UNIVERSIDAD DE GUADALAJARA

Dr. Miguel Ángel Navarro Navarro

Rector General

Dra. Carmen Enedina Rodríguez Armenta

Vicerrector Ejecutivo

Mtro. José Alfredo Peña Ramos

Secretario General

Dr. Aristarco Regalado Pinedo

Rector del Centro Universitario de los Lagos

Dra. Rebeca Vanesa García Corzo

Secretaria Académica

Mtra. Yamile F. Arrieta Rodríguez

Jefa de la Unidad Editorial del Centro Universitario de los Lagos

Primera edición, 2018.

© Miguel Angel Guevara Pérez, María Isabel Pérez Vega
y Marisela Hernández González

ISBN 978-607-547-422-9

D.R. © Universidad de Guadalajara

CENTRO UNIVERSITARIO DE LOS LAGOS

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Se prohíbe la reproducción, el registro o la transmisión parcial o total de esta obra por cualquier sistema de recuperación de información, sea mecánico, fotoquímico, electrónico, magnético, electro-óptico, por fotocopia o cualquier otro, existente o por existir, sin el permiso previo por escrito del titular de los derechos correspondientes.

Hecho en México / Made in Mexico

A la memoria del doctor Alfredo Feria Velasco,

connotado investigador, enamorado del sistema

nervioso que, gracias a su sorprendente

capacidad y entusiasmo, logró marcar

profunda huella en el desarrollo

de las neurociencias en el

occidente de México.

Agradecimientos

Con motivo del XXI aniversario del Grupo de Bioseñales, los coordinadores del grupo eligieron al prestigiado Centro Universitario de los Lagos de la Universidad de Guadalajara para ofrecer un curso de actualización dirigido a estudiantes y profesionistas interesados en el área de la neurociencia del comportamiento.

Agradecemos infinitamente al Centro Universitario de los Lagos por todas las facilidades proporcionadas para la realización del curso y de manera particular al doctor Aristarco Regalado Pinedo, rector del centro, por su generoso e incondicional apoyo para la edición del presente libro; lo cual hizo posible que se publicara este texto y se rindiera homenaje al finado doctor Alfredo Feria y Velasco, connotado investigador de la Universidad de Guadalajara e ilustre estudioso del sistema nervioso a quien se dedica el presente libro.

Prólogo

Francisco Abelardo Robles Aguirre

El presente volumen es el número 11 de una serie de textos sobre neurociencia que el Grupo de Bioseñales ha preparado. Este grupo se ha constituido por científicos mexicanos provenientes de diversos centros de investigación, tanto de universidades del centro del país como de centros universitarios e institutos ubicados en otras latitudes, como Querétaro, Veracruz, Guadalajara, Morelia, León y aun de regiones poco urbanizadas como Los Altos o el Norte de Jalisco.

Durante más de 20 años, el Grupo de Bioseñales ha realizado un esfuerzo encomiable por publicar textos de neurociencias en español, que permitan a los estudiantes de los últimos semestres de licenciatura o de posgrado, y en general a todos los interesados en la investigación científica en neurociencias, conocer las bases neuroanatómicas, neurofisiológicas y neuroquímicas; así como las técnicas de registro, análisis y experimentación; presentando los resultados más relevantes sobre distintos tópicos en el área, muchas veces a partir de estudios desarrollados en los laboratorios de los propios autores. Han realizado, además, a lo largo de este tiempo, reuniones y cursos de formación y actualización para acercar a los estudiantes de pregrado y posgrado a la actividad académica, a la investigación, a la ciencia; llevados a cabo en lugares como el Instituto de Neurobiología de la UNAM, la Facultad de Psicología de la Universidad de Guanajuato, pasando por la Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo, el Instituto de Neuroetología de la Universidad Veracruzana, el Instituto de Neurociencias de la Universidad de Guadalajara y un largo etcétera. En todas las ocasiones, los miembros del grupo han realizado un esfuerzo adicional por distribuir los libros publicados de manera gratuita, no solo entre la comunidad académica a la cual pertenecen (a sus estudiantes, a sus colegas profesores e investigadores), sino también haciéndolos llegar a bibliotecas de facultades, centros de investigación e institutos más allá de sus propios centros de trabajo.

Se puede tener una idea de la dimensión de este esfuerzo de publicación, distribución y acercamiento a la ciencia si se considera que México es un país donde la población en general lee aproximadamente 5.3 libros al año, según la Encuesta Nacional de Lectura y Escritura 2015, es decir, un promedio de lectura por debajo de otros países como Chile (5.4 libros) y muy por debajo de quienes más leen en el mundo, como Finlandia (47 libros por año).

En este entorno, el presente texto constituye un regalo, la aglutinación de un esfuerzo colectivo que permite contribuir en lo posible, aunque sea modestamente, a ese rescate generacional y cultural que no hemos conseguido superar. El libro que el lector tiene en sus manos ha sido dividido en dos grandes secciones que hacen alusión a la distinción surgida de la revolución cognitiva de mediados del siglo pasado: la cognición y la conducta. De este modo, dentro de la sección reservada para la cognición, Sánchez Gama y colaboradores describen en el primer capítulo una breve historia de la relación del ser humano con la luz (su estudio, sus características), y culmina con una descripción detallada de las bases anatómicas de la percepción visual y los métodos de análisis que utilizan esta habilidad para informarnos de las relaciones complejas entre la cognición y la motivación. En el segundo capítulo, López Vázquez y colaboradores nos transportan desde el ámbito de la luz al del espacio, y nos adentran con un detalle preciosista en las respuestas más avanzadas que tiene la neurociencia para el intrincado problema fundamental de las ciencias cognitivas: el problema mente-cerebro, intentando responder a la pregunta ¿cómo representa nuestro cerebro al espacio? Para el tercer capítulo, Robles Aguirre y colaboradores nos trasladan desde el espacio hacia el movimiento y las relaciones entre este y el habla. La pregunta fundamental que nos plantean es si puede pensarse en una diferenciación clara entre las representaciones que en nuestro cerebro tenemos sobre el significado de las cosas y aquella que poseemos sobre nuestros cuerpos y las herramientas que utilizamos. El cuarto y quinto capítulos nos llevan desde el universo de la acción al ámbito del tiempo. Torres García y colaboradores se preguntan en el capítulo cuarto por la neurofisiología de la memoria, y en particular aquella que nos permite recordar nuestras decisiones y olvidarlas, sin ignorar que somos seres evolucionados y poseemos una relación biológica íntima con otras especies. Bello Medina y colaboradores, por otra parte, nos explican qué hacen aquellas diminutas estructuras de nuestro cerebro que transforman su morfología cada vez que aprendemos algo para evitar que los recuerdos nos rehúyan. Por último, en el capítulo sexto de esta sección, Valdez Jiménez y colaboradores nos informan de las graves consecuencias cognitivas y en la memoria que pueden tenerse a nivel poblacional en diversas regiones del norte y el occidente de México por el inadecuado control en la ingesta de fluoruro en el agua.

Para la siguiente sección, sobre conductas motivadas, Le Moëne y Ågmo, en el séptimo capítulo, nos develan los misterios de la actividad cerebral subyacente al despliegue de conductas durante la interacción sexual en roedores y su comparativo en humanos, desde la atracción inicial hasta la copulación, fundamental para la preservación de las especies. Con una prosa grácil y elegante, describen lo mismo preparaciones experimentales que estados motivacionales y circuitos cerebrales, invitando al lector a realizar un entretenido paseo por la ciencia y demostrando, de paso, que no únicamente los medios audiovisuales tienen la capacidad de mesmerizar a sus audiencias. El capítulo octavo, de Hernández Santiago y colaboradores, nos explica detalladamente la neuroquímica del desarrollo sexual y nos describen los efectos del uso de fármacos para el tratamiento de afecciones del estado de ánimo sobre este desarrollo, desde la espermatogénesis hasta la conducta sexual masculina. En el siguiente capítulo, que lleva por número el nueve, Hidalgo Aguirre y colaboradores pasan revista a otra de las conductas fundamentales para la sobrevivencia de la especie: la conducta materna, desde sus bases cerebrales hasta la diferencias electrofisiológicas entre madres adoptivas y biológicas. En el décimo capítulo, Ramírez Rentería y colaboradores vuelven al eje hipotálamo-hipófisis para intentar explicar uno de los secretos mejor guardados en nuestra biología: el deseo. La química del deseo y los factores ambientales que lo alteran constituyen el nudo gordiano de esta disertación. El décimo primer capítulo, de Cortés Altamirano y colaboradores, pone en el centro de su narración a otro de los más intrincados misterios del problema mente-cerebro: el dolor. Como en una danza con precisión casi matemática, los autores llevan al último extremo todos los recursos de que disponen para exponer la explicación mecanicista última que la ciencia tiene del fenómeno. El décimo segundo capítulo, signado por Cruz Aguilar y colaboradores, nos confronta, en toda amplitud del término, con nuestro origen. Desnuda así la visión científica del ser humano, sin ambages ni evasivas. Si en los capítulos anteriores se han evidenciado abiertamente los inextricables lazos que nos unen con otras especies, en este se destruye toda ilusión en dejar para la metafísica todo aquello que el medievo reservó exclusivamente para la humanidad: los sueños, el uso de herramientas, la imitación, el pensamiento, es posible encontrarlos en otros primates distintos del humano. El último capítulo, que tiene por autores a Pérez Vega y colaboradores, cierra este texto recordándonos la fragilidad de nuestra existencia: cómo la biología de nuestro cuerpo, esa base sólida sobre la que nos desarrollamos y nos permite elevarnos hasta las complejidades de una Mona Lisa o de un Hombre controlando el Universo, puede funcionar de modo distinto a lo que quisiéramos y dejarnos a merced de un deterioro continuo, hasta apagarnos. Puede recordarnos también cómo en esa soledad de la existencia, aquello que junto a nuestra base biológica constituye la posible esencia de nuestra humanidad puede permitirnos, aunque solo sea por algunos momentos, aliviar nuestras afecciones, mejorar nuestra salud: el tejido social. El tejido social, y aquello que hemos construido históricamente, la cultura, representan un legado inagotable de conocimiento, tantas veces ignorado y menospreciado por el cientificismo imperante, facilitado por las enormes disparidades económicas de nuestro planeta.

Enhorabuena.

CONDUCTAS COGNITIVAS

Toma de decisiones: las ondas lumínicas como estímulo motivador

Miriam de Jesús Sánchez Gama
Ana Sofía Fonseca Moreno
Luis Alberto Barradas Chacón
José Alberto Barradas Bribiesca
Leticia Chacón Gutiérrez1

INTRODUCCIÓN

En el siglo IV a. C., el filósofo y científico griego Aristóteles (384-322 a. C.) dedicó parte de su obra al estudio de la vida sensible, que se refiere a los cinco sentidos: vista, oído, olfato, gusto y tacto; y los describe como accidentales para la vida (a excepción del tacto, que considera esencial). La función de los sentidos, según Aristóteles, es solo para que la existencia de los animales, incluido el hombre, sea mejor; lo que en el caso del hombre significa que los sentidos se ponen al servicio de una vida superior y además consciente (Aristóteles, 1983).

Para Aristóteles, el sujeto que percibe y el estímulo percibido son independientes uno de otro en su existencia y, sin embargo, son correlativos, inseparables (al igual que alma y cuerpo). También señaló que los contenidos sensoriales de la conciencia no desaparecen cuando desaparece el objeto que los provocó (al que llama excitante), evocando con esta observación los conceptos de imaginación y memoria. La memoria es, por tanto, una afectación de la percepción capaz de discriminar entre una sensación presente, el pensamiento que la acompaña y las imágenes ya almacenadas de anteriores experiencias, pero que persisten en el individuo. Los sentidos son para este filósofo el principio del conocimiento; lo que es capturado por los sentidos queda plasmado en el intelecto en forma de concepto, es decir, el conocimiento que va más allá de lo sensible (Aristóteles, 1983).

Habiendo destacado Aristóteles entre los grandes pensadores de la antigüedad por su rigor metodológico y sistematización del conocimiento en una amplia gama de disciplinas, podemos considerar que fue quien realizó los primeros estudios científicos sobre la relación entre la recepción y procesamiento de los diferentes estímulos sensoriales y otros procesos cognoscitivos, tales como la memoria y el pensamiento.

En este capítulo se presentan algunos datos sobre el estudio de los movimientos oculares para la visualización de estímulos y cómo este puede dar cuenta de algunos procesos cognoscitivos, tales como la atención y la emoción. Es un dicho popular que los ojos son las ventanas del alma y nosotros nos atreveremos a afirmar que los ojos son la ventana de los procesos cognoscitivos.

EL ESTÍMULO LUMINOSO

La luz es el principal estímulo para el sistema visual, y se origina a partir de las reacciones de fusión entre átomos de hidrógeno que originan átomos de helio, lo que libera energía que es irradiada desde el sol y así llega a nuestro planeta. La energía solar que llega a la tierra abarca un espectro que va desde la radiación ultravioleta hasta la infrarroja, aunque solo una pequeña porción del espectro es visible por el ojo humano, aproximadamente de 400 a 700 nanómetros (nm o λ) (Meisel, Urbina y Pinto, 2011). En la figura 1, pueden observarse los diferentes rangos del espectro luminoso.

La luz ha sido objeto de estudio en diferentes épocas, pero se puede considerar que el mayor impacto fue el producido por la teoría de Isaac Newton en el siglo VII, quien publicó una extensa descripción de la óptica en la que detallaba las características de la reflexión, la refracción y el color de la luz, y su composición por partículas que viajan en línea recta (Newton, 2010).

Figura 1. Espectro electromagnético

Nanómetro (nm o λ)

Radiación

Energía promedio 1 mol de fotón (J)

0.01

Rayos X

120x108

200-280

UV-C

120x105

280-400

UV-B A UV-A

59.9x104

400-510

Violeta y azul
visible

29.6x104

510-610

Verde a amarillo

23.9x104

610-700

Naranja
a rojo visible

17.5x104

700-1000

Rojo lejano

15.2x104

1000

Infrarrojo

14x104

109-1012

Ondas de radio

12x10-27

Los seres vivos tienen capacidad de usar radiaciones entre 320 y 900 nm, en tanto que el rango perceptible por el ojo humano se encuentra entre los 400 y 700 nm.

Según Newton, la luz está constituida por partículas materiales y los fenómenos ópticos se deben a la interacción de tales partículas con los diferentes medios. Tal vez la forma en que más impactó la teoría de Newton fue al generar fuertes controversias con otros científicos de su época; sin embargo, se resolvió más por el peso del respeto que a Newton se tenía que por el contenido de sus teorías. En estas circunstancias, y en la misma época, Robert Hooke propuso que la luz puede transmitirse en el vacío, contradiciendo la teoría de Newton y sentando las bases de la teoría ondulatoria de la luz (Flores, 2015). La gran reputación de Newton hizo que otras teorías sobre la naturaleza de la luz se mantuvieran en segundo plano por muchos años.

En la actualidad se sabe que la luz está formada por partículas que no tienen masa ni carga, llamadas fotones, que tienen características duales corpúsculo-onda, con velocidad finita, y se han descrito las características de su comportamiento como onda y como corpúsculo (Beléndez, 2008).

También se ha descrito que, cuando la luz interactúa con la materia, intercambia energía en cantidades discretas llamadas cuantos, y en un intento por integrar las teorías ondulatoria y de corpúsculo de la luz, se ha dado lugar a la teoría cuántica, que en la actualidad pretende explicar la forma en que la información es procesada en el cerebro y sobre cómo se produce la conciencia. Considerando la luz, que es el estímulo natural del sistema visual, como una partícula o como una onda, su comportamiento tiene características como el resto de las ondas, es decir, tiene amplitud y longitud de onda. La amplitud se asocia con el brillo o intensidad y la longitud de onda (que tiene una relación directa con la frecuencia), relacionada con el color (figura 2).

Figura 2. Características de las ondas electromagnéticas

La amplitud se relaciona con el brillo o intensidad de la luz, en tanto que la longitud de onda se asocia con el color.

EL SISTEMA VISUAL

Como seres humanos, nos hemos especializado en el sentido de la vista en comparación con los demás sentidos especiales, es por ello que aproximadamente el 58 % de la información que procesamos es proveniente de la vía visual (Álvarez, 2011).

Dada la importancia del sistema visual, solemos hacer interpretaciones de diversa índole a partir de la mirada. El que alguien dirija su mirada a un estímulo por un considerable periodo de tiempo es interpretado como que la persona está atenta al estímulo, o bien como un signo de aceptación o rechazo, de enojo o alegría. A partir de la mirada de una persona, nos sentimos con la confianza de hacer inferencias sobre su inteligencia, sus preferencias o sus intenciones, e incluso sobre su estado de salud mental.

La visión es un sistema altamente complejo. Aunque no es la intención del capítulo, a continuación se describirán algunos aspectos de este sistema.

El globo ocular es un sistema de cuatro lentes básicos a través de los cuales pasa el estímulo lumínico. Su función es refractar la luz, es decir, desviarla hasta hacerla converger en la retina. Estos lentes son la córnea, el humor acuoso, el humor vítreo y el cristalino (Barrett, Barman, Boitano y Brooks, 2010); cada una de estas lentes tiene un poder de refracción que va desde 1.4 a 1. En conjunto, las cuatro lentes tienen un poder de refracción de aproximadamente 60 dioptrías en un ojo normal. El número de dioptrías varía de un individuo a otro, dependiendo de las características anatómicas de su ojo (Palanker, 2013).

En la mayoría de los individuos, el sistema de lentes permite que el foco de visión se forme exactamente en la retina, a esto se le conoce como visión emétrope o normal (Guyton y Hall, 2012). Cuando una lente es más potente, los rayos convergen antes de la retina, y el foco se forma antes de la retina, por lo tanto, la visión es miope y la manifestación clínica es que la persona no puede ver bien los objetos distantes. Por otra parte, cuando las lentes son menos potentes, el foco se forma por detrás de la retina dando lugar a la visión hipermétrope, cuya manifestación es que la persona no ve bien los objetos cercanos. Cuando no existe un foco común de convergencia, entonces se presenta el astigmatismo (Guyton y Hall, 2012).

Una dioptría es la capacidad de una lente para hacer converger dos rayos de luz paralelos a un metro de distancia (Guyton y Hall, 2012). Una lente con una dioptría de potencia hace que se enfoque la imagen a un metro; si son dos dioptrías, a medio metro; si son diez dioptrías, a diez centímetros; y si son 60 dioptrías, a más o menos 17 mm del centro del cristalino, es decir, al nivel de la retina.

Además de contar con este sistema de lentes, el globo ocular se encuentra cubierto por tres importantes capas; la más externa es la esclerótica, seguida por la coroides, y en la parte interna del globo ocular, la retina (Barrett, Barman, Boitano y Brooks, 2010).

La esclerótica es una capa formada por fibras de colágeno que ayuda a mantener la consistencia del globo ocular (Thews, Mutschler, Vaupel y Cachaza, 1983); a esta se adhieren inserciones de los músculos oculares que lo mueven en el eje vertical, horizontal u oblicuo (Sinnatamby y Last, 2003).

La coroides es la capa que se encuentra entre la retina y la esclerótica, y se encarga de nutrir las distintas estructuras del globo ocular a través de sus vasos sanguíneos (Barrett, Barman, Boitano y Brooks, 2010) y de mantener una temperatura adecuada para este (Graue, 2009).

La retina es la capa más profunda que recubre el globo ocular; consta de 10 capas que contienen 5 tipos de células, a saber: fotorreceptores, bipolares, ganglionares, horizontales y amacrinas, cada una con funciones específicas (Barrett, Barman, Boitano y Brooks, 2010).

Las células fotorreceptoras son conos o bastones. Ante la excitación de estas células, la información lumínica se transmite desde la retina hasta la corteza cerebral para que sea analizada por el sistema nervioso (Guyton y Hall, 2012), de esta forma, los individuos pueden monitorear lo que ocurre en su entorno.

Los conos son responsables de la visión fotópica o a colores y requieren de alta intensidad luminosa para poder activarse, en tanto que los bastones son las células receptoras que solo nos permiten ver en condiciones de baja iluminación, incluso de apenas un lumen, es decir, son responsables de la visión escotópica (Ross, Pawlina y Negrete, 2007). Los conos se encuentran concentrados en la parte central de la retina entre los 18° y 26°, siendo menos abundantes en la periferia; la parte central de la retina se llama mácula lútea y en el centro de la mácula lútea hay un adelgazamiento de la retina que se llama fóvea (Barret, Barman, Boitano y Brooks, 2010). La fóvea se adelgaza porque las capas de células asociativas y ganglionares se desplazan hacia los lados, lo que permite que los rayos luminosos lleguen más directamente hacia las células receptoras (Kalat, 2010).

En general, existe una mayor concentración de bastones en las porciones periféricas de la retina; mientras que en la fóvea, la parte central de la retina, la concentración de bastones y conos es mucho menor (Guyton y Hall, 2012). Existe mayor cantidad de bastones que de conos, debido a que cuentan con un sistema de convergencia o resumen; es decir, varios bastones conectan con una sola célula bipolar, mientras que cada cono conecta con una célula bipolar, por lo que ingresa más información a la corteza proveniente de los conos.

Además de fotorreceptores, la retina contiene tres tipos de células asociativas: bipolares, amacrinas y horizontales. Las células amacrinas y horizontales se encargan principalmente del procesamiento de imágenes visuales en cuanto a la identificación de la direccionalidad de los objetos en movimiento, del establecimiento del contraste visual mediante un efecto inhibitorio colateral y de la iluminación (Guyton y Hall, 2012).

Por otra parte, las células bipolares reciben información de las células receptoras y la envían a las células ganglionares (Kalat, 2010). Estos son los dos primeros relevos de la vía visual, que ocurren dentro de la retina; el primero, de las células receptoras hacia las células asociativas; y el segundo, de las células asociativas hacia las ganglionares.

Los axones de las células ganglionares dan origen al nervio óptico (Barrett, Barman, Boitano y Brooks, 2010). Llevan información de las dos mitades de cada globo ocular; la mitad nasal (próxima a la nariz), que recoge información del campo visual externo contralateral; y una mitad temporal, que da hacia el lóbulo temporal y trae información del campo visual central contralateral. La información proveniente de las mitades nasales se cruza en el quiasma óptico (Guyton y Hall, 2012); aproximadamente el 50 % de la información de cada ojo se cruza en este punto para continuar hacia el cuerpo geniculado lateral del tálamo contralateral, mientras que los axones que se originan en la mitad externa, continúan hacia el cuerpo geniculado lateral del tálamo ipsilateral (Guyton y Hall, 2012). El tálamo proyecta la información hacia la corteza occipital.

La corteza visual primaria, que corresponde al área 17 de Brodmann, se encuentra alrededor de la cisura calcarina en el lóbulo occipital de los hemisferios cerebrales. Esta cisura se observa en mayor proporción en la cara interna del lóbulo occipital y en menor proporción en la cara externa (Barrett, Barman, Boitano y Brooks, 2010). La corteza visual secundaria corresponde a las áreas 18 y 19 de Brodmann; es la encargada de la percepción del color, forma, distancia, tamaño y movimiento de objetos (Guyton y Hall, 2012).

En la corteza occipital se forman dos sistemas de fibras, uno que va de forma casi directa del cuerpo geniculado lateral al área 17 de Brodmann, y otro sistema de fibras no directo que conforma el asa de Meyer; este también llega al área 17 de Brodmann (Alcaraz, 2001).

En resumen, la vía visual comienza en los fotorreceptores de la retina, llevando información a través del nervio óptico que se cruza parcialmente en el quiasma óptico. Después la información llega al cuerpo geniculado lateral del tálamo y posteriormente la información es llevada a la corteza (Guyton y Hall, 2012), específicamente al área calcarina, a través de fibras de trayecto directo o de las fibras de Meyer; ambas llegan a la misma zona, aunque unas llevan información del cuadrante superior y otras del inferior (Alcaraz, 2001).

Adicionalmente, existen fibras visuales colaterales que se dirigen hacia otras regiones del encéfalo; las principales son las que van al núcleo supraquiasmático a los núcleos pretectales en el mesencéfalo y al colículo superior. Las fibras que proyectan al núcleo supraquiasmático permiten regular los ritmos circadianos, las que proyectan a los núcleos pretectales del mesencéfalo permiten efectuar movimientos reflejos de los ojos y el reflejo fotomotor pupilar.

Por otra parte, las fibras que proyectan hacia el colículo superior que se encuentra en la lámina cuadrigémina del mesencéfalo se encargan del giro de los ojos y de la cabeza para dirigirlos hacia un estímulo visual relevante (Guyton y Hall, 2012).

Este sistema también recibe información sensorial y acústica, lo que le permite detectar estímulos provenientes del medio ambiente y desencadenar movimientos rápidos reflejos de orientación de la mirada (Rodríguez y Smith-Agreda, 2003).

El ojo también se encuentra inervado por fibras nerviosas autónomas que participan en la acomodación, dilatación y constricción pupilar (Guyton y Hall, 2012). El mecanismo de acomodación es la capacidad del ojo para enfocar de manera rápida y precisa. La función de la dilatación pupilar es aumentar la cantidad de iluminación que ingresa a la retina, y la de la constricción pupilar de proteger a la retina ante una excesiva iluminación (Navarro, 2002).

Diferentes estudios evidencian la relación existente entre la variación del tamaño de la pupila y los procesos afectivos (Partala y Surakka, 2002) y cognoscitivos (Goldinger y Papesh, 2012; Beatty, 1982), que más adelante se explicarán con mayor detalle.

MOVIMIENTOS OCULARES

La posibilidad de ejecutar movimientos oculares es gracias a los grupos musculares que rodean el ojo. Estos movimientos son diferentes dependiendo de la especie. En este apartado describiremos los movimientos oculares de los humanos.

Los humanos tenemos tres nervios que inervan los músculos que permiten el movimiento de los ojos: el motor ocular común a través de su rama motora somática inerva los músculos extrínsecos excepto el oblicuo superior y recto externo, mientras que su rama autónoma (núcleo de Edinger Westphal) regula el esfínter de la pupila y los músculos ciliares del cristalino. El nervio troclear inerva al músculo oblicuo superior, mientras que el nervio motor ocular externo, a través de su rama motora somática inerva el músculo recto externo, y su rama autonómica, participa en la integración del reflejo vestíbulo ocular (Guyton y Hall, 2012).

Estos grupos musculares permiten que podamos realizar cuatro tipos de movimientos: sacadas, movimientos de estabilización, movimientos de persecución y vergencia.

Las sacadas son el tipo de movimiento más rápido (hasta cuatro veces por segundo), consisten en desplazamientos rápidos de los ojos para llevar la mirada de un punto casi estacionario a otro, conocidos estos últimos como fijaciones; mientras una sacada es ejecutada, la persona no ve (Land, 2011).

Otro tipo de movimientos son los de estabilización, que permiten que la mirada pueda quedarse fija en un punto de manera casi estacionaria, esto ocurre gracias a dos reflejos: el vestíbulo-ocular y el optoquinético. El primero de ellos tiene la función de estabilizar la imagen en la retina manteniendo la mirada y orientación del ojo estables respecto al espacio, moviendo el ojo en el mismo eje en que se mueve la cabeza; para integrar este reflejo es crucial que el organismo tenga información respecto a la fuerza de gravedad e inercia (Hess, 2011).

Por otra parte, el reflejo optoquinético se presenta cuando el campo visual está en movimiento (como cuando miramos a través de una ventana estando en un coche en movimiento): el ojo hace un desplazamiento lento siguiendo un objeto del campo, y cuando el objeto sale del campo de visión, el ojo realiza un movimiento rápido en dirección opuesta para regresar a la posición de inicio (Distler y Hoffmann, 2011).

Los movimientos de persecución, por otra parte, permiten mantener la mirada en un objeto que se desplaza, siendo necesarias sacadas y movimientos suaves con la intención de que el ojo se mueva a la misma velocidad que el objeto manteniendo la agudeza visual. Se trata de movimientos voluntarios que tienen una latencia de 30 ms; correspondientes a la toma de decisión, además, los movimientos lentos tienen una latencia de 70 ms, por lo que se reporta que en general este tipo de movimientos tienen una latencia de 100 a 130 ms; mientras que la latencia de inicio de las sacadas es de 240 ms. Durante la persecución el ojo suele rebasar la velocidad del objeto; cuando el objeto en movimiento se detiene, después de una latencia de 100 ms la velocidad del ojo decae a cero (Distler y Hoffmann, 2011). En el siguiente apartado se explicarán los movimientos de vergencia.

MECANISMOS DE LA VISIÓN BINOCULAR

Aristóteles contribuyó al conocimiento de los movimientos oculares, describiendo que ambos ojos funcionan de forma coordinada y que la visión es binocular. Con ello sentó las bases de lo que siglos después, en 1868, fue conocido como la ley de Inervación Igual de Hering, que establece que los movimientos sacádicos coordinados en animales con visión estereoscópica se deben a que los músculos responsables de los movimientos de los ojos tienen igual inervación; es decir, ambos ojos funcionan como un solo órgano (Wade, 2010; King, 2011). En contraposición a estos principios, Helmholtz sostenía que la coordinación entre ambos ojos es una conducta aprendida que tiene como base un control neural independiente (King, 2011). En la actualidad, se cuenta con evidencias de la existencia de motoneuronas independientes involucradas en la convergencia y movimientos coordinados de los ojos (Sperling, 1970; King, 2011).

La visión binocular se refiere al hecho de que, a pesar de ver con dos ojos y formarse dos imágenes, una en la retina del ojo izquierdo y otra en la del derecho, percibimos una sola imagen; esto es posible solo cuando los estímulos caen en los puntos correspondientes de las retinas. Supongamos que observamos un punto muy lejano, las líneas de visión de ambos ojos serán prácticamente paralelas y, por tanto, ambas imágenes (idénticas) llegan a cada retina en puntos correspondientes. Si acercamos el objeto, los ojos deben girar hacia adentro (converger) para que el objeto estimule estos puntos correspondientes. El rango de profundidad o distancia a la que se deben encontrar los objetos para que su imagen se fusione es limitado (King, 2011).

El acomodamiento, se refiere al proceso mediante el cual la lente del ojo varía su poder de enfoque de modo que el plano de profundidad del objeto que se está viendo se enfoca en la retina. La convergencia tiene como consecuencia el acomodamiento.

Los tres procesos son indispensables para la visión binocular y son entrenables mediante la experiencia; y para concluir con la discrepancia entre Hering y Helmholtz, en la segunda mitad del siglo XX se propuso que el control neural para cada uno de ellos es diferente, siendo monocular el control del acomodamiento y binocular el de la vergencia y la fusión, ya que requieren de información proveniente de ambos ojos (Sperling, 1970).

ESTUDIO DE LOS MOVIMIENTOS OCULARES

El estudio de los movimientos oculares ha sido un tema de interés desde hace al menos un siglo. Un método clásico para estudiar los movimientos oculares es la electrooculografía, que consiste en colocar electrodos superficiales en los músculos alrededor de los ojos para registrar su movimiento en los ejes horizontal y vertical, por lo que es útil para registrar movimientos sacádicos, movimientos suaves de persecución, movimientos de ajuste y convergencia de los globos oculares. Es un método rápido para estudiar los movimientos oculares, sin embargo, la información que ofrece es limitada, particularmente cuando se trata de inferir procesos cognoscitivos o emociones (Heide, Koening, Trillenberg, Kompf y Zee, 1999).

Otro método para registrar los movimientos oculares es a través de la colocación de lentes de contacto sobre la capa esclerótica del ojo con una bobina magnética de alambre. Resulta un método útil para evaluar los movimientos oculares y los procesos asociados a ellos, puesto que tiene alta resolución temporal (1 ms) y espacial (< 1°). Un método similar es colocar un espejo en el lente en lugar de la bobina magnética. Ambos métodos son considerados el estándar de oro para registrar los movimientos oculares y fijaciones, sin embargo, tienen varias limitaciones. Se trata de métodos invasivos que las personas no toleran por mucho tiempo, la vida útil de la bobina es reducida y al tratarse de un objeto extraño al ojo, puede afectar su movimiento. Es un método que se utiliza también en animales, pero requiere de un procedimiento quirúrgico para incrustar y retirar el aditamento (Kimmel, Mammo y Newsome, 2012). El pionero de los estudios de movimientos oculares y diseñador de algunos de estos instrumentos fue Louis Émile Javal (1839-1907), quien es considerado el padre de la óptica y que, además de grandes avances clínicos, fue iniciador de técnicas de investigación que permitieron grandes avances en el estudio de los movimientos oculares y su relación con funciones cognoscitivas (Roper-Hall, 2007); de hecho, fue Javal el primero en utilizar el término sacada (Holmes, 2014). En 1956, Alfred Yarbus desarrolló un método para rastrear y registrar los movimientos oculares sobre la imagen que observaba un sujeto. Aunque la estrategia que utilizaba era invasiva y ciertamente incómoda, sentó las bases de los actuales rastreadores de movimientos oculares, utilizando la luz visible reflejada desde el ojo mientras este se movía a través de una imagen (Yarbus, 1967; Holmes, 2007; Tatler, Wade, Kwan, Findlay y Velichkovsky, 2010). Una de las mayores contribuciones de los estudios de Yarbus fue evidenciar el hecho de que las personas escanean de forma diferente una imagen, dependiendo de la instrucción que han recibido previamente; es decir, Yarbus abrió la puerta para el estudio de la relación entre el patrón de los movimientos oculares y las funciones cognoscitivas (particularmente la motivación), lo que ha sido un gran impulso para investigaciones actuales en diferentes campos disciplinares.

Posteriormente, se desarrolló una forma no invasiva de explorar los movimientos oculares mediante métodos basados en la óptica, consistente en dirigir una luz fija visible o infrarroja al ojo, y esta luz es reflejada por el ojo (córnea); el reflejo luminoso se capta con una cámara (Sheehy, Yang, Arathorn, Tiruveedhula, de Boer y Roorda, 2012).

Los métodos usados en la actualidad rastrean los movimientos oculares mediante cámaras, proyectores de luz infrarroja y algoritmos matemáticos. Los proyectores crean un patrón de luz infrarroja en los ojos, las cámaras toman fotografías de los ojos y los patrones de luz; finalmente los algoritmos matemáticos calculan la posición de los ojos y dónde se queda la mirada en relación a las imágenes que se muestran en un monitor. En estos casos las imágenes pueden tener movimiento, es decir, se puede rastrear el escaneo que hacen los ojos mientras se observa una imagen en movimiento o incluso un video. Una ventaja importante de estos métodos es que rastrean la pupila, cuyo contorno es menor que el de otras estructuras, y por lo tanto hay menor probabilidad de que la reflexión sea obstruida por el párpado; además, se puede registrar la dilatación pupilar, métrica útil para rastrear procesos cognoscitivos o emocionales (Canessa, Gibaldi, Chessa, Sabatini y Solari, 2012).

RELACIÓN ENTRE VISIÓN, PROCESOS COGNOSCITIVOS Y AFECTIVOS

Se han hecho varios estudios sobre la relación entre los movimientos oculares y las funciones cognoscitivas; uno de los de mayor impacto ha sido el de Yarbus (1967), quien a través de un ingenioso aparato que él mismo diseñó, consistente en una pieza de hule de menos de un centímetro de diámetro en forma de plato invertido con un pequeño espejo fijo a su marco que se fijaba al ojo, pudo registrar los movimientos del ojo sobre la imagen que una persona estaba escudriñando y demostró que los patrones de escaneo dependen de la pregunta que la persona debe responder sobre la imagen que se le presenta, lo que es una evidencia de que la visión no es un proceso aislado, sino que tiene una estrecha relación con procesos cognoscitivos (Yarbus, 1967; Tatler y cols., 2010). Ya antes, en 1878 y 1879, Louis-Émile Javal había descrito las sacadas o movimientos rápidos de los ojos que se aprecian durante la lectura (Roper-Hall, 2007; Wade, 2010).

Aunque en la actualidad se cuenta con dispositivos que permiten hacer un registro preciso de los puntos de fijación, de su duración, así como de los patrones de escaneo alrededor de imágenes fijas o en movimiento, se ha señalado que cuando se pretende estudiar funciones cognoscitivas a través de lo que la persona ve, se pueden cometer varios errores, principalmente debido a dos factores: el primero es la facilidad que proporcionan los actuales equipos para el registro de movimientos oculares para contar el tiempo de fijaciones en áreas determinadas de un escenario, comparada con la complejidad que el análisis de otras variables representa. El segundo factor se relaciona con la definición simplista de algunas funciones cognoscitivas, como la atención o la emoción, que suelen ser caracterizadas, para fines de la realización de estudios específicos, como solo un componente conductual, tal como el número o tiempo de fijación (Tatler y cols., 2010).

El segundo factor es de especial relevancia, ya que su manejo depende de la definición específica de la variable a estudiar y de la relación que se proponga con las métricas a considerar a partir de la mirada; por otra parte, el diseño del estudio debe responder a estas definiciones (Aslin, 2007).

Una de las preguntas más interesantes a responder cuando estudiamos el sistema visual es cómo seleccionamos elementos relevantes del campo visual y qué implicaciones tiene esto a nivel cognoscitivo y emocional. Seleccionamos de acuerdo a dos parámetros: las características propias del estímulo y la meta del observador. Cuando seleccionamos a partir de las características del estímulo como color, forma, ocurrencia, duración, entre otras, se trata de un control exógeno o bottom up (Godijn y Theeuwes, 2003). Un ejemplo de esto es cuando un objeto ingresa a nuestro campo visual de manera inesperada, como un anuncio espectacular en la carretera mientras conducimos. Este estímulo puede llamar nuestra atención porque contrasta con el habitual paisaje o porque sus colores son vibrantes, por su tamaño o los diferentes elementos gráficos que lo conforman. Por otra parte, cuando la selección depende de la meta del observador, es conocido como endógeno o top down. Este es el caso cuando en una prueba de atención nos piden que identifiquemos un estímulo presente entre otros, o cuando deliberadamente buscamos un producto en el supermercado (Godijn y Theeuwes, 2003). Estos dos tipos de control pueden presentarse de manera casi simultánea. En el mismo ejemplo del producto en el supermercado, podríamos estar intencionalmente buscando papel higiénico de determinada marca; sin embargo, al llegar al pasillo, podríamos encontrar visualmente más atractivos otros productos por las características del empaque o la colocación en los estantes.

Se ha descrito que, ante el control endógeno, la atención precede a las sacadas (Godijn y Theeuwes, 2003). Esto es, se requiere primero que la atención sea dirigida hacia la meta para hacer la programación motora de la sacada, sin embargo, se requiere de una señal que desencadene la sacada. Es necesario considerar que cambios en la atención no siempre implican movimientos sacádicos. La relación entre las sacadas y la atención es estrecha, no obstante, su estudio tiene varias implicaciones metodológicas a considerar.

Existen varios paradigmas para estudiar la atención, uno de ellos es la tarea dual. Este paradigma consiste en realizar dos tareas de manera simultánea, donde una puede interferir en la otra, por lo que los recursos atencionales privilegiarán a una de ellas. Una de las tareas suele ser ejecutar una sacada hacia la periferia toda vez que el sujeto reciba en la pantalla una indicación con un estímulo simple, por ejemplo, una flecha o una palabra ubicada en el centro del monitor. La otra tarea suele ser realizar una respuesta manual a partir de un estímulo presentado en el monitor (Heuer y Hallowell, 2015). Estudios con este paradigma han mostrado que, debido a que la atención precede a las sacadas, las personas tienen mejor desempeño en la segunda tarea cuando el estímulo clave se presenta en el lugar de destino de la sacada de la primera tarea en comparación con la presentación del estímulo en otro punto del campo visual.

En 1995, Kowler y colaboradores diseñaron un experimento con el paradigma de la tarea dual. La prueba tenía tres estímulos, el primero era un arreglo de ocho letras colocadas en un círculo imaginario que tenía una cruz al centro, esto era presentado 500 ms; el segundo arreglo consistía en siete letras y un número del cero al nueve, también acomodadas en un círculo imaginario con una cruz en el centro, y se presentaba por 200 ms; finalmente, el tercer arreglo eran ocho letras en un círculo imaginario con una cruz al centro, presentado por 500 ms. Los participantes tenían que identificar el número y hacer una sola sacada dirigida al número o al sitio opuesto a este, y después presionar la tecla que correspondía al número que habían visto. Los participantes mostraron mejor desempeño cuando tenían que voltear a ver el número que cuando tenían que voltear al lugar opuesto, también cometieron menos errores y la latencia fue menor.

No obstante, existen estudios que contradicen estos supuestos, entre ellos el de Stelmach y Herdman (1991), que describimos a continuación. El paradigma del juicio de orden temporal (TOJ, por sus siglas en inglés) ha sido utilizado también para evaluar la relación entre las sacadas y atención. Esta tarea consiste en presentar dos estímulos en la periferia, y el sujeto deberá determinar cuál se presentó primero; los objetos pueden presentarse simultáneamente o asincrónicamente (SOA, por sus siglas en inglés). Stelmach y Herdman encontraron que, cuando se presentan los estímulos de manera simultánea y la atención se mantiene en el centro, las personas responden la misma cantidad de veces que primero se presentó el izquierdo que el derecho, es decir, no hay diferencia. Sin embargo, cuando la atención está orientada a un lado, el estímulo de ese lado será considerado el primero en aparecer, aunque aparezcan simultáneamente.

En 1997, Stelmach y colaboradores hicieron una variante del estudio. En esta ocasión, las personas tenían la mirada en el centro de la pantalla y recibían una señal auditiva que les indicaba a dónde llevar la vista (izquierda, derecha, centro), después les presentaban los estímulos TOJ; sin embargo, no encontraron que el destino de la sacada influyera en la valoración, es decir, la atención no precede los movimientos oculares.

Estos mismos autores explican que sus resultados pueden deberse a que existen dos tipos de atención, una de preparación y otra de selección. Así, la atención de preparación consiste en orientar la atención a un punto en específico anticipándose a un objeto, este tipo de atención tiene lugar en algunas centenas de milisegundos. Por otra parte, la atención selectiva permite concentrarse en el objeto meta ignorando los demás, y suele operar en orden de decenas de milisegundos. Si recordamos que la latencia de inicio de una sacada tiene una duración de entre 200 y 400 ms, podemos explicar por qué solo las tareas de atención selectiva, cuya latencia es mucho menor, evidencian que la atención precede a las sacadas, a diferencia de las tareas de atención preparatoria donde la latencia es casi igual a la de la sacada (Stelmach y cols., 1997).

Hasta ahora, hemos explicado brevemente la relación entre sacadas y atención cuando el control es endógeno. Por otra parte, ante el control exógeno existen mayores complicaciones metodológicas que trataremos de explicar a continuación.

Cuando estudiamos las sacadas exógenas, el principal reto es registrar de manera experimental una sacada que verdaderamente sea exógena. De acuerdo con Goldijn y Theeuwes (2003), la única manera de registrar una verdadera sacada exógena es provocando una sacada endógena dirigida hacia el punto opuesto donde aparecerá el estímulo que se espera evoque una sacada exógena.

En este sentido, un paradigma que permite evaluar esto es el de la tarea antisacada (Munoz y Everling, 2004). En general, las tareas acordes a este paradigma consisten en mostrar a los participantes de manera abrupta un estímulo en la periferia del campo visual y tienen la consigna de realizar una sacada al lado opuesto de donde se presenta; si las personas cumplen con la tarea, entonces se trata de una sacada endógena, pero si la sacada la realiza hacia el lado donde aparece el estímulo, entonces es una sacada exógena (Klein y Shore, 2000).

Otro paradigma utilizado para estudiar las sacadas exógenas es el paradigma de captura oculomotora. En 1999, Theeuwes y colaboradores diseñaron un experimento que consistía en mostrar arreglos con seis círculos grises equidistantes, con una letra al interior, distribuidos en un círculo imaginario. Después, presentaban un arreglo con la misma distribución, pero cinco círculos permanecían grises y solo uno cambiaba a rojo; adentro de este se presentaba siempre una letra C normal o invertida, por lo que la tarea del sujeto consistía en decir si se trataba de una C normal o invertida. Se mostraban varios arreglos siguiendo estas condiciones, pero en varias ocasiones introducían un arreglo distractor, es decir, un círculo más entre el arreglo convencional de círculos. Encontraron que la mayoría de las veces que se presentaba el distractor, la primera sacada era hacia dicho estímulo, pero que la fijación en ese lugar era menor a 150 ms en el 90 % de los casos.

Las sacadas también han sido utilizadas para describir el control ejecutivo ante tareas como Torres de Londres; aunque los estudios no son concluyentes, sugieren que es necesario que el ojo escanee diferentes aspectos del problema mediante mecanismos automáticos, donde la participación del ejecutivo es coordinar que estos mecanismos automáticos sean compatibles con la demanda de la tarea (Hodson y Golding, 2003).

Si bien las sacadas están estrechamente relacionadas con la atención, mediante el uso de dispositivos para el rastreo de movimientos oculares existen otras formas de evaluar procesos cognoscitivos, una de ellas es a través de las fijaciones. Las fijaciones han sido menos estudiadas en relación con las sacadas debido a, al menos, un par de cuestiones. Un error común en las investigaciones es utilizar las fijaciones como un sinónimo del fin de los movimientos de persecución, sin embargo, las fijaciones no necesariamente representan la velocidad cero, por lo que la interpretación debe ser cuidadosa (Barnes, 2011). Otra de las implicaciones es que, a pesar de que la mirada esté fija en un punto, no necesariamente podemos inferir que la persona esté atendiendo al estímulo o que lo vaya a recordar.

Es posible rastrear la memoria a través del rastreo de movimientos oculares mediante el paradigma de detección de cambios. El estudio de las fijaciones permite evaluar la memoria transacádica, ya que se ha descrito que la información retenida entre una fijación y la siguiente es poca y se relaciona con la ubicación del objeto (Peterson y Beck, 2011).

Con el mismo paradigma de la tarea de detección de cambios es posible también evaluar la memoria a corto plazo. En una primera etapa la persona observa y codifica un escenario y después de un cambio se analiza si la persona es capaz de identificarlo. Aunque se puede observar el resultado global del proceso de memoria a corto plazo, una dificultad de hacerlo solo con este método es que, cuando los participantes fallan en recordar, no sabemos con certeza si se debe a un error en la codificación o en la detección propiamente (Peterson y Beck, 2011).

El estudio de las fijaciones ha tenido un importante crecimiento en áreas como el neuromarketing, en las que se han empleado particularmente para estudios sobre memoria de marca. De acuerdo con Plassmann, Zoega y Milosavljevic (2012), para que una persona pueda aprender una marca es necesario primero que ponga atención y represente mentalmente la marca; además, que le añada un valor de predicción de cuánto considera que disfrutará la marca y el valor de la experiencia de compra, para que finalmente la persona recuerde y aprenda la marca. En este sentido, los estudios con rastreadores de movimientos oculares permiten evaluar cada una de estas fases, aquí se analizarán solo aspectos relacionados con la atención, es decir, la primera fase.

Se han realizado estudios para evaluar el impacto de las características de los productos en la memoria de marca. Leven (1991) describió que, ante un producto, los primeros cuatro movimientos ocurren durante 2.5 s de exposición; y que las personas tendemos a ver de manera automática preferencialmente rostros, texto y nombres. En estos 2.5 s se representa en el cerebro un mapa de los elementos relevantes para continuar con el procesamiento y escaneo del producto. Se ha descrito que las personas requieren atender al menos entre 50 ms y 1 s para aprender una marca (Kimura y cols., 2013).

Hasta ahora se han explicado algunos puntos de interacción entre la visión y los procesos cognoscitivos, sin embargo, igualmente interesante es conocer la relación entre la visión y los estados emocionales.

Las diferentes situaciones emocionales, tanto negativas como positivas, que experimentan los humanos en su cotidianidad, ocasionan una respuesta directa por parte del sistema nervioso autónomo (Kalat, 2010). La dilatación y constricción pupilar son respuestas que se encuentran reguladas por este sistema (Guyton y Hall, 2012); existe evidencia a favor de que la variación del tamaño de la pupila tiene relación con la activación emocional (Partala y Surakka, 2002).

Los rastreadores de movimientos oculares son una potente herramienta que se ha utilizado como instrumento para la medición de la variación del tamaño de la pupila, para lo que es necesario establecer una línea base para cada sujeto; esta puede obtenerse, por ejemplo, al registrar el tamaño de la pupila mientras el sujeto observa una pantalla en blanco por algunos segundos (Beatty y Lucero-Wagoner, 2000), promediando el tamaño de la pupila en los 1 000 ms previos a iniciar el estudio (Bijleveld, Custers y Aarts, 2009); o mientras el sujeto realiza una tarea no demandante en la que pueda relajarse mientras mantiene la atención (Robins y Fraley, 2009), como recitar el alfabeto en silencio (Ehlers, Strauch, Georgi y Huckauf, 2016), y lo que se reporta es la diferencia que hay con los registros obtenidos ante el estímulo experimental ( Beatty y Lucero-Wagoner, 2000).

Partala y Surakka (2002) estudiaron la variación del tamaño de la pupila ante la presencia de estímulos negativos, positivos y neutros. Comprobaron que el tamaño de la pupila es significativamente mayor ante la presencia de estímulos negativos y positivos que ante los estímulos neutros.

Bradley, Miccoli, Escrig y Lang (2008) realizaron una investigación con el objetivo de relacionar el diámetro de la pupila con la activación emocional. Para ello, estudiaron a un grupo de 11 mujeres y 16 hombres de entre 18 y 22 años, estudiantes universitarios. Mientras los participantes observaban imágenes neutras, agradables y desagradables, registraron el ritmo cardiaco y la conductancia dérmica como indicadores de una activación del sistema nervioso autónomo simpático, mientras registraban el diámetro pupilar, para así determinar si los cambios en el diámetro de la pupila se debían a una respuesta emocional. Encontraron un aumento en la dilatación pupilar y una mayor variación de la conductancia dérmica ante la presencia de imágenes agradables y desagradables, en comparación con las respuestas registradas ante imágenes neutrales. A partir de estos resultados, los autores sugieren que la respuesta pupilar refleja una activación emocional durante la visualización de imágenes con contenido emocional.

Se ha descrito que la variación del tamaño de la pupila como respuesta de activación ante emociones positivas y negativas se encuentra presente inclusive desde la segunda mitad del primer año de vida posnatal. Geangu, Hauf, Bhardwaj y Bentz (2011) realizaron un estudio en el que midieron la variación en el diámetro de la pupila de niños de entre 6 y 12 meses mientras observaban y escuchaban a pares experimentando felicidad, angustia y un estado emocional neutral. En primer lugar, encontraron que en bebés de esta edad se produce una activación emocional ante emociones de otros bebés de su misma edad, y además, que el diámetro pupilar es mayor ante los estímulos emocionales.

Las emociones son un elemento importante para la toma de decisiones. Los humanos basamos nuestras decisiones en consideraciones emocionales, no solamente racionales. De hecho, en este sentido, Bechara, Damasio y Damasio (2000) han propuesto la hipótesis del marcador somático, que argumenta que la toma de decisiones es un proceso mediado por la emoción más que por la cognición. A través de paradigmas como el Iowa Gambling Task o Betting Task se ha comprobado que personas con daño bilateral en la corteza ventromedial presentan dificultad para tomar decisiones, incluso después de hacer análisis detallados de la situación; además, la respuesta del marcador somático (conductancia dérmica) en estos participantes es menor en comparación con el grupo control, quienes además, conforme se vuelven expertos en la tarea, desarrollan una respuesta de conductancia dérmica anticipatoria que no se observa en los pacientes con daño cortical.

Otro uso interesante de los rastreadores de movimientos oculares es el estudio del proceso de toma de decisiones considerando aspectos tanto cognoscitivos como afectivos. Fiedler y Glockner (2012) estudiaron la respuesta pupilar ante la toma de decisiones riesgosas y encontraron que la dilatación pupilar incrementa durante la toma de decisiones, lo que refleja un esfuerzo cognoscitivo y una excitación emocional durante este proceso.

Además de la dilatación pupilar, el comportamiento ocular, como los movimientos, son indicadores que aportan evidencia referente a la toma de decisiones. Un ejemplo de ello es el trabajo de Gidlof, Wallin, Dewhurst y Holmqvist (2013), quienes midieron el comportamiento visual de varios consumidores de productos en un ambiente natural, que en este caso fue un supermercado, para analizar las diferencias que existen entre el proceso de búsqueda de un producto y el proceso de decisión de compra. Para registrar el comportamiento visual utilizaron un sistema de rastreo de movimientos oculares inalámbrico. A cada participante se le asignó una tarea, ya sea de búsqueda (encontrar un producto en específico) o de decisión (elegir comprar un producto). Encontraron que durante el proceso de la toma de decisión hubo un mayor número de regresos de la mirada a puntos previamente vistos mientras los sujetos hacían una comparación entre las diferentes opciones de productos, y que la tarea de búsqueda tomó un mayor tiempo y un menor número de regresos de la mirada a puntos previamente vistos comparada con la tarea de decisión; esto pudo deberse a que la tarea resultó más difícil por la complejidad del ambiente en el que se realizó el estudio.

Otro estudio relacionado con la toma de decisiones y el comportamiento ocular fue el realizado por Graham y Jeffery (2011), quienes pedían a los participantes que observaran las etiquetas de distintos artículos alimentarios, al mismo tiempo que simulaban decisiones de compra. Los resultados mostraron que los participantes duraron un mayor tiempo mirando las etiquetas de los alimentos que decidieron comprar, comparado con aquellos productos que no decidieron comprar.

Actualmente, en el Centro de Neurociencias de la Universidad De La Salle Bajío, se están desarrollando estudios sobre los diferentes factores cognoscitivos y emocionales involucrados en la toma de decisiones. Los diseños de estos estudios incluyen herramientas que permiten el rastreo de movimientos oculares; registro de respuestas fisiológicas corporales como la conductancia dérmica y la variabilidad cardíaca, de electroencefalografía y de expresiones faciales.

Uno de los estudios que se están realizando consiste en evaluar el impacto de las advertencias pictográficas en las cajetillas de cigarros. Para ello se compararon los diseños comerciales con un diseño modificado en el que se alteraron las proporciones de las imágenes de las cajetillas comerciales y se evaluó el impacto fisiológico (conductancia dérmica), movimientos oculares y expresiones faciales (microgestos) ante los diseños originales y ante los modificados. Los datos hasta ahora recabados indican que los diseños modificados evocan un mayor efecto negativo que los diseños oficiales, en fumadores; mientras que en no fumadores, ambos tipos de diseño se relacionan con un alto afecto negativo.

Otro estudio en curso es respecto a la relación entre el prejuicio sobre el atractivo físico y la valoración de expresiones faciales como obscenas. En este estudio, se pide a las participantes que evalúen cuán atractivo les parece cada uno de diez hombres jóvenes, con base en fotografías, y después se les solicita que evalúen el nivel de obscenidad de la expresión del mismo joven en un video. La hipótesis de este trabajo es que mientras más atractivo perciben al sujeto, menos obsceno les parecerá. Durante estas fases se registra la conductancia dérmica, las fijaciones y microgestos de las participantes ante cada sujeto; además se utilizan escalas likert y la Escala de Afectos Positivos y Negativos (PANAS). Los resultados hasta ahora obtenidos confirman la hipótesis, pues se han encontrado correlaciones inversas entre afecto positivo y obscenidad, afecto negativo y atractivo, y obscenidad y atractivo. Una mejor descripción del método y los resultados preliminares de este trabajo se encuentran en Fonseca-Moreno, Sánchez-Gama, Barradas y Chacón (2017).

En la figura 3A se muestran las imágenes captadas mediante el equipo para rastreo de movimientos oculares a uno de los sujetos de este estudio durante la evaluación de atractivo. Los círculos numerados representan las fijaciones de una sola participante en el orden que las realizó, mientras que la figura 3B muestra un mapa de calor que representa la densidad de fijaciones de un grupo de participantes. Además de registrar los movimientos oculares, se registró la dilatación pupilar ante los diferentes sujetos, aunque los datos obtenidos para esta variable aún no han sido analizados.

Figura 3. Registro del rastreo visual realizado por mujeres jóvenes, ante la fotografía de un hombre con expresión facial neutra

La imagen A muestra las fijaciones de una sola participante, el número de cada círculo indica el orden, lo que permite hacer un seguimiento del mapa de escudriñamiento de la imagen. La imagen B muestra el acumulado de fijaciones de todas las participantes, en un mapa de calor.

CONCLUSIONES

El intento por comprender la forma en que procesamos la información que llega a nosotros desde el entorno a través de los sentidos ha sido una constante para la humanidad. El sistema visual es uno de los más importantes accesos de información ambiental para el ser humano. Sobre este sistema sensorial en particular, se han desarrollado diferentes estrategias y dispositivos que brindan mayor precisión y objetividad al conocimiento sobre el propio sistema visual, así como a su relación con diferentes funciones cerebrales, entre ellas las cognoscitivas.

El desarrollo tecnológico ha permitido el diseño de sofisticados equipos y complejo software que permiten el registro y análisis de diferentes variables relacionadas con los movimientos de los ojos mientras rastrean un estímulo controlado, ya sea fijo o en movimiento. A través de estos métodos se ha hecho posible la cuantificación de variables tales como el número, duración y patrón de fijaciones, sacadas y variación en el tamaño de las pupilas. Estas variables se han relacionado mediante diferentes estudios a distintas funciones cognoscitivas, tales como la atención y la memoria, que preceden a procesos de mayor complejidad, como la toma de decisiones y las emociones.

No obstante, hay muchos retos que deben ser considerados cuando se intenta hacer inferencias acerca de la relación entre movimientos oculares y procesos cognoscitivos, y el no considerarlos puede llevar a interpretaciones con bases débiles o a conclusiones erróneas. Uno de los mayores retos es la definición precisa de la función cognoscitiva a estudiar y su operacionalización a través del diseño del estímulo y la tarea a emplear.

El uso de estos dispositivos modernos, no invasivos y de alta precisión, está en sus inicios y, por lo tanto, los retos son al mismo tiempo oportunidades para una amplia gama de disciplinas que van desde las ciencias básicas, como la física; hasta las aplicaciones, como la mercadotecnia y conducta del consumidor. El hecho de que este tema sea de interés para tan variados enfoques es una de sus mayores fortalezas, ya que requiere de un trabajo multidisciplinario.

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1 Centro de Neurociencias, Universidad De La Salle Bajío, Avenida Universidad 602, Col. Lomas del Campestre, 37150, León, Guanajuato, México. Correo electrónico <lchacon@delasalle.edu.mx>.

Actividad neuronal en la representación del espacio

Miguel Ángel López Vázquez
Yoana Estrada Reyes
Aldo Iván Arellano Nava
María Esther Olvera Cortés2

INTRODUCCIÓN

La representación del espacio por el sistema nervioso es uno de los fenómenos más estudiados de la función cerebral. Involucra desde la codificación de características del espacio por neuronas individuales hasta el trabajo de redes de neuronas, estructuras y circuitos cerebrales. En el presente capítulo se revisarán los principales conocimientos sobre la manera en que las neuronas codifican el espacio, y el surgimiento de una representación espacial sobre la cual los individuos actúan, como la base para el despliegue de la conducta dirigida a una meta.

Se ha reconocido durante mucho tiempo la participación de la corteza parietal en la percepción y la acción dentro de una red espacial egocéntrica determinada por la posición de los ojos, cabeza, manos y cuerpo como parte de redes enfocadas en la relación entre el espacio y partes específicas del cuerpo, objetos y acción dirigida a objetos (Hartley, Lever, Burgess y O’Keefe, 2014). Estas redes egocéntricas median la conducta espacial en el ambiente inmediato y calculan la transformación entre referencias visuales y referencias basadas en el cuerpo para el control en línea de las acciones (Milner y Goodale, 1995). Sin embargo, en este capítulo se abordará sobre todo al sistema de la navegación a través del espacio en escalas mayores, y a la representación de relaciones espaciales con base en la información alocéntrica; haciendo énfasis en el código neuronal del hipocampo y las cortezas asociadas a él, entre ellas, con un papel eminentemente principal, la corteza entorrinal medial que proporciona al hipocampo mucha de la información requerida para la codificación del espacio y de la posición del individuo con respecto al mismo.

ANATOMÍA DEL CIRCUITO ESPACIAL

Las estructuras cerebrales más involucradas en la representación del espacio son el hipocampo y las cortezas relacionadas con él; así como la corteza parietal posterior y la corteza prefrontal. La llamada formación hipocampal comprende la corteza entorrinal, origen de las entradas hacia el hipocampo propio (cuerno de Ammon, CA, y giro dentado, GD); y el complejo subicular, el principal blanco de la salida de información del hipocampo. La corteza entorrinal está compuesta por las subdivisiones medial y lateral, y recibe información sensorial multimodal altamente procesada que proyecta al giro dentado a través de la vía perforante. A su vez, la corteza entorrinal proyecta a extensas regiones de las cortezas límbica, paralímbica y olfatoria; así como al septum (principalmente la porción lateral) y al estriado. El complejo subicular recibe información de salida del hipocampo desde CA1, pero también recibe y envía información a la corteza entorrinal.

El complejo subicular se divide en subículo, presubículo y parasubículo. El presubículo envía información a la corteza prefrontal medial, al complejo septal, al núcleo accumbens, a los núcleos mamilares, a la amígdala y al núcleo del lecho de la estría terminal. Además de las proyecciones vía subículo, el hipocampo propio tiene una proyección subcortical bilateral desde CA3 y unilateral desde CA1 hacia el septo lateral (Jarrard, 1983; Swanson y Cowan, 1977).

La corteza parietal y el hipocampo se interconectan a través de las cortezas perirrinal y parahipocampal (áreas 35 y 36 en el mono y parte rostral de dichas áreas en la rata). Las cortezas perirrinal y parahipocampal reciben información sensorial polimodal de áreas de asociación sensorial polimodal visual, somatosensorial, auditiva (Suzuki y Amaral, 1994); y una proyección directa de la región parietal posterior a través del fascículo longitudinal inferior que termina sobre el giro parahipocampal y sobre el presubículo (Seltzer y Pandya, 1984), así como una proyección indirecta desde el hipocampo. La corteza parahipocampal también está conectada de manera recíproca con la corteza prefrontal medial (Goldman-Rakic, Selemon y Schwartz, 1984).

Las cortezas perirrinal y parahipocampal proyectan a la corteza entorrinal y de allí al hipocampo. No existen conexiones directas entre el hipocampo y la corteza parietal, pero hay una proyección indirecta que procede de un área altamente restringida de la corteza entorrinal que envía proyecciones a la corteza parietal (Insausti, Herrero y Witter, 1997).

Dentro del hipocampo, la información que recibe es procesada a través de lo que se conoce como el circuito trisináptico, el cual está conformado por las conexiones procedentes de la corteza entorrinal al giro dentado llamadas vía perforante, que hacen contacto sobre las neuronas granulares del GD. Los axones de estas neuronas, llamados fibras musgosas, hacen contacto con neuronas piramidales de CA3. Las neuronas de CA3 contactan con las neuronas piramidales de CA1 a través de las colaterales de Shaffer, y CA1 da origen a la proyección de salida a través de la vía subículo para llevar la información procesada de regreso a la corteza entorrinal. Existe además una fuerte conexión entre los campos CA3 izquierdo y derecho mediante las colaterales recurrentes (Amaral y Lavnex, 2007).

Se han propuesto distintas capacidades computacionales a los tres componentes del circuito trisináptico, de manera que el GD participaría en la separación de patrones capacitando al hipocampo y al individuo para diferenciar entre patrones de actividad muy parecidos originados en eventos experimentados para almacenar memorias de eventos muy similares como eventos diferentes. En este sentido, fue propuesto que las neuronas granulares del GD pueden organizarse en una red competitiva capaz de formar células de lugar que responden a una combinación particular de activación a través de las aferencias de las células de la corteza entorrinal medial (CEM), que revelan al GD la información concerniente a los constituyentes del espacio a partir de información de asociación multimodal (Rolls y Kesner, 2006; Rolls, Stringer y Elliot, 2006).

CA3 se ha caracterizado por poseer una arquitectura de conectividad recurrente que posibilita la actividad de esta área como una red de autoasociación, que puede permitir que todos los componentes de un episodio sean en primer lugar enlazados y entonces almacenados como un evento completo a ser recordado; es decir, como una memoria completa, a lo que se ha denominado «completar patrones»; este puede definirse como el proceso por el cual un subgrupo de señales que son re-representadas en asociación con un evento gradualmente desencadenarán la representación neural del evento completo, posibilitando su recuperación (Gilbert y Kesner, 2006; Rolls, 2013).

Finalmente, CA1 participaría en la consolidación y transmisión de la fuerza sináptica hacia áreas corticales en las que se almacenaría la información, también este circuito participaría en la recuperación de la información a través de las conexiones de salida desde el hipocampo hacia las cortezas parahipocampales, entorrinal y prefrontal con las que se conecta (Delatour y Witter, 2002; Rolls, 2013; Witter, 1993). La conexión entre CA3 y CA1 podría permitir procesos de generalización cuando el proceso de completar patrones en CA3 produce resultados ambiguos, de manera que podría ocurrir un proceso de generalización hacia la representación más cercana a nivel de CA1 (Rolls, 2013); es decir, cuando en CA3 el proceso de completar patrones a partir de información parcial arroja resultados no conlcuyentes, la interacción con CA1 permitiría recuperar información de eventos almacenados, particularmente aquel o aquellos con mayor similitud al evento que CA3 representó de manera ambigua.

El hipocampo está involucrado en la representación de la localización espacial dentro de una red de referencia alocéntrica que depende de estímulos externos al individuo, así como de información idiotética. La navegación alocéntrica requiere el establecimiento de relaciones entre señales externas relativamente estables (visuales, auditivas, olfativas); mientras que la navegación idiotética requiere la integración de señales generadas por el propio movimiento (Whishaw y Brooks, 1999).

Como se mencionó previamente, las células principales que constituyen al hipocampo son las neuronas granulares del giro dentado y las neuronas piramidales del cuerno de Ammon (CA1, CA2 y CA3). En CA1 y en CA3 se encuentran las neuronas piramidales que responden a la posición de los individuos en el ambiente, con una alta tasa de disparo en un área muy específica, y han sido llamadas células de lugar (CL) (O’Keefe, 1976; O’Keefe y Dostrovsky, 1971). Además de las CL, existen neuronas llamadas células mosaico (grid cells en inglés, GC), localizadas en la corteza entorrinal, debido a que presentan un disparo preferente en posiciones espaciales múltiples formando un mosaico hexagonal, aparentemente para representar una red de referencia alocéntrica que puede servir como marco de referencia para la posición de un individuo dentro del espacio alocéntrico. Además de las CL y GC, se han localizado otras células en el presubículo dorsal y en el núcleo talámico anterior, que responden a la dirección de la cabeza del animal independientemente de su posición dentro del espacio y que han sido denominadas células de dirección de cabeza (CDC) (Taube, Muller y Ranck, 1990) (figura 1).

Finalmente, existen neuronas que disparan específicamente cuando las ratas se encuentran próximas a bordes o límites del ambiente explorable y que se denominaron células borde (CB), que se han identificado también en la corteza entorrinal (Hartley y Lever, 2014). Cabe mencionar que las neuronas del GD muestran disparos asociados a la posición del individuo en el espacio, pero con características diferentes a las de las células de lugar del CA, con una respuesta intermedia entre la de las CL y GC; es decir, presentan disparos en múltiples campos de lugar como las GC, pero los campos de lugar están espaciados irregularmente con una distribución entre GC y CL (Leutgeb, Leutgeb, Moser, y Moser, 2007).

Figura 1. Circuito espacial alocéntrico y la posición de las neuronas cuyo disparo contiene información del espacio

CB, células borde; CDC, células de dirección de cabeza; CL, células de lugar; GC, células en mosaico. CAP, corteza de asociación polimodal; CEM, corteza entorrinal medial; CPH, corteza parahipocampal; CPM, Corteza prefrontal medial; CPP, corteza parietal posterior; CPR corteza perirrinal.

En conjunto, los cuatro tipos de neuronas mencionados parecen codificar la información espacial de manera integral, sin embargo, aún no se conoce el mecanismo que une todas las representaciones neuronales para concluir con una representación continua del espacio, útil para la navegación con base en la información alocéntrica.

NEURONAS CON DISPARO ESPACIAL EN EL HIPOCAMPO Y CORTEZAS ASOCIADAS: CÉLULAS DE LUGAR

Las CL son neuronas que muestran un disparo relacionado con la posición del animal en el espacio (afinado espacialmente), son típicamente silentes y solo disparan con una mayor tasa cuando la cabeza de la rata se encuentra dentro de una región particular del ambiente (O’Keefe y Dostrovsky, 1971); a dicha región se le denomina el campo de lugar o campo de disparo de la CL. El disparo de las CL es independiente de señales locales, como el olor o la textura del piso, y es dependiente de señales exteroceptivas del ambiente e información idiotética (Bures y cols., 1999). La afinación de lugar del disparo de las CL, junto con incontables evidencias que muestran que la lesión del hipocampo impide la habilidad de navegación en tareas que requieren una representación interna del espacio (Eichenbaum, Stewart y Morris, 1990; Morris, Churchwell, Kesner y Gilbert, 2012; Whishaw, McKenna y Maaswinkel, 1997, entre otras), condujo a la idea de que las CL proporcionan una representación neural de la posición de la rata dentro del ambiente. Aunque las CL se registraron originalmente en la rata, se han identificado también en diferentes especies y en seres humanos, lo que ha llevado a proponer que representan un mecanismo fisiológico común al menos para los mamíferos (Barry y Burgess, 2014; Ekstrom y cols., 2003; Ulanovsky y Moss, 2007).

El tamaño y la forma de los campos de lugar (área del espacio en que una célula responde con mayor tasa de disparos) son variables y dependen, al menos en parte, del tamaño y la forma del ambiente explorable (Muller y Kubie, 1987; Muller, Kubie y Ranck, 1987). Sin embargo, el tamaño promedio de los campos de lugar se expande hacia la zona ventral del hipocampo, de manera que el tamaño de los campos de lugar en las CL del hipocampo medial son casi dos veces mayores que los campos en las CL del hipocampo septal, y los campos de células del hipocampo ventral parecen tener también el doble de tamaño que los de las CL del hipocampo intermedio (Jung, Wiener y McNaughton, 1994; Maurer, Vanrhoads, Sutherland, Lipa y McNaughton, 2005).

Los patrones de disparo de las CL se desarrollan rápidamente cuando la rata entra a un nuevo ambiente (Wilson y McNaughton, 1993), y son sumamente estables una vez que se forman, de manera que una rata que regresa al mismo ambiente después de varios días, mantendrá la especificidad del disparo de sus células de lugar para dicho ambiente (Thompson y Best, 1990). Pero cuando una rata entra a un ambiente diferente la célula de lugar desarrollará un nuevo campo de lugar específico para este, un fenómeno conocido como remapeo (Anderson y Jeffery, 2003; Bostock, Muller y Kubie, 1991; Leutgeb, Leutgeb, Treves, Moser y Moser, 2004).

Con respecto al ambiente explorable, en los campos abiertos (arenas de diferente forma geométrica pero sin paredes dentro de ellas) la red de referencia para el disparo espacial de las CL parece ser externa al animal, y en condiciones experimentales estas referencias pueden ser la caja de pruebas (el campo abierto), el laberinto en el cual se prueba al animal (laberintos con paredes, como el T o corredores lineales) o bien el cuarto de registro. Los cambios sutiles de señales discretas dentro del ambiente no alteran los campos de disparo de las células de lugar (O’Keefe y Conway, 1978; Quirk, Muller y Kubie, 1990). Sin embargo, la rotación lenta de la arena dentro del cuarto de registro altera el campo de disparo de manera que este desaparece; es decir, la CL deja de disparar en donde antes estaba su campo de lugar. Cuando los disparos de las células de lugar son reanalizados en función del marco de referencia de la arena o del cuarto de registro, se observó que un alto porcentaje de las CL pierde su campo de disparo, pero un pequeño grupo sigue disparando en relación a la arena (es decir, sigue disparando en la misma posición con respecto a su campo de lugar original dentro de la arena de registro, guía de referencia alocéntrica) o en relación al cuarto de registro (es decir, deja de disparar en donde disparaba con respecto a la arena de registro, pero mantiene el disparo con respecto a la posición de la rata dentro del cuarto de registro, referencia idiotética).

De manera que las CL pueden presentar un disparo que depende de señales alocéntricas (la arena de registro) e idiotéticas (su movimiento con respecto al cuarto de registro en el que se localiza la arena de registro) en combinación o, bien, mostrar un disparo dirigido prominentemente por señales alocéntricas o por señales idiotéticas. Sin embargo, cuando la rotación de la arena se hace en la oscuridad, los campos de lugar persisten sin alteraciones, ante lo cual se explicó en función de una pérdida de conflicto entre información alocéntrica (que desaparece cuando la luz se apaga) e idiotética (que guiaría completamente la representación del campo de lugar en la oscuridad) (Bures y cols., 1999).

Por otro lado, los cambios del tamaño del área de exploración mostraron varios efectos en los campos de las células de lugar. Muller y Kubie (1978) realizaron un experimento pionero en el cual registraron CL en un ambiente cilíndrico o una caja rectangular, y posteriormente duplicaron el tamaño de dichos aparatos. Ellos observaron que muchas CL remapearon, cambiando su campo de lugar en posición y forma; pero aproximadamente un tercio de las CL duplicaron el tamaño de su campo de lugar sin modificar la forma de este. Posteriores trabajos han demostrado que son varios los aspectos del ambiente que pueden influir en la forma y tamaño de los campos de lugar de las CL, y se añadieron características de información de integración de vías (si el sujeto incorpora información de su propio movimiento), entre otros (Muller, Bostock, Taube y Kubie, 1994).

NEURONAS CON DISPARO EN MOSAICO: GRID CELLS

En 2005, May-Brit Moser, Eduard Moser (Hafting, Fyhn, Molden, Moser y Moser, 2005) y su grupo de trabajo descubrieron las células en mosaico (grid cells, GC) identificadas primeramente en la corteza entorrinal medial y posteriormente encontradas en presubículo y parasubículo (Boccara, Sargolini, Thoresen, Solstad, Witter, Moser y Moser, 2010). Estas células también disparan en locaciones específicas del ambiente, pero cada una tiene múltiples zonas de disparo, las cuales forman un patrón triangular semejante a un mosaico que forma un enrejado hexagonal que representa el ambiente (Hafting y cols., 2005; Moser, Kropff y Moser, 2008). Las GC se caracterizan con respecto a la distancia adyacente entre sus múltiples campos de lugar, lo cual determina su escala. Tienen una orientación con respecto a alguna dirección de referencia, y tienen una fase espacial. Se ha propuesto que las GC participan en la integración de vías, entendida esta como la capacidad para usar el movimiento propio para estimar distancias recorridas y direcciones, información que puede a su vez contribuir para mantener una estimación de la posición actual del individuo dentro de un ambiente (Hartley y cols., 2014).

Aunque inicialmente se pensó que las GC de cada región presentaban características de orientación y escala similares (Hafting y cols., 2005), actualmente existen evidencias de que las células en malla parecen formar subgrupos discretos marcados por abruptos saltos en su escala (es decir el espaciado entre los campos de lugar) (Barry, Hayman, Burgess y Jeffery, 2007); además, parecen formar módulos con distintas combinaciones de afinaciones a escalas y orientaciones, los cuales se encuentran traslapados anatómicamente, pero muestran una tendencia con respecto a la escala que parece incrementarse en la dirección dorsoventral (Hartley y cols., 2014).

Las GC son más numerosas en la capa II de la corteza entorrinal medial y en esta capa su disparo presenta precesión de fase theta (véase adelante Hafting, Fyhn, Bonnevie, Moser y Moser, 2008), aunque también se pueden localizar en capas más profundas de la corteza entorrinal medial (Sargolini y cols., 2006). En la capa II existen dos tipos de neuronas principales, las estrelladas y las piramidales que difieren en patrones de proyección y conductancias y pueden ser diferenciadas también por su inmunorreactividad a calbindina (Alonso y Klink, 1993; Alonso y Llinas, 1989; Canto y Witter, 2012; Kitamura, Pignatelli, Suh, Kohara, Yoshiki, Abe y cols., 2014; Ray, Naumann, Burgalossi, Tang, Schmidt y Brecht, 2014). Las células positivas a calbindina se agrupan en patrones hexagonales y proyectan a CA1, mientras que las neuronas negativas a calbindina están distribuidas de manera homogénea y proyectan densamente a GD (Kitamura y cols., 2014; Ray y cols., 2014; Varga, Lee y Soltesz, 2010). Las neuronas piramidales positivas a calbindina incluyen a las neuronas GC (es decir con una alta probabilidad de ser GC), que disparan con una fuerte ritmicidad en fase con el valle del ritmo theta del potencial de campo local; mientras que las células estrelladas negativas a calbindina pueden ser células borde (es decir, con una alta probabilidad pueden actuar como células borde) y presentan muy pequeña modulación theta (Tang, Burgalossi, Ebbesen, Ray, Naumann, Schmidt y cols., 2014).

La periodicidad espacial de las GC se pierde cuando se interfiere con la actividad theta del potencial de campo local al inactivar el septo medial (Koenig, Linder, Leutgeb y Leutgeb, 2011) y también se pierde en ambientes muy grandes (Fenton, Kao, Neymotin, Olypher, Vayntrub, Lytton y cols., 2008). Las diferencias en orientación y fase entre dos GC vecinas se mantienen a través de los distintos ambientes, una rigidez de estructura similar a la observada en las células borde y las células de dirección de cabeza, cuyos campos de disparo retienen su orientación relativa en diferentes ambientes (Solstad, Boccara, Kropff, Moser y Moser, 2008; Taube y cols., 1990). Dicha rigidez puede proporcionar al cerebro la representación de distancias, direcciones y relaciones geométricas que pueden ser leídas de manera similar en diferentes ambientes (Moser, Moser y Roudi, 2014).

NEURONAS DE DIRECCIÓN DE CABEZA

Las llamadas células de dirección de cabeza (CDC) son neuronas con una tasa de disparo preferente en un estrecho rango de direcciones de cabeza en el plano horizontal con su centro como dirección de disparo preferida (Taube y cols., 1990). Estas neuronas fueron descritas en 1984 por Ranck (1985) en el presubículo dorsal (llamado también postsubículo). Rara vez se han encontrado en el hipocampo, pero además de localizarse en el presubículo dorsal, se han encontrado en los núcleos talámicos, cuerpos mamilares y corteza entorrinal (Mizumori y Williams, 1993; Ranck, 1985; Sargolini y cols., 2006; Stackman y Taube, 1998; Taube, 1995; Taube y cols., 1990).

En las CDC, las direcciones preferidas de disparo son mantenidas a través de los diferentes ambientes (Yoganarasimha, Yu y Knierim, 2006) y el rango total de direcciones es cubierto por las diferentes CDC, de manera que en cualquier dirección un subgrupo de CDC estará disparando (Johnson, Seeland y Redish, 2005; Zhang, 1996). Cuando señales prominentes se encuentran en la zona de registro, las direcciones preferidas de las CDC se mantienen estables, pero cuando las señales prominentes son rotadas en el cuarto de registro, en un ambiente carente de otras señales, las direcciones preferidas de disparo de las CDC también rotan. Por otro lado, los cambios que afectan el disparo de CDC también afectan el disparo de las CL, por lo que se ha propuesto que la información relevada de las CDC a las CL forma parte de la entrada que construye o forma el disparo de lugar de estas últimas. De acuerdo con ello, cuando se lesiona el sistema de CDC, se altera también la capacidad de control de las señales visuales sobre las CL (Calton, Stackman, Goodridge, Archey, Dudchenko y Taube 2003).

Con respecto al control sensorial del disparo de las CDC, aún existe controversia sobre si son sensibles a cambios discretos en el ambiente o no; sin embargo, se sabe que la información sobre el movimiento del propio individuo controla el disparo momento a momento, con actualizaciones rápidas y periódicas de señales distales en, o más allá de, los límites del espacio explorable (McNaughton, Barnes, Gerrard, Gothard, Jung, Knierim y cols., 1996; Taube, 2007; Zugaro, Arleo, Berthoz y Wiener, 2003). Finalmente, se ha observado que en la CEM en las capas III y otras más profundas, las GC se localizan entremezcladas con CDC (Ranck, 1985).

NEURONAS BORDE

El disparo de las neuronas borde es determinado por la posición de la rata con respecto a los límites del ambiente. Se han definido como células con campo de disparo elongado que aparece en contacto con un borde o límite ambiental y que es paralelo a dicho límite (Hartley y cols., 2014). Las células borde (CB) se han localizado en la corteza entorrinal medial y subículo, presubículo y parasubículo (Boccara y cols., 2010; Lever, Burton, Jeewajee, O’Keefe y Burgess, 2009; Solstad y cols., 2008). Presentan campos de disparo alargados paralelos con el borde o límite ambiental y con una dirección alocéntrica específica de los límites ambientales, y mantienen sus características de disparo entre diferentes ambientes (Lever y cols., 2009; Solstad y cols., 2008; Zhang, Ye, Miao, Tsao, Cerniauskas, Ledergerber y cols., 2013). La gran mayoría de las CB tienen campos de disparo muy cercanos a los bordes del ambiente, y las propiedades espaciales de las CB de todas las regiones parecen mostrar algún traslape, y posiblemente corresponden a neuronas estrelladas principalmente de la capa II de la corteza entorrinal medial (Hartley y cols., 2014). Se ha demostrado que las CB disparan cerca de paredes impenetrables para la rata, paredes que se pueden sobrepasar, y aun cerca de límites caracterizados por una caída o abismo y no por una pared (Solstad y cols., 2008) (véase figura 2).

Bjerknes y colaboradores (2014) mostraron que las CB están presentes en la corteza entorrinal medial desde el desarrollo temprano en las mismas etapas en que las CL comienzan a ser visibles en los registros en ratas con libertad de movimiento (días 16-18 posnatales), y se ha propuesto que son las CB las que proporcionan la entrada al hipocampo para la emergencia de CL. Las CB recientemente descubiertas parecen tener una importante determinación de las características del ambiente e influir en el disparo de los otros tipos de neuronas espaciales, así como contribuir a la integración de vías como una fuente muy importante de información para la estabilización de los campos de lugar y la corrección de errores durante la integración de vías (Giocomo, 2016).

Figura 2. Representación esquemática de las células con disparo espacial

Mientras la rata recorre un campo abierto, se representan en el área de la arena los disparos de los diferentes tipos de neurona sobrepuestos a la trayectoria de la rata (líneas negras). Las células en mosaico o grid cells (GC) de la corteza entorrinal medial (CEM) muestran un patrón de disparo con campos de lugar (rojos) repetidos periódicamente para formar un mosaico que muestrea el espacio. Las células borde (CB), también localizadas en la corteza entorrinal medial, disparan cuando la rata se encuentra cerca de un límite o borde del espacio explorable; las células de lugar (CL) del giro dentado (GD) muestran características intermedias entre las GC y las CL de CA1, ya que muestran más de un campo de lugar (negro) pero no espaciados regularmente, mientras que las de CA1 tienen solo un campo de lugar. Finalmente, las células de dirección de cabeza (CDC) localizadas principalmente en el subículo (SUB) muestran una alta tasa de disparo en un estrecho rango de grados horizontales con un pico en su dirección preferente de disparo, mientras que los grados de la cabeza con respecto a la vertical no influyen en su disparo.

PRECESIÓN DE FASE THETA Y NEURONAS CON CORRELATO ESPACIAL

Siempre que una rata o ratón realiza un movimiento de traslación en el espacio, el potencial de campo local en el hipocampo muestra una gran amplitud de oscilación típicamente de alrededor de 7-9 Hz (O’Keefe, 2007; Vanderwolf, 1969). Durante las conductas como movimiento de cabeza o desplazamiento, el EEG hipocampal muestra una actividad rítmica de entre 6 y 11 Hz llamada actividad theta, que predomina cuando la rata corre a través de un campo del lugar en un corredor lineal. Además de sus disparos en correlación al espacio, las CL y las GC (específicamente las de la capa II) muestran una forma de código temporal o de fase con respecto a la actividad theta concurrente en el potencial de campo local (Hafting y cols., 2008; O’Keefe y Recce, 1993); y como fue mencionado previamente, su disparo ocurre preferentemente en el valle del ciclo de theta en marcha.

El disparo de las CL muestra también propiedades temporales, tienden a disparar en ráfagas cortas de entre 1 y 4 potenciales de acción y el tiempo de disparo de estas guarda una relación funcional con el EEG registrado concurrentemente en el hipocampo. Es así que la fase en la cual la CL dispara las espigas cambia de manera sistemática. Cuando el animal entra al campo de lugar, el disparo ocurre tarde en el ciclo de la actividad theta concurrente, pero cambia a fases progresivamente más tempranas cuando la rata corre a través del campo de lugar de dichas neuronas; este fenómeno fue llamado precesión de fase (Burgess, Donnett, Jeffery y O’Keefe, 1999; O’Keefe y Recce, 1993). La precesión de fase ocurre porque el disparo de las CL es modulado a una frecuencia ligeramente más alta que la frecuencia theta del potencial de campo local, y esta diferencia de frecuencia se incrementa con la velocidad de desplazamiento (Lengyel, Szatmary y Erdi, 2003; O’Keefe y Recce, 1993).

La fase de disparo de las CL se correlaciona mejor con la distancia viajada dentro del campo de lugar que con otras variables, como el tiempo empleado en el campo de lugar; es por eso que se considera que la fase de disparo constituye un código para la localización del animal, además del código de la tasa de disparo (Huxter, Burgess y O’Keefe, 2003; Jensen y Lisman, 2000).

Jeewajee y colaboradores (2014) realizaron un análisis de los correlatos de la fase de disparo de las CL y GC y la información contenida con respecto a varias características del ambiente bidimensional durante un episodio de forrajeo. Los autores encontraron que la fase de disparo de las CL y de las GC parece representar la posición del animal dentro del campo de disparo actual. La información crucial representada sería la distancia del animal con pico del campo de disparo localizado, ya sea delante o detrás del animal, junto con información actual de la dirección de su movimiento. Con este tipo de información codificada se puede entender que, si la posición de una meta es recordada mediante el almacén del patrón de actividad de las CL en la meta, un modelo simple de navegación es asumir que el animal regresa a la meta moviéndose de manera que incrementa el emparejamiento entre el patrón actual de actividad de las células de lugar y el patrón almacenado en la memoria. En este modelo simple, la fase de disparo de la células permitiría al animal conocer si su dirección corriente apunta hacia la meta o lo aleja de ella, muestreando locaciones hacia adelante o hacia atrás dentro de cada ciclo theta (Blair, Gupta y Zhang, 2008).

Sin embargo, otra hipótesis es que la relación del disparo de las CL —particularmente de CA1— con respecto al ciclo de actividad theta determinaría una secuencia de posiciones pasadas y futuras de la rata a lo largo de su trayectoria en un ambiente bidimensional disociado del fenómeno de precesión de fase (Itskov, Pastalkova, Mizuseki, Buzsaki, y Harris, 2008). De acuerdo con esto, Feng y colaboradores (2015) registraron cientos de neuronas hipocampales durante el recorrido de ratas en libertad de movimiento de un corredor lineal novedoso (un corredor lineal en el cual debe desplazarse la rata y que era desconocido para el animal), y observaron que el patrón de disparo en secuencia dentro del ciclo theta de la actividad de campo concurrente estuvo ausente en el recorrido inicial del corredor lineal, pero emergió inmediatamente después de la experiencia; mientras que la precesión de fase se presentó desde el inicio y se comportó como un fenómeno independiente de la experiencia. Esta evidencia apunta fuertemente a una disociación del fenómeno de precesión de fase que incluiría información sobre la posición del animal con respecto al pico de frecuencia de su campo de lugar, y por otro lado la relación de posiciones pasadas y futuras determinada por la secuencia del disparo de las CL en el ciclo de theta.

Aunque en este capítulo hemos hecho énfasis sobre el hipocampo y sus cortezas relacionadas, existe una conexión con las cortezas prefrontales prelímbica e infralímbica que es importante al menos mencionar. Se ha propuesto que las conexiones entre hipocampo y las cortezas prefrontales prelímbica e infralímbica pueden sostener la transmisión de información sobre la orientación espacial hacia las acciones dirigidas espacialmente, con base en los patrones de conectividad de entradas. El hipocampo septal e intermedio podrían sostener la codificación exacta del espacio a través de su conexión con la corteza entorrinal dorsolateral, mientras que el hipocampo intermedio y el temporal participarían en el control conductual a través de su conexión con la corteza prefrontal y regiones subcorticales, las cuales son críticas para transferir información del aprendizaje de lugar a la conducta (Bast, Wilson, Witter y Morris, 2009).

Como es evidente, la integración de la información espacial en la conducta de los individuos es un fenómeno tan fascinante como lo es la codificación del espacio. Actualmente se trabaja en la búsqueda de modelos que, partiendo de las características de las células con disparo espacial, puedan dar una explicación a los fenómenos de la navegación espacial, conjuntando la capacidad de integración de vías y la actividad del potencial de campo local en el rango de theta con la integración de la memoria episódica, con la cual el hipocampo está ampliamente involucrado.

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2 Centro de Investigación Biomédica de Michoacán. Camino de la arboleda 300, Ex Hacienda de San José de la Huerta, 58341, Morelia, Michoacán, México. Correo electrónico <maesolco@yahoo.com>, <maria.olverac@imss.gob.mx>.

Lenguaje y ejecución motora. La dinámica cerebral

Francisco Abelardo Robles Aguirre3
Diana Lizbeth Canela
Marisela Hernández González
Miguel Ángel Guevara Pérez

INTRODUCCIÓN

La comunicación se lleva a cabo en todos los animales y tiene como principal objetivo dar a conocer cierta información, sin embargo, este puede ser o no intencional, es decir, nuestra respuesta corporal emite información que no necesariamente queremos dar a conocer; en este sentido se habla de respuestas motoras o gestuales que forman parte de un desarrollo evolutivo de la comunicación no intencional y que acompañan al habla. Esta comunicación, en cuanto que es un proceso común a distintas especies, no solo posee similitudes anatómicas y fisiológicas entre ellas, sino también diferencias significativas en sus bases cerebrales de la comunicación en mamíferos y distintas especies, lo que constituye una importante fuente de estudio para las neurociencias.

Belmalih y colaboradores (2009), Matelli, Luppino y Rizzolatti (1991), a través de un enfoque multiarquitectónico, elaboraron un mapa de las subdivisiones y funcionalidad del área cortical de los monos: la corteza motora primaria corresponde al área F1, y las regiones premotora (PM) y suplementaria (SMA) se subdividen en caudales (F2, F3, F4, F5p y F5c) y rostrales (F5A, F6 y F7) (Rizzolatti y Rozzi, 2015) (véase figura 1). Estas áreas se encuentran en interrelación con otras, por lo que no se puede hablar de una funcionalidad localizacionista, de modo que las áreas premotoras caudales envían proyecciones directas a la médula espinal y al tronco encefálico, mientras que las áreas rostrales terminan en el tallo cerebral. En cuanto a las conexiones corticales de las áreas motoras, existe una gran vinculación entre las áreas parietofrontales, por lo que la mayor cantidad de entradas a la corteza motora son de tipo somatosensorial y visual; cada área motora conectada recíprocamente a un conjunto específico de regiones parietales.

Figura 1. Regiones de la corteza motora primaria, premotora y motora suplementaria en monos, de acuerdo a la clasificación de Rizzolatti y Fogassi (2014)

Se muestra el interior del surco arqueado y la subdivisión de la región F5 (en F5a y F5p) al interior de este. Surcos y cisuras siguiendo a Cruz-Rizzolo y colaboradores (2011): ai, surco arqueado rama inferior; as, surco arqueado rama superior; asp, surco arqueado rama superior posterior; cs, cisura central; lf, cisura lateral; los, surco lateral orbital; ps, surco principal. Giros: FOG, giro fronto orbital; MFG, giro frontal medial; PRG, giro precentral; SFG, giro frontal superior; SMA, área motora suplementaria que incluye a F6 y F3.

Un área importante no solo en el control motor sino dentro de la comunicación es el área F5 (dividida en tres sectores: F5c, F5p y F5a), que se ha sugerido juega un papel crítico en la comprensión de la acción. Borra, Belmilah, Gerbella, Rozzi y Luppino (2010), y Dum y Strick (1991) sugieren que F5a es un sitio para la integración de señales sensoriales motoras que se originan en la corteza parietal y áreas prefrontales y rostrales, mientras que F5p y F5c codifican los actos de mano-mano y cara-boca, además de albergar neuronas motoras y visomotoras, incluidas las denominadas neuronas espejo. De este modo, el área F5 cuenta con poblaciones neuronales que pueden representar un acto motor, ya sea para codificar el objetivo general del movimiento, para ver cómo debe ejecutarse el acto motor dirigido a un objetivo, o incluso especificar los aspectos tempranos anteriores a la ejecución.

Además de las neuronas motoras, el área F5 también contiene neuronas visomotoras, entre ellas se describen dos categorías: canónicas y neuronas espejo; para esto se considera que la descarga visual dentro de los campos neuronales de esta área se desencadenan por la presentación visual de objetos en tercera dimensión. La mayoría de las neuronas canónicas responden selectivamente a objetos de un determinado tamaño, forma y orientación; típicamente la especificidad visual es congruente con la especificidad motora, esto es, realizan un mapeo visomotor (Rizzolatti y Rozzi, 2015). Esto quiere decir que hay una relación entre las características de los objetos que se están visualizando y el desencadenamiento de actividad en las neuronas motoras, por lo que si un objeto es de gran tamaño la respuesta motora será congruente a estas características; esto ocurre de modo independiente a si se llevará a cabo el movimiento o no. Adicionalmente, se ha encontrado que el área F6 hace un análisis contextual, con lo cual se puede llegar a determinar si realmente se ejecutará el movimiento predispuesto.

El otro tipo de neuronas visomotoras del área F5c son las neuronas espejo, estas, en comparación con las neuronas canónicas, no responden a la presentación del objeto, sino que se enfocan en el acto motor que está dirigido al objeto y cuando se observa el mismo acto motor realizado por otro individuo. Este conjunto de neuronas codifica las acciones de otros individuos en relación con las posibilidades de interacción y tiene una importancia crítica para la realización de los actos motores utilizando información previa que permite recuperar la representación motora de un acto motor observado o realizado (Rizzolatti y Rozzi, 2015).

LAS NEURONAS ESPEJO EN HUMANOS

El sistema de neuronas espejo en humanos se ha investigado a través de estudios neurofisiológicos y de neuroimagen mostrando que la población de neuronas espejo para acciones manuales incluye dos regiones principales: la región dorsal del lóbulo parietal inferior dentro del surco intraparietal, así como la corteza premotora ventral (PMv) y la parte caudal del giro frontal inferior (Rizzolatti y Rozzi, 2015) (véase figura 2).

La organización de la corteza frontal humana presenta grandes similitudes con el resto de los primates, principalmente en cuanto a la funcionalidad de las áreas corticales: el área motora primaria localizada caudalmente; se puede ubicar el área motora suplementaria en ambas especies; y por último, se encuentran también áreas premotoras dorsales y ventrales (Rizzolatti y Rozzi, 2015). Intentos de establecer una homología entre los lóbulos frontales en humanos y en primates no humanos sugieren que F5c posee un gradiente citoarquitectónico muy similar al de la porción ventral de la corteza premotora (PMv), mientras que la citoarquitectura de F5p es más similar a la encontrada entre la PMv y el pars opercularis en humanos (Petrides y Pandya, 1997). Finalmente, F5a, tiene mayores similitudes con el pars opercularis (Small, Buccino y Solodkin, 2012) (ver Figuras 1 y 2).

Figura 2. Principales giros, cisuras y surcos del lóbulo frontal izquierdo en humanos (Petrides, 2014)

Corteza motora primaria y premotora. Surcos y cisuras: aalf, rama ascendente de la cisura lateral; ascs, surco anterior subcentral; asfs, surco frontal superior accesorio; cs, cisura central; ds, surco diagonal; fps, surco frontopolar; half, rama ascendente horizontal de la cisura lateral; he, extensión horizontal del surco inferior precentral; ifms, surco frontomarginal intermedio; ifs, surco frontal inferior; imfs-v, surco frontal intermedio segmento ventral; imfs-h, surco frontal intermedio segmento horizontal; iprs-s, surco inferior precentral rama superior; iprs-p, surco inferior precentral rama posterior; iprs, surco inferior precentral; lf, cisura lateral; lfms, surco frontomarginal lateral; maprs, surco precentral marginal; mfms, surco frontomarginal medial; mprs, surco medial precentral; pimfs-d, surco frontal paraintermedial dorsal; pimfs-v, surco frontal paraintermedial ventral; pmfs-a, surco frontal posterior medio segmento anterior; pmfs-i, surco frontal posterior medio segmento intermedio; pmfs-p, surco frontal posterior medio segmento posterior; prts, surco pretriangular; sfps, surco superior frontal paralelo línea media; sfs, surco frontal superior; sfs-a, surco frontal inferior anterior; sfs-p, surco frontal superior posterior; sfs-surco frontal superior anterior; sprs, surco precentral superior; ts, surco triangular. Regiones: IFG, giro frontal inferior; MFG, giro frontal medio; PMd, corteza premotora sección dorsal; PMv, corteza premotora sección ventral; SFG, giro frontal superior; Tr, pars triangularis; Or, pars orbitalis; Op, pars opercularis; SMA, área motora suplementaria, sección del giro frontal superior dentro del área 6 de Brodmann.

Estudios utilizando resonancia magnética funcional (Buccino, Binkofski, Fink, Fadiga, Fogassi, Gallese y cols., 2001) y tomografía por emisión de positrones (Rizzolatti, Fadiga, Matelli, Bettinardi, Paulesu, Perani y cols., 1996) han mostrado actividad en regiones premotoras y área de Broca, ante la observación de representaciones de manos, pies o bocas de modo similar a la ocurrida durante la observación de acciones. Aunque el área de Broca ha sido considerada como evidencia del localizacionismo en procesos cognitivos (lenguaje primordialmente) por el procesamiento de acciones motoras orofaciales y del habla que realiza, también participa en la representación motora de acciones manuales sin intervención lingüística (Binkofski y Buccino, 2004; Ehrsson, Fagergren, Jonsson, Westling, Johansson y Forssberg, 2000).

A pesar de estas semejanzas, el lenguaje verbal desarrollado en los humanos se diferencia significativamente; además, las áreas de Brodmann (BA) 44 y 45, particularmente en el hemisferio izquierdo, se encuentran más extendidas y con conexiones más densas hacia regiones temporales y parietales (véase figura 3).

EL HABLA COMO UN PROCESO PERCEPTIVO-MOTOR

El sistema espejo tiene gran relevancia en el proceso de imitación, ya que activa las neuronas de los músculos que se utilizan para producir los movimientos observados, con los cual se requiere la capacidad de traducir un movimiento observado en una copia motora. Estos hallazgos condujeron a Rizzolatti y Arbib (1998) a proponer que las neuronas espejo podrían representar el proceso mediante el cual el lenguaje evolucionó, ya que gracias a las neuronas espejo la observación y el hacer se convierten en manifestaciones de una única facultad comunicativa.

De acuerdo a esta propuesta, el lenguaje habría evolucionado de la comunicación gestual, utilizando las representaciones de acciones manuales codificadas en los circuitos de las regiones premotoras (Skipper, Goldin-Meadow, Nusbaum y Small, 2007). Evidencia indirecta a favor de esta posición proviene de estudios que han mostrado la actividad similar en regiones cerebrales durante la observación y la ejecución del habla, por ejemplo, la porción inferior del giro y el surco precentrales, el pars opercularis (MacSweeney y cols., 2000; Fadiga y cols., 2002) y la actividad de las regiones homólogas F5a, F5c/F5p en el mono durante la observación-ejecución de acciones (Fadiga, Fogassi, Gallese y Rizzolatti, 2000).

Un estudio que utilizó las imágenes de resonancia magnética para reconstruir una red de activaciones, a partir del modelado por ecuaciones estructurales de participantes escuchando e imitando sílabas distintas (/pa/, /fa/, /ta/, /tha/), encontró que ambas redes (escucha e imitación) son esencialmente iguales, difiriendo significativamente solo en el incremento de su actividad durante la imitación (Mashal, Solodkin, Dick, Chen y Small, 2012).

Figura 3. Áreas de Brodmann (BA) relativas a las regiones anteriores del lóbulo frontal, por delante de las áreas premotoras en el cerebro humano y sus homólogas en el mono, de acuerdo a Badre y D’Esposito (2009) siguiendo la clasificación de Petrides y Pandya (1994)

En el mono, el área homóloga de la 44 se encuentra en la sección más anterior de la rama inferior del surco arqueado.

A nivel conductual, la relación entre las regiones perceptivas y motoras puede generar un efecto de interferencia en tareas que utilicen un distractor. Así por ejemplo, Yuen, Davis, Brysbaert y Rastle (2010) reportaron este efecto de interferencia entre la producción lingüística y la escucha cuando, al solicitarle a participantes que produjeran sílabas con sonidos /k/ o /s/ iniciales, se les presentaba auditivamente un distractor utilizando sílabas con las mismas /k/, /s/, de manera congruente a las producidas o con un sonido /t/ inicial. Cuando los participantes escuchaban la sílaba con /t/ inicial, es decir, el distractor, su producción se afectaba incrementando el contacto alveolo-palatal con la lengua en la producción de /k/ o /s/, relacionado a la producción del sonido /t/ en inglés.

Utilizando resonancia magnética, diversos estudios han reportado el incremento en la actividad de las regiones motoras asociadas al habla ante la percepción de habla utilizando estimulación solo visual (Nishitani y Hari, 2002), auditiva (Tettamanti, Buccino, Saccuman, Gallese, Danna, Scifo y cols., 2005) o ambas (Skipper, Nusbaum y Small, 2005, 2006; Skipper, van Wassenhove, Nusbaum y Small, 2007).

De este modo, el conocimiento conceptual no estaría representado en abstracto, de manera amodal y arbitraria, sino que estaría mapeado dentro del sistema sensorio-motor (Gallese y Lakoff, 2005). Evidencia neurofisiológica de la relación entre la acción explícita y la imaginería motora apunta en ese sentido (Solodkin, Hlustik, Chen y Small, 2004). Así, por ejemplo, en un rango de 200 ms a partir de su presentación, la decodificación de verbos de acción interfiere con el movimiento de la extremidad referenciada (Boulenger, Roy, Paulignan, Deprez, Jeannerod y Nazir 2006). Se sabe también que existe modulación del sistema motor mientras se realiza una tarea de decisión semántica (Sato, Mengarelli, Riggio, Gallese y Buccino, 2008) y que dicha modulación de la actividad motora es mayor; por decir, en una tarea donde se pida a los voluntarios hacer que su mano realice algún movimiento (alejándose o acercándose), cuando se leen oraciones que describen la dirección de un objeto en movimiento similar (alejándose o acercándose), o cuando se leen oraciones que no mencionan movimiento alguno o el movimiento es contrario (Glenberg, Sato, Cattaneo, Riggio, Palumbo y Buccino, 2008). Glenber y Kaschak (2002), por ejemplo, presentaron oraciones del tipo:

(3.1) Andy delivered the pizza to you
Andy entregó la pizza a tú
Andy te entregó la pizza

(3.2) You delivered the pizza to Andy
Tú entregaste la pizza a Andy
Le entregaste la pizza a Andy

Debido a que (3.1) y (3.2) son idénticas ortográficamente y tienen las mismas propiedades fonológicas en inglés, pero describen acciones distintas, se esperaba que siempre que la oración tuviera sentido, ocurriera una respuesta más rápida ante esta. No obstante, se instruyó a los participantes responder «sí» o «no», no verbalmente sino a través de un movimiento: «sí» era un movimiento del brazo desde un sitio ubicado enfrente del participante hacia su pecho y «no» era lo contrario, un movimiento del brazo desde un sitio ubicado al frente del participante hacia la pantalla de presentación de estímulos. Cuando el movimiento del brazo tenía la misma dirección que el movimiento expresado en la oración, la latencia de respuesta disminuía, superponiéndose a lo esperado.

El mecanismo propuesto para tal mapeo sensorio-motor es que las oraciones son entendidas vía la simulación de los eventos descritos y que esta simulación reactiva patrones de actividad cerebral creados durante la acción previa. Evidencia electrofisiológica ha mostrado que la presentación subliminal (a través de la presentación en pantalla de una palabra por 50 ms) de verbos de acción durante la preparación de un movimiento (alcanzar un objeto colocado frente al punto de fijación) afectaron la ejecución motora reduciendo el potencial evocado relacionado con la preparación del movimiento en regiones centrales con respecto a la presentación de otro tipo de palabras, como sustantivos o una cadena de consonantes (Boulenger y cols., 2008).

El papel propuesto por el sistema de neuronas espejo en humanos ha sido entonces descrito en dos niveles distintos: I) con respecto a la articulación del habla, donde la percepción de sonidos relevantes parece depender de la experiencia previa en la producción de esos sonidos, esta es la relación observación-ejecución aplicada al lenguaje, y II) a partir del entendimiento de palabras y oraciones relacionadas con acciones, donde los circuitos cerebrales relacionados con la ejecución motora son críticos para la representación lingüística de tal ejecución (Small, Buccino y Solodkin, 2012).

Así, el reclutamiento de neuronas de las regiones motoras y premotoras ocurre normalmente durante los fenómenos perceptivos y cognitivos, y esto no excluye al lenguaje. Algunos autores han propuesto que este involucramiento motor responde a señales perceptuales ruidosas por estimulación enmascarada (Osnes, Hugdahl y Specht, 2011). Sin embargo, evidencia como la presentada en esta sección sugiere que el reclutamiento motor ocurre independientemente del ruido perceptivo, de modo disperso también a otras poblaciones neuronales que codifican otros dominios cognitivos y perceptivos. Ahora bien, este reclutamiento no es indicativo de que la actividad de las regiones motoras y premotoras son requeridas para el procesamiento de fonemas, palabras u oraciones, como en la evidencia expuesta (Fowler, 2015).

LA DINÁMICA CEREBRAL EN EL LENGUAJE

El reclutamiento de neuronas desde distintas regiones corticales u otras estructuras cerebrales, aunque difuminado, no ocurre de modo absolutamente azaroso durante el procesamiento lingüístico. Algunos principios suficientemente descritos en neurociencia toman prevalencia cuando de actividad amplia y difusa se trata. Así, un principio neuroanatómico fundamental requiere que exista una conectividad mayor y una coactivación local extensa en poblaciones neuronales de regiones contiguas, pero una conectividad más selectiva y específica entre regiones más alejadas de la corteza cerebral (Pulvermüller y Fadiga, 2015). Neuronas ubicadas en el mismo milímetro cúbico tienen una probabilidad muy alta de encontrarse conectadas; mientras que aquellas ubicadas en lóbulos distintos, por ejemplo, exhiben una conectividad mediada por relevos o directa pero reducida (Braitenberg y Schüz, 1998). Otro principio, esta vez neurofisiológico, es el propuesto por Donald Hebb, donde neuronas que, teniendo interconexiones, disparan de modo sincronizado tienden a multiplicar sus puntos de contacto, mientras que aquellas que no disparan de manera conjunta tienden a reducirlos (Hebb, 1949; O’Reilly, 1998).

Un ejemplo de la aplicación de los principios antes descritos podría ser el procesamiento léxico-semántico, cuya base anatómica ha generado controversia por la inespecificidad de las regiones implicadas. Esta inespecificidad ha conducido a la ubicación, con evidencia experimental abundante, del núcleo de una red semántica en distintos sitios por diferentes autores. Bookheimer (2002) propone, por ejemplo, el giro frontal inferior izquierdo, mientras que Binder y Desai (2011) optan por las regiones parietales inferiores; en tanto que Hickok y Poeppel (2007) apuestan por el área media del giro temporal inferior; y Patteron, Nestor y Rogers (2007) por el temporal anterior; sugiriendo, quizás, una multiplicidad de núcleos en regiones frontales, parietales y temporales densamente interconectadas sobre la base de una preferencia modal (Pulvermüller y Fadiga, 2015) (véase figura 4).

Lo anterior contrasta con la idea de que existe un solo núcleo, una sola región encargada del procesamiento semántico, y presupone entonces una aproximación en la cual el significado de las palabras se encuentra agrupado en poblaciones neuronales por categorías. Hay evidencia, por ejemplo, de que el giro frontal inferior (IFG) parece particularmente importante en el procesamiento de palabras-acción (Pulvermüller, 2005), en tanto que el giro temporal inferior (ITG) es especialmente relevante en el procesamiento de nombres de animales (Martin, 2007).

Figura 4. Los núcleos semánticos propuestos por Bookheimer (2002), Binder y Desai (2011), Hickok y Poeppel (2007) y Patteron y cols. (2007)

Se muestran además las categorías específicas asociadas a actividad en regiones corticales particulares reportadas en la literatura de acuerdo a Pulvermüller y Fadiga (2015); aTC/TC: corteza temporal anterior, iPC: corteza parietal inferior, MC: corteza motora primaria, m/iTC: región media de la corteza temporal, PMC: corteza premotora, PSC: corteza sensorial primaria, SMA: área motora suplementaria, sTC: corteza temporal superior. La reconstrucción del cerebro se obtuvo del atlas del programa público Freesurfer (Dale, Fischl y Sereno, 1999).

Pero estos núcleos semánticos no funcionan de acuerdo a la tradición localizacionista. Son centros integradores cuya función principal es reclutar poblaciones neuronales de áreas sensorio-motoras y mapear asociaciones entre estas, aun cuando estas áreas sensorio-motoras no sean esenciales para el significado (es decir, estas áreas reclutadas pueden hacer variar los patrones de activación entre participantes, dependiendo de la tarea, ya que codifican características perceptuales o motoras distintas de un concepto). De este modo, estudios con resonancia magnética de recepción pasiva (escucha o lectura) de palabras que representan acciones de distintas partes del cuerpo han resultado en actividad cerebral de áreas motoras normalmente involucradas en la ejecución (o la percepción) de acciones con la correspondiente región crítica para el movimiento de esa parte del cuerpo (por ejemplo, lamer, agarrar, patear) (Pulvermüller, 2013) (véase figura 5).

Debido a que el conocimiento semántico requiere correlacionar información proveniente de los sentidos, estas áreas perisilvianas denominadas núcleos semánticos (véase figura 4) funcionan como puentes entre la codificación de regiones de asociación en la corteza con modalidad sensorial específica, tornándose en zonas de asociación con modalidad no específica, es decir, regiones que dan cuenta del procesamiento semántico independientemente de la modalidad sensorial (Pulvermüller y Fadiga, 2015).

Figura 5. Modelo de conectividad cerebral ilustrando una red de núcleos de asociación léxico-semántico y activaciones de categorías específicas de acuerdo a la propuesta de Pulvermüller (2013)

Los círculos representan poblaciones neuronales locales y las líneas conexiones bidireccionales entre estos núcleos.

A partir de un meta-análisis con 11 406 estudios que valoraron la actividad cerebral en tareas lingüísticas (sonidos, sílabas, palabras y oraciones en producción y decodificación) a través de resonancia magnética, Skipper, Devlin y Lametti (2017) mostraron cómo regiones cerebrales involucradas en la producción motora del habla juegan un rol específico, dinámico y contextualmente determinado en la percepción de esta. Encontraron una correspondencia funcional entre regiones involucradas en movimiento no-lingüístico del aparato bucofonatorio y la percepción de sonidos, sean palabras o no palabras.

Un significativo traslape entre las coordenadas de actividad hemodinámica reportada como significativa para la escucha pasiva de palabras y no palabras, y para tareas de producción lingüística y no lingüística (movimientos de la boca sin producción de sonidos). Las regiones reportadas con mayor solapamiento fueron pars opercularis, giro y surco ventral precentral, surco ventral central, giro ventral postcentral, SMA, ínsula anterior, giro temporal superior y corteza parietal inferior (iPC). Entre las estructuras subcorticales se incluyeron al tálamo, putamen y cerebelo. El análisis de conectividad funcional de estas áreas mostró que la actividad de BA 6 dorsal se encontraba relacionada con el iPC, la ínsula con la región medial de BA 6, que a su vez tenía un patrón de actividad más ligado a BAs 44 y 45. Encontraron además que BA 6 región dorsal, cerebelo y BAs 1, 2, 3 se encontraban más relacionadas con el procesamiento de estímulos de bajo nivel como sílabas o palabras, mientras que BAs 44 y 45 se relacionaban con tareas de más alto nivel que implicaron oraciones, como detección de significado o violaciones sintácticas.

CONCLUSIONES

A pesar del debate relativo a la cuestión de si las regiones sensorio-motoras juegan un papel en la percepción del lenguaje y en el procesamiento del lenguaje al más alto nivel, existe evidencia suficiente para considerar que el procesamiento, desde su recepción y decodificación hasta su producción, puede no siempre involucrar regiones sensorio-motoras (ello es dinámicamente determinado por el contexto, es decir, cuenta con un margen amplio de variabilidad). Sin embargo, es posible que exista siempre un procedimiento de pareo o chequeo a partir de la activación de regiones alejadas de las tradicionales áreas perisilvianas implicadas en la producción y la recepción del lenguaje. En palabras de Skipper, Devlin y Lametti (2017): «las redes cerebrales encargadas de la codificación de actividades sensorio-motoras se encuentran involucradas de manera ubicua durante el procesamiento del lenguaje».

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3 Laboratorio de Neurociencia Cognitiva, Centro Universitario del Norte, Universidad de Guadalajara. Correo electrónico: <franciscoara@live.com>.

Las neuronas de la corteza prefrontal y su participación en la memoria

María Evelina Torres García
Carolina Sotelo Tapia
Andrea Cristina Medina Fragoso4
Gina Lorena Quirarte
Roberto Agustín Prado Alcalá
Miguel Ángel Guevara Pérez

INTRODUCCIÓN

Una de las estructuras cerebrales más recientes desde el punto de vista filogenético es la corteza prefrontal (CPF), la cual constituye el nivel más elevado de la jerarquía cortical. En general, esta estructura presenta mayor evolución en los primates, pero particularmente en los humanos la CPF abarca un volumen mayor respecto a las otras especies. Su posición anatómica, conectividad, así como sus características intrínsecas, la proveen de las propiedades necesarias para el control y ejecución de distintas tareas; jugando un papel importante en un gran número de funciones cognitivas superiores que hacen uso de la memoria. Tanto la memoria como el aprendizaje son algunas de las funciones esenciales para la adaptación y sobrevivencia de los organismos, además de que proveen de un sentido de continuidad a nuestras vidas. A lo largo de este capítulo describiremos las características de la CPF y mencionaremos algunas de las evidencias experimentales realizadas hasta ahora que han demostrado la participación que tiene en la consolidación de la memoria.

Antes de ahondar en las evidencias experimentales, es importante entender los conceptos de memoria y aprendizaje. El término aprendizaje se ha definido como la modificación de las respuestas conductuales que se producen a partir de una experiencia (Morgado, 2005). Por su parte, la memoria se refiere al fenómeno por el cual se retiene o se almacena la información adquirida, la cual puede ser recuperada a lo largo del tiempo y requiere de un proceso de consolidación que involucra cambios celulares para su estabilización (Stork y Welzl, 1999; Kandel, 2001).

Según su temporalidad, la memoria se ha clasificado en memoria de corto y largo plazo (MCP y MLP, respectivamente). Mientras que la MCP tiene una capacidad limitada, es frágil y de corta duración, la MLP no tiene un límite conocido y puede almacenar información de manera permanente (Tulving, 1987). Se ha mencionado que para que la información se almacene de manera duradera es necesaria su repetición, que haya un incremento en la intensidad/magnitud del estímulo asociado a la experiencia a recordar, o que lo aprendido tenga un importante componente emocional (Cowan, 2008; Kandel, Schwartz, Jessell, Stiegelbaum y Hudspeth, 2013; McGaugh, 2004; Prado-Alcalá y Quirarte, 2007).

Para poder entender las bases biológicas de la memoria, muchos investigadores propusieron que la información se almacenaba en una o varias estructuras cerebrales. Una primera propuesta presentada a mediados del siglo pasado fue la de Hebb (1949), quien mostró nuevas ideas acerca de cómo las estructuras cerebrales cooperan y forman las bases de la memoria. Sin embargo, fue gracias a los estudios realizados por Scoville y Milner (1957) en el paciente Henry Gustav Molaison, conocido en la literatura como H. M., que se centró la atención sobre el estudio de la memoria, la relación con las estructuras involucradas y el tipo de tarea a usar (Kandel y cols., 2013). Además de que en H. M. se determinó que los lóbulos temporales son importantes para la formación de nuevos recuerdos, ahora sabemos que otras estructuras cerebrales también son requeridas para el establecimiento de distintos tipos de memoria. Por ejemplo, el hipocampo está asociado con la memoria declarativa, la amígdala con la modulación de memorias con algún componente emotivo (Cahill y McGaugh, 1998) y el estriado con la memoria procedimental o de hábitos; algunas regiones de la neocorteza, como la CPF, se han vinculado de manera importante con la memoria junto con las estructuras cerebrales mencionadas (Squire y Dede, 2015). Estos conocimientos han dado pie a la noción de que se requiere de la actividad integrativa de un conjunto de estructuras para la formación de la memoria.

Actualmente, la restricción en investigación en primates no humanos ha llevado al uso de roedores y de otras especies animales. Por lo tanto, es importante que consideremos las interpretaciones que se han dado a los hallazgos en roedores (aquí, limitados a Rattus norvegicus) y primates. La homología de esta región entre primates y roedores está establecida con base en su conectividad (Fuster, 2015). En la siguiente sección presentamos las principales características anatómicas de la CPF en primates, así como su homología en roedores.

HOMOLOGÍA DE LA CPF ENTRE PRIMATES Y ROEDORES

La CPF es, ontogénicamente, la última área cortical en desarrollarse. Esta región cortical se posiciona en la región más anterior del lóbulo frontal, y se le ha atribuido un papel importante en la organización de la conducta y en los procesos cognitivos (Fuster, 2008) (figura 1), debido a que es la región cortical con mayor número de conexiones con áreas asociativas temporales y parietales (Portellano, 2005). Además, tiene conexiones con áreas subcorticales como los ganglios basales, el cerebelo, el hipocampo, la corteza del cíngulo, la amígdala y los núcleos del tallo cerebral, entre otras (Goldberg, 2002).

En el último siglo, diversos grupos de investigadores se dedicaron a estudiar la neuroanatomía de la corteza frontal, logrando diferenciar a la corteza frontal en área motora y no motora. Uno de los trabajos que resume esta diferenciación fue el realizado por Kolb (1984) comparando la anatomía de primates y no primates; en esta revisión propone la división del lóbulo frontal en dos regiones, y demostró que la región del giro precentral es capaz de producir movimientos cuando es estimulada eléctricamente, así como de déficits motores gruesos cuando es extirpada. La otra región, más rostral, no produce movimientos cuando es estimulada, ni déficits motores cuando es extirpada. Además, esta división funcional coincide con una distinción anatómica particular, que es la presencia de una capa de células granulares (capa IV), presente únicamente en la región más rostral, es decir, la región no motora. Así, a esta región de la corteza frontal granular se le conoce con el nombre de corteza prefrontal, CPF.

Además de considerarse una corteza frontal no motora granular, Rose y Woolsey (1948) propusieron otro criterio para identificar a la CPF: las conexiones tálamo-corticales. Estas proyecciones que vienen principalmente desde el núcleo mediodorsal del tálamo, a diferencia de otros núcleos talámicos, son recíprocas y densas (Groenewegen, 1988).

Figura 1. La parte sombreada del cerebro representa a la corteza prefrontal

Otra referencia para identificar a la CPF surgió desde el punto de vista citoarquitectónico. Algunos científicos han utilizado el mapa de Brodmann de cerebros de primates para localizar las áreas prefrontales, situándolas frente a la corteza motora y premotora (áreas 4 y 6) en el lóbulo frontal; y comprende las áreas 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 24, 32, 46 y 47 de Brodmann, incluyendo a la corteza anterior del cíngulo (regiones 24, 25) (Dalley, Cardinal y Robbins, 2004). En humanos y primates, se divide en corteza lateral (ventrolateral, dorsolateral), medial (ventromedial) y orbital (Öngur y Price, 2000) (figura 2).

Figura 2. Representación de la división de la corteza prefrontal: lateral, medial y orbital

Tomando en consideración esta división de la CPF, diversos estudios han propuesto la participación de la corteza prefrontal dorsolateral (CPFdl) en el procesamiento de tareas cognitivas como la planeación, la memoria, la solución de problemas complejos, la flexibilidad mental, entre otros (Stuss y Alexander, 2000). A la corteza prefrontal orbital (CPFo), debido a sus conexiones con estructuras que pertenecen al sistema límbico, se le ha asociado con en el procesamiento emocional, la conducta social, y en la toma de decisiones basadas en estimaciones de riesgo-beneficio (Risberg y Grafman, 2006; Bechara, Damasio y Damasio, 2000). Finalmente, a la corteza prefrontal medial (CPFm) se le ha relacionado con las funciones ejecutivas, como la toma de decisiones, el monitoreo, la selección atencional, el autocontrol, la secuenciación de conductas, la regulación emocional y la memoria (Marsh, Blair, Vythilingam, Busis y Blair, 2007).

Por otra parte, la CPF de roedores presenta ligeras diferencias. Una de ellas es que, a diferencia de la CPF de los primates, donde su principal característica es la presencia de una prominente capa granular, en la CPF del roedor no está clara la presencia de la capa IV y pueden distinguirse la capa I, conocida como capa granular externa que contiene neuronas piramidales pequeñas; las capas II/III, que presentan neuronas piramidales pequeñas y medianas; y las capas V/VI, con grandes células piramidales y gran variedad de células tipo fusiforme (Van De Werd y Uylings, 2014). Sin embargo, como ha sido mencionado anteriormente, se ha establecido cierta homología entre primates y roedores. La característica principal que permite esta aseveración son las proyecciones recíprocas que tiene con el núcleo mediodorsal del tálamo, característica compartida por todos los mamíferos (Fuster, 2015), además de su alta relación con el sistema límbico y el sistema dopaminérgico.

Con respecto a la CPFm de la rata, estudios neuroquímicos, fisiológicos y anatómicos han permitido distinguir tres regiones. De la zona ventral hacia la dorsal, encontramos a la corteza infralímbica (IL), la corteza prelímbica (PL) y el área del cíngulo anterior (ACa) (Heidbreder y Groenewegen, 2003) (figura 3). Dichas regiones presentan patrones de conectividad similares u homólogos a los de los primates, y se ha propuesto que las regiones dorsales y ventrales de la CPFm son equivalentes a las áreas 32 y 25 de Brodmann, respectivamente (Gass y Chandler, 2013).

La CPFm ha sido considerada como el mayor modulador e integrador de la conducta, incluso se le ha asociado con el aprendizaje y la memoria, particularmente de eventos emotivos, debido a su conectividad con el circuito límbico (Giustino y Maren, 2015; Malin y cols., 2007). También se le involucra en procesos nociceptivos y de anticipación del dolor, evaluando la contingencia entre la conducta y la estimulación aversiva en tareas de condicionamiento, y modulando y analizando las memorias de miedo (Fuchs, Peng, Boyette-Davis y Uhelski, 2014; Jahn, Nee, Alexander y Brown, 2016).

En la siguiente sección discutiremos acerca de algunos trabajos que muestran la participación de la CPF en la formación de la memoria a largo plazo.

Figura 3. Representación de la división de la corteza prefrontal en el cerebro de la rata en un corte coronal: área del cíngulo anterior (ACa), prelímbica (PL) e infralímbica (IL)

Se muestra en la parte sombreada de la cara lateral de un cerebro de roedor.

CORTEZA PREFRONTAL Y SU PARTICIPACIÓN EN LOS PROCESOS DE APRENDIZAJE Y DE MEMORIA

Estudios en primates y humanos

Hasta años recientes se sugería que la CPF hacía uso de información previamente almacenada en estructuras subcorticales (p. ej., amígdala e hipocampo) para la evocación de la memoria. No obstante, evidencias recientes ponen de manifiesto que posee una participación más amplia.

Joaquín Fuster es un neurocientífico que ha estudiado la participación de la CPF en la realización de tareas complejas. Dentro de los estudios que ha realizado, ha vinculado a esta región cerebral con el proceso de memoria, mencionando que la CPF abarca tres importantes aspectos del procesamiento del estímulo: las características propias del estímulo, el mantenimiento de la información (tiempo de retraso) y la selección conductual adecuada realizada por el sujeto. Para esto, realizó un estudio en monos, en los que registró el número de disparos de las células nerviosas de la CPF y del núcleo mediodorsal del tálamo en una tarea de respuesta con retraso, paradigma en el cual se daba a elegir entre dos opciones al sujeto y tenía que dar su respuesta después de un periodo de retraso. Este investigador observó un aumento en el número de disparos durante el periodo de presentación del objetivo y que el pico de disparos más alto estuvo presente durante el tiempo de retraso de la tarea. El autor mencionó que estos cambios podrían interpretarse como evidencia del papel que juega el circuito frontotalámico en el proceso de atención a los estímulos involucrados en la memoria. Este trabajo se ha considerado como uno de los estudios pioneros que vinculan la actividad de la CPF con la memoria de trabajo (Fuster y Alexander, 1971).

Por su parte, Braver y colaboradores (2001) sugirieron la participación de la región de la CPF ventrolateral (CPFvl), y de la CPFdl tanto en la memoria de trabajo (MT) como en la MLP. En su estudio, utilizaron la técnica de imagen de resonancia magnética funcional (IRMF) para comparar estas regiones de la CPF y mostraron su activación selectiva a un tipo de memoria. En este trabajo, los sujetos realizaron la tarea n-back para MT, esta tarea consta de la aparición de una figura por un corto periodo en la pantalla y, después de desaparecer y aparecer de nuevo, el individuo debe señalar si la figura se encuentra donde estaba anteriormente y memorizar su nueva posición para continuar con el siguiente ensayo. Además realizaron las tareas de codificación de MLP, las cuales fueron de memorización y recuperación de información (reconocimiento). Los resultados mostraron que la CPFdl se activa selectivamente durante la realización de la tarea de MT, mientras que la CPFvl se activaba en ambas tareas de memoria.

Asimismo, existen evidencias experimentales suficientes que demuestran que la CPFvl y la CPFdl podrían contribuir en diferentes procesos de manera complementaria para la formación de la MLP. Sin embargo, algunos otros estudios muestran lo contrario, debido a que la CPFvl contribuye a la capacidad de seleccionar la información del ítem relevante para el objetivo, y a que este procesamiento fortalece la representación de las características relevantes de los ítems durante la codificación de la MLP; mientras que la CPFdl puede contribuir a la capacidad de organizar múltiples piezas de información en la MT, mejorando así la asociación entre los elementos que contribuyen a la MLP (Braver, Barch, Kelley, Buckner, Cohen, Miezin y cols., 2001; Uncapher y Rugg, 2005; Staresina y Davachi, 2006; Blumenfeld y Ranganath, 2007).

Una vez formada la memoria, el sujeto tiene que ser capaz de recuperarla. Dicha evocación no depende de una región cerebral en particular, sino que requiere la participación de distintas estructuras cerebrales. Algunos estudios han demostrado la interacción de ciertas regiones cerebrales con la CPF durante la evocación. Por ejemplo, en un estudio de imagenología con IRMf, se observaron los patrones de actividad de la CPF ventromedial (CPFvm) y del hipocampo, asociados a la información de memorias autobiográficas recientes (dos semanas) y remotas (10 años). Como resultado, se demostró que la activación de la CPFvm está asociada a recuerdos autobiográficos recientes y remotos, aunque se presentó mayor actividad en los recuerdos remotos. De forma similar se observó actividad en el hipocampo, pero se encontró una activación más evidente del hipocampo posterior cuando se recordaban las memorias remotas. Se concluyó que ambas estructuras participan más en la evocación de recuerdos remotos, y probablemente en la consolidación de la información de las memorias remotas (Bonnici, Chadwick, Lutti, Hassabis, Weiskopf y Maguire, 2012).

En otro trabajo relacionado con la actividad de distintas áreas frontales y su asociación con la evocación de eventos emotivos, Erk y colaboradores (2003) investigaron si un contexto con carga emocional modula la actividad cerebral durante la evocación de información con carga emocional. Los resultados obtenidos por IRMf demostraron una activación de la corteza frontal inferior para el recuerdo en general, mientras que, en un contexto con carga emotiva positiva, el recuerdo fue predicho por la activación de la región parahipocampal anterior derecha y las áreas visuales del cerebro; en un contexto con carga negativa, el recuerdo fue predicho por la activación de la amígdala. Por lo tanto, los autores demostraron que la codificación exitosa de una memoria episódica está modulada diferencialmente por la carga emocional del contexto.

Estudios en roedores

Los estudios previamente presentados resaltan la importancia de examinar las diferencias funcionales de las regiones de la CPF y su relación con otras áreas cerebrales para la formación de la memoria y su evocación en humanos. Con la finalidad de profundizar sobre el conocimiento de este tema, se ha recurrido al uso del modelo animal. Como hemos mencionado previamente, la CPFm en roedores presenta distintas subregiones, cada una de estas se caracteriza por sus aferencias y eferencias específicas. La especificidad en las conexiones de las distintas regiones de la CPFm determina la participación de cada una de ellas en las distintas etapas y tipos de memoria. En la literatura hay amplia evidencia experimental que correlaciona la actividad de la región IL con el proceso de extinción (Quirk y Mueller, 2008) y con el control del miedo (Sotres-Bayon y Quirk, 2010). Asimismo, se relaciona a la región PL con la evocación de recuerdos relacionados con una experiencia asociada al miedo (Blum, Hebert y Dash, 2006; Burgos-Robles, Vidal-Gonzalez y Quirk, 2009; Vidal-González, Vidal-González, Rauch y Quirk, 2006); y a la región ACa con el proceso de adquisición (Bissière, Plachta, Hoyer, McAllister, Olpe, Grace y cols., 2008; Sacchetti, Baldi, Lorenzini y Bucherelli, 2003; Tang y cols., 2005). También a la región ACa, debido a sus conexiones con regiones asociadas a la vía medial del dolor, se le ha relacionado con la adquisición de eventos aversivos (Vogt, Finch y Olson, 1992) y se ha caracterizado como el modulador del componente emotivo del dolor (Bush, Luu y Posner, 2000), capaz de modular la eficiencia del aprendizaje de tareas que dependen de la amígdala (Bissière y cols., 2008).

Por otro lado, se ha propuesto que las regiones PL e IL juegan papeles complementarios u opuestos en respuesta a eventos estresantes, de tal manera que ambas podrían estar modulando el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA) (Radley, Arias y Sawchenko, 2006; Radley, 2012), y por lo tanto la memoria de eventos aversivos. Se ha reportado que la actividad de la región PL promueve el bloqueo del eje y por lo tanto la liberación de hormonas de estrés, mientras que la actividad de la región IL podría estar asociada a la activación del eje (Radley y cols., 2006; Tavares, Correa y Resstel, 2009). El efecto de ambas regiones sobre el eje se ha explicado con base a sus conexiones con otras áreas; la región PL recibe principalmente proyecciones del hipocampo ventral y de la amígdala basolateral, estructuras asociadas a la expresión de miedo condicionado (Hoover y Vertes, 2007; Sotres-Bayon, Sierra-Mercado, Pardilla-Delgado y Quirk, 2012). Por otra parte, la región infralímbica está interconectada con la amígdala, preferentemente con la región centromedial, cuyas funciones están relacionadas con la inhibición de respuestas de miedo, la activación del sistema nervioso autónomo y la regulación del eje HHA.

En relación con los estudios mencionados en las líneas previas, donde se asocia a la CPFm con el estrés, Barsegyan, Mackenzie, Kurose, McGaugh y Roozendaal (2010) evaluaron la participación de hormonas del estrés. Sus resultados demostraron que la administración de un agonista a los receptores a glucocorticoides (GRs) mejora la memoria en ratas entrenadas en una tarea de evitación inhibitoria,5 y este efecto está mediado por la actividad noradrenérgica de dicha región, por la activación de receptores esteroides membranales y por el aumento de la proteína cinasa dependiente de AMPc. En otro trabajo se reportó que la lesión de la amígdala basolateral bloquea el efecto de facilitación de la memoria; incluso se observó que la administración de un agonista de los GRs en la CPFm induce un incremento de la proteína cinasa Erk1/2 fosforilada en la amígdala basolateral. Cuando este incremento es bloqueado ya no se observa la mejoría en la memoria derivada por la activación de los GRs en la CPFm. De manera interesante, observaron que la administración de un agonista en la amígdala basolateral aumenta los niveles de la proteína Erk1/2 fosforilada en la CPFm y el bloqueo de esta proteína en dicha región, impide la facilitación de la memoria inducida por la activación de GRs en la amígdala basolateral; demostrando así una directa conectividad entre la amígdala y la CPFm que participa en la consolidación de la memoria (Roozendaal, McReynolds, Van der Zee, Lee, McGaugh y McIntyre 2009).

Se sabe que la formación de la memoria requiere de ciertos sistemas de neurotransmisión. Las neuronas de la CPF, al igual que la mayoría de las neuronas del cerebro, utilizan ácido gamma aminobutírico (GABA) y glutamato como neurotransmisores. Ambos neurotransmisores regulan la excitabilidad de las neuronas (GABA es un inhibidor, mientras que el glutamato es un excitador) al acoplarse a sus respectivos receptores. Tomando esto en consideración, la excitabilidad de las neuronas puede ser manipulada farmacológicamente utilizando agonistas o antagonistas de los receptores de los neurotransmisores. En algunos estudios se ha reportado que la inactivación reversible con muscimol (agonista del receptor a GABA) del área PL indujo un deterioro en la expresión del miedo sin afectar la extinción de la memoria, mientras que la inactivación de la región IL no produce defectos en la expresión del miedo, pero sí un deterioro en la extinción de la memoria (Sierra-Mercado, Padilla-Coreano y Quirk, 2011). En particular, se ha determinado que la actividad de los receptores GABA en la corteza prefrontal dorsolateral y en la CPFm participan en la formación de la memoria (Izquierdo y cols., 2007).

Uno de los sistemas de neurotransmisión ampliamente estudiado en relación con la memoria es el sistema glutamatérgico. Se sabe que la actividad del glutamato a través de la activación de sus receptores ionotrópicos (receptores acoplados a canales iónicos) en la postsinapsis permite la entrada de iones que despolarizarán a la neurona, iniciando diferentes cascadas de señalización requeridas para que se lleven a cabo cambios plásticos que permiten el mantenimiento de la memoria. Ya ha sido demostrado que esta actividad glutamatérgica ocurre en milisegundos. Una vez que ocurre la liberación del glutamato por parte de la presinapsis, el glutamato activa en primer lugar a los receptores ionotrópicos AMPA (ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico) y, en cuestión de segundos, la neurona postsináptica se despolariza, liberando iones de Mg2+ que se encuentran bloqueando los receptores ionotrópicos de NMDA (N-metil-D-aspartato). Una vez desbloqueados se abren y permiten un gran flujo de Ca2+ al interior de la neurona; incluso hay flujo de Ca2+ a través de canales dependientes de voltaje. Todo esto provoca la activación de enzimas denominadas cinasas, las cuales modulan diferentes sustratos que están asociados a factores de transcripción y síntesis de ARNm y proteínas involucradas en cambios en el citoesqueleto, o a la producción de más receptores AMPA que en cuestión de horas viajan a las zonas de la membrana neuronal donde se inició el estímulo para insertarse y así contribuir a la estabilización de la sinapsis.

Si bien estos mecanismos celulares han sido estudiados principalmente en sinapsis del hipocampo, la participación de los receptores a glutamato en la memoria también ha sido evaluada en la CPF de roedores. Akirav y Maroun (2006) demostraron que la administración de un antagonista al receptor NMDA en la región reportada como CPF ventromedial (que para los autores corresponde a las regiones PL e IL de la CPF indiscriminadamente) de ratas que fueron sometidas a una tarea de reconocimiento de objetos generó deterioro en la memoria de largo plazo; incluso, la administración de una antagonista a los receptores NMDA en una región más delimitada, como lo es la región PL, produjo amnesia en ratas entrenadas en una tarea de discriminación de olores (Tronel y Sara, 2003). Con respecto al receptor NMDA, Izquierdo y cols. (2007) reportaron que la administración de un antagonista a receptores NMDA en la corteza prefrontal dorsolateral o en la CPFm de rata no produjo cambios en la retención de la memoria en una tarea de evitación (step-down). Aunque este último dato es controversial ya que Liang, Hu y Chang (1996) demostraron que el bloqueo de receptores AMPA o NMDA en la CPFm, antes o inmediatamente después del entrenamiento en la tarea de evitación inhibitoria, produjo amnesia en ratas, mostrando que el sistema glutamatérgico en la CPFm participa en la consolidación de la memoria. En el mismo trabajo de Izquierdo y colaboradores (2007), demostraron que la actividad de los receptores AMPA participa en la consolidación de la memoria de largo plazo.

Runyan, Moore y Dash (2004) propusieron que la dopamina de la CPFm participa en la formación de la memoria de un condicionamiento clásico, en el cual se requiere establecer asociaciones entre el estímulo incondicionado y el contexto. El mismo grupo de investigadores determinaron que dicha participación es dependiente de la actividad de los receptores a dopamina D1 de la CPFm (Runyan y Dash, 2004). Izquierdo y colaboradores (2007) encontraron que estos mismos receptores de la CPF dorsolateral y la CPFm en ratas entrenadas en la tarea de evitación participan en la consolidación.

Otro neurotransmisor que también participa en la consolidación de la memoria es la noradrenalina. Tronel, Feenstra y Sara (2004) monitorearon la liberación de dicho neurotransmisor en la CPFm a lo largo de dos horas; observaron dos picos, uno brevemente después del entrenamiento y el otro a las dos horas. Además, demostraron que el bloqueo de los receptores beta adrenérgicos en la región PL dos horas después del entrenamiento produjo amnesia en ratas entrenadas en una tarea de discriminación olfatoria.

La participación de estas subregiones ha sido estudiada principalmente utilizando diferentes metodologías. Como hemos visto, el uso de fármacos prevalece, pero usando una técnica de microestimulación en distintas regiones de la CPFm se encontró una relación disociable entre cada una de ellas, en distintos aspectos funcionales de la tarea de condicionamiento de miedo. Por una parte, no se observó un efecto en la expresión o extinción del miedo condicionado cuando se estimuló el ACa, mientras que al estimular la región PL se observó un incremento en la expresión del miedo condicionado y un bloqueo en la extinción. Resultados antagónicos a los observados en la región PL ocurrieron cuando se estimuló la región IL, donde se presentó un decremento en la expresión y una facilitación en la extinción (Vidal-González y cols., 2006).

Por medio del uso de registros electrofisiológicos de la actividad de potenciales de campo locales en la región PL e IL, se ha mostrado una correlación entre la actividad celular y la conducta de condicionamiento de miedo. Así, en la región PL se observa un decremento en la actividad durante la extinción de la memoria, mientras que la región IL presenta un incremento en su actividad; además, esta actividad eléctrica y conducta pueden variar dependiendo del sexo (Fenton, Pollard, Halliday, Mason, Bredy y Stevenson, 2014).

Es importante considerar que la teoría de la consolidación de la memoria ha propuesto que para que ocurra la memoria de largo plazo las señales de transducción deben llegar al núcleo de la neurona, en donde se lleva a cabo el proceso de transcripción, y posteriormente la traducción del ARNm recién sintetizado, finalizando con la síntesis de proteínas de novo, las cuales son requeridas para remodelar las sinapsis, permitiendo de esta manera que la huella de la memoria sea más estable. A este proceso se le conoce con el nombre de consolidación sináptica (Debiec, LeDoux y Nader, 2002; Frankland y Bontempi, 2005). Estudios recientes han demostrado que la CPFm tiene un papel importante en la consolidación de la memoria en una tarea de evitación inhibitoria, y que involucra los mismos mecanismos básicos propuestos para otras estructuras, pues al administrar un inhibidor de la traducción (anisomicina) se observa un deterioro en la formación de la memoria de largo plazo (González, Kramar, Garagoli, Rossato, Weisstaub, Cammarota y cols., 2013).

Mediante la administración de inhibidores de la ARN polimerasa y del ribosoma en la CPFm, se ha demostrado que la transcripción y la síntesis de proteínas también son requeridas para el establecimiento de la extinción (Santini, Feyder, Gangarossa, Bateup, Greengard y Fisone, 2012). En la extinción parecen ser necesarios los mecanismos de transcripción y de traducción en una ventana más reducida de lo que ocurre en la consolidación, ya que se ha demostrado que la síntesis de proteínas es requerida alrededor del establecimiento de la extinción y no más allá de una hora (Vianna, Igaz, Coitinho, Medina e Izquierdo, 2003).

El uso de marcadores neurales de genes de expresión temprana —como arc, ziF268 y c-fos—, así como de sus productos proteínicos, refuerza la participación de la CPFm en la codificación de la memoria. Estas proteínas están relacionadas con los cambios plásticos a largo plazo que ocurren después de que los sujetos adquieren la tarea y que permiten el establecimiento de la memoria (Frankland y Bontempi, 2005; Gusev, 2005). Además, estos experimentos han permitido identificar el papel funcional de la CPFm en memorias emotivas, apoyando la idea de la existencia de una regulación de la conducta de miedo por parte de esta región cortical. Estos resultados han permitido relacionar a las regiones dorsales con la expresión de la conducta de miedo y a la región ventral con su extinción (Courtin, Bienvenu, Einarsson y Henry, 2013). Asimismo, el uso de estos marcadores ha permitido correlacionar la participación de otras regiones cerebrales con eventos particulares de la tarea. Resulta interesante que la expresión de la proteína Arc en la CPFm es consistente con los patrones observados en el hipocampo y la amígdala, apoyando la idea de que la CPFm tiene un rol importante tanto en el procesamiento contextual como del miedo (Zelikowsky, Hersman, Chawla, Barnes y Fanselow, 2014).

Un estudio reciente realizado en nuestro laboratorio, usando una inactivación reversible, demostró que la regionalización de la CPFm influye de manera diferencial en la formación de la memoria. Empleando ratas entrenadas en la tarea de evitación inhibitoria, se determinó que la región del ACa no tiene ninguna participación en dicho proceso. La región PL e IL sí participan en la consolidación, sin embargo, si el tratamiento empleado para la inactivación se administra antes del entrenamiento en la región IL, genera dependencia de estado;6 lo cual no sucede si el tratamiento es dado de la misma manera en la región PL (Torres-García, Medina, Quirarte y Prado-Alcalá, 2017).

Otra serie de trabajos muy interesantes que han mostrado un papel relevante de la CPF en la formación de la memoria son los que se han enfocado en el estudio de los cambios neuromorfológicos.

Las neuronas piramidales son consideradas como las principales de la CPFm; los distintos estudios sobre estas se han centrado en temas que van desde la plasticidad neuronal a la cognición. Una característica de este tipo neuronal es la forma triangular del soma, que da nombre a la neurona, pero las características clave de la célula piramidal son un único axón, una gran dendrita apical, múltiples dendritas basales y la presencia de espinas dendríticas. Se ha demostrado que son estructuras fundamentales para el aprendizaje y la memoria (Bourne y Harris, 2007; Kasai, Fukuda, Watanabe, Hayashi-Takagi y Noguchi, 2010). Por lo tanto, cambios en estas estructuras, tanto en su densidad como en su morfología, podrían representar cambios en la fuerza y eficiencia sináptica, así como en la conectividad con otras estructuras. Además, estos cambios podrían reflejar modificaciones a gran escala en la conectividad de la CPFm, incluyendo al ACa, la corteza PL y la corteza IL, actuando en armonía con los sistemas de consolidación de la memoria (Frankland y cols., 2005).

Es importante mencionar que las investigaciones realizadas por Harris y Stevens (1989) permitieron postular la existencia de cuatro formas fundamentales de espinas dendríticas, delgadas, cortas, en hongo y ramificadas; a partir de las características geométricas precisas, que involucran dos regiones más o menos bien definidas: la cabeza y el cuello (Bourne y Harris, 2007; Harris y Stevens, 1989; Tashiro y Yuste, 2003). La proporción que guardan entre sí los distintos tipos de espinas no es constante; sin embargo, en las neuronas espinosas de proyección de algunas regiones cerebrales se observan proporciones más o menos constantes, encontrando aproximadamente una mayor cantidad de espinas delgadas (30 %), de hongo (40 %), de espinas gordas o cortas (alrededor del 20 %), y el resto de las espinas no rebasan el 5 % (Tarelo-Acuña, Olvera-Cortés y González-Burgos, 2000).

Las espinas dendríticas de las células piramidales de la CPFm representan los principales elementos postsinápticos de las sinapsis excitadoras. Estudios recientes han mostrado la presencia de cambios plásticos, reflejados en cambios estructurales y funcionales en las espinas dendríticas de las dendritas basales de la capa III en respuesta a la formación de MLP en el ACa (Restivo, Vetere, Bontempi y Ammassari-Teule, 2009), así como en la extinción de una tarea de condicionamiento de miedo (Vetere, Restivo, Cole, Ross, Ammassari-Teule, Josselyn y cols., 2011). Además, se ha observado que existe un balance entre la formación y eliminación de espinas y que este determina el cambio en su densidad y tipo (Chen, Lu y Zuo, 2014; Chen, Kellner, Zagrebelsky, Grunwald, Korte y Walla, 2015). En un estudio realizado por Xu y cols., (2009), se evaluó la dinámica en el cambio en la forma de la espina dendrítica en la corteza motora a lo largo del proceso de aprendizaje y de memoria en el ratón. Utilizando técnicas de microscopía in vivo, se observó la formación de espinas de cabeza pequeña inmediatamente después de la adquisición de una tarea motora, aunque después de esta rápida espinogénesis la densidad de espinas vuelve a su línea basal. En otro estudio donde de igual manera se evaluó la dinámica de las espinas dendríticas después de la retención a largo plazo de condicionamiento de miedo contextual, Vetere y colaboradores (2011) observaron un aumento significativo en la densidad y el tamaño de las espinas dendríticas apicales de la región IL y el ACa al evaluar la memoria de largo plazo. Sin embargo, al observar los cambios posteriores a la extinción de la respuesta condicionada la densidad de las espinas regresó a la línea base, pero no la proporción de espinas grandes en la región ACa; un resultado opuesto se observó en la región IL. Concluyeron que las fluctuaciones en la densidad y forma de las espinas dendríticas se producen en estas regiones corticales, tanto durante la formación como en la extinción de la memoria de condicionamiento de miedo al contexto.

Es importante señalar que no todas las espinas son susceptibles de eliminación; por ejemplo, las espinas de tipo hongo son más estables, correlacionando el tamaño de la cabeza con una mayor fuerza sináptica; mientras que espinas recién formadas son más susceptibles a ser eliminadas indicando una menor fuerza en la sinapsis (Fu y Zuo, 2011). La capacidad de aumentar o disminuir la densidad de espinas largas en respuesta a la actividad sináptica ha llevado a la sugerencia de que son espinas de aprendizaje, mientras que la estabilidad de espinas hongo e incremento en espinas cortas sugiere que estas son espinas de memoria (Bourne y Harris, 2007; Harris, 1999).

Finalmente, un estudio realizado por Bero y colaboradores (2014), quienes reúnen algunas técnicas inmuno e histoquímicas, de secuenciación génica, electrofisiología y optogenética, sugieren que ante un condicionamiento de miedo ocurren cambios sinápticos en la CPFm incluso una hora después del condicionamiento. Se demostró que en esta estructura se inicia el programa transcripcional necesario para que se den cambios plásticos, tales como la expansión de la zona activa sináptica y densidad postsináptica. Además, sugieren que existe un incremento en la plasticidad de las espinas dendríticas, así como en la eficiencia sináptica. Cuando inhibieron selectivamente la CPFm se observó una disminución en la activación del circuito entorrino-hipocampal, impidiendo la formación de la memoria de largo plazo. Sin embargo, en este estudio no se hizo una parcelación de las distintas regiones de la CPFm. Estos estudios nos indican que la eliminación o formación de espinas dependen del paradigma conductual, la fase de la memoria y del circuito en que participa.

CONCLUSIONES

La CPF es el área cortical más reciente desde el punto de vista filogenético, y ontogenéticamente es una de las últimas áreas corticales en desarrollarse. Se le ha atribuido un papel importante en la organización de la conducta y en diversos procesos cognoscitivos, siendo uno de ellos la memoria y, como hemos visto a lo largo de este capítulo, hay evidencias que ponen de manifiesto su participación en otros aspectos de la memoria, como la evocación y la extinción.

La CPF tiene una amplia conectividad con áreas asociativas temporales y parietales, así como con áreas subcorticales como los ganglios basales, cerebelo, hipocampo, corteza del cíngulo, amígdala, y los núcleos del tallo cerebral, entre otras. Esta interacción anatómica nos lleva a la reflexión de que el estudio de la participación de la CPF en los procesos de memoria requiere que se considere la participación diferencial de las regiones que la conforman (ACa, PL e IL) para tener información más precisa acerca de cómo se relaciona su funcionamiento con el proceso de la memoria.

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4 Departamento de Neurobiología Conductual y Cognitiva. Instituto de Neurobiología, Campus Juriquilla, UNAM. Correo electrónico: <acmedina@unam.mx>.

5 La tarea de evitación inhibitoria se usa tradicionalmente como una manera rápida y fácil de explorar la memoria de corto y de largo plazo, ya que se aprende en un solo ensayo. Esta tarea induce en el roedor un conflicto entre la preferencia innata por las zonas oscuras y su asociación con un estímulo aversivo (choque eléctrico). Si el sujeto hace una asociación correcta, evitará el lugar donde recibe el estímulo aversivo.

6 Dependencia de estado, una forma peculiar de aprendizaje en el que la información que ha sido aprendida mientras el animal se encuentra bajo la influencia de una cierta droga o fármaco (estado) puede ser recordada solo cuando el animal se encuentra en el mismo estado.

Consolidación de la memoria: de las moléculas a las espinas dendríticas

Paola Cristina Bello Medina
María Esther Gómez Pérez7
Gina Lorena Quirarte
Roberto Agustín Prado Alcalá
Andrea Cristina Medina Fragoso

INTRODUCCIÓN

En la vida cotidiana nos resulta familiar el hecho de que los recuerdos recientes requieren de cierto tiempo para estabilizarse y que, con frecuencia, este proceso puede verse interrumpido por la interferencia de algún estímulo distractor que, sin embargo, pierde su efectividad con el tiempo. La consolidación de la memoria se refiere precisamente a esta transformación de las representaciones internas, dependientes de la experiencia, así como a sus fundamentos neurobiológicos. Este proceso involucra modificaciones sinápticas y celulares en circuitos cerebrales en los que inicialmente se codifica la memoria y, mediante reactivaciones recurrentes, culmina en la distribución de información a lugares adicionales y en la integración de nueva información con el conocimiento ya existente (Dudai, Karni y Born, 2015; Winocur, Moscovitch y Bontempi, 2010).

HISTORIA DE LA CONSOLIDACIÓN DE LA MEMORIA

El primer documento que hace referencia a la consolidación de la memoria data de la época de los grandes oradores romanos y fue escrito por Marco Fabio Quintiliano, retórico y pedagogo hispanorromano del primer siglo a. C. En su obra «Institutione oratoria», Quintiliano señala el «hecho curioso […] de que el intervalo de una única noche aumentará en gran medida la fuerza de la memoria» y sugiere que «la fuerza del recuerdo […] se somete a un proceso de maduración durante el tiempo que interviene» (Quintilian, 2015).

En la época moderna, el origen del término consolidación, y su introducción al estudio moderno de la memoria, generalmente se atribuye a George Elias Müller, profesor en la Universidad de Gotinga, Alemania, y a su alumno Alfons Pilzecker, quienes propusieron que el aprendizaje no induce recuerdos instantáneos, permanentes, sino que la memoria requiere tiempo para quedar fija o consolidada y, por lo tanto, permanece vulnerable y puede afectarse durante un periodo de tiempo posterior al aprendizaje (Lechner, Squire y Byrne, 1999).

Müller y Pilzecker realizaron una serie de estudios a finales del siglo XIX en los cuales entrenaban a los participantes para aprender pares de sílabas sin sentido y, posteriormente, les daban la primera sílaba de cada par y les pedían que recordaran la segunda. Con este tipo de estudios, se observó que entre las sesiones de entrenamiento había una fuerte tendencia a que los pares de sílabas vinieran repetidamente a la mente de los voluntarios, a pesar de los intentos de suprimir esta intrusión. Por ejemplo, algunos individuos recordaban una sílaba en respuesta al par que le correspondía, pero, en pruebas subsecuentes, continuaban usando erróneamente la misma sílaba en respuesta a una sílaba que no le correspondía. Müller y Pilzecker llamaron perseveración a este fenómeno y describieron que ocurría predominantemente después del entrenamiento, decaía durante los minutos siguientes, y dejaba de presentarse después de un día. Ellos consideraron que estos errores se debían a la perseveración de material recientemente aprendido y especularon que eran el resultado de actividad transitoria en el cerebro que codifica la memoria asociativa funcionando como una forma de memoria de corto plazo. Además, sugirieron que la perseveración de pares de sílabas podría ser necesaria no solo para establecer las representaciones de las sílabas en la memoria, sino para reforzar las asociaciones entre ellas. Por lo tanto, la interrupción de la perseveración interferiría con la formación del aprendizaje asociativo. En apoyo a esta propuesta, ellos encontraron que el recuerdo de información recientemente aprendida (lista A de pares de sílabas) se ve alterado por el aprendizaje de otra información (lista X de interferencia) poco después del aprendizaje original, sugiriendo que los procesos subyacentes a los nuevos recuerdos inicialmente persisten en un estado frágil y se consolidan con el tiempo (Lechner, Squire y Byrne, 1999; McGaugh, 2000).

Las aportaciones de Müller y Pilzecker sentaron las bases para el estudio científico de la formación de recuerdos duraderos. Más recientemente, entre los contribuidores históricos en el área, debemos nombrar a Donald Hebb, quien en 1949 revivió la idea de la perseveración al postular que los recuerdos de las experiencias se almacenan a corto plazo mediante la actividad reverberante en circuitos neuronales locales. De acuerdo con esta propuesta, la reverberación induce cambios estructurales en las sinapsis de una red, permitiendo el almacenamiento permanente de recuerdos (Hebb, 2005). Las ideas de Hebb contribuyeron al estudio de los eventos biológicos que subyacen al fenómeno de la consolidación.

Otra de las aportaciones históricas importantes al estudio del tema ha sido la de Scoville y Milner (1957), quienes describieron el caso de H. M., un paciente que, como resultado de una cirugía cerebral para eliminar crisis epilépticas mediante la remoción de regiones de los lóbulos temporales, incluyendo el hipocampo, desarrolló una amnesia anterógrada severa con un gradiente temporal. Esto es, la información adquirida poco tiempo después de la cirugía se encontraba severamente afectada, mientras que los recuerdos para eventos remotos se hallaban conservados. La descripción de este caso sugirió que las estructuras del lóbulo temporal medial contribuyen a la consolidación de la memoria y, a partir de este tipo de evidencias, durante la segunda mitad del siglo pasado hubo un avance importante en la búsqueda de las bases neurobiológicas de la consolidación. Mediante el desarrollo de estudios sistemáticos sobre la memoria retrógrada; el empleo de modelos animales sobre la amnesia; el avance en los conocimientos derivados de áreas como la psicología, la neurofarmacología y la biología molecular, se ha logrado una mejor comprensión de los procesos y mecanismos involucrados en la consolidación desde el nivel molecular hasta el conductual (Dudai, 2004).

ETAPAS DE LA MEMORIA

La memoria ha sido considerada como un conjunto de sistemas relacionados entre sí, cada uno de los cuales tiene características propias (Tulving, 1992). Una de las distinciones que se han planteado se basa en las etapas por las que pasa el proceso de memoria y en diferentes formas o tipos de memoria.

Las etapas hipotéticas por las que atraviesa el proceso de la memoria son una fase de codificación o registro, una de almacenamiento y una de evocación. La codificación se refiere al proceso de incorporar la información al sistema nervioso, que llega a través de los receptores sensoriales. El almacenamiento es el proceso que permite que la información permanezca por corto o largo plazo en el sistema cerebral. La evocación utiliza la información almacenada para crear una representación consciente o para ejecutar una conducta aprendida, como un acto motor (Gazzaniga, Ivry y Mangun, 1998).

Otra de las distinciones clásicas que se han descrito en el proceso de memoria fue planteada originalmente en el modelo de almacenes múltiples. Este modelo constituyó una de las primeras explicaciones sobre el funcionamiento de la memoria y fue tomado como base para algunas explicaciones posteriores. Este modelo propone la existencia de varios almacenes de la memoria; a saber, la memoria sensorial, la memoria de corto plazo y la memoria de largo plazo o memoria secundaria (Atkinson y Shiffrin, 1968; Vega, 1986).

Memoria sensorial. En este almacén, una gran cantidad de información que llega a un órgano sensorial particular se retiene por breves instantes (décimas de segundo). Esta información puede transferirse a la memoria de corto plazo, o de lo contrario desaparece rápidamente (Vega, 1986).

Memoria de corto plazo. Se refiere al mantenimiento de la información presentada poco antes de su evocación o reconocimiento, por lo regular sin estímulos que distraigan a la persona del material presentado. El almacén de corto plazo se distingue de la memoria sensorial en virtud de que posee mayor capacidad de almacenamiento a pesar de ser aún limitada. Además, se descubrió que la información se pierde principalmente por un proceso de desplazamiento por nueva información, dicho almacenaje va del rango de los segundos a los minutos (Atkinson y Shiffrin, 1968; Vega, 1986).

Memoria de largo plazo. Implica el almacenamiento y posterior recuperación, a través de evocación o reconocimiento, de la información tiempo después (minutos a días) de la presentación inicial. La memoria de largo plazo se refiere a la posibilidad de almacenar información hipotéticamente de manera permanente y no tiene un límite conocido de capacidad (Vega, 1986).

A su vez, una clasificación importante de la memoria de largo plazo es la que hace una distinción entre la memoria declarativa y la memoria de procedimiento (Cohen, Eichenbaum, Deacedo y Corkin, 1985; Tulving, 1987, 1992).

La memoria declarativa hace referencia a las habilidades para aprender y recordar información sobre objetos y eventos. Se ha considerado como una memoria de tipo relacional, debido a que nos permite aprender explícitamente y recordar relaciones arbitrarias entre estímulos, por ejemplo, el nombre de una persona con la que nos encontraremos en una entrevista de trabajo o el nombre de la capital de un país. A su vez, la memoria declarativa comprende a la memoria semántica y a la memoria episódica. La memoria semántica se refiere al conocimiento casi permanente que tenemos acerca del mundo. Por ejemplo, nuestra comprensión del significado de las palabras y nuestro conocimiento de los hechos. Se considera que la información almacenada en la memoria semántica no tiene ubicación temporal ni espacial; es decir, se caracteriza por una falta de conciencia acerca de las ocasiones específicas en las cuales se estableció. Así, podemos recordar un hecho, como el nombre de la capital de un país, aun cuando no recordemos las circunstancias precisas en las cuales adquirimos esta información. La memoria episódica, por otro lado, involucra la capacidad de recordar experiencias personales específicas. Estas memorias contienen la secuencia detallada de eventos que constituyen una experiencia y el contexto espacial y temporal en el cual ocurrió la experiencia y, por lo tanto, se considera que poseen una ubicación en el tiempo y el espacio (Cohen y cols., 1985; Tulving, 1987, 1992).

Por su parte, la memoria de procedimiento se refiere a la memoria de los hábitos bien arraigados de un individuo y se adquiere gradualmente a través de la práctica repetitiva. Esta memoria puede recuperarse y expresarse a través de la actividad motriz correspondiente o hacer una representación de tal hábito o habilidad. Por ejemplo, el procesamiento involucrado en la lectura se organiza y moldea con la experiencia, dando lugar a una identificación más rápida de las palabras más frecuentes en el vocabulario y a una ejecución general más veloz. La memoria de procedimiento para la experiencia de lectura se expresa únicamente cuando la persona está leyendo nuevamente y se manifiesta en el desempeño sin que se tenga conciencia de poseer este tipo de memoria (Cohen y cols., 1985; Tulving, 1987, 1992).

Las memorias para los hechos y los eventos no se adquieren en su forma definitiva, sino que existen procesos posteriores al aprendizaje que permiten la estabilización gradual de la nueva información. Las estructuras del lóbulo temporal medial contribuyen a la consolidación de la memoria; particularmente se ha propuesto que el hipocampo participa en un proceso gradual de organización y estabilización de representaciones en la neocorteza, la cual provee un sustrato distribuido para los recuerdos a largo plazo (Dudai, Karni y Born, 2015; Fiebig y Lansner, 2014). Por su parte, en el aprendizaje de habilidades motoras participan múltiples regiones; incluyendo la corteza motora primaria, los lóbulos frontales, la corteza y núcleos profundos del cerebelo y los ganglios basales (Doyon, Guardeau, Laforce, Castonguay, Bedard y Bouchard, 1997; Dudai, 2004).

Como podemos percatarnos hasta aquí, la formación de la memoria requiere de varias estructuras cerebrales, dependiendo del tipo de memoria que se establezca. Explicar cómo se da el almacenamiento en ellas es estratégicamente complicado; por lo tanto, diversos grupos de investigación han centrado su atención en alguna de las estructuras. Por nuestra parte, en este capítulo abordaremos con más detalle la participación de los ganglios basales en la formación de la memoria, centrando nuestro interés en el estriado, conocido como núcleo caudado en el humano y otros mamíferos cuyos cerebros presentan circunvoluciones.

Todavía durante la primera mitad del siglo pasado se aceptaba que los ganglios basales en general, y el núcleo caudado o estriado en particular, eran estructuras cuya función primordial era la de participar en el control del movimiento, y rara vez se les asociaba con funciones cognitivas. Sin embargo, durante los últimos 50 años se ha encontrado una extensa evidencia de que el estriado juega un importante papel en los procesos de aprendizaje y memoria (Kimura, 1995; Packard y Knowlton, 2002).

Es importante mencionar que la gran mayoría de las investigaciones realizadas acerca de la neurobiología de la memoria se han realizado en roedores, cuyo cerebro no tiene tales circunvoluciones.

PARTICIPACIÓN DE LOS SISTEMAS DE NEUROTRANSMISIÓN ESTRIATALES EN LA CONSOLIDACIÓN DE LA MEMORIA

Antes de continuar con esta sección, brevemente describiremos la neuroquímica del estriado con la finalidad de integrar fácilmente de dónde provienen los diferentes sistemas de neurotransmisión que participan en la consolidación de la memoria. El estriado está formado por un 90-95 % de neuronas llamadas medianas espinosas y por un 5-10 % de interneuronas (Kawaguchi, Wilson, Augood y Emson, 1995). Las medianas espinosas son neuronas GABAérgicas y proyectan hacia diferentes blancos dentro de los ganglios basales; mientras que las interneuronas son en su mayoría GABAérgicas y en menor porcentaje son colinérgicas (Kreitzer, 2009). Existen diferentes estructuras cerebrales que proyectan hacia ambos tipos de neuronas; la proyección principal proviene de la corteza cerebral liberando glutamato; otras proyecciones provienen de núcleos talámicos (núcleos intralaminares, ventral anterior, ventral lateral, lateroposterior, mediodorsal y el núcleo pulvinar), liberando también glutamato; de la sustancia nigra compacta liberan dopamina; de la sustancia nigra reticulada liberan GABA, y del núcleo del rafe dorsal se libera serotonina (figura 2) (Smith, Beyan, Shink y Bolam, 1998; Wall, De La Parra, Callaway y Kreitzer, 2013).

Figura 1. Muestra los principales sistemas de neurotransmisión que proyectan hacia las neuronas medianas espinosas

Las proyecciones de la corteza prefrontal (CPF), la corteza frontal (CF), la corteza parietal (CP) y la corteza occipital (CO) llegan a las neuronas medianas espinosas liberando glutamato (Glu); las proyecciones talámicas liberan también glutamato; las proyecciones que provienen de la sustancia nigra compacta (SNc) liberan dopamina (DA) y las de la sustancia nigra reticulada (SNr) liberan GABA; las proyecciones del núcleo del rafe dorsal (nRD) liberan serotonina (5-HT). Las interneuronas del estriado liberan ácido gamma aminobutírico (GABA) o acetilcolina (ACh).

Uno de los neurotransmisores que tiene gran participación en la formación de la memoria en el estriado es la acetilcolina. Por ejemplo, se ha reportado que la administración de atropina (antagonista de los receptores colinérgicos muscarínicos), inmediatamente después del entrenamiento en una tarea en la que las ratas aprenden a no entrar a un compartimento oscuro (tarea de evitación inhibitoria), en la región anterodorsal del estriado produjo deterioro en la retención; mientras que el mismo tratamiento administrado en la región posterior del estriado no tuvo efectos (Prado-Alcalá, Cruz-Morales y López-Miro, 1980).

Dicho efecto amnésico producido por la administración de atropina en el estriado es dependiente de la dosis; es decir, conforme la dosis de la droga antimuscarínica aumenta, se incrementa el deterioro en la retención (Giordano y Prado-Alcalá, 1986; Prado-Alcalá, Fernández-Samblancat y Solodkin-Herrera, 1985). También se ha demostrado que dicho efecto es dependiente del tiempo; es decir, cuando las inyecciones de atropina administradas después del ensayo en el estriado son más cercanas en tiempo al momento del entrenamiento en la tarea de evitación inhibitoria, mayor es el estado amnésico que se produce (Díaz del Guante, Cruz-Morales y Prado-Alcalá, 1991; Prado-Alcalá, Signoret y Figueroa, 1981).

Se ha reportado que la facilitación de la actividad colinérgica estriatal, a través de infusiones de colina o acetilcolina, mejoran significativamente la ejecución de una tarea instrumental de presionar una palanca (Prado-Alcalá y Cobos-Zapiaín, 1979) y mejoran la memoria en ratas entrenadas en una tarea de evitación inhibitoria (Solana-Figueroa y Prado-Alcalá, 1990). Incluso, se encontró que con la administración de SCH 57790 o de SCH 72788, que son antagonistas colinérgicos para receptores muscarínicos de tipo 2 (M2) y que favorecen la liberación de acetilcolina en el estriado, a roedores (ratas y ratones) entrenados en una tarea de evitación inhibitoria, ya sea antes o después del entrenamiento, producen mejoría en la memoria (Carey y cols., 2001; Lachowicz, Duffy, Ruperto, Kozlowski, Zhou, Clader y cols., 2001). Este efecto fue bloqueado cuando a los ratones se les administró escopolamina (Carey, Billard, Binch, Cohen-Williams, Crosby, Grzelak y cols., 2001).

También se ha reportado que en las ratas se libera acetilcolina en el estriado, registrando tres veces más (58 %) al término del entrenamiento en comparación con los niveles obtenidos al inicio del entrenamiento (18 %) en una tarea de laberinto en Y (Pych, Chang, Colon-Rivera y Gold, 2005). Efectos similares han sido encontrados en ratas entrenadas en el laberinto de cruz, en donde al inicio del entrenamiento se observó un incremento del 30 % en los niveles de acetilcolina cuando la rata responde por el sitio de localización del reforzador, pero cuando se produce la transición hacia una respuesta asociada al estímulo los niveles de acetilcolina incrementaron a un 40 % (Chang y Gold, 2003).

Se sabe que los niveles colinérgicos disminuyen en la vejez, y en estudios con roedores se encontró que hay decremento en la memoria dependiente de la edad, lo cual se correlaciona con el decremento de la actividad colinérgica cerebral, incluyendo el estriado (Sherman, Kuster, Dean, Bartus y Friedman, 1981; Strong, Hicks, Hsu, Bartus y Enna, 1980).

Otro sistema de neurotransmisión estriatal involucrado en la formación de la memoria es el GABAérgico. Por ejemplo, a un grupo de ratas, entrenadas en una tarea de evitación inhibitoria, se les administró en el estriado, en la región posterior, picrotoxina (que es un bloqueador de los receptores GABA), y 24 horas después los sujetos presentaron deterioro en la retención. Este efecto no se presentó cuando la picrotoxina fue administrada en la región anterior (Salado-Castillo, Díaz del Guante, Alvarado, Quirarte y Prado-Alcalá, 1996).

Incluso, el sistema dopaminérgico del estriado se ha explorado y se ha reportado que las alteraciones de este produjeron modificaciones en la memoria (Kim y Routtenberg, 1976; Packard y White, 1989, 1991). Por ejemplo, la administración de un agonista dopaminérgico mejora la memoria en ratas entrenadas en la tarea del laberinto de ocho brazos (Packard y White, 1991).

Por otra parte, Packard y Teather (1999) analizaron la participación del sistema glutamatérgico en ratas entrenadas en el laberinto de Tolman. En dicho estudio, la administración de glutamato en el estriado produjo transición acelerada del paso de un tipo de respuesta espacial a una respuesta de tipo estímulo-respuesta. Además, observaron que la administración de un antagonista a receptores de glutamato de tipo metabotrópico, inmediatamente después del entrenamiento, bloqueó este efecto (Packard, Vecchioli, Schroeder y Gasbarri, 2001).

El sistema serotoninérgico estriatal también está involucrado en la formación de la memoria. Se ha reportado que la administración sistémica de para-cloroanfetamina (PCA) a ratas, antes del entrenamiento en la tarea de evitación inhibitoria, produjo deterioro en la memoria, y este deterioro es dependiente de la dosis administrada (Solana-Figueroa, Salado-Castillo, Quirarte, Galindo y Prado-Alcalá, 2002). Prado-Alcalá, Solana-Figueroa, Galindo, Medina y Quirarte (2003) describieron que los receptores de serotonina de tipo 2 (5-HT2) son los responsables de este efecto amnésico en este tipo de tarea.

Los estudios reportados hasta aquí forman parte de una gran cantidad de evidencias que demuestran la participación de los sistemas de neurotransmisión estriatal en la memoria, lo cual nos ha incitado a indagar acerca de los mecanismos moleculares involucrados en este proceso y sobre ello abordaremos en la siguiente sección.

CAMBIOS MOLECULARES ESTRIATALES PRODUCIDOS DURANTE LA CONSOLIDACIÓN DE LA MEMORIA

Durante la consolidación de la memoria se llevan a cabo muchos procesos bioquímicos y moleculares, los cuales producen cambios en la eficiencia sináptica. Dentro de este grupo de cambios se encuentra la activación de receptores a neurotransmisores como el glutamato, la serotonina y la acetilcolina (como se mencionó en el apartado anterior); la activación de receptores a algunos neuromoduladores como los glucocorticoides y los endocannabinoides, la inducción en la expresión de genes de expresión inmediata (GEI) como arc, c-fos, ziF268, factores de transcripción como CREB, traducción de proteínas como el Adenosín monofosfato cíclico (AMPc), la Calcio calmodulina quinasa II (CAMKII), la Calcio calmodulina quinasa IV (CaMKIV), la proteína quinasa A (PKA), la proteína quinasa C (PKC) y la activación de algunos factores neurotróficos como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el factor de crecimiento nervioso (NGF).

Durante la consolidación de la memoria de evitación inhibitoria, se ha observado que la activación de los receptores a glucocorticoides, después de la administración intraestriatal de corticosterona, produce una facilitación en la formación de la memoria, es decir, existe una mejoría en la retención. Este fenómeno tiene una dinámica de U invertida, es decir, a dosis bajas (5 ng) no se observa ningún efecto conductual, a dosis medias (10 y 20 ng) se observa dicha facilitación de la memoria, y a dosis altas (30 ng) se observa un deterioro en la memoria (Medina, Charles, Espinoza-González, Sánchez-Resendis, Prado-Alcalá, Roozendaal y cols., 2007).

Dentro de las moléculas que participan activamente en el remodelamiento sináptico y estructural, se pueden describir los genes de expresión inmediata cuya expresión se induce por la actividad neuronal (Worley, Cole, Murphy, Christy, Nakabeppu y Baraban, 1990; Okuno, 2011). Un ejemplo de un gen de expresión inmediata es arc, el cual pertenece a la familia de los genes efectores, es decir, una vez que se traduce la proteína Arc tiene una función en un lugar específico de la neurona, en este caso, su función ocurre en las dendritas, excluyendo de este concepto a los factores de transcripción. Algunos estudios se han hecho con relación a la secuencia molecular que presenta arc, y se ha demostrado que tiene una alta homología con α-espectrina y co-precipita con F-actina (Lyford y cols., 1995); estas moléculas son importantes proteínas del citoesqueleto, lo que sugiere que arc podría estar relacionado con la plasticidad estructural (Moga, Calhoun, Chowdhury, Worley, Morrison y Shapiro, 2004).

González-Franco y colaboradores (2017) observaron la expresión de la proteína Arc en las regiones dorsales y ventrales del estriado durante la consolidación de la memoria de evitación inhibitoria, en ratas entrenadas con un entrenamiento moderado e incrementado. En este trabajo se observó que existe aumento en el número de células que expresan Arc en la región ventral del estriado en los animales con entrenamiento moderado, sin embargo, este aumento es mucho mayor en condiciones de entrenamiento incrementado.

Tanto ziF268 como c-fos también son GEI; estos dos genes se han reportado como factores de transcripción. La expresión de c-fos se induce por la activación del AMPc y el calcio. Dicho gen forma heterodímeros con los factores de transcripción c-Jun y JunB, produciendo un incremento en la expresión del primero y una inhibición del segundo. Se ha observado la expresión de ziF268 después de la inducción de la LTP (potenciación a largo plazo, por sus siglas en inglés) y en varias etapas de la memoria (Bozon, Davis y Laroche, 2002).

Un monitoreo de la actividad de los GEI, empleando la técnica de hibridación in situ, en el hipocampo dorsal en las primeras 6 horas después de un entrenamiento de aprendizaje espacial, reveló un incremento en la expresión de c-fos, ziF268 y arc durante los primeros 30 minutos, y se ha observado que esta actividad decae a sus niveles basales después de 6 horas. Esto ha permitido considerar la participación de los GEI en la formación de la memoria (Guzowski, Lyford, Stevenson, Houston, McGaugh, Jworley y cols., 2000; Trifilieff, Herry, Vanhoutte, Caboche, Desmedt, Riedel y cols., 2006; Kubik, Miyashita y Guzowski, 2007; Sirri, Bianchi, Pelizzola, Mayhaus, Ricciardi-Castagnoli, Toniolo y cols., 2010). No existen estudios conductuales que monitoreen la expresión del ARNm de c-fos en el estriado, pero sí los hay demostrando la actividad de su proteína. Colombo, Brightwell y Countryman, en el 2003, reportaron la presencia de la proteína c-Fos en el estriado dorsal de ratas, una hora después de ser entrenadas en la tarea de laberinto en cruz.

Maroteaux y colaboradores, en el 2014, observaron que en ratones entrenados en una tarea de condicionamiento operante, la proteína de ZiF268 se expresó durante las primeras sesiones de aprendizaje en la región dorsomedial del estriado, mientras que una vez que se ha aprendido la tarea, la actividad se manifiesta en la región dorsolateral, una región estriatal relacionada con la formación de hábitos.

El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es una neurotrofina de la familia de los factores de crecimiento que se encuentra en muchas células del sistema nervioso central. Se ha encontrado que el BDNF participa en procesos cognitivos promoviendo el tráfico de otras proteínas, como la PSD-95, las cuales están directamente implicadas en la remodelación sináptica, específicamente en el aumento del número de dendritas y de espinas dendríticas (Penzes y Rafalovich, 2012).

La proteína quinasa dependiente de calcio/calmodulina IV (CaMKIV) es expresada en distintas regiones cerebrales que participan en el aprendizaje y la memoria, las emociones y la actividad motora. La CaMKIV fosforila proteínas sinápticas que pueden estar regulando las respuestas dependientes de actividad en la neurona, como es el caso de la transcripción de otros genes. La activación de la CaMKIV es causada por la calmodulina (CaM), cuya proteína censa los cambios del Ca+2 intracelular que ocurren como consecuencia de la entrada de Ca+2 mediada por canales iónicos, o la liberación de Ca+2 de reservorios intracelulares, en función de la dinámica sináptica (Redmond, Kashani y Ghosh, 2002; Wayman, Tokumitsu, Davare y Soderling, 2011).

Finalmente, estas moléculas inciden en varias cascadas de señalización que pueden producir cambios en la eficiencia sináptica. Los cambios en la plasticidad sináptica estructural se deben a la dinámica en la generación de espinas dendríticas (Fiala, Spacek y Harris, 2002).

CAMBIOS ESTRUCTURALES ESTRIATALES PRODUCIDOS DURANTE LA CONSOLIDACIÓN DE LA MEMORIA

Desde el punto de vista neurofisiológico, se ha definido a la plasticidad sináptica como «cambios en la eficiencia sináptica que permiten el fortalecimiento de las conexiones funcionales entre las neuronas» (Lynch, 2004).

La plasticidad sináptica ocurre a todos los niveles, desde las modificaciones en la funcionalidad de un canal iónico hasta las características morfológicas de las neuronas, como es el caso de los cambios estructurales en las conexiones sinápticas (dinámica conformacional de espinas dendríticas). Estos cambios pueden persistir durante ventanas temporales que van en el orden de milisegundos hasta años.

El remodelamiento que se observa en la estructura neuronal, principalmente en las espinas dendríticas y en los botones axonales, en respuesta al procesamiento de información, se conoce como plasticidad estructural.

Las espinas dendríticas fueron descubiertas hace más de un siglo por Santiago Ramón y Cajal (Gipson y Olive, 2017). Las espinas dendríticas se definen como pequeñas protrusiones que emergen de las dendritas de muchas neuronas, que corresponden únicamente a sinapsis excitatorias. Se han observado en una gran variedad de neuronas que se encuentran en diferentes estructuras cerebrales; y han sido ampliamente estudiadas en las neuronas piramidales de la corteza cerebral y el hipocampo, en las neuronas medianas espinosas del estriado dorsal y el núcleo accumbens, y en las neuronas de Purkinje en el cerebelo (Gipson y Olive, 2017).

Las espinas dendríticas se han caracterizado por tener diversas longitudes y formas (Harris y Kater, 1994). En general, las espinas dendríticas son altamente dinámicas, pueden cambiar su morfología, su tamaño y el número de espinas puede aumentar o disminuir (densidad) a lo largo del tiempo o en función de los cambios los patrones de activación neuronal.

Se ha descrito que durante el desarrollo del sistema nervioso central, las espinas dendríticas presentan una forma inmadura mostrando una longitud superior a 2 µm, este tipo de protuberancia es conocido como filopodia. Durante la edad adulta, las espinas dendríticas tienen una gran variedad de formas, y en 1970 se les clasificó de acuerdo a su morfología en tres tipos esenciales: larga, corta y hongo (Peters y Kaiserman-Abramof, 1970) (figura 2).

Figura 2. Morfología de las espinas dendríticas observadas en diferentes estructuras cerebrales

En gris se muestra el área en donde las terminales axónicas pueden hacer contacto en las espinas dendríticas.

Las espinas largas se caracterizan por ser delgadas, cuello largo y cabeza redondeada pequeña. Las espinas tipo hongo se definen con una gran cabeza, cuello corto y muy delgado. Las espinas cortas se caracterizan por no tener una cabeza y cuello definidos (Peters y Kaiserman-Abramof, 1970). Arellano y colaboradores (Arellano, Benavides-Piccione, Defelipe y Yuste, 2007) reportaron un nuevo tipo de espina, la ramificada o bifurcada, la cual se define por presentar una bifurcación cerca de la base del cuello y tener dos cabezas (Arellano, Benavides-Piccione, Defelipe y Yuste, 2007). También se han reportado las espinas dendríticas tipo multicabeza, las cuales se caracterizan por tener dos o más cabezas; este tipo de espina dendrítica ha sido reportado en neuronas GABAérgicas como las Maritnotti de la corteza (Kawaguchi, Karube y Kubota, 2006) y las neuronas medianas espinosas del núcleo accumbens (Comery, Stamoudis, Irwin y Greenough, 1996; Robinson y Kolb, 1997).

La densidad de espinas dendríticas se estabiliza conforme ocurre la maduración del cerebro, es decir, durante el desarrollo y en la etapa neonatal, la densidad de espinas dendríticas es alta y va disminuyendo conforme aumenta la edad. Sin embargo, una vez que el individuo llega a su edad adulta, la densidad de espinas dendríticas se estabiliza como producto del refinamiento de los circuitos neuronales. En el cerebro adulto se ha demostrado que hay una estrecha relación entre la morfología de la espina y su función (Yuste, Majewska y Holthoff, 2000).

Cajal hipotetizó que las espinas dendríticas sirven para aumentar el área de la superficie de las dendritas para acomodar la vasta complejidad y el número de conexiones que se dan en el cerebro (Yuste, 2015). Recientemente, se ha postulado que los cambios en el tamaño, la morfología y la densidad de las espinas dendríticas correlacionan con la plasticidad que ocurre en cada sinapsis (Matsuzaki, Honkura, Ellis-Davies y Kasai, 2004).

Se ha propuesto que las espinas tipos larga y hongo están relacionadas con diferentes etapas del procesamiento de información como son el aprendizaje (Holtmaat, Trachtenberg, Wilbrecht, Shepherd, Zhang, Knott y cols., 2005; Kasai, Matsuzaki, Noguchi, Yasumatsu y Nakahara, 2003; Zuo, Yang, Kwon y Gan, 2005) y la memoria (Bourne y Harris, 2008; Kasai y cols., 2003). La función de las espinas cortas se desconoce aún. No obstante, se ha propuesto teóricamente que regulan la excitabilidad neuronal (González-Burgos, 2012), ya que se ha observado que las espinas tipo corta facilitan la difusión de calcio a la dendrita (Hayashi y Majewska, 2005). Las espinas bifurcada y multicabeza son una forma de espina inmadura (Harris, Jensen y Tsa, 1992; Peters y Kaiserman-Abramof, 1970); sin embargo, se ha sugerido que estos tipos de espinas dendríticas podrían dar lugar a sinapsis más eficientes, pues generan doble entrada de información en la misma espina dendrítica, ya que en cada cabeza pueden hacer contacto sináptico con axones diferentes (Harris y cols., 1992; Sorra y Harris, 1998; Trommald y Hulleberg, 1997).

Se ha propuesto que la consolidación de la memoria implica la formación de espinas dendríticas de novo y el remodelamiento de las espinas preexistentes, lo cual suscita un remodelamiento en la conectividad neuronal entre regiones cerebrales.

Uno de los cambios estructurales que han sido propuestos como sustrato de la memoria a largo plazo está relacionado con un cambio en la densidad de espinas dendríticas (Horner, 1993). Hay evidencia que muestra que el aprendizaje y la memoria inducen un aumento en la densidad de espinas dendríticas en el hipocampo en una gran variedad de tareas conductuales; tales como el laberinto acuático de Morris, el condicionamiento de miedo al contexto (Horner, 1993; Moser, Trommald y Andersen, 1994; Rusakov, Davies, Harrison, Diana, Richter-Levin, Bliss y cols., 1997) y la tarea de evitación inhibitoria (O’Malley, O’Connell, y Regan, 1998).

Se ha reportado que la inducción de LTP está asociada al aumento de la densidad o el diámetro de la cabeza de las espinas dendríticas, mientras que la inducción de LTD (depresión a largo plazo por sus siglas en inglés) está relacionada con la retracción de las espinas (Alvarez y Sabatini, 2007; Sala y Segal, 2014).

La mayoría de los trabajos en los que se observan diferencias tanto en la densidad como en la morfología de las espinas dendríticas de las neuronas de proyección del estriado han sido reportados en experimentos relacionados con adicciones o enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. En tejido cerebral post mortem de pacientes que presentan la enfermedad de Parkinson, se ha observado una reducción del 27 % en la densidad de las espinas dendríticas, además de una disminución en la longitud dendrítica (Stephens y cols., 2005). Una reducción en el tamaño de las espinas dendríticas se ha observado en el estriado de infantes con esquizofrenia (Roberts, Conley, Kung, Peretti y Chute, 1996).

Recientemente se han empezado a desarrollar trabajos que muestran los cambios en la dinámica de las espinas dendríticas en las neuronas de proyección del estriado, que ocurren durante la consolidación de la memoria.

Uno de estos trabajos fue realizado en nuestro laboratorio. Se cuantificaron tanto la densidad total como la proporción de las espinas tipo larga, hongo, corta, bifurcada y multicabeza en el estriado dorsomedial y dorsolateral; seis horas y 24 horas después del entrenamiento de la tarea de evitación inhibitoria en condiciones de entrenamiento moderado e intenso. Los resultados muestran que la formación de la memoria en condiciones de entrenamiento moderado e incrementado produce espinogénesis, siendo mayor en el último caso. Por otro lado, se observó una dinámica en las espinas dendríticas muy interesante, una disminución en las espinas tipo larga mientras aumentaban las espinas tipo hongo como resultado de la consolidación de la memoria; este aumento ocurrió en función de la intensidad del entrenamiento, no así en los grupos experimentales en los cuales se induce la exploración del contexto, la actividad motora y la estimulación aversiva; es decir, estos cambios estructurales ocurren en función de la persistencia de la memoria producida. Con estos resultados, se corrobora la función del estriado en la consolidación de la memoria de largo plazo, así como que este proceso mnemónico es capaz de producir un remodelamiento sináptico que aumenta la eficiencia en el procesamiento de la información, facilitando la transferencia de información a otras regiones cerebrales (Bello-Medina, Flores, Quirarte, McGaugh y Prado-Alcalá, 2016).

En un trabajo más reciente, Viggiano y colaboradores (2018) analizaron la distribución de las espinas dendríticas en ratones que fueron entrenados en el rotarod (aprendizaje motor) durante dos días consecutivos. En este trabajo se hipotetizó que la formación de la memoria de largo plazo podía aumentar la complejidad de la distribución de las espinas a lo largo de la dendrita de las neuronas que se encuentran en el estriado dorsolateral. No obstante, no se reportaron cambios en la densidad de espinas dendríticas en el estriado dorsolateral.

CONCLUSIONES

Las experiencias producidas por la interacción con el entorno son adquiridas y almacenadas. La consolidación de la memoria permite que el trazo de memoria que es lábil se estabilice, dando como resultado una memoria duradera.

Durante la formación de la memoria, participan sistemas múltiples de memoria, en los cuales se reclutan diferentes estructuras cerebrales. En el caso de la memoria de procedimiento y la formación de hábitos es muy importante la participación del estriado.

Es importante resaltar que a partir de las décadas de los setenta, ochenta y noventa, surgen los primeros trabajos farmacológicos en donde se elucida la participación de los diferentes sistemas de neurotransmisión; tal es el caso del sistema colinérgico, serotoninérgico y GABAérgico en el estriado, implicados en la consolidación de diferentes tipos de memoria.

Recientemente, se han empezado a reportar experimentos en los que se muestran los diferentes cambios bioquímicos, moleculares y estructurales que relacionan el estriado con la formación de la memoria de largo plazo.

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7 Unidad de Cognición y Conducta del Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía Manuel Velasco Suárez. Correo electrónico: <estgom1@yahoo.com>.

Alteraciones neurocognitivas: efecto del consumo de agua con altas concentraciones de flúor

Liliana Valdez Jiménez8
Erika Noemí Márquez Romo
Estela Adriana Castellanos Alvarado
Cesar Soria Fregozo
María Isabel Pérez Vega

INTRODUCCIÓN

El ser humano está en constante formación, la vida es un proceso de aprendizaje donde cada cosa nueva que se aprende nos permite desarrollarnos como personas. Las experiencias adquiridas por medio de la interacción con el ambiente permiten a los individuos expandir sus capacidades para hacer frente a las demandas de un ambiente o sociedad en constante cambio; es por ello que el aprendizaje es crucial para la supervivencia de los organismos, «ya que permite la adaptación del mismo a su ambiente, y se considera como un cambio del sistema nervioso que resulta de las experiencias y que origina cambios duraderos de la conducta» (Morgado, 2005). Lo que se aprende es retenido y almacenado en el cerebro y es lo que denominamos memoria, que se define como un proceso por el cual se retienen los conocimientos y se pueden recordar tiempo después. Así, la memoria y el aprendizaje son dos procesos neuropsicológicos que están intrínsecamente relacionados, no existe aprendizaje sin memoria y memoria sin aprendizaje (Morgado, 2005).

Para el estudio de la memoria existe un gran número de clasificaciones, pero la clasificación más aceptada es en memoria a largo plazo (MLP) y memoria a corto plazo (MCP); debido a que es la que cuenta con mayor sustento teórico, científico y clínico.

• La memoria a largo plazo (MLP): es un sistema que almacena una gran cantidad de información durante un tiempo indefinido, es una memoria estable y duradera, muy poco vulnerable a las interferencias. Gracias a esta memoria recordamos plenamente quiénes somos, el lugar donde vivimos, la lengua que hablamos, los conocimientos necesarios para ejercer nuestra profesión y muchos de los acontecimientos de nuestras vidas pasadas (Morgado, 2005).

• La memoria a corto plazo (MCP): es un almacén temporal de información consciente que da a nuestra vida un sentido de continuidad entre nuestro pasado inmediato y nuestra situación presente y nos permite planear para un futuro inmediato. Esta es necesaria para la realización de pruebas cognitivas complejas como la comprensión del lenguaje, el aprendizaje y el razonamiento. Su capacidad de almacenamiento es limitada y los recuerdos almacenados pueden ser alterados fácilmente por nuevas experiencias, y requiere de asociaciones libres entre el estímulo y la respuesta (Pérez, Feria y González, 2000). Otra de las características que tiene esta memoria es que en humanos la información que almacena permanece de 15 a 20 segundos, tiempo necesario para que sea interpretada y organizada, mientras que en los animales la MCP tiene una capacidad de almacenamiento y duración mayor. Se ha reportado que la rata puede retener al menos 15 unidades de información en su MCP y, al igual que en algunos otros animales, la duración puede ser de hasta cuatro horas (Klein, 1994).

El aprendizaje y la memoria son procesos neuropsicológicos que se pueden ver alterados por diferentes elementos tóxicos que se encuentran en el ambiente, entre ellos el flúor. Investigaciones recientes indican que el flúor tiene efectos nocivos sobre la salud y particularmente sobre el sistema nervioso central (SNC) ya que altera su morfología y bioquímica, lo que conlleva a afecciones en el desarrollo neurológico de los individuos y su desempeño en diversas tareas conductuales.

El flúor constituye 0.065 % de los elementos de la corteza terrestre, es un elemento químico del grupo de los halógenos, lo que significa que pertenece a la categoría de químicos que son cuatro veces más tóxicos que el plomo (Rivera, Godorecci, Borgel, Díaz, Fuchs y Martin, 1993; Smith, 1988). Es uno de los elementos presentes en los alimentos de la dieta humana. Entre los productos con mayor aporte natural de flúor encontramos el té, el pescado de mar, carne, huevo, frutas y cereales. El ser humano está constantemente expuesto al flúor presente en el ambiente (producido en plantas industriales de fertilizantes, vidrio, refinerías de petróleo, hidrocarburos fluorados y otros) y la exposición pasa casi inadvertida a través del uso de productos que lo contienen; como aditivos en pastas dentales (de 1000 a 1500 ppm de fluoruro), enjuagues bucales (230-900 fluoruro), en suplementos dietéticos, y superficies fluoruro-poliméricas antiadherentes sobre sartenes y hojas de afeitar como el teflón (Galicia-Chacón, Molina-Frenchero, Oropeza, Gaona, Juárez-López, 2011); por lo que una proporción significativa de flúor en el organismo proviene de la creciente utilización de compuestos que lo contienen (Smith, 1988).

Los fluoruros se encuentran de manera natural en el ambiente, y dependiendo de la región geográfica donde se encuentre será mayor o menor su concentración en el agua (Dec, Łukomska, Maciejewska, Jakubczyk, Baranowska-Bosiacka, Chlubek y cols., 2017). La concentración de flúor en agua del mar varía entre 0.8 y 1.4 ppm, en tanto que el agua de ríos y lagos presenta concentraciones oscilantes y generalmente se encuentra en forma de fluoruros alcalinos. Los recursos hídricos localizados en zonas montañosas o en áreas con depósitos geológicos de origen marino como en el sudeste asiático y el noroeste de África generalmente presentan mayor concentración de fluoruros (Zohoori, Buzalaf, Cardoso, Olympio, Levy, Grizzo y cols., 2013).

Se sabe que el flúor es indispensable para la prevención de caries dentales en los niños y recientemente se ha propuesto como tratamiento en la osteoporosis. Es reconocido por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Federación Internacional Dental (FDI) como un método preventivo y benéfico para la salud. Su efectividad se explica a partir de dos mecanismos: 1) el fluoruro inhibe la actividad de las enzimas que producen ácidos en las bacterias de la placa dental y 2) los iones de fluoruro se ligan a iones de calcio, fortaleciendo el esmalte dental en los niños. Por lo anterior, desde los años cincuenta, en muchos países del mundo se agrega flúor a los suministros de agua potable con la intención de reducir la caries dental, práctica que ha sido firmemente defendida por la Asociación Dental Americana (ADA) y proclamada por el United States Center Diseases Control como uno de los éxitos de la medicina más importantes del siglo XX. Se sabe que las concentraciones óptimas para proteger la dentadura en la población infantil varía en un rango de 0.5 ppm de fluoruro a 20 °C y 1.5 ppm a 10 °C (Agencia para Sustancias Tóxicas y el Registro de Enfermedades, 2014).

El flúor una vez ingerido se absorbe a través de la mucosa gástrica, ya en el estómago reacciona con el ácido clorhídrico y forma ácido fluorhídrico (HF). La pequeña molécula neutra de HF puede penetrar las membranas celulares mucho más rápido que el ion fluoruro disociado, este en altas concentraciones tiene efecto corrosivo sobre la mucosa gástrica. Después pasa al plasma, en donde alcanza un pico de concentración máxima a las tres horas; posteriormente pasa a la sangre y a través de esta recorre todo el cuerpo depositándose en mayor cantidad en los tejidos ricos en calcio, como los huesos y los dientes; así como en distintos órganos como los riñones, hígado y cerebro (Ryczel, 2006). En este sentido, resultaría en un problema de salud pública grave, ya que puede generar fluorosis. Esta se caracteriza por presentar manchas dentales y daños en el esqueleto tales como deformidades paralizantes, osteoporosis y osteosclerosis (Barbier, Arreola-Mendoza y Del Razo, 2010). Además, se ha reportado que el flúor es capaz de atravesar las barreras placentaria y hematoencefálica, lo que puede producir cambios bioquímicos y funcionales en el sistema nervioso durante el embarazo, ya que en el tejido cerebral antes del nacimiento posiblemente se acumule; y se ha reportado que la exposición al flúor durante el desarrollo embrionario está relacionada con trastornos de aprendizaje (Valdez-Jiménez, Soria-Fregozo, Miranda-Beltrán, Gutiérrez-Coronado y Pérez-Vega, 2011; Varner, Jensen, Horvath y Isaacson, 1998).

Se sabe que el SNC desempeña un papel muy importante en el mantenimiento de la homeostasis y las funciones fisiológicas. Sin embargo, sus características bioquímicas y citológicas lo convierten en un tejido vulnerable a la acción de numerosos agentes citotóxicos. Los daños que provocan los fluoruros en el sistema nervioso van desde la disminución en la síntesis de ciertos neurotransmisores y receptores, hasta provocar displacia neuronal y cambios en la morfología del hipocampo, el cerebelo y la corteza. Se ha reportado que el flúor es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, y con ello puede acumularse en el tejido cerebral lo que podría entorpecer el metabolismo de los fosfolípidos cerebrales y así provocar la degeneración de las neuronas (Jiang, Su, Yao, Zhang, Cao, Wang y cols., 2014; Valdez-Jiménez y cols., 2011).

Se ha demostrado que la exposición a flúor incrementa la producción de radicales libres (RL) en el cerebro debido al estrés oxidativo (EO), lo que provoca daño celular y disminuye la capacidad de defensa del cerebro para combatir el EO (Bharti y Srivastava, 2009). Los RL juegan un papel muy importante en el desarrollo de la patogénesis de múltiples enfermedades y el EO es uno de los factores que provocan el desencadenamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple, entre otras.

A nivel celular el flúor provoca daños como: estrés oxidativo, agotamiento del adenosin trifosfato (ATP), daño de la membrana externa e hinchamiento de las mitocondrias, alteraciones en la membrana celular, daño en los receptores de las neuronas y con ello disminución en el número de sinapsis, lo que afecta el desarrollo cognitivo (Agalakova y Gusev, 2012). Por otro lado, el principal efecto tóxico de los fluoruros a nivel celular se da por su interacción con diversas enzimas; en la mayoría de los casos, los fluoruros actúan como un inhibidor de la función enzimática, ya que los iones fluoruro pueden unirse a grupos químicos funcionales de los aminoácidos en el centro activo de las enzimas para causar este efecto (Barbier y cols., 2010).

A nivel experimental, se ha observado que el flúor ejerce un efecto inhibidor sobre los ácidos grasos libres y también provoca cambios significativos en la morfología de las células del hipocampo, la amígdala, la corteza y el cerebelo (Barbier y cols., 2010; Valdez-Jiménez y cols., 2011). Los daños en las células nerviosas provocados por el flúor pueden causar retraso en el crecimiento y la división celular, disminución en la eficacia entre las conexiones neuronales, y provocar anormalidad en la sinapsis. Todos estos daños en el sistema nervioso conllevan a la alteración de diversos procesos neurocognitivos como falta de concentración, disminución en la inteligencia y descenso del coeficiente intelectual (CI); además de pérdida de memoria y dificultad para la toma de decisiones (Jiang y cols., 2014; Valdez-Jiménez y cols., 2011).

Se ha reportado que en ratas expuestas a concentraciones de 2.1 ppm de fluoruro de aluminio (ALF) y fluoruro de sodio (NaF), se registró una disminución en la densidad neuronal de las células de la corteza, así como la presencia de células anormales en ella; además, se observaron alteraciones en la síntesis y función de los neurotransmisores (Varner y cols., 1998). Se detectó una disminución en los niveles de glutamato en el hipocampo y la corteza de las ratas expuestas al consumo de flúor, y conductualmente se correlacionó con una disminución en la capacidad de aprendizaje y memoria (Jiang y cols., 2014). Asimismo, estudios realizados para comprobar los efectos neuropatológicos del flúor a nivel de SNC en donde utilizaron conejos, a los que se les administró por vía subcutánea durante 15 semanas NaF a diferentes concentraciones, reportan que se observaron cambios neuropatológicos, como la pérdida de la capa de células gliales en los tejidos cerebrales de los conejos expuestos a 10, 20 y 50 ppm de fluoruro. Las células de Purkinje presentaron cromatólisis y una apariencia hinchada. La sustancia de Nissl mostró una disminución e incluso la pérdida total de esta, lo que sugiere que dichas alteraciones cerebrales podrían ser causadas por la toxicidad del fluoruro en el tejido nervioso; y ser la causa de temblores, convulsiones y parálisis que se presentan en algunos sujetos expuestos al consumo de este elemento (Shashi, 2003).

Otro estudio realizado en ratas mostró que las crías descendientes de ratas expuestas al consumo de 100 ppm de NaF presentan un elevado porcentaje de apoptosis en células cerebrales y envejecimiento. También reportaron que a mayor tiempo de exposición el porcentaje de células en estado de apoptosis aumenta. Lo anterior pone de manifiesto que el grado de daño cerebral se relaciona con el periodo de desarrollo y el tiempo de exposición al flúor, ya que este es un elemento ionizado químicamente activo que puede afectar el metabolismo del oxígeno y con ello inducir la producción de RL (Agalakova y Gusev, 2012).

Se sabe que la apoptosis celular desempeña un papel importante que impacta en la cantidad de neuronas en el cerebro y puede repercutir en procesos cognitivos como disminución de las habilidades de aprendizaje y la memoria de los niños que viven en zonas con concentraciones elevadas de flúor en el agua (He, Cheng y Liu, 2008). En este sentido, en una investigación realizada con el fin de conocer el efecto del flúor sobre el sistema nervioso, se encontró que mientras más alta es la concentración de exposición a este (0.8 ppm, 20 ppm, 60 ppm, y 100 ppm de NaF), más aumenta la deposición de fluoruros en el tejido cerebral; lo que provoca un incremento en los niveles de algunos neurotransmisores como la epinefrina, la histamina, la serotonina y el glutamato; pero al mismo tiempo provoca una reducción en los niveles de norepinefrina, acetilcolina y dopamina. Dichos cambios se presentaron de manera dependiente a la dosis administrada y, asimismo, la exposición al NaF produjo una mayor peroxidación lipídica y una disminución de los sistemas antioxidantes del cerebro. Estos resultados ponen de manifiesto la toxicidad de los fluoruros a altas dosis sobre las funciones neuroquímicas del sistema nervioso (Reddy, Tiwari, Shaik, Alsaeed, Sultana y Reddy, 2014).

En otro estudio realizado en ratas tratadas con NaF se reportó que algunas neuronas piramidales de la corteza presentaron cromatólisis y vacuolización alrededor de ellas, núcleos anormales e irregulares; en tanto que en otras se observó necrosis y puntos oscuros en el citoplasma, núcleos eosinófilos o rojos y las neuronas de ciertas regiones mostraron un núcleo hipercromático y halos claros. Las células granulares se agregaron en forma de grumos, se observó hinchazón en forma y tamaño, mientras que algunas otras presentaron una coloración oscura con el núcleo encogido y espacios vacíos alrededor de este (Shashi y Kumar, 2016).

Así, la exposición al flúor en los periodos prenatal y neonatal resulta peligrosa, ya que este elemento tiene la capacidad de atravesar la barrera placentaria y hematoencefálica (Yu, Yang, Dong, Wan, Zhang, Liu y cols., 2008). Se ha demostrado que el flúor produce cambios bioquímicos y funcionales en el desarrollo del cerebro humano y la exposición a este puede comenzar desde la sangre materna, pasando a través de la placenta al feto. En investigaciones realizadas con modelos animales, se ha encontrado que las crías de ratas a las que se les han suministrado 5, 15 o 50 ppm de flúor en el agua potable durante la gestación y la lactancia presentan niveles significativamente elevados de la enzima acetilcolinesterasa a los 80 días de edad y la elevada actividad de esta enzima podría afectar los niveles de acetilcolina (ACh) cerebral, dado que dicha enzima degrada este neurotransmisor (Long, Wang, Chen, Jiang, Nordberg y Guan, 2002; Polli, Dobbins, Kobet, Farwell, Zhang, Lee y cols., 2015; Pratap, Singh, Sandeep, Sandeep y Vikas, 2013).

A nivel cerebral, existen mecanismos que regulan de manera precisa la síntesis y liberación de los diferentes neurotransmisores, lo que es importante, ya que cambios en la concentración de cualquier neurotransmisor durante el desarrollo pueden tener consecuencias neurológicas permanentes que se manifiestan en la vida adulta. Se sabe que la ACh participa en la regulación de diversas funciones como el ciclo sueño-vigilia, procesos relacionados con el aprendizaje y la memoria y de manera importante en el desarrollo cerebral (Franco-Pérez, Ballesteros-Zebadúa, Custodio y Paz, 2012). Asimismo, se sabe que los individuos jóvenes son menos resistentes a la influencia tóxica del flúor debido al hecho de que sus mecanismos defensivos no están completamente desarrollados y la permeabilidad de su barrera hematoencefálica es mayor que en sujetos adultos (Dec y cols., 2017).

Al respecto, en un estudio realizado en China, se analizaron los cerebros de fetos de entre 5 y 8 meses de gestación en los cuales las madres habían estado expuestas a altos niveles de flúor toda su vida, ya que vivían en una zona de fluorosis endémica (con niveles de flúor superiores a los que establece la norma internacional de 1.5 ppm), y se compararon con el cerebro de fetos cuyas madres no estaban expuestas a este elemento. Reportan que las células de Purkinje en el cerebelo eran normales en los fetos no expuestos al flúor, estaban en líneas paralelas, bien organizadas. Sin embargo, las células Purkinje de los fetos del área de fluorosis endémica estaban mal organizadas y presentaron una capa de células granulares más gruesa en el cerebelo; también la cantidad de neuronas en la corteza fue menor en comparación con los de la zona no endémica, y en diversas áreas del cerebro se observó que presentaban altos niveles de flúor acumulado y se identificaron cambios en la morfología de las células del hipocampo, el cerebelo y las células en canasta (Du, 1992).

Por otro lado, en una investigación realizada por nuestro grupo de trabajo en la que se evaluó el desarrollo mental infantil (DMI) y el desarrollo psicomotor infantil (DPI) en bebés de 6-11 meses, hijos de madres expuestas al consumo de altas concentraciones de flúor (por arriba de 1.5 ppm) se observó que existe una correlación negativa entre los niveles de flúor en la orina materna en el primer y segundo trimestre y el DMI. Es decir que por cada mg de flúor en la orina de la madre hay una disminución de 2 puntos porcentuales en el DMI (Valdez, López-Guzmán, Cervantes, Costilla-Salazar, Calderón, Alcaraz y cols., 2017).

En otro estudio realizado en las ciudades de Mundra y Bhuj en la India, con el fin de evaluar y comparar el CI de los niños que viven en zonas de alta y baja exposición al flúor, se registró que el CI de los niños expuestos a mayores concentraciones de flúor fue significativamente más bajo que la de los expuestos a niveles normales de flúor. Así, la exposición crónica a altos niveles de fluoruro en el agua puede asociarse con un menor CI, y también se observó que en ambas ciudades las mujeres tuvieron un menor CI que los hombres (Choi, Sun, Zhang y Grandjean, 2012; Nagarajappa, Pujara, Sharda, Asawa, Tak, Aapaliya y cols., 2013).

Por otro lado, Peckham y colaboradores en el 2015 reportan daños a nivel de la glándula tiroides por la ingesta de flúor en lugares donde la concentración de fluoruro en el agua del grifo excede los 0.3 ppm, y mencionan que el riesgo de tener una tiroides hipoactiva aumenta un 30 por ciento la relación entre la concentración de fluoruros y la hormona estimulante de la tiroides (TSH) elevada, incluso cuando los niveles de triyodotironina (T3) y tiroxina (T4) permanecen normales, lo que sugiere que el fluoruro podría contribuir al desarrollo de hipotiroidismo subclínico (Peckham, Lowery, Spencer y Peckham, 2015). En este sentido, se ha reportado que el flúor tiene la capacidad de desplazar al yodo (I), elemento necesario para la síntesis de las hormonas tiroideas (Basha, Rai y Begum, 2011). Zanín y colaboradores en el 2004 sugirió que ligeras alteraciones de la función tiroidea, expresada por variaciones en la concentración de TSH en sangre, afectan la memoria a corto plazo; además, esta hormona posee influencia sobre la memoria episódica y un potencial efecto sobre la codificación y consolidación del proceso cognitivo. Asimismo, los bajos niveles hormonales de T3 y T4 se han relacionado con problemas cognitivos, especialmente con atención y memoria. Por lo que el consumo excesivo de flúor a largo plazo es un factor de riesgo importante para el desarrollo de la disfunción tiroidea y alteraciones cognitivas (Zanín, Gil y De Bortoli, 2004). Adicionalmente, se le ha asociado con alteraciones de la función de la glándula paratiroides y del metabolismo del calcio con la presencia de osteoporosis. A nivel de la glándula pineal humana (la cual presenta las concentraciones más altas de flúor en el cuerpo), se ha relacionado con una baja producción de melatonina, lo que provoca el inicio acelerado de la maduración sexual femenina (Long, Jin, Lin, Sun, Zhang y Clinch, 2009; Luke, 1997).

Se ha reportado que el flúor afecta la síntesis de proteínas en el cerebro, lo que lleva a cambios degenerativos en las neuronas, pérdida en diferente grado de la sustancia gris y cambios en las células de Purkinje en la corteza cerebelar. Además induce hinchamiento de las mitocondrias de las células nerviosas, retículo endoplásmico granular expandido, agrupamiento de la cromatina, daño en la membrana nuclear y reducción en el número de sinapsis; menor número de mitocondrias, de microtúbulos, de vesículas sinápticas, y daño a nivel de la membrana sináptica.

Estos cambios indican que el flúor puede retardar el crecimiento y división celular, mientras que el menor número de mitocondrias, microtúbulos y vesículas en la terminal sináptica podría disminuir la eficacia entre las conexiones neuronales, y producir un funcionamiento sináptico anormal e influir en el desarrollo intelectual después del nacimiento (He y cols., 2008). Se ha reportado que el flúor se almacena en el cerebelo y en el hígado y se han observado cambios significativos en la morfología del hipocampo, la amígdala, la corteza motora y el cerebelo de ratas que consumieron 100 ppm de flúor (Bhatnagar, Rao, Saxena, Bhatnagar, Meena, Barbar y cols., 2006; Shivarajashankara, Shivashankara, Bhat y Rao, 2001). Estos cambios podrían explicar algunas de las alteraciones neurológicas presentes en pacientes con fluorosis esquelética; tales como entumecimiento de brazos y piernas, espasmos musculares y dolor, convulsiones tetaniformes y paraplejia espástica (Shashi, 2003).

Asimismo, el flúor es capaz de modificar la actividad y función de diversas proteínas importantes, que son parte de la cadena respiratoria a nivel celular, y provocar estrés oxidativo, lo que resulta tóxico en el metabolismo y la fisiología de las neuronas y las células de la glía, que derivan en trastornos en los procesos relacionados con la memoria y el aprendizaje (Dec y cols., 2017); la administración a largo plazo de fluoruro provoca deterioro de la memoria de reconocimiento y altera la expresión del gen Vamp-2 del mRNA, implicados en los efectos nocivos del fluoruro sobre la memoria (Han y cols., 2015).

En este sentido, en un estudio realizado para valorar la influencia de la exposición a flúor sobre el desarrollo cognitivo y el CI en niños en edad escolar que viven en áreas con hidrofluorosis endémica, mediante el uso de diferentes pruebas (Raven versión china, escalas de inteligencia Wechsler, escala de inteligencia de Stanford-Binet), se ha reportado que los puntajes más bajos de CI están asociados con la exposición a concentraciones de flúor en el agua de 2.20 a 3.94 ppm en comparación con niños residentes de áreas consideradas como zonas control (con concentraciones de flúor en el agua menores de 0.41 ppm) (Choi, Sun, Zhang y Grandjean, 2015). Otros estudios realizados tanto en modelos experimentales como en humanos expuestos a altas concentraciones de fluoruros han reportado deterioro en los procesos de aprendizaje y memoria (Bera, Sabatini, Auteri, Flace, Sisto, Montagnani y cols., 2007; Choi y cols., 2012; Jiang y cols., 2014).

En México, 17 estados de la zona centro y suroeste presentan contaminación natural por fluoruro en el agua subterránea. Esta contaminación es de naturaleza geológica, resultado de la interacción natural que tiene el agua subterránea con algunas de las rocas volcánicas que se encuentran ampliamente diseminadas en la Sierra Madre Occidental y que constituyen algunos de los principales acuíferos con que se abastece a la población de agua (Cardona y Carrillo, 1993). En los estados de Baja California Norte, Durango, Aguascalientes, Zacatecas y Guanajuato, la contaminación de agua subterránea se localiza en la mayor parte del estado; mientras que en los estados de Sonora, Chihuahua, Coahuila, Nuevo León, Sinaloa, San Luis Potosí, Jalisco, Michoacán, Querétaro, México, Hidalgo y Puebla, la presencia de contaminantes en el agua subterránea se presenta solo en algunas localidades (Galicia-Chacón, Molina-Frenchero, Oropeza, Gaona-Enrique y Juárez-López, 2011).

En el estado de San Luis Potosí se encontró que el 90 % de los niños presentan fluorosis dental por consumo de agua con altos niveles de flúor, y se observó una correlación negativa entre el consumo de flúor y alteraciones en la capacidad de organización visoespacial, lo que afecta la habilidad en la lectura y la escritura (Rocha-Amador, Navarro y Carrizales, 2007).

Particularmente en el estado de Jalisco, la región conocida como Los Altos de Jalisco (LAJ) forma parte del cinturón volcánico transmexicano, caracterizado por la termalidad de las aguas subterráneas. En la mayoría de las poblaciones de LAJ, la fuente principal de suministro de agua potable es agua subterránea, que en muchos casos es de origen hidrotermal y se caracteriza por presentar elementos químicos potencialmente tóxicos; uno de estos elementos es el flúor. Entre las poblaciones de LAJ que consumen agua potable con una concentración de flúor mayor a 1.5 ppm se encuentran: Encarnación de Díaz, Lagos de Moreno, Mexticacán, San Juan de los Lagos, Teocaltiche, Tepatitlán de Morelos y Valle de Guadalupe, áreas donde casi el 90 % de la población tiene la práctica de utilizar agua de la llave para la preparación de alimentos y el consumo directo de agua potable (Jarquín-Yañez, Mejía-Saavedra, Molina-Frechero, Gaona, Rocha-Amador, López-Guzmán y cols., 2015). Así, las personas que viven en estas zonas con hidrofluorosis tienen mayor riesgo a presentar enfermedades severas a causa del consumo de agua con concentraciones altas de flúor (Hurtado-Jiménez y Gardea-Torresdey, 2005).

Debido a que los estudios publicados hasta la fecha solo reportan los efectos sobre capacidades cognitivas en niños, y no se han realizado estudios que evalúen el efecto del consumo de agua con niveles altos de flúor sobre la ejecución de pruebas cognitivas que valoren la memoria y el aprendizaje en sujetos de edad adulta, que habiten en la región de LAJ, se realizó un estudio piloto para evaluar el efecto del consumo de agua con niveles altos de flúor sobre el desempeño de la prueba cognitiva de Luria en el apartado de aprendizaje y memoria.

Se eligieron tres localidades: dos en las que se ha detectado exceso de flúor en el agua: Teocaltiche (7.8 ppm) y Lagos de Moreno (3.2 ppm); y la Unión de San Antonio, donde la concentración de flúor presente en el agua potable se encuentra dentro de lo que permite la NOM-127-SSA1-1994 con 1.5 ppm (Hurtado-Jiménez y Gardea-Torresdey, 2005).

Los participantes fueron mayores de edad con una residencia continua mayor de 11 años en la localidad a evaluar. Se eliminaron de la muestra aquellas personas que en la entrevista inicial manifestaron estar tomando ansiolíticos, antipsicóticos y antidepresivos. Para evaluar memoria y aprendizaje, se aplicó la prueba de Luria (los apartados correspondientes) y se recolectó agua de la llave y garrafón para la detección de flúor en el agua mediante el método de ion selectivo.

La Batería Neuropsicológica de Luria-Nebraska (LNNB) fue diseñada para realizar una evaluación neuropsicológica profunda, la cual permite explorar a través de un examen cualitativo los trastornos en procesos corticales superiores (Herreras, 2007). Para el presente estudio, se utilizaron los apartados que evalúan los procesos de retención por repetición y la fijación directa (aprendizaje), y el apartado que evalúa la memoria mediatizada; para lo cual se inició con una entrevista para obtener la mayor cantidad de información sobre el estado de salud actual del sujeto. Se indagaron aspectos concretos de su vida, su estado de conciencia (para evaluar la orientación en el espacio y en el tiempo); se registraron antecedentes personales y familiares, y los niveles premórbidos reales de su personalidad (que apuntan a conocer el nivel de sus conocimientos y habilidades para notar ciertos rasgos de la personalidad), con el propósito de fijar la dirección de la evaluación y proporcionar toda la información esencial necesaria para emprender este examen y así alcanzar un diagnóstico preciso de la afectación cerebral en caso de existir.

Los ejercicios utilizados para la evaluación de los procesos mnémicos fueron los siguientes:

• Para evaluar el proceso de retención: se le proporciona a los participantes una serie de diez palabras completamente inconexas para memorizar, se les pide que memoricen esta serie y que la reproduzcan en orden. La prueba se realiza sin una entonación especial y guardando la misma cadencia al hablar. Después se les presta nuevamente la serie y se registran de nuevo los resultados. Se repite el mismo procedimiento máximo diez veces, los resultados se anotan para obtener la curva de memoria. Durante el tiempo de memorización, se pregunta al participante: ¿cuántas palabras será capaz de memorizar cuando se repita nuevamente la serie?, y las respuestas se comparan con la curva obtenida con los resultados actuales. En la segunda parte de este apartado se utilizan números en lugar de palabras con una mecánica similar en virtud de que en este apartado el orden sí es importante.

• Para evaluar la fijación directa: se les pide a los participantes que reproduzcan una serie corta de palabras (por ejemplo, casa-bosque-gato), después una segunda serie similar de palabras (por ejemplo, roble-noche-mesa), posteriormente se les solicita que recuerden la primera serie.

• Reproducción de frases: se solicita al participante que repita una frase (ejemplo, casa-bosque-mesa-gato), a continuación se le proporciona otra frase («el chico golpea el perro» o «el chico bebe té») y se le pide recordar la primer frase. En este test se utiliza una serie de operaciones aritméticas simples (multiplicaciones) como interferencia. Cuando los participantes persisten en repetir «el chico golpea al perro» o «el chico bebe té», durante los intentos para reproducir la primera estructura tras la presentación de una segunda más del doble de las veces, generalmente se asocia a pacientes con lesión del lóbulo frontal.

Por otro lado, se les pide que reconozcan figuras geométricas simples y algunas señas, y que las reproduzcan. Se lee un cuento sencillo y se les pide que lo narren, posteriormente se hace lo mismo con un segundo cuento (que incluye elementos del primero) y acto seguido se les pregunta acerca de lo que recuerdan del primer cuento.

• Para evaluar la memoria mediatizada:

Se solicita al participante recordar una serie de 15 palabras en las que cada una corresponde a una lámina que debe servir para recordar. También se utiliza el método del pictograma, en el que se propone recordar varias palabras o expresiones; para ello se pide al participante que dibuje alguna figura que pueda emplear para recordar la palabra. El déficit en la utilización de medios auxiliares activos al servicio de los procesos mnémicos e intelectuales se ha asociado con disfunción de los lóbulos frontales.

Las dificultades experimentadas por los sujetos participantes en la ejecución de alguno de estos ejercicios permite detectar si existe alteración en los procesos cerebrales evaluados. Si el paciente no realiza correctamente los primeros ejercicios y en un segundo momento fracasa, se concluirá que el área evaluada presenta un trastorno grave. Si la persona no realiza los primeros ejercicios correctamente y en un segundo momento los desarrolla correctamente, se concluirá que en el área evaluada presenta un trastorno ligero o leve. Si en los primeros ejercicios los participantes logran su realización correcta y en un segundo momento logran desarrollarlos correctamente, se concluirá que en el área evaluada hay inexistencia de trastorno. Cabe mencionar que la imposibilidad para recordar de forma activa se ha asociado con lesiones en los lóbulos frontales y el tiempo para que el examinado conteste este apartado varía de acuerdo a su estado de salud actual (aprox. 50 minutos) (Christensen y Manga, 1987).

La aplicación y evaluación de todas las pruebas neuropsicológicas fue realizada por personal especializado del área de psicología. Para determinar la exposición a flúor, se realizó una visita domiciliaria, se colectaron muestras de agua de la llave y garrafón en vasos de polipropileno estériles, y se mantuvieron a 4 °C hasta su traslado y análisis en el laboratorio.

En trabajos previamente reportados se plantea que los diferentes efectos que produce el flúor a la salud no se presentan de manera inmediata y que pueden tardar 20 años o más en manifestarse, por lo que es importante mencionar que el 90 % de las personas entrevistadas son oriundas de la localidad. El 46.25 % de los participantes refirió cocinar con agua de la llave, lo anterior adquiere especial atención para tratar de explicar los resultados obtenidos en la presente investigación con relación a las alteraciones detectadas en la ejecución de las tareas cognitivas evaluadas.

En los tres municipios analizados se registró un número elevado de personas con trastorno leve de memoria (Unión de San Antonio 19.9 %, Lagos de Moreno 33.3 % y Teocaltiche 45 %), resultados que no son esperados en la ejecución de esta prueba para el rango de edad de 29 a 35, ya que de acuerdo a la entrevista realizada al momento de aplicar la batería refirieron estar sanos.

En el primer apartado referente al aprendizaje se sabe que las personas sanas pueden repetir la serie de diez palabras en cuatro intentos, sin embargo, en la presente investigación se observó una alteración en la ejecución, ya que en ninguna de las tres localidades se obtuvo este resultado. En lo cualitativo, se observó que las personas de Teocaltiche necesitaron un mayor número de intentos para recordar las palabras y a menudo recordaban con más frecuencias las últimas de la lista, es decir, se presentó el efecto resencia, donde los sujetos son capaces de recordar las cosas más recientemente aprendidas y muestran dificultad al tratar de recordar lo que aprendieron inicialmente. Por su parte, en Lagos de Moreno se apreció que el proceso de aprendizaje es más lento ya que los participantes requirieron un mayor número de repeticiones, pero cometieron menos errores.

En el apartado de aprendizaje y recuperación, una persona normal puede recordar sin dificultad series de 5-6 palabras, cifras y figuras con o sin interrupción. De acuerdo a lo reportado en la literatura en la tarea 1 del apartado 2, las personas sanas son capaces de recordar las cuatro palabras. Con relación a lo anterior, en los resultados obtenidos en el presente trabajo se observó dificultad para realizar esta tarea, el 33.3 % de los participantes de Unión de San Antonio, en el 70 % de Lagos de Moreno y en el 35 % de Teocaltiche. En el apartado de la memoria mediatizada, en el que la persona utiliza sus propios dibujos como medios auxiliares para recordar (pictogramas), solo en algunos casos se presentó dificultad para realizar la tarea. El 17 % de Unión de San Antonio y el 40 % de Teocaltiche pudieron realizar esta tarea. Sin embargo, en Lagos de Moreno en promedio ninguno de los participantes pudo completarla. Cabe mencionar que el déficit en la utilización de medios auxiliares activos al servicio de los procesos mnésicos e intelectuales ha sido asociado con disfunción de los lóbulos frontales (Herreras, 2007).

Esta afectación de la memoria a corto plazo podría explicarse por el efecto que tiene el flúor en la actividad de la enzima acetilcolinesterasa y por ende sobre la concentración de ACh cerebral, lo que afecta los procesos de aprendizaje y memoria (Jiang y cols., 2014). En otras investigaciones se ha reportado que el flúor a concentraciones de 0.7 puede inhibir el funcionamiento de la hormona tiroidea (Peckham y cols., 2015), y se sabe que ligeras alteraciones de la función de la tiroides afectan los niveles hormonales de T3, T4 y TSH en sangre, lo que a su vez puede afectar la ejecución de tareas que requieren de la memoria a corto plazo (Shashi, 2003); por lo que resulta importante utilizar un biomarcador para evaluar la concentración de flúor en los participantes y determinar sus niveles de estas hormonas con el fin de establecer una relación directa con los efectos encontrados.

De acuerdo con los resultados obtenidos en el presente estudio, la concentración del flúor detectada en el agua potable en Lagos de Moreno y Teocaltiche es superior a lo recomendado por la NOM 127 NOM-127-SSA1-1994 (1.5 ppm), por lo que el agua de beber en estos municipios se encuentra por encima de lo que recomienda la norma, particularmente en Teocaltiche, que presenta concentraciones de flúor hasta tres veces por arriba de lo que marca la norma.

En cuanto al agua envasada, la NOM 041-SSA1-1993 para agua purificada envasada especifica que la concentración de flúor no deberá exceder el 0.7 ppm. En los resultados obtenidos se registró que el 80 % de las muestras en Teocaltiche exceden esta concentración, 71 % en lagos de Moreno y solo el 33 % en Unión de San Antonio. Las concentraciones obtenidas en Lagos de Moreno fueron de 1.9 ppm y en Teocaltiche de 3.8 ppm, lo que podría explicar el bajo desempeño en la prueba de Luria.

Se sabe que la educación, el nivel de actividad física, el estrés, el hábito de fumar, la hipertensión, la ingestión de bebidas alcohólicas, el nivel socioeconómico bajo, los factores genéticos y la edad, entre otros, son variables que se han relacionado en el estudio de los trastornos de memoria. Se dice que a partir de los 50 años se espera un declive de esta función cognitiva. Sin embargo, el rango de edad de los participantes fue de 29 a 39 años. Por otro lado, diversos estudios han indicado que la ruralidad y el estado de pobreza se asocian con una pobre función cognoscitiva en la edad adulta y el deterioro cognitivo en la vejez (Nguyen, Couture, Alvarado y Zunzunegui, 2008), lo que se traduce en menos años productivos.

Es importante mencionar que el consumo de agua segura es un derecho universal de hombres y mujeres. Según el Pacto Internacional de Derechos Económicos, Sociales y Culturales del 2002, el agua segura debe ser apta para el consumo humano, de buena calidad y que no genere enfermedades. En este sentido, las concentraciones de flúor detectadas en LAJ representan un riesgo potencial para la salud de los habitantes, por lo que se deben diseñar planes de gestión para el tratamiento del agua de consumo que garantice la sustentabilidad, la equidad y la seguridad hídrica; ya que como se mencionó previamente, los efectos que produce el flúor a la salud no se presentan de manera inmediata y pueden tardar 20 años o más en manifestarse, lo que a futuro implica que se tendrán poblaciones enfermas que representan un mayor gasto a los sistemas de salud, una menor calidad de vida y menos años de vida productiva.

CONCLUSIONES

En los tres municipios analizados en la región de LAJ, se registró un número elevado de personas con trastorno leve de memoria (resultados que no son esperados en la ejecución de esta prueba para el rango de edad de 29 a 35 en sujetos sanos).

La concentración del flúor detectada en el agua potable en Lagos de Moreno y Teocaltiche es superior a lo recomendado por la NOM 127 (1.5 ppm) y particularmente Teocaltiche, que presenta concentraciones de flúor en el agua de hasta tres veces por arriba de lo que marca la norma.

Es importante considerar otros posibles factores que puedan influir en el desempeño de la tarea, como la presencia de otros elementos y metales pesados en el agua y el ambiente que puedan potencializar los efectos nocivos del flúor. Así como el estado nutricional, el estrés, la hipertensión, etcétera, de los sujetos analizados.

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8 Departamento de Humanidades, Artes y Culturas Extranjeras, Centro Universitario de los Lagos, Universidad de Guadalajara. Lagos de Moreno, Jal., México. Correo electrónico: <lili_valdezj@hotmail.com>.

CONDUCTAS MOTIVADAS

La conducta sexual masculina. Un paseo por el cerebro, desde la atracción sexual hasta el estado poseyaculatorio

Olivia Le Moëne
Anders Ågmo9

UN EJEMPLO A SEGUIR

La manera en que el sistema nervioso controla la conducta ha sido una pregunta fundamental para los científicos de muchas disciplinas. Algunos se han convencido de que la pregunta se puede contestar únicamente a través del estudio de organismos simples, con un sistema nervioso mucho menos complejo que el que encontramos en los vertebrados, para no hablar de la complejidad extrema de los mamíferos o, peor aún, de los humanos. Un ejemplo muy famoso de este tipo de razonamiento lo encontramos en el neurocientífico Eric Kandel. Él no solamente resolvió trabajar con un animal muy simple, un molusco con el bello nombre de babosa marina borracha, en latín Aplysia califórnica; sino también con una de las conductas más simples, el aprendizaje no asociativo, es decir, habituación y sensibilización. Logró descifrar algunos de los misterios de este aprendizaje, incluso a nivel molecular, lo que le mereció un Premio Nobel en el 2000. Otro ejemplo de la selección de animales simples como objetos de estudio podemos verlo en el nematodo Caenorhabditis elegans. Los resultados obtenidos en este animalito se han hecho muy famosos en la comunidad científica, y los investigadores más distinguidos han sido recompensados con el Premio Nobel en Medicina o Fisiología en el 2002 y en Química en el 2008.

A finales de los años sesenta, a otro investigador estadounidense se le ocurrió la osadía de tratar de describir el control neurobiológico de la conducta de un mamífero con la misma precisión y elegancia que las descripciones hechas en los invertebrados. Para ello escogió una conducta básica de la rata hembra, la postura de lordosis que asume cuando un macho la monta. Donald Wells Pfaff determinó la entrada sensorial que activa la conducta, desde los receptores táctiles en la piel hasta núcleos específicos en el cerebro. Luego determinó las conexiones eferentes de estos núcleos hasta la salida motora del cerebro y de allí hasta el músculo longuísimo. Este músculo (el nombre completo en latín es musculus longissimus dorsi) se encuentra lateral a la columna dorsal. Cuando se contrae causa la postura de lordosis. Además, como la conducta de lordosis depende de las hormonas ováricas, determinó en dónde actúan, y qué hacen en las células nerviosas, en la estructura cerebral crítica y en el núcleo ventromedial hipotalámico. Los resultados de este trabajo extraordinario se presentaron en centenares de artículos científicos y en tres libros. El primero, con el título muy poético de «Estrogens and Brain Function: Neural Analysis of a Hormone-Controlled Mammalian Reproductive Behavior» (Pfaff, 1980), ha llegado a ser un clásico. El segundo (Pfaff, 1999) es una actualización del primero, mientras que el último (Pfaff, 2017) resume casi 50 años de trabajo experimental de una manera brillante. Ilustra el enorme progreso desde los primeros estudios, que consistieron en describir la conducta en el más ínfimo detalle, con películas basadas en rayos X para observar la posición exacta del esqueleto durante la ejecución de la conducta; hasta el análisis de los efectos de los estrógenos sobre la expresión de genes y la metilación de histones en el núcleo de las células del núcleo ventromedial hipotalámico.

Durante largos años, uno de los autores de este capítulo (A. Å.) ha considerado a Don Pfaff como amigo e inspirador, mientras que la otra autora (O. L. M.) es una joven ambiciosa y entusiasta que ha pasado unos meses en el laboratorio de Don Pfaff, y que ha quedado debidamente impresionada por los trabajos que ahí se hacen. En este capítulo no solamente trataremos de hacer con la conducta sexual masculina lo que él ha hecho con la femenina, es decir, describir el camino nervioso desde la entrada sensorial hasta la salida a los músculos que se encargan de ejecutar la conducta, sino dar un paso más allá. En un impulso de soberbia resolvimos incluir una parte de la conducta sexual ignorada por Don Pfaff y por la mayoría de los demás investigadores en el campo de la conducta sexual. Esa parte es la atracción sexual, es decir, lo que hace que un individuo se acerque a una potencial pareja sexual. Como la conducta sexual requiere contacto físico entre por lo menos dos individuos, no puede ocurrir sin un acercamiento previo. Una descripción completa de la conducta sexual tiene, por lo tanto, que incluir el acercamiento sexual. Los mecanismos que activan este acercamiento forman lo que suele llamarse atracción sexual.

De inmediato tenemos que reconocer que sabemos mucho menos de la conducta sexual del macho que de la hembra, por lo que habrá grandes lagunas en nuestra descripción. Sin embargo, sabemos lo suficiente para poder crear una narración coherente y tal vez convincente.

LOS MISTERIOS DE LA ATRACCIÓN SEXUAL

Atracción sexual es un concepto abstracto, pero se conecta con la realidad observable a través de conductas de acercamiento. Se puede decir que la intensidad de la atracción sexual se manifiesta en la intensidad de las conductas de acercamiento. Si el individuo A provoca atracción sexual en el individuo B, entonces B se acercará a A, y cuanto más ferozmente se acerque, cuanto mayor es la atracción que siente. Si no se acerca, no hay atracción sexual alguna. Los patrones motores que causan una reducción de la distancia entre A y B pueden ser muy variables. Es el contexto quien determina si la rata corre, salta, excava o nada hacia el objeto de la atracción. En el humano, el acercamiento puede iniciarse con una llamada telefónica para invitar a cenar, ir al cine o cualquier cosa que se le ocurra al atraído. Lo que puede suceder después de la cena, o después de la película, no lo mencionaremos, por simple pudor.

¿Cómo medir la atracción sexual?

Aquí vamos a discutir las ideas detrás de la medición de atracción sexual en ratas. Los principios se pueden aplicar a cualquier especie en donde los individuos son sociables, es decir, les agrada el contacto con otros individuos. Entre ellas encontramos los roedores típicos de laboratorio, y la inmensa mayoría de los primates, incluso el humano. En especies solitarias, por ejemplo el oso polar, tendríamos que modificar el razonamiento. Esto no es un gran problema, porque semejantes especies casi nunca se usan en estudios experimentales de la atracción sexual.

Como no se conoce homosexualidad en ratas, el acercamiento a un individuo sexualmente activo del sexo opuesto se usa como indicador de la atractividad sexual. Sin embargo, las ratas son animales muy sociales, y les gusta estar en contacto con otras ratas independientemente del sexo. Esto quiere decir que cualquier rata ejerce atracción social sobre cualquier otra rata. El simple hecho de que una rata se acerque a otra no es, por lo tanto, indicación de atracción sexual. Para considerar un acercamiento como sexual tendrá que ser dirigido hacia un individuo que potencialmente se transforma en pareja sexual, lo que siempre quiere decir un individuo del sexo opuesto dispuesto para copular. La intensidad de la atracción sexual se puede calcular restando el acercamiento a un individuo que no se puede transformar en pareja sexual del acercamiento a un individuo que sí se puede transformar. En la práctica, si queremos determinar la atractividad de una rata hembra sexualmente activa dejamos a machos escoger entre esta y una hembra que no demuestre conducta sexual bajo circunstancia alguna, por ejemplo, una hembra sin ovarios. Luego calculamos la diferencia entre el acercamiento a la hembra sexualmente activa y la no activa. Si queremos determinar la atractividad sexual de un macho, dejamos a hembras sexualmente activas escoger entre un macho intacto y vigoroso y un macho castrado. Un macho castrado no demostrará, bajo ninguna circunstancia, conducta sexual y es, por lo tanto, un atractivo puramente social. Calculamos la diferencia entre los dos, y de repente tenemos una medida exquisita de la atractividad del macho intacto. Si alguien se interesa por cómo cuantificar la atracción sexual puedo recomendar un par de artículos (Ågmo, Turi, Ellingsen y Kaspersen, 2004; Spiteri y Ågmo, 2006).

El lector atento ya se habrá dado cuenta de que la atractividad de un individuo es igual a la atracción que otro individuo siente por él. Sin embargo, la atractividad de A no depende únicamente de sus propias características, sino también de la sensibilidad de B a estas características. La atracción es un fenómeno interno de B, determinado por A y las condiciones momentáneas del cerebro de B. No vamos a profundizar el análisis de la naturaleza íntima del concepto de atracción, pero es importante acordarse de que la atracción es siempre el resultado de una interacción entre el atractivo y el atraído.

LA ENTRADA SENSORIAL RESPONSABLE DE LA ATRACCIÓN SEXUAL

Hay un número considerable de estudios experimentales de la atracción sexual en ratas, ratones y otros roedores, algunos en primates no humanos y muy pocos en el humano. Esta terrible escasez de datos humanos no es algo típico de la atracción sexual, sino de todo lo relacionado con la conducta sexual. Hay obviamente innumerables estudios con cuestionarios de todos tipos, pero estos no nos dicen nada. Sabemos que entre la respuesta a un cuestionario y la conducta del individuo no hay relación alguna, por lo que datos de semejantes estudios son inservibles. Por esta simple razón limitaremos nuestro análisis a la rata. Si alguien se interesa por otras especies, incluyendo el humano y otros primates, puede consultar una revisión extensa (Le Moëne y Ågmo, 2017).

¿Cuál es el estímulo crítico?

Para poder analizar los eventos nerviosos asociados a la atracción sexual, tenemos primero que determinar la modalidad sensorial del estímulo atractivo. Las estructuras cerebrales involucradas no pueden ser exactamente las mismas si el estímulo es auditivo, visual u olfativo, por la simple razón de que los estímulos entran al sistema nervioso por caminos diferentes. Un estímulo auditivo, por ejemplo, no sigue el mismo camino que un estímulo visual u olfativo.

La identificación del estímulo crítico ha sido más complicada de lo que uno se puede imaginar, y todavía se discute, aun en la rata y el ratón. Para empezar a resolver el problema, podemos eliminar las modalidades sensoriales que no responden a estímulos a distancia, es decir, los que tienen sus receptores en la piel o en la boca. Los sentidos de la piel son sensibles a la estimulación mecánica (con excepción de los termorreceptores), y esta puede aparecer únicamente cuando los individuos atraídos han establecido contacto físico, es decir, cuando el acercamiento se cumplió. Igualmente, los receptores gustativos en la boca registran la presencia de moléculas en solución acuosa en contacto directo con los receptores. No podemos sentir el sabor de objetos fuera de la boca, por sabrosos que sean. Cuando la rata goza del sabor de la región anogenital de otra rata ya están en contacto, es decir, el acercamiento ya terminó. Lo mismo se aplica al órgano vomeronasal. Los receptores de este órgano registran moléculas en solución, lo que implica que la nariz tiene que chupar la solución para que las moléculas puedan llegar a los receptores. Por raro que pueda parecer, hay una bomba que se ocupa de llenar el órgano vomeronasal de líquidos que han entrado en la nariz. Esto igualmente requiere contacto físico, y puede ocurrir únicamente después del acercamiento exitoso.

Después de haber eliminado tacto, sabor y el órgano vomeronasal nos quedan tres modalidades sensoriales, todas capaces de registrar estímulos distantes emitidos por la fuente de la atracción: visión, audición y olfato. Empezaremos el análisis del papel de estas tres modalidades en la rata.

Visión

Si una rata macho gorda y fea descubre una bella rata hembra en la distancia, se va a acercar a ella. Da exactamente lo mismo si las ratas se encuentran en oscuridad total o si están bajo la luna llena de la noche tropical. Es decir, la estimulación visual no es necesaria para la atracción sexual (Meyerson y Lindström, 1973; Hetta y Meyerson, 1978).

Audición

Las ratas y los ratones tienen la mala costumbre de cantar en muchos contextos. La mayor parte del canto es inaudible para el humano, a causa de la frecuencia elevada del sonido que producen (entre 20 kHz y 70 kHz). Por razones incomprensibles, hay muchos investigadores fascinados por el canto de la rata. Hay hasta algunos que proponen que el canto atrae al sexo opuesto. Hemos invertido un gran esfuerzo para determinar si esto es cierto o no, y a pesar de las mejores intenciones no hemos logrado encontrar evidencia alguna de que el canto es atractivo. Reproducción de cantos de todos tipos no atraen a nadie (Snoeren y Ågmo, 2013; Snoeren y Ågmo, 2014a), y ratas desvocalizadas son tan atractivas como ratas cantando hasta desgañitarse (Chu, Snoeren y Ågmo, 2017; Snoeren, Helander, Iversen y Ågmo, 2014; Snoeren y Ågmo, 2014b). Es del todo evidente que las vocalizaciones no son necesarias para atraer individuos del sexo opuesto. Más aún, no contribuyen en nada a la atracción sexual. Como siempre, hay uno que otro estudio mal hecho que reporta datos que pueden interpretarse como indicaciones de valor atractivo del canto (por ejemplo Willadsen, Seffer, Schwarting y Wöhr, 2014; Seffer, Schwarting, y Wöhr, 2014), pero siempre carecen del control crítico: evaluar los efectos de silenciar a las ratas.

La desvocalización se hace de manera muy sencilla, cortando un pedazo del nervio laríngeo recurrente (por supuesto bilateralmente), y es sorprendente en extremo que no se use en todos los estudios que pretenden evaluar el papel del canto. Tal vez esta evitación no es accidental, porque en los pocos estudios que han incluido animales desvocalizados no se encuentra efecto alguno de la desvocalización (por ejemplo, Kisko, Himmler, Himmler, Euston y Pellis, 2015), lo que demuestra que el canto carece de consecuencias conductuales tanto para el que escucha como para el que canta. Esta conclusión no es del agrado de los que tienen un intenso apego emocional al canto o a las vocalizaciones ultrasónicas, como dicen algunos esnobs. Tampoco es del agrado de los que han basado su carrera en analizar las circunstancias que favorecen o impiden la producción del canto. Nadie quiere aceptar que ha invertido grandes esfuerzos en estudiar un fenómeno sin importancia.

Olfacción

Todos los que alguna vez han oído hablar de conducta sexual en la rata han oído también que el olfato es muy importante para la copulación. Esto es completamente falso, porque ratas anósmicas copulan igual que ratas con nariz intacta (p. e. Thor y Flannelly, 1978; Cain y Paxinos, 1974). Si bien la olfacción de ninguna manera interviene en la ejecución de la cópula, es necesaria para la atracción sexual. Varios estudios han establecido que ratas anósmicas, tanto machos (p. e. Bergvall, Vega-Matuszczyk, Dahlöf y Hansen, 1991) como hembras (p. e. Romero, Beltramino y Carrer, 1990), no se acercan a individuos sexualmente activos del sexo opuesto más que a ratas del mismo sexo.

No hay duda alguna acerca de la necesidad de estímulos olfativos para activar la atracción sexual. Otra pregunta es si los estímulos olfativos son suficientes, en otras palabras, si el olor de un animal es igual de atractivo que el animal en sí. Debemos recordar que una rata o un ratón vivo y activo emiten muchos estímulos aparte de olor. Si hay algo de luz se ve su forma y su manera de moverse (estímulos visuales). Un animal moviéndose produce también algo de ruido, simplemente con sus patas encima del piso, o rascándose a sí mismo o a algún objeto, o al roer o masticar. Todos aquellos estímulos pueden contribuir a la atracción, aun cuando no sean necesarios como lo es el olfato.

Hemos tratado de determinar la contribución de cada uno de los tipos de estímulos emitidos por una rata hembra para hacerla sexualmente atractiva al macho. Como control para la atracción social usamos a otra rata macho. A veces reemplazamos la hembra por el canto de otra hembra, reproducido por una bocina instalada en la caja en donde normalmente se encontraba la hembra viva. A veces hicimos la observación en oscuridad total para eliminar los estímulos visuales. Otras veces usamos una hembra anestesiada, que no se mueve ni canta. Con eso eliminamos todos los estímulos auditivos. Otras veces aún usamos una hembra desvocalizada, que produce todos los ruidos de una hembra menos el canto. Para eliminar el impacto de estímulos olfativos, usamos de vez en cuando machos anósmicos como sujetos experimentales. Encontramos que el olor de una hembra sexualmente activa no es más atractivo a un macho que el de otro macho vivito y coleando. Por supuesto, el olor a hembra es más atractivo que el olor de otro macho, pero no es más atractivo que el macho intacto, por así decirlo. Si usamos una hembra desvocalizada en oscuridad total, es igual de atractiva que una hembra intacta. Es decir, el olor más los ruidos producidos por la hembra son suficientes para la plena atractividad. Si el macho experimental es anósmico, ni la hembra ni ninguna combinación de estímulos es más atractiva que otro macho. No voy a contar todos los detalles de este experimento, pero la conclusión fue clarísima: el olor es un estímulo necesario, pero no suficiente. Ninguno de los otros estímulos es necesario ni suficiente. Lo que se requiere para hacer a la hembra atractiva es olor más algún otro estímulo, que puede ser visual o auditivo. El estímulo auditivo eficaz no es el canto, porque al añadir canto al olor no vemos ninguna mejoría. Los detalles de este bello experimento se describen en Ågmo y Snoeren, 2017, y la figura 1 ilustra los datos más sobresalientes.

Sabemos entonces que el olor es necesario pero no suficiente para hacer una rata hembra sexualmente atractiva. El o los estímulos adicionales requeridos no se han identificado. Para poder analizar los procesos neurobiológicos detrás de la atracción sexual, sería deseable conocer todas las vías sensoriales que contribuyen. Por lo pronto no las conocemos. No nos queda más remedio que aceptar nuestra ignorancia, pero la situación no es tan trágica como parece. Sabiendo que los estímulos olfativos son necesarios, pero los demás estímulos no, podemos llegar a una buena aproximación, a una descripción exacta de las vías de la atracción sexual, simplemente analizando el camino de los receptores olfativos en el epitelio nasal hasta el sitio de activación de la conducta copulatoria. Este sitio es bien conocido desde hace más de 50 años (véase Ågmo, 2015, para una revisión detallada).

El análisis de los mecanismos cerebrales de activación de la atracción sexual se podría hacer mucho más exacto si supiéramos cuál es, o cuáles son, las moléculas que funcionan como atrayentes sexuales. Este conocimiento nos permitiría saber el tipo de receptor olfativo involucrado, lo que a su vez nos permitiría identificar las neuronas que llevan esta información a los niveles superiores de la vía olfativa, y cómo y dónde esta vía se une a otras vías sensoriales contribuyentes a la atracción sexual. Los investigadores han sido conscientes de la importancia de identificar las moléculas responsables desde hace varias décadas, y en este momento hay por lo menos 131 compuestos que han atraído a ratas en algún experimento (Takacs, Gries, Zhai y Gries, 2016). Unos pocos de estos compuestos han demostrado tener efectos atrayentes consistentes en varios estudios, pero hasta ahora no han sido objeto de análisis neurobiológico. Cuando esto suceda podremos describir las vías neuronales con precisión, y empezaremos a poder acercarnos a los mecanismos celulares de la atracción sexual. Aquí trataremos solamente de presentar una aproximación a una descripción del camino de los estímulos olfativos capaces de activar la atracción sexual.

Figura 1. Conductas de acercamiento a diversos estímulos en ratas machos

El acercamiento fue evaluado en una prueba estandarizada, que hemos usado en un gran número de estudios. Descripciones detalladas se encuentran en Ågmo, 2003b; Ågmo, Turi, Ellingsen y Kaspersen, 2004; Spiteri y Ågmo, 2006. En esta prueba, los sujetos experimentales se colocan en un campo abierto ovalado, en donde hay dos cajas exteriores que comunican con el campo abierto a través de una reja. La interacción física entre el sujeto experimental en el campo abierto y el animal en la caja exterior es imposible; pero el sujeto experimental puede oler, oír y ver a este animal. Las dos cajas se encuentran diagonalmente opuestas. En este experimento particular había siempre un macho intacto en una de ellas. Era el estímulo social. En la figura, el tiempo pasado en las cercanías de este macho se ilustra en las columnas grises. En la otra caja había estímulos variables emitidos por una hembra sexualmente receptiva. El tiempo pasado en las cercanías de este estímulo se ilustra en las columnas negras.

A. Los números en la abscisa indican el estímulo presente en la otra caja exterior. 1. La caja estaba vacía, es decir, no había ningún estímulo de una hembra. El tiempo que el sujeto experimental pasaba en las cercanías del macho representa la atractividad social. 2. Una hembra sexualmente receptiva. La diferencia entre el tiempo pasado cerca de la hembra y el tiempo pasado cerca del macho representa la intensidad de la atracción sexual. 3. Reproducción del canto de una hembra a través de una bocina en la caja. Las vocalizaciones no son más atractivas que una caja vacía. 4. Olor a hembra. Una hembra sexualmente receptiva había estado encerrada en la caja durante 6 horas antes de que la sacáramos. Quedaba orina, heces y probablemente también olores corporales de la hembra. El olor a la hembra y el macho resultaron igual de atractivos. 5. Una hembra anestesiada. El sujeto experimental era anósmico. Por lo tanto, el sujeto no pudo registrar más que estímulos visuales emitidos por la hembra dormida. Ninguno de los estímulos eran atractivos. 5. Una hembra desvocalizada. El sujeto experimental era anósmico, y el test se hizo en oscuridad total. El macho podía únicamente percibir los ruidos producidos por la hembra al moverse en su caja. Ni el macho ni la hembra fueron atractivos.

B. Los estímulos 1 y 2 eran idénticos a los descritos en A. 3. Olor a hembra + reproducción del canto de la hembra. Esta combinación de estímulos no resultó más atractiva que el macho. 4. Hembra anestesiada + reproducción del canto femenino. El sujeto experimental era anósmico. El macho resulto más atractivo que la combinación de los estímulos femeninos. 5. Hembra sexualmente receptiva. El sujeto experimental era anósmico y la prueba se hizo en oscuridad total. Ninguno de los estímulos era atractivo. 6. Hembra anestesiada. Muy atractiva. 7. Hembra desvocalizada, y prueba en oscuridad total. La hembra era tan atractiva como una hembra cantando a la plena luz del día. 8. Hembra desvocalizada, y el sujeto experimental era anósmico. Ningún estímulo era atractivo. La figura está modificada de Ågmo y Snoeren (2017).

EL PAPEL DE LAS HORMONAS GONADALES (ANDRÓGENOS Y ESTRÓGENOS)

La atracción sexual depende de hormonas gonadales en el sentido de que, en ausencia de estas hormonas, ni machos ni hembras responden a estímulos sexuales, o responden menos que en presencia de ellas. Sabemos que la respuesta hormonal depende de receptores que se encuentran en el núcleo de la célula o en la membrana. La acción fundamental de las hormonas gonadales depende de los receptores nucleares, porque tanto las hormonas típicas de las hembras, los estrógenos; como las hormonas típicas de los machos, los andrógenos, son factores de transcripción. Esto quiere decir que regulan la actividad de los genes, por lo que su acción tiene que estar en el núcleo.

Una pregunta que surge de inmediato es ¿en cuáles células están los receptores de hormonas gonadales involucrados en la atracción sexual? En principio podrían estar en el receptor sensorial, asegurando que este responde a los atrayentes únicamente cuando el receptor está activo. Igualmente podría estar en la primera neurona sensorial, haciendo que esta transmita la información únicamente en presencia de hormonas gonadales. O en la segunda neurona sensorial, o en la tercera. Otra posibilidad es que las hormonas no intervienen en la transmisión sensorial, sino que su acción está limitada al sitio de activación de la conducta de acercamiento. También podrían actuar sobre la salida motora. Considerando que cualquier conducta no es más que actividad en músculos esqueléticos, sería del todo posible que las hormonas gonadales se encargaran de controlar la salida motora en lugar de la entrada sensorial o la conexión entre esta entrada y la salida motora. La única forma de saber el sitio de acción de las hormonas es a través de laboriosos experimentos.

Como la acción de las hormonas requiere la presencia de receptores, podemos inicialmente preguntarnos si existen receptores para hormonas gonadales en el epitelio nasal, en los diferentes niveles de la vía sensorial, en el sitio de activación de la atracción, o en las vías de salida motora. Si no hay receptores no puede haber acción hormonal, lo que permite eliminar todas las estructuras que carecen de receptores para las hormonas gonadales. En nuestro paseo cerebral, vamos constantemente a preguntarnos si están los receptores requeridos o no.

El epitelio nasal

Las moléculas volátiles que funcionan como atrayentes sexuales, al igual que cualquier otra molécula que activa los receptores olfativos, entran por la nariz durante la inspiración. Se pegan a los receptores correspondientes a su estructura, y activan potenciales de acción en la neurona sensorial de primer orden. Esta neurona atraviesa el hueso nasal y termina en los glomérulos del bulbo olfatorio principal. Ahora tenemos que preguntarnos si existen receptores a hormonas gonadales en las neuronas sensoriales de primer orden, es decir, en las neuronas en las cuales se encuentran los receptores sensoriales.

La presencia del receptor a andrógenos en el epitelio olfativo se ha confirmado en estudios de la expresión del ARNm de este receptor (Zhou y cols., 2009). Lo que no sabemos es si la activación de este receptor por la testosterona tiene alguna consecuencia. Nadie se ha tomado la molestia de determinar si los receptores androgénicos en el epitelio nasal sirven para algo o no. Esto no es nada típico de la nariz. Hay muchos tejidos y órganos con receptores a andrógenos en donde la posible función de ellos permanece sin estudiarse, o en donde no se ha logrado encontrar efecto alguno de los andrógenos a pesar de intensos esfuerzos. Por ejemplo, no se ha logrado encontrar función alguna de los muchos receptores androgénicos en la corteza cerebral. Es importante nunca olvidar que la simple presencia de un receptor de ninguna manera indica que sirva de algo.

En el mismo estudio en donde se demostraron los receptores androgénicos en el epitelio olfativo, se encontró que células en este epitelio también expresan el ARNm para la enzima que se encarga de la transformación de la testosterona a estradiol, la 5α-reductasa. Esto quiere decir que el epitelio nasal, en los machos, está expuesto tanto a la testosterona como al estradiol. Ya sabemos que el receptor a andrógenos está presente, pero ¿estará asimismo alguno de los receptores a estrógenos en el epitelio nasal? En efecto, en neuronas del epitelio nasal se encuentran los dos receptores nucleares a estrógenos, el receptor α y el receptor β. Estudios en cultivo de neuronas olfativas del ratón han demostrado que responden a estimulación del receptor α, pero no del receptor β (Pooley, Luong, Hussain y Nathan, 2015). Es, entonces, posible que los estrógenos modulen la respuesta de estas neuronas a atrayentes sexuales. Por desgracia, no hay ningún dato experimental que confirme o falsifique esta hipótesis. Lo que sí hay es un reporte que dice que estrógenos reducen el umbral para detección de algunos olores en la rata hembra (Pietras y Moulton, 1974). Ninguno de los olores evaluados son atrayentes sexuales. Como la administración del estradiol fue sistémica, es imposible saber en dónde actuaban los estrógenos, y este estudio no contribuye en nada para saber si los receptores estrogénicos en el epitelio nasal tienen alguna importancia para la respuesta a moléculas que activan la atracción sexual.

Tenemos que mencionar que hay datos que demuestran que los estrógenos reducen el umbral de detección de olores masculinos en ratones hembras, pero no modifican la respuesta de sujetos machos (Sorwell, Wesson y Baum, 2008). Desafortunadamente, los animales tuvieron contacto directo con la fuente del olor, lo que permite la participación del órgano vomeronasal. Estos datos son, por lo tanto, irrelevantes para la atracción sexual. Entre paréntesis podemos señalar que las hormonas gonadales tienen efectos marginales o nulos sobre la olfacción en humanos (Doty y Cameron, 2009). La sensibilidad mayor a algunos olores observada en mujeres parece, por consiguiente, ser independiente de las hormonas.

En un estudio (Kass, Czarnecki, Moberly y Mcgann, 2017) más reciente y muy elegante se metieron fibras ópticas en los glomérulos del bulbo olfactorio y con ellos se registró la respuesta de las neuronas sensoriales a la estimulación de los receptores olfativos en ratones hembras y machos intactos y castrados. Cuatro compuestos olorosos se usaron como estímulos, y se variaron sistemáticamente las concentraciones de ellos para determinar los umbrales de detección y de discriminación de las neuronas, no del individuo. Resulta que las neuronas sensoriales de las hembras intactas fueron más sensibles y más discriminativas que las neuronas de los machos intactos. Después de extirpar las gónadas, las neuronas de las hembras se hicieron menos sensibles y menos discriminativas, mientras que las neuronas de los machos se mejoraron. La conclusión fue que los estrógenos aumentan la responsividad de las neuronas olfativas mientras que los andrógenos la reducen. Ninguno de los cuatro compuestos usados se conoce como atrayente sexual, por lo que la relevancia de este estudio para la presente discusión es dudosa. Sin embargo, está muy bien hecho, y confirma el estereotipo clásico de la mujer como más sensible a olores que el hombre. No hay cosa más agradable que el poder reforzar los estereotipos con datos experimentales.

El bulbo olfatorio

Las neuronas sensoriales de primer orden hacen su sinapsis en los glomérulos en el bulbo olfatorio principal. No vamos a describir las exquisiteces de los glomérulos, ni las neuronas locales que modulan la transmisión de la actividad en la neurona de primer orden a la del segundo orden. Cualquier libro decente de fisiología sensorial explica esto, generalmente con mucha elegancia. La neurona de segundo orden, la neurona mitral, manda sus potenciales de acción en axones que tienen su terminal en la corteza piriforme (también conocida como la corteza olfatoria primaria) o en la amígdala. En otras palabras, las neuronas mitrales proyectan a la corteza piriforme y a la amígdala. Por alguna razón, los que se interesan por la atracción sexual casi nunca mencionan la corteza piriforme cuando hablan de las vías olfatorias, a pesar de que la mayor parte de las neuronas mitrales tienen su terminal allí y no en la amígdala.

El bulbo olfatorio tiene receptores tanto a andrógenos como a estrógenos. Es, entonces, posible que las hormonas gonadales modulen la salida del bulbo hacia la amígdala. No conocemos ningún estudio en donde se hayan administrado andrógenos localmente en el bulbo olfatorio, por lo que no se sabe si los receptores a andrógenos ahí presentes realmente afectan la salida sensorial y, por lo tanto, el impacto de los atrayentes sexuales olfativos.

La amígdala

Hace unas líneas mencionamos que la corteza piriforme se ha salvado de los investigadores de la atracción sexual. Por eso, no figurará en la descripción de las estructuras moduladoras de la atracción sexual. Nos vamos a concentrar sobre la proyección del bulbo olfatorio hacia la amígdala, en donde se encuentra la siguiente sinapsis en la vía olfativa. La amígdala es otra estructura en donde se encuentran abundantes receptores a las hormonas gonadales. A diferencia del bulbo olfatorio, en donde no había ningún estudio sobre los posibles efectos de los andrógenos sobre la atracción sexual, hay unos pocos datos de diferentes partes de la amígdala. Antes de discutir estos datos, queremos volver a insistir sobre el hecho de que la atracción sexual es el objeto de esta parte del capítulo. La conducta copulatoria no nos interesa por el momento. Como escribimos en el inicio del capítulo, primero la atracción y el acercamiento, después la copulación.

Al bloquear el receptor a andrógenos en la amígdala posteromediodorsal con el antagonista flutamida, se observó que machos intactos perdieron las ganas de acercarse a una hembra inaccesible (Hosokawa y Chiba, 2010), o por lo menos no se acercaron a una hembra más que a otro macho. Esta observación se puede fácilmente interpretar como indicando que receptores a andrógenos tienen que estar activos en la amígdala posteromediodorsal para que un atrayente olfativo sexual tenga efecto. Esto podría ser correcto en la rata, pero datos de ratones machos nos dicen que la implantación de testosterona en la amígdala de machos castrados no estimula el interés por olor a hembra por arriba de ratones implantados con una sustancia inerte (Sipos y Nyby, 1998; Matochik, Sipos, Nyby y Barfield, 1994). Una conclusión posible es que ratas y ratones son diferentes en cuanto al papel de los receptores androgénicos amigdalinos. Otra conclusión es que alguno de estos estudios ha utilizado procedimientos inadecuados que generan o datos positivos falsos, o que son incapaces de detectar efectos, es decir, datos negativos falsos. Nuestra inclinación personal nos hace pensar que los andrógenos en la amígdala no son necesarios para la acción de los atrayentes sexuales en machos, de la misma manera que los receptores de estrógenos no lo son en las hembras (Spiteri, Musatov, Ogawa, Ribeiro, Pfaff y Ågmo, 2010; Nakata, Sano, Musatov, Yamaguchi, Sakamoto y Ogawa, 2016).

Una cosa es que los receptores de andrógenos en la amígdala pueden carecer de importancia para la transmisión de los estímulos capaces de activar la atracción sexual, una pregunta diferente es si la vía olfatoria que pasa por la amígdala es importante. Esta pregunta se puede contestar de un modo sencillo, simplemente destrozando la amígdala de manera irreversible. Cuando esto se hace en ratas macho, resulta que siguen mucho más atraídos al olor de una hembra inaccesible pero presente que al olor de un macho, igualmente inaccesible y presente (Dhungel, Masaoka, Rai, Kondo y Sakuma, 2011). Otro estudio demostró que machos con lesión de la amígdala siguen acercándose más a una hembra sexualmente activa que a una hembra ovariectomizada, aunque las dos sean inaccesibles (Kondo y Sachs, 2002). Ahora, si en alguno de estos estudios complicamos la tarea, la rata sin amígdala no sabe qué hacer. Por ejemplo, en lugar de ofrecer las alternativas macho y hembra se pueden ofrecer una hembra sexualmente activa y una hembra no activa (Dhungel y cols., 2011). En lugar de una hembra sexualmente activa y una hembra no activa se puede complicar la cosa al ofrecer una hembra sexualmente activa, pero anestesiada, y una hembra no activa (Kondo y Sachs, 2002). En los dos casos, los machos con la amígdala destrozada no sabían qué hacer. Se acercaban por igual a cualquiera de estos estímulos. Aquí tenemos que concluir que la amígdala no hace falta cuando el atrayente sexual sobresale, pero llega a ser importante cuando el atrayente sexual es menos conspicuo.

El núcleo de la cama de la estría terminal

Es importante mencionar que el núcleo de la cama de la estría terminal recibe una proyección directa del bulbo olfatorio, además de las proyecciones de varias partes de la amígdala. Se puede considerar que el núcleo de la cama de la estría terminal es un sitio de integración de la información olfativa. Es otro núcleo con abundantes receptores a andrógenos y a estrógenos. Sin embargo, parece que no existe un solo estudio sobre la importancia de estos receptores para la atracción sexual. Tampoco hay estudios de los efectos de destrucción de este núcleo sobre la atracción sexual en machos. Por desgracia, tenemos que concluir que el papel del núcleo de la cama de la estría terminal en las respuestas de acercamiento a los estímulos sexualmente atractivos es desconocido.

El área preóptica media

Entre las proyecciones eferentes del núcleo de la cama de la estría terminal se encuentra una hacia el área preóptica media. Esta es el último eslabón en la cadena neuronal entre el epitelio olfativo y el sitio de activación de las conductas de acercamiento; y después del acercamiento exitoso, de la conducta copulatoria. En el área preóptica media se encuentran grandes cantidades de receptores de las hormonas gonadales. A pesar de innumerables estudios sobre los efectos de testosterona y estradiol sobre la conducta copulatoria después de implantarse, localmente no hay uno solo en que los investigadores se tomaran la molestia de evaluar los efectos sobre la atracción sexual en la rata macho. Sin embargo, hay un par de estudios en el ratón, en donde implantes de testosterona en el área preóptica de machos castrados lleva la respuesta a olor de hembra a su nivel precastracional (Matochik, Sipos, Nyby y Barfield, 1994; Sipos y Nyby, 1996; Sipos y Nyby, 1998). Suponemos que lo mismo sucederá en la rata, si alguien llegara a interesarse por hacer el experimento correspondiente.

Aun si no tenemos datos experimentales sobre el papel de las hormonas gonadales en el área preóptica media en la rata, sabemos que esta estructura es indispensable para la atracción sexual. Lesiones de todos tipos eliminan la respuesta de acercamiento a una hembra sexualmente activa (p. e. Edwards y Einhorn, 1986; Hurtazo, Paredes y Ågmo, 2008).

Hemos llegado al final del camino que recorren los estímulos olfativos para activar la atracción sexual. Podemos concluir que al interferir con el inicio del camino —el epitelio olfativo— y con el fin —el área preóptica media—, los atrayentes sexuales pierden su capacidad de activar conductas de acercamiento sexual. Interferencia con las estructuras intermedias en el camino tiene efectos menos evidentes. La explicación es indudablemente que los estímulos olfativos pueden llegar al área preóptica media por caminos alternativos. La vía que hemos descrito, y que ha atraído toda la atención de los investigadores, no es la única que de manera directa o indirecta puede llevar información desde el bulbo olfatorio hasta el área preóptica media. Como sabemos, la redundancia es una característica fundamental del sistema nervioso.

Estímulos no olfativos

Antes de dejar la atracción, tenemos que recordar que un estímulo olfativo solo probablemente no es suficiente para llevar la atracción sexual a su máximo. Para ello se requiere algún estímulo adicional. No se conoce cuál es este estímulo, pero hemos manifestado repetidamente que tiene que ser visual o auditivo, no proveniente de las cuerdas vocales de la hembra. Cómo un estímulo visual o auditivo llega a afectar las neuronas del área preóptica media está envuelto en un misterio. Sin embargo, existen proyecciones de los fotorreceptores retinales hasta varias estructuras subcorticales, incluso el hipotálamo (Lu, Shiromani y Saper, 1999, y referencias ahí citadas). Un estudio muy sofisticado de los destinos de los axones de las células ganglionares de la retina encontró varias regiones hipotalámicas y amigdalinas como recipientes de la estimulación fótica (Martersteck, Hirokawa, Evarts, Bernard, Duan, Li y cols., 2017). Ahora, si estas conexiones entre la retina y el hipotálamo y estructuras adyacentes contribuyen a la atracción sexual es algo totalmente desconocido.

También hay datos demostrando que estímulos auditivos pueden afectar varias áreas hipotalámicas, entre ellas el núcleo de la cama de la estría terminal (Campeau y Watson, 2000). Es posible que estímulos auditivos lleguen a reforzar la actividad neuronal iniciada por el atrayente sexual olfativo.

Una posible explicación de cómo la estimulación visual y auditiva aumenta la atractividad sexual es que simplemente refuerza la transmisión de los estímulos olfativos, por ejemplo, a través de la amígdala. Esta estructura recibe información sensorial de casi todos los sentidos, y es muy posible que la información visual o auditiva llegue a modificar las actividades locales, y eventualmente termine reforzando la salida hacia el núcleo de la cama de la estría terminal. Otra opción es que los estímulos visuales o auditivos de alguna manera llegan a este núcleo, y afectan el último eslabón antes de llegar al área preóptica. Las conexiones aferentes del núcleo de la cama de la estría terminal son muy extensas (véase Vranjkovic, Pina, Kash y Winder, 2017; Lebow y Chen, 2016 por excelentes resúmenes del conocimiento actual), y es factible que la salida de este núcleo hacia el área preóptica media se vea influenciado tanto por la visión como por la audición. Todo esto es pura especulación, pero por falta de datos experimentales no nos queda más remedio que especular. Por lo menos son especulaciones que se pueden someter a pruebas experimentales.

Del área preóptica media hacia los músculos estriados

Como ya sabemos, cualquier conducta observable no es más que actividad en músculo estriado. Por consiguiente, tenemos que explicar cómo las neuronas del área preóptica media, excitadas por estímulos sexualmente relevantes, transmiten su excitación a los músculos de las extremidades encargados de la locomoción. Primero tenemos que decir que los electrofisiólogos han sido tan gentiles que han demostrado que las neuronas del área preóptica media de hecho se excitan cuando una rata macho se acerca a una hembra escondida detrás de una reja (Mink, Sinnamon y Adams, 1983). Otras neuronas se excitan cuando el macho tiene acceso directo a la hembra y empieza a copular. Siguen activos durante toda la cópula, pero se inhiben brevemente después de una intromisión, y por un tiempo más largo después de una eyaculación (Horio, Shimura, Hanada y Shimokochi, 1986). Los periodos de inhibición son, curiosamente, los periodos en donde el macho no demuestra gran interés por la hembra. Junto con los datos sobre la eliminación del acercamiento sexual al silenciar los potenciales de acción en el área preóptica media (Hurtazo, Paredes y Ågmo, 2008), estos elegantes estudios refuerzan nuestra propuesta de que el acercamiento sexual (y la cópula) depende de la actividad neuronal en esta área. Otros datos electrofisiológicos demuestran que la estimulación eléctrica de neuronas en el área preóptica lateral y media puede activar movimiento en la rata (Sinnamon, 1993; Sinnamon, 1992).Estos investigadores inventaron la noción del área motora preóptica. El conjunto de estos datos fascinantes es lo que nos permite proponer que la entrada sensorial al área preóptica media se conecta con sistemas motores adentro de la misma área o en regiones adyacentes. Una vez que los sistemas locales se hayan activado, tienen que conectarse con las neuronas directamente responsables de la actividad muscular.

Las proyecciones aferentes del área preóptica se distribuyen por grandes partes del cerebro, pero para la activación de la locomoción son probablemente las proyecciones hacia estructuras subcorticales las más críticas. Proyecciones hacia la corteza cerebral no pueden ser necesarias, porque machos decorticados son perfectamente capaces de reproducirse (Whishaw y Kolb, 1985); y para reproducirse hay que copular, y para copular hay que ser atraído a una hembra. De hecho, las ratas decorticadas tienen una conducta sorprendentemente similar a las ratas intactas, siempre y cuando estén expuestas a hembras particularmente atractivas.

Se ha propuesto que una proyección del área motora preóptica hacia el área ventral tegmental es la responsable de la activación motora causada por las neuronas preópticas. Todos sabemos que el área ventral tegmental es el sitio en donde se encuentran los somas de las neuronas dopaminérgicas que forman el sistema mesolímbico. Desde la preprimaria hemos también aprendido que estas neuronas controlan la motricidad a través de su proyección hacia el núcleo accumbens. La hipótesis de que el área preóptica activa los músculos que generan la conducta de acercamiento sexual a través de estimular sistemas dopaminérgicos tiene un solo desperfecto: manipulación farmacológica de estos sistemas, tanto con agonistas como antagonistas dopaminérgicos, no modifican las conductas de acercamiento sexual en lo más mínimo (Ågmo, 2003a). Modifican por supuesto la actividad motora, pero no reducen el interés por acercarse a una hembra sexualmente activa. Incluso dosis de los fármacos que tienen efectos motores de tal magnitud que la rata no puede copular no interfieren con el acercamiento.

No hay ninguna necesidad de suponer que una conexión entre las áreas preóptica y ventral tegmental tiene algo que ver con la activación del acercamiento sexual. Hay proyecciones mucho más interesantes hacia la zona incerta, una parte de lo que llaman la región subtalámica motora; y hacia el núcleo pedunculopontino, una parte de la región motora mesencefálica. Estas proyecciones se confirmaron con técnicas histológicas y electrofisiológicas, y no hay duda alguna de que son funcionales. Una lesión de la zona incerta elimina la conducta copulatoria, pero deja el acercamiento sexual intacto (Edwards y Isaacs, 1991). Al contrario, daños a la región motora mesencefálica reducen tanto la copulación como el acercamiento sexual (Giordano, Güemes, López-Arias y Paredes, 2000; Edwards y Einhorn, 1986). Es posible que diferentes neuronas en el área preóptica media, con diferentes proyecciones, se ocupen del acercamiento y la cópula, respectivamente.

Una de las mayores proyecciones del área preóptica media termina en la sustancia gris periacueductal (Simerly y Swanson, 1988). Curiosamente, muchas de las neuronas preópticas que se activan durante la cópula, en el sentido de que expresan el fos al ser sacrificados poco después de la copulación, pertenecen a esta proyección (Struthers, 2001). Si esta proyección tiene algo que ver con el acercamiento sexual o no es desconocido. Nadie ha evaluado los efectos de manipulaciones de esta área sobre las respuestas de los machos a los estímulos sexualmente atractivos emitidos por la hembra.

Las áreas motoras mencionadas aquí tienen amplias conexiones con los grandes sistemas motores en el tálamo, en el globo pálido y en el cuerpo estriado. El papel de estas estructuras en el acercamiento sexual no se ha evaluado en estudios experimentales. En realidad, tal evaluación sería extremadamente difícil, si no imposible en virtud de la enorme variabilidad de los patrones motores que se pueden emplear para acercarse a una pareja sexual. Los esquemas de contracción muscular que generan los diversos movimientos que reducen la distancia entre el macho y la hembra permanecen por consiguiente envueltos en misterio.

LA COPULACIÓN

Una vez que el macho se encuentra en las cercanías de la hembra, empieza una serie de conductas que van a llevar el macho a hacer penetrar su pene erecto en la vagina de la hembra. Ahora nos enfrentamos a unas conductas totalmente diferentes de las conductas de acercamiento. Mientras que el macho puede acercarse a la hembra de mil maneras, la cópula es altamente estereotipada. Consiste en realizar siempre el mismo patrón motor, con ligeras variantes. El patrón básico es la monta, una conducta que consiste en que el macho hace contacto con la hembra con su vientre, y realiza una serie de movimientos anteroposteriores rítmicos con la pelvis. Al mismo tiempo tiene una erección. En la rata, la erección es una combinación de una respuesta vascular y contracción de músculos estriados. En el humano, la erección es puramente vascular. Vamos primero a analizar la monta como una respuesta pura del músculo esquelético. Después discutiremos brevemente la erección.

LA MONTA

Cuando la distancia entre el macho y la hembra se ha reducido lo suficiente, la hembra empieza a demostrar una conducta paracopulatoria estereotipada. Consiste en alejarse del macho corriendo para luego pararse repentinamente y ligeramente elevar la parte posterior del cuerpo. La hembra no siempre corre con elegancia, sino que salta y cambia de dirección con gran frecuencia. También puede ponerse a vibrar las orejas, el orejeo. En realidad no mueve las orejas, sino que sacude la cabeza con tal violencia que las orejas parecen vibrar. Algunos investigadores llaman al conjunto de estas conductas proceptividad, un término inventado por el gran e ilustre pionero en el estudio de la conducta sexual Frank Beach, en un artículo de 1976. Nosotros usamos el término paracopulatorio, por simple modestia. Mientras que el pro en proceptividad hace pensar en algo que se hace en pro de alguna cosa (lo que de hecho pensó Frank Beach), nosotros somos más modestos al utilizar el término para, es decir, algo que aparece junto con la copulación, pero con función desconocida.

¿Por qué tanto verbo sobre la conducta paracopulatoria? La razón es muy simple: cuando la hembra se echa a correr, el macho corre detrás de ella. Cuando la hembra de repente se para y levanta el trasero, al pobre macho no le da tiempo de pararse, sino que chocha con el trasero de la hembra. Por la cortesía típica del sexo masculino, el macho trata de evitar el choque o minimizar el impacto levantando su cabeza y sus patas anteriores. A causa de ello es su vientre el que entra en contacto físico con la hembra. Ahora sucede algo terrible: se desencadena una monta. La estimulación táctil del vientre del macho, incluyendo algo que se acostumbra llamar la región prepucial, activa el reflejo de la monta. Si se elimina la estimulación táctil, por ejemplo anestesiando toda la región prepucial, el reflejo no se activa. El pobre macho, al chocar con la hembra, hace unos miserables movimientos patéticos con la pelvis que en nada se asemejan a una monta.

La observación de que la monta es un reflejo táctil es fundamental para entender la naturaleza de la copulación y su control nervioso. Vale la pena contar la serie de coincidencias que originaron esta observación. Primero tenemos la descripción de Don Pfaff sobre la lordosis de la hembra (Pfaff, Lewis, Diakow y Keiner, 1973). Él se interesó por saber cómo se activa la lordosis, y vio que se inicia cuando el macho choca con el trasero de la hembra. También se dio cuenta de que el macho inició la monta en este momento. Para poder ver todo aquello con precisión sacó películas de alta velocidad de un sinnúmero de copulaciones. Por otro lado, hay unos estudios muy elegantes de Knut Larsson y colegas sobre el papel de la información sensorial peneana para la conducta copulatoria del macho. Cortaron el nervio dorsal peneano, el nervio que lleva la mayor parte —si no toda— de la información sensorial del pene a la médula espinal. Larsson observó que el pobre macho no logró encontrar el orificio vaginal durante la monta, y por lo tanto no había penetraciones vaginales (Larsson y Södersten, 1973). Sin embargo, los movimientos rítmicos de la pelvis eran intactos. Esto quiere decir que la conducta copulatoria fundamental, la monta, no depende de información sensorial del pene. Al contrario, un evento colateral que puede ocurrir durante la monta, la penetración vaginal, desapareció. La observación de Larsson provocó la curiosidad de un ilustre investigador mexicano, José Luis Contreras. Él y sus colegas de la UAM-Iztapalapa habían analizado el movimiento pélvico con gran precisión, y le pareció raro que este movimiento no dependiera de información sensorial del pene. Para satisfacer esta curiosidad, resolvimos hacer un análisis extenso de la información sensorial requerida para la monta. Encontramos que la región prepucial, y no el pene, se ocupa de mandar señales al sistema nervioso central, informando sobre el contacto del vientre del macho con el trasero de la hembra para así iniciar la monta (Contreras y Ågmo, 1993).

Si bien podemos afirmar que la monta es un simple reflejo táctil, nos falta explicar cómo la hembra logra incitar al macho a perseguirla. La persecución es un requisito para que el macho pueda obtener la estimulación táctil necesaria para activar la monta. Por desgracia tenemos que reconocer que no sabemos. Conforme a datos clásicos, la olfacción, ni la audición ni la visión son necesarias para activar la conducta copulatoria. Si a los machos se priva de dos sentidos al mismo tiempo, la copulación se debilita. Da lo mismo cuáles sentidos se eliminan, pero tienen que ser dos. Si se eliminan los tres sentidos mencionados al mismo tiempo, no hay copulación (Beach, 1942). Aunque Beach no ofrece datos explícitos sobre la persecución masculina de las hembras, se puede suponer que la copulación era defectuosa a causa de la ausencia de persecución de la hembra y la consiguiente falta del estímulo requerido para desencadenar la monta.

Para ilustrar la importancia de la conducta paracopulatoria de la hembra y de la persecución de ella por parte del macho, mencionaremos unos simples datos de uno de nuestros colegas (Bergheim, Chu y Ågmo, 2015). De todos los actos copulatorios del macho, 97 % fueron precedidos por conducta paracopulatoria de la hembra. Esto quiere decir que casi la totalidad de la actividad sexual del macho fue una respuesta a una conducta paracopulatoria. Asimismo, 85 % de los actos copulatorios del macho siguieron a un episodio de persecución. De los 15 % restantes, la mayor parte fueron montas ejecutadas pocos instantes después de otra monta, sin que el macho desmontara a la hembra entre las montas. De esta manera se preservaba la estimulación táctil del vientre del macho. Estos datos ilustran que los actos copulatorios de hecho son resultados de la secuencia conducta paracopulatoria de la hembra–persecución por parte del macho–monta o persecución por parte del macho–conducta paracopulatoria de la hembra–monta. El orden entre persecución masculina y conducta paracopulatoria es variable, pero si hay una monta, las dos conductas habrán ocurrido poco antes. La descripción de Don Pfaff era impecable.

La información táctil de la región prepucial se lleva a la médula por el nervio pudendo (Pacheco, Camacho, García, Hernández, Carrillo y Manzo, 1997). Estudios con marcadores antero y retrógrados han demostrado la existencia de proyecciones desde la médula lumbosacra, en donde terminan los axones del nervio pudendo, hasta el área preóptica y otras partes del cerebro (Klop, Kuipers y Mouton, 2009), por lo menos en el gato y en el conejillo de la india. Por alguna razón, la pobre rata no ha sido honrada con semejantes estudios, pero suponemos que es semejante a las especies mencionadas. Esto quiere decir que el área preóptica podría ser el sitio en donde la información táctil de la región prepucial llega a activar neuronas motoras que a su vez, de algún modo u otro, generan los movimientos pélvicos de la monta. Ya hablamos de las neuronas preópticas motoras, por lo que esta afirmación no debe causar sorpresa. Las neuronas preópticas no están directamente involucradas en el movimiento pélvico rítmico, que se origina localmente en la médula espinal. Sin embargo, las neuronas preópticas ejercen control sobre el generador espinal de las contracciones rítmicas (Beyer y González-Mariscal, 1994).

LA ERECCIÓN

Un evento asociado a la monta es la erección peneana. Para los que ignoran la anatomía peneana y el mecanismo vascular de la erección, habrá que mencionar que el pene contiene unos huecos llamados cuerpos cavernosos. Cuando el pene está flácido estos huecos están vacíos. Al iniciarse la erección, los cuerpos cavernosos se llenan de sangre y su volumen aumenta. Al aumentar su volumen, el pene se agranda y su rigidez aumenta. Cuanto más alta se hace la presión intracevarnosa, más rígido se pone el pene. Durante la monta hay un incremento rápido en la presión intracavernosa. También sabemos que los músculos estriados del pene, por lo pronto el músculo isquiocavernoso, se contraen durante la monta (Holmes, Chapple, Leipheimer y Sachs, 1991). Esta contracción no solamente levanta el pene hacia un plano horizontal, sino también aumenta la presión intracavernosa (Giuliano, Bernabé, Rampin, Courtois, Benoit y Rosseau, 1994).

La erección está bajo el control del área preóptica. La estimulación de esta área causa aumento en la presión intracavernosa (Giuliano, Rampin, Brown, Courtois, Benoit y Jardin, 1996). Es posible que las conexiones entre esta área y la médula lumbosacra mencionada hace rato transmitan la estimulación a las neuronas de los nervios pélvicos y cavernosos (Giuliano, Bernabé, Brown, Droupy, Benoit y Rampin 1997). Estas neuronas pertenecen al sistema parasimpático, y relajan las arterias que llevan sangre a los cuerpos cavernosos.

Esta descripción de los eventos conductuales y fisiológicos que ocurren durante la monta nos permite proponer que neuronas en el área preóptica media se encargan de activar tanto las contracciones rítmicas de los músculos esqueléticos durante la monta como los cambios vasculares, causando la erección. Cómo se controla la actividad del músculo isquiocavernoso no se conoce, pero no nos sorprendería si el área preóptica mete su cuchara también en este músculo.

LA INTROMISIÓN

De vez en cuando la monta termina con una penetración vaginal. Ya sabemos que esta penetración depende de información sensorial del pene. El pene erecto se mueve aleatoriamente durante la monta, y en alguno de los movimientos pélvicos puede entrar en contacto con el orificio vaginal. Esto es posible únicamente si el músculo isquiocavernoso levanta el pene desde su posición espontánea casi vertical a una posición casi en paralelo con el cuerpo de la hembra. La extirpación o inactivación del isquiocavernoso elimina la penetración vaginal en la rata (Sachs, 1982).

Es del todo probable que es la información térmica de los receptores en el pene quien desencadena el movimiento hacia adelante, causante de la penetración. La temperatura del orificio vaginal es superior a la temperatura del pelaje alrededor del orificio, y permite al macho saber cuándo el pene está en posición favorable para lograr la penetración. No hay datos directos sobre la importancia de la temperatura en la rata, pero en el conejo está bien establecido que la temperatura del orificio vaginal es el determinante de la penetración (véase Ågmo, 2007, para una larga discusión). Las vías neuronales que transmiten la aferencia térmica del pene no se han estudiado, pero se puede suponer que son las mismas que transmiten otro tipo de información sensorial peneana, es decir, el nervio dorsal peneano. Las vías eferentes responsables de la penetración deben de ser las mismas que controlan el movimiento pélvico rítmico y la contracción del músculo isquiocavernoso. Este último esta inervado por la rama profunda (muscular) del nervio perineo, que a su vez es una rama del nervio pudendo. Los cuerpos celulares de estas motoneuronas se encuentran en el núcleo de Onuf en la médula lumbar. Este núcleo se llama frecuentemente el núcleo del bulbospongioso, pero no nos gusta discriminar el pobre músculo isquiocavernoso, por lo que preferimos el nombre de Onuf.

La eyaculación

La eyaculación se inicia como cualquier monta, y luego se transforma en una penetración vaginal de larga duración, hasta un segundo o más. Durante este tiempo el macho deposita el semen en la hembra. La fisiología de la eyaculación se describe en cualquier libro de texto de fisiología, y no vamos a discutir esto aquí. Lo que es más interesante es tratar de determinar los factores que transforman una penetración vaginal en una eyaculación. Desde hace décadas, los investigadores han tratado de encontrar estos factores.

Parece que la estimulación sensorial generada por las múltiples penetraciones vaginales tiene algo que ver. Hace muchísimos años, Knut Larsson describió un fenómeno que llamó el efecto del intervalo forzado (Larsson, 1956). Lo que hizo fue quitar a la hembra después de cada intromisión, y regresarla a la jaula de copulación después de intervalos variables; por ejemplo un minuto, tres minutes, media hora, etcétera. Si se deja a la hembra con el macho, este hará intromisiones con intervalos mucho más cortos que los impuestos por Larsson. Lo gracioso del asunto es que cuando el intervalo se alargaba se reducía el número de penetraciones vaginales requeridas para desencadenar la eyaculación. Es esta reducción del número de penetraciones preeyaculatorias lo que se conoce como el efecto del intervalo forzado.

Larsson explicó este fenómeno de la siguiente manera: cada penetración vaginal genera una excitación en el sistema nervioso, y esta excitación sigue incrementándose durante un buen rato después de la penetración. Normalmente la rata hace la siguiente penetración antes de que la excitación haya llegado a su máximo. Un alargamiento de los intervalos entre penetraciones permite que la excitación siga aumentando en ausencia de penetración, lo que reduce el número de penetraciones requerido para que la excitación llegue al umbral de la eyaculación (Larsson, 1961; Larsson, 1960). Este razonamiento implica que la eyaculación ocurre cuando la excitación generada por las penetraciones sobrepasa un nivel crítico.

Suponiendo que Larsson tenga razón, podríamos buscar la fuente de la excitación así como su localización en el sistema nervioso. Esta tarea no es tan simple como parece. La hipótesis que de inmediato se presenta es que la eyaculación depende de la estimulación sensorial del pene. El inconveniente de esta hipótesis es que si eliminamos esta estimulación, por ejemplo cortando el nervio dorsal peneano o anestesiando el glande, la rata no es capaz de realizar una penetración vaginal. Excepcionalmente, podemos encontrar datos del humano que podríamos utilizar como sustituto de datos directos de la rata. Todos sabemos que existen comercios oscuros que venden cremas que se pueden aplicar al pene para retrasar la eyaculación y así alargar la cópula. Estas cremas contienen un anestésico local, y reducen por lo tanto la información sensorial del pene. Una evaluación seria de esta manera de retrasar la eyaculación (James, Cooper, Ren, Kaltenthaler, Dickinson, Cantrell y cols., 2016) estableció sin lugar a dudas que es muy eficiente. Podemos concluir que la información sensorial del pene es necesaria para la eyaculación. Análisis introspectivos nos permiten proponer que esta estimulación tiene efectos excitantes, tal como propuso Larsson.

La siguiente pregunta es dónde en el sistema nervioso se almacena la excitación. Para contestar esta pregunta podemos simplemente seguir la vía sensorial desde la entrada del nervio dorsal peneano en la médula sacra hasta alguna parte del cerebro. En la médula se ha identificado un grupo de neuronas en el nivel lumbar que proyectan hacia el núcleo parvocelular subparafascicular del tálamo. A este grupo de neuronas se ha dado el nombre de células espinotalámicas lumbares. Reciben información sensorial del nervio dorsal peneano, y se conectan con los nervios motores responsables de la eyaculación, por lo menos en la rata. Una lesión localizada en estas células espinales elimina la eyaculación, pero no afecta ningún otro aspecto de la copulación (Truitt y Coolen, 2002). Estudios posteriores han demostrado que estimulación eléctrica del nervio dorsal peneano puede activar la eyaculación en la rata anestesiada y con la médula seccionada (Kozyrev y Coolen, 2017; Kozyrev y Coolen, 2015), ilustrando que la eyaculación es un proceso puramente espinal. Sin embargo, las células espinotalámicas lumbares no solamente mandan información al tálamo, sino que también reciben órdenes de estructuras superiores.

No vamos a fastidiar al lector con una cantidad brutal de detalles de los posibles circuitos involucrados en el control superior de la eyaculación. Escuetamente vamos a decir que la información sensorial que las células espinotalámicas lumbares mandan al tálamo llega rápidamente al área preóptica media. Se ha propuesto una proyección directa desde el núcleo parvocelular subparafascicular del tálamo hacia el área preóptica, pero no hay datos inequívocos que confirmen la propuesta. Obviamente hay montones de proyecciones a la amígdala, al núcleo de la cama de la estría terminal y a otras estructuras, pero su posible participación en la generación de la eyaculación se ignora. Proponemos, sin vergüenza alguna, que es el área preóptica media quien controla las células espinales responsables de la eyaculación. La vía descendiente de la preóptica hacia la médula lumbar pasa por el núcleo paragigantocelular del bulbo raquídeo (Normandin y Murphy, 2008).

Ya tenemos la base estructural y los circuitos principales participantes en la eyaculación. Es muy improbable que la excitación generada por las múltiples penetraciones vaginales se pueda almacenar en las vías neuronales sensoriales o motoras. Es más razonable imaginarse que se almacena en el área preóptica o en el núcleo paragigantocelular. No hay datos que apoyen o rechacen esta propuesta, pero nos parece del todo convincente. Independientemente de la localización de la acumulación de la excitación, esta va a llegar al nivel requerido para activar la eyaculación en un momento u otro. Para ello se usa la proyección de las neuronas del núcleo paragigantocelular hacia las neuronas de las células lumbares espinotalámicas. Estas, a su vez, van a activar las neuronas que inervan el músculo bulbospongioso y a las glándulas sexuales accesorias para producir la emisión seminal, y luego la cerrada del esfínter de la vejiga y las contracciones de la uretra para producir la eyaculación, es decir, la expulsión del semen fuera del cuerpo.

Para resumir este inciso, no hay más que decir que mientras la mecánica de la eyaculación, en el sentido del control nervioso de los reflejos de emisión y eyaculación, se ha elucidado con una precisión impresionante, seguimos en la ignorancia más profunda en lo que concierne a la acumulación de la excitación producida por cada penetración vaginal. También podría ser interesante comparar a la rata, que requiere un número considerable de penetraciones vaginales para eyacular, con el conejo, que eyacula al instante en que inserta el pene en la vagina.

El estado poseyaculatorio

La eyaculación es capaz de generar un estado de afecto positivo. Esto se ha demostrado en un procedimiento originalmente desarrollado para detectar efectos recompensantes o placenteros, en lenguaje vulgar, de drogas como la morfina y la anfetamina. También se ha usado en muchos estudios sobre efectos recompensantes de otros eventos capaces de generar afecto positivo, como comer cuando uno tiene hambre o beber soluciones muy atractivas. El procedimiento se llama preferencia de lugar condicionada. En el caso de la eyaculación, consiste en dejar a una rata eyacular y después encerrarla en un ambiente con rasgos distintivos por un rato. Esto se puede hacer varias veces, pero no es necesario. Otros días se encierra la rata en otro ambiente, con otros rasgos distintivos, después de haber pasado un rato con una hembra que no quiso copular, o solito en una caja. Finalmente se deja a la rata escoger entre el ambiente asociado a la eyaculación y el ambiente asociado a una hembra sin interés sexual o a la soledad. El macho prefiere pasar su tiempo en el ambiente asociado a la eyaculación en lugar de pasarlo en el otro ambiente (Ågmo y Berenfeld, 1990). Se cree que el estado afectivo positivo inducido por la eyaculación se ha llegado a asociar al ambiente, y que este ambiente logra activar una fracción de este afecto. La observación de que la eyaculación produce preferencia condicionada de lugar, al igual que otros eventos placenteros, se ha repetido muchas veces después de nuestro estudio inicial (p. e. Tenk, Wilson, Zhang, Pitchers y Coolen, 2009; Domínguez-Salazar, Naser y Velázquez-Moctezuma, 2014).

Una pregunta que surgió de inmediato al ver que la eyaculación produce afecto positivo fue la posible localización de este efecto y a qué se debía. Por varias razones que no vamos a mencionar, nos pareció probable que la liberación de opioides inducida por la eyaculación tendría algo que ver. Esta posibilidad fue fácil de evaluar experimentalmente. Vimos que un antagonista opioide bloqueaba la preferencia de lugar inducida por la eyaculación, exactamente como habíamos previsto. Al contrario, un antagonista dopaminérgico no tenía efecto alguno, también como fue previsto (Ågmo y Berenfeld, 1990). Luego de haber resuelto el asunto del transmisor involucrado, atacamos el problema de la estructura cerebral crítica. Se nos ocurrió apostar sobre el área preóptica media, lo que resultó excelente. Primero demostramos que un agonista opioide produce preferencia de lugar en ausencia de la copulación (Ågmo y Gómez, 1991) después de administración local al área preóptica media. Un antagonista opioide administrado en el mismo lugar bloquea la preferencia de lugar inducida por la eyaculación (Ågmo y Gómez, 1993). La conclusión era clarísima: el afecto positivo producido por la eyaculación se debe a una liberación de opioides en el área preóptica.

En aquellos tiempos no era posible obtener evidencias directas de una liberación de opioides en la preóptica asociada con la eyaculación. Usamos un procedimiento indirecto, que consistió en someter a unas ratas a la estimulación eléctrica repetida en el área preóptica. Si los parámetros de la estimulación se determinan correctamente, una estimulación que al inicio no tiene grandes consecuencias llega a provocar convulsiones generalizadas después de repetirse algunas veces. Esto se conoce como kindling. Después de las convulsiones, la rata se mantiene quietecita por unos minutos, un estado que se conoce como depresión conductual postictal. Resulta que la duración de esta depresión depende de los opiodes. Cuanto más opioides, más dura la depresión postictal. Cuando estimulamos a las ratas inmediatamente después de la eyaculación vimos un alargamiento considerable de la duración de la depresión, y este alargamiento se podía bloquear con un antagonista opioide (Paredes, Manero, Haller, Alvarado y Ågmo, 1992). Esto fue una indicación clara de que había una liberación local de opioides en el área preóptica asociada a la eyaculación. Unos años más tarde, una muchacha simpática de nombre Lique demostró que la eyaculación causa un aumento brutal de internalización del receptor opioide µ en el área preóptica (Coolen, Fitzgerald, Yu y Lehman, 2004). La internalización del receptor es una indicación fiable de que el receptor se ha unido a su ligando, por lo que los datos de Lique confirman que hay una liberación de opioides en el área preóptica al eyacular.

Aunque el estado afectivo poseyaculatorio es un evento de gran importancia, no debemos ignorar otro efecto de la eyaculación: una reducción de la actividad general y una pérdida de interés sexual durante unos pocos minutos después de la eyaculación. El periodo de inactividad sexual se llama ahora el intervalo poseyaculatorio. Hace algunos años se llamaba el periodo refractario poseyaculatorio. La rata estaba refractaria a los estímulos de la hembra, y no copulaba en este periodo. Ignoramos por qué este término poético fue remplazado por la expresión trivial de intervalo poseyaculatorio.

Se han invertido grandes esfuerzos para encontrar al culpable del desinterés transitorio por la actividad sexual y la reducción de actividad general. No se ha logrado gran cosa. Ni siquiera tenemos una descripción completa de lo que la rata hace y cómo reacciona a otros estímulos de la hembra durante este intervalo. Hace años uno de los autores de la presente contribución (A. Å.) resolvió analizar la conducta de acercamiento a la hembra durante los 10 minutos siguientes de la segunda eyaculación, utilizando nuestro procedimiento estándar para ello (descrito en ínfimo detalle en Ågmo, 2003b). Los primeros 5-7 minutos deben de haber correspondido al periodo de inactividad sexual, cuando el macho es refractario a los estímulos de la hembra, según dicen (figura 2).

Figura 2. Atractividad sexual de una hembra sexualmente receptiva para ratas macho evaluada durante 10 minutos inmediatamente después de dos eyaculaciones o después de unos días sin actividad sexual

Es del todo probable que las ratas que habían ejecutado dos eyaculaciones se encontraran en el intervalo poseyaculatorio durante la mayor parte de la prueba. El procedimiento es parecido al que describimos en la figura 1. En este experimento había una hembra sexualmente receptiva en una de las cajas exteriores y un macho intacto en la otra.

A. Actividad ambulatoria, expresada como metros recorridos por minuto. B. Índice de preferencia (el tiempo pasado en las cercanías de la hembra dividido por este tiempo más el tiempo pasado en las cercanías del macho). Un valor de 0.5 indica que el sujeto pasaba el mismo tiempo con el macho y la hembra, mientras que un valor de 1 indica que paso todo su tiempo con la hembra. C. Tiempo pasado en la cercanía de la hembra. Se debe notar que no hay ninguna diferencia entre ratas en el intervalo poseyaculatorio y en ratas en reposo. D. Tiempo pasado en las cercanías del macho. Aquí vale la pena observar que los machos que habían eyaculado dos veces pasan mucho menos tiempo en las cercanías del otro macho que los machos en reposo. Parece que la copulación no reduce la atractividad de una hembra, pero reduce la atracción social ejercida por otro macho.

Los datos son medias + o–un error estándar. *, p < 0.05, **, p < 0.01, *** < 0.001, conforme a ANOVA seguido por la prueba HSD de Tukey. Los resultados provienen de un experimento no publicado realizado por A. Å.

Si observamos la figura 2, podemos ver que la actividad ambulatoria (a veces llamada locomotora, en homenaje a los ferrocarriles) de los machos en periodo poseyaculatorio era bajo. Al contrario, su interés por una hembra sexualmente receptiva era impecable, al mismo nivel que un macho que no había copulado en un par de días. Lo más remarcable es la reducción del interés por el otro macho. Parece que la hembra no perdió su atractividad en el intervalo poseyaculatorio, pero el macho perdió casi todo su atractivo. Hace pensar que hay una reducción brutal de la motivación social en este intervalo, mientras que la motivación sexual no cambia. Si esto es correcto, habría que explicar por qué el macho no se echa a copular si encuentra la hembra tan atractiva. No tenemos respuesta alguna a esta pregunta.

Lo que queremos decir con este pequeño ejemplo de la conducta en el intervalo poseyaculatorio es que está tan mal descrito que no vale la pena buscar el control nervioso de lo que sucede. No podemos explicar las causas de un cambio conductual si ni siquiera está bien descrito. No podemos explicar una conducta sin saber en qué consiste.

CONCLUSIONES

El propósito de este breve paseo desde el estímulo que activa la atracción sexual hasta el estado poseyaculatorio es demostrar que es posible anclar una buena parte de los eventos en una realidad neurobiológica. No sabemos todo, pero lo suficiente para obtener una imagen clara de lo que puede suceder. Hemos excluido innumerables detalles, tales como proyecciones por ahí y por allá, los montones de transmisores que en un momento u otro han sido considerados como importantes, estructuras que en algún estudio se han visto llenas de fos después de copular, y muchas otras cosas. Estamos convencidos de que la naturaleza es muy simple, y que las explicaciones deben de ser igual de simples. En lugar de envolvernos en complejidades que sobrepasan la capacidad de comprensión del humano, hemos tratado de presentar nuestras hipótesis de manera clara y humilde.

No hemos logrado hacer una descripción de la conducta masculina tan precisa como lo ha hecho Don Pfaff con la femenina. En todo caso, y sin pecar de soberbia, creemos poder afirmar que hemos hecho un esfuerzo bastante exitoso, aun si no llega al nivel que deseábamos al iniciar la escritura de este capítulo.

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9 Instituto de Psicología, Universidad de Tromsø, Tromsø, Noruega. <andersa@psyk.uit.no>.

Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina y neurodesarrollo: aspectos reproductivos

Karina Hernández Santiago
Marcela Arteaga Silva10
Tania Molina-Jiménez
Edith Arenas Ríos
Irma Jiménez Morales
Herlinda Bonilla Jaime

INTRODUCCIÓN

Los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) son fármacos antidepresivos utilizados para el tratamiento de diversos trastornos del ánimo. Los ISRS son la primera elección farmacológica para el tratamiento de la depresión, incluso cuando existe depresión durante la gestación y en el periodo de lactancia. La mayoría de estos fármacos son transferidos al feto a través de la placenta y al neonato a través de la leche materna. Debido a que estos fármacos son lipofílicos, un número considerable de niños se ven expuestos durante etapas tempranas, lo que resulta crítico para el desarrollo (Homberg, Schubert y Gaspar, 2010). En humanos, la mayoría de los estudios se han enfocado en los efectos de la exposición de antidepresivos en etapas tempranas de neonatos y niños, aunque recientemente existen datos en preadolescentes (Glover y Clinton, 2016). Algunos de los problemas para estudiar en humanos que han sido expuestos a fármacos antidepresivos durante la gestación o la lactancia es la falta de continuidad del estudio hasta la vida adulta. Se considera que tal exposición puede generar anormalidades neuroconductuales y funcionales tardías (Zeskind y Stephens, 2004), ya que durante la etapa prenatal y posnatal están madurando y formándose circuitos neuronales que regulan diferentes procesos, como aquellos relacionados con la conducta social, el procesamiento emocional y el circuito relacionado con la conducta sexual, así como el eje neuroendócrino hipotálamo-hipófisis-gónada (HHG) (Dayer, 2014) (figura 1). Esta hipótesis se sustenta por el hecho de que el desarrollo del sistema nervioso es susceptible a diferentes tratamientos farmacológicos que generan cambios funcionales.

El eje HHG regula el proceso de reproducción que tiene por objetivo la procreación de nuevos organismos a partir de los existentes (López Moratalla, 2008). Los mamíferos, incluida la rata, se reproducen de manera sexual, en donde intervienen los gametos masculinos (espermatozoide) y femeninos (ovocito), caracterizados por contar con una carga genética haploide. El proceso de la reproducción es muy amplio y no solo está relacionado con la fusión de los gametos, sino que comprende muchos más aspectos que preceden este acto, lo cual involucra comportamientos que están influenciados por distintos factores genéticos, hormonales y ambientales, entre otros. La producción de gametos se lleva a cabo durante la gestación y continúa hasta que el organismo alcanza la madurez sexual. Tal producción de gametos es controlada por un sistema neuroendócrino, el cual coordina todas las señales requeridas para la adecuada expresión de los parámetros reproductivos, desde el despliegue de la conducta sexual hasta la espermatogénesis (Vu y Trudeau, 2016).

Algunos estudios sobre el desarrollo cerebral en ratas han revelado que la exposición a antidepresivos ISRS en etapas tempranas del desarrollo producen alteraciones en la función de los sistemas de neurotransmisión y en especial en el sistema serotoninérgico, efectos que se mantienen hasta la edad adulta (Glover y Clinton, 2016; Millard, Weston-Green y Newell, 2017). Este neurotransmisor regula el eje HHG, y por ende aspectos reproductivos como la conducta sexual y la espermatogénesis, entre otros. En este capítulo se describirán los posibles efectos que pueden resultar de la exposición a ISRS en etapas gestacionales y posnatales sobre algunos parámetros reproductivos como la conducta sexual tanto femenina como masculina, así como en la espermatogénesis.

SEROTONINA

En los mamíferos, la serotonina (5-HT) participa en una amplia gama de eventos de los procesos reproductivos, tales como la secreción de la hormona liberadora de gonadotrópinas (GnRH), la liberación de la hormona folículo estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH), la maduración gonadal y los procesos sociosexuales. Asimismo, también ha sido implicada en la regulación de la conducta sexual, la actividad motora, entre otras (Prasad, Ogawa y Parhar, 2015). La serotonina es una indolamina sintetizada a partir del aminoácido triptófano, el cual se obtiene de la dieta. El triptófano es capturado en las neuronas por un transportador de la membrana plasmática e hidroxilado en una reacción catalizada por la enzima triptófano 5-hidroxilasa (THP).

La serotonina cerebral es sintetizada en grupos de neuronas localizadas en los núcleos del rafé del tallo cerebral. A partir de estas áreas emergen fibras que llegan a todo el sistema nervioso. Las vías serotoninérgicas anteriores proyectan hacia la corteza cerebral, mientras que las posteriores envían sus fibras hacia las áreas del tallo cerebral y la médula espinal (Pollak-Dorocic, Fürth, Xuan, Johansson, Pozzi, Silberberg y cols., 2014). La 5-HT ejerce su efecto mediante la unión a sus receptores, los cuales están agrupados por familias y van desde el 5-HT1 hasta el 5-HT7. Todos, excepto el 5-HT3 que es un receptor ionotrópico, están acoplados a proteínas G (Chilmonczyk, Bojarski, Pilc y Sylte, 2015). Una vez que la 5-HT ejerce su acción, es recapturada por el transportador de 5HT (SERT) y es metabolizada por la enzima monoaminooxidasa o almacenada en vesículas (Meyer, 2014). La importancia del estudio del transportador de serotonina en la depresión se debe a que es sitio blanco del mecanismo de acción inhibitorio de antidepresivos como los ISRS (Haase y Brown, 2015).

SEROTONINA Y NEURODESARROLLO

La serotonina es uno de los primeros neurotransmisores que aparecen en el sistema nervioso central (SNC) y se ha propuesto que actúa como una señal en la proliferación, diferenciación y apoptosis celular (Azmitia, 2001; Verney, Lebrand y Gaspar, 2002). De hecho, la génesis temprana de las neuronas monoaminérgicas en mamíferos es de gran importancia debido a su papel trófico sobre la morfogénesis cerebral (figura 1).

Las neuronas serotoninérgicas son neuronas del tallo cerebral que aparecen en el humano durante el desarrollo temprano del cerebro en la sexta semana de gestación. Una vez formados los cuerpos celulares de estas neuronas en el núcleo del rafé, la región caudal del núcleo proyecta fibras hacia la médula espinal, mientras que los cuerpos celulares de la región rostral proyectan fibras al prosencéfalo; incluyendo corteza cerebral, hipocampo, y ganglios basales (Glover y Clinton, 2016; Hornung, 2003). En el cerebro humano, las neuronas serotoninérgicas han sido detectadas a las cinco semanas de gestación, además de un incremento de serotonina a nivel sináptico durante los dos primeros años de edad y una disminución después de los cinco años (Sodhi y Sanders-Bush, 2004).

En el caso particular de la rata, se ha observado que en el estadio 10.5 embrionario, la 5-HT antes de ser sintetizada por el cerebro se produce en la placenta, por lo cual el cerebro anterior depende de ella hasta que se comienza a sintetizar por su propia cuenta (Bonnin y Levitt, 2011), mientras que en el tallo cerebral son las primeras neuronas en diferenciarse y juegan un papel clave en la regulación de la neurogénesis (Azmitia, 2001). Además, durante el desarrollo los niveles de serotonina y del RNAm de la enzima triptofano hidroxilasa se incrementa 35 veces en el rafé dorsal entre los días 18 y 22 posnatales (Rind, Russo y Whittemore, 2000). Asimismo, la temprana expresión del SERT inicia en las neuronas del núcleo rafé. No obstante, también se comienza a observar la expresión de SERT en neuronas no serotonérgicas en estructuras como el tálamo, la corteza somatosensorial, en vías cortico-límbicas, en el hipocampo, la corteza prefrontal y corteza cingulada (Vitalis y Parnavelas, 2003). La presencia de SERT en los axones talamocorticales está relacionada con procesos de migración y proliferación de neuronas glutamatérgicas. Incluso en ratones SERT-knockout se observa un desarrollo anormal de los axones tálamo-corticales (Gaspar, Cases y Maroteaux, 2003); además, interviene con el metabolismo de 5-HT y existe una disminución de los niveles del factor derivado del cerebro (BDNF), sobre todo en corteza prefrontal e hipocampo (Molteni, Cattaneo, Calabrese, Macchi, Olivier, Racagni y cols., 2010).

Por otra parte, la serotonina también ejerce sus acciones neurotróficas a través de sus diferentes receptores serotonérgicos, tanto presinápticos como postsinápticos. Por ejemplo, el receptor presináptico 5HT1B modula la sinaptogénesis a través de la liberación de glutamato y la producción de AMPc (Gaspar y cols., 2003). A nivel de corteza prefrontal, los receptores 5-HT1A y 5-HT2 se coexpresan con SERT y participan en eventos de maduración dendrítica y muerte celular (Bonnin, Torii, Wang, Rakic y Levitt, 2007; Cornea-Hébert, Riad, Wu, Singh y Descarries, 1999). En consistencia, el receptor 5-HT1A se expresa en la zona proliferativa del telencéfalo, modulando la división celular y la proliferación (Vitalis y Parnavelas, 2003). Además, la activación del receptor 5-HT3A promueve la diferenciación de células progenitoras glutamatérgicas de la corteza cerebral (Lavdas, Blue, Lincoln y Parnavelas, 1997). En conjunto, estos resultados relacionan al sistema serotonérgico con procesos importantes del neurodesarrollo, por lo que agentes externos como los ISRS, cuyo mecanismo de acción es inhibir al SERT e incrementar los niveles de serotonina extracelular, generan efectos a largo plazo, posiblemente irreversibles.

Figura 2. Comparación temporal de la aparición de las neuronas serotoninérgicas y la formación de circuitos relacionados con la conducta sexual en periodos de trimestre de gestación en humanos y las fases prenatal y posnatal de roedores

FACTORES QUE AFECTAN EL NEURODESARROLLO: FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS (ISRS)

En la fase perinatal en el humano, el SNC es vulnerable a factores exógenos tales como el estrés, fármacos antidepresivos, daño físico, entre otros (Percy y Brown, 1999). El tratamiento con fármacos antidepresivos durante el embarazo se lleva a cabo considerando el costo-beneficio que tienen las mujeres con depresión y sus bebés (Bromet, Andrade, Hwang, Sampson, Alonso y de Girolamo, 2011; Desai y Jann, 2000). En este aspecto, se sabe que entre un 6 y un 38 % de la población de mujeres pueden desarrollar depresión durante el embarazo, y esto puede incrementar el riesgo de padecer depresión posparto (Edwards, Galletly, Semmler-Booth y Dekker, 2008; Field, 2011). Inclusive ante la depresión durante el embarazo o posparto puede el feto o el recién nacido afectarse; por ejemplo, existe una mayor tasa de nacimientos prematuros y los recién nacidos tienen bajo peso, además de que puede existir un descuido por parte de la madre, ya que es frecuente que recurran a actividades no saludables durante la gestación (mala nutrición, pobre atención clínica prenatal y un incremento en el abuso de alcohol) e incluso puede existir un descuido parental con el recién nacido (Chang, Keyes, Lee, Choi, Kim, Kim y cols., 2014; Field, 2011). Todo esto puede llevar a que los niños desarrollen cambios a nivel conductual y emocional (Hanley, Brain y Oberlander, 2015; Van den Bergh y Marcoen, 2004).

El uso de antidepresivos durante el embarazo se ha incrementado en un 300 % desde 1998 al 2005 (Alwan, Reefhuis, Rasmussen, Friedman y National Birth Defects Prevention Study, 2011). El tratamiento con fármacos ISRS (fluoxetina, citalopram, sertralina y venlafaxina) son frecuentemente utilizados para tratar la depresión durante el embarazo (Zuccotti, Fabiano y Manfredini, 2012). Por ejemplo, en países industrializados como Canadá y algunos países de Europa, del 2 al 7 % de mujeres con depresión durante el embarazo reciben un tratamiento con este tipo de antidepresivos, mientras que en países como Estados Unidos y Australia el rango varía entre 5 y 13 % (Charlton, Jordan, Pierini, Garne, Neville, Hansen y cols., 2015; Lupattelli, Spigset, Twigg, Zagorodnikova, Mårdby, Moretti y cols., 2014). Asimismo, cerca del 20 y 25 % de esta población recibe un tratamiento con fluoxetina (Andrade, Reichman, Mott, Pitts, Kieswetter y Dinatale, 2016). Generalmente, el tratamiento con antidepresivos se prescribe no solo con el propósito de promover salud mental adecuada a la madre, sino también el desarrollo óptimo del feto y el recién nacido. No obstante, evidencia reciente indica que la exposición a antidepresivos durante la gestación y en el periodo posparto puede generar alteraciones en los neonatos. Actualmente, se sabe que las terapias farmacológicas con antidepresivos durante el embarazo y en etapa posnatal pueden provocar complicaciones en el neonato, por lo cual debe de hacer un seguimiento y evaluar el costo-beneficio.

EFECTOS DE LA EXPOSICIÓN A ISRS EN ETAPAS TEMPRANAS

La exposición a ISRS durante etapas prenatales ha sido asociada a un síndrome de abstinencia neonatal caracterizado por irritabilidad, temblores, diarrea, disminución de la ingesta de alimento, convulsiones, problemas sensoriales, temperatura inestable, dificultad respiratoria y apnea de sueño (Alehan, Saygi, Tarcan y Gürakan, 2008; Bercovici, 2005). Además de inducir síntomas del síndrome de abstinencia, después de algunas semanas posparto, incluye problemas sensoriales, motores, baja de talla y peso, asfixia y apnea de sueño (Ward y Zamorski, 2002). El Apgar, que es un método de análisis de actividad cardíaca, de respiración, de tono muscular, de color de la piel y de reflejos en el neonato cuya calificación máxima es de 10, se reduce (menor de 7) en los neonatos cuyas madres consumen antidepresivos. Un Apgar reducido incrementa el riesgo de retraso en el desarrollo del sistema nervioso del neonato (Strømme, 2000). Asimismo, existe un mayor riesgo de padecer hipertensión pulmonar y de tener defectos congénitos del corazón en los recién nacidos (Bérard, Ramos, Rey, Blais, St.-André y Oraichi, 2007; Huybrechts, Bateman, Palmsten, Desai, Patorno y Gopalakrishnan, 2015). Por otra parte, los infantes de tres meses expuestos a ISRS en etapas tempranas, tienen una alteración en los circuitos encargados de las funciones somatosensoriales y la nocicepción (Oberlander, Grunau, Mayes, Riggs, Rurak y Papsdorf, 2008; Pawluski, Brain, Underhill, Hammond y Oberlander, 2012).

Además, se ha reportado que a los 10 meses de edad estos infantes tienen alteraciones en la conducta social y emocional, efectos que persisten y siguen observándose cuando ya tienen 3 o 10 años de edad (Hanley y cols., 2013; Hanley, Brain y Oberlander, 2015; Hermansen, Røysamb, Augusti y Melinder, 2016; Klinger, Frankenthal, Merlob, Diamond, Sirota, Levinson-Castiel y cols., 2011; Malm, Brown, Gissler, Gyllenberg, Hinkka-Yli-Salomäki, McKeague y cols., 2016; Oberlander, Papsdorf, Brain, Misri, Ross y Grunau, 2010). Asimismo, niños de 3 a 4 años de edad pueden desarrollar trastornos de ansiedad, depresión (Oberlander y cols., 2010); y recientemente, se sabe que la exposición temprana a antidepresivos puede ocasionar un riesgo alto de desarrollar trastornos de autismo (Kobayashi, Matsuyama, Takeuchi e Ito, 2016; Malm y cols., 2016). Por tanto, la evidencia clínica indica que la exposición temprana a antidepresivos interfiere con el desarrollo del individuo afectando procesos importantes, no solo fisiológicos, sino también predisponiendo a los infantes a desarrollar trastornos psiquiátricos.

En modelos animales se ha observado que la exposición prenatal de fluoxetina reduce el peso corporal e incrementa la mortalidad neonatal en ratas (Homberg y cols., 2010). En ratones, también se observa una alta tasa de mortalidad de sujetos, efecto que fue asociado a una anomalía del corazón denominada miocardiopatía dilatada específica (Noorlander, Ververs, Nikkels, van Echteld, Visser y Smidt, 2008). Asimismo, la alta tasa de mortalidad puede deberse a factores como la dosis administrada, la vía de administración y el periodo de administración (Bairy, Madhyastha, Ashok, Bairy y Malini, 2007). La exposición a ISRS durante etapas tempranas disminuye la conducta de juego social en ratas juveniles y adolescentes (McAllister, Kiryanova y Dyck, 2012).

Se ha observado que en ratas macho expuestas a fluoxetina o citalopram durante la etapa prenatal tienen una mejora en la memoria, este efecto no se observa en hembras (Bairy y cols., 2007; Rodriguez-Porcel, Green, Khatri, Harris, May y Lin, 2011). Respecto a conductas emocionales, los animales adultos expuestos a fluoxetina en etapas perinatales y posnatales tienen mayor inmovilidad en la prueba de nado forzado y, por tanto, una disminución en la motivación (Glover, Pugh, Jackson, Cohen, Fant, Akil y cols., 2015; Hansen, Sánchez y Meier, 1997; Lisboa, Oliveira, Costa, Venâncio y Moreira, 2007). Por otra parte, algunos estudios indican que las ratas expuestas a ISRS en etapas posnatales presentan mayor inmovilidad en la prueba de nado forzado, pero no en aquellas ratas cuya exposición temprana a ISRS fue en etapas prenatales (Olivier, Blom, Arentsen y Homberg, 2011; Olivier, Vallès, van Heesch, Afrasiab-Middelman, Roelofs, Jonkers y cols., 2011), lo que indica que la susceptibilidad a desarrollar conductas que sugieran un estado depresivo en los animales depende de la exposición en periodos críticos del desarrollo.

EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-GÓNADA

El eje HHG, además de participar en la formación de gametos masculinos como femeninos (espemátogénesis y foliculogénesis), también tiene una función importante en la pubertad, la madurez sexual, la conducta sexual, la gestación, el parto y la lactancia. La activación de este eje puede encontrarse durante la etapa fetal y la etapa posnatal temprana; a estas etapas también se les conoce como minipubertad. Pasando estos periodos la actividad permanece en reposo, mientras que en la pubertad es mayormente activo (Kuiri-Hänninen, Sankilampi y Dunkel, 2014).

El inicio de la pubertad marca la reactivación del eje HHG, los mecanismos por los cuales es activado dependen del sexo, por lo que existen distintos factores hormonales y neurales que pueden regular dicha activación. En este proceso participan redes neuronales hipotalámicas como el núcleo arcuato, que se activan liberando glutamato y moléculas como la kisspeptina (Herbison, 2016). La kisspeptina, junto con la neuroquinina B (NKB) y la dinorfina (Dyn), regulan el eje HHG. Existe evidencia de que estas moléculas modulan los pulsos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Así, la liberación de kisspeptina en la eminencia media puede estar regulada por NKB (acción estimuladora) y Dyn (acción inhibidora) (Manfredi-Lozano, Roa y Tena-Sempere, 2017).

La GnRH es indispensable para el buen funcionamiento del eje (Prevot, 2015). Esta molécula es una proteína que se encuentra codificada por el gen GnRH 1, y una vez sintetizada es liberada en el sistema porta-hipofisario para ejercer su acción en los gonadotropos de la hipófisis anterior. La GnRH, una vez en los gonadotropos, se une a sus receptores acoplados a proteínas G (PG) que activa la vía de señalización fosfoinositol- 3- fosfato (Plant, 2015), regulando de esta manera la liberación de la hormona luteinizante (LH) y la hormona folículoestimulante (FSH) al torrente sanguíneo, las cuales llegan a la gónada para ejercer su efecto en la formación de espermatozoides en el caso de los machos y óvulos en el caso de las hembras, además de estimular la producción de los esteroides sexuales como la testosterona, estradiol y progesterona; los cuales son indispensables para que se lleven a cabo estos procesos. El eje HHG se encuentra altamente regulado a diferentes niveles, ya que contiene mecanismos de retroalimentación negativa. Este mecanismo se establece por una concentración elevada de esteroides sexuales que detiene la liberación de GnRH de las neuronas GnRH-érgicas (retroalimentación de asa larga), y por lo tanto inhibe la liberación de LH y FSH. La LH y FSH también pueden tener una retroalimentación negativa en la síntesis de GnRH (retroalimentación de asa corta); y por último, la GnRH puede autorregularse para detener su producción (retroalimentación de asa ultracorta) (Redondo-Figuero y Viadero-Ubierna, 2008) (figura 2).

EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-GÓNADA Y ESPERMATOGÉNESIS

En el caso del macho, la FSH y LH liberadas de la adenohipófisis son transportadas a través del torrente sanguíneo para llegar a su órgano blanco, el testículo. En el testículo, la LH se une a sus receptores ubicados en las células de Leydig que desencadena la síntesis de testosterona, que propiciará la producción y maduración de espermatozoides; por otro lado, la FSH ejerce su acción sobre las células de Sertoli, encargadas de promover y sostener la espermatogénesis (Chimento, Sirianni, Casaburi y Pezzi, 2014). La espermatogénesis es un evento complejo y requiere de la participación de varios péptidos y hormonas que trabajen en conjunto como mensajeros que regulan la diferenciación de las células germinales, así como su proliferación (Hess y de Franca, 2009) (figura 2).

El proceso de espermatogénesis se encuentra altamente organizado y se lleva a cabo en los túbulos seminíferos, dentro del epitelio seminífero. La duración de este proceso depende de la especie, en los ratones este proceso tiene una duración de aproximadamente 8.6 días, por lo que cada tipo celular tiene un tiempo de vida específico que le permite prepararse para diferenciarse en la célula siguiente (de Rooij, 2017), esto es conocido como ciclo del epitelio seminífero y cada fase se enumera con números romanos. Dentro de los túbulos seminíferos se encuentran las células llamadas células madre espermatogoniales, las cuales son las encargadas de mantener la producción de espermatozoides a lo largo de toda la vida sexual del macho. Estas células se encuentran adosadas a la membrana basal de los túbulos seminíferos (Valli, Phillips, Orwig, Gassei y Nagano, 2014). Cuando las células se comprometen a diferenciarse, dan origen a las espermatogonias indiferenciadas, las cuales aún son diploides (2n); ellas ayudarán a la expansión y el rendimiento de la espermatogénesis. Estas espermatogonias dan lugar a espermatocitos primarios que contienen el doble de material genético (4n). Para que el material genético sea haploide (n), estas células sufren divisiones meióticas para posteriormente dar paso a la espemiogénesis (Valli y cols., 2015).

El proceso de espermiogénesis se origina cuando las espermátidas comienzan una metamorfosis, pasando por diferentes etapas para tomar la forma típica del espermatozoide. La primera etapa del proceso consiste en la formación del acrosoma, también llamada fase de Golgi, la cual se inicia con la expulsión de vesículas de la cara trans- del aparato de Golgi que se dirigen hacia la superficie nuclear, extendiéndose poco a poco sobre la membrana nuclear, una vez que el acrosoma se ha extendido, comienza la fase de alargamiento donde el núcleo de la espermátida comienza a polarizarse, dando paso a la condensación nuclear. Esta se lleva a cabo por el recambio de las histonas a proteínas de transición y finalmente a protaminas (Gill-Sharma, Choudhuri y D’Souza, 2011; O’Donnell, 2014). Al mismo tiempo, se lleva a cabo la formación de la cabeza que se involucra con dos estructuras conocidas como machete y acroplaxoma, el primero de ellos se encuentra involucrado con la formación del flagelo y la segunda estructura sirve para unirse con las células de Sertoli, para brindarle resistencia al núcleo. La etapa final está marcada cuando las espermátidas alargadas son liberadas de las células de Sertoli, donde además se lleva a cabo la eliminación del citoplasma. A este último paso se le conoce como espermiación (O’Donnell, 2014; O’Donnell, Stanton y de Kretser, 2000) y es la última etapa de lo que se conoce como ciclo del epitelio seminífero.

El ciclo del epitelio seminífero se denomina así debido a los tipos celulares que lo conforman, ya que se encuentran altamente organizados y se asocian con etapas específicas de la meiosis. Cada etapa sucede a lo largo del túbulo seminífero, cuando se cumple con un determinado número de etapas se dice que se ha cumplido con un ciclo y el punto culminante de este proceso es cuando los espermatozoides son liberados en la luz del túbulo para su posterior traslado al epidídimo, donde comenzarán su maduración para la fertilización de ovocitos. Las producciones de estos ciclos son constantes a lo largo del túbulo, por lo que la liberación de los espermatozoides se realiza de manera constante (O’Donnell y cols., 2000). Cada etapa y ciclo tienen una duración específica dependiendo de la especie que se esté hablando, en el caso de las ratas el ciclo dura alrededor de 43 días.

Figura 3. Participación del eje hipotálamo-hipófisis-testículo en la espermatogénesis. La serotonina regula el eje a nivel del hipotálamo, hipófisis y testículo (HHT)

CONDUCTA SEXUAL

Un aspecto reproductivo ampliamente relacionado con la recepción de las señales hormonales provenientes del eje HHG es la conducta sexual. Esta es un comportamiento voluntario altamente regulado por diversos procesos neurales, hormonales, musculares y viscerales que permiten que se lleve a cabo una adecuada interacción copuladora (Guevara-Pérez y Hernández-González, 2006).

La activación y la expresión de la conducta sexual es modulada por la acción de hormonas gonadales, destacando la testosterona (T) y sus metabolitos, los estrógenos (E2); y la dihidrotestosterona (DHT); y por los sistemas de neurotransmisión como la dopamina (DA), noradrenalina (NA), serotonina (5-HT), acetilcolina (ACh), etcétera (para revisión Hull y Domínguez, 2007). Manipulaciones farmacológicas de los diferentes sistemas de neurotransmisión han permitido dilucidar el papel que estos desempeñan en la regulación de la conducta sexual masculina (CSM). El sistema 5-HT juega un papel inhibitorio en la expresión de la conducta sexual (Hull y Domínguez, 2007). En el caso de la 5-HT, el incremento en la neurotransmisión serotoninérgica reduce la conducta sexual, mientras que la noradrenalina induce la activación (Hull y Domínguez, 2007).

Además de las hormonas gonadales y los sistemas de neurotransmisión, ciertas estructuras neuronales están involucradas en este proceso; entre ellas se encuentra el núcleo ventromedial del hipotálamo (VHM), la amigdala, la cama de la estría terminalis y el área preóptica medial (APOm), entre otras.

La conducta sexual en la rata macho es probablemente una de las mejor descritas entre los mamíferos. En ella se distinguen conductas precopulatorias, copulatorias y poscopulatorias; en las conductas precopulatorias el macho se exhibe ante la hembra acicalándose y lamiendo su zona anogenital. Dentro de las conductas copulatorias propiamente dichas se observan diferentes patrones motores innatos y altamente estereotipados, los cuales pueden distinguirse fácilmente en tres conductas: monta, intromisión y eyaculación (Hull, Wood y McKenna, 2006). En el caso de la conducta sexual femenina, se clasifica en dos categorías: conductas proceptivas y receptividad. Las conductas proceptivas comprenden saltos, movimientos de orejas y un acercamiento hacia el macho o alejarse de él. Estas conductas las realiza la hembra para atraer al macho y facilitar la interacción sexual (Blaustein, 2008). La receptividad se refiere a la ejecución del reflejo de lordosis, que consiste en la flexión de la columna dorsal y la elevación de la cabeza desplazando la cola hacia un lado para facilitar la intromisión del pene gracias a la exposición del canal vaginal (Blaustein, 2008). Este tipo de dorsiflexión de columna tiene una escala, la cual nos ayuda a medir parámetros como el coeficiente de lordosis (CL) y la intensidad media de lordosis (IML). Así, la conducta sexual depende de la interacción entre las hormonas (como la testosterona producida por las células de Leydig en el testículo o las células de la teca en el ovario, que una vez que es liberada es metabolizada a estradiol [mediante un mecanismo de aromatización]) o a dihidrotestosterona (por acción de la 5α- reductasa), los sistemas de neurotransmisión y las vías neurales (Hull y Domínguez, 2007). Numerosos trabajos han mostrado la importancia de la interacción entre las hormonas y los sistemas de neurotransmisión, los cuales deben actuar de manera conjunta en las estructuras neurales para el adecuado despliegue de la conducta sexual (Hull y Domínguez, 2007). Un aspecto reproductivo que está ampliamente relacionado con la recepción de las señales hormonales provenientes del eje HHG es la conducta sexual. Esta es un comportamiento voluntario altamente regulado por diversos procesos neurales, hormonales, musculares y viscerales que permiten que se lleve a cabo una adecuada interacción copuladora (Guevara-Pérez y Hernández-González, 2006).

La activación y la expresión de la conducta sexual es modulada por la acción de hormonas gonadales, destacando la testosterona (T) y sus metabolitos, los estrógenos (E2) y la dihidrotestosterona (DHT); y por los sistemas de neurotransmisión como la dopamina (DA), noradrenalina (NA), serotonina (5-HT), acetilcolina (ACh), etcétera (para revisión Hull y Domínguez, 2007). Manipulaciones farmacológicas de los diferentes sistemas de neurotransmisión han permitido dilucidar el papel que estos desempeñan en la regulación de la conducta sexual masculina (CSM). El sistema 5-HT juega un papel inhibitorio en la expresión de la conducta sexual (Hull y Domínguez, 2007). En el caso de la 5-HT, el incremento en la neurotransmisión serotoninérgica reduce la conducta sexual, mientras que la noradrenalina induce la activación (Hull y Domínguez, 2007).

Además de las hormonas gonadales y los sistemas de neurotransmisión, ciertas estructuras neuronales están involucradas en este proceso; entre ellas se encuentra el núcleo ventromedial del hipotálamo (VHM), la amigdala, la cama de la estría terminalis y el área preóptica medial (APOm), entre otras.

La conducta sexual en la rata macho es probablemente una de las mejor descritas entre los mamíferos. En ella se distinguen conductas precopulatorias, copulatorias y poscopulatorias; en las conductas precopulatorias el macho se exhibe ante la hembra acicalandose y lamiendo su zona anogenital. Dentro de las conductas copulatorias propiamente dichas se observan diferentes patrones motores innatos y altamente estereotipados los cuales pueden distinguirse fácilmente en tres conductas: monta, intromisión y eyaculación (Hull y cols., 2006). En el caso de la conducta sexual femenina, se clasifica en dos categorías; conductas proceptivas y receptividad.

Las conductas proceptivas, comprenden saltos, movimientos de orejas y un acercamiento hacia el macho o alejarse de él. Estas conductas las realiza la hembra para atraer al macho y facilitar la interacción sexual (Blaustein, 2008). La receptividad se refiere a la ejecución del reflejo de lordosis que consiste en la flexión de la columna dorsal, elevación de la cabeza desplazando la cola hacia un lado, facilitando la intromisión del pene gracias a la exposición del canal vaginal (Blaustein, 2008). Este tipo de dorsiflexión de columna tiene una escala, la cual nos ayuda a medir parámetros como el coeficiente de lordosis (CL) y la intensidad media de lordosis (IML). Así, la conducta sexual depende de la interacción entre las hormonas (como la testosterona producida por las células de Leydig en el testículo o las células de la teca en el ovario, que una vez que es liberada es metabolizada a estradiol (mediante un mecanismo de aromatización) o a dihidotestosterona (por acción de la 5α- reductasa), los sistemas de neurotransmision y las vías neurales (Hull y Dominguez, 2007). Numerosos trabajos han mostrado la importancia de la interacción entre las hormonas y los sistemas de neurotransmisión, los cuales deben actuar de manera conjunta en las estructuras neurales para el adecuado despliegue de la conducta sexual (Hull y Dominguez, 2007).

SEROTONINA Y EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-GÓNADA

En los mamíferos, la serotonina participa en una amplia gama de procesos relacionados con la reproducción, entre los cuales se encuentran la maduración gonadal y los procesos sociosexuales (Li y Pelletier, 1995). La participación de la 5-HT dentro del hipotálamo aún no es clara, sin embargo, diversos estudios han demostrado que en el hipotálamo, las neuronas productoras de GnRH reciben inervación del sistema serotoninérgico (Campbell y Herbison, 2007; Pollak-Dorocic y cols., 2014; Smith y Jennes, 2001) que modula la secreción de GnRH, y a su vez, GnRH estimula la secreción de las gonadotropinas, la FSH y la hormona LH, en la hipófisis (Wada, Hu, Mores, Navarro, Fuda, Krsmanovic y cols., 2006) (figura 2).

Se ha reportado la presencia de receptores serotoninérgicos y el transportador de 5-HT a nivel de hipotálamo e hipófisis, donde se ha propuesto que participa regulando la liberación de la hormona LH (Charli, Rotsztejn, Pattou y Kordon, 1978). Los receptores 5-HT1 y 5-HT2 han sido implicados en la regulación de la GnRH, siendo los receptores 5-HT2 los que mayor participación tienen. En hembras, la unión de 5-HT a este receptor muestra un incremento en la secreción de GnRH y de FSH, modificando a su vez las concentraciones LH (Romero-Reyes, Cárdenas, Damián-Matsumura, Domínguez y Ayala, 2016); mientras que en los machos, el uso de antagonistas para este receptor provoca un aumento en las concentraciones del mRNA de GnRH lo que sugiere que la 5-HT está regulando de manera negativa la síntesis de esta hormona y por consiguiente provoca una disminución en las gonadotropinas (Li y Pelletier, 1995) (figura 2).

En ovarios también se ha detectado la presencia de 5-HT, ya que presentan la maquinaria necesaria para su síntesis y degradación. Por ejemplo, se ha observado la presencia de la enzima triptófano hidroxilasa (TPH), la monoaminooxidasa (MAO), así como la presencia de SERT y de receptores 5-HT2A y 5-HT2B, lo cual sugiere que la 5-HT está regulando procesos involucrados con la ovulación y la esteroidogénesis (Romero-Reyes y cols., 2016). Al respecto, se ha observado que la unión de serotonina a su receptor 5-HT2 estimula la secreción de GnRH y FSH, mientras que la secreción de LH se modifica cuando los receptores 5-HT1 y 5-HT2 son activados por serotonina; de este modo se envía la señal para que se lleve a cabo la ovulación (Gouveia y Franci, 2004).

En machos, el testículo cuenta con un sistema serotoninérgico completo. La participación de la serotonina se encuentra involucrada en la regulación del flujo sanguíneo testicular, regula la esteroidogénesis en las células de Leydig, la contracción de los túbulos seminíferos, además de que ejerce su acción en otros órganos como el epidídimo (Jiménez-Trejo, Tapia-Rodríguez, Queiroz, Padilla, Avellar, Manzano y cols., 2007; Jiménez-Trejo, Tapia-Rodríguez, Cerbon, Kuhn, Manjarrez-Gutiérrez, Mendoza-Rodríguez y cols., 2012). A pesar de los estudios que se tienen de la participación de 5-HT en la regulación del eje HHG, aún quedan muchas incógnitas al respecto.

La serotonina, además de regular la secreción de GnRH, tiene un papel importante durante el neurodesarrollo, etapa en la cual el SNC es muy sensible a teratogénicos, los cuales pueden causar anormalidades morfológicas (alteraciones en la migración neuronal) o defectos fisiológicos (cambios en la sinaptogénesis o neurogénesis) (Bercovici, 2005; Gilstrap y Little, 1998). La vulnerabilidad del desarrollo cerebral depende de si un agente o su metabolito activo afecta el desarrollo del sistema nervioso y la formación de diversos órganos. Si la exposición a tóxicos o fármacos en el medio coincide con la ontogenia, es muy probable que cause efectos adversos ya que interferirá con la cascada de eventos del desarrollo de los diferentes procesos que involucran la reproducción, el cual es constantemente desafiado por fuerzas adversas, intrínsecas o extrínsecas; no solo durante la edad adulta, cuando todos los procesos que involucran la reproducción han madurado, sino durante etapas tempranas del desarrollo, que repercuten en el funcionamiento en la edad adulta.

EFECTOS DE LA EXPOSICIÓN A ISRS SOBRE EL EJE HHG

Los órganos que conforman el eje HHG se diferencian y desarrollan durante la gestación, influenciados por procesos neurales y hormonales, los cuales son sensibles al tratamiento de ISRS como la fluoxetina. Estas consecuencias críticas son debido a que las neuronas monoaminérgicas en mamíferos son de gran importancia debido a su papel trófico sobre la morfogénesis cerebral. La diferenciación sexual de los sistemas de neurotransmisores se asocia con el desarrollo de dimorfismos sexuales en el cerebro. Además, la 5-HT antagoniza el efecto de masculinización cerebral de la testosterona neonatal, así como en la función fisiológica y de comportamiento en la rata adulta (Murray, Dakin, Siddiqui, Pellatt, Ahmed, Ormerod y cols., 2004; Wilson, Gonzalez, Albonetti y Farabollini, 1998) repercutiendo en el desarrollo de los órganos que conforman el aparato reproductor. La administración de ISRS, tanto en etapa neonatal como en etapas adultas, puede conllevar la modificación de diferentes procesos tanto fisiológicos, endócrinos y conductuales como la conducta sexual, la social, cambios hormonales y neuroquímicos. La espermatogénesis puede afectarse debido a que se ha observado que el sistema serotoninérgico ejerce una regulación negativa sobre la biosíntesis de GnRH (Li y Pelletier, 1995), provocando a su vez una disminución en la liberación de las hormonas hipofisarias LH y FSH, las cuales son requeridas para el inicio y mantenimiento de la espermatogénesis.

Respecto al eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, se ha descrito que en infantes de tres meses expuestos a ISRS en etapas tempranas muestran alteración en los circuitos encargados de regular este eje, ya que son incapaces de responder a situaciones de estrés y a estímulos dolorosos de manera adecuada (Oberlander y cols., 2008; Pawluski y cols., 2012). Trabajos en ratas tratadas neonatalmente con clomipramina muestran incremento en las concentraciones de corticosterona plasmática (Bonilla-Jaime, Retana-Márquez, Vázquez-Palacios y Velázquez-Moctezuma, 2003); donde el incremento de corticosterona por efecto de la exposición de clomipramina es un factor que altera los aspectos reproductivos. Estos aspectos son similares a los efectos que tiene el estrés que induce hipersecreción de corticosterona, la cual antagoniza el eje HHG disminuyendo las concentración de testosterona y alterando aspectos reproductivos como la conducta sexual tanto masculina como femenina, las concentraciones de testosterona y la espermatogénesis (Bonilla-Jaime y cols., 2003).

EFECTO DEL TRATAMIENTO DE ISRS SOBRE LA CONDUCTA SEXUAL

Respecto a la conducta sexual, las ratas macho expuestas a fluoxetina en etapas perinatales tienen una menor actividad sexual (Maciag, Simpson, Coppinger, Lu, Wang, Lin y cols., 2006; Rodríguez-Porcel y cols., 2011). Por ejemplo, presentan menor número de intromisiones, una mayor latencia a la primera intromisión y un incremento en la latencia a la primera eyaculación, por lo que el componente ejecutorio está alterado en estos animales (Rayen, Steinbusch, Charlier y Pawluski, 2013). A diferencia de los machos, en hembras se ha observado que las conductas proceptivas y receptivas se encuentran facilitadas (Rayen, Steinbusch, Charlier y Pawluski, 2014).

No obstante, otros estudios indican que la exposición a fluoxetina durante la gestación y la lactancia promueve un retraso de la pubertad (Pohland, Byrd, Hamilton y Koons, 1989). Además, la exposición perinatal a fluoxetina provoca ciclos estrales largos, perdurando el estro. Asimismo, a nivel histológico se observa un mayor número de folículos secundarios y mayor número de células ováricas apoptóticas (Moore, DeLong, Chan, Holloway, Petrik y Sloboda, 2015; Romero-Reyes y cols., 2016). Estos datos en conjunto nos hablan de una alteración a nivel reproductivo causada por la exposición temprana a ISRS, sobre todo en periodos críticos del desarrollo. Es claro que el uso de los ISRS puede provocar una alteración en el eje HHG, sin embargo, son muy pocos los estudios que se han enfocado en analizar los procesos reproductivos que pueden verse afectados por dichos tratamientos, por lo que los efectos de las dosis deben ser estudiadas antes de ser administradas.

En el caso del tratamiento con clomipramina en la etapa neonatal (8 a 21 días de edad) a ratas, afecta la conducta sexual masculina, disminuyendo el porcentaje de machos que copulan, en el cual un 40 % de los machos tratados con clomipramina logran desplegar intromisiones y únicamente 10 % de ellos eyacula (Limón-Morales, Soria-Fregozo, Arteaga-Silva, Hernández-González, Vázquez-Palacios y Bonilla-Jaime, 2014). Diversos estudios muestran una disminución en el número de montas, de intromisiones y en la frecuencia de eyaculación; con un incremento en la latencia de monta, latencia de eyaculación y el intervalo poseyaculatorio (Bonilla-Jaime, Retana-Márquez y Velázquez-Moctezuma, 1998; De Boer, Mirmiran, Van Haaren, Louwerse y van de Poll, 1989; Drago, Continella, Alloro y Scapagnini, 1985; Mirmiran, van de Poll, Corner, van Oyen y Bour, 1981; Neill, Vogel, Hagler, Kors y Hennessey, 1990); además de modificarse el intervalo poseyaculatorio (Vogel, Hagler, Hennessey y Richard, 1996), efecto que parece ser dosis dependiente, ya que se observa una mayor afectación en los parámetros antes mencionados conforme se incrementa la dosis (60 mg/kg).

En hembras, la administración de clomipramina en la etapa neonatal afecta el ciclo estral y el comportamiento sexual de ratas hembras adultas. Las ratas tratadas con clomipramina presentan menos ciclos, menos días en la etapa de estro y ciclos más largos respecto al grupo control. Además, estas ratas muestran un comportamiento menos proactivo (saltos, dardos) y presentan un menor coeficiente de lordosis, así como una disminución en la intensidad de la lordosis. Estos resultados sugieren que el tratamiento con clomipramina posnatal temprano induce alteraciones a largo plazo en el ciclo estral y el comportamiento sexual femenino, tal vez debido a la alteración en el eje HHG o en los circuitos neuronales involucrados en la regulación de la motivación y ejecución sexual como el sistema noradrenérgico y los estrógenos.

La mayoría de los estudios realizados, en torno al efecto del tratamiento neonatal con clomipramina sobre la conducta sexual masculina coinciden en que dicho tratamiento disminuye las latencias de monta e intromisión, los cuales proporcionan una estimación de la motivación sexual del individuo (Limón-Morales y cols., 2014), indicando que posiblemente el tratamiento provoca en la edad adulta una disminución de la motivación sexual. Dentro de la fase motivacional se incluyen las conductas precopulatorias (Everitt, 1990; Hull, Wood y Mckenna, 2006). En roedores, una herramienta eficaz para medir la motivación sexual es a través de la prueba de motivación sexual incentiva. Esta prueba permite cuantificar las conductas de acercamiento con fines de copula, esto gracias a que tener un incentivo social y uno sexual permite disociar el acercamiento a un individuo con fines sociales (Ågmo, 1999; Ågmo, Turi, Ellingsen y Kaspersen, 2004; Attia y Bakheet, 2013).

Datos de ratas tratadas neonatalmente con clomipramina muestran que pasan menos tiempo en el área relacionada al incentivo sexual en comparación con el grupo control, esto nos habla de una reducción en la motivación sexual. Dicha reducción se manifiesta en que las ratas tratadas con clomipramina exploran ambas zonas asociadas a los incentivos, tanto la social como la sexual de manera indiscriminada, indicando una disminución de la motivación sexual, de manera similar a lo que se ha observado en humanos con depresión como disminución de la libido (Limón-Morales y cols., 2014). Estos resultados sugieren que el tratamiento con clomipramina durante la etapa del neurodesarrollo induce afectaciones sobre las conductas motivadas como la sexual.

EFECTO DE LOS ISRS SOBRE LA ESPERMATOGÉNESIS Y LA CALIDAD ESPERMÁTICA

Es claro que el uso de los ISRS induce alteraciones en el eje HHG, sin embargo, pocos estudios analizan los efectos en humanos que estuvieron expuestos a ISRS durante el neurodesarrollo sobre parámetros espermáticos. Los estudios se enfocan en el uso de los ISRS en la edad adulta, observándose alteraciones en diferentes aspectos reproductivos entre los cuales se encuentra: la espermatogénesis u ovogénesis, la excitación y la conducta sexual. Estos procesos se encuentran ligados a cambios endócrinos que involucran a la testosterona y el estradiol. En hombres se ha observado que la disfunción sexual puede ser una consecuencia del uso de ISRS, ya que se correlaciona con una baja concentración de testosterona, LH y FSH; contrariamente a estas hormonas, la prolactina se incrementa (Safarinejad, 2008). En mujeres se pueden presentar variaciones en el ciclo menstrual, así como disminución en la libido (Ferguson, 2001). El uso de líneas celulares como la H295R puede ayudar a comprender cómo diferentes ISRS —la fluoxetina, paroxetina, citalopram, escitalopram, sertalina y fluvoxamina— pueden alterar la esteroidogénesis en las células; esto debido a que los ISRS disminuyen los niveles de testosterona, provocando un incremento en los niveles de estrógenos, sugiriendo que los ISRS pueden tener efectos estimulantes sobre la aromatasa (Hansen, Larsen, Sørensen, Halling-Sørensen y Styrishave, 2017). Otros estudios en la misma línea celular mostraron que dosis bajas de fluoxetina aumentan la secreción de estradiol (Lupu, Sjödin, Varshney, Lindberg, Loghin y Rüegg, 2017), sin embargo, aún falta hacer estudios para entender cómo funciona y de qué manera afecta a las hormonas implicadas en regular los procesos reproductivos.

Por otra parte, estudios en ratas muestran que la administración de ISRS en periodos perinatales afecta el desarrollo del testículo, siendo la fluoxetina uno de los fármacos más estudiados por ser de primera opción. Los tratamientos son variables y abarcan desde el periodo gestacional o de lactancia, en el cual la dosis de 7.5 mg/kg induce cambios testiculares que se observan en los días 21 y 50 posnatal, mostrando una disminución en el número de las células de Sertoli, y por ende una reducción en la concentración espermática; además de afectar el peso de algunos órganos accesorios como las vesículas seminales (Ramos, Dos Santos, Silveira, Kiss, Mesquita y Gerardin, 2016; Vieira, Hamada, Gonzaga, Bacchi, Barbieri, Moreira y cols., 2013).

Por otro lado, la administración de 10 y 20 mg/kg de fluoxetina del día 13 de gestación hasta el día 21 posnatal provoca una disminución del peso testicular, y por consecuencia existe una reducción en el volumen de los túbulos seminíferos, las células de Sertoli y las células de Leydig (De Oliveira, De Sá, De Torres, De Morais, Andrade, Maia y cols., 2013; Silva-Junior, Lins-Amorim, Amorim-Junior, Pinto, Deiró, Oliveira y cols., 2008; Silva-Junior, Monteiro-Filho, Pinto, Torres y Tenorio, 2013). Efectos similares se muestran cuando la administración de fluoxetina se hace solamente en etapas posnatales, especialmente cuando se abarcan los periodos de lactancia, ya que se ha observado que la fluoxetina en dosis de 20mg/kg también disminuye la concentración de FSH.

CONCLUSIONES

Hasta la fecha existen pocos estudios sobre el efecto de ISRS en aspectos reproductivos durante el neurodesarrollo tanto en humanos como en roedores, administrados durante la gestación o en la edad adulta. Como se mostró, los resultados sugieren que la administración de ISRS ejerce un efecto dependiente del tiempo de exposición con la etapa en el neurodesarrollo, en alterar aspectos reproductivos en el eje HHG, en la conducta sexual; así como en las células germinales, como el espermatozoide y el ovocito. Sin embargo, se requiere realizar más investigación para obtener una clara visión sobre los efectos de los ISRS, así como el entendimiento de los mecanismos y los posibles riesgos que se tienen al ser expuestos en etapas tempranas.

REFERENCIAS

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10 Marcela Arteaga Silva. Departamento de Biología de la Reproducción, DCBS. Universidad Autónoma Metropolitana, Plantel Iztapalapa. Correo electrónico: <arteaga1967@hotmail.com>; <asm@xanum.uam.mx>.

Patrones electroencefalográficos asociados a la maternidad: de la actividad neuronal a la conducta

Rosa María Hidalgo Aguirre11
Marai Pérez Hernández
Carolina Gómez Navarro
Juan Pablo García Hernández
Enrique Hernández Arteaga
Mayra Liliana Ramírez Rentería

INTRODUCCIÓN

Convertirse en padre implica mucho más compromiso que cambiar pañales, dormir poco y alimentar al recién nacido; aunque en la mayoría de las veces parece que es lo que más sobresale de este nuevo papel que se desempeña. El concepto de parentalidad se refiere a todas aquellas conductas emitidas por un ser maduro, incluyendo en este término tanto al padre como a la madre, para cuidar y educar a los hijos, al tiempo que promueven su socialización (Rohner, 1975; Rohner, Saavedra y Granum, 1978). A pesar de que en la actualidad encontramos una gran diversidad de composiciones familiares (monoparentales, homoparentales, adoptivas), los núcleos familiares deben cumplir con ciertas características de atención y cuidado para que se despliegue adecuadamente la conducta y el infante llegue a la madurez.

La conducta maternal (CM), específicamente, es una conducta motivada promovida por los estímulos del recién nacido, desplegada por una hembra de la misma especie; dichos estímulos se convierten en elementos primordiales tanto para el inicio como para el mantenimiento de la CM (Grasso, Moser, Dozier y Simons, 2009). Estos estímulos provenientes del bebé pueden ser divididos de acuerdo a su función en: motivacionales y de mantenimiento; los primeros sirven para llamar la atención y poner en estado de alerta a la madre, por ejemplo el llanto; en tanto que los segundos promueven la cercanía de la madre y el bebé, como lo son la sonrisa y los estímulos táctiles o sensoriales (González-Mariscal y Melo, 2013).

Una vez que las mujeres se convierten en madres, experimentan una gran cantidad de cambios fisiológicos, emocionales, hormonales y cognitivos, entre otros, que promoverán la facilitación de los cambios en la sensibilidad de la madre hacia los estímulos provenientes del recién nacido, induciendo el despliegue de todo un nuevo repertorio de conductas de cuidado dirigidas hacia él (Numan, 1994; Swain, 2008). Las primeras semanas, e incluso meses, estas conductas de cuidado hacia el bebé pueden llegar a ser excesivas, y en conjunto se han denominado como un estado de preocupación maternal primaria (Winnicott, 1960), que se caracteriza por un enamoramiento y una atención excesiva hacia el infante (Swain, Lorberbaum, Kose y Strathearn, 2007; Winnicott, 1960, 1987). Este estado afectivo presenta su pico máximo semanas antes del parto, manteniéndose elevado las primeras semanas posparto (PPT); y comienza a disminuir alrededor del tercer mes posterior al nacimiento del bebé. Según Leckman y colaboradores (1999) este estado psicológico excesivo desaparece cerca del sexto mes PPT (Leckman, Mayes, Feldman, Evans, King y Cohen, 1999). Aunado a esto, se ha sugerido que la disminución o desaparición de este estado se debe a que, conforme se da la convivencia madre-hijo y el bebé crece, las necesidades del infante cambian y, por consecuencia, también los cuidados de la madre.

Díaz-Rosello y Ferreira-Castro (2008) proponen que el término maternidad considera las interacciones emocionales recíprocas entre madre e hijo. Al definirla de esa manera, se engloba además la comunicación emocional entre madre e hijo, refiriéndose entonces al denominado vínculo materno-infantil. Esta interacción de la madre con el recién nacido será la base de la relación afectiva futura entre ambos (Bornstein, 2002; Champagne, Chretien, Stevenson, Zhang, Gratton y Meaney, 2004); y no solo entre ellos sino que, además, esta relación se ha sugerido que es fundamento para su forma de relacionarse con su descendencia y con la sociedad (Ainsworth, Bell y Stayton, 1974).

Es en el periodo PPT donde se manifiestan estos importantes cambios motivo-emocionales en la madre, ya que gran cantidad de su tiempo y recursos cognoscitivos (tales como memoria, atención y aprendizaje) son dedicados al cuidado, alimentación, aseo y convivencia con el bebé (Feldman, Weller, Zagoory-Sharon y Levine, 2007; Feldman, Eidelman y Rotenberg, 2004); modificando otros aspectos de su vida, familiares, sociales, laborales y de pareja (Johnson, 2011).

Esta interacción con el infante, aunada al perfil hormonal dado por el embarazo y la lactancia, favorece el cuidado hacia el recién nacido, pero ¿qué pasa en el cerebro durante la lactancia que lo hace placentero para las madres?; o ¿qué es lo que pasa en el cerebro de madres adoptivas, quienes no pasan por los cambios hormonales que conlleva el embarazo o la lactancia, para que estas conductas de cuidado puedan desplegarse?; o en el caso de las madres adolescentes, quienes aún están en proceso madurativo, ¿cómo evalúan o asignan el valor incentivo a estos recién nacidos?; además, ¿qué pasa con el reajuste de las madres a la conducta sexual, cómo interpretan estos estímulos sexualmente relevantes durante el posparto? Este capítulo pretende ahondar en estos temas, y en particular presentar datos que se han obtenido en los Laboratorios de Neurofisiología de la Conducta Reproductiva y Correlación Electroencefalográfica y Conducta del Instituto de Neurociencias de la Universidad de Guadalajara.

BASES BIOLÓGICAS DE LA CONDUCTA MATERNAL: MODELOS ANIMALES Y HUMANOS

Como se describió anteriormente, la CM es una conducta motivada en donde el objetivo final es la supervivencia de la progenie, por lo que en humanos y mamíferos no humanos se presenta de manera similar; basado en esto, se utiliza el modelo animal para el estudio de la CM, para estudiar su fisiología y anatomía, por lo que en este apartado se expondrán estas correspondencias.

Múltiples hormonas participan desde la gestación, el mantenimiento del embarazo y el PPT. Se ha propuesto que las hormonas esteroideas que regulan el embarazo facilitarán el despliegue de la CM posterior al parto en diferentes especies de mamíferos; por ejemplo, se ha descrito que, tras la administración a conejas ovariectomizadas de progesterona, estradiol (E2) y prolactina (PRL) (mimetizando las condiciones hormonales del final de la gestación), estas comienzan a construir nidos (González-Mariscal, Melo, Jiménez, Beyer y Rosenblatt, 1996). Este mismo hallazgo se reportó en otro estudio en el que utilizaron ratas hembras gestantes a las que se les inyectó bisfenol-A, un fármaco que suprime la enzima limitante para la generación de E2, durante toda la gestación y la lactancia. De las ratas que llegaron al término del embarazo, fueron evaluadas en el PPT y presentaron menor frecuencia y duración de los parámetros ejecutorios de CM (acicalamiento anogenital, acicalamiento corporal, acarreo, lactancia y construcción de nido), comparadas con ratas hembras control (Della-Seta, Minder, Dessi-Fulgheri y Farabollini, 2005).

De manera similar, en humanos durante el embarazo los niveles hormonales previos al parto se caracterizan por la presencia de estrógenos (E2 y estrona) y progesterona. Estas hormonas, durante el embarazo, se mantienen en concentraciones bajas, lo que permite la inhibición de las contracciones uterinas antes de tiempo, y se consideran necesarias para el mantenimiento del embarazo; pero una vez que se llega a término del embarazo, estas incrementan su concentración para inducir el parto (O’Leary, Boyne, Flett, Beliby y James, 1991; Grazzini, Guillon, Mouillac y Zingg, 1998). Después del parto, entre el segundo y quinto día PPT los niveles de estrógenos y progesterona disminuyen drásticamente hasta alcanzar niveles preembarazo (Bonnar, Franklin, Nott y McNeilley, 1975; Hendrick, Altshuler y Suri, 1998), sin embargo, en el caso de las mujeres lactantes, por la liberación en conjunto de oxitocina (OXY) y PRL, los niveles de la última se mantienen elevados mientras se mantenga la lactancia (Kremer, Rolland, Van der Heijden, Thomas y Lancranjan, 1989; Kremer, Borm, Schellekens, Thomas y Rolland, 1991). De manera similar ocurre en roedores: las hormonas que regulan la lactancia se han visto involucradas en el inicio y el mantenimiento de la CM, tales como la PRL (Bridges, DiBiase, Loundes y Doherty, 1985), lactógenos placentarios (Bridges, Robertson, Shiu, Friesen, Stuer y Mann, 1996) y OXY (Pedersen, Caldwell, Walker, Ayers y Mason, 2006).

A nivel cerebral, se ha determinado que diferentes estructuras tienen receptores de hormonas y regulan el mantenimiento de la CM; por ejemplo, el área preóptica medial (APOm) es una estructura que tiene receptores a OXY, por lo que, cuando es lesionada, los cuidados maternales son abolidos; por el lado contrario, cuando se administran estrógenos (benzoato de estradiol en el día 16 de gestación) en esta misma región, se ve facilitada la CM en el PPT (Numan, Rosenblatt y Komisaruk, 1977). También el área tegmental ventral (ATV) tiene receptores de esta misma hormona, y dicha estructura forma parte del sistema recompensante mesocorticolímbico (Pedersen y cols, 2006), el cual se ha descrito como primordial para el despliegue de las conductas motivadas.

Basado en estos estudios (Numan, Rosenblatt y Komisaruk, 1977), se ha llegado a considerar que el APOm es una estructura clave en el mantenimiento de la CM. Esta estructura en particular (APOm) se encuentra en una red compleja de proyecciones con otras estructuras cerebrales, que en conjunto procesan y codifican los estímulos incentivos (en el caso de la CM provenientes de los infantes) para regular las respuestas motoras asociadas a la conducta (véase figura 1). En el caso del procesamiento de los estímulos olfativos, Rosenblatt y Mayer (1995) propusieron un modelo de motivación maternal basado en modelos animales, en el cual se consideran tanto las conductas de aproximación como las de evitación. En este modelo de motivación maternal, se propone que la información olfativa (conformada por los estímulos olfativos y feromonas) es preponderante para la inducción de la CM en roedores. Los estímulos olfativos provenientes de los recién nacidos activan al epitelio olfatorio de la madre y envían la información al bulbo olfatorio (BO), mientras que el órgano vomeronasal responde a las feromonas y envía la información al bulbo olfatorio accesorio (BOA) (Rodríguez del Cerro, Pérez-Laso, Gómez, Guillamón y Segovia, 2017). Tanto el BO como el BOA envían proyecciones a la amígdala (AMY), en el núcleo posteromedial cortical y núcleo medial respectivamente (Scalia y Winans, 1975). Después de esto, la AMY procesa esta información olfativa y la envía a diferentes núcleos hipotalámicos, como el núcleo de la base de la estría terminalis y el APOm; posteriormente estas estructuras proyectan al área gris periacueductal (AGP), la cual participa en la reducción de la conducta de evitación e incrementa la probabilidad de que la hembra categorice al crío como atractivo o recompensante (Bridges, 2015) y se aproxime a él.

Figura 1. Representación de las diferentes estructuras cerebrales que participan en el procesamiento de la información proveniente del infante y que generan la conducta maternal

BO = Bulbo ofatorio, BOA = Bulbo olfatorio accesorio, AMY = amígdala, AGP = Área gris periacueductal, APO = Área preóptica medial, CP = Corteza parietal, CPF = corteza prefrontal, Nacc = Núcleo accumbens, PV = pálido ventral, ATV = Área tegmetal ventral.

Por su parte, Numan (1994) ha propuesto que en la vía excitatoria o de aproximación del despliegue de la CM, las conexiones desde el APOm y el núcleo de la base de la estría terminalis envían sus proyecciones eferentes hacia la corteza motora, además de otras áreas como el ATV, el núcleo accumbens (Nacc) y la corteza prefrontal (CPF), lo que promueve la aproximación a los críos.

Además de las hormonas clásicas que participan en el despliegue de la CM, se ha considerado que el cortisol es otra hormona relevante en el PPT; se ha observado que durante el embarazo presenta incrementos en su concentración y que desciende a niveles similares previos al embarazo una semana después del parto, esto se ha vinculado con el inicio del despliegue de la CM (Fleming, Steiner y Anderson, 1987); se considera un neuromodulador de las diferentes conductas de la madre hacia el recién nacido y el mundo exterior (Insel, Young y Wang, 1997). Amico y colaboradores (1994) evaluaron a madres entre 1 y 24 semanas PPT, observando un decremento en los niveles de esta hormona a los 15 minutos después de iniciada la succión por amamantamiento, comparado con los niveles previos a la succión; incluso se ha sugerido que la OXY participa en el control de la liberación del cortisol. Chiodera y colaboradores (1991) evaluaron las concentraciones en plasma de OXY, hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y cortisol durante el amamantamiento en madres lactantes 5 y 7 días después del parto, y durante la estimulación mecánica de los senos de madres (bomba intermitente), como condición control. En este estudio se reportó que, durante el amamantamiento, los niveles de OXY se elevaron, mientras los niveles de ACTH y cortisol disminuyeron. Durante la prueba de estimulación mecánica también se encontró un patrón de liberación hormonal similar, aunque en menores concentraciones; basado en esto se demostró que la estimulación de los senos es suficiente para facilitar la liberación de OXY, así como para disminuir los niveles de ACTH y cortisol, por lo que sugirieron que esta correlación hormonal facilita la motivación para acercarse al recién nacido con una actitud maternal positiva (Fleming, Steiner y Anderson, 1987).

Además de las estructuras cerebrales ya mencionadas que participan en el despliegue de la CM, también se encuentra el ATV, el cual presenta densas conexiones recíprocas con el APOm; se ha reportado que dichas conexiones resultan necesarias para el despliegue de la CM (Numan y Smith, 1984). El ATV participa en la liberación de dopamina (DA) a diferentes estructuras del sistema meso-cortico-límbico; una de estas estructuras es el núcleo accumbens (Nacc), el cual posee receptores dopaminérgicos de tipo D1 que, al ser estimulados con DA, no solo disminuyen la latencia de inicio de la CM (Stolzenberg, McKenna, Keough, Hancock, Numan y Numan, 2007), sino que aumentan la frecuencia y duración de las interacciones madre-crío (Champagne y cols., 2004). El Nacc, por su parte, envía proyecciones inhibitorias GABAérgicas hacia el pálido ventral (PV), sin embargo, la DA que llega a Nacc ejerce un efecto inhibitorio, de tal manera que cuando la DA inhibe al Nacc, este a su vez pierde la inhibición hacia el PV, por lo que este puede responder a la estimulación excitatoria glutamatérgica proveniente de la corteza prefrontal (CPF) y de la AMY, facilitando así la ejecución motora de la CM (Numan, Numan, Pliakou, Stolzenberg, Mullins, Murphy y cols., 2005).

Se ha descrito que la CPF medial (CPFm) participa en diferentes funciones cognitivas, tales como la toma de decisiones, el monitoreo, la selección atencional y planeación de secuencias conductuales (revisar a Dalley, Cardinal y Robbins, 2004). En el contexto de la CM en roedores, lesiones en esta región cerebral producen una mayor latencia de acarreo, ya que la rata realiza mayor cantidad de conductas exploratorias; basado en esto, se ha postulado que la CPFm participa en la atención de estímulos provenientes del infante, necesaria para planear una secuencia conductual a llevar a cabo (Afonso, Sison, Lovic y Fleming, 2007).

Otro proceso cognitivo en el que está implicada la CPFm es la memoria. Fleming y Korsmit (1996) demostraron que ratas primerizas con 4 horas de interacción con los críos (experiencia maternal) presentaban mayor número de neuronas reactivas a c-Fos en el APOm, la AMY basolateral, la CPFm y la corteza parietal (corteza que participa en la integración de información somatosensorial proveniente de la estimulación del pezón durante la lactancia y la información visual proveniente de la corteza occipital) comparada con ratas madres primerizas sin interacción con los críos (sin experiencia maternal); con base en estos resultados, los autores postularon que en el PPT se forma una memoria maternal esencial y necesaria para el despliegue de la CM, que está regulada principalmente por la interacción de estructuras corticales con núcleos subcorticales generadores de patrones conductuales.

Swain (2008), por su parte, basado en estudios anteriores en modelos animales, así como en madres humanas, propuso un modelo de cerebro maternal en el que propone tres módulos, donde participan estructuras cerebrales durante las diferentes conductas de cuidado para que la sensibilidad, el procesamiento cognoscitivo y emocional de las madres cambie y se sensibilicen a las señales provenientes del recién nacido. Todos estos estímulos en conjunto (auditivos, olfativos, táctiles y visuales) deben ser organizados en las cortezas sensoriales que evalúan la entrada e interactúan con estructuras subcorticales de memoria y motivación (figura 2). Con la motivación suficiente, los circuitos cerebrales iniciarán una cadena de activación de diferentes áreas cerebrales involucradas en la respuesta motora de la conducta maternal, es decir, para promover los cuidados y atenciones necesarias al recién nacido.

1. En el primer módulo se encuentran los cuidados reflejos, aquellos que la madre despliega de manera natural (tales como cambio de pañal y amamantamiento), como una necesidad de brindar cuidados al ser inmaduro, en el que participan principalmente áreas cerebrales subcorticales como el hipotálamo, APOm, tálamo y cíngulo, que son de importancia primaria para el despliegue de dichos conductas.

2. En el segundo módulo se encuentran la cognición y la memoria, en el que están implicados los circuitos cognoscitivos, aquellos que regulan las neuronas espejo y funciones ejecutivas como la planeación y flexibilidad cognitiva, necesarias para desplegar eficientemente las conductas, participando regiones corticales como la corteza frontal inferior, ínsula y la unión temporo-parietal superior, lo que permitirá el establecimiento de la empatía maternal, para atender y predecir las necesidades del infante y el futuro plan de acción a realizar ante las necesidades del recién nacido.

3. Finalmente, en el tercer módulo, participan otros sistemas asociados con alerta, preocupación/emoción y de nuevo la memoria; los cuales se pueden activar debido al incremento de la activación en la madre y ayudan a regular las preocupaciones maternales o respuestas habituales, en coordinación con los sistemas de memoria, lo cual mejora la experiencia del despliegue de la CM. Se incluyen regiones subcorticales como el ATV, estriado, AMY, ínsula, corteza del cíngulo y corteza prefrontal orbital (CPFo).

Figura 2. Modelo de cerebro parental (modificado de Swain, 2008)

Los últimos dos módulos interactúan entre sí, dando como resultado la experiencia de la formación del vínculo madre-hijo para generar el amor maternal, además de modular la coordinación hormonal, autonómica y conductual requerida para el despliegue de las conductas de cuidado hacia el recién nacido (Swain, 2008). También se considera que la integración de los tres módulos retroalimenta el mismo circuito por parte de los sistemas sensoriales durante la interacción dinámica con el recién nacido para generar nuevas o modificar respuestas conductuales (Benoit, Parker y Zeanah, 1997).

Por último, Swain (2008) propone que el nivel de alerta que tenga la madre sobre los cuidados dirigidos al recién nacido puede variar dependiendo de tres factores: del tiempo que haya pasado desde el nacimiento, la convivencia con el recién nacido y la experiencia de la madre, debido a que estos factores permiten una respuesta adaptativa óptima ante las necesidades del infante. Basado en esto, sugiere que los cambios cerebrales y fisiológicos que se dan en el PPT están relacionados con la interacción y convivencia con el bebé, lo cual también ha sido estudiado por Kim y colaboradores (2010). Estos autores evaluaron regiones cerebrales involucradas con el despliegue de la CM, tales como la CPF, corteza parietal, ínsula, hipotálamo, AMY, sustancia nigra, entre otras; por medio de la técnica de resonancia magnética funcional a madres entre la segunda y cuarta semana PPT y de nuevo a los 3-4 meses PPT, reportando por medio de la técnica de morfometría basada en vóxeles de imágenes un incremento en el volumen de la materia gris en las regiones antes mencionadas, en las madres entre los 3 y 4 meses posparto, en comparación con su registro entre las 2 y 4 semanas. Esto fue asociado con la percepción positiva de las madres hacia sus hijos. Dado que dichas regiones están relacionadas con la integración de la información somatosensorial con el monitoreo de las conductas parentales (Afonso y cols., 2007), y además son regiones clave de la motivación maternal (Nestler, 2001), los autores reafirman la sugerencia de Swain (2008), refiriéndose a que estos cambios estructurales podrían deberse a la interacción que se da entre madre e hijo durante los primeros meses PPT, quizá relacionado con la motivación maternal de atender los estímulos del recién nacido por el tiempo de convivencia con sus hijos (Kim, Leckman, Mayes, Feldman, Wang y Swain, 2010).

Con respecto a esta propuesta, se considera que los recién nacidos son poderosos estímulos incentivos que regulan la capacidad de la madre y la motivación para participar en las costosas actividades de cuidado durante el periodo más vulnerable de la vida temprana (Díaz-Rosello y Ferreira-Castro, 2008).

En el Laboratorio de Correlación Electroencefalográfica y Conducta, del Instituto de Neurociencias de la Universidad de Guadalajara, utilizamos una técnica que permite evaluar la funcionalidad cerebral tanto de estructuras corticales como subcorticales, y que presenta una alta resolución temporal, la cual es el registro de la actividad electroencefalográfica (EEG). En un estudio realizado por Hernández-González y colaboradores (2005), evaluaron la actividad EEG de la CPFm y del ATV durante conductas maternales en rata, comparándolas con conductas no maternales (las cuales presentaban un ajuste motor y postural semejante, como el acarreo de los críos vs. locomoción, lamido de críos vs. lamido de patas), para caracterizar la actividad EEG ante conductas motivadas y su equivalente en postura y acción motora. En dicho estudio realizaron un análisis de componentes principales para agrupar las frecuencias EEG en bandas de ambas estructuras cerebrales, encontrando la formación de 3 bandas (6-7, 8-11 y 12-21 Hz). Durante el acarreo de las crías, las ratas mostraron una mayor potencia absoluta (PA) en la banda de 8-11 Hz, tanto en la CPFm como en el ATV de manera bilateral; mientras que durante el lamido de críos mostraron de manera general una mayor PA en básicamente todas las bandas de frecuencias en ambas estructuras. Los autores sugieren que estos datos podrían describir la dinámica funcional de la CPF medial y el ATV durante el desempeño de las conductas motivadas asociadas a la conducta maternal.

Como bien se ha descrito previamente, el despliegue de la CM implica la participación de estructuras tanto corticales como subcorticales, y si bien este conocimiento se ha obtenido de numerosos estudios en animales, se tiene evidencia de que en humanos también participan estructuras neurales y áreas corticales semejantes durante el procesamiento de estímulos provenientes de los infantes (Ranote, Elliot, Abel, Mitchell, Deakin y Appleby, 2004; Noriuchi, Kikuchi y Senoo, 2008). La mayoría de los estudios realizados en humanos han sido en madres adultas, sin embargo, poco se sabe acerca del proceso de asignación de valor incentivo hacia los recién nacidos en madres adolescentes, cuyo cerebro aún está en proceso de maduración.

CEREBRO MATERNO Y ADOLESCENCIA

El embarazo adolescente supone un problema social y público, debido a la afectación que tiene tanto en la familia inmediata como en la sociedad (Stern, 1997). Específicamente, se considera embarazo adolescente cuando la madre tiene menos de 19 años de edad (Klein y Cordell, 1987; Barnet, Joffe, Duggan, Wilson y Repke, 1996; Giardino, Gonzalez, Steiner y Fleming, 2008). Dicho grupo social es considerado como población de riesgo debido a los diversos factores psicológicos, sociales y biológicos que las identifican, ya que durante la adolescencia existe el factor de maduración no solo física, sino también psicofisiológica.

Entre los aspectos que caracterizan al embarazo adolescente, se ha descrito que es mayor la prevalencia de madres adolescentes que presentan un nivel socioeconómico y de escolaridad bajo (menos de seis años de estudio), desventajas en cuanto a las condiciones de vivienda (Carreón-Vázquez, Mendoza-Sánchez, Pérez-Hernández, Gil-Alfaro, Soler-Huerta y González-Solís, 2004), así como una niñez y un ambiente familiar menos estable que las madres adultas (Moffitt, 2002; Krpan, Coombs, Zinga, Steiner y Fleming, 2005). También se han reportado síntomas depresivos y niveles de estrés más elevados tanto en el embarazo como en el periodo PPT (Barnet y cols., 1996), debido a los cambios fisiológicos y emocionales que conlleva el embarazo mismo, además de los cambios fisiológicos asociados a la adolescencia per se.

En cuanto a la parte médica, las madres adolescentes presentan un mayor riesgo de que sus bebés nazcan prematuros, con bajo peso y, por consecuencia, mantengan una repercusión a largo plazo donde los niños puedan ser más pequeños en comparación con los niños de madres adultas (Fraser, Brockert y Ward, 1995). Otro aspecto sumamente importante y básico de la maternidad que caracteriza a las madres adolescentes es que difieren significativamente en la forma de interactuar con sus bebés con respecto a madres adultas (Culp, Appelbaum, Osofsky y Levy, 1988; Garcia-Coll, Hoffman, Van Houten y Oh, 1987; Krpan, 2005; Giardino, González, Steiner y Fleming, 2008; Chico, Gonzalez, Ali, Steiner y Fleming, 2014). En este sentido, las madres adolescentes han sido calificadas como menos sensibles a las necesidades del bebé (Chico y cols., 2005), ya que se ha reportado que pasan menos tiempo interactuando verbalmente de manera positiva con sus hijos, muestran menos comportamientos receptivos hacia las señales de su bebé y usan más restricciones o castigos que las madres adultas cuando interactúan con ellos (Garcia-Coll y cols., 1987). Otro punto básico en la formación del vínculo afectivo con su infante es que pasan mayor tiempo manteniendo la vista hacia otro lado, en lugar de hacia su bebé (Giardino y cols., 2008) y, dedican más tiempo en conductas instrumentales como limpiarlo, acomodarle su ropita, cambiarle el pañal etcétera, y menos tiempo en conductas afectivas como acariciarlos, darles palmaditas, darles besos, etcétera; mientras que las madres maduras muestran un patrón de más conductas afectivas y menos instrumentales (Krpan, 2005). Dichos cuidados instrumentales se considera que forman parte del módulo reflejo descrito en el modelo propuesto por Swain (2008) (véase figura 2).

Además se ha sugerido que, posiblemente como consecuencia de la menor sensibilidad y atención prestada por las madres adolescentes hacia sus hijos, estos pueden presentar un pronóstico pobre en distintas áreas del desarrollo de su vida, ya que se ha reportado que entre los hijos de madres adolescentes se presenta un alto índice de apego de tipo inseguro (Lounds, Borkowski, Whitman, Maxwell y Weed, 2009), es decir, son niños que tienden a mostrar poca relación social y conflicto con sus cuidadores (Main y Weston, 1981). Además se ha reportado que obtienen puntajes más bajos de CI durante su niñez, los derivan en mayor medida para recibir educación especial y muestran más problemas de comportamiento y síntomas de inatención e hiperactividad, en comparación con los hijos de madres adultas (Moffitt, 2002).

Como se puede observar, la población de madres adolescentes ha sido objeto de diversos estudios, sin embargo, la mayor parte de estas investigaciones se han llevado a cabo a nivel psicológico y conductual, tanto de las respuestas maternales como las implicaciones a corto y largo plazo en sus hijos; pero no se le ha prestado atención a otro aspecto fundamental que puede ayudar a entender mejor las diferencias entre la conducta materna de una madre adolescente y una madre adulta: la fase del desarrollo cerebral en la que se encuentran las adolescentes. Hasta donde se ha revisado, no existen trabajos que hayan estudiado la funcionalidad cerebral de madres adolescentes, siendo un punto sumamente importante para tratar de entender las conductas características de esta población.

Es fundamental tomar en cuenta que se ha reportado ampliamente que tanto la CPF como la corteza parietal se encuentran en desarrollo durante la adolescencia (Giedd, Blumenthal, Jeffries, Castellanos, Liu, Zijdenbos y cols., 1999), alcanzando la madurez hasta después de los veinte años (Toga, Thompson y Sowell, 2006). Como se mencionó previamente, mediante estudios con animales y con madres adultas, se ha reportado que tanto la CPF como la corteza parietal son importantes para el despliegue y mantenimiento de la CM (Barrett y Fleming, 2011). Además, se ha descrito un circuito prefronto-parietal que se ha asociado con procesos atencionales, responsables de procesar y mantener la sensibilidad a los estímulos entrantes (Posner y Petersen, 1990), lo cual se ha descrito como una función esencial en la sensibilidad materna (Gonzalez, Atkinson y Fleming, 2009).

La sensibilidad materna ha sido definida como la habilidad para percibir e interpretar adecuadamente la comunicación y las señales del bebé y responder a ellas pronto y apropiadamente (Ainsworth, 1979). En la adolescencia, mediante estudios longitudinales se ha reportado que la CPF se encuentra inmadura en esta etapa y se presentan procesos básicos del neurodesarrollo, como la poda sináptica, es decir, existe una disminución de la materia gris (Giedd y cols., 1999; Gogtay, Giedd, Lusk, Hayashi, Greenstein, Vaituzis y cols., 2004). Esto se ha asociado con la maduración de funciones relacionadas con la CPF, como las funciones ejecutivas, que se ha sugerido que continúan desarrollándose a lo largo de esta etapa y hasta la edad adulta; principalmente, el control atencional, la memoria de trabajo, la formación de estrategias y planeación, la resolución de problemas, la inhibición y la toma de decisiones afectivas (Luca y Leventer, 2008).

Lo descrito previamente es de alta relevancia, ya que se ha reportado que el funcionamiento ejecutivo es fundamental para la interacción de la madre con su hijo, debido a que esta debe ser capaz de reconocer y atender a los estímulos del bebé para integrar las demandas del medio ambiente con las necesidades de su hijo. Para esto se requiere la capacidad de mantener información (memoria de trabajo), flexibilidad cognitiva (estrategias flexibles), control atencional, entre otras (Gonzalez, Jenkins, Steiner y Fleming, 2012; González, Atkinson y Fleming 2009). Asimismo, se ha relacionado también la sensibilidad materna con las funciones ejecutivas; en madres adultas, se ha reportado que las madres menos sensibles presentan un bajo desempeño en tareas ejecutivas, sobre todo las relacionadas con la memoria de trabajo y con la flexibilidad cognitiva (Gonzalez y cols., 2012), lo que hace considerar que la maduración de las funciones ejecutivas en madres adolescentes y su relación con la sensibilidad maternal podría afectar el despliegue de las conductas de cuidado hacia el recién nacido.

Uno de los pocos trabajos que relacionan estos aspectos en madres adolescentes es el de Chico y colaboradores (2014). Con el objetivo de examinar el vínculo entre el funcionamiento ejecutivo y la capacidad de respuesta materna en madres adolescentes, realizaron un estudio en el que participaron 57 madres entre los 6 y 12 meses posparto, de las cuales 27 eran madres adultas con una media de edad de 30.5 años y 30 eran madres adolescentes con una media de edad de 17.6 años. Para evaluar la sensibilidad maternal, se realizaron 2 visitas a sus casas con 2 semanas de diferencia entre ellas. Durante la primera visita se les aplicaron distintos cuestionarios, tanto a las madres adultas como a las adolescentes; completaron una batería digitalizada de evaluación neuropsicológica incluyendo una prueba de lectura como medida de inteligencia. Con el fin de medir diversas funciones ejecutivas, se les aplicaron una serie de pruebas neuropsicológicas del CANTAB (Robbins, James, Owen, Sahakian, McInnes y Rabbit, 1994), incluidas las de atención, set-shifting, y de memoria de trabajo espacial. Se realizaron también pruebas para descartar depresión y diversos cuestionarios demográficos. Durante la segunda visita, las madres fueron videograbadas durante 20 minutos, en los que se les pidió que interactuaran libremente con sus hijos como lo hacían normalmente; después, durante 10 minutos se les puso una tarea considerada de atención dividida, ya que las madres tenían que contestar un cuestionario mientras seguían interactuando con su hijo. Esto con el fin de medir de forma ecológica la sensibilidad y respuesta materna, la cual se calificó más tarde usando las escalas de sensibilidad maternal de Ainsworth (AMSS por sus siglas en inglés) (Ainsworth, 1979). Estas escalas fueron desarrolladas a partir de la teoría del apego y extensas observaciones de la interacción madre e hijo en su propia casa, durante el primer año de vida.

Los resultados mostraron que las madres adolescentes presentaron menor flexibilidad cognitiva y cometieron más errores en las tareas de memoria de trabajo espacial en comparación con las madres adultas. Con respecto a la conducta materna, las madres adolescentes fueron calificadas como menos sensibles, pasaron menos tiempo hablándoles a sus hijos y más tiempo prestando atención hacia algo que no fuera sus hijos, en comparación con las madres adultas. Realizaron también asociaciones entre la conducta materna y las funciones ejecutivas, encontrando que un menor desempeño en las tareas de atención se correlaciona con menor sensibilidad materna y menos vocalizaciones hacia su bebé. En específico en las madres adolescentes, una menor flexibilidad cognitiva se relacionó también con una disminución en la sensibilidad materna y con menos vocalizaciones hacia los infantes. Estos resultados muestran la relación que puede existir entre los comportamientos característicos de las madres adolescentes y el pobre desempeño de las funciones ejecutivas, ligado posiblemente a la inmadurez de la CPF característica de esta etapa.

Otro de los aspectos biológicos que han sido estudiados en esta población es el perfil hormonal, en particular la hormona cortisol y su relación con las conductas maternas adolescentes. Como se describió anteriormente, esta hormona se ha relacionado con el adecuado despliegue de la CM (Fleming, Steiner y Anderson, 1987). En el caso de las adolescentes, por ejemplo, Giardino y cols. (2008) realizaron un estudio comparando a este grupo con adolescentes no madres y madres adultas, en el que se utilizaron como estímulo grabaciones de bebés llorando por hambre o por dolor, en comparación con grabaciones en las que se narraban situaciones con contenido neutro. Por medio de muestras de saliva midieron los niveles de cortisol en tres momentos: antes de la presentación de los estímulos, que fue tomado como línea base; 20 minutos después de la exposición a los estímulos; y a los 40 minutos después de la presentación de los estímulos auditivos. También midieron la frecuencia cardíaca de las participantes durante la presentación de los estímulos y las actitudes maternales mediante distintos cuestionarios de autoevaluación, y a partir de una videograbación que se realizó durante 15 minutos, en la que se les pidió que interactuaran a solas mamá y bebé. Entre los resultados que se obtuvieron, se encuentra que las adolescentes no madres mostraron los niveles más bajos de simpatía hacia los audios del llanto de bebé.

Con respecto a los niveles de cortisol en saliva, después de escuchar el audio de llanto, las madres adultas mostraron un aumento de cortisol mientras que las madres adolescentes no lo presentaron; de manera similar, las madres adultas presentaron un aumento de la frecuencia cardíaca ante la condición de llanto, mientras que las madres adolescentes no. Además, se encontró que las madres adultas pasan mayor tiempo interactuando con sus hijos y las madres adolescentes pasan mayor tiempo viendo hacia otro lado que no sea sus hijos y atendiendo otras cosas. Por otro lado, los hijos de las madres adultas fueron más activos comparados con los hijos de las madres adolescentes. Finalmente, entre las madres adultas se presentó una fuerte relación positiva entre interacciones positivas con sus hijos, sentimientos de alerta y simpatía ante los audios de llanto con los niveles de cortisol medidos en su saliva. Por su parte, la ausencia del incremento de niveles de cortisol en saliva ante la grabación del llanto en las madres adolescentes fue relacionada con la inactivación inducida por el estímulo, lo que se reforzó por los resultados conductuales obtenidos en el estudio. Concluyendo así que también la respuesta fisiológica de las madres adolescentes indica que se encuentran menos responsivas a las señales de su bebé (Giardino y cols., 2008).

A pesar de que los estímulos provenientes de infantes se convierten en fuertes incentivos para desplegar la CM, es posible que en adolescentes este procesamiento de información sea diferente y que por eso se muestren estas diferencias conductuales en los cuidados maternales hacia su hijo. Aún quedan preguntas por responder en cuanto a cómo se procesa la información proveniente de infantes en las adolescentes, sin embargo, basado en la evidencia antes presentada, podemos sugerir que es posible que la funcionalidad cerebral sea diferente en madres adolescentes con respecto a madres adultas, y que esto podría estar asociado con el procesamiento de información relevante relacionada con los recién nacidos.

CONDUCTA MATERNAL: MADRES BIOLÓGICAS Y ADOPTIVAS

En los inicios del estudio de la CM se describía esta conducta como dependiente del lazo consanguíneo, es decir, se creía que la serie de comportamientos destinados al cuidado infantil era exclusivamente mostrado por hembras que habían pasado por el proceso biológico del embarazo, preparándolas para responder a las señales mostradas por la progenie; sin embargo, desde hace tiempo se ha evidenciado que son las señales provenientes de los recién nacidos las que impulsan el despliegue de las conductas de cuidado (Rosenblat, 1967).

Según Cartier, Ballonga y Gimeno (2008), cada individuo presenta una manera de interactuar y una disposición para poder ejercer el papel de madre/padre, estas conductas son influenciadas por modelos o patrones que se vivieron durante la infancia/adolescencia; sin embargo, de manera generalizada, se han podido distinguir dos formas de parentalidad: la biológica, que tiene que ver con la manera de procreación; y la social, que tiene que ver con la crianza, protección, educación y socialización (Barudy, 2005, 2010). Durante la gestación y la maternidad, las madres presentan cambios fisiológicos que promueven las conductas de cuidado y apego hacia el infante (Hernández-González, 2002); sin embargo existen numerosos casos de personas que sin ser madres biológicas han criado y educado de manera adecuada a los infantes y adolescentes, tal es el caso de las madres adoptivas, que son un claro ejemplo de la parentalidad social (Barudy y Dantagnana, 2005).

Si bien, como ya se mencionó anteriormente, las hormonas presentes durante la gestación facilitan la expresión de CM, en el caso de las madres adoptivas la exposición constante a los estímulos de recién nacidos inicia el despliegue de estas conductas de cuidado (Numan, 1994; Rosenblatt, 1995); dicho mecanismo ha sido llamado sensibilización de la CM en modelos animales (Numan, 2006). Mientras que tanto el control hormonal como el no hormonal (estímulos exteroceptivos y somatosensoriales) están presentes en las madres biológicas en las primeras etapas, en las madres sensibilizadas serían los estímulos exteroceptivos y somatosensoriales los únicos presentes. Wiesner y Sheard (1933), así como Rosenblatt (1967), con más de 30 años de diferencia, fueron los primeros en dar evidencia de la eficiencia de los estímulos provenientes de recién nacido para generar CM en hembras no madres, machos e incluso púberes, al someterlos a la presencia constante de críos ajenos recién nacidos. Los autores concluyeron en sus trabajos que los procesos fisiológicos de la gestación y el parto no eran indispensables para la aparición de la CM.

Estudios posteriores mostraron que los animales sensibilizados no solamente despliegan conductas de cuidado hacia seres inmaduros, de manera similar a como lo hacen las hembras en PPT, sino que también presentan cambios en la actividad neural observados en madres biológicas, tales como incremento de c-fos (marcador de actividad neuronal) en la base de la estría terminalis y en el APOm (Kalinichev, Rosenblatt, Nakabeppu y Morrell, 2000), incremento en los niveles de DA (Olazábal, Abercrombie, Rosenblatt y Morrell, 2004), y una mayor densidad de receptores a OXY en el Nacc (Olazábal y Young, 2006). Dichas áreas están involucradas en la integración y ejecución de la CM (Numan e Insel, 2003). Así como la DA ha sido implicada en la motivación maternal (Mileva-Seitz, Fleming, Meaney, Mastroianni, Sinnwell, Steiner y cols., 2012; Robinson, Zitzman y Williams, 2011), la OXY se ha asociado con la formación del lazo materno-infantil (Feldman y cols., 2007).

En madres adoptivas, la CM se expresa en ausencia de los cambios hormonales asociados al embarazo, parto y lactancia. Este grupo de madres también pasa por etapas de preparación hacia la transición y adaptación a la paternidad. En los años anteriores se ha incrementado de manera considerable el fenómeno de adopción (Selman, 2006) en diferentes partes del mundo, esto puede deberse a varios factores:

• Infertilidad

Es la incapacidad de concebir después de un año de relaciones sexuales frecuentes sin métodos anticonceptivos (Pérez-Peña, 2000), esto podría estar asociado a diferentes trastornos fisiológicos (Collins, 1995), que las mujeres deciden tener hijos en edades más tardías (Homan, Davies y Norman, 2007), al tabaquismo (Jick, Porter y Morrison, 1972), a los altos niveles de estrés que se manejan en la vida cotidiana (Domínguez, 2002), entre otros factores.

• Variabilidad de núcleos familiares

Familias reconstituidas, es decir, provenientes de matrimonios anteriores, familias que optan por adoptar después de haber concebido, aquellas que deciden tener hijos adoptivos como primera o única opción, mujeres solteras o parejas homosexuales.

Para que la adopción pueda llevarse a cabo, es necesario que los padres cumplan con ciertas características económicas, sociales, psicológicas y emocionales, para lo que es necesario realizar una valoración que señale una adecuada idoneidad para ejercer la parentalidad.

Con la decisión de adoptar inicia la etapa preadoptiva, y termina cuando el infante es entregado. Durante este periodo la futura madre experimenta la preparación del nido, ya que la madre se anticipa y tiene todo dispuesto para cuando el infante le sea entregado (Fontenot, 2007).

La siguiente etapa inicia con la recepción del infante y la adaptación a la maternidad, conocida como etapa posadoptiva. En esta etapa se observa un adecuado desempeño de todas las tareas relacionadas al cuidado del infante en la vida temprana, como lo hacen las madres biológicas. Su atención se centra en conocer a su hijo y establecer interacción con él, permitiéndole desarrollar adecuadamente el vínculo materno-filial (para una revisión véase Fontenot, 2007).

Durante la etapa de adaptación a la maternidad, tanto madres biológicas (MB) como adoptivas (MA) despliegan conductas socioemocionales maternales sin diferencia alguna. Ambos grupos de madres muestran comunicación verbal con el bebé, centran su atención en él, le prodigan caricias, lo alimentan y tienen una convivencia activa con el bebé (Suwalsky, Hendricks y Bornstein, 2008). Aunado a estas conductas se ha reportado que las MA no difieren en la calidad del vínculo materno-filial de aquellas madres con la experiencia del embarazo (Singer, Brodzinsky, Ramsay, Steir y Waters, 1985; Espinoza, Yuraszeck y Salas, 2004).

La adquisición de conductas parentales es una tarea compleja; dicho proceso esta mediado por factores socioculturales, hereditarios, de interacción, experiencias previas y biológicas (Barudy y Dantagnan, 2010). En este contexto, diversos estudios han evaluado las conductas parentales en personas que adoptan; sin embargo, la mayoría de estos han estudiado cómo las conductas parentales de padres adoptivos afectan el desarrollo de los infantes, de tal manera que se han centrado en dilucidar si los niños adoptados presentan más problemas que los no adoptados; o bien, si los niños que experimentaron adversidad se recuperan después de ser adoptados (Palacios y Brodzinsky, 2010). En contraste, en nuestro laboratorio hemos evaluado la diferente funcionalidad cerebral de madres biológicas y adoptivas para conocer cómo procesan información relevante proveniente del infante. En relación a la descripción de la actividad neuronal en MA, son pocos los estudios que se han llevado a cabo, sin embargo, han permitido establecer que la respuesta cerebral de MA a estímulos infantiles es similar a la de MB.

El primer estudio interesado en comparar la actividad eléctrica cerebral de MA y MB ante estímulos visuales infantiles fue el realizado por Grasso, Moser, Dozier y Simons (2009) mediante la técnica de potenciales relacionados con eventos (PRE’s). En este estudio, a ambos grupos de madres se les presentaron fotografías que correspondían a su hijo, a un niño familiar, a un niño desconocido, a un adulto conocido y uno desconocido. Los resultados revelaron que los componentes N1, N2, P3 y LPP presentaron mayor positividad ante la fotografía de su propio hijo comparado a todas las otras fotografías. Esta respuesta de mayor positividad en ambas madres ante la cara de su propio hijo comparada con la de otros (niños y adultos) sugiere que los indicadores electrofisiológicos de cognición y emoción son similarmente modulados en madres observando fotos de su propio hijo, independientemente de que sean biológicas o adoptivas (Grasso y cols., 2009). La mayor amplitud del componente P3 también se observó en madres temporales (foster mother, expresión relacionada a la madre encargada del niño en lo que encuentran un hogar permanente, mejor conocido como casa puente) mientras observaban la foto de su hijo respecto a una foto de un niño familiar y uno que no habían visto nunca. También se encontró que las madres que presentaban mayores niveles de OXY periférica después de abrazar a sus infantes tenían mayor amplitud en P3 mientras observaban a sus propios hijos. Los autores proponen que estos hallazgos representan procesos biológicos asociados con la formación del vínculo materno-infantil (Bick, Dozier, Bernard, Grasso y Simons, 2013). Además, se ha reportado que las respuestas conductuales o las conductas maternales hacia el bebé cambian en relación al estado emocional del bebé; son distintas las conductas desplegadas cuando el bebé llora o cuando está alegre (Strathearn, Li, Fonagy y Montague, 2008).

Con el interés de contribuir al entendimiento de los mecanismos neurales de MB y MA involucrados en el procesamiento de estímulos infantiles, en nuestro laboratorio se han llevado a cabo dos estudios mediante el registro de la actividad electroencefalográfica (EEG), utilizando como estímulos videos sin sonido y grabación de llanto de bebé, identificando patrones electroencefalográficos característicos asociados a la forma de adquisición de la maternidad, sea biológica o por adopción.

En primer lugar, se encontró que las MB presentaban una mayor potencia absoluta (PA) en bandas lentas (delta y theta) en áreas parietales y frontales ante cualquier condición, línea base, estímulos auditivos (ruido blanco y llanto) (Pérez-Hernández, Hernández-González, Hidalgo-Aguirre, Amezcua-Gutiérrez y Guevara, 2017) y ante estímulos visuales (videos de bebé sonriendo, videos de bebé llorando) (Hernández-González, Hidalgo-Aguirre, Guevara, Pérez-Hernández y Amezcua-Gutiérrez, 2016), patrón que no se observa en MA ni en mujeres no madres.

Se ha descrito que las ondas theta se asocian a estados placenteros, relajados y positivos (Cervantes, Ruelas y Alcala, 1992; Aftanas y Golocheikine, 2001; Sammler, Grigutsch, Fritz y Koelsch, 2007). Por su parte, las ondas delta se asocian a estados de motivación y atención (Knyazev, 2012). Así, es probable que la prevalencia de bandas lentas en MB se asocie a un incremento de la motivación maternal, un estado emocional positivo y quizás a los cambios EEG relacionados a la lactancia, lo cual se discutirá más adelante.

Otra de las diferencias encontradas en la respuesta cerebral entre los dos grupos de madres es que las MA parecen ser más reactivas al video de llanto de bebé, ya que presentan mayor PA en bandas rápidas (beta y gamma) en áreas temporales y parietales (Hernández-González y cols., 2016). También se observan diferencias en el grado de acoplamiento cerebral mientras escuchan el llanto de bebé, las MB presentan un decremento en la correlación interfrontal y frontotemporal (Pérez-Hernández, Hernández-González, Hidalgo-Aguirre, Amezcua-Gutiérrez y Guevara, 2017).

Por su parte, los cambios en el acoplamiento interfrontal en la banda alfa reflejan cambios en el arousal (activación), asociándose a un mayor acoplamiento en estados relajados (Cantero, Atienza, Salas y Gómez, 1999); por tanto, este menor acoplamiento entre áreas frontales podría indicar un incremento de activación al escuchar el llanto, mientras que el menor acoplamiento frontotemporal se ha observado ante sonidos emocionales y se ha relacionado a un estado de involucramiento emocional (Reiser, Schulter, Weiss, Fink, Rominger y Papousek, 2012). Además, las cortezas posteriores, como la región temporal, están mediadas por retroalimentación desde la CPF para modular las representaciones de relevancia afectiva, y así regular el afecto negativo durante la percepción de eventos con contenido emocional (Rudrauf, David, Lachaux, Kovach, Martinerie, Renault y cols., 2008; Miskovic y Schmidt, 2010). Esto podría indicar una disociación entre los sistemas ejecutivos y áreas de procesamiento emocional, lo que probablemente constituye un patrón EEG de las MB asociado con un involucramiento emocional para una mayor sensibilidad al llanto del infante. En contraste, las MA presentan un mayor acoplamiento entre ambos hemisferios; esto podría asociarse con una mayor modulación cognitiva de la información afectiva generada por el llanto del bebé (Pérez-Hernández y cols., 2017).

Si bien, como se ha descrito, experimentar los procesos biológicos (gestación, parto y lactancia) de la maternidad o la ausencia de ellos (en el caso de las madres adoptivas) puede asociarse a un diferente patrón EEG, también se han encontrado similitudes que caracterizan la respuesta cerebral de las madres, independientemente de que sean MB o MA. Cuando las madres son expuestas a videos de sonrisa de bebé presentan un patrón EEG que sugiere que ambos grupos de madres son reactivos al estímulo, el cual captura su atención y probablemente cause en ellas un estado de ánimo positivo. Se observa una menor PA en alfa1 en las cortezas frontal, temporal y parietal, indicando un incremento de atención. También se observa la presencia de bandas rápidas, pero solo en áreas temporales (Hernández-González y cols., 2016). De igual forma, mientras escuchan el llanto de bebé se observa una mayor PA de bandas rápidas en áreas frontales y temporales (Pérez-Hernández, 2012); estas bandas se han asociado a un incremento de atención, activación cerebral, integración cognoscitiva y motivo-emocional y orientación de atención auditiva (Lee, Park, Kang, Kang, Kim y Kwon, 2007; Luo, Mitchell, Cheng, Mondillo, McCaffrey, Holroyd y cols., 2009; Vachon-Presseau, Achim y Benoit-Lajoie, 2009; Jung, Bayle, Jerbi, Vidal, HeNaFf, Ossandon y cols., 2011; Doesburg, Green, McDonald y Ward, 2012), lo que podría sugerir que el llanto provoca en las madres una reacción de alertamiento hacia el estímulo, focalizando la atención para procesarlo e identificar el motivo del llanto (Pérez-Hernández y cols., 2017).

Asimismo, ambos grupos de madres presentaron mayor correlación interparietal en alfa2 durante todas las condiciones (línea base, ruido blanco y llanto) que no se observa en las mujeres no madres (Pérez-Hernández y cols., 2017). En este sentido, se ha descrito la participación de la corteza parietal y de la banda alfa en procesos de atención (Hong y Tong, 2012; Ehlers, Wills, Desikan, Phillips, y Havstad, 2014; Michalka, Rosen, Kong, Shinn-Cunningham, y Somers, 2016), por lo que es probable que estos cambios estén asociados a un estado atencional necesario en las madres para atender las señales del infante, que no está presente en mujeres no madres (Pérez-Hernández y cols., 2017).

Estos datos EEG contribuyen a demostrar el importante papel que juegan los estímulos infantiles para generar una respuesta cerebral que subyace a las conductas de cuidado, filiación y apego características de la maternidad; donde a pesar de que las MB y MA pareciera que procesan de manera similar la información sensorial de conductas de mantenimiento (sonrisa de bebé), las conductas de aproximación (llanto) parecen procesarla de manera diferente. Quizás este procesamiento de información esté relacionado con las diferencias en la base hormonal que ambos grupos tienen, sin embargo, esto no indica que lo procesen o categoricen de manera errónea, simplemente es diferente.

LACTANCIA Y CEREBRO MATERNO

En cuanto a la lactancia, esta ha tenido un fuerte impacto social en los últimos años debido a los múltiples beneficios afectivos, inmunológicos y de desarrollo infantil que resultan de ella.

La fisiología de la lactancia está orquestada en gran medida por la hipófisis, que mediante la segregación de dos hormonas forma parte del ciclo de la secreción de leche (Selye, Collip y Thomson, 1933). Sin embargo, para que esto se lleve a cabo, es necesario que haya un desarrollo completo de las glándulas mamarias que se da mediante tres etapas: 1) mamogénesis, desarrollo glandular mamario y diferenciación. La mamogénesis inicia desde la gestación, continúa durante la adolescencia y el mayor crecimiento sucede cuando la próxima madre está embarazada: en el primer trimestre se ramifica el sistema de ductos, durante el segundo trimestre hay una maduración de los alveolos y en el tercer trimestre el material secretor de leche es evidente; 2) lactogénesis, la iniciación de la secreción de leche al parto, donde se ha evidenciado que la prolactina tiene un rol importante surtiendo efectos después de la disminución de estrógenos y progesterona, hormonas que parecen detener el efecto de la PRL; 3) galactopoyesis, mantenimiento de la secreción de leche (Whitworth, 1988; Buhimschi, 2004).

La galactopoyesis se presenta mediante un ciclo de retroalimentación positiva, iniciando con la estimulación del pezón mediante la succión. Dicha señal se transmite mediante el sistema nervioso central hacia la médula y de ahí al hipotálamo (Arizala y Olivera, 2007), donde se produce OXY que será enviada a la neurohipófisis, mientras que manda señalización hacia la adenohipófisis para que produzca y segregue prolactina. Ambas hormonas tienen distintas funciones en las glándulas mamarias: la prolactina actúa en las células epiteliales de los alveolos para estimular la producción de leche, y la OXY en las células mioepiteliales para la contracción del alveolo una vez que está lleno de leche (World Health Organization, 2009; Soloff, Alexandrova y Fernstrom, 1979; Nolin y Witorsch, 1976).

La literatura da evidencia de una prevalencia de frecuencias EEG lentas asociadas a una experiencia placentera descrita durante el amamantamiento (Cervantes, Ruelas y Alcalá, 1992; Nishihara, Horiuchi, Eto, Uchida y Honda, 2004); sin embargo, aún queda la incógnita de cómo este patrón electroencefalográfico se presenta, si es debido a la estimulación sensorial por sí misma o al conjunto de diferentes factores dados por el bebé, como estímulo complejo.

El estudio consta de dos condiciones de registro, precedidas por una línea base de 3 minutos con ojos abiertos. La primera condición es de amamantamiento, donde le pedimos a la mamá que alimente a su bebé con leche materna por tres minutos del seno izquierdo y tres minutos del seno derecho; la segunda condición consiste en la extracción mecánica de leche con un extractor eléctrico, de igual manera que la condición anterior, primero 3 minutos del seno izquierdo y después 3 minutos del seno derecho. En las dos condiciones se registra la actividad electroencefalográfica de áreas frontales y parietales (derivaciones Fp1, Fp2, F3, F4, P3 y P4), y ambas condiciones se registran de manera contrabalanceada; inmediatamente después, se les pide a las participantes que evalúen la valencia (agradable-desagradable) y activación general (muy activador-nada activador) mediante la escala de autoevaluación de Manikin (trabajo en preparación).

En este estudio se espera encontrar una mayor prevalencia de bandas lentas durante el amamantamiento con respecto a la estimulación de succión mecánica, y al correlacionar esto con los reportes de valencia se podría confirmar que estas frecuencias corticales EEG lentas podrían estar relacionadas con la sensación placentera o agradable reportada por las madres (Hernández-González y cols., 2016; Cervantes y cols., 1992); ya que como se mencionó anteriormente, los niveles de OXY han sido evaluados en succión por amamantamiento y por succión mecánica (Chiodera, Salvarani, Bacchi-Modena, Spallanzani, Cigarini, Alboni y cols., 1991), sin embargo, parte de nuestra hipótesis está dirigida a que es el estímulo proveniente del infante el que genera esta retroalimentación para la mayor producción de PRL y mayor liberación de OXY, quizá directamente relacionado con las bandas lentas del EEG y con los reportes de valencia agradable de las madres mientras amamantan a su bebé.

CONDUCTA SEXUAL EN EL POSPARTO

Todo lo anterior lleva a considerar que estos cambios hormonales relacionados con el PPT, con el mantenimiento de la lactancia, favorecen el despliegue de la CM, sin embargo, ¿qué es lo que ocurre con la conducta sexual en el PPT?

En madres humanas, a lo largo del primer mes PPT se han descrito disminuciones en la respuesta de la glándula pituitaria a la emisión hipotalámica de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), lo que podría asociarse con la baja actividad pulsátil que la libera (Zinaman, Carteldge, Tomali, Tippet y Merriam, 1995) y los efectos inhibitorios del ciclo ovárico. La PRL también ha sido relacionada con la incidencia de esta inhibición del ciclo ovárico, ya que su liberación se da en respuesta a la succión del seno y su sobreproducción se ha relacionado con la infertilidad de la lactancia (McNeilly, 2001), provocando los bajos niveles de estrógenos y progesterona (Tay, Glasier y McNeilly, 1996; Ellis y Hewat, 1985; Hames, 1980; Zinaman y cols., 1995).

Los cambios hormonales mencionados se asocian con síntomas fisiológicos asociados al PPT, tales como la resequedad vaginal, la congestión de los senos y el bajo deseo sexual (Alder y Bancroft, 1988). Estos síntomas, aunados al estado psicológico de enamoramiento hacia el recién nacido (Feldman y cols., 1999), hacen que la atención de la madre se enfoque en el bebé, restándole interés a la pareja, por lo que una de las afectaciones más frecuentes en este periodo es la conducta sexual (McNeilly, Tay y Glasier, 1994).

La conducta sexual es también una conducta motivada que requiere para su manifestación dos aspectos importantes: estímulos externos con significado sexual relevante y la influencia de las hormonas gonadales sobre las estructuras cerebrales involucradas en la detección y asignación de valor incentivo de estímulos sexuales (Hamilton, Henderson y Morán, 1981). Se ha descrito que el reinicio de la actividad sexual en madres primerizas ocurre alrededor de la sexta semana posparto, independientemente de si la madre experimentó parto o cesárea (Rowland, Foxcroft, Hopman y Patel, 2005). Sin embargo, se reporta una disminución o incluso nulo deseo sexual de las madres conforme avanza la maternidad, indicando que la sensibilidad y preferencia por los estímulos no relacionados con el bebé cambian dependiendo del tiempo PPT.

Así, con el objetivo de evaluar cómo el tiempo después del parto podría modificar la preferencia por observar videos con diferente contenido emocional, en el laboratorio realizamos actualmente un estudio en el que se evalúa a madres primerizas, lactando, en diferentes periodos PPT (mes y medio a tres meses, cuatro meses a cinco meses y medio, y de seis meses y medio a ocho meses PPT) para conocer su preferencia por observar videos con contenido maternal o erótico y caracterizar la correlación cortical EEG ante dichos estímulos.

En este estudio, las participantes pueden elegir qué tipo de video quieren observar a través de un teclado modificado con dos botones (uno para maternal y uno para erótico). Los resultados de dicho estudio podrían aportar información respecto a los cambios funcionales del cerebro que experimentan las madres lactantes a través del PPT, asociados al procesamiento de estímulos maternal y sexualmente relevantes, ayudando a comprender cómo cambian los procesos motivacionales de las madres, incluso a entender cómo la conducta maternal puede mantener la asignación de valor incentivo en los hijos sin que esta disminuya, lo cual parece que no sucede en el periodo PPT en relación con la conducta sexual.

Aunado a estos cambios cerebro-funcionales con respecto a los estímulos sensoriales provenientes de infantes, también se han reportado modificaciones en el funcionamiento cognitivo, lo cual podría influir no solo en el aprendizaje y memoria que van generando con la experiencia de ser madres, sino también en la toma de decisiones que la madre debe realizar en esta nueva etapa de su vida.

CONCLUSIONES

La presente revisión describe de manera general las bases neurales de la maternidad y los cambios que se dan cuando una mujer se convierte en madre, no solo incluyendo los cambios hormonales que mantienen el embarazo y la lactancia sino también aquellos que son necesarios para el despliegue de la conducta maternal per se. Se enfatiza la importancia de los estímulos provenientes del bebé para atraer la atención de la madre y mantener esta conducta de cuidado, así como los cambios que se presentan en la funcionalidad de estructuras cerebrales relacionadas con el procesamiento de información sensorial, emocional y cognitiva; tales como la corteza prefrontal, amígdala, hipocampo, corteza parietal, entre otras. Se describen los estudios de conducta maternal en adolescentes, quienes están en proceso de desarrollo y maduración fisiológica y quienes despliegan conductas de cuidado de manera diferente, lo cual podría modificar el desarrollo del infante.

Asimismo, se explican los resultados de la funcionalidad cortical de madres biológicas y adoptivas ante estímulos de bebés, así como en madres lactantes durante el amamantamiento, indicando que tal actividad es similar en ambos tipos de madres. Es importante destacar que en las madres también ocurren cambios en el procesamiento de otro tipo de información motivacional, como lo es la conducta sexual. Dicho procesamiento se modifica en el periodo posparto, y a pesar de que el restablecimiento de la conducta sexual en las madres varía de mujer a mujer, es posible que el procesamiento de información relacionada con este tipo de contexto pueda depender del tiempo que haya pasado después del parto y del mantenimiento de la lactancia.

Estos estudios pueden contribuir al entendimiento de la funcionalidad cerebral en las madres, que fundamenta el diferente procesamiento y asignación de valor incentivo de estímulos proveniente de infantes, y sus implicaciones cognitivo-motivo-emocionales.

REFERENCIAS

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11 Departamento de Ciencias de la Salud, Academia de Neurociencias, CUValles, Universidad de Guadalajara. Correo electrónico: <ronyhidalgo@gmail.com>.

Psicofisiología de la hiposexualidad

Mayra Liliana Ramírez Rentería
Enrique Hernández Arteaga
Pedro Manuel Cortés Esparza
Juan Pablo García Hernández
Claudia Amezcua Gutiérrez12

INTRODUCCIÓN

La conducta sexual es una conducta motivada (Hull, Weber, Eaton, Dua, Markowski, Lumley y cols., 1991) que, si bien se sabe es crucial para la conservación de la especie, también funge como conducta recompensante con un alto valor hedónico (González-Pimentel y Hernández-González, 2002; Ågmo, 2005). Para que esta conducta se ejecute es necesario que el sujeto se encuentre en un estado de motivación adecuado. La motivación sexual se define como el conjunto de procesos que hacen que un individuo busque contacto sexual con otro organismo (Ågmo, 1999; Hernández-González y Prieto-Beracoechea, 2002). Otros autores como Sachs (2000) consideran que es una energía mediada por procesos que provocan la búsqueda de metas u objetivos, estos procesos pueden ser evaluados por la cantidad energética invertida para lograr dicha meta, en este caso sería la interacción sexual.

Cuando la meta que persigue el individuo es de carácter sexual, la fuerza que lo impulsa se denomina motivación sexual (Toates, 1986); para ello, es necesario que el organismo se encuentre en un estado neural, endócrino y somatosensorial propicio para responder de manera adecuada ante el estímulo incentivo (Ågmo, 1999).

NEUROFISIOLOGÍA DE LA MOTIVACIÓN SEXUAL

Tanto para la ejecución como para la motivación sexual, es necesaria la influencia de hormonas esteroideas gonadales, principalmente testosterona (T) y sus metabolitos, como el estradiol (E2) y la dihidrotestosterona (DHT) (Arteaga-Silva, Retana-Márquez, Bonilla-Jaime, Vázquez-Palacios y Vigueras-Villaseñor, 2010). Esta regulación hormonal actúa a través del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas (HHG) (véase figura 1) mediante los receptores para andrógenos y estrógenos, manteniendo un sistema regulador sobre sistemas de neurotransmisión en neuronas serotoninérgicas, colinérgicas y dopaminérgicas, las cuales interactúan con las hormonas sexuales para regular la función de los órganos blanco. Estos receptores se encuentran ampliamente distribuidos en diversas estructuras cerebrales (Arteaga-Silva, Vigueras-Villaseñor, Bonilla-Jaime, Retana-Márquez, Guzmán-García, Muñoz-Gutiérrez y cols., 2009), principalmente en el área preóptica medial (APOm) y en diferentes estructuras que conforman el sistema límbico formando interconexiones con la corteza prefrontal (CPF) (Mogenson, Jones y Yim, 1980; Beach, 1984; Hernández-González y Prieto-Beracoechea, 2002).

El sistema límbico está compuesto por un conjunto de estructuras (amígdala, hipocampo, hipotálamo, tálamo, entre otras) íntimamente ligadas a la corteza cerebral. Este sistema se ha visto involucrado en conductas emocionales y sexuales debido a que es el encargado de gestionar respuestas fisiológicas ante estímulos emocionales. La amígdala colecta información de corteza cerebral y bulbos olfatorios para integrar y proporcionar un valor incentivo al estímulo, y esta información posteriormente es enviada al área preóptica medial (APOm) (Giuliano y Rampin, 2000).

Si bien gran parte de la información concerniente a las bases neurales de la motivación sexual se ha obtenido con el uso de modelos animales, los resultados del estudio de la conducta sexual en humanos resultan controversiales, puesto que la expresión de la conducta sexual presenta una fuerte influencia de factores sociales y psicológicos. Masters y Johnson (1995) fueron los pioneros en estudiar la respuesta sexual humana, y la dividieron en cinco fases: deseo, excitación, meseta, orgasmo y resolución. La descripción de estas fases los llevó a puntualizar y delimitar los trastornos sexuales de los seres humanos.

De acuerdo con Rubio (1982), los trastornos sexuales pueden definirse como «una serie de síndromes en los que los procesos eróticos de la respuesta sexual resultan no deseables para el individuo o para el grupo social y que se presentan en forma persistente y recurrente».

Figura 1. Eje HHG

El hipotálamo secreta la hormona liberadora de gonatropinas (GnRH) de manera pulsátil, y a partir de esa hormona manda la señal a la adenohipófisis para producir y secretar las dos gonadotrópicas: hormona folículo estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH), las cuales van a actuar sobre las gónadas (ovarios y testículos). Las gónadas secretan los esteroides sexuales ejerciendo una retroalimentación negativa sobre la hipófisis y el hipotálamo.

HIPOSEXUALIDAD

Uno de los trastornos sexuales con una alta incidencia en la población es la hiposexualidad o también conocida como el trastorno del deseo sexual hipoactivo (TDSH), el cual se ha definido como la falta de deseo sexual. La edición más reciente del Manual de Diagnóstico y Estadístico de la Asociación Psiquiátrica Americana (DSM-V; 2014) la define como la ausencia o el déficit persistente o recurrente de fantasías sexuales y del deseo de actividad sexual, esta alteración causa angustia y dificultad interpersonal y no se debe exclusivamente a los efectos fisiológicos directos de una sustancia o a una condición médica general (American Psychiatriac Association, 2000).

Estudios recientes han determinado la prevalencia del bajo deseo sexual en hombres alrededor del 10 al 20 % y en mujeres del 30 al 40 % (Simons y Carey, 2001; West, D’Aloisio, Agans, Kalsbeek, Borisov y Thorp, 2008; Burri y Spector, 2011). Cabe señalar que la falta del deseo sexual por sí misma no es disfuncional, solo se considera cuando provoca malestar personal o en la relación de pareja (American Psychiatriac Association, 2000).

Para poder brindar a los pacientes un tratamiento, es necesario proporcionar un diagnóstico adecuado; para ello el DSM-V proporciona tres criterios que el paciente debe cumplir para ser diagnosticado con este TDSH:

1. Fantasías sexuales y deseo de actividad sexual persistentes o recurrentemente deficientes (o ausentes). El clínico juzga la deficiencia o la ausencia, teniendo en cuenta los factores que afectan el funcionamiento sexual, como la edad y el contexto de la vida de la persona.

2. La perturbación causa una angustia marcada o dificultad interpersonal.

3. La disfunción sexual no se explica mejor por otro trastorno mental no sexual o como consecuencia de una alteración grave de la relación u otros factores estresantes significativos, y no se puede atribuir a los efectos de una sustancia/medicación o a otra afectación médica.

Con base en estos criterios, y de acuerdo a la temporalidad de inicio, se ha propuesto la clasificación del trastorno sexual hipoactivo, dividiéndolo en tres tipos principalmente:

• Trastorno sexual hipoactivo primario. Este trastorno se caracteriza porque el individuo afectado tiene y ha presentado siempre (a partir de su madurez sexual) escaso o nulo deseo de estimulación sexual (ya sea con una pareja o solo). En general, se trata de personas que prácticamente no piensan en el sexo de modo placentero, evitando las relaciones sexuales, no porque les produzcan ansiedad o rechazo, sino por falta de interés; el funcionamiento sexual suele ser deficiente, tanto en lo que respecta a la fase de excitación como a la del orgasmo.

• Trastorno sexual hipoactivo secundario o adquirido/generalizado o global. En este caso, el síntoma se presenta en toda situación sexual. El individuo afectado estuvo previamente interesado en el sexo y sintió deseo sexual por su pareja actual, pero ahora no manifiesta motivación por ningún tipo de actividad sexual, ni solo ni con otros individuos.

• Trastorno sexual hipoactivo secundario o adquirido/parcial o situacional. Se considera parcial o situacional si el síntoma no se presenta en toda circunstancia (por ejemplo, no aparece en la masturbación pero sí con la pareja); es selectivo si se presenta solo con una pareja en particular y con otras no. El individuo afectado estuvo previamente interesado sexualmente por su pareja actual, pero ahora el deseo por ella es muy escaso o nulo; no obstante, presenta deseo de masturbarse o por otros individuos (lo practique o no) (Cedrés, 2010).

La etiología del TDSH puede abordarse desde diversas perspectivas. Desde la perspectiva del modelo de motivación-incentivo de la respuesta sexual, el TDSH puede ser el resultado de una asociación débil entre los estímulos sexuales y experiencias gratificantes, hecho que a su vez genera que un número limitado de estímulos incentivos tengan la capacidad de provocar una respuesta sexual (Brauer, Van Leeuwen, Janssen, Newhouse, Heiman y Laan, 2011).

Otros estudios se han enfocado en examinar las bases cerebrales del TDSH; por ejemplo, Bianchi-Demicheli y colaboradores (2011), utilizando la técnica de resonancia magnética funcional, evaluaron si las mujeres con TDSH presentaban patrones diferenciales de activación en las vías cerebrales implicadas en el deseo sexual en mujeres sin TDSH. Los autores reportaron que, en comparación con las mujeres control, las mujeres con TDSH presentaron una menor activación en áreas cerebrales involucradas en el procesamiento de estímulos eróticos; incluyendo el surco intraparietal, la circunvolución del cíngulo anterior dorsal anterior y la región ento/perirrinal. También mostraron activación en áreas cerebrales asociadas con funciones sociales y cognitivas de orden superior, tales como el lóbulo parietal inferior, giro frontal inferior y giro occipital medial posterior. Con estos antecedentes, se ha sugerido que las mujeres con TDSH procesan a nivel cerebral los estímulos sexuales de una manera diferente a las mujeres no afectadas.

Es importante destacar que los patrones de activación en diferentes estructuras cerebrales se encuentran modulados por hormonas androgénicas y por diversos neurotransmisores (Pfaus, Smith y Coopersmith, 1999; Balthazart y Ball, 1998; Everitt, 1990), los cuales podrían estar asociados con deficiencias en la conducta sexual. Por tal motivo, en el siguiente apartado se revisa la participación de algunos de los principales neurotransmisores en la conducta sexual y, en específico, cómo sus alteraciones se relacionan con la hiposexualidad.

NEUROQUÍMICA DE LA HIPOSEXUALIDAD

Dopamina

Se ha sugerido que la dopamina media las características reforzantes de los estímulos incentivos como la comida, las drogas de abuso o la pareja sexual (Wise, 1982) en diferentes estructuras cerebrales, entre ellas el APOm y el núcleo accumbens. Evidencia de lo anterior es el trabajo realizado por McHenry, Bell, Parrish y Hull (2012). Estos autores demostraron la participación de los receptores a dopamina D1 localizados en APOm en la inducción de la experiencia sexual. Por su parte, Wenkstern, Pfaus y Fibiger asociaron la liberación de dopamina en el núcleo accumbens de ratas macho con la presencia de una hembra receptiva (Wenkstern, Pfaus y Fibiger, 1993). En este mismo sentido, estudios recientes con mayor especificidad muestran la participación de los receptores de dopamina D1 en los efectos activadores sobre la conducta sexual (Balfour, Yu y Coolen, 2003; Baum, 1992; Fiorino y Phillips, 1999; Pfaus y Phillips, 1991; Wenkstern y cols., 1993).

En humanos se tienen también reportes de que la alteración del sistema dopaminérgico impacta sobre el deseo y ejecución sexual. Por ejemplo, los pacientes con enfermedad de Parkinson (la cual, si bien no es exclusivamente dopaminérgica, tiene una importante relación con este neurotransmisor) reportan una baja en su satisfacción sexual, disfunción eréctil y dificultades para llegar al orgasmo en hombres; mientras que las mujeres reportan una baja en el deseo sexual, dificultades para excitarse y llegar al orgasmo (Bronner, Royter, Korczyn, y Giladi, 2004). Polimorfismos en los receptores dopaminérgicos, específicamente los D4, se han asociado con el deseo y la función sexual tanto en hombres como en mujeres, algunos de estos correlacionándose con una baja en el deseo sexual (Zion, Tessler, Cohen, Lerer, Raz, Bachner-Melnar y cols., 2006). Además, pacientes en tratamiento con antipsicóticos presentan baja en el deseo sexual, anorgasmia, retraso en la eyaculación e incluso dolor asociado al orgasmo (Berger, 1979; Lesko, Stotland, y Segraves, 1982; Mitchell y Popkin, 1982; Segraves, 1989; Segraves, Madsen, Carter y Davis, 1985).

Noradrenalina

Se ha descrito que la actividad noradrenérgica en el sistema nervioso central participa de manera importante en el procesamiento de estímulos emocionales; un ejemplo de esto es su relación con el condicionamiento al miedo, en donde la administración de agonistas noradrenérgicos muestra una correlación positiva con la hiperreactividad a los estímulos condicionados (Davis, Redmond y Baraban, 1979; Fendt, Siegl y Steiniger-Brach, 2005). Además de esto, la noradrenalina participa en la activación general del sistema nervioso mostrando un patrón de U invertida para la generación de estados motivados, como la conducta sexual, en la cual dosis moderadas del neurotransmisor parecen facilitarla, mientras dosis bajas o muy altas muestran efectos deletéreos (Pfaus, 2009).

En este contexto, se ha reportado que la noradrenalina actúa como un facilitador de la conducta sexual; evidencia de esto son trabajos en los cuales la administración de agonistas noradrenérgicos reducen el número de intromisiones previas a la eyaculación (Fernández-Guasti, Hansen, Archer y Jonsson, 1986). Además, la actividad noradrenérgica puede restaurar la conducta sexual una vez que se vio impedida por distintos tratamientos farmacológicos (Fernández-Guasti y cols., 1986; Nock y Feder, 1979). Se ha propuesto entonces que el tratamiento con agonistas noradrenérgicos tiene efectos positivos sobre la generación de la activación sexual y puede ser un factor importante en la baja de libido sexual (Basson, 2002; Pfaus, 2009).

Serotonina

La serotonina ha sido asociada desde hace décadas con la saciedad, a partir de trabajos en los cuales se demostró la relación entre este neurotransmisor y la conducta alimenticia (Blundell, 1986; Burton-Freeman, Gietzen, y Schneeman, 1999; Vickers, Clifton, Dourish, y Tecott, 1999). Se ha propuesto que la liberación de este neurotransmisor en áreas hipotalámicas es responsable del efecto supresor sobre la conducta posterior a obtener la saciedad (Shor-Posner, Grinker, Marinescu, Brown y Leibowitz, 1986); en este sentido, se han reportado alteraciones no solo en la conducta alimenticia, sino también en la conducta sexual posterior a la administración serotoninérgica en estas áreas (Lorrain, Riolo, Matuszewich y Hull, 1999; Saavedra, Palkovits, Brownstein y Axelrod, 1974).

Mientras que la dopamina es considerada como facilitadora de la conducta sexual, el consenso actual es que la serotonina es inhibidora de esta (Hull, Muschamp y Sato, 2004). En pacientes bajo un régimen de tratamiento con antidepresivos (agonistas a serotonina) se ha reportado el retraso de la eyaculación (Waldinger, Berendsen, Blok, Olivier y Holstege, 1998). Efectos similares se encontraron en ratas a las cuales se les administró serotonina en el área preóptica medial y el núcleo accumbens (estructuras relacionadas con la modulación de la conducta sexual), observándose efectos deletéreos sobre la ejecución y motivación sexual (Fernández-Guasti, Escalante, Ahlenius, Hillegaart y Larsson, 1992; Verma, Chhina, Mohan Kumar y Singh, 1989). En relación con esto, hay evidencia de que la lesión de las vías serotoninérgicas produce una facilitación de la ejecución sexual, evaluada mediante una reducción en el periodo refractario después de la eyaculación en ratas macho (McIntosh y Barfield, 1984).

Melanocortina

Las melanocortinas son una familia de péptidos con similitudes funcionales, las cuales se dividen en dos grupos: melanotropinas y corticotropinas. Las primeras se asocian con acción sobre los melanocitos de la piel, mientras que las segundas se caracterizan por su acción sobre la corteza adrenal (Hadley y Haskell-Luevano, 1999). Sin embargo, desde su descubrimiento, esta familia de péptidos ha sido asociada con múltiples procesos como el aprendizaje, atención, memoria, ingesta de alimento y la conducta sexual (De Wied y Jolles, 1982; Hadley y Haskell-Luevano, 1999; Wikberg, Muceniece, Mandrika, Prusis, Lindblom, Post y cols., 2000).

Efectivamente, hay estudios que han asociado la administración de agonistas a receptores de malanocortinas con una mejora en la erección de pacientes con disfunción eréctil (Diamond, Earle, Rosen, Willett, y Molinoff, 2004; Rosen, Diamond, Earle, Shadiack y Molinoff, 2004). No solo se han visto efectos sobre la función sexual, además se ha reportado que la actividad de estos péptidos mejora la motivación sexual incentiva, tanto en humanos como en roedores, por lo cual las melanocortinas parecen ser importantes no solo para la ejecución sexual, sino también para la regulación del deseo sexual; en este sentido, el estudio de estas sustancias podría generar alternativas para el tratamiento de diferentes componentes de la hiposexualidad (Brown, 2007; Pfaus, Shadiack, Soest, Tse y Molinoff, 2004).

Por otra parte, en un estudio realizado por la «Women International Sexuality and Health Survey», alrededor del 66 % de las mujeres con menopausia presentan deseo sexual hipoactivo y cerca del 97 % de estas pacientes reportan como gravemente alteradas sus relaciones emocionales y su calidad de vida. En el caso de los hombres, la frecuencia aún es mayor (70 %) en los pacientes mayores a 50 años, y esta cifra va en aumento conforme a la edad (Cédres, 2010).

Se ha propuesto que los cambios relacionados con la edad en la función sexual en mujeres tienen una base fisiológica, que se debe a la marcada disminución de los niveles de estradiol alrededor de la menopausia (Davis, Guay, Shifren y Mazer, 2004) y con la disminución en los niveles de andrógenos (Davison, Bell, Donath, Montalto y Davis, 2005). Mientras que la disminución de los niveles de estradiol alrededor de la menopausia se asocian en la mayoría de las mujeres con una incidencia y severidad variable de síntomas somáticos que pueden contribuir a disminuir la libido, incluyendo la privación del sueño y la sequedad vaginal; la caída de los andrógenos es más gradual, con un descenso pronunciado de testosterona y hormonas precursoras observadas incluso en mujeres adultas en los primeros años de la reproducción (Davison, Bell, Donath, Montalto y Davis, 2005). Por tal motivo, es posible que la combinación en la disminución de la concentración de estradiol alrededor del momento de la menopausia y la disminución relacionada con la edad de las concentraciones de andrógenos en algunas mujeres permita una mayor susceptibilidad a una disminución del deseo sexual, y en esos casos promover la hiposexualidad.

Desde esta perspectiva, es claro que un desequilibrio o alteración a nivel neurofisiológico puede ser un factor detonante de algún trastorno sexual en general y de la hiposexualidad en particular. Sin embargo, existen otros aspectos que pueden estar implicados, y entre estos destaca el psicológico.

FACTORES PSICOLÓGICOS DE LA HIPOSEXUALIDAD

De manera general, se han reportado dos factores psicológicos presentes en la mayoría de los trastornos sexuales: la tendencia a presentar baja autoestima o autopercepción negativa y la presencia de problemas conyugales (Sánchez-Bravo, Corres-Ayala, Carreño-Meléndez, y Henales-Almaraz, 2010; Reissing, Laliberté y Davis 2005).

Específicamente, Sánchez-Bravo, Corres-Ayala, Blum y Carreño-Meléndez (2009) refieren que tanto hombres como mujeres con hiposexualidad presentan una baja autoestima, la cual en las mujeres está relacionada con experiencias sexuales infantiles traumáticas, temor a la sexualidad y problemas conyugales. En el caso de los hombres, únicamente los temores a la sexualidad y los problemas conyugales fueron factores importantes.

Al respecto, Kaplan (1979, 1995) sugiere que los conflictos sexuales intrapsíquicos y las interacciones neuróticas con la pareja son algunas de las principales causas de la hiposexualidad, presentando de manera común sentimientos de desprecio, hostilidad y aversión hacia la pareja. Pocos de estos sujetos reportan un deseo sexual hipoactivo constante o desde siempre con su pareja actual, por el contrario, en algún momento anterior la mayoría de ellos había mantenido una relación sexual satisfactoria. Este hecho implica que algo se desarrolló con el paso del tiempo en la relación, lo cual originó que la motivación y activación que generaba la pareja con anterioridad desapareciera e inclusive pudiera generar una aversión.

Entre las posibles causas se pueden mencionar los problemas de comunicación, pugnas y conflictos fuertes o la falta de tiempo para que la pareja pueda estar a solas. Si la relación de pareja está pasando por un momento crítico, si hay falta de comunicación o necesidad de espacio propio por un miembro de la pareja para poder desempeñarse con mayor eficiencia, es muy posible que la sexualidad sea uno de los aspectos más deteriorados, ya que el bajo deseo sexual es uno de los parámetros que influye en la salud emocional de la relación (Cédres, 2010).

Otra evidencia de la influencia de factores psicológicos en el TDSH es la ansiedad, la cual se genera en las personas de distinta manera ante la frustración de querer conseguir algo y no lograrlo por diversas circunstancias, influyendo tanto en la motivación como en la activación sexual (Álvarez-Gayau, 1986). Un ejemplo claro de esto son los pacientes con trastorno sexual hipoactivo secundario situacional, en el que el individuo experimenta baja activación o deseo sexual en algún lugar en específico (hotel), el cual puede parecerle desagradable o generarle ansiedad, sin embargo, en un lugar en el que el individuo se siente cómodo, puede desarrollar su conducta de manera adecuada (Ågmo, 2007).

Cuando la hiposexualidad tiene como factor preponderante el psicológico, se puede tratar con algún modelo de psicoterapia. Una de las terapias que ha tenido mejores resultados en los pacientes con dichos problemas es la terapia cognitivo-conductual, que tiene como objetivo lograr una reestructuración cognitiva o de pensamiento del afectado mediante diferentes técnicas como las de relajación o imaginación dirigida con el fin de incrementar la seguridad a la hora del acto sexual (McCarthy, 2004; McCabe, 2001).

Por otro lado, diversos estudios muestran que determinadas patologías, como el estrés (Bonilla, Vázquez, Arteaga y Retana, 2005) y la epilepsia en la vida adulta, ejercen un efecto negativo sobre la motivación y ejecución de la conducta sexual tanto en humanos como en roedores (Feeney, Gullotta y Gilmore, 1998; Cardoso, Carvalho, Lukoyanova y Lukoyanov, 2009; Andersen, Alvarenga, Scorza, Matos, Sonoda, Hirotsu y cols., 2012). A continuación, se describirán tales efectos de manera detallada.

ESTRÉS E HIPOSEXUALIDAD

Definición de estrés

En términos psicobiológicos, el estrés se define como una respuesta hacia un evento que el individuo percibe como una amenaza para su homeostasis (Selye, 1936; Stratakis y Chrousos, 1995; Dhabhar y McEwen, 1997; Aboitiz y Dagnino-Subiabre, 2007), mientras que la homeostasis se entiende como el conjunto de procesos coordinados, de los cuales resulta el mantenimiento de la estabilidad funcional (Canon, 1929); esta puede verse afectada por fuerzas extrínsecas e intrínsecas llamadas estresores (Chrousos y Gold, 1992). En los humanos, los estresores más comunes comprenden diversas frustraciones, exigencias y conflictos; relacionados con la vida escolar, las relaciones sociales, el cónyuge, los hijos y la profesión (Valdés y Flores, 1985).

Cuando se presenta algún estresor se desarrolla una respuesta en tres fases temporales, las cuales fueron descritas por Hans Selye (1936): la fase de alarma ocurre cuando el individuo es expuesto al estresor, la información procedente de las vías sensoriales y viscerales es procesada e integrada en estructuras como la corteza prefrontal y la amígdala, para posteriormente ser enviada al hipotálamo, donde se activa el eje simpático-adreno-medular (SAM). De esta manera, las glándulas adrenales secretan al torrente sanguíneo adrenalina, cuyo objetivo es aumentar la respuesta cardíaca, la presión arterial, suministrando la energía necesaria para preparar al organismo para una acción motora rápida y poder luchar o huir de los estresores. Cuando es retirado el estresor, el organismo se recupera de la fase de alarma; pero si el estímulo estresante continúa, comienza la fase de resistencia, la cual inicia con la activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenales (HHA), produciendo que las glándulas adrenales secreten glucocorticoides (como la corticosterona en roedores o el cortisol en humanos) al torrente sanguíneo, los cuales tienen la función de mantener de manera constante los niveles de glucosa en sangre; además, sirven como sistema de retroalimentación negativa a nivel central. Finalmente, si la situación estresante continúa hasta que el organismo no pueda mantener las exigencias del estresor, se produce la fase de agotamiento, que se acompaña con una alteración hormonal crónica, con consecuencias orgánicas y psiquiátricas, produciendo un impacto negativo en la salud (Selye, 1936, 1955; Valdés y Flores, 1985; Duval, González y Rabia, 2010).

Además de estos cambios neurales y hormonales, ocurren cambios conductuales que le permiten al individuo responder adecuadamente a la situación estresante; entre ellos se observa aumento en el estado de alerta, así como modificaciones de conductas alimentarias, reproductivas y sexuales (Retana-Márquez, Bonilla-Jaime, Vázquez-Palacios y Martínez-García, 2009).

Efectos del estrés sobre la sexualidad en humanos

En el área de la psicología y de la terapia sexual, se ha descrito que el estrés de la vida cotidiana afecta drásticamente la frecuencia y calidad de la actividad sexual, aspectos que disminuyen la satisfacción sexual y la estabilidad de la relación en las parejas (Sprecher y Cate, 2004; Bodenmann, Ledermann y Bradbury, 2007). Una de las experiencias estresantes que más afectan el deseo sexual es la calidad de la relación de pareja, es decir, se ha demostrado que los hombres que reportan una baja calidad de relación de pareja (medida a través de la prueba PFB, la cual evalúa tres ítems: disputas, sensibilidad y comunicación con la pareja) presentan problemas sexuales, tales como menor deseo sexual y mayor aversión sexual (Bodenmann, Ledermann, Blattner y Galluzo, 2006).

Además, los hombres reportan un bajo deseo sexual y una menor satisfacción sexual posterior a experimentar otros estresores, tales como la primera gestación de la pareja y el primer año del primer hijo (Condon, Boyce y Corkindale, 2004), incluso ser sometido a un tratamiento de reproducción asistida (Benazon, Wright y Sabourin, 1992), así como el trastorno de estrés postraumático en veteranos de guerra (Letourneau, Schewe y Frueh, 1997).

Una posible explicación conductual por la cual el estrés ejerce un efecto negativo en la libido de los hombres es que los síntomas psicológicos que se asocian con el estrés crónico (somatización, síntomas obsesivos compulsivos, depresión, ansiedad, ideación paranoide, psicosis, hostilidad y sensibilidad interpersonal) tienen una relación directamente proporcional tanto con los problemas en el deseo sexual como con los problemas eréctiles y orgásmicos (eyaculación precoz) (Bodenmann y cols., 2006).

Si bien la mayoría de los estudios que se han realizado en humanos se basan principalmente en describir la comorbilidad del estrés (evaluado a través de autorreportes) con otros autorreportes de disfunción sexual y problemas de deseo sexual, los estudios que se hacen con modelos animales han permitido establecer los efectos fisiológicos del estrés que podrían explicar esta baja libido desde el punto de vista hormonal y neurofuncional.

Efectos del estrés sobre la conducta sexual: modelos animales

Al igual que estudios en humanos, con modelos animales se ha observado un efecto negativo en la motivación sexual masculina posterior a que los roedores son expuestos a diferentes modelos de estrés crónico, evidenciado con un incremento en las latencias de monta, intromisión y eyaculación; así como una disminución de la frecuencia eyaculatoria y del potencial eréctil del macho o hit rate. Estos estudios han descrito, además, que existe un efecto antagónico entre la liberación de glucocorticoides y de testosterona (T) (hormona que participa en la expresión y modulación de la conducta sexual masculina [Beach y Holz-Tucker, 1949; Moralí, Larsson y Beyer, 1977; Putnman, Du, Sato y Hull, 2001; Bonilla-Jaime, Vázquez-Palacios, Arteaga-Silva, y Retana-Márquez, 2006]), es decir, el estrés se asocia con incrementos en los niveles plasmáticos de cortisol que a su vez podrían afectar la liberación de T, lo que podría estar asociado a la hiposexualidad masculina posterior a un periodo de estrés (Menéndez-Patterson, Flores-Lozano, Fernández y Marín, 1978; Retana-Márquez, Domínguez-Salazar y Velázquez-Moctezuma, 1996; Retana-Márquez, Bonilla-Jaime, Vázquez-Palacios, Martínez-García y Velázquez-Moctezuma, 2003).

Estos cambios en las concentraciones hormonales por estrés no solamente se han asociado con afectaciones en la motivación sexual de la rata macho; el estrés además puede afectar la funcionalidad cerebral de estructuras que participan en el procesamiento de estímulos sexualmente relevantes. Por ejemplo, Hernández-González y colaboradores (2017) realizaron un experimento en el que evaluaron la actividad electroencefalográfica (EEG) de la corteza prefrontal medial (CPFm) y amígdala basolateral (ABL) durante un estado sexualmente motivado de ratas machos que fueron estresados prenatalmente, es decir, críos de ratas gestantes que fueron sometidas a estrés por inmovilización durante los días 14 a 21 de gestación. Se encontró que estos machos presentaron una menor motivación sexual frente a una hembra receptiva (mayor latencia de eyaculación), lo cual se asoció, por un lado, con una menor potencia absoluta EEG (índice de disparo neural) de la CPFm izquierda en la banda de 14-30 Hz, banda EEG asociada a procesos atencionales de estímulos relevantes (Gregoriou, Gotts, Zhour y Desimone, 2009); y por otro lado, con una menor potencia absoluta de la ABL izquierda en la banda de 4-13 Hz, banda EEG asociada con estados placenteros y de motivación sexual (Hernández-González, Guevara y Ågmo, 2014). Estos datos sugieren que las ratas que habían experimentado estrés prenatal podrían presentar menor atención a los estímulos sexualmente relevantes o, bien, no podían asignarle un adecuado valor incentivo, y por lo tanto presentar una baja motivación sexual.

EPILEPSIA E HIPOSEXUALIDAD

La epilepsia se ha definido como un padecimiento crónico que afecta alrededor del 1-3 % de la población mundial (de Boer, Mula y Sander, 2008). Este síndrome se caracteriza por la aparición recurrente y espontánea de crisis convulsivas y no-convulsivas, las cuales se generan por una descarga paroxística e hipersincrónica de un grupo de neuronas, produciendo diferentes alteraciones (Rubio-Donnadieu, 1997; Días-Silva, 2002). Un aspecto de gran importancia acerca de la epilepsia, es que existe un daño neural selectivo de subpoblaciones neuronales, el cual da origen a circuitos neurales aberrantes que comúnmente promueven la generación y propagación de las crisis (Contreras, 2000).

Dependiendo del área cerebral afectada, las crisis se presentan con síntomas motores, sensoriales, autonómicos o psíquicos, asociados o no a una alteración de la conciencia. Son autolimitadas, es decir, con una duración normalmente de uno a dos minutos y pueden ser seguidas de un periodo variable de depresión cerebral que se manifiesta por déficits neurológicos localizados (pérdida de fuerza en extremidades, alteraciones sensitivas, etcétera) o difusos (somnolencia, cansancio, agitación, delirio, cefalea, etcétera). Los efectos de las crisis convulsivas, si bien son evidentes a corto plazo (de forma aguda), también es cierto que pueden provocar consecuencias a largo plazo. En efecto, existen varios reportes de afectaciones a nivel cerebral que se han asociado a patologías como déficits cognoscitivos (Maestú, Martín, Sola y Ortíz, 1999), alteraciones motivo-emocionales (Sankar, Shin y Wasterlain, 1997, 1998; Toth, Yan, Haftoglou, Riback y Baram, 1998; Kubová, Druga, Lukasiuk, Suchomelová, Haugvicová, Jirmanová y cols., 2001; Dubé, Richichi, Bender, Chung, Litt y Baram, 2006) y del comportamiento, tales como la conducta sexual (Feeney y cols., 1998; Cardoso y cols., 2009; Andersen y cols., 2012).

La epilepsia ha sido íntimamente vinculada con trastornos sexuales desde la antigüedad. Entre los pioneros en el estudio de la epilepsia y la conducta sexual se encuentran Gastaut y Collomb (1954), estos investigadores muestran que una gran cantidad de pacientes con convulsiones parciales complejas reportan una aparente falta de interés en la actividad sexual. A partir de estos estudios, son diversos los autores que se han dado a la tarea de esclarecer el efecto de la epilepsia sobre la conducta sexual.

Las personas con epilepsia a menudo presentan una baja calidad de vida debido a muchos factores, entre ellos las convulsiones, efectos secundarios del fármaco y estigmas sociales. En particular, la función sexual se ve afectada en personas con epilepsia, expresada en una disminución de la libido y menor frecuencia de orgasmos (Epilepsy Foundation, 2010). Se ha propuesto que tanto las mujeres como los hombres con epilepsia presentan un mayor riesgo de disfunción sexual que las personas sin epilepsia, por ejemplo, Morrell (1998) mostró que el 14-66 % de las personas con epilepsia tienen disfunción sexual.

En la búsqueda para tratar de esclarecer los factores que pudieran estar asociados entre la epilepsia y las disfunciones sexuales, diversos investigadores han mostrado que los mecanismos de la hiposexualidad son multifactoriales, incluidos los trastornos afectivos en personas con epilepsia (Gilliam, Hecimovic y Sheline, 2003) y tratados con fármacos para aminorar las crisis convulsivas (Herzog, 2008).

Son diversos los estudios que se encargan de evaluar el efecto de los fármacos utilizados para disminuir la frecuencia de crisis convulsivas en pacientes epilépticos, tanto en hombres como en mujeres, los cuales se ha visto que presentan un efecto negativo no solo en la ejecución y motivación sexual, sino que produce cambios físicos en los pacientes, provocando una baja en la autoestima y depresión. Por ejemplo, se han reportado efectos colaterales que afectan la estética del sujeto, provocando inhibición sexual, especialmente en mujeres. Entre los fármacos más frecuentes está la difenilhidantoína, que produce cambios en la piel, hipertricosis con aumento de los vellos e hiperplasia gingival severa; además del fenobarbital, que provoca engrosamiento de los rasgos faciales al igual que la difenilhidantoína (Ivanovic-Zuvic, 2001).

Además de los efectos secundarios de los tratamientos anticonvulsivos sobre la estética de los pacientes, los fármacos producen una disminución en las concentraciones de T (Herzog, Drislane, Schomer, Pennell, Bromfield, Dworetzky y cols., 2005; McPhee, Larkin, Bluter, Beastal y Brodie, 1988). Los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) son metabolizados en el sistema hepático P450 (por ejemplo, 3A4, 2C9, 2C19), inducen enzimas hepáticas, aumentan la síntesis hepática de globulina de unión a las hormonas sexuales (SHBG) y aumentan el metabolismo de las hormonas sexuales (Stoffel-Wagner, Bauer, Flügel, Brennemann, Klingmüller y Elger, 1998); lo cual podría influir en la sexualidad de los pacientes. Por otra parte, estudios directos del efecto de los fármacos sobre la conducta sexual muestran que el fenobarbital y la primidona se asocian a la disminución de la libido y potencia sexual (Patsalos, 1991). Los medicamentos antiepilépticos pueden estar asociados con disfunción sexual, tal vez relacionada con inespecífica depresión del sistema nervioso central, e incluso con alteraciones en el metabolismo y la unión de las hormonas esteroides sexuales (Morrell, 1997).

Para poder determinar la influencia de la epilepsia sobre la conducta sexual, es necesario disociar el factor farmacológico que, como bien se mencionó con anterioridad, presenta fuertes implicaciones sobre la motivación y ejecución sexual. El estudio de los efectos de la disfunción sexual en los humanos es difícil, porque la mayoría de los pacientes toman anticonvulsivos que pueden contribuir significativamente a los problemas. Por lo tanto, para evaluar los cambios en la función sexual de las personas con epilepsia, se han desarrollado diversos modelos animales que nos permiten mimetizar la sintomatología presente en los humanos y evaluar el efecto de la patología per se al no administrar fármacos a los sujetos.

Estudios tanto en animales como en humanos muestran que las crisis convulsivas tienen un efecto negativo sobre la reproducción y la conducta sexual, en el que los sujetos presentan cuadros de disfunción sexual e hiposexualidad. Esto podría deberse a que las estructuras que participan en la ejecución sexual son las mismas afectadas en los sujetos con crisis convulsivas (Feeney y cols., 1998; Cardoso y cols., 2009; Andersen y cols., 2012). En este contexto, se ha descrito que las conductas copulatorias son ejecutadas gracias a la percepción de los estímulos provenientes de la hembra, los cuales activan receptores tanto de sistemas sensoriales visuales como olfativos y audibles. Esta primera entrada de información sensorial es conocida como estimulación psicogénica; dado que aún no existe contacto corporal entre la pareja, la entrada de información más estudiada en modelos animales es la olfativa (Manzo, 2002).

Coria-Ávila y colaboradores (2014) mostraron que las ratas hembras inducidas a un estatus epiléptico por pilocarpina en etapas tempranas del desarrollo (día 14 posnatal) presentaron un número similar de montas, intromisiones y eyaculaciones comparadas con el grupo control, lo que sugiere que las ratas macho percibieron a ambos grupos de hembras como igualmente atractivas; sin embargo, las hembras jóvenes con estatus epilépticos no mostraron proceptividad (invitación al macho a copular mediante conductas como el movimiento agitante de las orejas) con respecto a las del grupo control. Este estudio sugiere que la inducción de crisis convulsivas en etapas tempranas del desarrollo provoca afectaciones a largo plazo en la conducta sexual.

Andersen y colaboradores (2012) evaluaron la conducta sexual de ratas macho en condiciones normales y a ratas a las que se les indujeron crisis convulsivas mediante la administración sistémica de pilocarpina. Ellos observaron que los grupos controles desempeñaron de manera adecuada la ejecución sexual, mientras que el grupo experimental mostró deficiencias copulatorias muy claras al presentar mayores latencias de monta, intromisión y eyaculación, así como una menor frecuencia de las conductas copulatorias (monta, intromisión y eyaculación), por lo cual los autores sugieren que las crisis convulsivas generadas en regiones límbicas tienen un efecto deletéreo sobre la ejecución y motivación sexual.

Se ha reportado que el hipocampo y la amígdala forman el foco epileptogénico durante las crisis convulsivas (Morimoto, Kida, Nagao, Yoshida, Fukuda y Takashima, 1995; Baram, Gerth y Schultz, 1997) y juegan un papel muy importante dentro de la conducta sexual, sobre todo en la erección peneana (Swanson, Mogenson, Simerly y Wu, 1987; Marson y Mckenna, 1990). Diversos estudios muestran que las crisis convulsivas tienen un efecto deletéreo sobre el hipocampo, en el cual se observó que no hay una muerte neural significativa (Armstrong, 1993; Sankar y cols., 1998; Mathern, Adelson, Cahan y Leite, 2002; Dubé y cols., 2006), pero muestra cambios en el citoesqueleto de varias poblaciones neurales en CA1 y CA3 (Toth y cols., 1998) y cambios en los receptores a NMDA (Gibbs, Chattopadhyaya, Desgent, Awad, Clerk-Lamalice, Levesque y cols., 2011). Además, otros estudios muestran que existe una pérdida neural en el volumen, así como una reducción de las espinas dendríticas en el hipocampo (Scantlebury, Bibbs, Foadjo, Lema, Psarropoulou y Carmant, 2005; Gibbs y cols., 2011). También se ha reportado una reducción de las frecuencias bajas EEG (1-10 Hz) en la actividad cerebral del hipocampo y amígdala, lo cual se ha asociado con cambios en la citoarquitectura cerebral involucrada en los eventos interictales en etapas adultas (Dubé y cols., 2006).

Estudios en ratas inducidas a crisis convulsivas muestran afectaciones en estructuras asociadas a la conducta sexual, tales como la amígdala basolateral y núcleo accumbens, al mostrar una menor cantidad de glucosa comparada con el grupo control (Hussenet, Boyet y Nehlig, 1995), lesiones en amígdala, corteza perirrinal y corteza prefrontal (Dubé y cols, 2006; Toth y cols., 1998), y necrosis en el tálamo medio dorsal, así como una disminución de las conexiones entre esta estructura y la CPF (Kubova y cols, 2001).

Con los antecedentes previamente mencionados, es posible sugerir que las crisis convulsivas tienen un efecto negativo sobre la conducta sexual debido a que las estructuras que regulan la conducta sexual son las mismas estructuras que resultan afectadas por las crisis, y posiblemente estos daños sean mediados por deficiencias en la concentración de neurotransmisores involucrados en las conductas motivadas; tales como la dopamina, ácido gaba-aminobutírico, opioides, entre otros.

CONCLUSIONES

La conducta sexual es una conducta motivada con un alto valor hedónico que para su adecuado despliegue requiere de la integración de sistemas sensoriales, endócrinos y neurales. Además, en el caso particular del humano, presenta una fuerte influencia de factores sociales y psicológicos. Existen individuos que por diferentes circunstancias presentan un bajo deseo sexual (TDSH), el cual podría ser resultado de diversos factores; como un inadecuado procesamiento de los estímulos sexuales a nivel cerebral, una alteración en los sistemas de neurotransmisión, en la regulación motivación-incentivo de la respuesta sexual, o bien, como un efecto negativo sobre la motivación y ejecución de la conducta sexual de patologías como el estrés y la epilepsia. La integración de esta información, a fin de comprender algunos de los factores implicados en el TDSH, podría proporcionar nuevas herramientas conceptuales que puedan ser aplicadas en el campo de la medicina sexual, facilitando así el desarrollo de nuevas alternativas terapéuticas para su tratamiento.

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12 Instituto de Neurociencias, CUCBA, Universidad de Guadalajara. Correo electrónico: <camezcu@cencar.udg.mx>.

Participación de la serotonina en la conducta dolorosa en modelos animales

José Luis Cortés-Altamirano
Alfonso Alfaro-Rodríguez
Marwin Gutiérrez-Riveros
Marcela Arteaga-Silva
Herlinda Bonilla-Jaime13

INTRODUCCIÓN

El dolor es un mecanismo de defensa del organismo que ha estado presente desde el inicio de la evolución del ser humano. Hoy en día, gracias a la investigación biomédica y clínica, hemos podido comprender en gran medida su fisiopatología, estructuras involucradas en las vías nociceptivas y los receptores que están implicados en la modulación del dolor; sin embargo, existen varias teorías acerca de su modulación y los receptores que participan en la conducta dolorosa, lo que ha generado gran controversia dentro de la comunidad científica. En este capítulo nos enfocaremos en identificar los receptores serotoninérgicos que están implicados en la modulación de la conducta dolorosa a nivel de sistema nervioso central (SNC) y periférico (SNP) en modelos animales.

La serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT) es una monoamina ampliamente distribuida tanto en el SNP como en el SNC. La 5-HT se sintetiza a partir del aminoácido L-triptofano y está implicada en numerosos trastornos fisiológicos y del comportamiento tales como depresión mayor, ansiedad, esquizofrenia, manías, autismo, obesidad, y recientemente se ha propuesto como un componente esencial en la modulación del dolor. Basándose en las características farmacológicas, estructurales y transduccionales, la familia de receptores 5-HT se divide en siete subfamilias (5-HT1 / 5-HT7), cada una de ellas corresponde a distintos genes. Las vías descendentes 5-HT ejercen una influencia inhibidora (inhibición descendente) o facilitadora (facilitación descendente) en el procesamiento espinal de información nociceptiva, dependiendo de los estados de dolor y del tipo de receptor involucrado. La naturaleza exacta de los receptores implicados en la modulación 5-HT del dolor no ha sido esclarecida. Sin embargo, los estudios en modelos animales han revelado la presencia de al menos cuatro familias de receptores 5-HT en la médula espinal (5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 y 5-HT7). Para entender cómo la conducta dolorosa es modulada por los receptores 5-HT es importante tener en cuenta: la distribución de los diferentes receptores serotoninérgicos en la vía rafe-espinal, la dosis de agonistas o antagonistas de los receptores 5-HT, vía de administración de agonistas o antagonistas a los receptores 5-HT, tipo de dolor y tipo del estímulo doloroso.

El dolor es definido por la Asociación Internacional del Estudio del Dolor como una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con el riesgo potencial de daño tisular (Raj, 2007). El dolor se puede clasificar por numerosos criterios; los más utilizados se basan en el mecanismo neurofisiológico, en el aspecto temporal, en la intensidad, en la etiología y en la región afectada (Milton, 2013). El dolor es un mecanismo de defensa, cuando se pierde la homeostasis de los procesos que lo integran y lo regulan se vuelve patológico (crónico y debilitante); esta transición implica cambios a nivel periférico, de médula espinal y cerebro que aún no son totalmente comprendidos. Se estima que el dolor es la causa más común de consulta médica en los Estados Unidos y que aproximadamente 100 millones de individuos en este mismo país viven con dolor crónico (Milton, 2013). En México se carece de información documental que caracterice la prevalencia de este fenómeno. Sin embargo, cifras del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) reportan que dentro de los 20 principales motivos de consulta, durante el periodo de 1991 a 2002, por lo menos el 5 % de los individuos que acudieron a los centros de medicina familiar presentaron una enfermedad dolorosa crónica claramente documentada (Covarrubias-Gómez, Guevara-López, Gutiérrez-Salmerón, Betancourt-Sandoval y Córdova-Domínguez, 2010).

El dolor influye en factores biomecánicos, generando discapacidad de los movimientos del paciente, lo que dificulta actividades de la vida diaria, laborales, profesionales, sociales, así como del estado de ánimo (depresión y ansiedad); aspectos que definitivamente alteran la calidad de vida de la persona y de su entorno. Estos datos muestran la necesidad de buenos tratamientos para la rehabilitación del dolor, asimismo, reflejan la importancia del dolor a nivel de salud pública y el impacto que dicho fenómeno puede ejercer en la economía del país y la calidad de vida de los mexicanos. Es por esta razón que el estudio del dolor en modelos animales se ha convertido en una alternativa viable para comprender de mejor manera el proceso, la clasificación del dolor y su tratamiento. Sin embargo, hablar de dolor en animales ha sido un tema de gran controversia entre los investigadores, debido a que no solo implica la parte de percepción nociceptiva, también implica una experiencia subjetiva única integrada por un conjunto de emociones, sensaciones y conductas que en el humano son fáciles de discernir debido a la comunicación paciente-médico. Por tal motivo, Zimmermann, en 1986, define el concepto del dolor en los animales como «una experiencia sensorial adversa causada por una lesión real o potencial que provoca la protección del organismo y las reacciones vegetativas, resultando en aversión aprendida y que puede modificar comportamientos específicos de las especies, incluyendo el comportamiento social». Esta definición es la más aceptada hasta el día de hoy. Por cuestiones prácticas, mencionaremos conducta dolorosa o dolor en el modelo animal a lo largo del capítulo haciendo referencia a los procesos nociceptivos. Sin embargo, es importante tomar en cuenta que el concepto de dolor per se no aplica en animales por lo antes mencionado.

Los estudios de receptores serotoninérgicos y su implicación en la modulación del dolor han generado resultados controversiales, sin embargo, se ha mostrado que forman parte importante de la vía nociceptiva. El objetivo de este capítulo será identificar los receptores serotoninérgicos (5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 y 5-HT7) que están implicados en la modulación del dolor nociceptivo a nivel de SNC y SNP en modelos animales.

MODELOS ANIMALES PARA LA EVALUACIÓN DEL DOLOR

Hoy en día se han generado numerosas investigaciones con relación al dolor en modelos animales, en los cuales se han aplicado diversos estímulos dolorosos (eléctrico, físico, químico, mecánico) con diferentes instrumentos, equipos o pruebas validadas y estandarizadas como la retirada de cola (tail flick), la del plato caliente (hot plate), formalina, carragenina, etcétera (figura 1). Los modelos de dolor que emplean los estímulos físicos provocan dolor agudo; tail flick y hot plate son las pruebas más utilizadas para este tipo de dolor.

El tail flick es una prueba estandarizada y ampliamente validada. Esta prueba emplea un rayo de luz térmico en la cola del animal que genera una sensación dolorosa. La ventaja de este modelo consiste en que el registro es automatizado y evalúa el tiempo que tarda el animal en retirar la cola ante el estímulo; una desventaja es el tiempo de reacción, debido a que este tiempo es diferente dependiendo del área donde se emplea el estímulo. El hot plate es otro modelo que recurre al estímulo físico, registra la conducta dolorosa mediante el tiempo de reacción del animal cuando es colocado en una superficie caliente, al ser un modelo automatizado presenta una gran ventaja. Sin embargo, el animal presenta diferentes conductas durante la prueba (lamidas de extremidades, vocalización, micción, brincos, etcétera), que podría ser una desventaja si se quiere registrar una sola conducta.

Figura 1. Los modelos de dolor más utilizados en la investigación con animales son divididos dependiendo de la naturaleza del estímulo, existen cuatro estímulos dolorosos: eléctrico, físico, químico y mecánico

Estos estímulos pueden ser generados por diferentes métodos o técnicas. El modelo de dolor que utiliza un estímulo eléctrico consiste en generar una descarga eléctrica en alguna parte anatómica específica del animal por lo general en el área de la cola. Hot plate y tail flick son modelos de dolor físico evocados por un estímulo térmico. El modelo hot plate consta de una plancha caliente donde es colocado el animal y se mide el tiempo en que el animal tarda en reaccionar al estímulo doloroso mediante su conducta, situación similar para el modelo de tail flick, donde se dispara un haz de luz a la cola del animal que genera dolor y se mide el tiempo de reacción del animal ante este estímulo. Los modelos de dolor con formalina y carragenina se basan en estímulos químicos, mediante la administración de sustancias irritantes que generan una conducta de dolor capaz de ser registrada durante un periodo de tiempo. El modelo de dolor más utilizado que utiliza un estímulo mecánico es conocido como presión en cola o pata, este modelo genera una presión en la pata o en la cola mediante un equipo especializado y mide la velocidad de reacción ante el estímulo doloroso.

Por otra parte, existen las pruebas que utilizan estímulos químicos que provocan dolor persistente o inflamatorio. Por lo general estos modelos consisten en administrar agentes corrosivos casi siempre en la parte dorsal de la pata del animal. La prueba de formalina es un modelo de dolor persistente, está dividida en dos fases: la fase aguda y la fase tónica; se evalúa mediante la administración de formalina al 1 % en la pata de animal, esta administración genera una conducta dolorosa en el animal (sacudida de la pata a la cual se le administró la formalina) que se registra durante un lapso de tiempo. Este modelo es muy fácil de realizar, sin embargo, se requiere tomar en cuenta que se necesita de la experiencia de la persona que va a registrar la conducta dolorosa. En el caso de la prueba de carragenina, es un modelo de dolor inflamatorio que evalúa el grado de inflamación de la extremidad a la cual se le administró el estímulo químico, es un modelo muy fácil de aplicar y de registrar que es ampliamente utilizado en diversas líneas de investigación.

SEROTONINA

La serotonina (5-hidoxytritpamina o 5-HT) es un neurotransmisor que se encuentra en el SNC, en el SNP y en tejidos no neuronales tales como sangre, sistema gastrointestinal y endócrino, por mencionar algunos. Se estima que la 5-HT apareció hace unos 700-800 millones de años en organismos eucariontes unicelulares como los paramecios, lo que lo hace uno de los neurotransmisores más antiguos de la evolución. Sus receptores se encuentran en una diversidad muy amplia de organismos desde planarias hasta insectos, el hombre y su estructura se presenta bien conservada (Hannon y Hoyer, 2008; Kandel, 2012).

Vitorio Esparmer fue el primero en describir la 5-HT en 1903, la aisló del intestino y observó que presentó actividad constrictora, y fue llamada enteramina. No fue sino hasta 1948 que se redescubrió por el grupo de Page, Rapport y Green, quienes la aislaron de la sangre y apropiadamente la nombraron serotonina debido a que era liberada al serum desde las plaquetas. Eventualmente Maurice Rapport purificó, cristalizó y caracterizó a la 5-HT de una gran cantidad de sangre, encontrando que la enteramina era la misma molécula y que poseía un grupo indol, como fue sugerido antes por Esparmer, y se llegó a la conclusión de llamarla serotonina. Más tarde, en 1953, Betty, Twarog e Irvin Page detectaron 5-HT en extractos de cerebro; siendo así que esta se presentaba en tres sistemas claves del cuerpo; sistema circulatorio, sistema gastrointestinal y sistema nervioso (Hannon y Hoyer, 2008; Whitaker-Azmitia, 1999).

Figura 2. Los receptores 5-HT son una familia de 7 tipos (5-HT1, 5-HT2, 5-HT3,5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7) y 15 subtipos

Los receptores implicados en la vía nociceptiva son 4 (5-HT1,5-HT2, 5-HT3,5-HT7). El receptor 5-HT1 es acoplado a proteína G i/o y su acción es disminuir los niveles AMPc generando efectos antinociceptivos y pronociceptivos dependiendo del estímulo y la intensidad. El receptor 5-HT2 es un receptor acoplado a proteína G q / 11; el efecto de esta unión es el aumento de inositoltrifosfato (IP3) y diacilgricerol (DAG) generando antinocicepción en la mayoría de los casos. El receptor 5-HT3 es el único receptor serotoninérgico ionotrópico de toda la familia de receptores que despolariza la membrana de manera rápida, genera pronocicepción y mantiene el estímulo doloroso. Finalmente, el receptor 5-HT7 es un receptor acoplado a proteína Gs, su activación aumenta los niveles de AMPc generando un efecto pronociceptivo o antinociceptivo.

La 5-HT no atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que su presencia en el SNC se limita solo a su síntesis en este; se lleva a cabo en los núcleos del rafé en el cerebro medio, del que derivan aferencias y eferencias al cerebro anterior y posterior. El primer paso de la síntesis de 5-HT es el transporte facilitado del aminoácido triptófano de la sangre al cerebro, a través de la barrera hematoencefálica, seguidamente, la enzima triptófano hydroxilasa (L-triptofano-5- monoxigenasa) que se encuentra en las neuronas serotoninérgicas hidroxila al triptófano a 5-hdroxitriptofano (5-HTP) y por último la enzima l-aminoácido descarboxilasa convierte el 5-HTP a 5-HT. La degradación de 5-HT se lleva a cabo por la monoaminoxidasa (MAO) (Kandel, 2012). La serotonina juega un papel muy importante en muchas funciones del sistema nervioso (Berger, Gray y Roth, 2009), se le ha implicado en prácticamente cualquier tipo de conducta y se encuentra dentro de los neurotransmisores que participan en el control hipotalámico de varias hormonas, como la hormona liberadora de corticotropina (CRH), entre otras (Kandel, 2012). Hoy en día, se han descrito 4 tipos de receptores serotoninérgicos que participan en la modulación nociceptiva (5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 y 5-HT7); estos receptores difieren en su mecanismo de acción (figura 2). Además, se ha establecido que las vías descendentes y ascendentes de 5-HT facilitan o inhiben el procesamiento espinal de la información nociceptiva (Bardin, 2011).

DOLOR NOCICEPTIVO

El dolor se divide en: dolor nociceptivo y dolor neuropático. El dolor nociceptivo es causado por la estimulación de un sistema nervioso intacto que funciona de forma normal. Por la diferencia en el patrón de inervación, el dolor nociceptivo puede ser clasificado como: somático, que corresponde a las áreas superficiales muy inervadas, con una localización precisa del dolor y el dolor nociceptivo visceral, corresponde a los órganos inervados difusamente con pobre localización del dolor. Por otra parte, el dolor neuropático resulta de un daño o enfermedad que altera al sistema somatosensorial.

A manera de resumen, la percepción dolorosa nociceptiva inicia con la captación de estímulos dolorosos por las fibras sensoriales nociceptoras especializadas de los tejidos periféricos; este estímulo viaja por la neurona primaria aferente hasta el asta dorsal de la médula espinal, donde se genera una sinapsis con la neurona de la médula espinal, la cual captan el estímulo y la proyecta al tálamo por medio de la vía espino-tálamica. Finalmente, el estímulo se diferencia en el tálamo y se proyecta a la corteza somatosensorial evocando la sensación de dolor. Desde el momento en el que se produce la agresión al tejido hasta la percepción per se del dolor se presentan una serie de cambios neurofisiológicos que en conjunto se denominan nocicepción: transducción, transmisión, modulación y percepción.

La participación de los receptores serotoninérgicos que se encuentran a nivel del asta dorsal en la médula espinal que modulan la nocicepción no ha sido esclarecida. Sin embargo, diversas líneas de investigación proponen a los receptores serotoninérgicos como moduladores de la nocicepción en el asta dorsal.

RECEPTOR 5-HT1 COMO MODULADOR DEL DOLOR NOCICEPTIVO

Los receptores 5-HT1 están presentes en el SNC y el SNP, son receptores acoplados a proteína G y se dividen en 6 subtipos: A, B, C, D, E y F (Barnes y Sharp, 1999; Peroutka, 1988; Zemlan, Behbehani y Murphy, 1988). Diferentes subtipos del receptor 5-HT1 contribuyen potencialmente en la regulación del dolor médulo-espinal, concentrándose mayor cantidad en el asta dorsal de la médula espinal (Murphy y Zemlan, 1990; Zemlan y Schwab, 1991). La 5-HT produce la inhibición y la excitación pre y postsinápticos a nivel del asta dorsal (Grudt, Williams y Travagli, 1995; Hori, Endo y Takahashi, 1996; Ito, Kumamoto, Takeda, Takeda, Shibata, Sagai y Yoshimura, 2000; Jeong, Mitchell y Vaughan, 2012; Lu y Perl, 2007; Travagli y Williams, 1996). El receptor 5-HT1A ha sido el más estudiado en modelos de dolor y parece tener un papel modulador en la nocicepción (tabla 1), su amplia distribución en el SNC hace posible que las acciones de fármacos agonistas selectivos involucren diversos mecanismos espinales y supra-espinales en procesos nociceptivos, donde el receptor 5HT1A parece jugar un papel importante en la mediación de efectos reguladores del dolor (Colpaert, 2006; Mico, Berrocoso, Ortega-Alvaro, Gibert-Rahola y Rojas-Corrales, 2006). La presencia generalizada de los receptores 5-HT1A en la médula espinal, núcleos del rafe, así como en las zonas corticales y límbicas, sugiere una posible implicación de estos receptores en los estados emocionales, la cognición y la modulación del dolor (Hensler, Kovachich y Frazer, 1991).

Yassir y colaboradores (El-Yassir, Fleetwood-Walker y Mitchell, 1988) reportan que, al utilizar un estímulo mecánico para ocasionar dolor, tanto los receptores 5-HT1A como 5-HT1B están implicados en la nocicepción, de hecho, los receptores 5-HT1A parecen imitar los efectos antinociceptivos no selectivos de 5-HT, mientras que los receptores 5-HT1B imitan el efecto selectivo. Este efecto se observa en el modelo de tail flick en ratones a los cuales se les administraron agonistas vía intraperitoneal de los receptores 5-HT1A y 5-HT1B, observándose la inhibición del dolor (Eide, Joly y Hole, 1990). Se ha propuesto que los receptores 5-HT1A y 5-HT1B localizados en las neuronas del asta dorsal están implicados en el dolor nociceptivo; esto se observó cuando se registró a las neuronas del asta dorsal durante la administración de fármacos agonistas y antagonistas de 5-HT1A y 5-HT1B, demostrando que la activación de los receptores 5-HT1A provocó un aumento de las respuestas nociceptivas, mientras que la activación de los receptores 5-HT1B suprime o reduce la nocicepción (Ali, Wu, Kozlov y Barasi, 1994). El aumento de la capacidad de respuesta de las neuronas del asta dorsal a la estimulación nociva asociada con la actividad en los receptores 5-HT1A puede estar asociado, ya sea con el aumento de tamaño del campo receptivo, la activación de los reflejos espinales o a la facilitación de la transmisión rostral a sitios específicos del tallo cerebral.

Tabla 1. Receptor 5-HT1 como modulador del dolor nociceptivo

AUTOR

MODELO ANIMAL

ESTÍMULO

TIPO DE DOLOR

PRUEBA
CONDUCTUAL

CONCLUSIÓN

EI Yassir y cols., 1998

RATA

MECÁNICO

NOCICEPTIVO

AGUDO

PRESIÓN EN LA PATA

Receptores 5-HT1A y 5-HT1B implicados en la nocicepción a nivel del asta dorsal.

Eide y cols., 1990

RATÓN

FÍSICO

NOCICEPTIVO

AGUDO

TAIL FLICK

Agonistas de los receptores 5-HT1A y 5-HT1B inhiben la nocicepción.

Ali y cols., 1994

RATA

FÍSICO

NOCICEPTIVO

AGUDO

TAIL FLICK

Los receptores 5-HT1A aumentan la respuesta nociceptiva, mientras que los receptores 5-HT1B reducen la capacidad de respuesta.

Gjerstad y cols., 1997

RATA

ELÉCTRICO

NOCICEPTIVO

AGUDO

ESTIMULACIÓN ELÉCTRICA

Los receptores 5-HT1B pueden tener efectos pro y antinociceptivo en el asta dorsal.

Zhang y cols., 2001

RATA

QUÍMICO

NOCICEPTIVO

INFLAMATORIO

CARRAGENINA

La excitabilidad de las neuronas del asta dorsal aumentan después de la administración intratecal de agonistas 5-HT1A y 5-HT1B.

Bonnefont y cols., 2005

RATA

QUÍMICO

NOCICEPTIVO

PERSISTENTE

FORMALINA

Los receptores 5-HT1A tienen efectos antinociceptivos.

Jeong y cols., 2012

RATA

MECÁNICO

NOCICEPTIVO

AGUDO

PRESIÓN EN LA PATA

Los receptores 5-HT1A inhiben la transmisión sináptica nociceptiva.

Estudios sobre los efectos moduladores de la activación del receptor 5-HT1B en neuronas de la médula espinal muestran que la estimulación de los receptores 5-HT1B parecen tener efectos pro y antinociceptivos sobre las neuronas del asta dorsal después de la estimulación eléctrica repetida (Gjerstad, Tjølsen y Hole, 1997). Además, estas neuronas del asta dorsal aumentan su excitabilidad después de la administración intratecal de agonistas 5-HT1A y 5-HT1B en un biomodelo de inflamación inducido con la inyección intraplantar de carragenina, que se caracteriza por una inflamación que causa una distribución restringida de la hiperalgesia (Zhang, Gao, Ji y Wu, 2001). Los receptores 5-HT1A están involucrados en la vía descendente de antinocicepción desde el tallo cerebral hasta el asta dorsal de la médula espinal (Liu, Zhuang, Lunderberg y Yu, 2002). La estimulación de los receptores 5-HT1A en la médula parece mediar la integración de los mecanismos nociceptivos, esto se observó al utilizar 5-HT exógeno o al administrar dos analgésicos (paracetamol y venlafaxina) que implican la modulación de 5-HT endógeno, induciendo efecto antinociceptivo en la prueba de la formalina, sugiriendo que fármacos analgésicos utilizados de manera frecuente parecen modular los receptores serotoninérgicos localizados en la médula (Bonnefont, Chapuy, Clottes, Alloui y Eschalier, 2005). Recientemente, Jeong y colaboradores en el 2012 caracterizaron el efecto de varios agonistas de 5-HT1B, 5-HT1D y 5-HT1F, incluyendo el sumatriptán, en la médula espinal sobre el dolor agudo ocasionado por un estímulo mecánico, además de su efecto sobre la transmisión sináptica aferente en neuronas del asta dorsal superficial; sugiriendo que a nivel celular el receptor 5-HT1A inhibe la transmisión sináptica aferente primaria en una subpoblación de la lámina II en el asta dorsal superficial.

RECEPTOR 5-HT2 COMO MODULADOR DEL DOLOR

El ARNm para los receptores 5-HT2A y 5-HT2C ha sido relacionado en la modulación del dolor a nivel central. En la rata, los niveles más altos de receptores de 5-HT2A se localizan en la corteza frontal y otras áreas neocorticales, claustrum y bulbo olfatorio (Pazos y Palacios, 1985). Los receptores 5-HT2A en la corteza prefrontal también juegan un papel importante en las funciones cognitivas como la memoria de trabajo, de evitación condicionada, el condicionamiento clásico aversivo y la discriminación visual (Kupers, Frokjaer, Naert, Christensen, Budtz-Joergensen, Kehlet y Knudsen, 2009). Los receptores 5-HT2A se distribuyen ampliamente en la médula espinal, con expresión particularmente alta en los grupos de neuronas motoras, en el grupo de células simpáticas preganglionares y en el asta dorsal (Doly y cols., 2004); por este motivo, se ha estudiado a este receptor sobre la modulación nociceptiva (tabla 2). Por otro lado, el ARNm del receptor 5-HT2C muestra una amplia distribución en el locus coeruleus, área retrorubral, la sustancia negra parte compacta, el área ventral tegmental, núcleos de la sustancia gris periacueductal, núcleo parabigeminal, el núcleo tegmental laterodorsal, los receptores 5-HT2C están involucrados en el control serotoninérgico de áreas catecolaminérgicas y colinérgicas.

Abbott y colaboradores (Abbott, Hong y Blier, 1996) fueron los primeros en identificar el subtipo de receptor 5-HT2A capaz de modular la interacción sinérgica entre 5-HT y otros mediadores durante la inflamación, reportando que los antagonistas de 5-HT2A son eficaces en la acción periférica de fármacos analgésicos. A nivel periférico, los receptores serotoninérgicos 5HT2A modulan del dolor en el músculo masetero en ratas, en el modelo de formalina (Okamoto, Imbe, Tashiro, Kimura, Donishi, Tamai y Senba, 2005); esto cuando se administran localmente antagonistas de los receptores 5HT2A, reduciendo significativamente la actividad de la conducta dolorosa.

Usando la técnica de hibridación in situ en un modelo de dolor inflamatorio con carragenina, Zhang y colaboradores (Zhang y cols., 2001), evaluaron la expresión de ARNm del receptor 5-HT2A en el asta dorsal de la médula espinal, núcleo magno del rafe, núcleo gris ventrolateral periacueductal y núcleo dorsal del rafe. Ellos reportan que la expresión del ARNm del receptor 5-HT2A en condiciones normales se mantuvo en niveles de moderada a baja, en el asta dorsal de la médula, núcleo magno del rafe, núcleo gris ventrolateral periacueductal y núcleo dorsal del rafe. Por otra parte, después de la inflamación inducida con carragenina, la expresión del ARNm del receptor 5-HT2A se incrementó de manera significativa en todas las capas de asta dorsal ipsilateral, lo cual prueba la participación de estos receptores en la modulación de dolor.

Tabla 2. Receptor 5-HT2 como modulador del dolor nociceptivo

AUTOR

MODELO ANIMAL

ESTÍMULO

TIPO DE DOLOR

PRUEBA CONDUCTUAL

CONCLUSIÓN

Millan y cols., 1997

RATA

FÍSICO

NOCICEPTIVO

AGUDO

TAIL FLICK

Receptores 5-HT2C mejoran el efecto analgésico mediado por el receptor 5-HT1A.

Sasaki y cols., 2001

RATA

QUÍMICO

NOCICEPTIVO

PERSISTENTE

FORMALINA

Los receptores del asta dorsal 5-HT2 y 5-HT3 inhiben la transmisión nociceptiva.

Zhang y cols., 2001

RATA

QUÍMICO

NOCICEPTIVO

INFLAMATORIO

CARRAGENINA

La expresión del ARNm del receptor 5-HT2A se incrementó de manera significativa en todas las capas de asta dorsal ipsilateral.

Okamoto y cols., 2005

RATA

QUÍMICO

NOCICEPTIVO

PERSISTENTE

FORMALINA

Antagonistas de los receptores 5HT2A reducen significativamente la actividad de comportamiento doloroso.

Wei y cols., 2005

RATA

QUÍMICO

NOCICEPTIVO

INFLAMATORIO

CARRAGENINA

Los receptores 5-HT2A periféricos están implicados en el procesamiento nociceptivo en el SNC.

Sasaki y cols., 2006

RATA

FÍSICO

NOCICEPTIVO

AGUDO

HOT PLATE

La estimulación de los receptores 5-HT2A periféricos produce hiperalgesia.

Kayser y cols., 2007

RATÓN

FÍSICO

NOCICEPTIVO

PERSISTENTE

FORMALINA

Los receptores 5-HT2A regulan la hiperalgesia.

Datos similares se muestran en ratones genéticamente modificados, los cuales no expresan receptores 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A o 5-HT3A como un método indirecto para evaluar las funciones de estos receptores en el control fisiológico de la respuesta nociceptiva a un estímulo químico, mostrando que los receptores 5-HT1B y en menor grado los receptores 5-HT1A inhiben la nocicepción, mientras que los receptores 5-HT2A y 5-HT3 juegan un papel importante en la hiperalgesia inducida por formalina (Kayser, Elfassi, Aubel, Melfort, Julius, Gingrich y cols., 2007). Finalmente, los receptores 5-HT2A localizados en las terminales de las neuronas aferente primaria participan en la respuesta hiperalgesia y la alodinia (sensación dolorosa que aparece después de un estímulo que no debería causar dolor) inducida por el modelo de hot plate (Sasaki y cols., 2006). Así, se sugiere que los receptores serotoninérgicos 5HT2A están implicados en el procesamiento nociceptivo en el SNC y son responsables de la producción de la actividad neuronal a nivel de la médula espinal (Wei, Chen y Hong, 2005).

En el caso del receptor 5-HT2C, su activación mejora el efecto analgésico mediado por el receptor 5-HT1A en el modelo de tail flick en ratas, proporcionando un sustento concreto para el concepto de una interacción entre los receptores 5-HT1A y 5-HT2C en la expresión de sus acciones funcionales en la modulación del dolor (Millan, Girardon y Bervoets, 1997). Resultados similares se registraron en la prueba de formalina con el agonista del receptor 5-HT2 (10, 30, y 100 mg) que provocaron una reducción en el número de sacudidas (flinches) dependiente de la dosis en ambas fases (1 y 2) (Sasaki y cols., 2001).

RECEPTOR 5-HT3 COMO MODULADOR DEL DOLOR NOCICEPTIVO

Kilpatrick y colaboradores (Kilpatrick, Jonesy Tyers, 1987) reportaron por primera vez los sitios de unión de 5-HT3 en el cerebro. Hoy en día se sabe que estos receptores participan en una amplia variedad de funciones, incluyendo la modulación del dolor. El receptor 5HT3 es un receptor ionotrópico que, cuando se activa, provoca la despolarización de las neuronas generando respuestas rápidas (Maricq, Peterson, Brake, Myers y Julius, 1991). La despolarización de las fibras aferentes tanto como de los cuerpos celulares se produce en respuesta a la activación del receptor 5-HT3, esta activación desencadena una gran variedad de segundos mensajeros y una cascada de señalización; a través de este mecanismo se regula indirectamente la función de los canales iónicos, los cuales están involucrados en el control de la liberación de neurotransmisores locales y presinápticos (Glaum, Brooks, Spyer y Miller, 1992; Miquel, Emerit, Nosjean, Simon, Rumajogee, Brisorgueil, Doucet, Hamon y Vegé, 2002). Se ha reportado la expresión del receptor 5-HT3 en áreas tales como: el área medial preóptica, el núcleo dorsal tegmental, el núcleo del nervio troclear y el núcleo del nervio facial; existen aferencias dentro de los ganglios de la raíz dorsal y en las regiones olfativas y somatosensoriales, lo que sugiere que los receptores 5-HT3 podrían estar relacionados en el procesamiento sensorial (Tecott, Maricq y Julius, 1993). Los receptores 5-HT3 en el sistema nervioso central de la rata se distribuyen en tres áreas de gran importancia para procesos nociceptivos (I) el cerebro anterior (isocortex, regiones olfativas, formación del hipocampo y la amígdala), (II) el tallo cerebral (núcleos sensoriales y motores y núcleos de la formación reticular) y (III) el asta de la médula espinal (dorsal y ventral) (Morales, Battenberg, de Lecea, Sanna y Bloom, 1996).

En cuestiones de modulación de procesos nociceptivos, se ha reportado que en la médula espinal, 5-HT3 se concentra en las capas superficiales del asta dorsal de la lámina I/III (Asante y Dickenson, 2010; Miquel y cols., 2002), estructuras que están ampliamente relacionadas con la conducción de estímulos dolorosos. Alhaider y colaboradores (Alhaider, Lei y Wilcox, 1991) reportaron que los receptores 5-HT3 en las neuronas de la médula espinal inhiben la transmisión nociceptiva cuando se utiliza un estímulo físico mediante la prueba de tail flick. Asimismo, Glaum y colaboradores (1992) reportaron los efectos antinociceptivos de 5-HT3 en animales, tanto en la prueba de tail flick como de hot plate, el estímulo doloroso se bloqueó después de la aplicación intratecal del antagonista del receptor 5HT3 (ICS205-930). Los receptores 5-HT3 están asociados con las terminaciones sensoriales de los nervios aferentes primarios y existe evidencia de que los antagonistas de 5-HT3 tienen acciones antinociceptivas a este nivel (Ali y cols., 1996). Sin embargo, un estudio realizado por Green y colaboradores (Green, Scarth y Dickenson, 2000) al evaluar la conducta nociceptiva de las ratas con el modelo de dolor persistente con formalina y con el modelo de dolor inflamatorio con carragenina demostró que el bloqueo de los receptores 5-HT3 no tuvo ningún efecto significativo sobre las neuronas del asta dorsal, es decir que se mantuvo un estímulo doloroso. Estos resultados coinciden con lo descrito por Moore y colaboradores (Moore, Oh y Weinreich, 2002), quienes informaron que la 5-HT es un neurotransmisor proinflamatorio que puede activar receptores 5-HT3 para despolarizar las neuronas aferentes de tal manera que persista el estímulo doloroso. Con el modelo de formalina se ha comprobado el papel importante de la activación del receptor 5-HT3 en el mantenimiento del dolor (Oatway, Chen, y Weaver, 2004). La hiperalgesia y la alodinia que se manifiestan después de la lesión del tejido implican diferentes mecanismos periféricos o centrales. Se postula que el receptor 5HT3 podría contribuir en la plasticidad central que acompaña a esta lesión (Rahman, Suzuki, Rygh y Dickenson, 2004). Este dolor persistente modulado por receptores 5-HT3 podría ser debido a un aumento en la vía descendente serotoninérgica desde los centros superiores del cerebro y, en particular, la médula rostral ventromedial (Asante y Dickenson, 2010).

RECEPTOR 5-HT7 COMO MODULADOR DEL DOLOR NOCICEPTIVO

El receptor 5-HT7 es un miembro de la familia de receptores de la 5-HT descrito recientemente. Un número creciente de estudios han descrito la distribución del receptor 5-HT7 en roedores mediante técnicas de inmunohistoquímica (Belenky y Pickard, 2001; Bickmeyer, Heine, Manzke y Richter, 2002; Geurts, De Schutter y Timmermans, 2002; Muneoka y Takigawa, 2003). Estos informes muestran que la distribución del ARNm del receptor 5-HT7 se localiza con mayor abundancia en el tálamo, el hipotálamo y el hipocampo (Hedlund y Sutcliffe, 2004; Kvachnina, Dumuis, Wlodarczyk, Renner, Cochet, Richter y Ponimaskin, 2009). La isoforma 5-HT7A predomina a nivel del SNC, seguida de la variante 5-HT7B, mientras que las isoformas 5-HT7C y 5-HT7D se expresan con menos frecuencia (Vanhoenacker, Haegeman y Leysen, 2000). El receptor 5-HT7A fue la primera variante clonada de humano con una longitud de 445 aminoácidos. Los receptores 5-HT7 se encuentran principalmente en las láminas I y II superficiales del asta dorsal de la médula espinal (Meuser, Pietruck, Gabriel, Xie, Lim y Palmer, 2002). Una prueba realizada con microscopia electrónica del asta dorsal reveló localizaciones principales en cuerpos celulares peptidérgicos y en numerosas dendritas (localización postsináptica), fibras mielinizadas y amielínicas peptidérgicas y en los astrocitos (localización presináptica) (Matthys, Haegeman, Van Craenenbroeck y Vanhoenacker, 2011). El perfil farmacológico de los receptores 5-HT7 es bastante similar al de los receptores del subtipo 5-HT1A (Hoyer, Clarke, Fozard, Hartig, Martin, Mylecharane y cols., 1994).

Los receptores 5-HT7 parecen estar asociados principalmente con las divisiones del cerebro límbico, ya que reciben aferencias serotoninérgicas (por ejemplo, el hipocampo, el complejo amigdalino o núcleos mamilares). Esto sugiere que el receptor 5-HT7 también está involucrado en la conducta del sueño, en la regulación térmica, en el aprendizaje, en el estado de ánimo y la regulación neuroendócrina. Dichas observaciones fueron confirmadas en una cepa de ratones con un gen 5-HT7 interrumpido (Hedlund, Danielson, Thomas, Slanina, Carson y Sutcliffe, 2003; Ruat, Traiffort, Leurs, Tardivel-Lacombe, Díaz, Arrang y Schwartz, 1993). Un estudio previo mostró que el receptor 5-HT7 está relacionado con las neuronas GABAérgicas del asta dorsal de la médula espinal (Brenchat, Nadal, Romero, Ovalle, Muro, Sánchez-Arroyos, Portillo-Salido y cols., 2010), y se han encontrado interneuronas espinales GABAérgicas que expresan el receptor 5-HT7 y estos receptores modulan procesos antinociceptivos. Debido a estos hallazgos, los investigadores han realizado estudios que evalúan al receptor 5-HT7 en la modulación de las respuestas nociceptivas (tabla 3).

Tabla 3. Receptor 5-HT7 como modulador del dolor nociceptivo

AUTOR

MODELO ANIMAL

ESTÍMULO

TIPO DE DOLOR

PRUEBA CONDUCTUAL

CONCLUSIÓN

Rocha-González y cols., 2005

RATA

QUÍMICO

NOCICEPTIVO

PERSISTENTE

FORMALINA

Receptor 5-HT7 tiene papel pronociceptivo en asta dorsal de médula espinal.

Dogrul y Seyrek, 2006

RATÓN

FÍSICO

NOCICEPTIVO

AGUDO

TAIL FLICK

Los receptores 5-HT7 tienen efecto antinociceptivo, la administración sistémica de morfina provoca efecto sinérgico.

Brenchat y cols., 2009

RATÓN

FÍSICO

NOCICEPTIVO

AGUDO

TAIL FLICK

Receptores 5-HT7 participan en los mecanismos antinociceptivos.

Brenchat y cols., 2011

RATÓN

FÍSICO

NOCICEPTIVO

AGUDO

HOT PLATE

TAIL FLICK

La administración sistémica de un agonista selectivo del receptor 5-HT7 no es suficiente para tener efectos antinociceptivos.

Brenchat y cols., 2012

RATA

QUÍMICO

NOCICEPTIVO

PERSISTENTE

CAPSAICINA

Receptores 5-HT7 ejercen efectos antinociceptivos a nivel de la médula espinal y efectos pronociceptivos a nivel periférico.

Dogrul y cols., 2012

RATÓN

FÍSICO

NOCICEPTIVO

AGUDO

HOT PLATE

TAIL FLICK

Receptores 5-HT7 generan un efecto antinociceptivo y antihiperalgésico.

Godínez-Chaparro y cols., 2012

RATA

QUÍMICO

NOCICEPTIVO

PERSISTENTE

FORMALINA

Los receptores 5-HT7 conducen al mantenimiento de la alodinia y la hiperalgesia.

Yang y cols., 2013

RATA

QUÍMICO

NOCICEPTIVO

PERSISTENTE VS. INFLAMATORIO

FORMALINA VS CARRAGENINA

La activación de receptores 5-HT7 tuvo un efecto antinociceptivo dependiente del tipo de dolor.

Rocha-González y colaboradores (Rocha-González, Meneses, Carlton y Granados-Soto, 2005) realizaron un estudio donde el principal objetivo consistió en determinar la posible participación de los receptores 5-HT7 periféricos y locales en la respuesta nociceptiva en el modelo de formalina. Los resultados electrofisiológicos, inmunohistoquímicos y de comportamiento sugieren un papel pronociceptivo del receptor 5-HT7 en el asta dorsal de la médula espinal. Sin embargo, Dogrul y Seyrek (2006) reportaron que al administrar morfina vía sistémica se desencadena la activación de las vías descendentes serotoninérgicas, sugiriendo que los receptores 5-HT7 en la médula espinal desempeñan un papel importante en la antinocicepción. Brenchat y colaboradores (Brenchat, Romero, García, Pujol, Burgueño, Torrens, Hamon y cols., 2009) evaluaron el papel del receptor 5-HT7 sobre la nocicepción en ratones sometidos al modelo de tail flick. Sus resultados mostraron que los receptores 5-HT7 participan en los mecanismos antinociceptivos y el bloqueo de los receptores 5-HT7 por la administración intratecal del antagonista al receptor 5-HT7 (SB-269970).

Un par de años después, los mismos investigadores realizaron un estudio donde evaluaron el efecto analgésico de la morfina coadministrada con el agonista selectivo del receptor 5-HT7 (E-55888), con el antagonista del receptor 5-ht7 (SB-258719), o en combinación de ambos, en ratones sometidos a los modelos de dolor nociceptivo utilizando las pruebas de tail flick y hot plate. Los resultados revelaron que los agonistas del receptor 5-HT7 tienen efectos positivos como coadyuvantes en un esquema analgésico con opioides, sin embargo, la administración sistémica del agonista selectivo del receptor 5-HT7 per se no es suficiente para reproducir el efecto antinociceptivo ejercido por los opioides (Brenchat y cols., 2011). La función de los receptores 5-HT7 a nivel periférico y a nivel central sobre la modulación nociceptiva fue investigado por Brenchat y colaboradores (Brenchat, Zamanillo, Hamon, Romero y Vela, 2012), y mostró que la activación de los receptores 5-HT7 ejerce efectos antinociceptivos a nivel de la médula espinal y efectos pronociceptivos a nivel periférico.

Dogrul y colaboradores (2012) evaluaron la participación de los receptores 5-HT7, en la médula espinal, sobre los efectos antinociceptivos y antihiperalgésicos del paracetamol en ratas sometidas a modelo de dolor físico utilizando las pruebas de tail flick y hot plate demostrando que la activación de las vías descendentes serotoninérgicas y los receptores 5-HT7 de la médula después de la administración sistémica de paracetamol produce efectos antinociceptivos y antihiperalgésicos. Sin embargo, la administración del antagonista del receptor 5-HT7 bloquea los efectos antinociceptivos y antihiperalgésicos de paracetamol, lo cual hace pensar que el efecto del analgésico pudiese estar modulado por los receptores 5-HT7 localizados en la médula espinal.

Por otra parte, en un estudio realizado por Godínez-Chaparro y colaboradores (2012) del efecto de los receptores 5-HT7 sobre la alodinia y la hiperalgesia inducida por el modelo de formalina en la rata, se obtuvo que el dolor persistente causado por la prueba de formalina activa a los receptores 5-HT7, los cuales contribuyen al desarrollo y mantenimiento de la alodinia y la hiperalgesia secundaria. Yang y colaboradores (Yang, Bae, Ki, Oh, Kim, Lee, Yoon y cols., 2013) evaluaron el papel de los receptores 5-HT7 sobre la modulación descendente serotoninérgica en el modelo de dolor persistente con formalina comparándolo con el modelo de dolor inflamatorio inducido por carragenina, y concluyeron que la activación de receptores 5-HT7 tuvo un efecto antinociceptivo significativo en el modelo de formalina, pero ningún efecto sobre el dolor inflamatorio inducido por carragenina, indicando diferencias en la participación de los receptores 5-HT7 según el tipo de dolor.

CONCLUSIONES

Diversos investigadores han implicado a la serotonina como un modulador de la nocicepción a nivel del rafé-médula espinal. El núcleo medular del rafé magno es una fuente principal de neuronas descendentes que contienen serotonina. las cuales terminan en la médula espinal (Bowker, Westlund, Sullivan y Coulter, 1982). Las funciones fisiológicas de la médula espinal y el impacto de la 5-HT sobre ellas se distribuyen en cuatro áreas. La primera es el asta dorsal que corresponde al área donde hace sinapsis la neurona aferente primaria, que es la que recibe los estímulos nociceptivos del ambiente. La columna celular intermedia es la segunda área, en esta se encuentran las neuronas preganglionares simpáticas, el canal central que podría estar implicado en los intercambios con el líquido cefalorraquídeo es definida como la tercer área; por último el asta ventral, que está implicada en las funciones motoras (Hains, Willis y Hulsebosch, 2003). Se sabe que los axones que contienen 5-HT que descienden del tallo cerebral terminan en el asta ventral, en la columna intermedia, así como en el asta dorsal (Belcher, Ryall y Schaffner, 1978). A nivel celular, la 5-HT produce inhibición y excitación pre y postsináptica en el asta dorsal superficial y trigeminal (Grudt y cols., 1995; Hori y cols., 1996; Jeong, Mitchell y Vaughan, 2012; Travagli y Williams, 1996).

Se han utilizado diferentes técnicas, fármacos y modelos de dolor para localizar la distribución de los diferentes receptores serotoninérgicos en la médula espinal que sean capaces de modular la respuesta nociceptiva en modelos animales y se reportó la presencia de los receptores 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT7 en diferentes cantidades y en diferentes niveles. La mayoría de estos estudios relacionan a estos receptores con la inhibición del dolor. Sin embargo, diversos estudios mencionan la participación de estos receptores en la hiperalgesia o incluso como responsables de mantener el estímulo doloroso. Por otra parte, se han utilizado diferentes modelos de dolor para tratar de explicar la implicación de los receptores serotoninérgicos en la respuesta nociceptiva (tail flick, hot plate, test de formalina, carragenina, etcétera). Los resultados de estos estudios informaron que el tipo de dolor (agudo, inflamatorio, dolor neuropático, dolor tónico o dolor crónico) implica la participación de diferentes receptores serotoninérgicos. La investigación con la administración de fármacos agonistas o antagonistas de receptores 5-HT mostró que el efecto antinociceptivo depende de la dosis del fármaco en todos los receptores. Por último, varios autores han informado que la participación de los receptores serotoninérgicos depende de la duración del dolor, y que los diferentes receptores serotoninérgicos pueden incluso participar en conjunto para inhibir, excitar o mantener el estímulo doloroso. En resumen, hay puntos importantes a considerar para comprender cómo el dolor es modulado por los receptores serotoninérgicos en el SNC y SNP en modelos animales: la distribución de los diferentes receptores serotoninérgicos en la vía rafe-médula espinal, la dosis de los agonistas o antagonistas de los receptores 5-HT, la vía de administración de agonistas o antagonistas a los receptores 5-HT, el tipo de estímulo doloroso y la duración del dolor.

REFERENCIAS

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13 Departamento de Biología de la Reproducción, Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa, Ciudad de México. <bjh@xanum.uam.mx>.

Correlatos neurales de la conducta en primates no humanos

Manuel Alejandro Cruz Aguilar14
Jahaziel Molina del Río
Paola Rivera Ortega
Josué Saúl Martín-Hernández
Ignacio Ramírez Salado

INTRODUCCIÓN

El orden de los primates se divide en tres subórdenes: estrepsirrinos, tarsioidea y Anthropoidea (Kay, Williams, Ross, Takai y Shigehran, 2004). A su vez, los antropoides se dividen en tres superfamilias: Ceboidea; compuesta por los monos del Nuevo Mundo; la superfamilia Cercopithecoidea; formada por los monos del Viejo Mundo, y la superfamilia Hominoidea, donde se encuentran los grandes simios y los seres humanos (Marmelada, 2007). Para estudiar las bases neurofisiológicas de diversos procesos biológicos básicos y de orden superior en los primates, se emplean métodos y técnicas de neuroimagen y electrofisiología, principalmente en monos del Viejo Mundo. En el presente capítulo se revisan los trabajos más relevantes de las bases neurofisiológicas del sueño, el uso de herramientas, el estudio de las neuronas en espejo y la toma de decisiones en primates. Asimismo, se señala la importancia que tiene el circuito fronto-parietal en los procesos cognitivos aquí revisados.

NEUROIMAGEN Y ACTIVIDAD EEG EN PRIMATES

El estudio de la actividad del sistema nervioso central y su relación con la conducta en los primates ha utilizado dos técnicas neurofisiológicas principalmente: la resonancia magnética funcional y el registro de la actividad electroencefalográfica (EEG). La resonancia magnética funcional registra cambios hemodinámicos cerebrales que acompañan la activación neuronal, a su vez que permite la evaluación funcional de regiones responsables de ciertos procesos sensoriales —la motricidad, la cognición y algunos procesos afectivos—, tanto en cerebros normales como patológicos (Rosales y Rosario, 2003). La actividad EEG se define como las variaciones de voltaje originadas por la suma de potenciales postsinápticos, tanto excitatorios como inhibitorios, aunado a la actividad eléctrica glial y las corrientes iónicas cerebrales (Guevara, Hernández-González, Sanz-Martin y Amezcua-Gutiérrez, 2015).

Figura 1

a) silla de restricción de movimiento para registro electroencefalográfico invasivo. La imagen muestra a su vez las condiciones experimentales clásicas para el estudio de la actividad electroencefalográfica concomitante con diversos tipos de conductas motivadas, b) registro EEG no invasivo en chimpancé, c) en mono araña y d) en monos infantes del Viejo Mundo.

Para el estudio de la actividad EEG en primates, es necesario utilizar la silla de restricción de movimiento, sobre todo en los casos de un estudio invasivo, es decir, con electrodos colocados directamente en la corteza cerebral o de manera subcortical (véase figura 1a). Sin embargo, recientemente se están implementando técnicas para registro EEG no invasivos con mínima restricción de movimiento, lo cual permite obtener datos más fidedignos de las características fisiológicas y conductuales naturales (Daley, Turner, Freeman, Bilwise y Rye, 2006; Hsieh, Robinson y Fuller, 2008; Cruz-Aguilar, Ramírez-Salado, Arenas-Rosas, Santillán-Doherty y Muñoz-Delgado, 2009; Cruz‐Aguilar, Ayala‐Guerrero, Jiménez‐Anguiano, Santillán-Doherty, García-Orduña y Velázquez-Moctezuma, 2015; Cruz-Aguilar, Guevara, Hernández-González, Ramírez-Salado, Hernández-Arteaga y Ayala-Guerrero, 2017) (figura 1b, c, d). Por otro lado, los estudios de neuroimagen en monos requieren de una metodología especial y sumamente compleja, ya que las adaptaciones necesarias tanto en los aparatos como en los protocolos y paradigmas suelen ser muy sofisticadas (Stefanacci, Reber, Costanza, Wong, Buxton, Zola y cols., 1998; Belcher, Yen, Stepp, Gu, Lu, Yang y cols., 2013; Hung, Yen, Ciuchta, Papoti, Bock, Leopold y cols., 2015) (figura 2).

Figura 2. Condiciones experimentales comúnmente empleadas para la resonancia magnética funcional en primates

a) marmoseta, b) macaco.

SUEÑO

Actualmente en los mamíferos se conocen cuatro fases de sueño: fase 1, 2, 3 y sueño con movimientos oculares rápidos (MOR). Cada una de estas fases se caracteriza por patrones electroencefalogáficos (EEG), electro-oculográficos (EOG) y electromiográficos (EMG) específicos (Iber, Ancoli-Israel, Chesson y Quan, 2007). Un estudio polisomnográfico (PSG) incluye estas tres variables y puede realizarse de manera invasiva; como en la mayoría de los estudios de sueño realizados en primates; o de manera no invasiva, como es el caso más común en los seres humanos. El registro de la actividad EEG del sueño en los primates habitualmente se realiza con electrodos colocados de manera epidural y a profundidad, tanto en áreas corticales como subcorticales del cerebro. Habitualmente, las especies de primates que se han utilizado en este tipo de estudios son monos del Viejo Mundo, sobre todo las especies Macaca mulatta y el Macaca nemestrina, (Daley y cols., 2006; Yao, Lavigne, Lee, Adachi y Sessle, 2013). Hasta hace poco, la mayor parte de los registros PSG en los primates se habían realizado en condiciones de restricción de movimiento. En este tipo de estudios, los animales son habituados a la silla de restricción de movimiento (figura 1a), en la cual se registra el ciclo completo de sueño/vigilia y la actividad electrofisiológica asociada a cada estadio conductual del sueño, por lo que los monos son habituados a permanecer en esta silla para posteriormente realizar estudios PSG prolongados (Benca, Obermeyer, Shelton, Droster y Kalin, 2000).

Las fases o estadios del sueño en los primates han sido evaluadas a partir de los criterios internacionales para sueño en humanos de todas las categorías de edad (Rechtschaffen y Kales 1968, Daley y cols., 2006; Cruz-Aguilar y cols., 2009). Dicho criterio distingue en general dos estadios de sueño: el sueño MOR y el sueño no-MOR, el cual es subdividido a su vez en tres fases: fase 1, fase 2 y fase 3 o sueño delta. La fase 1 se caracteriza por un enlentecimiento de la actividad EEG con ondas de baja frecuencia y de mayor amplitud con respecto a la vigilia. Además, se observa ritmo alfa esporádico, el cual es el límite EEG entre la vigilia y el sueño. El ritmo alfa es característico de los estadios tempranos del sueño y se pueden observar brotes de este ritmo durante el sueño MOR. Durante la fase 2 del sueño no-MOR, se pueden observar ondas agudas en la zona central del cráneo, conocidas como puntas del vertex. Además, se observan husos de sueño, los cuales son ritmos de amplitud creciente (fusiformes) que van de 12 a 14 Hz. El sueño delta está conformado por frecuencias que van de 1 a 3 Hz, las cuales gradualmente superan el 50 % de la época (20 minutos continuos de registro PSG). El sueño MOR, el cual se encuentra estrechamente relacionado con las ensoñaciones (Aserinsky y Kleitman, 1953), en la mayoría de los mamíferos se caracteriza por la pérdida del tono de los músculos antigravitatorios (Chase y Morales, 1990) y desincronización cortical de bajo voltaje en el registro EEG; similar a la observada en los estadios de somnolencia. Además, durante esta fase se pueden observar movimientos oculares rápidos.

En el humano, se ha demostrado que estos movimientos son originados por los potenciales ponto-genículo-occipitales (PGO), los cuales son potenciales monofásicos de alto voltaje que se generan en la región pontina del tallo cerebral y se propagan hacia los sistemas oculomotor, visual, auditivo y límbico para generar los movimientos oculares rápidos, y probablemente contribuya a generar los fenómenos visuales y auditivos; así como los fenómenos mnésicos, emocionales y vegetativos que acompañan a las ensoñaciones (Mouret, Jeannerod y Jouvet, 1963). En los babuinos y en el mono ardilla, se ha demostrado la existencia de potenciales electroencefalográficos equivalentes a los potenciales PGO (Balzamo, 1980), lo cual fundamenta la existencia de actividad onírica en los primates no humanos. Incluso, en un estudio realizado en el chimpancé donde se determinaron las diferencias entre los periodos de sueño MOR de la primera y última parte de la noche, se postuló que los sueños más vívidos de esta especie podrían ocurrir durante los últimos episodios de sueño MOR; ya que, como en el humano, estos episodios son más prolongados, se observa un aumento de la frecuencia de los MOR y un registro EEG similar al observado durante la vigilia (Freemon, McNew y Adey, 1970).

Una característica conductual del sueño en los primates filogenéticamente más recientes es la postura horizontal para dormir. Todos los grandes simios, incluyendo a los seres humanos, duermen en posición horizontal. Lo anterior obedece a la pérdida gradual del tono muscular que caracteriza al sueño, principalmente al sueño MOR. Sin embargo, si observamos hacia atrás en la línea evolutiva de los primates, encontraremos que la postura horizontal no siempre ha caracterizado el sueño de estos mamíferos. Hace aproximadamente 60 millones de años, los primates dormían en las copas de los árboles en posición vertical y hace apenas unos 6 millones de años los primates comenzaron a dormir en posición horizontal, recargando la cabeza sobre el suelo. Existe evidencia de que los monos del Viejo Mundo duermen en cuclillas o sentados, con las manos y los pies juntos entre las piernas que se encuentran flexionadas (Anderson, 1984). Washburn (1957) propone que, en los monos del Viejo Mundo, las callosidades isquiáticas, sobre las que se concentra el peso corporal durante el reposo, son una adaptación para dormir en las ramas. Las callosidades isquiáticas y las plantas de los pies ayudarían a conservar la estabilidad; mientras que la cola, que no es prensil, podría proporcionar equilibrio.

El sueño MOR de los primates arborícolas es de interés para el entendimiento de la evolución del sistema nervioso central en el orden de los primates. Estudios previos han demostrado que todos los primates arborícolas duermen en posición vertical sobre las ramas de los árboles. Actualmente, el estudio del sueño de los monos del Nuevo Mundo ha aportado nuevos conocimientos acerca de la evolución del sistema nervioso central y las posturas del sueño en los primates, ya que la prominente cola prensil de los monos araña, su estilo de vida completamente arbóreo y su posición filogenética dentro del orden de los primates hacen del mono araña un ejemplar ideal para estudiar el mecanismo neuromuscular que permite a los monos de vida arbórea no caer de los árboles mientras duermen. En este sentido, Cruz-Aguilar y colaboradores (2015) demostraron que en el mono araña todas las fases de sueño se acompañan por una postura vertical para dormir, incluso durante el sueño MOR. Asimismo, observaron que no existe atonía muscular en esta especie de primate. En este mismo estudio, los autores mostraron que el sueño delta es de corta duración, ya que es la fase en la que los animales presentan menor tono muscular y, por ende, mayor riesgo de caer de los árboles. Asimismo, Cruz-Aguilar y colaboradores (2017) recientemente demostraron que la actividad beta EEG de la corteza motora izquierda en los monos araña está correlacionada con la postura corporal vertical que se observa durante el sueño delta, lo cual sugiere la participación de la corteza motora en la regulación del tono muscular durante los estadios más profundos del sueño no-MOR.

Por otro lado, existen estudios en primates en los que se ha evaluado la participación de las neuronas de la corteza cingular subgenual en la generación del sueño (Rolls, Inouse y Browning, 2003). Asimismo, en los primates se ha estudiado la inducción de sueño a través de la infusión de prostaglandina D2 (Hayaishi, Ueno, Onoe, Osama, Fujita, Nishino y cols., 1987), orexinas y GABAA (Winrow, Gotter, Cox, Doran, Tannenbaum, Breslin y cols., 2011; Uslaner, Tye, Eddins, Wang, Fox, Savitz y cols., 2013; Gotter, Garson, Stevens, Munden, Fox, Tannenbaum y cols., 2014). De igual modo, la influencia de los receptores agonistas D1 sobre el sueño en la enfermedad de Parkinson (Hyacinthe, Barraud, Tison, Bezard y Ghrayeb, 2014), así como los efectos del envejecimiento sobre los ritmos circadianos y el sueño (Zhdanova, 2011), son temas que se han estudiado a profundidad en los primates.

TOMA DE DECISIONES

Durante siglos, los filósofos, psicólogos y economistas han intentado estudiar los procesos relacionados con la toma de decisiones. Recientemente, los mecanismos biológicos de toma de decisiones han sido estudiados en los primates, y este interés ha dado como resultado el surgimiento de un nuevo campo interdisciplinario de investigación conocido como neuroeconomía, la cual tiene como objetivo comprender las bases neurales del comportamiento de elección individual. Este campo abarca enfoques conductuales, de neuroimagen y electrofisiológicos, tanto en seres humanos como en modelos animales (Sugrue, Corrado y Newsome, 2005).

En 1996, Shadlen y Newsome realizaron uno de los estudios pioneros más importantes en el área. Estos investigadores presentaron a un grupo de macacos un conjunto de puntos que se encontraban en movimiento en una pantalla. De estos puntos, una fracción se movía en la misma dirección. Los monos fueron entrenados para mover los ojos en la misma dirección en que lo hacían la mayor parte de los puntos y así obtener jugo de fruta como recompensa. En algunos ensayos, un número limitado de puntos se movieron coherentemente en la misma dirección, mientras que los otros se movían al azar. Conforme la prueba avanzaba, la proporción de puntos que se movían en una misma dirección disminuyó, y posteriormente todos los puntos se movían al azar, por lo que los monos se veían forzados a adivinar hacia dónde tenían que mover los ojos. Shadlen y Newsome registraron los disparos de neuronas individuales de la corteza parietal mientras los monos desarrollaban el paradigma. Los investigadores observaron que las neuronas involucradas en el procesamiento visual y que son sincronizadas al movimiento de los puntos en una dirección particular solo disparan cuando los monos observan objetos en movimiento en la dirección que les es relevante para recibir la recompensa.

Shadlen y Newsome (1996) registraron la actividad de las células en la corteza intraparietal lateral (CIL) e identificaron las neuronas de la CIL del hemisferio derecho que respondieron a los puntos que se movían hacia la izquierda o hacia la derecha. Pero a diferencia de las células que respondían al procesamiento visual, las células de la CIL del hemisferio derecho también disparaban cuando los monos estaban a punto de hacer la conjetura sobre la dirección en la que los puntos se movían aleatoriamente. Los investigadores notaron que podían predecir la dirección del movimiento ocular del mono a través de la actividad de una sola célula. Shadlen y Newsome postulan que estas células son las neuronas especializadas en la toma de decisión del movimiento ocular.

Posteriormente, en 1999, Kim y Shadlen identificaron una población de células en la corteza prefrontal relacionadas con la toma de decisión. Estas neuronas están conectadas con el área temporal medial, que contiene neuronas que responden a la percepción visual de los movimientos de izquierda o derecha. Los autores sugirieron que las neuronas de la corteza prefrontal relacionadas con la toma de decisión eligen la dirección del movimiento ocular al monitorear la actividad de las células del área temporal medial, y luego envían instrucciones a las células del colículo superior que controla el movimiento ocular (Kim y Shadlen, 1999).

Asimismo, Romo y Salinas (2001) identificaron neuronas de la corteza prefrontal involucradas en toma de decisión basada en estímulos táctiles. Por su parte, Leopold y Nikos (1999) han utilizado un fenómeno similar para estudiar las decisiones perceptivas, conocido como rivalidad binocular. Por lo regular, el efecto visual se induce proyectando simultáneamente un patrón diferente en cada ojo. Aunque ambos patrones son presentados al mismo tiempo, se ha reportado que los humanos observan cada una de las imágenes de manera alternante. Leopold y Nikos también registraron la actividad de las neuronas en áreas visuales en monos que estaban observando diferentes patrones a través de cada ojo (uno moviéndose hacia arriba y el otro hacia abajo). Los monos habían sido entrenados previamente para tirar de una palanca diferente en respuesta a cada patrón; entonces, registrando las respuestas de los animales, los investigadores podrían decir qué patrón estaban percibiendo. Los investigadores identificaron células de procesamiento visual que respondían exclusivamente al percibir el movimiento hacia arriba o hacia abajo. Pero la actividad de otras células en las áreas de procesamiento visual del mono dependía del patrón que los monos realmente estaban percibiendo. Los autores sugieren que estas células se comunican con las áreas del cerebro que planean la decisión de cuál de las imágenes realmente será vista. Existe evidencia que sugiere que la corteza prefrontal puede ser el área de planificación de la toma de decisiones. La percepción de ilusiones similares puede verse afectada por el daño a la corteza prefrontal (Ricci y Blundo, 1990), y estudios de neuroimagen en humanos han demostrado que el lóbulo frontal está activo durante la percepción de la rivalidad binocular (Lumer, Friston y Rees, 1998).

Platt y Glimcher (1999) entrenaron a monos para centrar su atención en una luz y, cuando la luz cambiaba de color, los monos tenían que realizar un movimiento ocular. En un bloque de 100 ensayos, un movimiento ocular hacia la derecha sería recompensado por duplicado, a diferencia de un movimiento a la izquierda. En otros bloques, las recompensas fueron invertidas. En el transcurso de cada bloque de 100 ensayos, los monos aprendieron en qué dirección obtenían la mayor recompensa y movieron sus ojos en esa dirección. Platt y Glimcher registraron los potenciales eléctricos de las neuronas de la corteza intraparietal lateral que se sincronizan con los movimientos oculares, y encontraron que las células sincronizadas con el movimiento ocular hacia la derecha dispararon a mayor frecuencia cuando el mono podría esperar una mayor recompensa si mueve los ojos hacia la derecha. Esta repuesta estaba relacionada con el recuerdo que los monos tenían de ensayos anteriores, lo que sugiere que los disparos de las células de la corteza intraparietal lateral estaban usando esta memoria para que el mono tomara una decisión. Esto es relevante, ya que la mayoría de nuestras decisiones son guiadas por las recompensas asociadas con diferentes acciones en el pasado.

Los estudios en monos también han demostrado que el daño de la corteza orbito-frontal deteriora varios aspectos de la toma de decisiones basada en el valor, incluida la capacidad para asignar (Walton, Behrens, Buckley, Rudebeck y Rushworth, 2010) y actualizar los valores de estímulo (Baxter, Parker, Lindner, Izquierdo y Murray, 2000). Existe evidencia de que las neuronas de la corteza orbito-frontal codifican las preferencias relativas de un sujeto entre diferentes recompensas (Tremblay y Schultz, 1999) y esa información es codificada más rápidamente en la corteza orbito-frontal que en la corteza prefrontal dorsolateral (Wallis y Miller, 2003) y la corteza cingular anterior (Kennerley y Wallis, 2009). Estudios posteriores mostraron que la actividad neuronal orbito-frontal está implicada en la valoración subjetiva del animal hacia la recompensa (Padoa-Schioppa y Assad, 2006). Las neuronas también codifican una amplia gama de otras variables que son necesarias para la toma de decisiones, como son: los resultados esperados (Morrison y Salzman, 2009; Roesch y Olson, 2004; Schoenbaum, Chiba y Gallagher, 1998), los resultados hipotéticos y reales (Abe y Lee, 2011), la cantidad de tiempo y el esfuerzo necesarios para adquirir el resultado (Roesch y Olson, 2005; Roesch, Taylor y Schoenbaum, 2006; Kennerley, Dahmubed, Lara y Wallis, 2009), la confianza en la decisión (Kepecs, Uchida, Zariwala y Mainen, 2008) y la probabilidad de que la elección sea la adecuada para recibir la recompensa (Kennerley y Wallis, 2009).

Asimismo, el sustrato neural de la toma de decisiones sociales ha sido estudiado en macacos. Comúnmente la actividad de las neuronas de la amígdala de los primates se relaciona con las emociones y los estados de alerta, así como con obtener una recompensa o evitar un castigo; además proveen información sobre los rostros. Recientemente se demostró que algunas neuronas de la amígdala basolateral de los macacos indican el valor de las recompensas cuando los monos toman decisiones sociales (Chang, Fagan, Toda, Utevsky, Pearson y Platt, 2015). La actividad de estas neuronas regula las decisiones prosociales tanto a corto como a largo plazo. Asimismo, los investigadores observaron que administrando oxitocina en la amígdala basolateral mejoran las tendencias prosociales. Estos hallazgos sugieren que la amígdala posee el sustrato neuronal crítico que regula las decisiones sociales en los primates.

USO DE HERRAMIENTAS

La transición de vida arbórea a semiarbórea que se observa a lo largo de la historia filogenética del orden de los primates, requirió adaptaciones en el sistema nervioso central, por lo que diversos cambios morfológicos y funcionales tuvieron lugar en este proceso. Hoy en día se sabe que el desarrollo de la corteza prefrontal y las áreas de asociación del encéfalo están relacionadas con el desempeño de las funciones cognitivas superiores en los primates (Coolidge y Wynn, 2006). Como resultado del desarrollo de estas regiones corticales, en los primates podemos observar conductas complejas como es el uso de herramientas. Las herramientas pueden ser definidas como instrumentos mecánicos que permiten lograr metas que de otra manera serían difíciles o imposibles de alcanzar (Johnson-Frey, 2003; Vaesen, 2012). Históricamente, la aparición de esta conducta ha sido considerada un paso importante en la evolución de los primates, incluso para definir el género homo (Ambrose, 2001). Cabe señalar que el uso de herramientas fue considerado durante mucho tiempo como una característica exclusivamente humana (Oakley, 1956), sin embargo, actualmente existe evidencia de que otras especies, en particular los primates no humanos, también pueden emplear herramientas (van Schaik, Deaner y Merrill, 1999).

En la literatura internacional encontramos evidencia de que los primates no humanos poseen la capacidad de manipular un objeto (herramienta) con la mano para actuar sobre otros objetos (Ishibashi, Hihara e Iriki, 2000; Ducoing y Thierry, 2003). En cuanto a los grandes simios, se observó que en los orangutanes (Fox, van Schaik, Sitompul y Wright, 2004; Martin-Ordas, Schumacher y Call, 2012; Call y Tomasello, 1994) y en los gorilas (Pouydebat, Reghem, Gorce y Bels, 2010; Pouydebat, Berge y Gorce, 2005) el uso de herramientas se relaciona principalmente con la obtención de alimento. Asimismo, existe evidencia de que los gorilas pueden utilizar ramas para explorar la profundidad de un río (Breuer, Ndoundou-Hockemba y Fishlock, 2005). En el chimpancé el uso de herramientas también se encuentra relacionado con la obtención de alimento, (Boose, White y Meinelt, 2013; Martin-Ordas y cols., 2012), sin embargo, esto ha sido observado principalmente en hembras. Incluso se ha reportado que estos primates son capaces de utilizar herramientas para cazar vertebrados (Pruetz, Bertolani, Ontl, Lindshield, Shelley y Wessling, 2015).

En cuanto a los monos del Viejo Mundo, en macacos también se ha observado que las hembras, en comparación con los machos, utilizan con mayor frecuencia herramientas (piedras) para obtener alimento (Gumert, Hoong y Malaivijitnond, 2011). En los monos del Nuevo Mundo, observamos que el mono capuchino es uno de los más estudiados en el uso de herramientas, y se ha reportado incluso su capacidad para la elaboración de estas (Westergaard y Suomi, 1994, 1996). A diferencia de lo que ocurre con los grandes simios, en el mono capuchino se ha observado que los machos, a diferencia de las hembras, usan herramientas con mayor frecuencia (Spagnoletti, Visalberghi, Verderane, Ottoni, Izar y Fragaszy, 2012). En esta especie también se ha observado la capacidad de crear, reutilizar y transportar herramientas para obtener alimento (Elisabetta, Haslam, Spagnoletti y Fragaszy, 2013; Mannu y Ottoni, 2009). En un estudio longitudinal realizado en la especie Cebus spp se observó el uso espontáneo de piedras para escarbar y conseguir alimento (Moura y Lee, 2004). Asimismo, el mono araña, primate del Nuevo Mundo, es capaz de emplear herramientas en vida silvestre para rascarse (Lindshield y Rodrigues, 2009). En cuanto a los primates más antiguos que aún habitan la tierra, el uso de herramientas se ha estudiado en condiciones de laboratorio en dos especies de lémur (Santos, Rosati, Sproul, Spaulding y Hauser, 2005) y en el Aye-Aye (Sterling y Povinelli, 1999), observándose en todos los casos uso de herramientas para obtener alimento.

En los primates no humanos, también se ha documentado el uso secuencial de herramientas. Solo un número limitado de especies de primates son capaces de utilizar herramientas de manera secuencial, es decir, se utiliza una herramienta para obtener otra herramienta, que posteriormente servirá para obtener un objetivo fuera de alcance. El paradigma comúnmente empleado para evaluar el uso secuencial de herramientas consiste en presentar a los sujetos una recompensa que está fuera de su alcance y una herramienta de fácil acceso, que no es lo suficientemente larga para llegar a la recompensa, pero sí lo suficiente para llegar a otra herramienta, que puede ser utilizada para obtener la recompensa. Los sujetos tienen que utilizar las herramientas de forma secuencial: primero la más corta para alcanzar la más larga, y luego esta última para obtener alimento (Taylor, Hunt, Holzhaider y Gray, 2007).

El estudio de los chimpancés ha sido un modelo para evaluar los rasgos primitivos que caracterizan el uso secuencial de herramientas en los homínidos (McGrew, Tutin y Baldwin, 1979; Tooby y DeVore, 1987; Fay y Carroll, 1994). Sin embargo, el uso espontáneo de herramientas de manera secuencial también ha sido reportado en gorilas y orangutanes (Mulcahy, Call y Dunbar, 2005), así como en monos capuchinos (Ottoni e Izar, 2008). En los chimpancés además se ha documentado el uso de cinco herramientas de manera secuencial para conseguir alimento (Martin-Ordas y cols., 2012; Mulcahy y cols., 2005). De igual modo, el orangután y el bonobo tienen la capacidad de usar hasta cinco herramientas para obtener alimento (Martin-Ordas y cols., 2012). Se ha reportado que después de algunas sesiones de entrenamiento, los macacos (Hihara, Obayashi, Tanaka e Iriki, 2003) y los titíes (Santos, Mahajan, y Barnes, 2005) también pueden utilizar herramientas de forma secuencial para obtener alimento, así como los primates de la especie Sapajus spp (Sabbatini, Manrique, Trapanese, Vizioli, Call y Visalberghi, 2014). Observamos que solo los monos capuchinos y los grandes simios muestran estas conductas en vida silvestre.

En la literatura internacional, encontramos que en los macacos y en los seres humanos, la actividad cerebral relacionada con el uso de herramientas ha sido estudiada a través de técnicas de neuroimagen. En estos estudios, se ha encontrado que la observación de acciones de sujeción realizadas con herramientas simples activa gran parte del circuito prefronto-parietal, el cual también se activa durante la observación y la ejecución de los movimientos de sujeción de una herramienta (Binkofski, Buccino, Posse, Seitz, Rizzolatti y Freund, 1999; Grèzes, Armony, Rowe y Passingham, 2003; Peeters, Rizzolatti y Orban, 2013). En ambas especies, la observación del uso de herramientas activa la corteza occipital, temporal, intraparietal y premotora ventral de forma bilateral. En los seres humanos, la observación del uso de herramientas se relaciona con la activación adicional específica de un sector rostral de la región inferior izquierda del lóbulo parietal. En estos trabajos se sugiere que la activación de esta región puede ser considerada como una característica del cerebro humano, ya que no se observó en los monos estudiados, incluso después de que estos recibieran entrenamiento (Binkofski y cols., 1999; Grèzes y cols., 2003; Peeters, Rizzolatti y Orban, 2013; Peeters, Simone, Nelissen, Fabbri-Destro, Vanduffel, Rizzolatti y cols., 2009). Estos estudios sugieren que la observación de una mano que utiliza una herramienta activa regiones similares en los seres humanos y los macacos, y que existe un sector específico adicional de la región inferior izquierda del lóbulo parietal, el cual parece estar especializado en el uso de herramientas en el Homo sapiens.

NEURONAS EN ESPEJO

El estudio de los primates ha permitido el descubrimiento de un grupo de neuronas denominado neuronas espejo (Gallese, Fadiga, Fogassi y Rizzolatti, 1996), las cuales se localizan en las regiones premotoras de la corteza cerebral de los primates y tienen la característica de disparar durante la observación de un movimiento ejecutado por otro primate. Dado que estos grupos neuronales se localizan en áreas motoras, su activación sin acarrear un movimiento parece ser un reflejo de la representación interna de las acciones motoras ejecutadas por otros (Heyes, 2010).Tras su descubrimiento se han generado dos principales hipótesis que tratan de explicar el origen y función de las neuronas espejo: la hipótesis de la adaptación y la hipótesis de la asociación. La primera de ellas supone que la evolución de las neuronas espejo favoreció la selección natural permitiendo a los monos entender las acciones que observaban en sus pares, emparejándolas con el plan motor de su ejecución de las mismas acciones. Esto le permitía a quien observara la acción comprender como esta es realizada, posicionándolo en el mismo estado causal del ejecutor; así, conforme el observador conoce la salida típica de este plan motor, le permite entender la acción del actor (Di Pellegrino, Fadiga, Fogassi, Gallese y Rizzolatti, 1992; Rizzolatti, Fadiga, Gallese y Fogassi, 1996; Rizzolatti y Sinigaglia, 2008).

La hipótesis de la asociación postula que las neuronas espejo surgen a partir de las asociaciones que se dan durante la ejecución de movimientos, de esta manera cuando un mono realiza la acción de agarre con una guía visual las neuronas motoras asociadas al agarre y las neuronas visuales asociadas a la guía visual se correlacionan. Así, a través del aprendizaje asociativo, esta correlación brinda a las neuronas motoras asociadas al agarre las propiedades de emparejamiento volviéndose neuronas espejo, disparando no solo cuando el agarre es ejecutado sino también cuando es observado (Heyes y Ray, 2000; Heyes, 2001, 2005). Se ha encontrado que las neuronas espejo no solo son activadas al ver que otros realizan movimientos, sino también al observar cómo otros utilizan herramientas. Según reportan Ferrari, Rozzi y Fogassi (2005), la activación de células motoras del área F5 se presenta de manera similar mientras los monos observaban cómo el experimentador toma un fruto con su mano, utilizando un palo y unas pinzas, así como cuando ellos realizan dichos movimientos. De igual forma, la asociación visual y motora no parece ser la única que favorece la actividad de las neuronas espejo, sino también las asociaciones auditivas. En otra investigación, Kohler, Keysers, Umiltá, Fogassi, Gallesse y Rizzolatti (2002) reportaron la activación de neuronas en la corteza premotora ante la presencia de estímulos meramente auditivos, los cuales correspondían al sonido producido al rasgar un papel y al tirar una vara, observando que la activación de las regiones premotoras era similar cuando se acompañaba el sonido del estímulo visual que mostraba la ejecución del movimiento, como cuando se presentaba exclusivamente el sonido producido por dicho gesto motor.

La existencia de estas dos hipótesis no las coloca en contraposición, sino que mantienen elementos en común, entre ellos el hecho de que la experiencia de una actividad, ya sea sensorial, motora o combinada, favorece y promueve una mayor activación de neuronas espejo, tal como se ha demostrado en la comparación entre pianistas y no pianistas durante la observación de movimientos de los dedos como si se tocase el piano, activándose un mayor número de neuronas espejo en quienes tenían una mayor experiencia tocando el piano (Haslinger, Erhard, Altenmüller, Schroeder, Boecker y Ceballos-Baumann, 2005); así como al comparar bailarines de ballet clásico con bailarines de capoeira mientras observaban movimientos de ballet (Calvo-Merino, Glaser, Grezes, Passingham y Haggard, 2005).

Sin embargo, los estudios que buscan aclarar con mayor exactitud la razón y función de las neuronas en espejo continúan, sobre todo en los seres humanos en quienes el registro unicelular o multicelular se dificulta, siendo una de las principales herramientas para su aproximación el estudio con monos como un modelo para entender el comportamiento humano.

CIRCUITO PREFRONTO-PARIETAL

Como pudimos observar, este circuito se encuentra relacionado con las funciones cognitivas arriba presentadas. Como su nombre lo indica, está constituido por las cortezas prefrontal, parietal, y las conexiones recíprocas que existen entre ellas. Existe evidencia de que este circuito inicia con el envío de proyecciones desde las áreas 9 y 10, así como desde el área 7a de Brodmann hasta la región dorsal de la cabeza del caudado (Selemon y Goldman-Rakic, 1985). La corteza prefrontal, por un lado, ha sido asociada con las operaciones cognoscitivas superiores y las funciones ejecutivas de los primates (Miller y Cohen, 2001; Fuster y Alexander, 1971; Funahashi, Bruce y Goldman-Rakic, 1989; Asaad, Rainer y Miller, 2000; Freedman, Riesenhuber, Poggio y Miller, 2001; Averbeck, Chafee, Crowe, y Georgopoulos, 2002; Inoue y Mikami, 2006; Berdyyeva y Olson, 2010). Las funciones de la corteza prefrontal son determinadas por su naturaleza asociativa, integrando información multimodal. También posee amplias conexiones desde regiones subcorticales y límbicas. Desempeña un papel importante en priorizar estímulos, referenciarlos a representaciones internas, dirigir apropiadamente la atención, monitorizar la secuencia temporal de acontecimientos, y permite comprender conceptos abstractos y llevar a cabo funciones ejecutivas (Rezai, Andreasen, Alliger, Cohen, Swayze y O’Leary, 1993).

La corteza parietal posterior en particular está estrechamente interconectada con la corteza prefrontal y se ha demostrado que exhiben propiedades similares ante una amplia gama de situaciones experimentales. Asimismo, se ha documentado que la corteza parietal posterior de los primates es activada durante la memoria de trabajo espacial (Rushworth, Ellison y Walsh, 2001), durante la toma de decisiones (Gold y Shadlen, 2007), la planificación (Desmurget, Reilly, Richard, Szathmari, Mottolese y Sirigu, 2009; Gnadt y Andersen, 1988; Quintana y Fuster, 1992; Constantinidis y Steinmetz, 1996; Chafee y Goldman-Rakic, 1998), la expectativa a la recompensa (Shadlen y Newsome, 1996; Yang y Shadlen 2007), la categorización (Platt y Glimcher, 1999; Sugrue, Corrado y Newsome, 2004), las asociaciones cognoscitivas (Stoet y Snyder, 2004) y la cuantificación (Swaminathan y Freedman, 2012; Fitzgerald, Freedman y Assad, 2011).

Actualmente se sabe que en los primates la convexidad dorsal de los lóbulos frontal y parietal forma una red que está implicada en la atención. Esta red comprende la corteza a lo largo del surco intraparietal, el lóbulo parietal inferior y la corteza premotora dorsal, incluyendo el campo ocular frontal. Estas regiones están fuertemente interconectadas con fibras recurrentes que pasan a través del fascículo longitudinal superior. La corteza parietal posterior en los primates cuenta con la información elaborada en la corteza sensorial y de representaciones de las metas de comportamiento y expectativas que provienen de la corteza prefrontal, la dorsolateral y la premotora (Ptak, 2012). Asimismo, en la literatura internacional existe evidencia de que el circuito prefronto-parietal, tiene sustento en las interconexiones de la corteza parietal posterior, la corteza prefrontal, dorsolateral y el cíngulo. Las interconexiones de la corteza parietal posterior son más prominentes con la zona posterior del cíngulo, mientras que la corteza prefrontal y dorsolateral mantienen interconexiones más destacadas con el cíngulo anterior. En los seres humanos, la corteza parietal posterior es una zona alrededor del surco intraparietal que incluye al propio surco intraparietal; el área intraparietal lateral, que es en realidad la rama lateral del surco intraparietal, el giro parietal inferior (aproximadamente la zona correspondiente al área 39 de Brodmann) y zonas del área 7 de Brodmann, posiblemente zona 7a para la atención visual y 7b para la atención somatosensorial (Pardo, Fox y Raichle 1991). Asimismo, la corteza parietal posterior, de predominio derecho constituye el principal asentamiento de un sistema atencional posterior encargado de la atención selectiva y focalizada.

CONCLUSIONES

La estrecha cercanía filogenética entre los humanos y los primates ha permitido utilizar a estos mamíferos como un modelo de estudio para entender la naturaleza de ciertas funciones biológicas y cognitivas de alto orden del ser humano. El desarrollo de la corteza prefrontal y de las áreas de asociación en los primates han permitido integrar un modelo animal excepcional para el entendimiento de la naturaleza humana. Este modelo es especialmente valioso debido a las similitudes entre los primates y los humanos —las cuales derivan de su ascendencia común—, tales como capacidades cognitivas complejas. Las bases neurofisiológicas del sueño y de los procesos cognitivos aquí revisados han sido exploradas principalmente en los macacos a través de técnicas invasivas, lo cual ha permitido entender con mayor precisión los mecanismos y circuitos neurales relacionados con el sueño y ciertos procesos cognitivos en los seres humanos.

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14 Instituto Nacional de Psiquiatría «Ramón de la Fuente Muñiz». Dirección de Investigaciones en Neurociencias. Laboratorio de Sueño. <macrag@gmail.com>.

Neurodegeneración, plasticidad neuronal y conducta: efecto de algunas plantas medicinales

María Isabel Pérez Vega15
Erika Noemí Márquez Romo
José Luis Paz Robles
Oscar Gutiérrez Coronado
María de la Luz Miranda Beltrán

NEURODEGENERACIÓN Y PLASTICIDAD NEURONAL

El término neurodegeneración se compone de dos palabras: neuro, que se refiere a células nerviosas o neuronas; y degeneración, que implica el daño progresivo de las actividades estructurales o funcionales de los tejidos u órganos (Basal y Singh, 2017). Las enfermedades neurodegenerativas son un grupo heterogéneo de trastornos. Se caracterizan por una degeneración progresiva de la estructura y función del sistema nervioso central (SNC) o del sistema nervioso periférico, incluyendo la enfermedad de Parkinson (EP), la enfermedad de Alzheimer (EA), la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la enfermedad de Huntington (EH). En México, el tipo de neurodegeneración más frecuente es la EA, seguida de la EP. Para el año 2015 se reportaron 13 millones de personas afectadas por la EA, siendo la población de adultos mayores de 60 años el grupo con mayor incidencia (Gutiérrez-Robledo y Arrieta-Cruz 2015), mientras que para la EP, se calculaba que para el 2011 podrían haber existido alrededor de 150 000 personas con dicho padecimiento, iniciándose en edades más tempranas, alrededor de los 40 años (Estrada-Bellmann y Martínez Rodríguez, 2011). Para el 2014, la prevalencia estimada en México de la ELA, fue de 5 000 a 7 000 pacientes, presentándose alrededor de los 47.5 años de edad (Martínez, Parada-Garza, Meza, González-Garza y Moreno-Cuevas, 2014).

El rasgo clave característico de las enfermedades neurodegenerativas es la agregación de proteínas mal plegadas en el citoplasma y el núcleo de las neuronas del SNC. Aunado a esto, el estrés oxidativo (EO) parece ser un denominador común, además de involucrarse los factores de transcripción (Babu y Gupta, 2016).

Se sabe que el EO se origina por un desequilibrio entre la producción de especies reactivas de oxígeno (ERO) y especies reactivas de nitrógeno (ERN), involucrándose la capacidad antioxidante de la célula. El daño a los tejidos causado por EO se ha relacionado con diversos fenómenos biológicos, incluyendo el envejecimiento, carcinogénesis, aterosclerosis y neurodegeneración, entre otras. El EO puede dañar a lípidos, proteínas y ácidos nucleicos, alterando las funciones de estas moléculas. El cerebro posee un elevado metabolismo oxidativo y un alto contenido de moléculas susceptibles de ser dañadas por especies reactivas, aunado a una baja capacidad antioxidante comparada con otros tejidos. Las especies ERO y ERN producidas en cantidades abundantes en el cerebro lo hacen más susceptible al daño oxidativo, lo cual ha mostrado ser uno de los factores que predisponen para la neurodegeneración a nivel cerebral. Así, el mantenimiento del balance entre especies oxidantes y antioxidantes en las células es importante para su adecuada actividad fisiológica y función. El desequilibrio y sobreproducción de radicales libres (RL) provoca una disfunción y promueve el daño oxidante a los tejidos. Aunque las ERO desempeñan un papel esencial en la función normal de la célula, se han asociado con efectos nocivos a proteínas que conducen al daño y muerte celular (Dorado-Martínez, Rugerio-Vargas y Rivas-Arancibia, 2003; Almaguer-Gotay y Almaguer-Mederos, 2006; Rivas-Arancibia y Angoa-Pérez, 2007).

En este sentido, se sabe que la atrofia neuronal, cambios en la taza de recambio de neuronas y la muerte neuronal, son la consecuencia principal de numerosos procesos degenerativos; de agentes tóxicos producidos por agentes físicos, químicos y biológicos; así como de trastornos genéticos, nutricionales y metabólicos. Se sabe que las enzimas ATPasas de Ca2+ a nivel de las membranas plasmáticas en las terminales sinápticas pueden verse alteradas y son muy sensibles al EO, ya que cuando se exponen a un ambiente oxidante sufren importantes cambios estructurales y funcionales, tales como cambios conformacionales, agregación, internalización y degradación proteolítica, la cual es mediada por calpainas y caspasas (Martínez-Sámano, Torres-Durán y Juárez-Oropeza, 2011; Shuhua, Ziyou, Ling, Fei y Sun, 2012).

A nivel mitocondrial, las caspasas juegan un papel muy importante en el desencadenamiento funcional de vías apoptóticas que pueden conducir a la muerte celular, mediante la liberación de factores apoptogénicos, como la proteína Smac/Diablo y el citocromo C del interior de la mitocondria al citosol, y la participación de estos compuestos con la familia de proteínas Bcl-2. Asimismo, se sabe de la existencia de varias familias de moléculas de señalización, entre las que se encuentran las de la familia de las proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPKs), las cuales son capaces de controlar los mecanismos apoptóticos ya sea para evitarlo o para poner en marcha un complejo programa de muerte celular (Feria, Beas y Gómez, 2004; Martínez-Sámano y cols., 2011).

Por otro lado, se sabe que la interacción entre los astrocitos y las neuronas es de gran importancia para el metabolismo del glutatión reducido (GSH), ya que los precursores que llegan vía barrera hematoencefálica (BHE) ingresan a los astrocitos, en los cuales se lleva a cabo la síntesis de GSH, el cual se transporta hacia el espacio extracelular, donde es metabolizado por la ectoenzima γ-glutamiltranspeptidasa (γ-GT), generando cisteinilglicina, que puede ingresar a las neuronas para integrarse a la formación de nuevo GSH. En la actualidad se ha hecho énfasis en las funciones especiales del glutatión en el cerebro. Se considera que funciona como una neurohormona (o neuromodulador), debido a que se ha detectado glutatión en el espacio extracelular y su liberación se estimula en cortes cerebrales (Martínez-Sámano y cols., 2011); además, se une específicamente a receptores extracelulares que generan cascadas de señalización en los astrocitos y promueve la inducción de corrientes de sodio en la neocorteza (Martínez-Sámano y cols., 2011).

Asimismo, el balance entre la producción de ERO y los mecanismos antioxidantes se encuentra alterado en el envejecimiento, y actualmente existen diversos reportes en la literatura que relacionan la disminución o alteraciones en el metabolismo del glutatión con el desarrollo de diversas enfermedades neurodegenerativas, tales como:

• La enfermedad de Parkinson (EP) fue descrita por primera vez en 1817 por James Parkinson, médico inglés, como un síndrome que denominó parálisis agitans, el cual fue posteriormente denominado como enfermedad de Parkinson por Jean-Martin Charcot (Titova, Padmakumar, Lewis y Chaudhuri, 2017). Esta enfermedad se caracteriza por una degeneración progresiva de las neuronas dopaminérgicas en estructuras cerebrales como el área tegmental ventral, el núcleo accumbens, la corteza prefrontal y el cuerpo estriado. Entre las causas se encuentran la inhibición del complejo I mitocondrial, la disfunción de los proteosomas, acumulación de la proteína α-sinucleína, agregación y acumulación de mal plegamiento de proteínas, acumulación de metales de transición e inflamación. Asimismo, los análisis bioquímicos han proporcionado evidencias de la generación de EO durante el curso de la enfermedad, favoreciendo la acción de las ERO, lo cual conduce a una muerte inevitable de la célula neuronal por apoptosis (Titova y cols., 2017).

• La enfermedad de Alzheimer (EA). La primera referencia acerca de esta enfermedad es de 1906, descrita por el neurólogo y psiquiatra alemán Alois Alzheimer (Bear, Connors, Paradiso, Nuin, Guillén y Del Sol Jaquotot, 2008). Este padecimiento se caracteriza por una alteración progresiva en la función de la memoria y cognición, la cual se ha relacionado a factores genéticos, como mutaciones en los genes que codifican las proteínas presenelinas 1, 2 y factores ambientales. En la EA se observan cúmulos de péptidos amiloides que pueden, por sí mismos, aumentar el calcio intracelular, la actividad de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH), y en astrocitos aumenta la producción de ERO. La disminución en la producción de adenosintrifosfato (ATP), por disfunción del complejo IV de la cadena de transporte de electrones mitocondrial, conduce a disfunción de los proteosomas y a un mayor cúmulo de péptidos amiloides. EO se ha propuesto como el mecanismo fisiopatológico inicial en el desarrollo de EA (Martínez-Sámano y cols., 2011).

• La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad caracterizada por la destrucción de las neuronas motoras a nivel de tallo cerebral y de las astas ventrales de la médula espinal, además de las neuronas motoras de la corteza cerebral que forman el tracto cortico-espinal. Una de las principales características fisiopatológicas es la disfunción mitocondrial y la disminución en la actividad de los complejos I y IV de la cadena de transporte de electrones. Pero, aunque el EO tiene un papel fundamental en la ELA, quizá las alteraciones en el estado oxidativo en esta entidad nosológica sean el reflejo secundario del EO causado por la deficiencia de la superóxido dismutasa (Martínez-Sámano y cols., 2011).

• Por otro lado, la esquizofrenia se ha considerado como un síndrome que se presenta durante el neurodesarrollo; que involucra alteraciones en la estructura, conectividad y sincronización neuronal de diferentes áreas del cerebro y distintas funciones cognitivas que trabajan en conjunto, entre las que se encuentran las áreas del lenguaje verbal y no verbal, las áreas frontales encargadas de las funciones cognitivas más complejas, del pensamiento abstracto, del entendimiento y el dominio del entorno y el manejo simbólico secundario o terciario (no textual) del lenguaje (fundamental para leer entre líneas, para el entendimiento de metáforas, de ironías, y demás aspectos que se encuentran alterados en las personas que padecen esquizofrenia [Sánchez, 2008]). Aunque son múltiples los factores que pueden conducir al establecimiento de la esquizofrenia, se ha propuesto la desregulación redox como uno de sus ejes fisiopatológicos, ya que se ha encontrado una disminución en los sistemas de defensa antioxidante y aumento en la peroxidación de lípidos. La exposición al EO en diferentes estados del neurodesarrollo afecta al menos dos procesos que son disfuncionales en la esquizofrenia: la hipofunción de los receptores glutamatérgicos NMDA y una mielinización deficiente mediada por los oligodendrocitos. En condiciones de incremento de ERO disminuye la proliferación celular y la mielinización, y por ello se alteran los procesos de sincronización durante el desarrollo (Martínez-Sámano y cols., 2011).

• Los eventos vasculares cerebrales (EVC) constituyen una de las primeras causas de morbilidad y mortalidad en México y a nivel mundial, con numerosas secuelas a largo plazo. El EVC tipo isquémico representa aproximadamente del 80-85 % de todos los casos; hay suficiente evidencia que sostiene la participación del EO como mecanismo fundamental del daño cerebral por reperfusión (Martínez-Sámano y cols., 2011).

El envejecimiento no es una enfermedad, es un proceso fisiológico gradual que se asocia con la disminución de la capacidad de adaptación de los órganos, así como una baja capacidad de respuesta a los agentes lesivos que inciden en el individuo, comprometiendo su estructura y función, haciéndolo más vulnerable, lo que conduce a la muerte. De manera general, el envejecimiento ocurre como un conjunto de interacciones de origen intrínseco (genético), extrínseco (ambiental) y estocástico (daño aleatorio a moléculas vitales). En este proceso la actividad del eje hipotálamo-hipófisis suprarrenal (HHS) mediada por glucocorticoides (GC) está alterada. Independientemente de la causa subyacente en la actividad del eje HHS, se ha demostrado que el estrés y los GC tienen efectos profundos en el aprendizaje, la memoria y la plasticidad neuronal (Martínez-Sámano y cols., 2011). Desde el punto de vista molecular, los RL actúan como potentes agentes oxidantes y son causa de envejecimiento al combinarse con moléculas esenciales, como el ADN y proteínas, a las cuales desactivan. Por otro lado, los aldehídos también son un producto oxidativo, producen anclajes en el colágeno y otras macromoléculas, y determinan una pérdida de la flexibilidad de los tejidos. Dado que el colágeno desempeña un papel decisivo en el transporte e intercambio de elementos entre las células, las modificaciones de su estructura física deterioran profundamente las funciones fisiológicas en el organismo (Rodríguez-Capote y Céspedes-Miranda, 1999; Zorrilla-García, 2002).

El primero en definir el término de neuroplasticidad fue el neurocientífico polaco Jerzy Konorski (Konorski, 1948; Zieliński, 2006). La neuroplasticidad puede definirse como la capacidad del cerebro para cambiar, remodelar y reorganizarse con el propósito de mejorar su nivel de adaptación ante nuevas situaciones. Las redes neuronales no son fijas, sino que aparecen y desaparecen dinámicamente a lo largo de toda nuestra vida, dependiendo de las experiencias (Garcés-Vieira y Suárez-Escudero, 2014). Durante el desarrollo fetal, los cambios estructurales son la neurogénesis y la migración de las neuronas, mientras que en el cerebro adulto el tipo dominante es la neuroplasticidad funcional, lo que permite al cerebro adaptarse a los cambios ambientales constantes y responder ante posibles lesiones (Garcés-Vieira y Suárez-Escudero, 2014).

La asociación del EO se hace evidente con la evolución de procesos neurodegenerativos que contribuyen al desarrollo de alguna de las enfermedades antes mencionadas, ya que el buen funcionamiento a nivel celular se ve afectado y, entre otras cosas, desencadena el EO y muerte neuronal, lo que podría derivar en el progreso de las enfermedades antes mencionadas; esto, desde el punto de vista de la salud pública, es de suma importancia. Diversos investigadores se han dado a la tarea de indagar diferentes posibilidades que pudiesen contribuir a la disminución del EO a nivel cerebral, así como las posibles vías que contribuyan a la regeneración neuronal, sugiriendo diferentes compuestos de productos naturales que han demostrado poseer propiedades neurotróficas y neuro protectoras que permitan el paso a la regeneración neuronal.

El término de plasticidad se ha utilizado en la ciencia del cerebro durante más de un siglo para referirse a los cambios en la organización neuronal que pueden explicar diversas formas de acción en el comportamiento, pudiendo ser de corta y larga duración; incluyendo la maduración, la adaptación a un entorno cambiable, clases específicas e inespecíficas de aprendizaje y ajustes compensatorios en respuesta a pérdidas funcionales por envejecimiento o daño cerebral (Berlucchi y Buchtel, 2009).

Las terapias actuales para abordar los problemas neurodegenerativos se han basado principalmente en medicamentos que actúan sobre los circuitos neuronales. Sin embargo, no son capaces de detener o siquiera de ralentizar la progresión de las enfermedades (Babu y Gupta, 2016). Hoy en día se realizan nuevas investigaciones con enfoques terapéuticos alternativos con la intención de influir en las vías que conducen a la neuroplasticidad, evitando la disfunción y muerte neuronal, como es el caso de los fitoquímicos (More, Koppula, Kim, Kumar, Kim y Choi, 2012; Kumar, Anilakumar y Naveen, 2015).

Tanto a nivel experimental como clínico, se han documentado casos en los que diversas sustancias provenientes de productos naturales (fitoquímicos) que incluyen la presencia de compuestos que intervienen en el funcionamiento del SN producen retroalimentación positiva y ejercen efectos neuroprotectores, evitando el estrés biológico leve y crónico, inclusive en patologías neurodegenerativas crónicas (Kennedy y Wightman, 2011; Ganesan, Ko, Kim y Choi, 2015; Skladnev y Johnstone, 2017).

Estos químicos vegetales pueden clasificarse como metabolitos secundarios, que pueden ser exclusivos de especies o géneros específicos de plantas, y aun cuando no eximen un papel importante en las necesidades primarias de las plantas, son de suma importancia para la supervivencia e interacción de la planta con el medio ambiente. Ejercen importantes efectos y desempeñan un papel crucial que incluye una serie de diversas funciones protectoras como agentes antioxidantes, eliminadores de radicales libres, absorbentes de luz ultravioleta (UV), agentes antiploriferativos, además de actuar como defensas ante microorganismos como son las bacterias, los hongos y los virus. Su principal papel es considerado como una disuasión alimentaria hacia los herbívoros, ya que la mayoría de los fitoquímicos son amargos y citotóxicos, ejerciendo interacción directa con el SNC y SNP (sistema nervioso periférico) de los herbívoros; los metabolitos secundarios actúan como agonistas o antagonistas de los diversos sistemas de neurotransmisión. En este sentido, tanto insectos como organismos superiores han desarrollado receptores y vías de transducción de señales que responden a los fitoquímicos de forma que alertan al organismo de la presencia de fitoquímicos potencialmente tóxicos (por ejemplo, receptores olfativos y gustativos) y regulan positivamente la expresión de genes que codifican proteínas citoprotectoras. Además, los animales han desarrollado enzimas (principalmente P450) que metabolizan y desintoxican rápidamente los fitoquímicos. De esta forma, los productos químicos solo causan una activación transitoria de las vías de respuesta adaptativa al estrés en las células, las cuales están altamente conservadas de invertebrados a humanos e incluyen aquellas que involucran factores de transcripción tales como NrF2, NF-κ B, FOXO y PPAR. Los genes objetivo inducidos por fitoquímicos horméticos incluyen enzimas antioxidantes, chaperonas proteínicas y factores neurotróficos. La activación de estas vías en las neuronas puede aumentar su resistencia a la lesión oxidativa, metabólica y excitotóxica, lo que da como resultado una reducción del daño y la muerte de las neuronas en modelos experimentales de trastornos que van desde la EA hasta la EP y la apoplejía (Kennedy y Wightman, 2011; Lee, Jo, Park, Chung y Mattson, 2014; Ganesan y cols., 2015).

Por otro lado, los compuestos fitoquímicos pueden clasificarse dependiendo del impacto que tienen en la salud del ser humano.

FITOQUÍMICOS CON PROPIEDADES NEUROPROTECTORAS

En el mundo existen un gran número de sustancias bioactivas contenidas en las partes aéreas o subterráneas de las plantas con actividad biológica importante, como el efecto antioxidante, antiinflamatorio, anticancerígeno, antimutagénico, entre otros; denominados fitoquímicos o metabolitos secundarios (Sandoval-Ávila, Díaz, Gómez-Pinedo, Canales-Aguirre, Gutiérrez-Mercado, Padilla-Camberos y cols., 2016). De manera práctica, las plantas y algunos microorganismos poseen dos tipos básicos de metabolismo: primario y secundario. Dentro del primario se hace énfasis en la síntesis de moléculas esenciales como carbohidratos, proteínas, lípidos y ácidos nucleicos. En el caso del secundario, se consideran todas las reacciones químicas que producen compuestos con actividad alelopática y de defensa contra patógenos, entre otras funciones ecológicas (Villa-Ruano, Pacheco-Hernández, Lara-Zaragoza, Franco-Monsreal, Montserrat, Galván-Valencia y cols., 2011). Una forma de clasificar los fitoquímicos (metabolitos secundarios) es mediante el impacto que tienen en la salud humana, y para ello se han clasificado en cuatro grupos: 1) terpenoides y polienos; 2) polifenoles; 3) compuestos organosulfurados, y 4) nitrogenados (alcaloides). Los polifenoles constituyen el grupo más abundante e incluyen: flavonoides, flavonas, flavononas, isoflavonas, antocianinas, catequinas, ácidos fenólicos, taninos, fitoestrógenos, estilbenos y curcuminoides (Quiñones, Miguel y Aleixandre, 2012; Sáyago-Ayerdi, 2013).

Hoy en día se ha prestado gran interés en los fitoquímicos al ser considerados como una alternativa terapéutica para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, debido a que se ha demostrado que intervienen en procesos de neuroplasticidad y ejercen efectos neuroprotectores (Bitu-Pinto, Da Silva-Alexandre, Neves, Silva, Leal y Viana, 2015; Gao, Yang, Chen, Wang, Chen, Tan, Liu y Yuan, 2010; Liao, Wu, Chen, Huang, Chiu, Ho y Yen, 2011; Prakash, Chouhan, Yadav, Westfall, Rai y Singh, 2014; Bitu-Pinto y cols., 2015; Braidy, Behzad, Habtemariam, Ahmed, Daglia, Mohammad-Nabavi, Sobarzo-Sánchez y Fazel-Nabavi, 2017) (tabla 1).

Tabla 1. Fitoquímicos cuyo efecto neuroprotector se ha probado en la actualidad

Fuente natural principal

Fitoquímico

Dosis efectiva

Actividad

Referencia

Camellia sinesis

Epicatequina (EC) y Galato de Epigalocatcquina (EGCG)

10 y 20 mg/kg

Crecimiento en células PC12 en modelo 6-OHDA de la enfermedad de Parkinson en ratas wistar

Bitu-Pintu y col., 2015

Cureuma longa

Curcuminoides

10 y 20 µM

Neurogénesis en ratones

Liao y col., 2012

Citrus spp

Tangeretina y Nobiletina

20 a 50 µM

Crecimiento en células PC12

Braidy y col., 2017

Panax ginseng

Ginsenosido Rb1

10mg

Neurogénesis en ratas

Gao y col., 2010

Withania somnífera

Withanosido IV y VIq

1 µM

Extensión en las dendritas y axones en neuronas corticales e inhibición de las vías apoptóticas en las neuronas dopaminérgicas

Prakash y col., 2014

Muestra estudios en la actualidad en donde se ha probado el efecto neuroprotector de diferentes fitomedicamentos.

En la figura 1 se muestra el circuito del sistema dopaminérgico y la ruta que sigue la disfunción neuronal de este sistema en la EP, que se caracteriza por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en el cerebro medio, provocando un desequilibrio en diversos neurotransmisores, tales como la dopamina y la acetilcolina (Ganesan y cols., 2015); y la acción de compuestos fitobióticos que actúan disminuyendo el EO y el envejecimiento prematuro, así como la inhibición de la inflamación neuronal en cascada provocada por la activación de células gliales y neuronas dopaminérgicas dañadas.

En algunos países, la fitomedicina o medicina herbaria se ha utilizado para potenciar la neurogénesis. Li y colaboradores (2016) reportaron que los componentes bioactivos de algunas plantas utilizadas en la medicina herbolaria china (CHM) pueden mejorar la función neurológica, reducir el volumen del infarto y promover la neurogénesis endógena; incluyendo proliferación, migración y diferenciación de las células madre neurales después de un accidente cerebrovascular isquémico. Sin embargo, aunque algunos autores comentan que no existen terapias neuroprotectoras 100 % eficaces, se ha sugerido que la combinación de varios fitoquímicos podría ofrecer nuevas alternativas y enfoques terapéuticos al actuar sobre múltiples blancos moleculares (Sandoval-Ávila y cols., 2016; Li, Chen, Zhang, Li, Yang, Zheng y cols., 2016).

Figura 1. Sistema dopaminérgico y la ruta que sigue la disfunción neuronal en la enfermedad de Parkinson

En este sentido se ha propuesto que la nanotecnología aplicada a la fitomendicina puede resolver inconvenientes en la administración de compuestos fitobioactivos con actividad sostenida, por lo que el desarrollo de técnicas orientadas al desarrollo de mecanismos para introducir estos compuestos a órganos diana, así como, para cruzar la barrera hematoencefálica, son de vital importancia en virtud de que se ha propuesto que con el uso de la nanotecnología se aumenta la eficacia en la localización de estos compuestos en sitios blanco (Ganesan y cols., 2015).

CONCLUSIONES

Actualmente se ha brindado mayor importancia al empleo de la medicina herbolaria como una alternativa para el tratamiento integral de las enfermedades neurodegenerativas, lo que representa un potencial campo de investigación en la búsqueda de fitoquímicos con acción neurofarmacológica como fuente promisoria para su desarrollo y uso como neuroprotectores.

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15 Laboratorio de Psicobiología, Departamento de Ciencias de la Tierra y de la Vida, CULagos, Universidad de Guadalajara. Lagos de Moreno, Jal., México. Correo electrónico: <mabelpv@hotmail.com>.

Colaboradores

Q.F.B. Aldo Iván Arellano Nava

Laboratorio de Neuroplasticidad de los Procesos Cognitivos, Centro de Investigación Biomédica de Michoacán, IMSS. <arn_ivan@hotmail.com>.

Dr. Alfonso Alfaro-Rodríguez

División de Neurociencias, Instituto Nacional de Rehabilitación, CDMX, México. <alfa1360@yahoo.com>.

Lic. Ana Sofía Fonseca Moreno

Asistente de Investigación en el Centro de Neurociencias de la Universidad De La Salle Bajío. <sofiafoon@gmail.com>.

Dr. Anders Ågmo

Instituto de Psicología, Universidad de Tromsø, Tromsø, Noruega. <andersa@psyk.uit.no>.

Dra. Andrea Cristina Medina Fragoso

Departamento de Neurobiología Conductual y Cognitiva. Laboratorio de Aprendizaje y Memoria. Instituto de Neurobiología, UNAM, Campus Juriquilla, Querétaro, Qro. <acmedina@unam.mx>.

M. en C. Carolina Gómez Navarro

Instituto de Neurociencias, CUCBA, Universidad de Guadalajara. <carogn.87@gmail.com>.

M. en C. Carolina Sotelo Tapia

Instituto de Neurociencias, CUCBA, Universidad de Guadalajara. <csotelot@hotmail.com>.

Dr. César Soria Fregoso

Departamento de Ciencias de la Tierra y de la Vida, Centro Universitario de los Lagos, Universidad de Guadalajara. <csoria@culagos.udg.mx>.

Dra. Claudia Amezcua Gutiérrez

Instituto de Neurociencias, CUCBA, Universidad de Guadalajara. <camezcu@cencar.udg.mx>.

Lic. Diana Lizbeth Canela

Centro Universitario del Norte, Universidad de Guadalajara. <dicanela78@gmail.com>.

Dra. Edith Arenas Rios

Departamento de Biología de la Reproducción, División de Ciencias Biológicas y de la Salud. Universidad Autónoma Metropolitana. <editharenas2000@yahoo.com.mx>.

M. en C. Enrique Hernández Arteaga

Instituto de Neurociencias, CUCBA, Universidad de Guadalajara. <enrique.hdezarteaga@yahoo.com.mx>.

Psic. Erika Noemí Márquez Romo

Centro Universitario de los Lagos, Universidad de Guadalajara. <erika.noemi.mr@outlook.com>.

Dra. Estela Adriana Castellanos Alvarado

Departamento de Ciencias Computacionales, Centro Universitario de Ciencias Exactas e Ingenierías, Universidad de Guadalajara. <adrianacastellanos@hotmail.com>.

Dr. Francisco Abelardo Robles Aguirre

Departamento de Bienestar de Desarrollo Sustentable, CUNorte, Universidad de Guadalajara. <franciscoara@live.com>.

Dra. Gina Lorena Quirarte

Departamento de Neurobiología Conductual y Cognitiva. Laboratorio de Aprendizaje y Memoria. Instituto de Neurobiología, UNAM, Campus Juriquilla, Querétaro, Qro. <ginaqui@unam.mx>.

Dra. Herlinda Bonilla Jaime

Departamento de Biología de la Reproducción, Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa, CDMX. <bjh@xanum.uam.mx>.

Dr. Ignacio Ramírez-Salado

Instituto Nacional de Psiquiatría «Ramón de la Fuente Muñiz», CDMX. <salado@imp.edu.mx>.

Dra. Irma Jiménez Morales

Departamento de Ciencias de la Salud, División de Ciencias Biológicas y de la Salud, Universidad Autónoma Metropolitana. <jimi@xanum.uam.mx>.

Dr. Jahaziel Molina del Río

Departamento de Ciencias de la Salud, Academia de Neurociencias, CUValles, Universidad de Guadalajara. <psicjahazielmdr@hotmail.com>.

Lic. Josué Saúl Martín-Hernández

Centro de Enseñanza Técnica Industrial, Jalisco. <dominomega@gmail.com>.

Dr. José Alberto Barradas Bribiesca

Centro de Neurociencias, Universidad De La Salle Bajío. <jabb1956@hotmail.com>.

M. en C. José Luis Cortés Altamirano

Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa, CDMX. <jose_luiscortesalta@hotmail.com>.

Biol. José Luis Paz Robles

Centro Universitario de los Lagos, Universidad de Guadalajara. <luispazbiomedicas@gmail.com>.

Lic. Juan Pablo García Hernández

Instituto de Neurociencias, CUCBA, Universidad de Guadalajara. <ju.pablo93@hotmail.com>.

Biol. Karina Hernández Santiago

Departamento de Biología de la Reproducción, División de Ciencias Biológicas y de la Salud, Universidad Autónoma Metropolitana. <karinauam28@gmail.com>.

Dra. Leticia Chacón Gutiérrez

Centro de Neurociencias, Universidad De La Salle Bajío. <lchacon@delasalle.edu.mx>.

Dra. Liliana Valdez Jiménez

Departamento de Humanidades, Artes y Culturas Extranjeras, Centro Universitario de los Lagos, Universidad de Guadalajara. Lagos de Moreno, Jal., México. <lili_valdezJ@hotmail.com>.

Ing. Luis Alberto Barradas Chacón

División de Ingenierías, Universidad de Guanajuato, Campus Irapuato-Salamanca. <abcsds@gmail.com>.

Dr. Manuel Alejandro Cruz Aguilar

Instituto Nacional de Psiquiatría «Ramón de la Fuente Muñiz», Dirección de Investigaciones en Neurociencias, Laboratorio de Sueño. <macrag@gmail.com>.

Dra. Marai Pérez Hernández

Instituto de Neurociencias, CUCBA, Universidad de Guadalajara. <marai_mx@hotmail.com>.

Dra. María de la Luz Miranda Beltrán

Departamento de Ciencias de la Tierra y de la Vida, Centro Universitario de los Lagos, Universidad de Guadalajara. <lmirandab@yahoo.com.mx>.

Dra. María Esther Olvera Cortés

Laboratorio de Neurofisiología Experimental, Centro de Investigación Biomédica de Michoacán, IMSS. <maesolco@yahoo.com>.

Dra. María Esther Gómez Pérez

Unidad de Cognición y Conducta del Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía Manuel Velasco Suárez. <estgom1@yahoo.com>.

Dra. María Evelina Torres García

Departamento de Neurobiología Conductual y Cognitiva. Laboratorio de Aprendizaje y Memoria. Instituto de Neurobiología, UNAM, Campus Juriquilla, Querétaro, Qro. <evelina.tg@gmail.com>.

Dra. Marcela Arteaga Silva

Departamento de Biología de la Reproducción, Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa. <asm@xanum.uam.mx>.

Dra. María Isabel Pérez Vega

Departamento de Ciencias de la Tierra y de la Vida, Centro Universitario de los Lagos. Lagos de Moreno, Jal., México. <mabelpv@hotmail.com>.

Dra. Marisela Hernández González

Instituto de Neurociencias, CUCBA, Universidad de Guadalajara. <mariselh@cencar.udg.mx>.

Dr. Marwin Gutiérrez Riveros

División de Enfermedades Musculoesqueléticas y Reumáticas, INR. CDMX, México. <dr.gmarwin@gmail.com>.

M. en C. Mayra Liliana Ramírez Rentería

Instituto de Neurociencias, CUCBA, Universidad de Guadalajara. <neurogaba@outlook.es>.

Dr. Miguel Ángel Guevara Pérez

Instituto de Neurociencias, CUCBA, Universidad de Guadalajara. <mguevara@cencar.udg.mx>.

Dr. Miguel Ángel López Vázquez

Centro de Investigación Biomédica de Michoacán, IMSS e Instituto de Física y Matemáticas, Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo. <migangelv@yahoo.com.mx>.

Lic. Miriam de Jesús Sánchez Gama

Centro de Neurociencias, Universidad De La Salle Bajío. <mdjsg1992@hotmail.com>.

PhD Student Olivia Le Moëne

Departamento de Psicología. The Artic University Of Norway, Tromsø. <olivia.s.moene@uit.no>.

Dr. Oscar Gutiérrez Coronado

Departamento de Ciencias de la Tierra y de la Vida, Centro Universitario de los Lagos, Universidad de Guadalajara. <ogutierrez@culagos.com.mx>.

Lic. Paola Rivera Ortega

Centro Universitario de Ciencias de la Salud, Universidad de Guadalajara. <paola_elkhound@hotmail.com>.

M. en C. Pedro Manuel Cortés Esparza

Instituto de Neurociencias, CUCBA, Universidad de Guadalajara. <pedro_geko@hotmail.com>.

Dr. Roberto Agustín Prado Alcalá

Departamento de Neurobiología Conductual y Cognitiva. Laboratorio de Aprendizaje y Memoria. Instituto de Neurobiología, UNAM, Campus Juriquilla, Querétaro, Qro. <prado@unam.mx>.

Dra. Rosa María Hidalgo Aguirre

Departamento de Ciencias de la Salud, Academia de Neurociencias, CUValles, Universidad de Guadalajara. <ronyhidalgo@gmail.com>.

Dra. Tania Molina Jiménez

Posgrado en Biología Experimental, Departamento de Biología de la Reproducción, Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa. Ciudad de México. <tamoji05@gmail.com>.

M. en C. Yoana Estrada Reyes

Laboratorio de Neuroplasticidad de los Procesos Cognitivos, Centro de Investigación Biomédica de Michoacán, IMSS. <yoanaestradar@gmail.com>.