MRI» (General), The future role of functional MRI in medical applications, en: www.fmri.org/fmri.htm.

DARPA, Virtual soldier project, en: www.virtualsoldier.net.

DESCO, M., «Técnicas avanzadas de imagen en medicina. En: J. M. Sánchez Ron (ed.), La ciencia y la tecnología ante el tercer milenio. Sociedad Estatal España Nuevo Milenio, Madrid, 2002. Tomo I, 399-420.

DESCO, M., y VAQUERO, J. J., «Más de un siglo de imagen médica». Arbor, 2004, 177 (698): 337-364.

GÁLVEZ GALÁN, F., La mano de Berta. Otra historia de la radiología, I. M. & C., Madrid, 1995.

GARCÍA BARRENO, P. (1998), «Realidad Virtual: nuevas experiencias sensoriales», en Ciencia y Sociedad: Grandes temas de las ciencias de la vida, Fundación Central Hispano, Nobel, Madrid, 1998, págs. 119-160.

GROSS, C. G., Brain, Vision, Memory. Tales in the History of Neuroscience, Mass.: A Bradford Book-The MIT Press, Cambridge, 1998.

—, «Rembrandt’s “The anatomy lesson of Dr. Joan Deijman”», Trends in Neurosciences, 1998, 21 (6): 237-240.

HAGENS, G. VON, BodyWorlds, en: www.bodyworlds.com.

HALL, S. S., Mapping the Next Millenium. How Computer-Driven Cartography is Revolutionizing the Face of Science, Vintage Books, Nueva York, 1993.

HANSEN, J. V., «Resurrecting death: Anatomical art in the cabinet of Dr. Frederick Ruysch», Art Bulletin, 1996, 78 (4): 663-679.

HORNAK, J. P., The Basic of MRI, 2005, en: www.cis.rit.edu/htbooks/mri.

HUTSON, S., «Scanners reveal our bodies as we have never seen them before», New Scientist, 2005, 2.530: 26-29.

ISABELLE D. B., y VEYRE, A. (1983), «Las imágenes en Medicina», Mundo Científico - La Recherche, 1983, 27 (julio/agosto: Número especial: «La revolución de las imágenes»): 700-826.

KAC, E., Transgenic art, en: www.ekac.org.

LIGHTSOURCES.ORG., What is a Light source?, en: www.lightsources.org.

MALLARD, J. R., «The evolution of medical imaging. From Geiger counters to MRI: a personal saga», Perspectives in Biology and Medicine, 2003, 46 (3): 349-370.

MATA, J., Anatomía. Viaje al cuerpo humano (Catálogo de la exposición), Parque de las Ciencias, Granada, 2001.

MILLER, J. W., The Body in Question, Jonathan Cape, New York, 1978.

MOAKLEY, M. P. (ed.), «100 Years of X-rays», Medica Mundi. A review of modern diagnostic imaging and radiation therapy, 1993.

MÜLLER-GÄRTNER, H. W., «Imaging techniques in the analysis of brain function and behaviour», Trends in Biotechnology, 1998, 16 (3): 122-130.

NATIONAL LIBRARY MEDICINE USA, The Visible Human Project®, 1986, www.nlm.nih.gov/research/visible/ visible_human.html.

—, Dream Anatomy, 2004, www.nlm.nih.gov/ exhibition/dreamanatomy.

PHELPS, M. E., «PET: The merging of biology and imaging into molecular imaging», The Journal of Nuclear Medicine, 2000, 41 (4): 661-681.

POMPER, M. G. (2001), «Molecular imaging: An overview», Academic Radiology, 2001, 8 (11): 1141-1153.

RAICHLE, M. E. (1994), «Representación visual de las operaciones mentales», Investigación y Ciencia (Scientific American), 1994, 213 (junio): 22-29.

SATAVA, R. M. (ed.), Cybersurgery. Advanced technologies for surgical practice, Protocols in General Surgery Series, Wiley-Liss, A John Wiley & Sons Inc. Pub., Nueva York, 1998.

SAXL, F., La Vida de las Imágenes. Estudios iconográficos sobre el arte occidental, Alianza, Madrid, 1989.

SCHWARTZ, J. A. (1993), «Computerized Cadaver to Aid Medical Students», The New York Times, 1993 (7 de abril), p. D5.

SOCHUREK, H., «Medicine’s New Vision», National Geographic, 1987, 171 (1), 2-41.

SUORTTI, P., y THOMLINSON, W., «Medical applications of synchrotron radiation» (Topical review), Physics in Medicine and Biology, 2003, 48: R1-R35.

WEISSLEDER, R., y MAHMOOD, U., «Molecular imaging», Radiology, 2001, 219 (2): 316-333.

WOOD, B. P. (series dir.), A Century of Radiology, A project of Radiology Centennial Inc., 1993, en: www.xray.hmc.psu.edu/ rci/centennial.htm.

ZAERA, R., Anatomia de les ombres (Anatomía de las sombras), Universitat de València, Valencia, 2005.

LOS LÍMITES DE LA MEDICINA

ADAMS, J. C., Shakespeare’s Physic, The Royal Society of Medicine Press, Londres, 1989.

ASH, C., y JASNY, B. (eds.), «Unmet needs in Public health. Issues in Public health», Science, 2002, 295: 2035-2050.

BALTIMORE, D., «Limiting science: a biologist’s perspective», Daedalus, 2005, Fall: 7-15.

EISENBERG, D. M.; KESSLER, R. C.; FOSTER, C.; NORLOCK, F. E.; Clalkins, D. R., y DELBLANCO, T. L., «Unconventional medicine in the United States: prevalence cost and patterns», The New England Journal of Medicine, 1993, 328: 246-252.

ERNST, E., «The role of complementary and alternative medicine», British Medical Journal, 2000, 321: 1133-1135.

FUKUYAMA, F., Our Posthuman Future. Consequences of the Biotechnology Revolution, Picador-Farrar, Straus and Giroux, Nueva York, 2002.

GOLUB, E. S., The Limits of Medicine. How science shapes our hope for the cure, Random House (Times Books), Nueva York, 1994.

HANSON, M. J.; DANIEL CALLAHAN, D., y KAEBNICK, G. E. (eds.), The Goals of Medicine: The Forgotten Issues in Health Care Reform. The Hastings Center Studies in Ethics Series. Georgetown University Press, 2001. Traducido al castellano por la Fundació Víctor Grífols i Lucas: Cuadernos de la Fundació núm. 11 (2004): Los Fines de la Medicina.

THE HASTINGS CENTER. Ver Hanson et al.

HORTON, R., «A manifiesto for reading medicine», The Lancet, 1997, 349: 872-874.

HUBBARD, R., Exploding the Gene Myth: How Genetic Information is Produced and Manipulated by Scientists, Physicians, Employers, Insurance Companies, Educators, and Law Enforcers, Beacon Press, Nueva York, 1993.

INGELFINGER, F. J., «Arrogance», The New England Journal of Medicine, 1980, 303 (26): 1507-1511.

KLEVES, D., y HOOD, L. (eds.), The Code of Codes: Scientific and Social Issues in the Human Genome Project, Harvard University Press, Cambridge, MA, 1992.

LEWONTIN, R. C.; ROSE, S., y KAIN, L. J., Not in Our Genes: Biology, deology, and Human Nature, Pantheon Books, Nueva York, 1984.

LONGMAN, P., «The limits of medicine», The Washington Post, 2004 (31 de marzo).

MEDAWAR, P. (1991), «In Defence of Doctors», The Threat and the Glory. Reflections on Science and Scientists, David Pike ed., Oxford University Press, Oxford, págs. 258-274.

MOORE, G. B.; REY, D. A., y ROLLINS, J. D., Prescription for the Future: how the technology revolution is changing the pulse of the global health care, Knowledge Exchange, Santa Mónica C.A, 1996. Trad. cast. —La sanidad en el tercer milenio. Cómo la revolución tecnológica está cambiando el pulso a la sanidad— de R. Casati Calzada, Andersen Consulting SAP, Bilbao, 1997.

MURRAY, C. J. L., y LÓPEZ, A. D., «Evidence-based Health policy. Lessons from the global burden of disease study», Science, 1996, 274: 740-743.

MURRAY, C. J. L., y LÓPEZ, A. D.,«Global Burden of Disease Study», The Lancet, 1997, 349: 1269-1276; 1347-1356; 1436-1442; 1498-1504.

NIRENBERG, M. W., «Will society be prepared?», Science, 1967, 157: 633.

«Postmodern Medicine», British Medical Journal, 2002, (Editor’s Choice), 324 (7342): editorials (859-866); clinical review (883-885); education and debate (886-911).

REES, L., y WEIL, A., «Integrated medicine», British Medical Journal, 2001, 322 (7279): 119-120.

SATAVA, R. M., «Biomedical, ethical, and moral issue being forced by advanced medical technologies», The Proceedings of the American Philosophical Society, 2003, 147 (3): 246-258.

SCHNEIDERMAN, L. J., y JECKER, N. S., Wrong Medicine. Doctors, patients, and futile treatment, The Johns Hopkins University Press, Baltimore, 1995.

SONDEREGGER-ISELI, K.; BURGER, S.; MUNTWYLER, J., y SALOMON, F., «Diagnostic errors in three medical eras: a necropsy study», The Lancet, 2000, 355: 2027-2031.

STARR, P., The Social Transformation of American Medicine. The rise of a sovereign profession and the making of a vast industry, Basic Books Inc. Publ., Nueva York, 1982.

THOMASMA, D. C., y KUSHNER, T. (eds.), Birth to Death. Science and bioethics, Cambridge University Press, Cambridge, 1996.

UNGER, A. (ed.), Health is wealth. Strategic visions for European healthcare at the beginning of the 21st Century. European Academy of Sciences and Arts, Salzburgo, 2004.

VALÉRY, P., Les études philosophiques, Gallimard, París, 1957. Trad. cast. —Estudios filosóficos— de C. Santos, Visor Distribuciones (La balsa de la Medusa), Madrid, 1993.

VEIL, S., «Hospitals are for patients», World Hospitals, 1987, 23: 17-20. VICKERS, A., «Recent advances: Complementary medicine», British Medical Journal, 2000, 321: 683-686.

«When primun non nocere fails», The Lancet (editorial), 2000, 355: 2007.

Notas

¹ Andreas Vesalio. De la Dedicatoria a Carlos V en De Humani corporis fabrica Libri septem.

² William Harvey. Excitatio anatomica de motu cordis et sanguinis in animalibus, 1628.

* De Tratados hipocráticos I, traducción de María Dolores Lara Nava, Biblioteca Clásica Gredos, núm. 63, Madrid, 1983.

* Los artículos señalados con asterisco (*) se refieren a trabajos seminales.

De pócimas y chips. La evolución de la medicina

Pedro García Barreno

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