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Y a nuestros hijos.

Introducción

POR QUÉ

Que este libro acabara existiendo era muy improbable. Se podría decir —poniendo un poco de dramatismo— que lo tenía casi todo en contra. Cuando la editorial propuso a Maria Blasco escribir una obra divulgativa sobre su área de investigación, el envejecimiento humano, su primera reacción fue decir que no. Maria dirige un productivo laboratorio de biología molecular y además el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), uno de los principales centros de investigación sobre el cáncer en el mundo. En la agenda actual de Maria Blasco no cabe un libro divulgativo. Así que ya en esa primera negativa hubieran podido desvanecerse estas páginas.

Pero en vez de decir «no» de plano, Maria optó por contactar conmigo, Mónica González Salomone, periodista especializada en temas de ciencia. Nos conocemos desde finales de los años noventa, cuando ella ganó una plaza de investigadora del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB). Al sacar la plaza, Maria regresó de su estancia posdoctoral en el Cold Spring Harbor Laboratory (Nueva York, EE. UU.), e inició su propio grupo de investigación. Yo escribía entonces habitualmente en la sección de ciencia del diario El País y cubrí en varias ocasiones su trabajo.

Maria me propuso trabajar juntas en el libro. Y, también, mi primera reacción fue decir «no, gracias».

Ya hay un montón de libros que dan consejos para no envejecer —entiéndase eso como se quiera—. También hay libros de investigadores prestigiosos, la mayoría estadounidenses, que hablan de su particular línea de trabajo. ¿Para qué añadir decenas de miles de palabras más al respecto? Además, en esta área no es fácil distinguir la información honesta. El antiaging mueve una inmensa cantidad de dinero vendiendo toda clase de productos —desde terapias de efectividad dudosa a, por supuesto, libros— que se publicitan con el sello de científicos. ¿Por qué meterse en un jardín tan complicado? ¿Cómo convenceríamos al lector de que la nuestra sí sería buena información? (Porque lo sería, ¿no?)

No fue eso lo que respondí a Maria en nuestra primera conversación telefónica sobre el libro. Sólo lo pensé. Los años de freelance enseñan a pedir casi siempre un prudente tiempo de reflexión. Y menos mal. Porque después de colgar me di cuenta de que, mientras hablábamos, había tomado cuerpo en mi cabeza y crecía ya con vida propia una pregunta, una pregunta más fundamental que la de cómo hacer creíble o atractiva la historia. La pregunta verdaderamente importante era «¿hay una historia?».

Las siguientes semanas me dediqué a escuchar, leer, preguntar, otear cuanto pude a lo largo y ancho de la nube de ideas colectivas. Hice lo que hacen todos los periodistas cuando creen que tal vez, quizá, hay algo... algo interesante que merece ser contado. Olfateé el ambiente.

Y la respuesta fue sí. Sí, sin duda, hay una historia. Y de hecho es tan interesante que rebasa las fronteras de la llamada divulgación científica para entrar de lleno en lo social, en la vida cotidiana, en lo que nos afecta a todos. Es una historia que va más allá de si los trucos para mantenerse joven y guapo funcionan o no, y más allá de hasta cuántos años podremos llegar a vivir en un hipotético futuro. Una historia que toca incluso los valores, el debate de si podemos —y/o debemos— aspirar a liberarnos de las ataduras que nos impone nuestra realidad biológica actual.

La siguiente vez que hablamos Maria y yo fue en su austero despacho de directora del CNIO, bajo la foto del premio Nobel James D. Watson, que es casi el único adorno de la estancia. Y para entonces la cuestión no era ya cómo declinar la oferta de manera amable, sino cómo explicar a la editorial nuestro enfoque. El impulso de rechazar la propuesta se había transformado en ganas intensas de explorar, entender y finalmente contar esta historia.

Se ha hablado mucho de las diferencias entre científicos y periodistas, pero no tanto de lo que tenemos en común. Compartimos, por ejemplo, la curiosidad. Y, también, una especie de cosquilleo que los científicos sienten ante un descubrimiento, y los periodistas ante el aroma de algo que debe ser contado. Este libro existe porque tanto Maria como yo notamos ese cosquilleo.

Lo cierto es que la historia del envejecimiento, agazapada detrás de anuncios de cremas y suplementos nutricionales, es rica, compleja, llena de ingredientes. Su poder se nutre del deseo presumiblemente universal de mantenerse joven, pero no sólo de eso. También de su propia capacidad evocadora: es una historia que alude al futuro (¿lograremos algún día vivir hasta los ciento veinte años, con buena salud?). Sin embargo, no es ciencia ficción. Un inesperado fenómeno del presente, que ha pillado a casi todo el mundo por sorpresa, conecta el envejecimiento muy estrechamente con la realidad cotidiana: la esperanza de vida en los países desarrollados aumenta cada vez más, y más, y más..., sin que se vea un cambio en la tendencia. En 1900 había en España 900 centenarios; ahora hay 9.500, y los demógrafos ponen el foco ya en los supercentenarios, los que pasan de los ciento diez años. Nunca esperé escuchar a científicos del máximo prestigio decir que desconocen cuánto puede vivir un humano.

Lo que conduce a otro elemento clave de la historia: los misterios estrictamente biológicos. Sucede que también quienes investigan la biología del envejecimiento encuentran respuestas que inducen a cambiar el enfoque conceptual, incluso filosófico, del problema. Por ejemplo, en muchos de nosotros —si no en todos— parece profundamente inscrita la idea de que el envejecimiento nos toca; una vez transcurrido un tiempo razonable de juventud nos corresponde envejecer, como antesala de algo tan natural como la muerte. Cualquiera compartiría esa afirmación, ¿verdad?

No exactamente. Si ese enfoque lleva pareja la idea de que el envejecimiento es un proceso inalterable, fuera del alcance de la ciencia, entonces cada vez más expertos niegan la mayor. No, envejecer no nos toca. Ni la evolución, ni la biología molecular, ni la medicina... ni siquiera la ética dice que estamos obligados a envejecer.

Para empezar, el envejecimiento no está previsto por la evolución. La evolución pone toda su fuerza en generar organismos óptimos capaces de reproducirse, y pierde todo interés en quienes ya se han reproducido. En otras palabras, la evolución no ve a los séniors. Ni los favorece, ni los penaliza. No hay presión evolutiva para seleccionar mecanismos que actúen, en ningún sentido, sobre quienes ya han tenido crías. El envejecimiento ocurre por defecto, no porque llegada una cierta edad se active un determinado programa genético terminator (aunque el envejecimiento sí es el resultado de la acción de los genes; más adelante explicaremos esta aparente paradoja).

Esto, que puede parecer poco importante, es para muchos un matiz que otorga libertad conceptual. Si el envejecimiento se considera una orden evolutiva es fácil equipararlo a un mandato ineludible de la vida; y entonces, ¿qué investigador serio se atreverá a enfrentarse a él? El envejecimiento como obligación ha ejercido de barrera mental contra la investigación, y en parte por eso el estudio de los mecanismos biológicos del envejecimiento es un área relativamente joven, nacida para la ciencia moderna hace apenas unas décadas.

Es más, la idea de envejecimiento como proceso ante el que debemos obedientemente claudicar está tan arraigada que alimenta, aún hoy, un intenso debate entre especialistas: ¿qué es enfermedad, y qué vejez invencible y médicamente abandonable? La frontera es importante, porque con el envejecimiento suelen llegar también el cáncer, el alzhéimer, la diabetes, la artrosis, y un largo etcétera de novedades poco agradables. Todas ellas son procesos naturales, y sin embargo pocos dudan que hay que tratarlas. Ahora bien, puesto que todas aparecen cuando el cuerpo envejece, ¿no tiene sentido suponer que comparten elementos comunes, elementos que convendría combatir? ¿Y no equivale eso a combatir el envejecimiento? En otras palabras, a curar el envejecimiento...

Las enfermedades infecciosas, que aún siguen siendo una de las principales causas de muerte en los países en vías de desarrollo, se han combatido y se combaten atacando los virus, bacterias o parásitos que las producen. En los países desarrollados no son las enfermedades infecciosas, sino las cardiovasculares, el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas las principales causas de muerte. Estas patologías están asociadas al proceso de envejecimiento, y muchos investigadores, Maria Blasco incluida, opinan que para luchar contra ellas se debería seguir un camino similar al de las enfermedades infecciosas: atacar el agente causal, que no es otro que el envejecimiento mismo.

Maria asegura que «el germen de las enfermedades asociadas a la edad es el proceso de envejecimiento molecular de nuestras células», un área de investigación que en las últimas dos décadas se ha convertido «en unas de las más activas» de la biomedicina. «Hemos conseguido averiguar qué procesos moleculares son causantes de este proceso de envejecimiento, y esto permitirá, por primera vez, detectar a tiempo, prevenir y tratar más eficientemente esas enfermedades.» Para Maria Blasco, no hay duda de que curando el envejecimiento se evitarían en gran medida el cáncer y el resto de enfermedades asociadas a la edad.

Esta visión no es unánime. Aunque, tal vez, en el fondo el debate sea sólo terminológico. Porque incluso quienes no ven la vejez como enfermedad quieren que la ciencia mitigue la pérdida de función que acarrea, y que evite que las personas mayores se vuelvan dependientes.

En cualquier caso, y al margen de si se llama o no enfermedad al proceso de envejecimiento, lo que revelan los modelos animales es que es posible ralentizarlo. En las últimas décadas, los investigadores han alargado más allá de lo imaginable la vida de moscas, gusanos, ratones y otros organismos con distintas estrategias. Y no es que todos estos animales sufran una vejez larga y difícil; muchos de ellos son, simplemente, seres afortunados que viven más tiempo con buena salud. Más tiempo jóvenes. Es lo que todos querríamos, y es una de las bonitas sorpresas que nos ha deparado la ciencia de vanguardia. En los modelos animales la longevidad no se paga con enfermedad, sino todo lo contrario: es una consecuencia de una salud mejor.

Los humanos, por supuesto, no somos ratones ni gusanos. Los gusanos no desarrollan las enfermedades que azotan a humanos con el envejecimiento, como el cáncer, el fallo renal o el infarto; los ratones en cambio no solo las padecen, sino que además llegan a ellas antes que nosotros —los ratones envejecen mucho más rápido que nosotros, y mueren de enfermedades asociadas al envejecimiento en tan sólo dos o tres años—. Pero, aunque cada especie tiene sus cosas, el mensaje que a través del árbol evolutivo nos mandan nuestros parientes es: vale la pena intentarlo. Nadie ha dicho que vaya a ser fácil, pero vale la pena intentarlo.

No es un mensaje tan extraño. Hay otras muchas pruebas palpables de que la longevidad no es sólo un resultado experimental. Tantas pruebas como supercentenarios. La francesa Jeanne Calment vivió ciento veintidós años. Si ella y otros lo consiguen, es posible. Pero ojo, el objetivo no es una sociedad de supercentenarios dependientes. Maria lo explica así: «No se trata de que vivamos ciento veinte años como los vive hoy una persona de ciento veinte años; se trata de tener setenta años con el aspecto, la salud y la vitalidad de los cuarenta».

Ante eso, un batallón de economistas, políticos, cuidadores, geriatras, planificadores urbanos, demógrafos, responden: «¡Lo necesitamos ya! Es obligatorio conseguir que los años de vida sean saludables». El aumento de la esperanza de vida en los países desarrollados y emergentes es una realidad, y expertos en muchas áreas recuerdan que debe ser visto como un gran triunfo, la conquista de la supervivencia. El precio de no lograrlo es alto: sobrecargados sistemas de salud, de pensiones, sociales... Desde ese punto de vista, curar el envejecimiento es una absoluta necesidad.

En resumen: por primera vez en la historia de la humanidad muchas personas viven casi un siglo, y por primera vez los científicos intentan que todos vivamos incluso más que eso con buena salud. No con elixires ni terapias exóticas, sino aplicando la más pura ortodoxia científica. Durante los meses de elaboración del libro pregunté una y otra vez: «¿No es eso una leyenda, el mito de la eterna juventud?». Por supuesto, no todos los expertos respondieron con el mismo grado de optimismo, pero la mayoría estuvo de acuerdo en que la esperanza de vida con salud puede seguir aumentando.

Así pues, contra todo pronóstico, aquí está este libro. Cuenta una historia de evolución, de especies inmortales, de desacuerdos científicos, de empeños personales, de nutrición y ejercicio, de ratones, gusanos y moscas, de supercentenarios, de terapia génica, de cremas... También, cómo no, de qué hacer o no hacer para vivir más.

Maria Blasco es líder mundial en la investigación con telómeros, unas estructuras proteicas que protegen el extremo de los cromosomas que se acorta cada vez que la célula se divide. La longitud de los telómeros es uno de los biomarcadores más precisos y fiables del paso del tiempo en el organismo, y empieza a considerarse también un indicador de salud. Así que, como no podía ser de otra manera, la investigación de los telómeros es protagonista destacada en el libro. Pero una historia tan rica debe tener muchos caracteres. En este viaje conjunto para entender y contar cómo se consigue la longevidad, Maria Blasco y yo hemos entrevistado a paleontólogos, demógrafos, físicos, médicos, genetistas, geriatras... Hemos visitado residencias de mayores y parafarmacias. Hemos pensado, hemos hablado, hemos intercambiado cientos de correos electrónicos... Nos hemos divertido mucho.

Esperamos que ustedes disfruten la aventura tanto como nosotras.

Capítulo 1

PRESENTE

El primer intento (en ratones) de tratar una enfermedad atacando una causa fundamental del envejecimiento

Una historia sobre el envejecimiento no puede empezar por el principio, porque no lo tiene. Es decir, sí lo tiene, seguro, pero se pierde en el origen de los tiempos. ¿Quién sabe cuándo empezaron los humanos a preguntarse el porqué de su propio deterioro con el paso del tiempo? Parece que la búsqueda de la inmortalidad está ya en la obra épica más antigua conocida, el Poema de Gilgamesh, escrito en sumerio en tablillas de arcilla en algún momento entre los siglos XXV y XXII a. C. Pero no es cosa de remontarse tan atrás.

¿Quizá podríamos empezar por el futuro? Imagínense a ustedes mismos con noventa y cinco años planificando el viaje al Amazonas que no pudieron hacer a los cuarenta, con los niños pequeños y los días de vacaciones dolorosamente contados.

Pero a Maria Blasco y a mí nos parece que el presente de la investigación en envejecimiento no necesita emoción extra. No vamos a invocar ensoñaciones futuristas. Es ahora cuando crece cada vez más el número de laboratorios donde se investigan las causas del envejecimiento, ahora cuando los demógrafos discuten si la esperanza de vida seguirá aumentando, y ahora cuando los grandes inversores se lanzan de cabeza a buscar fármacos y terapias que prolonguen nuestra vida. ¿De verdad, de verdad, creen posible estas personas que podremos vivir más y mejor? En el presente hay intriga y misterios. Hay retos científicos, médicos, éticos... Hay un montón de libros que salen o están a punto de salir —¡oh!, ¡qué gran incentivo, escribir sintiendo en el cuello el aliento de la competencia!

En el presente hay de sobra. Por eso nuestra historia arranca en dos escenarios del aquí y del ahora. Uno es el laboratorio de Maria, donde un joven investigador sin la más mínima intención de trabajar en envejecimiento —inicialmente— acaba de publicar un trabajo que confirma una de las hipótesis centrales del área. El otro es la consulta de un geriatra que anhela tener una forma precisa de medir cómo envejecen las personas.

DE RATONES...

Lo que más me impresiona al llegar, esta tarde de abril, a la cita con Christian Bär es simple y llanamente la falta de sitio. Son ya más de las seis y el laboratorio está en calma, pero la poca separación entre el hueco que ocupa mi anfitrión y el de su vecino sugieren un entorno densamente poblado y con máxima actividad. Lápices, publicaciones, cuadernos, reactivos, probetas en sus soportes, batas, fotos familiares... conforman la huella que dejan tras de sí personas que pasan el día tratando de entender el funcionamiento del cuerpo humano, para poder repararlo en caso de necesidad.

Christian Bär tiene ojos claros que observan atentos al interlocutor. Este joven investigador nacido y formado en Alemania e Inglaterra llegó al CNIO en 2012 buscando una nueva línea de investigación, un reto biomédico por estrenar. Tras su doctorado en genética, quería explorar una idea que le había interesado mucho durante la carrera: una enzima que convertía en inmortales las células tumorales. Bär quería explorar la posibilidad de bloquearla como estrategia para combatir el cáncer. El cáncer lo integran células que han perdido la capacidad de morirse y proliferan anárquicas, insensibles a toda llamada al autocontrol. Quitar la inmortalidad al cáncer bloqueando la enzima que otorga tal habilidad parecía una buena táctica.

Pero cuando Bär se enteró de los resultados del grupo de Maria Blasco en el CNIO, cambió de idea.

«Lo primero que pensé al ver los resultados del grupo de Blasco fue... Wow!», cuenta. Wow! En los años setenta, un astrónomo de un proyecto de búsqueda de vida extraterrestre anotó esa misma expresión (wow, en inglés) junto a lo que parecía la señal de una civilización no humana. Siempre es un wow, audible o no, lo que marca el despertar del instinto de caza intelectual. El famoso wow de los setenta —para profundizadores: corresponde a Jerry R. Ehman, del proyecto SETI— parece haber quedado en nada, pese a las muchas búsquedas posteriores. El de Christian Bär, sin embargo, sí ha tenido consecuencias.

La enzima que interesaba a Bär se llama telomerasa y efectivamente en el grupo de Maria se trabaja con ella. Pero no sólo se hace lo que Bär quería hacer (en el año 2000, el grupo de Maria fue el primero en demostrar que si se eliminaba de ratones estos tenían menos cáncer). Además de bloquearla como forma de combatir el cáncer, también se promueve su expresión. Y al hacerlo se observa que los ratones viven más tiempo, con energía, con salud y... sin cáncer. En otras palabras: se usa la telomerasa para rejuvenecer a los ratones y prolongar su vida en buenas condiciones. Wow! ¿Cómo una enzima clave para que las células se conviertan en cancerígenas puede a la vez funcionar como fuente de eterna juventud para el organismo en su conjunto, en ratones al menos?

Ésa fue la pregunta cebo para la curiosidad de Bär, y la que le ha llevado a convertirse hoy, a mediados de 2015, en el orgulloso primer firmante de un trabajo que usa la telomerasa para tratar en ratones el infarto de miocardio, una de las principales causas de muerte en el mundo desarrollado.

Es lo que he venido a que me cuente esta tarde, y él se dispone a explicarme sus resultados con la precisión de un investigador meticuloso que no quiere saltarse ningún paso. En las diapositivas del PowerPoint se suceden imágenes y gráficos de ratones, de sus tejidos, de sus genes.

«Con este trabajo queríamos saber si se puede tratar el infarto haciendo que las células del tejido cardíaco tengan telomerasa —dice Bär—. No ha sido nada fácil. Primero, tratamos a los ratones con telomerasa. Después, provocamos un infarto a los animales, algo bastante complicado porque el corazón de los ratones es más pequeño que un guisante y late unas quinientas veces por segundo. La técnica que trabaja con nuestro grupo, Rosa Serrano, conseguía con una destreza asombrosa ligar la arteria coronaria de los ratones para cortar el flujo sanguíneo y provocarles así el infarto. Operaba a seis ratones al día. Y lo hicimos en más de un centenar.»¹

Entre el bosque de detalles del experimento, lo que queda meridianamente claro es que los resultados son alentadores y sus autores están encantados. La telomerasa rejuvenece el tejido cardíaco de los animales, y como consecuencia la supervivencia de los ratones tras el infarto aumenta de forma significativa —un 17 %, una cifra nada pequeña para un experimento que aborda una vía terapéutica del todo nueva.

«Hemos descubierto que tras un infarto de miocardio los corazones que expresan telomerasa muestran menos dilatación cardíaca, mejor función ventricular y cicatrices más pequeñas debidas al infarto [...] —escriben Bär y los demás coautores, en el artículo publicado en diciembre de 2014 en Nature Communications—. Nuestro trabajo sugiere que la activación de la telomerasa podría ser una estrategia terapéutica para prevenir el fallo cardíaco tras el infarto de miocardio.»²

Maria es la última firmante del trabajo, lo que la identifica como directora y autora intelectual. Hoy en día, la investigación biomédica siempre se hace en equipo, en grupos que buscan aprovechar lo mejor de cada uno: la frescura, originalidad y empuje de los más jóvenes, a menudo estudiantes de doctorado; la habilidad de los técnicos; la experiencia y la visión de los séniors. Por piramidal que sea la estructura, las jefas y los jefes de grupo suelen recordar que, en ciencia, el flujo de ideas es horizontal. A Maria le gusta la metáfora del cine: «El director de la peli tiene la idea, el sueño, la visión, y se asegura de materializarla consiguiendo financiación y dirigiendo a un equipo de profesionales que, por supuesto, también ponen sus ideas y su saber hacer. Un proyecto científico es análogo».

El nuevo trabajo muestra que la telomerasa, de cuyo poder rejuvenecedor ya había indicios, serviría específicamente para tratar el infarto. ¿Por qué el infarto? Sucede que Bär, al entrar en el grupo del CNIO, se ha metido de cabeza en una de las áreas más novedosas, activas y —según varios criterios— controvertidas de la biomedicina actual: la investigación de los procesos que intervienen en el envejecimiento humano, y de cómo combatirlos. Y, en esta área, una de las hipótesis más extendidas es que el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y el resto de dolencias asociadas a la edad están conectadas precisamente por eso: por la edad. Por el envejecimiento. La hipótesis del trabajo sobre el infarto es que, si el envejecimiento se puede tratar con telomerasa, también las enfermedades del envejecimiento deben poder ser tratadas con telomerasa.

Perdón, ¿tratar el envejecimiento? O evitarlo. O ralentizarlo. Cada investigador elige un término u otro en función de su grado personal de optimismo, y tal vez de efectismo. El hecho es que en las últimas décadas una sucesión de descubrimientos, algunos inesperados y otros muy activamente buscados, han provocado una tormenta en lo que se creía saber sobre el envejecimiento. En relativamente poco tiempo, el envejecimiento ha dejado de ser considerado un castigo inevitable, inalterable, prefijado, para empezar a ser visto como un fenómeno sobre el que se puede actuar. Y quienes lo investigan no son gurús en busca del mito de la eterna juventud, sino prestigiosos integrantes de la más pura ortodoxia de la biología actual. Son investigadores dispuestos a pensar en el envejecimiento casi como en una enfermedad —y sin casi—, y además una enfermedad especialmente poderosa, porque de ella derivan muchas otras.

Maria Blasco se alinea con total convicción entre quienes defienden esta visión. Y los resultados del trabajo sobre el infarto son un tanto experimental a su favor.

¿Tendrán razón? ¿Y si de verdad hubiera un anillo para dominarlos a todos? Una solución común, un único tratamiento preventivo capaz de eliminar de un plumazo el cáncer, la osteoporosis, la diabetes, las enfermedades cardiovasculares y las neurodegenerativas, incluido el alzhéimer... Ése es el ambicioso trasfondo del wow de Christian Bär. Él quería atacar el cáncer y se ha encontrado con una estrategia para combatir el cáncer y también muchas otras enfermedades; una estrategia que, sin ser la única hoy en investigación para tratar el envejecimiento, es, a la luz de los resultados, cuando menos prometedora.

La telomerasa se descubrió en 1985 y desde entonces los avances en su estudio han sido tan rápidos como los de la propia investigación en envejecimiento. En realidad, el contexto es aún más amplio, e incluye la evolución del conjunto de la biología molecular en las últimas décadas. En medio siglo, los hallazgos en biología han dado la vuelta a lo que se sabía sobre cuestiones tan insertas en la cultura como por qué nos parecemos a nuestros padres, o qué son realmente muchas de las enfermedades que padecemos. El mero concepto de gen traza una barrera generacional: hoy día cualquier adolescente del mundo desarrollado sabe al menos de forma aproximada lo que es un gen, pero ¿y sus abuelos, que, por muy jóvenes que sean, difícilmente lo habrán estudiado en primaria?

En 1953, James D. Watson y Francis Crick descubrieron la estructura de la molécula de la vida, el ácido desoxiribonucleico, o ADN de manera abreviada. A mediados de los años sesenta se descifró el código universal por el que las piezas que componen la molécula de ADN, las llamadas bases, se traducen en piezas de proteínas, los aminoácidos —con la contribución del español Severo Ochoa—. Y en los años noventa empezó el trabajo para secuenciar genomas de distintas especies, en especial —por supuesto— los genomas humano y de ratón, completados a principios del siglo XXI.

Desde entonces la biología molecular ha sido una fábrica de titulares. Hoy se ha descifrado ya la información empaquetada en el ADN de miles de especies y se ha aprendido incluso a modificar esa información. Los biólogos del siglo XXI han dado los primeros pasos hacia la comprensión, y el control, de las órdenes que dirigen la construcción y el funcionamiento de los seres vivos en el universo interior del núcleo celular, a escalas de millonésimas de milímetro.

La telomerasa es una de las decenas de miles de proteínas que integran el cuerpo humano, una pieza cuyas sorprendentes funciones en todo el engranaje se han ido desvelando en un serial científico de treinta años de duración, aún inconcluso.

La clave está en que la telomerasa interfiere con una especie de reloj biológico que marca el envejecimiento de la célula. Cada vez que las células se dividen deben duplicar su material genético, el ADN, empaquetado en los cromosomas. Pero el propio modo de funcionamiento del mecanismo de réplica impide que el extremo de cada cromosoma sea copiado hasta el final y, como consecuencia, en cada división el cromosoma se vuelve más corto. Lo que se acorta, específicamente, es una estructura de ADN y proteínas llamada telómero, un capuchón protector que constituye el extremo de cada cromosoma. Cuantas más divisiones celulares, más corto el telómero... y más vieja la célula. El acortamiento de los telómeros da una medida del número de veces que se ha dividido la célula y de su edad.

Lo que hace la telomerasa es ir en contra de este proceso. La telomerasa es la enzima que hace que vuelva a crecer el ADN de los telómeros, es el botón de stop del cronómetro. Es la que para el reloj. De ahí mana su poder regenerador, y de ahí su relación con el envejecimiento no sólo de la célula, sino, posiblemente —para Maria, con toda probabilidad—, de todo el organismo. La telomerasa es un freno al envejecimiento.

Lo que sucede es que el cuerpo no está constantemente generando telomerasa. En la mayoría de las células del organismo adulto, el gen de la telomerasa, aunque está, no se activa —los biólogos dicen que no se expresa—, y como resultado la telomerasa no se produce. Por eso las personas de más edad tienen de media los telómeros más cortos que las jóvenes; sus células se han dividido más veces, y además apenas tienen telomerasa alarga-telómeros.

Christian Bär me muestra en la pantalla una imagen llena de pequeños puntos más oscuros. Son las células del tejido cardíaco y, dentro de sus núcleos, los cromosomas. Los puntos son los extremos, los telómeros. Es decir, la pantalla nos muestra el equivalente a hacer zoom en nuestras células: dentro de las células, los núcleos; en los núcleos, los cromosomas; en los extremos de los cromosomas, los telómeros.

«Podemos medir los telómeros —dice Bär—. Y podemos ver que los telómeros de las células del tejido cardíaco de los ratones con telomerasa son más largos, como los de una célula más joven, que se ha dividido menos. Por eso no tenemos duda alguna de que la telomerasa está haciendo bien su trabajo.»

El infarto de miocardio se produce cuando se obstruye una arteria coronaria y parte del tejido cardíaco muere por falta de riego sanguíneo. En el trabajo de Bär y Maria, la idea era lograr que las células del corazón expresaran telomerasa ya antes del infarto, de forma que, una vez sufrido éste, pudieran regenerarse y recuperar el área necrótica. Normalmente, cuando se produce un infarto, el organismo trata de reparar la herida con una cicatriz hecha de un tipo de células, los fibroblastos, que no son contráctiles y que por tanto no pueden cumplir la función cardíaca. No es la mejor opción, es más bien un parche, pero el cuerpo recurre a ella porque el tejido cardíaco adulto no se regenera, sobre todo con el envejecimiento. Al promover la regeneración de las células contráctiles del músculo cardíaco mediante la telomerasa, el parche de fibroblastos ya no hace falta y el corazón puede seguir latiendo.

¿Por qué la telomerasa favorece la regeneración? Al reparar los telómeros, la telomerasa evita que haya telómeros muy cortos en la célula. Los telómeros muy cortos provocan daños importantes, que hacen que la célula o bien deje de dividirse o bien opte por suicidarse; en ambos casos, el tejido pierde su capacidad regenerativa. En un tejido infartado joven, constituido por células de telómeros largos, la regeneración es mucho más sencilla que en un tejido de células viejas.

De hecho, los biólogos que estudian el desarrollo del organismo saben que el corazón de un ratón sí tiene la capacidad de regenerarse por completo, pero sólo hasta poco después del nacimiento. Maria sabe, porque lo descubrió ella misma, que esos primeros días de vida en que hay regeneración cardíaca coinciden con uno de los escasos periodos vitales en que se genera mucha telomerasa en las células. Transcurrida esa breve etapa comienza el proceso de acortamiento progresivo de los telómeros, porque el cuerpo ya deja de producir telomerasa en la mayor parte de sus células.

Cuando preparé la nota de prensa sobre este trabajo para que el CNIO la enviara a los medios, busqué la valoración de un experto no implicado. Contacté con un cardiólogo que investiga la regeneración cardíaca, Francisco Fernández-Avilés, jefe del servicio de cardiología del Hospital General Universitario Gregorio Marañón de Madrid. Me respondió en seguida: «Este trabajo es impresionante por el ingenio y la metodología, y totalmente disruptivo desde el punto de vista clínico, ya que abre vías nunca exploradas previamente para tratar las enfermedades del corazón».

Maria está convencida de que uno de los efectos del paso del tiempo en el organismo es el acortamiento de los telómeros. Su idea y la de muchos otros es que con los años —o, dicho de forma más precisa, con los daños acumulados a lo largo de los años, entre ellos el desgaste de los telómeros— los tejidos pierden capacidad regenerativa y que este proceso puede combatirse haciendo que las células expresen telomerasa.

Por eso, la primera vez que Maria me habló en detalle del trabajo sobre el infarto, justo antes de presentarme a Christian Bär, estaba pletórica por los resultados: «Para mí no hay duda de que el acortamiento de los telómeros es uno de los mecanismos básicos del envejecimiento. Y este resultado es el primero que respalda la hipótesis de que curando el envejecimiento se curan también sus enfermedades; ésta es la primera vez que se trata una enfermedad de la edad con una estrategia dirigida a un proceso de la edad misma —me dijo—. Ahora que lo hemos hecho con el infarto, lo haremos también con el alzhéimer y con las demás. Lo que estamos tratando es el envejecimiento. Igual que la única manera de acabar con las enfermedades infecciosas ha sido identificar y matar los gérmenes, la única manera de tratar eficientemente las enfermedades que matan a nuestra sociedad será acabar con su germen, que no es otro que el proceso de envejecimiento».

Si la estrategia da resultado, la pujante investigación de las últimas décadas en el área del envejecimiento habrá generado una terapia con que hacer frente a un reto acuciante: lograr que puedan disfrutar de su supervivencia las millones de personas que, en el mundo desarrollado, viven hoy mucho más tiempo del que vivieron sus padres y sus abuelos. En palabras de Maria: «Estaremos ayudando a prevenir y tratar eficazmente enfermedades asociadas a la edad, y ése es el objetivo principal de nuestra investigación: entender y curar enfermedades. Es un objetivo para ahora mismo, porque cada vez vivimos más, y tenemos que conseguir que esos años sean años de vida».

En la pantalla de Bär han aparecido dos ratones de color marrón oscuro con vivos ojillos negros. Las imágenes los muestran haciendo equilibrios sobre una cuerda, una de las muchas pruebas con que los experimentadores intentan medir su salud, agilidad, forma física... En última instancia, su grado de juventud. La gráfica que acompaña las fotos indica que los ratones con telomerasa ganan por goleada.

... Y HOMBRES

Leocadio Rodríguez no trabaja con ratones, sino con personas. No pasa la mayor parte de su tiempo en un laboratorio, sino en un hospital. No combate el envejecimiento, sino que lo mira a la cara todos los días. Leocadio Rodríguez, jefe del servicio de geriatría del Hospital Universitario de Getafe (Madrid), cree que es tan absurdo esforzarse en curar el envejecimiento como tratar de enseñar a andar a un bebé de pocos meses. Lo que sí hay que hacer, lo que sí es, en su opinión, «una de las prioridades de la biomedicina actual», es mejorar la vivencia de la vejez evitando la dependencia.

«Ya he hablado con Maria sobre esto», me dice esta mañana en su despacho, una estancia funcional, sin lujos, con abundantes pero ordenados papeles: publicaciones científicas, libros...

Él y sus colegas han sido testigos de cómo la gerontología y la geriatría, áreas hasta hace poco marginales tanto de la medicina como de la investigación biomédica, se ponían de moda y, además, se enriquecían con enfoques distintos al tradicional. Muchos de los que conforman esta nueva ola de investigadores llegados al universo del envejecimiento proceden de la biología molecular, y estudian el fenómeno desde dentro, buscando en las células el equivalente bioquímico de la pérdida de vigor vital.

—Es muy interesante que científicos de muy alto nivel, procedentes de la investigación básica, se interesen ahora por el envejecimiento. Sólo que cuando uno trabaja con seres humanos esto no es investigación básica, no estamos hablando de experimentos en que controlas todas las variables. No es lo mismo.

—¿Quiere decir que no tiene sentido investigar los mecanismos básicos del envejecimiento?

—No, no me entienda mal. Es magnífico que el envejecimiento se haya convertido en un tema central de la biología. Es magnífico que investigadores de primerísima fila se ocupen de esto, porque lo que encuentren será muy útil para entender los mecanismos de la pérdida de función. Y eventualmente para prevenirla. Pero eso que dicen de que el envejecimiento se puede curar es un grave error conceptual. El envejecimiento es una etapa de la vida, sin más. Se puede decir lo que se quiera, prometer lo que se quiera, pero el hecho es que a partir de cierta edad vamos para abajo. Y vamos para abajo. Podrá modificarse la velocidad con que caemos, pero caemos —dice.

—Entonces, ¿no se puede hacer nada contra el envejecimiento?

—Lo que quiero decir es que el envejecimiento no se cura. Pero claro que sí se pueden hacer cosas. Muchas. Sí se puede evitar la pérdida de función, y debemos concentrarnos en ello. Hoy sabemos que la pérdida de función no es una consecuencia inevitable del envejecimiento. Lo que ocurre es que sabemos aún muy poco sobre lo que condiciona el deterioro de la función, y ésa debería ser, desde el punto de vista social, médico y científico, la prioridad absoluta. Desentrañar los mecanismos del deterioro funcional.

Rodríguez tiene el estrés bajo control. Con una sonrisa afable, inmune a la intensa actividad —en media hora tocan a su puerta estudiantes de medicina, colegas y... no, los pacientes no tocan, esperan fuera, pero están—, el geriatra celebra el auge de su área. Cómo no. Él también investiga. Lidera la Red Temática de Investigación Cooperativa en Envejecimiento y Fragilidad (RETICEF), que agrupa investigadores de toda España, y además varios proyectos europeos dentro del European Innovation Partnership on Active Healthy Aging (EIP-AHA). En 2001 escribía junto con Jesús López Arrieta en una publicación de la Sociedad Española de Medicina Geriátrica (SEMEG): «El tradicional atraso de la gerontología [...] respecto a otras ramas de la ciencia básica y médica era hasta muy recientemente un lugar común. [...] La investigación biogerontológica [...] sufre un manifiesto estancamiento durante todo el segundo tercio del siglo XX, para volver a emerger con gran fuerza en las últimas dos décadas de la centuria.»

Y muy oportunamente. Europa es el continente más envejecido del mundo. La revista médica The Lancet recordaba en 2013 que «la proporción de europeos de sesenta y cinco años o más ya superó a la de personas de menos de quince años en 2008». En 2060 habrá al menos dos europeos mayores de sesenta y cinco años por cada niño de menos de quince. Y el incremento entre la población muy anciana, de ochenta o más, será aún más pronunciado: entre 2008 y 2060 habrá llegado a triplicarse, advierte The Lancet.

Para Rodríguez, las estadísticas son pacientes. Él ve en su consulta el extremo final de la vida humana; personas que al entrar en los ochenta no escapan a la pérdida de vigor, vitalidad, fuerza, masa ósea, agilidad mental... Incluso tras haberse librado de enfermedades cardiovasculares y del cáncer, muchos mayores se vuelven frágiles —más vulnerables, más susceptibles de enfermar— y a menudo dependientes.

Pero no todas las personas mayores son así. «Todos conocemos a alguien que con ochenta años juega al golf, pasea por el Retiro, se va de viaje —dice Rodríguez—. No todos los ochenta son los mismos ochenta. Lo que queremos conseguir es que cada vez más octogenarios sean del primer tipo. Nuestro objetivo hoy es vivir mejor, y mejor significa más tiempo independiente; eres viejo en el momento en que necesitas ayuda para hacer algo.»

¿Cuál es la situación en la Europa actual? ¿Viven los mayores europeos con salud o son sobre todo población dependiente? Rodríguez titubea un poco y se decide por un «en eso todavía tenemos que mejorar».

Los datos le dan la razón, sobre todo en el titubeo: no son concluyentes. Ya sea porque es mucho más difícil de medir el estado de salud que la muerte, ya porque no todos los países saben o pueden analizarse a sí mismos con honestidad y buenas estadísticas —y, por tanto, no todos aportan datos comparables—, los estudios sobre la calidad de vida de los europeos mayores y muy mayores arrojan resultados dispares.

Los demógrafos tienen tres teorías para tratar la cuestión. Una es la llamada compresión de la morbilidad: la gente vive más años con buena salud y el período de enfermedad se acorta. La teoría opuesta es la expansión de la morbilidad, que apuesta por más años de vida, pero también de enfermedad. La tercera hipótesis es la del equilibrio dinámico, en que se retrasa la muerte tanto como la morbilidad y, por tanto, el tiempo de vida con enfermedad no varía.

«Las evidencias sobre cuál es la tendencia dominante son confusas», escribe Bernd Rechel, de la London School of Hygiene and Tropical Medicine, en el artículo «Ageing in the European Union», publicado en 2013 en la revista The Lancet.³ Hay «diferencias en medidas e indicadores», así como «diferencias entre países y dificultades a la hora de distinguir entre formas de enfermedad y de discapacidad». Por ejemplo, una mujer de ochenta años que viva en un barrio con aceras preparadas para ir con andador tal vez pueda hacer sola su compra, y si se le pregunta dirá que no es dependiente; pero si viviera en un cuarto sin ascensor necesitaría mucha ayuda, aunque su salud fuera mejor.

Según algunas estadísticas, la frecuencia de las formas más graves de discapacidad parece haber disminuido en Europa, mientras que con las menos graves ocurre lo contrario. Hay evidencias que apuntan a que «la gente pasa más tiempo con buena salud», señala Rechel. Pero los datos de Eurostat sugieren que, de media, la esperanza de vida en la Unión Europea ha aumentado más rápido que la esperanza de vida con salud. Lo único claro, para los autores del trabajo en The Lancet, es que «hay que ser muy cautos en las declaraciones relativas a la compresión de la morbilidad».

Los datos de Eurostat muestran grandes diferencias entre países: en Eslovaquia, en 2010, los hombres sólo vivían 52,3 años saludables, mientras que en Suecia alcanzaban los 71,7 años. En España, la diferencia entre aumento de esperanza de vida y número de años con salud es importante. En la primera, batimos el récord: en Madrid, según datos de 2012, la esperanza de vida media al nacer es de 84,2 años. La media en toda España es de 82,5 años, y en Europa, de 80,3 años. En cambio, la media de años con salud en España ronda los 68 años.

¿Cómo puede ser tan difícil medir el estado de salud? Para quien mira desde fuera el área, es una sorpresa advertir lo complejo de encontrar datos de calidad, fiables, cuando lo que se mide son grandes grupos de personas. Para empezar, no existe una definición biológica precisa de envejecimiento saludable. O exitoso.

En 1987, los gerontólogos estadounidenses John Rowe y Robert Kahn publicaron un trabajo en la revista Science sobre lo que dieron en llamar successful aging, «envejecimiento con éxito». El texto llamaba la atención sobre las diferencias entre ser viejo y estar enfermo, y transmitía el mensaje de que sí se puede hacer mucho por añadir vida a los años. «Los efectos del proceso de envejecimiento en sí mismo han sido exagerados, e infraestimados los efectos de la dieta, el ejercicio, los hábitos personales y los factores psicosociales —escribieron Rowe y Kahn—. En el envejecimiento con éxito los factores extrínsecos juegan un papel neutral o positivo.»⁴

Así, enfatizando la importancia de lo que —al menos en parte— depende de decisiones personales, ese trabajo impulsó un cambio de paradigma. Del tratamiento de la enfermedad y la discapacidad se pasó a una investigación centrada en cómo hacer posible un buen envejecimiento. Pero, volviendo a lo de antes, ¿qué es eso exactamente? Para Rowe y Kahn, envejecer con éxito significa no padecer enfermedades o discapacidad; disfrutar de una buena función mental y física; y tener una vida social activa. Durante los años posteriores a la publicación de su trabajo se han sucedido los esfuerzos por refinar esta definición y el debate sigue abierto. En 2015, la revista The Gerontologist⁵ dedicó un número especial a las secuelas del trabajo de 1987; la conclusión es que sigue sin haber unanimidad sobre qué caracteriza, con precisión, el envejecimiento del tipo que todos querríamos tener.

Ese desconocimiento tiene una versión molecular: tampoco hay aún unanimidad sobre qué marcadores bioquímicos pueden medir el ritmo de avance hacia la fragilidad y la temida dependencia. Y «encontrar estos biomarcadores está considerado uno de los principales requisitos para prevenir la pérdida de función», dice Leocadio Rodríguez.

Medir con qué rapidez se está envejeciendo no es (sólo) una cuestión de vanidad y arrugas. Los médicos que cabalgan en el día a día de un servicio de geriatría toman decisiones que afectan la calidad de los últimos años de vida de una persona, y para ellos los vacíos en el conocimiento se vuelven dolorosamente patentes. Identificar «a aquellos en riesgo de volverse dependientes» sería de gran ayuda para tratar de evitarlo, dice Rodríguez. Él coordina actualmente un amplio proyecto de investigación europeo llamado Frailomic, que busca estos biomarcadores en muestras de sangre y orina de 75.000 personas de ocho cohortes diferentes. De hecho, fue este proyecto europeo lo que puso en contacto a Leocadio Rodríguez y Maria Blasco —la longitud de los telómeros se estudia como biomarcador de envejecimiento.

Mientras llegan los resultados de Frailomic, adelantamos el marcador que él y muchos de sus colegas consideran hoy más práctico e informativo del ritmo al que se está envejeciendo: la velocidad de la marcha.

«Tan simple como eso. Es un biomarcador muy sencillo y eficaz. ¿Ha visto las marcas en el suelo en el pasillo de fuera? Son para las pruebas. Les hacemos recorrer unos metros y medimos lo que tardan en hacerlo», dice Rodríguez.

Me enseña un trabajo publicado en 2011 en la prestigiosa revista médica Journal of the American Medical Association (JAMA),⁶ con escalofriantes tablas que predicen cuánto le queda de vida a una persona que, a una edad dada a partir de los sesenta y cinco, camina a tal o cual velocidad. Los investigadores aseguran que ofrece un método fácil, rápido y barato de detectar a los más próximos a la fragilidad y la dependencia.

«¿Por qué la velocidad de la marcha predice la supervivencia?», se preguntan los autores, encabezados por Stephanie Studenski, actualmente en el National Institute on Aging (NIA) estadounidense. «Caminar requiere energía, control de movimiento, y exige el trabajo de múltiples órganos, como el corazón, los pulmones, los sistemas circulatorio, nervioso y músculo-esquelético.» La velocidad de la marcha, señalan, podría estar reflejando problemas que no han sido aún detectados por otros síntomas.

A partir de ahora, meteré prisa a mis padres cuando vayamos de paseo.

Capítulo 2

LONGEVIDAD

De cómo los científicos descubrieron que es posible cambiar la duración de la vida de cada especie. El despertar de la moderna ciencia del envejecimiento y la primera oleada de las empresas antiedad

El viaje de vuelta del Hospital Universitario de Getafe, en tren de Cercanías, es mentalmente turbulento. Cruzamos un entorno urbano indefinido, de trastienda de ciudad grande. Hay grafitis y descampados. El día es gris. Tras varios meses recabando información sobre la investigación del envejecimiento —sus orígenes, sus objetivos, sus hitos, sus fracasos, sus promesas—, los conceptos siguen volando desordenados.

Es innegable que el área está en auge. Es constante el goteo de noticias sobre experimentos en que se prolonga la vida a animales de laboratorio. Y se suceden los reportajes, tertulias, entrevistas que destacan la necesidad de que una población envejecida sea, además, saludable. Pero ¿se cruzan ambos hechos? Los descubrimientos de los titulares, ¿servirán realmente para mejorar la vida a los ochenta años y más allá?

A veces parece, según a quién se escuche, que el objetivo de envejecer bien corre separado, de espaldas, a la búsqueda de la longevidad, y viceversa. No es el caso de Maria, para quien la prolongación de la vida es un extra que llega por sí mismo cuando la salud mejora, un bienvenido efecto secundario. «Nuestra prioridad es mejorar la salud —me ha dicho—. Pero es que al mejorar la salud resulta que vivimos más tiempo ¡y mejor! Es lo que vemos que ocurre en los ratones.»

Pero para otros investigadores vivir más es el primer y declarado objetivo, lo que a su vez genera —en esta subjetivísima clasificación de los científicos del envejecimiento— una tercera categoría de escépticos: aquellos que opinan que alargar la vida más allá de lo ya logrado es inviable, y que quien diga lo contrario es un vendedor de humo interesado en enriquecerse.

Es difícil orientarse entre tanta diversidad de enfoques sobre una cuestión tan existencial como la duración y la estructura de la vida misma. Y entre tantas voces plenamente acreditadas para pronunciarse. Hay una especie de línea de madurez en la carrera periodística que se cruza cuando se acepta que hasta las personas más cualificadas cometen errores, o tienen prejuicios, o se dejan llevar por preferencias, o por el deseo de ganar dinero. O simplemente discrepan. Ya lo dijo Wilder (Billy): nadie es perfecto. Ni siquiera los científicos.

En cualquier caso, los desacuerdos son comunes en ciencia. Son, de hecho, lo que mueve la ciencia. Cuando conté a Maria que para Leocadio Rodríguez el envejecimiento no es ni mucho menos una enfermedad, respondió: «Llamar o no enfermedad al envejecimiento es una cuestión de detalle, conceptual, y sólo una medida de hasta dónde llegan hoy la tecnología y el conocimiento. Si para solucionar los problemas hay que atacar las causas del envejecimiento como si fueran una enfermedad, ¡bienvenido sea el concepto! Hasta hace poco también era normal que murieran muchos niños antes de los cinco años y las mujeres en los partos. ¿Debemos conformarnos con lo que es normal sólo porque no sabemos cómo evitarlo?».

Sin embargo, en lo que respecta al intento de alargar la vida, la sana discrepancia científica es un punto demasiado agria, y se enriquece con elementos ajenos a la mera búsqueda de conocimiento. ¿Quién acabará teniendo razón? ¿Está la avaricia contaminando en esta área la bella idea de la ciencia nacida del deseo innato, puro, de entender? Desde el punto de vista económico, el sector antienvejecimiento es un «mercado de futuros» alimentado por un fin último de valor incalculable: ¡la eterna juventud! El resultado es cualquier cosa menos un área de investigación tranquila.

Además, la irrupción de la longevidad en el área del envejecimiento ha situado puerta con puerta dos objetivos muy distantes entre sí en la imaginación colectiva: uno es acabar la vida en buenas condiciones; el otro, vivir más. Puede que ambos tengan mucho en común —o quizá, como dice Maria, sean el mismo—. Pero lo indudable es que su grado de interés mediático es diferente. La idea de envejecer bien, por prioritaria que sea, no es ni la mitad de atractiva para los medios que el sueño de la eterna juventud.

«Centrar la investigación actual sobre el envejecimiento en la longevidad es un error grave —me ha insistido Leocadio Rodríguez—. El objetivo hoy no es vivir más, sino mejor. Si logramos vivir ciento cincuenta años, ¡magnífico! Pero no es la prioridad. Y no creo que se consiga.»

Pero cuidado, la longevidad no sólo ha traído conflictos. La posibilidad de prolongar la vida se ha revelado un potente imán para científicos brillantes. Lo que impulsó la investigación en envejecimiento hace unas décadas no fue el deseo de mejorar la salud de los mayores, sino una serie de inesperados descubrimientos relativos a la longevidad. Esos descubrimientos mostraron que la duración de la vida de cada especie es maleable, se puede cambiar, y fue este hecho tan contrario al dogma establecido lo que atrajo al área a los biólogos moleculares.

De repente, la posibilidad de alargar la vida humana —la juventud humana— se convirtió en un objetivo difícil de conseguir pero real, y la investigación en envejecimiento empezó a compartir frontera con la no siempre rigurosa, pero siempre floreciente, industria del antiaging.

Los inesperados descubrimientos que echaron a andar la rueda tuvieron como protagonista al que hoy es el animal mejor conocido, comprendido más en profundidad, que surca la faz de la Tierra. Un animal sorprendente y maravilloso. Un gusano.

DE GUSANOS

Observarlos en el microscopio es fascinante. Hipnótico. Sus cuerpos transparentes serpentean sobre el fondo blanco con la elegancia que recoge su nombre, Caenorhabditis elegans —o C. elegans, simplemente—. Los ondulantes seres cruzan decididos el campo de visión como si realmente necesitaran llegar a un punto determinado de su universo, un mundo circular circunscrito a una placa de Petri de seis centímetros de diámetro llena de gelatina embebida en bacterias: su comida.

Tras un rato de observación es imposible no preguntarse qué sentirán, qué pensarán estos gusanos que a los tres días de edad ya están listos para fertilizarse a sí mismos y poner huevos.

Sin embargo, justo eso, los pensamientos, es casi lo único que este minúsculo —un milímetro—, pero espectacular organismo logra ocultar de sí mismo a los investigadores. ¡Y eso porque no tiene, que si no...!, responderán ufanos los biólogos expertos en el gusano, así llaman ellos mismos a su animal tótem.

La biología empezó a deconstruir el C. elegans a mediados de los años setenta, después de que el gran Sydney Brenner propusiera usarlo como organismo modelo por sus muchas propiedades. Pocos discutirían hoy que gracias a lo que nos ha contado el gusano de sí mismo nos conocemos nosotros mucho, muchísimo mejor. Todo experto en C. elegans que se precie adquiere, junto a las habilidades para manipular a los gusanos, la capacidad de convencer a quien le quiera escuchar de que las personas somos prácticamente gusanos, gusanos con algunos pequeños, despreciables, cambios de diseño.

Manuel J. Muñoz no lo dice así, pero seguro que lo piensa. He venido a su laboratorio en la Universidad Pablo de Olavide, en Sevilla, porque ya está bien de leer y escribir sobre el gusano sin haber visto nunca ninguno, y porque Muñoz —alto, acogedor, orgulloso poseedor de una creatividad forjada en la constante búsqueda de fondos para investigar— estudia el envejecimiento. No, corrijo —porque él se ha hecho a sí mismo esta corrección mientras hablamos, y porque después se verá que es importante—: Muñoz no estudia el envejecimiento, sino los mecanismos que regulan la longevidad.

En su laboratorio, descansando al lado de cada microscopio y junto a un mechero Bunsen, hay un tipo de dispositivo del todo inútil en un laboratorio de ratones y por tanto para mí nuevo y llamativamente antitecnológico: carcasas de bolis Bic con un hilo de metal unido a la punta. Entiendo lo que es cuando una de las estudiantes, Mercedes Pérez-Jiménez, me enseña su trabajo: con el hilo de metal, platino, previamente esterilizado con el mechero, se manipula a los diminutos gusanillos —apenas unos puntos— mientras se tiene el ojo pegado a la lupa. Se van segregando así las distintas cepas de gusanos, que son cultivadas en plaquitas de Petri, catalogadas... criadas como en cualquier granja, solamente que en ésta se conoce a la perfección no sólo la fecha de nacimiento y reproducción de cada animal, sino su genoma enterito.

En la granja de Muñoz hay cientos de cepas diferentes, y la mayoría de sus representantes no están vivos. O sí. Bueno, ¿no ahora? Pero podrán estarlo en el futuro... En fin, lo que ocurre es que los gusanos se pueden congelar y descongelar... vivos. David Gems, actual vicedirector del Institute of Healthy Aging del University College London, me contó que tras décadas de trabajo con el gusano aún le admira ver cómo animales nacidos antes que muchos de sus estudiantes vuelven de nuevo a la vida, llegados del frío; concretamente, de los 196 grados centígrados bajo cero del nitrógeno líquido.

Muñoz, por supuesto, comparte la fascinación. Él, genetista, decidió ir en 1997 a Estados Unidos a aprender a vérselas con el gusano al laboratorio de Don Riddle en la Universidad de Misuri, discípulo a su vez de Brenner. Muñoz ocupó justo la plaza dejada por Gems. Escogió investigar el envejecimiento porque por entonces, «paradójicamente, había muchos trabajos que hablaban sobre mecanismos y genes relacionados con el ciclo celular, pero muy pocos sobre el envejecimiento, que es un tema apasionante y con implicaciones que nos afectan a todos».

¿Por qué Brenner decidió establecer el gusano como organismo modelo? Lo explicó en la conferencia del Nobel que ganó en gran medida por ello. Brenner pensó que para entender cómo las órdenes genéticas (el genotipo) se traducen en el animal que vemos (el fenotipo) era necesario poder estudiar un organismo mucho más simple que un mamífero, pero a la vez con cierta complejidad. Y había otros requisitos: «Necesitábamos un animal pequeño que también presentara un sistema nervioso con un número pequeño de células. Tras un poco de búsqueda me decidí finalmente por el pequeño gusano C. elegans».

Sin poder despegar el ojo del microscopio, pregunto por más superpoderes elegans. El gusano es transparente, lo que significa que sus células se dividen y especializan —es decir, van configurándose con cada división hasta llegar a ser el tipo de célula que corresponde al tejido específico que deben construir— literalmente ante los ojos de los investigadores. Eso ha facilitado el que los expertos en biología del desarrollo, que estudian cómo se construye el organismo a partir de un embrión, conozcan la genealogía y precisa función de todas y cada una de las 959 células que integran el gusano adulto. Además, el ciclo vital del C. elegans es lo bastante rápido como para que no haya que esperar años ni meses, ¡ni siquiera semanas!, a que los gusanos envejezcan, o a poder estudiar en varias generaciones las consecuencias de cada pequeño cambio en los genes, de cada mutación.

Esa última característica resultó clave para el trabajo de Muñoz durante su estancia posdoctoral con Riddle, que consistió nada menos que en buscar mutantes longevos de C. elegans. Muñoz no encontró uno ni dos. Encontró unos cincuenta, muchos de los cuales duplicaban el tiempo de vida de los gusanos salvajes. El investigador se los trajo a España, donde ha tratado de esclarecer el porqué molecular de la longevidad de cada uno de estos mutantes y además ha seguido ampliando la familia con más gusanos longevos. «¡Ahora ya no sé exactamente cuántos tenemos congelados!», dice.

Lo que sabe es que varios de ellos le tienen muy emocionado. Uno de sus gusanos longevos, que además está «como una pera de sano», lo es debido a una mutación cuyo efecto, en principio, podría inducirse con un fármaco ya aprobado para otros fines. Son resultados preliminares, aún no publicables —de ahí el nerviosismo de su autor—. Pero si se mantienen, sin duda tendrán impacto en el área. ¿Y para nosotros? ¿Sería útil para nosotros? ¿Estaríamos ante una pista hacia un fármaco capaz de prolongar la vida en humanos, o eso es realmente una fantasía?

—Los curanderos en la Edad Media ya prometían prolongar la juventud y retrasar la muerte. ¿Realmente cree que ahora va en serio? —le pregunto.

—Sí —responde Muñoz—. Esta vez sí. Una vez que tienes las rutas metabólicas y los genes que regulan la longevidad, puedes... —Se interrumpe justo antes de lo que sin duda hubiera sido una entusiasta pero excesivamente detallada explicación—. Verás, nosotros lo que tenemos es un mutante longevo al que le falta la actividad de un gen; y sí que podemos pensar en producir el mismo efecto que la falta de ese gen con un compuesto.

Como sus predecesores, los pioneros en su área, Muñoz ha caído víctima de una observación asombrosa, un resultado que al principio nadie quiso creer y que está en los inicios de la búsqueda moderna de la longevidad. Todo lo demás —el negocio antiaging, la promesa de aplicaciones rápidas, la ciencia sesgada, honestamente o no— llegó después de un wow que desencadenó las ganas de entender de un pequeño batallón de científicos.

NO PUEDE SER Y, ADEMÁS, ES IMPOSIBLE

Retrocedamos por un momento a 1983. El año que se hacen los primeros trasplantes de hígado y de páncreas en España. El año del primer lanzamiento del segundo de los transbordadores de la NASA, el Challenger, que menos de tres años después estallaría en vuelo con siete tripulantes. Y el año en que Michael Klass, entonces un investigador posdoctoral en la Universidad de Colorado (EE. UU.), intrigado por el proceso de envejecimiento humano, encontró ocho mutantes de gusanos C. elegans que vivían mucho más de lo habitual.

No era la primera vez que se conseguía alargar la vida de animales de laboratorio. Ya en los años treinta se había descubierto una forma misteriosamente efectiva de prolongar hasta en un 40 % la vida de los ratones: reducir drásticamente la cantidad de calorías que comían. Nadie sabía el porqué de la relación entre dieta extrema y longevidad, sólo que existía. Pero lo que Klass hizo era distinto. Ideó una estrategia para buscar gusanos mutantes longevos, es decir, animales cuyo secreto para vivir más tiempo estaba en los genes, no en una variable externa como la dieta.

Sin embargo, ni él mismo apreció el valor de su hallazgo. Klass interpretó que la mayor longevidad se debía a factores no directamente relacionados con la regulación de la longitud de la vida, sino precisamente a que comían menos. «La alta correlación entre el menor ritmo de ingesta alimenticia de estos mutantes con su mayor longevidad se interpreta como indicadora de que la mayor longevidad se debe muy probablemente a una ingesta calórica reducida. Estos resultados parecen indicar que los genes específicos para regular la longitud de la vida son muy raros, o alternativamente que la duración de la vida está controlada de forma poligénica», escribió Klass en su artículo de la revista Mechanisms of Ageing and Development, en 1983.¹

No ayudó a Klass en su análisis el que todos sus colegas entonces creyeran imposible la existencia de genes únicos capaces de regular la longevidad. La razón la explicó Thomas Johnson, también postdoc en la misma universidad que Klass, en una conferencia en 2005: «La teoría evolutiva impedía la existencia de un único gen con un efecto potente en el envejecimiento. La teoría dice que es imposible que estos genes existan porque el envejecimiento es el resultado del efecto combinado de cientos, si no miles de genes diferentes».²

Ese dogma estaba tan enraizado que cuando Klass quiso publicar sus sorprendentes resultados en Nature —una publicación de mucho más impacto que Mechanisms of Ageing and Development—, esta revista «ni siquiera consideró enviarlo a revisión —cuenta Johnson—. Los editores estaban tan convencidos de que debía de haber algún error que el trabajo no se envió a los revisores». Antes de publicar los trabajos de investigación, todas las revistas científicas importantes los someten a la revisión de otros investigadores en el área, cuya identidad por lo general queda oculta a los autores del trabajo.

«No sólo eso —prosigue Johnson—. Michael no consiguió una plaza en la universidad sobre todo como consecuencia, en mi opinión, de su investigación en el área del envejecimiento.» Klass dejó la ciencia para ocupar un puesto en los laboratorios Abbott poco después de su artículo de 1983, sin imaginar que con los años se convertiría en un clásico del área.

Porque la cosa, por supuesto, no quedó ahí. Klass legó sus gusanos mutantes a Johnson, que siguió adelante con el trabajo. Para explicarme lo marginal que era el estudio del envejecimiento en la época, Johnson me contó por teléfono la siguiente anécdota: «Por entonces hice un viaje en avión a un congreso sentado junto a otro colega, y él no me dirigió la palabra en todo el vuelo porque le parecía que yo trabajaba en un área desprestigiada». Johnson, en cambio, que había compartido casa familiar con su abuela y su bisabuela, de más de ochenta y cinco años y una gran vitalidad, sabía que en el envejecimiento «había algo que valía la pena investigar».

Finalmente, Johnson descubrió, para su propia sorpresa, que el gen responsable de la larga vida de los gusanos mutantes de Klass era efectivamente sólo uno, y que además su acción —al contrario de lo que había interpretado Klass— no tenía que ver con la restricción calórica.³ El gen en cuestión fue bautizado como age-1. El hallazgo se publicó en 1988: «La demostración de que una única mutación podía generar un fenotipo de vida larga fue muy controvertida, pero demostrar que podíamos mapear el age-1 y que se segregaba como un único gen ayudó a convencer a muchos de este sorprendente hecho», ha explicado Johnson.

Sin embargo, el auténtico bombazo llegó en 1993, cuando Cynthia Kenyon, en la Universidad de California, no sólo descubrió otro mutante de C. elegans que vivía más del doble de lo habitual, sino que explicó la ruta molecular en que se basaba el fenómeno. «Nuestros descubrimientos hacen pensar en la posibilidad de que la longevidad observada [...] sea consecuencia de un mecanismo regulador de la duración de la vida [...] y proporcionan vías para entender cómo extenderla», escribía Kenyon —esta vez sí— en la revista Nature.⁴

Los gusanos superlongevos eran la prueba viviente de que el tiempo de vida de las especies —o al menos de una especie, pero ¿por qué no de las demás?— no está grabado a fuego. Es móvil. Puede desplazarse no sólo los pocos años que dicta el sentido común si uno se cuida y tiene suerte, sino el equivalente a décadas, si se extrapola a humanos.

Y con ese cambio de paradigma, la investigación en envejecimiento adelantó posiciones muy velozmente hacia la primera fila de la ciencia.

«Hasta entonces [hasta los hallazgos de mutantes longevos], la biología del envejecimiento, como la de la conciencia, parecía un tema inabordable —ha escrito David Gems—. El envejecimiento era para los biólogos un laberinto de procesos de deterioro diversos, cuyas causas primarias era imposible localizar».⁵ O, como ha dicho la propia Kenyon: «En aquella época el envejecimiento estaba considerado un problema intratable, sin remedio, incluso fútil. Simplemente, nos deterioramos, y eso es todo. [...] Muchos biólogos moleculares consideraban el estudio del envejecimiento un área secundaria, y los estudiantes no se interesaban por ella».⁶

Para ella, que sí se había interesado por el fenómeno casi desde el inicio de su carrera, el floreciente nuevo estado del área era una vindicación. En 2005 escribía en la prestigiosa revista Cell: «El envejecimiento es un proceso fundamental y fascinante que muestra una gran variedad en la naturaleza. Una rata vive tres años, y una ardilla veinticinco. Hay animales que mueren justo tras aparearse, mientras que algunos peces y tortugas parecen no envejecer en absoluto. La diversidad del envejecimiento se da incluso en un mismo individuo. Las neuronas de un C. elegans viejo y decrépito apenas muestran indicios de estar envejeciendo, y las células germinales son inmortales. A pesar de esta diversidad, durante muchos años se ha creído que el envejecimiento era un proceso impulsado sólo por la entropía. Sin embargo, ahora sabemos que el envejecimiento, al igual que muchos otros procesos biológicos, está sujeto a vías de regulación que se han conservado durante la evolución. En el laboratorio hemos visto que cambiar unos pocos genes en estas vías puede bastar para extender mucho la vida de los animales, haciéndoles envejecer más despacio. Algunos de estos animales son realmente asombrosos: en términos humanos, parece que tienen cuarenta años cuando en realidad van por los ochenta o más».⁷

Con la llegada de la búsqueda de la longevidad a la ciencia seria, llegaron también —o aumentaron— la competitividad y los pisotones entre científicos. En el apartado cotilleos diremos que Cynthia Kenyon, en su publicación de 1993, no citó el descubrimiento del age-1 de Johnson en 1988, algo que según cuenta Johnson generó profundas tensiones en el área.

En cualquier caso, los nuevos hallazgos supusieron una revolución. Los medios se llenaron de declaraciones triunfalistas, y llegó la primera oleada de compañías biotecnológicas implicadas en la búsqueda de la longevidad. En 1986, Thomas Johnson declaraba en un reportaje de la cadena de televisión estadounidense NBC: «Es bastante llamativo que un único gen pueda tener un efecto tan profundo [sobre la longevidad]. Entendiendo lo que está mal, o lo que hace este gen, podremos entender qué es lo que limita la vida humana».⁸

En 2000, Kenyon fundó con su colega y viejo amigo Leonard Guarente, del Massachusetts Institute of Technology (MIT), una compañía biotecnológica para desarrollar fármacos para ralentizar el proceso del envejecimiento. En sus declaraciones, ambos científicos sugirieron que en apenas una década podrían tener un fármaco capaz de añadir décadas de vida. Stephen Hall, periodista y autor del libro Merchants of Immortality [Mercaderes de la inmortalidad, 2003], recoge en un reportaje publicado en 2004 en la revista del Smithsonian Institution la siguiente cita de Kenyon: «Tal vez no tengamos un fármaco perfecto en diez años, pero sí tendremos algo sobre lo que trabajar. Podríamos tenerlo incluso antes».⁹

En 2005 la propia Kenyon escribe: «Quizá no sea posible ralentizar el ritmo del envejecimiento en humanos. Pero ¿por qué hemos tardado tanto en intentar hacerlo? Tal vez porque no hay primates muy longevos a los que podamos emular. Es improbable que hubiéramos inventado los aviones si no hubiéramos visto volar a los pájaros. Ahora la genética nos proporciona nuevos modelos en que inspirarnos».¹⁰

Johnson también creó una empresa, Genoplex. «No estoy convencido de que ninguna de estas compañías realmente tenga la clave, pero la fuerza combinada de estas compañías y de otras que aún no conocemos creo que se acabará demostrando exitosa —decía en 2005—. Si sucede lo bastante pronto, espero que mis hijos puedan empezar a tomar estos fármacos. No estoy seguro de que yo vaya a tomarlos; bueno, sí lo estoy, pero no de que sea lo bastante pronto como para lograr ralentizar mi envejecimiento lo bastante rápido. Me encantaría estar jugando al tenis dentro de cien años, pero no creo que lo consiga. Espero que mis hijos sí.»¹¹

VEINTE AÑOS DESPUÉS...

Han pasado ya dos décadas desde los descubrimientos fundacionales de la nueva biología del envejecimiento. ¿Cómo ha evolucionado el área? ¿Hay algo palpable, aplicable ya a los mayores de hoy, o de mañana? Lo cierto es que aquí el punto se lo anotan los escépticos. Porque la emoción y la sorpresa de los noventa han generado, por ahora, poco más que impaciencia. «Los intentos previos de trasladar la investigación en envejecimiento del descubrimiento de genes a humanos, usando sistemas modelo, han sido sobre todo una ruina. Décadas de investigación y varios millones de dólares después, lo que hay son unas pocas moléculas en ensayos clínicos», afirmaba en enero de 2015 un artículo de Nature Biotechnology.¹²

Se podría argumentar que el problema es muy complejo, y por eso los resultados se hacen esperar.

Véase lo ocurrido con la secuenciación del genoma humano. Cuando en el año 2000 se anunció la publicación de las primeras secuencias del genoma humano, por parte del consorcio formado por organismos de investigación de todo el mundo y la compañía privada estadounidense Celera, el entonces presidente estadounidense Bill Clinton expuso la que debía ser la agenda científica de los siguientes años: «Debemos identificar cada uno de los genes humanos; debemos descubrir la función de estos genes y sus productos proteicos; y después debemos convertir rápidamente este conocimiento en tratamientos que alarguen y enriquezcan nuestras vidas».¹³

Aunque Clinton no puso más fechas que ese rápidamente, la secuenciación del genoma fue entendida por gran parte del público como una importante victoria contra el cáncer y un sinnúmero de enfermedades. Por cierto, Clinton también dio por hecho que la secuenciación del genoma humano traería la longevidad: «Cuando hayamos resuelto todo esto y vivamos todos hasta los ciento cincuenta, los jóvenes se seguirán enamorando...», dijo.

Con el tiempo ha quedado claro que la secuenciación era sólo el primer paso. El análisis de la información en el genoma se ha revelado más complejo de lo esperado. Se ha descubierto que la información está codificada en más de un nivel; que el ADN considerado inútil, basura, es en realidad crucial; que un mismo gen puede ordenar la síntesis de varias proteínas... Pero con los años también se ha demostrado que, efectivamente, la secuenciación del genoma humano ya está generando aplicaciones biomédicas valiosas, y que llegarán muchas más.

Maria alberga pocas dudas de que ocurrirá igual con la investigación en envejecimiento. Pone como ejemplo el trabajo de su grupo: la terapia con telomerasa de los ratones infartados está diseñada para mejorar el tratamiento de enfermedades relacionadas con el envejecimiento a pocos años vista. No es una utopía. De hecho, ya hay una compañía estadounidense, Telocyte, interesada en llevar a ensayos clínicos esta terapia, una vez recibidas las correspondientes autorizaciones.

La postura de Maria no es única, y prueba de ello es que la segunda década del siglo XXI está viendo un resurgir de compañías dedicadas a combatir el envejecimiento. Puede que la falta de resultados de la primera generación de empresas antiaging haya enseñado a ser más pacientes y a no pregonar éxitos inminentes, pero desde luego no ha esterilizado el área.

En 2013 Google creó Calico —de California Life Company—, con el fin de «diseñar intervenciones que hagan posible una vida más larga y saludable», explican en su web.¹⁴ Erradicadas las declaraciones triunfalistas, los mensajes de Calico parecen diseñados al milímetro para evitar el fantasma del vendedor de humo y la mala imagen pseudocientífica: «Llevar a cabo nuestra misión exigirá un trabajo interdisciplinar sin precedentes y poner el foco en el largo plazo, algo para lo que ya contamos con financiación». Y por si el nombre de Google no bastara para dejar claro que la cosa va en serio, Calico ha fichado nada menos que a Cynthia Kenyon para liderar su brillante panel de directivos científicos.

Lo mismo vale para Human Longevity, la empresa creada en 2014 también en California por Craig Venter, el carismático biólogo que ideó una ingeniosa y rápida técnica de secuenciación e hizo así que el esfuerzo por secuenciar el genoma humano, a finales del siglo XX, se transformara en una intensa carrera entre el sector público y el privado. «Nuestro objetivo es hacer de los cien años los nuevos sesenta», ha dicho Peter Diamandis,¹⁵ cofundador junto a Venter de Human Longevity. Los planes hechos públicos por la empresa incluyen el análisis de cien mil personas al año para crear una gran base de datos, cuya información contribuirá eventualmente a la creación de nuevas terapias «para ampliar la duración de la vida en condiciones de buena salud».

Los nuevos investigadores del envejecimiento —o, al menos, una parte importante de ellos— no se conforman con lo que el biogerontólogo Leocadio Rodríguez llama «evitar la pérdida de función» durante la última etapa de la vida. Siguen empeñados en ir a por más. Es sobre todo su pedigrí científico —véanse el de Kenyon, Venter o la propia Maria Blasco— lo que los distingue de los, ejem..., gurús del antiaging. Y les otorga cuando menos el beneficio de la duda.

La calma del tren de Cercanías me trae el recuerdo de mi primer reportaje sobre el envejecimiento, para una revista ya desaparecida llamada CNR. A mis jefes no les gustó que en el texto se explicaran los cambios de un cuerpo que envejece; decían que la gente joven —sus lectores— no quiere saber nada del envejecimiento. No se podía hablar por tanto de lo que se pierde —lo negativo—, sino de cómo seguir siendo bellos y atractivos —lo positivo—; el foco del reportaje debía ser el milagro antiedad del momento —la melatonina, para más señas—. ¿Y si tenían razón? Ha hecho falta traer al plano de la realidad la fantástica utopía de la eterna juventud —valor positivo— para convertir el envejecimiento en una de las áreas más activas de la ciencia actual.

Además, el impulso de la ciencia del envejecimiento y la longevidad ha tenido un interesante efecto secundario. De repente, cuestiones antes marginales han pasado a la primera línea de la biología. ¿Qué es exactamente el envejecimiento? ¿Por qué no todas las especies lo experimentan? ¿Por qué especies parecidas tienen tiempos de vida tan distintos? (Un ratón vive dos años; una rata topo lampiña, treinta.) ¿Cuál es el secreto de las almejas, que viven cientos de años? ¿Existe un tiempo de vida máximo para un ser humano? Y sobre todo, ¿podemos cambiar esa hipotética cifra mágica?

El tren pasa cerca de una universidad; entre mis compañeros de vagón hay sobre todo jóvenes, estudiantes. La fuerza los acompaña. Pero ya fuera de la estación del paseo de Recoletos la fauna gana en diversidad: corredores, bicicletas, ágiles y bronceados turistas, familias con carritos de bebé... y delicados ancianos que pasean apoyados en su cuidador.

Capítulo 3

NO SÓLO EN GUSANOS

La primera terapia génica contra el envejecimiento

Seguro que hay programas que predicen qué noticias tendrán más eco en los medios de masas. Y seguro que se equivocan. Las ciencias de la comunicación son bellamente inexactas: es maravilloso constatar que los medios tienen vida propia, y que además son caprichosos. Lo que parece destinado al éxito queda enterrado bajo el bombazo inesperado, y lo a todas luces irrelevante acaba definiendo la jornada. Pero el trabajo que me contó Maria en mayo de 2012, y sobre el que yo debía elaborar un texto sin tecnicismos dirigido a periodistas, tenía muchos ingredientes para triunfar y así lo preveía el gabinete de prensa del CNIO.

Era un resultado del grupo de Maria que estaba a punto de aparecer en la prestigiosa revista EMBO Molecular Medicine,¹ y que demostraba que es posible prolongar sustancialmente la vida saludable de ratones. El investigador posdoctoral portugués Bruno Bernardes de Jesus, bajo la dirección de Maria, había puesto a punto una terapia para tratar no una enfermedad, sino el envejecimiento en sí mismo: usaba la telomerasa para alargar la vida de los ratones sanos, prolongando su juventud, es decir, retrasando su envejecimiento.

Además se trataba de una terapia génica, un tratamiento que actúa alterando los genes. Era, en pocas palabras, la primera terapia génica antienvejecimiento. Se aplicaba en ratones adultos —de un año— y ya viejos —de dos años—, una única vez. Extrapolado a humanos, venía a ser como tratar a personas de cuarenta y de sesenta y cinco años, y hacerles superar la centena manteniendo la salud casi hasta el final.

Que el experimento usara terapia génica añadía interés a la noticia. A principios de la década de 2000 fueron suspendidos decenas de ensayos de terapia génica en varios países para tratar niños con inmunodepresión grave —los llamados «niños burbuja»—, por la aparición de varios casos de cáncer. Desde entonces, el campo de la terapia génica ha avanzado enormemente y la técnica se considera segura —hay ya más de setecientos pacientes tratados con distintas clases de terapia génica—, pero en la sociedad queda el recuerdo de los problemas iniciales. El experimento de Maria contribuía a redimir este tipo de terapias que actúan directamente sobre los genes. Así que desde el punto de vista periodístico el trabajo era de lo más apetitoso.

Recuerdo que, cuando Maria me lo explicó, una de mis preguntas fue casi una afirmación: «Bueno, esto lo habéis hecho para ver si se podía, para demostrar el concepto, pero no para aplicar a humanos, ¿verdad?».

Yo estaba dando por hecho que ningún científico serio pensaría en diseñar algo tan de ciencia ficción como una terapia génica contra el envejecimiento humano. La terapia objeto del trabajo consistía en introducir en el ADN de los ratones el gen de la telomerasa, de forma que las células tuvieran de nuevo la enzima. Es decir, no era cualquier cosa, no era una pildorita de nada. En un organismo sano, el gen de la telomerasa trabaja casi exclusivamente antes del nacimiento, como si el bebé necesitara nacer con su reloj celular bien «reseteado», con sus telómeros intactos y listos para una larga vida. Poco después del nacimiento, en la mayor parte de las células del cuerpo, el gen de la telomerasa se inactiva y deja de producir la enzima; salvo excepciones, como las células germinales, las células sanas de un organismo adulto no tienen telomerasa. Este apagado del gen de la telomerasa tiene sus ventajas: actúa como un freno a la división descontrolada de estas células. No en vano las células tumorales, que se dividen sin parar y por tanto son inmortales, sí tienen telomerasa. En otras palabras: la inactivación del gen de la telomerasa en la mayoría de las células sanas de un organismo adulto es uno de los mecanismos anticáncer que tenemos.

Así que —volviendo a la terapia génica antienvejecimiento— hacer que las células de un adulto expresen telomerasa no es cualquier cosa. ¿Quién dejaría que toquetearan sus genes para combatir no una enfermedad concreta, un claro riesgo de muerte, sino el envejecimiento?

Maria respondió a mi pregunta con cautela, tal vez consciente de la reacción que suscitarían sus palabras: «Bueno, sí... No es que vayamos a aplicar esta misma terapia ahora, claro, pero... sí... en teoría esta terapia sí sería susceptible de ser aplicada a humanos. No hemos observado efectos secundarios».

¡Sí! Sí pensaban en una terapia génica antienvejecimiento para las personas. Y la propuesta no provenía de visionarios en el límite de la paraciencia, sino del grupo de una investigadora que llevaba ya más de veinte años estudiando los telómeros, y que ha contribuido a demostrar que la telomerasa y los telómeros intervienen en procesos moleculares claves en el cáncer y en el envejecimiento. La noticia ganaba puntos por momentos.

«Los organismos adultos acumulan daños en el ADN, resultado del acortamiento de los telómeros; este trabajo muestra que una terapia génica basada en la producción de telomerasa es capaz de reparar o retrasar este tipo de daño», escribían los autores en la publicación en EMBO Molecular Medicine. No decían que la terapia fuera aplicable a humanos, pero sí que el experimento «demuestra que es posible desarrollar una terapia génica antienvejecimiento con telomerasa sin aumentar por ello la incidencia de cáncer».

Maria me dio argumentos convincentes para combatir mis temores. El principal proviene de un aspecto clave de la terapia génica usada: se basa en un virus que desaparece del cuerpo una vez hecho el trabajo. Los virus sólo tienen genes, les falta la maquinaria necesaria para traducir estos genes en proteínas, y por eso su estrategia vital consiste en parasitar las células y hacer que los mecanismos celulares produzcan sus proteínas virales. La terapia génica se aprovecha de la ingeniosa inteligencia vírica siguiendo una estrategia tipo caballo de Troya: sabiendo que el virus hará que las células trabajen para él, sintetizando las proteínas virales, los investigadores introducen entre los genes del virus el que a ellos —y ellas— les interesa que tenga la célula. En este caso, el gen en cuestión es el de la telomerasa. Pero el tipo de terapia génica usada por Bernardes de Jesus tiene una peculiaridad: el virus con el gen de la telomerasa efectivamente infecta a las células, y les hace producir telomerasa, pero sólo durante unas pocas divisiones celulares. Después, el virus desaparece de las células, y con él la telomerasa. Eso es exactamente lo que se busca, porque permite algo tan importante como controlar la acción de la telomerasa.

Maria me lo explicó así: «Los virus que usamos son muy seguros, derivados de otros no patógenos para humanos y que además no pueden replicarse. Son virus que no se integran en el genoma de la célula. Eso hace que se vayan diluyendo conforme las células se multiplican, que es justo lo que queremos porque nos permite alargar los telómeros sólo durante unas rondas de duplicación celular. Es lo suficiente para rejuvenecer los telómeros, pero evita la inmortalidad de las células y el riesgo de cáncer».

«De hecho, nuestra terapia génica es más limpia que cualquier fármaco de los que se han descrito que activan la telomerasa —prosiguió—. Esos compuestos activan telomerasa muy débilmente y de manera indirecta, es decir, alterando otros muchos genes, incluso algunos que se han relacionado con el cáncer. Nosotros queríamos aumentar la telomerasa de una manera más purista: poniendo directamente el gen. Y vemos que ha funcionado.»

Los investigadores habían escogido ratones de mediana edad porque es a partir de entonces cuando los animales empiezan a desarrollar enfermedades y a morir. Además, Maria había publicado en el pasado que los telómeros de los ratones empiezan a alcanzar longitudes peligrosamente cortas a partir del año de vida. En cuanto a los ratones ya muy viejos, frágiles, los habían incluido para ver si la telomerasa también podía ser beneficiosa en un contexto de envejecimiento avanzado.

La respuesta fue sí. La telomerasa benefició a todos. En ninguno de los dos grupos los ratones tuvieron más cáncer, sino todo lo contrario. Los animales tratados al cumplir el año vivieron de media un 24 % más, y los de dos años, un 13 % más, y con buena salud. En la gran mayoría de los ratones las enfermedades asociadas a la edad, como la osteoporosis y la resistencia a la insulina, aparecieron más tarde de lo habitual. La coordinación neuromuscular de los animales tratados también era mejor que en los ratones del grupo de control: lo comprobaron haciendo caminar a los animales por una cuerda estirada, a modo de equilibristas; un test clásico en el área.

EMBO Molecular Medicine acompañó la publicación con un texto interpretativo de Virginia Boccardi, de la Universidad Segunda de Nápoles, y Utz Herbig, del New Jersey Medical School-University Hospital Cancer Centre, para quienes el trabajo era una «prueba de concepto de que la terapia génica con el gen de la telomerasa es una estrategia factible y en general segura para prolongar la vida en buenas condiciones de salud y tratar enfermedades relacionadas con la presencia de telómeros cortos».

La nota de prensa que finalmente escribí, y que lanzó el CNIO, hablaba de «la primera terapia antienvejecimiento en teoría susceptible de ser aplicable a humanos que actúa directamente sobre los genes».²

Esa vez sí se cumplieron las expectativas: la noticia tuvo una amplia repercusión dentro y fuera de España. La revista estadounidense Slate produjo un vídeo que corrió por las redes sociales, y un grupo de educadores y divulgadores difundió en YouTube una animación igualmente exitosa a la hora de explicar el experimento.

Y ése fue para mí el final de la historia de la terapia génica y la telomerasa.

O eso creía yo. Inspirado por ese trabajo, y bajo la dirección de Maria, el investigador posdoctoral Christian Bär empezó muy poco después a usar la misma terapia génica para tratar el infarto en ratones. Ya conocen sus resultados —los contamos en el primer capítulo—. Pero ahora toca hablar del plan completo, de la estrategia en la que se enmarca ese trabajo y, previsiblemente, otros en el futuro inmediato.

EL PLAN DE MARIA BLASCO

«Watson me parece un científico genial, capaz de identificar las cuestiones importantes y de ir adelante siguiendo su instinto independientemente de lo que digan los demás. Tengo su foto a modo de inspiración, para no olvidar nunca que el CNIO ha de ser un sitio de descubrimientos que revolucionen el mundo, de ciencia de excelencia», explica Maria Blasco. El retrato de James D. Watson es casi el único adorno de su despacho en la cuarta planta, el que ocupa como directora del CNIO; su auténtica madriguera científica, el pequeño espacio que alberga su parafernalia personal y donde se abstrae, está en la tercera planta junto a su laboratorio. «Watson fue uno de los primeros en darse cuenta de la importancia que debían de tener los telómeros, cuando se trataba de un área del todo marginal», dice Maria.

En 1972, mientras reflexionaba sobre el hecho de que un determinado virus, llamado bacteriófago T7, pega consecutivamente varias moléculas de su ADN antes de replicarse, Watson advirtió un aparente defecto en la manera en que se replica el ADN eucariota durante la división celular. La réplica de ADN necesita de una enzima copiadora que inicia el proceso, y que para trabajar se acopla a una de las cadenas de ADN que deben ser copiadas; cuando esta enzima copiadora llega al final de la cadena sucede que el tramo al que está unida no puede ser copiado —precisamente porque ella está acoplada— y como resultado el ADN de las células hijas es un poco más corto que el original. Esto, pensaba Watson, podía suponer una importante pérdida de información genética. ¿Cómo hacía frente la célula a este aparente defecto de diseño? El virus que estimuló la reflexión de Watson parecía haber encontrado una solución uniendo consecutivamente las cadenas de ADN antes de replicarse. Pero ¿y nuestras células? ¿Cómo se las arreglaban con el llamado «problema de la replicación de los extremos»?

Curiosamente, por la misma época, pero en la entonces Unión Soviética, el biólogo ruso Alexei Olovnikov llegó a conclusiones similares a las de su colega estadounidense e incluso fue más allá, lanzando una hipótesis sobre cómo nuestras células solucionan el problema. Olovnikov, que llamó a su trabajo «teoría de la marginotomía» (theory of marginotom), ha contado que tuvo la idea mientras esperaba un metro: imaginó que la enzima copiadora del ADN era como la locomotora, y observó que el tramo de vía sobre el que está esta máquina no puede ser copiado. Su teoría predice el acortamiento de los telómeros y la existencia de una enzima reparadora aún desconocida —la telomerasa se descubrirá unos quince años más tarde—. Olovnikov publicó este trabajo en sendas revistas científicas en ruso e inglés, pero sus colegas del oeste no prestaron atención. Durante años una comunidad científica dividida por el Telón de Acero ignoró sus ideas.

Pero Maria y yo no vamos a hablar hoy de eso, sino de algo mucho más reciente: cómo y por qué se le ocurrió a esta investigadora de telómeros ensayar algo tan insólito como una terapia génica contra el envejecimiento.

Esa parte de la historia comienza en 1997, cuando Maria regresa a España. Los cuatro años precedentes los había pasado en Estados Unidos, en el Cold Spring Harbor Laboratory —centro dirigido entonces por Watson—, en concreto, en el laboratorio de Carol Greider, donde había logrado clonar el gen de la telomerasa en ratones. La telomerasa había sido descubierta en 1985 por Greider y Elizabeth Blackburn; durante los primeros años tras su hallazgo, el estudio de esta enzima era un área marginal de la biología, pero cuando se descubrió su relación con el cáncer la situación cambió de forma drástica. A finales de los noventa, por la época del regreso de Maria a España, la investigación en la telomerasa se había convertido en un polo de atracción, una plaza rebosante de actividad donde se congregaban la investigación sobre cáncer y envejecimiento, además de la pura investigación básica.

Para Maria, uno de los primeros objetivos cuando estableció su propio grupo en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB), en Madrid, era explorar el vínculo entre el acortamiento de los telómeros en las células y el envejecimiento de todo el organismo. En otras palabras: «Queríamos ver si aumentando la expresión de la telomerasa se podía retrasar el envejecimiento».

El primer requisito para investigarlo era conseguir que las células del ratón adulto expresaran telomerasa —que, recuerden, normalmente sólo está activa en algunas células del organismo adulto—. Para ello, Maria creó en 2001 un ratón transgénico, un animal cuyo genoma ha sido modificado de forma que el gen de la telomerasa esté permanentemente activo en todo el organismo, y durante toda la vida del animal.

—El resultado lo publicamos en la revista The EMBO Journal: ³ fue negativo, la longevidad no aumentaba mucho —cuenta Maria—. Pero nos dimos cuenta de que estos ratones tenían un poco más de cáncer cuando envejecían, y pensamos que esa mayor incidencia [...] podía estar tapando el aumento de longevidad; es decir, supusimos que los ratones hubieran podido vivir más, pero los mataba el cáncer. De hecho, veíamos que los ratones que no se morían de cáncer vivían más; vivían hasta un 10 % más que los ratones control, que no habían sufrido ningún tipo de alteración. Recuerdo perfectamente cómo la estudiante que hizo los ratones transgénicos en mi laboratorio, Eva González-Suárez, me dijo un día: «Maria, los ratones con telomerasa no se mueren». Eva me indicó que todos los ratones normales ya se habían muerto y sólo quedaban los que tenían más telomerasa. Esos momentos no se olvidan porque sabes que son el inicio de algo, la punta del iceberg de una buena parte del trabajo que íbamos a hacer en mi grupo en los próximos años.

—Pero si la incidencia de cáncer aumentaba, ¿no basta ese hecho para demostrar que la telomerasa produce cáncer? —pregunto.

—No exactamente. Lo que sabemos, y sabíamos ya entonces, es que la telomerasa hace inmortales a las células porque regenera sus telómeros. Ese mecanismo funciona en todas las células, tanto en las sanas como en las que tienen mutaciones capaces de provocar tumores. Por eso la telomerasa favorece el cáncer, porque beneficia a células que ya son malas. Pero la telomerasa no causa cáncer por sí misma. En nuestras células germinales hay telomerasa, y son perfectamente normales; también en las células madre, ya sean embrionarias o en el organismo adulto. La telomerasa no es perjudicial; su función es simplemente prolongar la vida de las células (normales o cancerígenas) realargando sus telómeros.

—Pero si al activar la telomerasa en todo el organismo el resultado es que hay más cáncer, aunque la telomerasa no sea la causa primigenia... ¿Cómo puede esta enzima ser útil contra el envejecimiento?

—Si nuestra hipótesis de que la telomerasa frena el envejecimiento es correcta, entonces un ratón que exprese telomerasa, pero que a la vez tenga menos células mutadas y por lo tanto sea más sea resistente al cáncer, debería vivir más.

—De acuerdo, pero ¿cómo consigues un ratón resistente al cáncer?

—Ya lo tenemos: un ratón transgénico creado por Manuel Serrano que tiene tres genes que protegen contra el cáncer porque eliminan a las células con alteraciones oncogénicas [uno de ellos el gen p53, conocido como «el guardián del genoma» por su efecto anticáncer]. Por eso nuestro siguiente trabajo, ya en 2008, fue cruzar nuestros ratones que expresan telomerasa durante toda su vida con los ratones resistentes al cáncer de Manuel Serrano. Y entonces sí vimos que los ratones vivían un 40 % más.⁴

—Un aumento del 40 % en el tiempo de vida de los ratones, que viven un par de años, parece mucho.

—Sí, es un efecto muy grande. Fue la primera vez que vimos un efecto de la telomerasa en la longevidad. En ningún organismo, ni gusano, ni levadura, se había visto; sólo en células. Lo que te está diciendo es que la telomerasa tiene el potencial de conseguir extender la juventud, retrasar las enfermedades y aumentar la longevidad.

Maria y Manuel Serrano bautizaron como Triple a esa estirpe de ratones nacida en 2008, superresistentes al cáncer y superlongevos. Triple es un hito. En gusanos se ha llegado a multiplicar por diez la esperanza de vida normal en la especie, pero en mamíferos, que sí desarrollan enfermedades asociadas al envejecimiento como las de los humanos, Triple ostenta todavía hoy el récord de longevidad. Triple se equipara, cuando no supera, a los ratones sometidos a restricción calórica, el hasta ahora único método comportamental que prolonga la vida de mamíferos; además la restricción calórica no es un mecanismo universal, solo funciona en algunas cepas de ratón —por ejemplo no es efectiva en la cepa en que Triple sí vive un 40 % más.

En un reportaje de El País Semanal de Malén Aznárez, en enero de 2008,⁵ Maria dice: «Nos hace mucha ilusión ir extendiendo la vida en ratones, porque probablemente haya que tocar pocas cosas para cambiarla. Esto no es un mero juego genético; si conseguimos identificar la combinación de genes que alarga la vida de un ratón, podremos pensar en diseñar nuevos fármacos que hagan lo mismo en humanos».

En el trabajo donde presentaron a Triple, publicado en la revista Cell, los autores escribían: «Estos resultados muestran que la expresión [de la telomerasa] puede retrasar significativamente el envejecimiento en ratones, aunque es necesario contrarrestar el efecto promotor de tumores de la telomerasa aumentando la supresión de tumores».

Los autores se referían al retraso del envejecimiento, y no sólo a la prolongación de la vida, porque el trabajo mostraba lo que muchos consideran realmente importante: los ratones no sólo vivían más, sino mejor: epitelios más sanos, un mejor sistema inmune, menor inflamación. Los superratones resistentes al cáncer y longevos eran grandes equilibristas en la prueba de la cuerda y tenían menos riesgo de desarrollar diabetes. Se prolongaba la vida, sí, pero específicamente se prolongaba la juventud.

—Si se pudiera aplicar a humanos una estrategia como la de Triple, ¿llegaríamos a vivir un 40 % más?

—En ratones, que envejecen muchísimo más rápido que nosotros y viven como máximo dos años y medio, hemos aumentado la longevidad un 40 %. En humanos no tenemos ni idea de cuánto la alargaríamos con la misma estrategia. Creo que muchísimo más del 40 %, porque nosotros vivimos más, y todos nuestros mecanismos de protección al daño son mejores que los de los ratones. Quién sabe si viviríamos un 40 % más o un 200 % más...

—Triple nació en 2008. ¿Y de ahí a la terapia génica?

—Bueno, después del trabajo de Triple nos quedamos un poco atascados. Habíamos visto que la telomerasa tiene el potencial de alargar la juventud, de retrasar las enfermedades y prolongar la longevidad; pero no podíamos hacer humanos transgénicos resistentes al cáncer y que expresaran telomerasa. Nuestro problema, si queríamos hacer algo útil en humanos, era lograr que la telomerasa se expresara de manera temporal, controlada, para evitar el riesgo de cáncer. Es que el secreto para usar a tu favor el poder inmortalizador de la telomerasa es usarlo sólo durante dos o tres divisiones celulares, no toda la vida. Así, si eres una célula tumoral no te da tiempo a hacer fechorías, pero si eres una célula sana, basta para darte vida extra.

—¿Permite la terapia génica esa activación controlada?

—¡Sí! Fátima Bosch, directora del Centre de Biotecnologia Animal i Teràpia Gènica en la Universitat Autònoma de Barcelona, me invitó por entonces a dar una charla en su centro. Me contó su trabajo en terapia génica, y rápidamente vi que podíamos usar los vectores para poner telomerasa. Escogimos un tipo de virus que funciona de tal manera que se diluye tras unas cuantas divisiones celulares. Eso no sólo hace que la terapia sea segura, sino que es exactamente lo que queríamos: apenas una dosis de telomerasa y ya está. Decidimos tratar a los ratones con un año y con dos, para ver si así lográbamos alargar su vida sin provocarles cáncer. Lo logramos. Es el trabajo de 2012.

—La primera terapia génica contra el envejecimiento, que tanta sorpresa causó.

—Sí. Obtuvimos unos resultados muy claros. Sinceramente, no me esperaba un efecto tan claro y potente.

—¿Y qué pasará ahora? ¿Crees que alguien se pondrá a ensayar una terapia génica contra el envejecimiento en humanos?

—En realidad, el envejecimiento no se considera una enfermedad por parte de las agencias regulatorias de los medicamentos, como la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos, y por tanto no podemos ensayar un fármaco que tenga la indicación «contra el envejecimiento». Pero sí podemos usar la terapia contra enfermedades asociadas al envejecimiento, y es lo que estamos haciendo con el trabajo del infarto y con otros. Hemos empezado ya a investigar la terapia génica con telomerasa en enfermedades como la fibrosis pulmonar y la anemia aplásica, que se sabe que están relacionadas con la longitud telomérica. Y también en dolencias neurodegenerativas como el alzhéimer, directamente vinculadas al envejecimiento. Lo que queremos demostrar es que el acortamiento de los telómeros es un mecanismo fundamental del envejecimiento y de las enfermedades asociadas a la edad. Esto es lo más distintivo de mi laboratorio.

Así concluyó ese día nuestra charla.

Bueno, no, esa afirmación es doblemente incorrecta. Ni ese día nuestra charla terminó de esa manera ni nuestra conversación sobre este tema terminó ese día. El premio Nobel Tim Hunt había lanzado esa semana —en un congreso de periodistas científicos— el comentario siguiente: «Déjenme que les cuente mi problema con las chicas. Pasan tres cosas cuando están en el laboratorio: te enamoras de ellas, ellas se enamoran de ti y, cuando las criticas, lloran». Maria Blasco y yo no pudimos evitar sacar el tema esa tarde. Maria, que defiende la necesidad de acciones bien diseñadas para promover que haya tantas científicas como científicos —y con cuotas de poder similares—, estaba indignada con Hunt y con todo aquel que justificara su pensamiento.

En cuanto al final-final de nuestra conversación sobre el plan para curar enfermedades asociadas al envejecimiento... en realidad todavía no ha llegado; el plan sigue en marcha, y la conversación, abierta.

La primera vez que, después de ese día, tocamos de nuevo el tema, la conversación derivó hacia el propósito del capítulo anterior: la relación entre la búsqueda de la longevidad y el envejecimiento saludable. Maria me dijo entonces que el descubrimiento de que el tiempo de vida de las especies es maleable también había sido un gancho para ella.

«El cáncer y el envejecimiento me interesaron desde el principio de mi carrera. Pero realmente lo que me llamó la atención inicialmente, lo que me hizo dedicarme a esto, fue el problema científico de aumentar la longevidad como un fin en sí mismo. Por eso hicimos los ratones transgénicos de telomerasa. Sólo cuando lo conseguimos, y estudiamos esos ratones y por qué vivían más, nos dimos cuenta de otro fenómeno quizá más importante, y es que conseguíamos alargar la juventud biológica de los animales. Hacíamos pruebas y veíamos que los ratones cronológicamente viejos eran como los jóvenes, veíamos que retrasábamos todas las enfermedades. Más tarde llegó la idea de que esto, además, nos daba las claves no ya para alargar la juventud y la vida (que también), sino para tratar las enfermedades del envejecimiento. Entender el envejecimiento nos puede ayudar a tratar enfermedades que aún se nos escapan, como el infarto o el alzhéimer. El envejecimiento es el germen de todas esas enfermedades. Igual que para erradicar una enfermedad infecciosa hay que eliminar los gérmenes, también para acabar con el cáncer o con la muerte por infarto hay que acabar con el envejecimiento celular. Ésa ha sido mi particular odisea mental.»

Capítulo 4

INMORTALIDAD

Por qué tenemos que morirnos, y por qué no todos los seres vivos lo hacen. Por cierto, ¿hasta cuándo puede vivir un ser humano?

Hay preguntas que sólo pueden ser hechas con valor, si se es periodista y se habla con científicos importantes. Pero si se es periodista y se habla con potenciales lectores, importantes por definición, esas preguntas serán con toda probabilidad las que ellos harán, así que... no hay escapatoria: el potencial lector siempre tiene la razón y la pregunta hay que hacerla.

Yo no la hice.

La pregunta en este caso es la siguiente: ¿por qué tenemos que morirnos? No por qué envejecemos. Por qué envejecemos es una cuestión lo bastante compleja como para ser formulada con dignidad. Por qué nos morimos, no. Demasiado obvia, ¿verdad? Por supuesto. Para el que conozca la respuesta. A mí me surgió hace ya años y se me quedó atragantada —como digo, no fui valiente—. Y ahí apareció de nuevo en la trastienda cuando empecé a entrevistar a expertos en envejecimiento para este libro. Es molesto hablar de longevidad, de duplicar y triplicar el tiempo de vida de un organismo, y no saber por qué esa prolongación no puede ser eterna.

—Mamá, si dices que se van curando todas las enfermedades y entonces la vida se alarga, se alarga... ¿es para siempre? —pregunta el potencial lector.

—No, para siempre no, eso es imposible.

—¿Imposible? ¿Por qué?

Eso, ¿por qué? Pues porque es una locura, una ficción. Porque no. La cantinela se enseña en primaria: los seres vivos nacen, crecen, se reproducen y mueren. Además está la idea más o menos intuitiva de que nos gastamos con el paso del tiempo, lo mismo que todo lo demás.

Pero realmente al empezar a trabajar en este libro ninguna de esas ideas resultaba satisfactorias. Hice entonces lo que cualquiera en mi lugar: una búsqueda en Google. En español —«por qué nos morimos», con pequeñas variantes— e inglés —why do we have to die—. Pero no encontré una respuesta, aparte de las religiosas. ¡Qué molesto! Tan imposible es que nadie haya pensado en eso como que todo el mundo —menos mi hijo y yo— tenga clara la respuesta.

Cuando Maria y yo hablamos del asunto, ella trajo a la conversación tres libros, tres obras muy distintas. Una es El fin del envejecimiento (2001), de Tom Kirkwood,¹ biólogo investigador en la Universidad de Newcastle (Reino Unido) y autor de una de las más aceptadas teorías evolutivas sobre el envejecimiento, llamada «del soma desechable». Otra es del premio Nobel de Física Richard Feynman, ya fallecido: The Pleasure of Finding Things Out [El placer de descubrir cosas] (1999).² Y la última obra es el cuento «El inmortal», incluido en El Aleph, escrito por Jorge Luis Borges en 1947.³

Dio muy buen resultado empezar por Kirkwood. En seguida encontré en YouTube⁴ una charla suya en una jornada sobre envejecimiento organizada en diciembre de 2014 por la Fundación Nobel. En el minuto dos de su intervención, Kirkwood proyectó una transparencia con una cita del biólogo evolutivo estadounidense George C. Williams que resultó para mí esclarecedora: «Es realmente sorprendente que tras una hazaña tan aparentemente milagrosa como la morfogénesis, un metazoa [un animal] complejo sea incapaz de llevar a cabo la mucho más simple tarea de mantener lo que ya está formado».

Es cierto que la frase, pronunciada en 1957, no contiene la palabra inmortalidad, pero el concepto está. Suspiré. Me reconcilié conmigo misma. Si George C. Williams reflexionaba sobre ello, y si a Kirkwood en el siglo XXI le sigue siendo útil esa reflexión, mi pregunta sobre la mortalidad no es tan absurda.

Resulta que responder a por qué envejecemos también conduce a por qué morimos. La clave, viene a decir Kirkwood, está en nuestra capacidad para hacer frente a agresiones. Conscientes o no, estamos en constante lucha contra un sinfín de amenazas. Algunas son externas, como el clima, la radiación, la falta de nutrientes o los predadores; otras, internas, como los inevitables fallos que se producen por azar en el funcionamiento de nuestra propia maquinaria molecular, cada vez que una célula se replica se introducen errores en el proceso de duplicación del ADN, por ejemplo, y por eso el funcionamiento de la célula incluye toda una serie de métodos que reparan o son redundantes.

«Cada segundo que están ustedes escuchándome fallan millones de cosas —afirmaba Kirkwood en el estrado, refiriéndose a los errores en las células—. Tenemos una armada de mecanismos de mantenimiento que evitan que ese daño se acumule, pero ese mantenimiento es muy exigente. La razón por la que envejecemos y morimos es que mantener lo hecho es muy complicado.»

George C. Williams, el biólogo evolutivo promotor en los años sesenta de la idea de que la evolución actúa en el nivel de los genes —la teoría después llamada «del gen egoísta», por el libro del mismo nombre del biólogo evolucionista Richard Dawkins— presuponía que mantener debía ser mucho más fácil que construir ex novo. Pero parece que no. Nuestras células necesitan autorreparar errores sin descanso. E incluso si lo consiguen, queda todo el mundo exterior. Que haya o no comida y agua, patógenos, frío o calor extremos... La supervivencia implica ser capaz de comer a otros seres vivos; de evitar ser comido por otros seres vivos; de mantener una temperatura corporal más o menos constante... Y hay un más difícil todavía: ser capaz de hacer todo lo anterior en un entorno que no deja de cambiar. Nuestro ambiente varía no sólo por la meteorología o por fenómenos naturales como terremotos, inundaciones o erupciones, sino porque vivimos en un planeta sometido a los caprichos del cosmos. Siempre puede venir un meteorito y cambiar las reglas del juego en un parpadeo. Sobrevivir exige saber bailar con el azar.

La estrategia que ha encontrado la vida para solventar la situación y cumplir su regla número uno, que es perpetuarse, se llama reproducción. Si se quiere seguir con vida, multiplicarse es una ventaja. Para empezar, por una cuestión numérica: si un meteorito aniquila media humanidad, aún queda la otra media. Y además porque la reproducción hace posible el cambio, y el cambio aumenta las probabilidades de adaptación en un entorno a su vez mutable. Los hijos no son exactamente iguales que sus padres, e incluso en la reproducción asexual —la clonación— se producen mutaciones. Son cambios también al azar, como si la mejor forma de adaptarse a las imprevisibles transformaciones del mundo exterior sea responder con la misma moneda. Azar frente a azar. Después ya se encargarán el ambiente y las circunstancias de decidir si los cambios introducidos en la descendencia son favorables o no, aumentando —o no— el éxito reproductivo.

Un humano puede protestar diciendo que por mucho que se reproduzca no va a seguir con vida. Pero en este punto hay que pedir un poco más de apertura mental y un poco menos de individualismo. Señoras, señores, un poco de grandeza, por favor. Estamos hablando de Vida con mayúsculas, de un sistema programado para perpetuarse, ya sea en forma de bacteria o de chimpancé. Y desde ese punto de vista, la vida en la Tierra se ha demostrado inmortal —perdón por la boutade—, porque desde el primer organismo ha logrado establecer una cadena de divisiones que no se ha roto jamás.

En realidad, la vida ha establecido muchas, millones de millones de millones de cadenas, que sí se han interrumpido, cada vez que ha muerto un organismo; pero otras muchas, en concreto todas las que conducen a todos y cada uno de los seres vivos que habitamos en este momento la Tierra, jamás se han roto. Es la línea germinal, las células encargadas de pasar el material genético a la siguiente generación —en los humanos y otros muchos animales, los óvulos y espermatozoides—. Las células de todas nuestras líneas germinales —las de cada uno de nosotros— llevan dividiéndose, y pasando de padres a hijos desde el inicio de los tiempos, de los tiempos de la vida.

ENVOLTORIOS, NADA MÁS

A la vida como sistema no parece importarle mucho si lo que envuelve la línea germinal es un gusano, un árbol o una persona. Cada una de esas carcasas prescindibles son una estrategia para aprovechar todos los recursos posibles, todas las oportunidades posibles, para sobrevivir, incluso en el caso del meteorito. Ésta es la idea fundamental en la teoría del soma desechable de Tom Kirkwood.

A nosotros, por supuesto, sí que nos importa la envoltura de nuestros gametos, pero eso es porque somos provincianos evolutivos y pensamos en nosotros mismos, en lugar de en la vida como fenómeno. Siempre podemos consolarnos con ese fantástico invento de la evolución que es el amor por los hijos: nuestro soma muere, pero no importa, porque nuestros descendientes siguen viviendo, empaquetando la línea germinal; y como esa línea se parece más a la nuestra que la de una hormiga o la de un vencejo, queremos y protegemos más a nuestros niños que a otros seres vivos.

La reproducción ofrece otras ventajas, además de aumentar las probabilidades de adaptación al cambio. Una, importante, es que permite concentrar los esfuerzos de mantenimiento, de lucha contra las amenazas internas y externas, en la línea germinal y en lo necesario para transmitirla. La reproducción permite hacer un uso óptimo de los recursos disponibles. Si lo más probable es que un individuo inmutable acabe sucumbiendo, con el paso del tiempo, a las amenazas de su entorno, entonces la mejor estrategia de supervivencia es concentrar el esfuerzo que requiere su mantenimiento en la etapa de su vida que conduce a la reproducción. ¿Para qué después? No vale la pena. Una vez transmitida su línea germinal, ese ser le sirve de poco a la vida.

Gracias a la reproducción, en lugar de tener que mantener todo el organismo, el esfuerzo puede concentrarse en lograr que lo esencial siga viviendo en la generación siguiente. A la vida no le interesa invertir en métodos de mantenimiento a largo plazo —o para siempre—; le resulta mucho más rentable mantener en buen estado la línea germinal y la envoltura que garantiza su continuidad.

Los humanos damos muchos nombres a esa estrategia: atractivo sexual, lozanía, vigor... En una palabra, juventud. El mantenimiento de la envoltura que garantiza la transmisión de la línea germinal se traduce —como todos sabemos— en un cuerpo más resistente a enfermedades, con mejores músculos, mejores huesos, mejores reflejos... En fin, es larga la lista de mejores de un cuerpo joven. En lo que se refiere al mantenimiento de la línea germinal en sí, un indicio de que efectivamente la vida dedica esfuerzos especiales a esta tarea es que las células de la línea germinal —en los humanos, las células precursoras de óvulos y espermatozoides— sí tienen telomerasa —no así, como hemos dicho en capítulos anteriores, el resto de células del organismo adulto, salvo excepciones—. Y menos mal. Si en la línea germinal no trabajara la telomerasa, ¿cómo se mantendrían los telómeros de estas células, que son el producto de divisiones iniciadas hace miles de millones de años?

Está claro ahora lo que es el envejecimiento: el resultado de no mantener un organismo que ya ha superado su etapa reproductiva. Dado que moriremos antes o después por las amenazas externas, apostamos por la reproducción en lugar de por un mantenimiento óptimo constante, y como consecuencia el sistema falla; primero envejece, luego muere. Demasiado daño acumulado.

Esto implica que, como repite Kirkwood en sus obras una y otra vez, «estamos programados para sobrevivir y no para envejecer». En otras palabras: no hay genes que se ocupan de activar el proceso del envejecimiento o la muerte. No hay genes terminator. No hay un gen de las canas, otro de las arrugas y otro de la flacidez. La evolución selecciona genes para construir el cuerpo y mantenerlo en condiciones óptimas hasta que se reproduce, y por eso el desarrollo embrionario, el crecimiento, la pubertad... son procesos programados con todo detalle, orquestados a la perfección por los genes. No así el deterioro propio de la vejez. La evolución ni ve ni le importa lo que pasa más allá de la reproducción. El envejecimiento es un proceso invisible desde el punto de vista evolutivo.

LOS GENES SÍ IMPORTAN

Una vez hechos los deberes en lo relativo a Kirkwood, y una vez entendido todo lo anterior, Maria y yo nos encontramos de nuevo. Estoy emocionada por mi nuevo conocimiento adquirido: ¡respuestas, por fin! Ya sé por qué envejecemos y morimos.

Pero al llegar a la parte de la falta de genes que programan el envejecimiento, Maria me interrumpe: «De acuerdo, pero el tiempo de vida de cada especie es distinto. Nosotros llegamos a los ochenta y los ratones viven dos años y medio. Esto tiene que ser, obligatoriamente, obra de los genes. De alguna manera ha debido de seleccionarse la potencia de los mecanismos de mantenimiento, de forma que en nuestro caso sea mucho mayor que en los ratones y logre mantenernos jóvenes más tiempo».

Cierto. No hay genes seleccionados ex profeso para envejecer o morir tras un tiempo de vida preasignado —genes terminator—, pero los genes sí son decisivos a la hora de determinar el tiempo de vida de cada especie. Los genes que trabajan para protegernos del daño, para mantenernos en forma y prestos para la reproducción, determinan nuestro tiempo de vida. Y, como se ha visto ya —en gusanos y ratones, pero también en moscas y levaduras—, alterando esos genes se puede cambiar la longevidad.

A veces, en algunas especies, estos genes se ocupan de aplicar estrategias con un enorme y clarísimo impacto en la longevidad, y eso hace que sea más fácil identificarlos. Por ejemplo, la evolución ha dotado a los gusanos C. elegans de un útil mecanismo de supervivencia: cuando los animales jóvenes detectan que falta comida en su entorno entran en una especie de modo suspendido en el que no comen, no crecen y no se reproducen, sino que simplemente esperan la llegada de tiempos mejores. Están vivos, pero no hacen nada. Cuando de nuevo hay comida, el animal se reactiva y retoma su ciclo vital normal. Los genes que prolongan la vida de los gusanos tienen que ver con esa estrategia vital de los animales, y no es de extrañar —dado su importante efecto— que hayan sido los primeros genes «de la longevidad» jamás hallados (esto se cuenta en el capítulo 2).

La acción de estos genes en los gusanos es tan potente que jugando con ellos, en los laboratorios, los investigadores han llegado a multiplicar por diez la duración de la vida de los animales. Esto permite establecer una distinción entre el envejecimiento —entendido como proceso de deterioro del organismo— y la longevidad. Por eso, Manuel Muñoz, el experto en C. elegans de la Universidad Pablo de Olavide, hacía hincapié en que él, siendo estricto, no estudia el envejecimiento, sino los procesos que regulan la longevidad. Muñoz no investiga genes que activamente promueven el deterioro del gusano, sino genes que le hacen vivir más o menos tiempo.

Preservarse para cuando hay tiempos mejores, ¿es una estrategia única de los gusanos? Posiblemente, no; hay quien postula que muchas otras especies, incluso la nuestra, tienen mecanismos similares. Pero lo que está claro es que la evolución es muy ahorrativa, y cuando algo —sea una ruta molecular o el diseño de una extremidad— da buen resultado, aparece en muchas especies como solución a problemas no exactamente iguales. Es decir: puede que los humanos no seamos capaces de entrar en hibernación, o en modo zombi, en épocas de hambruna, pero quizá los mismos genes que intervienen en ese mecanismo en los gusanos tengan, en nosotros, una función de mantenimiento, de reparación de daños, que también incide sobre nuestra longevidad como especie.

La investigación en envejecimiento y en longevidad pasa por encontrar los genes que modulan la potencia de los mecanismos de mantenimiento en las especies, y por entender y controlar su función. Genes que hacen que los perros vivan más que los ratones pero menos que nosotros, o que nosotros vivamos más que los demás primates, pero menos que las tortugas o las almejas. Desde luego, ya se sabe que en mamíferos no es la acción de un único gen, sino una compleja cascada integrada por muchos de ellos lo que determina la longevidad. Por eso la búsqueda no está siendo sencilla y por eso no todos los esfuerzos de los científicos que aspiran a curar el envejecimiento trabajan en esa línea, sino que —como la investigación de Maria con telomerasa— optan por estrategias que consideran más efectivas a corto y medio plazo.

Kirkwood, en el estrado de la Fundación Nobel, concluye su charla. Morimos «porque nunca fue una gran prioridad invertir en el mantenimiento de un cuerpo que dure siempre», afirma. «Envejecemos porque cuando estamos en un entorno sin amenazas externas que nos maten, nuestros cuerpos acumulan grandes cantidades de insidioso daño molecular. El proceso de envejecimiento está causado por el daño molecular, que conduce a una acumulación de daños en las células que a su vez genera fragilidad, discapacidad, enfermedad.»

Sólo un último apunte: después de todo esto, ¿dónde queda la intuitiva idea de que nos gastamos sin más? Al fin y al cabo, la física dice que todo tiende al desorden, que nosotros en tanto que sistema ordenado tendemos a desordenarnos y que la flecha no es reversible, de la misma manera que los huevos rotos no se recomponen. Es una idea muy extendida y difícil de poner a prueba desde la biología. Decidí consultar a dos físicos, Ignacio García de la Rosa y Antonio Mampaso, exdirector y director —respectivamente— del Museo de la Ciencia y el Cosmos de Tenerife, vinculado al Instituto de Astrofísica de Canarias. ¿Obliga la segunda ley de la termodinámica al desgaste de los seres vivos?

La respuesta de Mampaso fue tajante: «No, la termodinámica no obliga al envejecimiento». La de García de la Rosa, un poco más elaborada... e igualmente negativa: «Parece que la vida viola la segunda ley de la termodinámica, pero no es verdad. La vida es un proceso natural de autoorganización de un sistema complejo, que consigue extraer orden de una zona de baja entropía y lo convierte en su propia organización. Para mantener un organismo vivo hace falta alimento y un proceso para convertir esa energía en orden, el metabolismo. Lo que vemos es que el alimento sigue ahí, independiente de nuestra edad, pero el metabolismo se deteriora. ¿Por qué un mecanismo bioquímico iba a deteriorarse con el uso? Me imagino que sólo por el ataque competitivo de otros «metabolismos» (enfermedades, predadores) o moléculas nocivas, que acaban por estropear el mecanismo. Creo que si colocamos alimento y un mecanismo bioquímico en un lugar absolutamente higienizado, libre de otros metabolismos, esa vida podría ser eterna».

En otras palabras, ninguna ley física prohíbe de forma fundamental que un organismo vivo se mantenga vivo. Basta con dotarlo de los mecanismos adecuados de mantenimiento. La inmortalidad es teóricamente posible.

Aquí entra en juego el libro de Richard Feynman que mencionó Maria. En The Pleasure of Finding Things Out, Feynman escribía: «No se ha encontrado aún nada en la biología que indique la inevitabilidad de la muerte. Esto sugiere que [la muerte] no es algo inevitable, y que es sólo cuestión de tiempo el que los biólogos descubran qué es lo que la causa; entonces, esa enfermedad universal y terrible [la muerte], o la temporalidad del cuerpo humano, será curada».

HABLANDO DE EVOLUCIÓN

«El animal más viejo del mundo tiene quinientos siete años y los científicos lo matan durante su investigación», decía un titular del diario ABC el 14 de noviembre de 2013.⁵ El animal en cuestión era una almeja de la especie Arctica islandica, a la que alguien apodó Ming, y los científicos, investigadores de la School of Ocean Sciences de la Universidad de Bangor en Gales (Reino Unido). La muerte de Ming a manos de la ciencia provocó en las redes sociales una oleada de solidaridad con las almejas, traducida en acusaciones a los insensibles investigadores cuya universidad, por su parte, se vio obligada a emitir un comunicado.

Ming había sido capturada junto con muchas otras almejas en 2006 durante una campaña en aguas de Islandia para investigar el cambio climático, y «como es imposible determinar la edad de las almejas hasta que se han abierto sus conchas —declaraban los científicos en su nota—, no había indicios de su avanzada edad». Y añadían, quizá para diluir su culpa: «Cualquiera que haya comido sopa de almejas de Nueva Inglaterra probablemente ha comido esta especie, muchos de cuyos miembros probablemente tienen varios cientos de años».⁶

Así que ya lo saben. Un poco más de respeto por la sopa de almejas, por favor. Pero lo importante es qué tiene Ming que no tengamos nosotros. En las páginas anteriores se ha dado una respuesta genérica: con toda probabilidad, la almeja longeva debe de tener mecanismos de resistencia al daño más eficaces que los nuestros. De acuerdo. Ahora bien, saber eso, ¿mitiga de alguna manera la propia (ejem...) envidia? ¿No es injusto? ¿Por qué a Ming le han tocado esos genes y a nosotros no? O, de forma más genérica, ¿cuál es la causa de que unas especies vivan más que otras?

La explicación de Kirkwood y de su colega Steven Austad, profesor de Zoología en la Universidad de Idaho (EE. UU.), es que el tiempo de vida de cada especie se ajusta con mayor o menor precisión a lo que la especie tarda en reproducirse, lo que a su vez viene determinado por la agresividad del ambiente. A los ratones no les queda más remedio que reproducirse rápido porque con cada día que pasa aumenta la probabilidad de que los devore un felino, de morir de frío o de quién sabe qué horror ratonil. En cambio, los murciélagos, que vienen a ser ratones con alas, vivirían más tiempo gracias a que pueden escapar mejor.

Si uno va a ser destruido antes (como el ratón), el organismo se reproducirá pronto y vivirá menos; si el entorno es más benigno, el ser en cuestión podrá reproducirse más tarde y vivir más tiempo. Pero el motor es el mismo: envejecemos y morimos como individuos precisamente por el mecanismo que hace posible que, como especie o —más globalmente aún— como seres vivos, seamos inmortales.

Como escriben Kirkwood y Austad en una revisión en la revista Nature, titulada simplemente «Why do We Age?» [«¿Por qué envejecemos?»], «como norma general los animales salvajes simplemente no viven lo bastante como para envejecer [...]. El determinante principal en la evolución de la longevidad es el nivel de mortalidad extrínseco. Si este nivel es alto, la esperanza de vida en la naturaleza es corta [...], la selección no favorecerá un alto nivel de mantenimiento somático y, en consecuencia, el organismo tendrá un tiempo de vida breve. A la inversa, si el nivel de mortalidad extrínseco es bajo, la selección [...] invierte más en construir y mantener un soma duradero».⁷

Bueno. La respuesta de Kirkwood y Austad es una respuesta, pero qué mejor que plantear la pregunta a un experto en evolución. Maria y yo decidimos hablar con el paleoantropólogo Juan Luis Arsuaga, director del Centro Mixto UCM-ISCIII de Evolución y Comportamiento Humanos, situado al lado del CNIO.

Arsuaga es también codirector del yacimiento de la sierra de Atapuerca, en Burgos, uno de los principales focos mundiales de estudio de la evolución humana y el hábitat hace casi un millón de años de Homo antecessor, la especie a la que pertenecen —según lo que se sabe hoy— los primeros homínidos en suelo europeo. Pero Arsuaga es sobre todo una fuerza de la naturaleza. A sus sesenta años conserva un aire desenfadado característico y el punto desafiante, a lo enfant terrible, que se permiten los imprudentes y quienes han visto, leído, hecho mucho. Quién sabe si Arsuaga está en ambos grupos —sobra la duda de su pertenencia al último—. Su discurso tiene el poder de contagiar al interlocutor la emoción de su trabajo. Y así, mientras la sala del CNIO en que nos encontramos se llena de cebras y guepardos del Serengueti, de chimpancés, de gladiadores, de las pinturas de Altamira... Arsuaga lanza un contundente mensaje: desde el punto de vista evolutivo, los tiempos de vida de cada especie son un misterio. Y, además, un misterio sin visos de ser resuelto.

—El envejecimiento se ha tratado mucho porque en la naturaleza no hay viejos, la evolución no ve el envejecimiento. Podríamos hablar durante meses, con una hora no empezamos —me dice Arsuaga.

Así que, temiendo que el tiempo pase sin aclarar lo importante, voy al grano:

—¿Cómo se explica desde la evolución el que distintas especies tengan distintos tiempos de vida? —pregunto.

—Eso no lo sabe nadie. Espera, ¿especies animales? Vamos a acotar un poco. Son muy diferentes los animales de los vegetales. Y están los microorganismos. Y dentro de los animales, los insectos, con metamorfosis. En la metamorfosis hay un montón de procesos interesantes que no conocemos. Ya sólo en los vertebrados hay mucha variación. Están los anfibios, capaces de regenerar sus órganos... Es que hay muchos mundos ahí fuera. Podríamos centrarnos en los mamíferos, pero todos son interesantes.

—¿No hay nada en común? Hay investigadores del envejecimiento humano que creen que hay algo que aprender de un pólipo como la hidra, o de almejas que viven siglos.

—Es que cada uno de esos seres es un mundo. La causa del envejecimiento es la reproducción sexual, para empezar. Cuando se inventa la reproducción sexual, los individuos se vuelven desechables. Esto es algo que ya decía August Weismann en el siglo XIX, cuando se dio cuenta de que los cuerpos son una máquina para perpetuar los genes. De hecho, esto se lo plantea ya Ramón y Cajal. En la evolución lo único importante es pasar más genes a la generación siguiente; el que dé con la forma de pasar más genes, resulta seleccionado. Comparados con otros mamíferos, nosotros somos de desarrollo lento y vida larga, porque ésa es la estrategia que nos ha dado resultado, la que ha hecho que nuestros genes consigan perpetuarse.

—¿Qué determina el que triunfe una estrategia u otra?

—Nada que sepamos de antemano. Sólo se ve a posteriori: te lo dicen el éxito o el fracaso. A priori no se puede saber.

Esto no encaja del todo con lo expuesto por Kirkwood y Austad, que relacionan la duración de la vida de cada especie con el grado de agresividad de su entorno —número de predadores, condiciones ambientales extremas...— Maria debe de estar pensando lo mismo que yo, porque interviene:

—Yo tenía idea de que eran los predadores. El ratón se reproduce rápido y vive poco porque vive en un entorno con muchos predadores. El murciélago, en cambio, que es como un ratón, vive treinta años. Se ha dicho que tiene que ver con que es capaz de escapar volando...

—No hay reglas —interrumpe Arsuaga—. En la biosfera hay de todo: hongos, microorganismos... ¡A las bacterias les va fantástico! Hay especies que vuelan, otras que tienen clorofila y producen materia orgánica, otras con cerebro grande, como nosotros. Aquí cada uno se busca la manera de sobrevivir. Somos uno más, y nuestra estrategia es vivir mucho, tener el cerebro muy grande, un desarrollo lento y pocos hijos y muy protegidos. Ése es nuestro rollo, lo que nos ha ido bien en los últimos diez mil años. Pero podría haber sido otro que supusiera vivir menos tiempo, como el resto de simios.

—Pero —sigue Maria— a lo mejor sí que sacas una regla general...

—Sí hay una regla general para el envejecimiento —corta Arsuaga, que cuando entra en materia es una máquina interrumpiendo—, y es que no está en la naturaleza. Ahí fuera no hay viejos ni enfermos. Sólo hay individuos en plena forma o muertos.

—¿A partir de cuándo hay viejos humanos? —pregunto. Quiero saberlo, pero también quiero ganar tiempo para entender eso de que no hay reglas que determinen el tiempo de vida de cada especie.

—Sólo a partir del sedentarismo. En el registro fósil todos están en plena forma. La última vez que estuve en el Serengueti, un león se comió a una cebra delante de mí. Y no estaba vieja ni senil; la cebra estaba a tope, estaba increíble. Pero se la comió. Un guepardo que no corra noventa y dos kilómetros por hora, sino ochenta y siete, que ya es correr... pues se muere. En la naturaleza no hay viejos. Tengo una anécdota. Leyendo estadísticas de causa de muerte (de las pocas que han llegado hasta nosotros) en pueblos cazadores recolectores, se ve mucha violencia, infanticidio, serpientes (que son los bichos que más humanos matan)... Y había una casilla que ponía left behind. Y es que ése «se quedó atrás», simplemente, fue incapaz de seguir al grupo. Ésta es una causa de muerte importante hasta la aparición del sedentarismo...

—Eso de la importancia de la movilidad casa muy bien con algo que no se ha explicado aún, que es que el ejercicio parece ser realmente muy importante para mantener la salud —dice Maria.

Arsuaga asiente, sin interrumpir su línea de pensamiento:

—... Y si me preguntas cuál es la longevidad máxima de nuestra especie ahí fuera, en la naturaleza, diría que setenta. Un chimpancé, cuarenta y cinco. Nosotros, setenta. Si tienes suerte, claro.

—¡Setenta! Mucho, ¿no? —Maria y yo respondemos sorprendidas.

—Bueno, esto es una pirámide, y sólo unos poquísimos afortunados llegan a la cumbre. Casi todos mueren antes, pero yo sí creo que unos pocos debían alcanzar esa edad. Ya en el Paleolítico Superior.

—¿Y por qué nuestra máquina aguanta hasta los setenta y la de los chimpancés hasta los cuarenta y cinco? —insisto.

—Sobre esto podemos discutir durante años. Entramos en si la muerte o la senescencia están programadas, como el resto de las etapas de la vida. Existe la tentación de decir que si los períodos de la vida están programados genéticamente, ¿habrá un programa de la senescencia, como una etapa de la vida? No lo creo. Entonces, la senescencia, ¿por qué se produce? Pues no lo sabe nadie. Ahora bien, hay un dato, curioso. Infalible. Impepinable: entre los mamíferos especialmente, la duración de la vida está directamente relacionada con el tamaño del cerebro. ¿Qué haría falta para vivir ciento cincuenta años? Pues tener un cerebro de dos mil centímetros cúbicos.

De nuevo las dos lo observamos con sorpresa, y Arsuaga abunda:

—Te lo puedo calcular, es una relación directa entre grado de encefalización y longevidad. Si viviéramos ciento cincuenta años tendríamos una cabeza más grande, pero tampoco habría mucha desproporción. Tendríamos el aspecto de un preadolescente, que tiene ya casi el total de su capacidad craneal, pero con un cuerpo más pequeño.

—¿Y por qué esa relación? —pregunto.

—No es que el cerebro determine la longevidad; lo que pasa es que un cerebro grande necesita un desarrollo lento, y cuanto más lento es el desarrollo, mayor es la longevidad. Hay una relación entre longevidad, tamaño del cerebro y desarrollo.

En este punto los dos científicos en la sala se enzarzan en una ardua disquisición sobre desarrollo embrionario, que por alguna razón desemboca en lo que Arsuaga considera su caballo de batalla en cuestiones de divulgación: la diferencia entre una baja esperanza de vida al nacer y el envejecimiento prematuro.

—¡Ay, es la lucha de mi vida! —se lamenta el paleoantropólogo—. Hay países hoy en día donde la esperanza de vida de la población al nacer es de cincuenta años, pero eso ¡no significa que los que mueren con cincuenta años sean viejos! La esperanza de vida al nacer del hombre de Altamira era de cuarenta y ocho años. Pero un tío de Altamira al morir no estaba decrépito, era un tío que te daba una leche y te tiraba al suelo. En todos estos años no he conseguido que esto se entienda.

—Claro, la esperanza de vida de la población al nacer es una media, y con la alta mortalidad infantil... —empieza a decir Maria.

—¡Claro! —se emociona Arsuaga, comprendido al fin—. En la Edad Media la mitad de los nacidos no llegaban a los cinco años, y eso te derrumba la esperanza de vida al nacer. ¡Pero en el Senado romano todos eran mayores de sesenta!

—¿Y estaban como los de sesenta de hoy?

—No, ¡mejor! Hacían más ejercicio...

Y Maria:

—Les faltaría algún diente.

Y Arsuaga:

—¡Los tenían todos! Todos los dientecitos. Gastados, sí, pero todos. Estaban estupendos. Andaban, no iban en coche a los sitios, y habían sido legionarios. Los que estamos hechos una ruina somos los que venimos aquí, al [Instituto de Salud] Carlos III. Y luego el sedentarismo tiene otra cosa muy desagradable: las epidemias. Los animales domésticos son una fuente de infecciones. Virus mutando continuamente... La aglomeración ha favorecido mucho las epidemias.

Llegamos tras varios meandros a otro de los clásicos de la biología evolutiva: por qué las mujeres viven tanto tiempo después de finalizada su etapa reproductiva. Los hombres, al fin y al cabo, pueden tener hijos sanos hasta bien entrada la madurez; lo que en sí mismo constituye un misterio: ¿cómo se las arreglan los gametos de un organismo con muchas décadas de existencia a sus espaldas, y por tanto de acumulación de daño, para engendrar bebés sanos?

La respuesta habitual al misterio de la menopausia humana es que, dado que el riesgo de muerte en el parto o perinatal aumenta con el tiempo, a partir de cierta edad a las mujeres les resulta más rentable invertir en sus nietos, ayudando a su crianza.

—¿Que si se acepta esta teoría? —dice Arsuaga—. Es que no hay alternativa. La menopausia humana es única en los primates. Los chimpancés no tienen menopausia. Yo he visto una chimpancé que llevaba a su cría tras haber parido a los cuarenta y dos años, y le debían de quedar unos tres años de vida. Hay algo parecido en los otros animales sociales con el cerebro grande, los elefantes.

Volvemos al presente. Ahora que estamos en ambientes protegidos, ¿cree Arsuaga que podremos prolongar la vida en buenas condiciones?

—En algunas cosas ya se hace, y va bien. Lo de las prótesis de cadera es maravilloso; la cosa biónica, como es maquinaria, parece que va bien. Lo cardiovascular, pues hombre... Lo que yo no veo es cómo resolver las enfermedades neurodegenerativas, eso es lo que nos asusta a todos, porque regenerar ahí... difícil. Hay gente que dice que esto lo veremos nosotros, pero no sé qué pensar. ¡Ojalá!

—También hay regeneración en el cerebro —dice Maria—. Y si dices que la única manera de prolongar la vida es mantenerse joven, porque cuando llegan las enfermedades neurodegenerativas ya no hay nada que hacer, pues es que eso realmente, prolongar la juventud, es lo que estamos viendo en los experimentos. En los ratones donde ponemos más telomerasa es exactamente lo que ocurre, se alarga el período de juventud y se retrasan patologías como el alzhéimer o la pérdida de masa muscular.

Por primera vez su interlocutor responde con un dubitativo silencio. La reflexión parece seguir de fondo durante las cortesías de la despedida, porque finalmente Arsuaga concluye:

—¡Desde luego, si lo consiguiéramos, si consiguiéramos el control sobre nuestro tiempo de vida, seríamos como dioses!

Saludado Arsuaga, Maria me pregunta: «¿Te ha aclarado algo?». Sí. No. No lo sé. Algunas cosas sí. Pero especialmente una, no. Según Austad y Kirkwood, el tiempo de vida de cada especie lo determinan los predadores de esas especies. Pero Arsuaga dice que la duración de vida forma parte de la estrategia adaptativa de la especie, y esta estrategia no necesariamente tiene por qué basarse en la velocidad; no hay una regla que diga «a más predadores, más rápido el desarrollo y la reproducción, y más corta la vida».

La variedad de estrategias que conducen al éxito reproductivo de las especies es inmensa, y es imposible —dice Arsuaga— saber de antemano cuál escogerá cada especie para sobrevivir.

Esa es también la visión del paleontólogo experto en dinosaurios José Luis Sanz, de la Universidad Autónoma de Madrid, a quien también preguntamos. Los paleontólogos integran el tiempo de vida de la especie en la estrategia evolutiva de esa especie; desde su punto de vista, la longevidad es un elemento más en un complejo engranaje con otras muchas piezas, como el número de crías o la organización social. Y es inmensa la variedad de estrategias adaptativas en la naturaleza. La vida siempre sorprende, en lo que respecta a encontrar la manera de adaptarse al entorno. Hace apenas unas décadas nadie hubiera dicho que podía existir vida a varios kilómetros bajo tierra o en medios muy ácidos, sometidos a altas dosis de radiación o a temperaturas extremas —superiores e inferiores, respectivamente, al punto de ebullición y congelación del agua—. Sin embargo los microbiólogos han descubierto a los extremófilos, seres que proliferan justo en esos entornos mientras que en las condiciones de laboratorio tradicionalmente consideradas perfectas para la vida mueren irremisiblemente. «En la evolución no hay reglas. O mejor dicho, sí las hay, pero son demasiado complejas para que lleguemos a entenderlas hasta el punto de predecir la longevidad de una determinada especie», asegura José Luis Sanz.

Si la longevidad es un factor estratégico para la supervivencia de la especie como lo es el número de crías propio de cada especie, ¿por qué aceptamos sin problema las diferencias en patrones reproductivos, mientras que las diferencias en longevidad nos intrigan tanto? ¿Por qué no nos extrañamos de las diez crías por camada de un ratón —varias veces al año— y sí de los siglos de vida de las almejas? Se me ocurre que la diferencia nace de un enfoque antropocéntrico. Quizá porque los humanos no podemos evitar creer que el tiempo de vida está marcado a fuego en alguna parte, como una especie de destino ineludible.

Las evidencias que apuntan a que ese prejuicio es erróneo vienen nada menos que de la demografía. Pero antes de hablar de eso —unas páginas más adelante—, hablemos de un ser que por ahora cumple todos los requisitos para ser considerado inmortal. Un ser cuya trayectoria vital encaja muy bien con la idea de que el envejecimiento es más una adaptación evolutiva que una necesidad biológica. Adelante, hidra. Bienvenida a escena.

EL CONTRAEJEMPLO INMORTAL

Basta entrar en un blog de acuaristas para entender lo que es una hidra: un ser al que nadie ha invitado, pero capaz de invadir el acuario en unos días, a medida que devora la microfauna. Una pesadilla, una plaga. De alrededor de un centímetro de tamaño, con aspecto de delicado y diminuto arbolito blanquecino, las hidras se pegan al cristal, extienden sus tentáculos urticantes y atrapan a las crías de gambas y peces. ¡Ay del que intente eliminarlas frotando el vidrio del acuario! De cada minúsculo resto de hidra brotarán más, y más... y en poco tiempo la invasión será total.

La hidra es la gran maestra de la regeneración: de pequeñísimos fragmentos de su cuerpo salen animales completos. «Si corto una hidra en muchos pedacitos muy pequeños y los pongo en una centrifugadora de laboratorio, de la bolita de células que resulta pueden salir hasta diez hidras», explica por Skype desde su casa en California el biólogo argentino Daniel Martínez, sin ocultar su admiración por esta sorprendente forma de vida que trae de cabeza a los dueños de acuarios. «Es un animal con propiedades únicas», afirma.

Si existen los antihéroes, Martínez es un antinvestigador. Dirige un laboratorio pequeño en el Pomona College, en California. «Prefiero producir calidad sobre cantidad, tengo un laboratorio chico, pero con estudiantes de pregrado brillantes», dice. Guarda tiempo para hacer viajes en moto y contar sus aventuras en un blog. Hace fotos artísticas. Ha recorrido España en busca, precisamente, de hidras. Adora el jamón ibérico. Antepone la felicidad a la longevidad, aunque no niega que ambas están probablemente relacionadas. Declara: «Trato de no tomarme a mí mismo demasiado en serio». Sin embargo, fue él quien, a mediados de los años noventa, descubrió con un experimento mucho más fácil de contar que de hacer que las hidras «si no son inmortales, le pasan muy cerca», dice. La hidra es desde entonces una de las princesas de la biología del envejecimiento; el reinado es aún de los clásicos: gusanos, ratones, moscas...

El experimento de Martínez consistía, sin más, en medir la duración de la vida de las hidras. Era un experimento necesario, porque la biología moderna disponía de relativamente pocos datos sólidos sobre este animal. Una falta de datos que contrastaba con la declarada admiración de los naturalistas por las habilidades de este ser pariente de los corales y las medusas, uno de los grupos de animales más antiguos, separado del de los humanos hace más de setecientos millones de años.

El primero en maravillarse por la hidra fue el suizo Abraham Trembley, en el siglo XVIII. Tutor de los hijos de un noble holandés, Trembley descubrió la asombrosa capacidad de regeneración de la hidra seccionándola —en sus experimentos con los niños— de todas las maneras posibles. Parece que Trembley llegó a considerar a la hidra una especie de eslabón perdido entre los reinos animal y vegetal, puesto que el misterioso ser se regeneraba como una planta, pero se movía y cazaba como un animal. Ya en época más moderna, y en vista de su capacidad para rejuvenecerse por completo, se lanzó la hipótesis de la inmortalidad de la hidra.

Pero «no podía ser —explica Martínez—; iba contra el dogma, entonces sólidamente establecido, de que los seres vivos mueren, de que no hay cómo escapar a la muerte». En seres unicelulares la inmortalidad no resulta tan extraña; que una célula se duplique infinitamente al fin y al cabo ya ocurre, como se verá más adelante, en las líneas celulares en los laboratorios. Pero la inmortalidad en un animal complejo, con un organismo integrado por estructuras diferentes, era un anatema. Martínez, que investigaba entonces con gusanos marinos, decidió demostrar que la hidra no era inmortal mediante el laborioso procedimiento de criar una población de hidras y medir sus tasas de reproducción y mortalidad.

«Demostrar que un bicho es inmortal es muy difícil», cuenta Martínez. Requiere, cuando menos, constancia y dedicación. En el caso de las hidras, por ejemplo, había que retirar los hijos del animal cada cierto tiempo, para asegurarse de que lo que se medía era la longevidad de los individuos de la población original. Martínez inició el experimento cuando hacía el doctorado en Nueva York. Una anécdota es que George C. Williams, el biólogo evolutivo que reflexionaba al principio de este capítulo sobre la mortalidad, era parte del comité de asesores de su tesis; Martínez, que lo recuerda como «un tipo excepcional» con quien podía hablar sobre sus experimentos, conserva «una foto de George en la fiesta de celebración» el día que defendió su tesis.

El caso es que en mitad del trabajo con la hidra, Daniel Martínez aceptó un posdoctorado en la Universidad de California en Irvine, en la otra costa de Estados Unidos. El investigador recuerda cruzar el país con su hermano, visitando parques nacionales y amigos, con la nevera de las hidras. «Yo empecé dispuesto a demostrar que las hidras son mortales, pero al cabo de cuatro años me convencí de que realmente hay algo raro en las hidras, es un bicho distinto, y no sé si hay otro igual», dice.

Lo que ocurrió en cuatro años fue, simple y llanamente, nada. No pasó nada con las hidras; no bajó su tasa de reproducción, no mostraron ningún signo de deterioro... nada. Ni siquiera se alteró la frecuencia de su reproducción sexual. Las hidras se reproducen por gemación —forman una yema que crece y acaba desprendiéndose—, pero de vez en cuando una de ellas desarrolla un huevo o un saco de esperma, y hay reproducción sexual. Martínez constató que también se mantenía este proceso.

Podría alegarse que cuatro años es demasiado poco tiempo para hablar de inmortalidad, pero hay consenso en que, para un ser que empieza a reproducirse tan pronto como lo hace la hidra —a los pocos días—, el deterioro propio del envejecimiento —de haberlo— debería verse mucho antes. Si se establece una escala en función del tiempo de la primera reproducción, los cuatro años de la hidra equivalen a milenios humanos.

Martínez publicó sus hallazgos en la revista Experimental Gerontology.⁸ En el artículo describe el envejecimiento como «el proceso de deterioro que incrementa las probabilidades de muerte de un organismo a medida que aumenta su edad cronológica», y que se ha detectado «en todos los animales en que se han realizado estudios cuidadosos». Y subrayaba que la hidra rompe moldes: «Para estudiar la presencia o ausencia de envejecimiento en la hidra se han medido las tasas de mortalidad y reproducción de tres cohortes de hidras durante cuatro años. Los resultados no muestran evidencias a favor del envejecimiento de la hidra: las tasas de mortalidad se han mantenido extremadamente bajos, y no hay signos de declive aparente en las tasas de reproducción. Realmente, la hidra parece haber escapado a la senescencia y podría ser potencialmente inmortal».

El artículo salió en 1998, y ahí se quedó. Martínez se estableció en su nuevo puesto —donde permanece— y prácticamente no volvió a pensar en él hasta que siete años más tarde, en 2004, le contactaron del Instituto Max Planck para la Investigación Demográfica, situado en Rostock (Alemania) y dirigido por el demógrafo James Vaupel. «Querían repetir mi experimento —cuenta Martínez—. Entonces me di cuenta del impacto que estaba teniendo mi trabajo. Pero cuando yo empecé, la hidra no se consideraba un animal importante para la investigación sobre el envejecimiento. Cuando inicié mis estudios jamás hubiera imaginado la repercusión que tendrían mis descubrimientos. Ahora entiendo las implicaciones, pero entonces no las vi, y creo que al resto de los investigadores también les llevó un tiempo darse cuenta.»

La hidra suscita hoy un enorme interés. El hallazgo de Martínez ha sido corroborado por más laboratorios —en el mismo Max Planck hace ya diez años que mantienen poblaciones de hidras que no muestran signos de envejecimiento—. En 2010, Martínez recibió 1,3 millones de dólares de los National Institutes of Health (NIH) estadounidenses para estudiar durante cinco años el secreto de la hidra.

Y ya que estamos, ¿cuál es? Pues que la hidra está hecha casi en su totalidad de células madre totipotentes, lo que significa que son capaces de dar lugar a todos los demás tipos celulares del animal. Es, en la práctica, como si toda la hidra estuviera hecha de células germinales, células con la capacidad de generar cada una un nuevo organismo entero. Expresándolo en términos de la teoría del soma desechable de Kirkwood: en la hidra no hay envoltorio, cuerpo, soma, alrededor de una línea germinal, porque todo es línea germinal. No hay nada que desechar.

El cuerpo de la hidra es básicamente un tubo de unos cinco milímetros con un disco adherente —un pie— en un extremo y, en el otro, una cabeza con una boca rodeada de tentáculos; el tubo está formado por dos capas de epitelio, entre las que hay una población de células madre totipotentes. Estas células están constantemente dividiéndose, y desplazándose hacia los tentáculos y el pie; por estos extremos, o por las yemas que acabarán generando otra hidra, el animal expele las células que le sobran, que en cierto modo son empujadas por las que llegan detrás. El resultado es que en una semana o menos la hidra se ha regenerado completamente.

Es difícil de imaginar, pero vendría a ser como si nosotros conserváramos poblaciones de células madre totipotentes repartidas por todo el cuerpo y reproduciéndose sin parar. No las tenemos. En nuestro caso, la inmortalidad —en el sentido de células cuya división no se interrumpe— se limita a la línea germinal, a nuestros óvulos y espermatozoides como bien sabemos el soma que la rodea, nuestro cuerpo, sí es desechable.

Por supuesto, esta explicación tan genérica no sacia a los investigadores, que quieren describir el funcionamiento de la hidra en términos de genes y proteínas. El genoma de la hidra —de una especie— se completó en 2010, y los científicos pudieron comprobar tanto su complejidad como su parecido con el nuestro —en algunos aspectos más parecido incluso que el del C. elegans o la mosca Drosophila melanogaster—. También se han generado hidras transgénicas, para tratar de discernir el papel de determinadas rutas genéticas. Una de las preguntas clave es cuántos mecanismos moleculares compartimos con las hidras. En términos más directos e interesados: ¿cuánto de lo que se aprenda con la hidra nos sirve a nosotros?

«Depende —responde Martínez—. La hidra tiene los mismos genes importantes que nosotros; las mismas rutas que sabemos que son importantes para determinar la longevidad en otras especies, y que tenemos nosotros, están en la hidra, y se regulan igual, así que desde ese punto de vista sí creo que la hidra puede servir para entender los mecanismos moleculares del envejecimiento en humanos. Pero si lo que queremos es ser inmortales, creo que más nos vale perder la esperanza. Yo prefiero buscar la inmortalidad por la vía de la felicidad...»

La hidra, cuando menos, arroja luz sobre una de las causas de nuestra escasa —desde luego insignificante en comparación con la hidra— capacidad para regenerarnos: la especialización de nuestras células, que tienen que diferenciarse en la multitud de tejidos distintos que integran nuestros órganos. La especialización necesita órganos específicos que deben ser construidos durante el desarrollo del organismo; y construir órganos implica controlar las divisiones celulares e interrumpirlas en el momento adecuado —cuando el órgano está acabado—. En los organismos complejos, con estructuras especializadas, la capacidad de las células para proliferar debe ser cuidadosamente limitada.

«Hay una relación muy directa entre especialización y control de la capacidad de regeneración —dice Martínez—. Ese control supone que las células sólo se dividen cuando deben. La diferenciación celular es muy importante para poder hacer un organismo complejo, porque necesitas que el corazón sea corazón; el hueso, hueso... Ese control del destino de la célula es muy importante para un organismo con muchos órganos. En una hidra, donde no hay órganos, podés darte el lujo de tener un cuerpo hecho de células madre. En un organismo como el nuestro, eso es muy difícil, porque necesitas que las células hagan cosas muy precisas: las células del músculo del corazón son distintas de las del músculo de las piernas... Para eso tenés que controlar las células, y el precio que se paga es no ser inmortales.»

Esta idea de la importancia de la especialización es la que a Maria le sugirió la conexión con el cuento «El inmortal», de Jorge Luis Borges. En esa obra, la estirpe de los inmortales está integrada por hombres condenados, que viven sin sentido precisamente porque su existencia es infinita. Tampoco tienen identidad: puesto que la eternidad da tiempo a todas las vidas, a todas las aventuras, «nadie es alguien, un solo hombre inmortal es todos los hombres», cuenta Borges.

«La inmortalidad, entendida como una característica de una célula totipotente con capacidad de regeneración indefinida, implicaría la renuncia a la especialización —me dijo Maria—. La hidra en cierto modo es como un cáncer, la cortas y vuelve a crecer. Pero ¿qué puedes hacer con eso? En un organismo más organizado, con células que tienen que construir una arquitectura, pueden pasar cosas, puede surgir, no sé, la inteligencia... Ese tipo de célula inmortal es un cáncer: si queda una se va a regenerar, pero no puede hacer nada más. Nosotros también somos inmortales en los estadios iniciales del desarrollo embrionario cuando estamos formados por las llamadas células madre embrionarias o pluripotentes; estas son capaces de dividirse indefinidamente cuando las crecemos en una placa Petri y de formar tumores cuando se introducen en un organismo (los llamados teratomas), pero su existencia en el embrión es efímera, rápidamente se especializan en otras células, perdiendo esa capacidad. Es como los inmortales del relato de Borges. Seres abominables que sufren. Yo creo que el auténtico reto no es ser una hidra o un saco de células totipotentes embrionarias, sino ser capaces, siendo organismos diferenciados y especializados, de dar con los mecanismos que nos mantengan jóvenes mucho tiempo, todo el que queramos, quizá hasta indefinidamente.»

UN MUNDO DIVERSO

La hidra es un caso sorprendente en el catálogo de la vida, pero desde luego no el único que despierta la curiosidad de los investigadores. Otro muy llamativo y más próximo a nosotros es la rata topo desnuda (Heterocephalus glaber), un roedor originario de Etiopía y Somalia que vive bajo tierra, en túneles de varios kilómetros que cava con sus grandes paletas, y del que siempre se destaca su feo aspecto.

Bueno, la belleza es subjetiva. Pero por algo la revista Science declaró vertebrado del año en 2013⁹ a la rata topo desnuda. Sus habilidades, llamadas por algunos superpoderes, son medibles y están ahí: no tiene cáncer, no muestra signos de envejecimiento y vive diez veces más que un ratón de laboratorio. ¿Cómo lo hace? ¿Cuál es el secreto? Lo cierto es que la rata topo desnuda es peculiar en muchos otros aspectos: no tiene casi pelo, es casi insensible al dolor, no regula su temperatura corporal, puede aguantar hasta media hora sin oxígeno sin sufrir daño y —probablemente lo más llamativo— tiene un sistema de organización social del todo insólito entre los mamíferos, del estilo del de las abejas o las hormigas. La rata topo desnuda vive en colonias con una reina, que es la única que se reproduce —unas novecientas crías a lo largo de su vida—, y organizada en un sistema social en que cada casta tiene asignada una tarea (buscar alimento, atender las crías, defender la colonia...).

Siendo todo ello muy interesante, lo que más intriga a los investigadores es cómo logra este animal burlar al cáncer y vivir mucho más que los demás roedores. En 2011 se completó su genoma, y al analizarlo se ha visto que una de las claves de sus superpoderes anticáncer y prolongevidad parece proceder de la forma en la que estos animales construyen proteínas sin errores. Otra diferencia es que produce una variante de ácido hialurónico que evita la proliferación celular.

Aún está por ver cómo se traducen estos trabajos en beneficios para los humanos. Sin embargo, hay un mensaje que ya está claro: vale la pena salir ahí fuera, a la naturaleza, y conocer mejor al resto de pobladores del planeta. Las sorpresas están garantizadas. Las ballenas boreales, el mamífero más longevo, viven varios siglos. Las mariposas monarca producen una vez al año una «generación Matusalén» que llega a vivir seis meses —lo habitual en la especie son algunas semanas—, y eso le permite migrar desde Canadá y el noreste de Estados Unidos a bosques en México a miles de kilómetros de distancia. Puede que nosotros seamos los más inteligentes, pero la biodiversidad está llena de soluciones mejores que las nuestras para problemas que nos tocan de lleno, como el cáncer. Animales como la rata topo desnuda y la hidra, el perfecto contraejemplo en el dogma de la mortalidad, han contribuido a abrir los ojos de los investigadores a lo que Juan Luis Arsuaga ha llamado diversidad de estrategias.

Los estudios de comparación de especies no han sido tradicionalmente muy abundantes, pero eso empieza a cambiar. El grupo del Instituto Max Planck que contactó con Martínez hace diez años para criar hidras ha establecido un laboratorio de biodemografía evolutiva que el año pasado, para investigar el envejecimiento, publicó en Nature¹⁰ un estudio comparando los patrones de mortalidad y reproducción de once mamíferos, otros doce vertebrados, diez invertebrados, doce plantas vasculares y un alga verde. Su resultado es cuando menos llamativo y deja claro lo mucho que queda por aprender.

«Aunque se ha predicho que la evolución debería llevar inevitablemente hacia un aumento de la mortalidad y a una menor fertilidad a medida que aumenta la edad, hay una gran variación entre estas especies [...]. Esta diversidad desafía a los teóricos a desarrollar perspectivas más amplias sobre la evolución del envejecimiento, y a los empíricos a estudiar la demografía de más especies», escriben en su resumen Owen R. Jones y sus colegas, que también animan a explorar el muy desconocido —en esta cuestión— universo microbiológico.

Los investigadores recopilaron laboriosamente datos demográficos de poblaciones de estas cuarenta y seis especies y, tras estandarizarlos, los ordenaron en una tabla de mayor mortalidad relativa a menor. La máxima mortalidad a la edad considerada terminal para la población —cuando sólo el 5 % de los adultos están vivos— corresponde a las mujeres japonesas, que a los ciento dos años mueren veinte veces más que la media para una mujer japonesa. En el extremo opuesto está la Avicennia marina, un tipo de árbol de mangle, con una mortalidad relativa a los ciento veintitrés años de menos de la mitad que la media para un organismo adulto de esa especie. Es decir: los individuos de esta planta mueren menos cuanto más viejos son.

Es una diversidad de estrategias mucho mayor de lo que los propios investigadores esperaban, como explica uno de los autores en una entrevista con un periodista de Nature: «En lo que se refiere a la mortalidad, tus opciones son: mortalidad que aumenta con la edad; mortalidad que no varía con la edad; y mortalidad que disminuye con la edad, es decir, organismos que, cuanto más viejos son, menos probable es que mueran. Esto le pasa a la Avicennia marina y también a la tortuga del desierto (Gopherus agassizii), que crece a lo largo de toda su vida y se vuelve menos vulnerable a los predadores».

Por si alguien quiere saberlo, sí, también estudiaron la hidra. ¿Adivinan lo que sale? Una espléndida línea recta: ni la mortalidad ni la fertilidad varían. Por supuesto, en el caso de la hidra los investigadores no consiguieron datos directos de cuando la población llegaba a la edad terminal; estimaron, en función de los datos disponibles, que habría que esperar al menos mil cuatrocientos años para que sólo el 5 % de las hidras siguieran vivas. «Es una tasa de mortalidad bajísima y muy sorprendente», declara Jones a Nature.

El estudio parece ir en contra de la idea extendida de que cuanto más pequeño el ser, menos tiempo de vida: «No parece haber relación entre grupos taxonómicos y el tipo de trayectoria vital que tendrán, y también me intriga que la talla media que puede alcanzar una criatura tampoco nos ayuda a entender estos patrones».

En cambio, una característica que sí parece jugar un papel es «cómo de modular eres», explica otro de los autores del trabajo, Rob Salguero. «Si eres una colección de cosas independientes que viven juntas, un organismo modular... Por ejemplo, si le quitas las ramas a un árbol, sigue viviendo, pero si lo haces con organismos no modulares, si te corto un brazo y no estamos cerca de un hospital, lo llevas mal. Ésa parece ser una diferencia: ser un ser muy modular o unitario.»

El último firmante de este trabajo, y por tanto su autor intelectual, es James Vaupel, un investigador que se precia de —y al que se le reconoce por— haber enriquecido la demografía con enfoques multidisciplinares y enormemente novedosos. Pero Vaupel es conocido sobre todo por el descubrimiento de que la vida humana parece no tener límite. Dicho así, directamente.

¿QUÉ HAY DE LO MÍO? (¿CUÁL ES EL LÍMITE DE DURACIÓN DE NUESTRA VIDA?)

La afirmación aparece por todos lados, con una formulación u otra: el límite de la vida humana son ciento veinte años. Aclarar el origen del dato, sin embargo, obliga a salir del territorio de la ciencia. Porque hoy los científicos no tienen a qué agarrarse a la hora de poner fecha de caducidad a la especie humana. No es que no haya datos. Los hay, pero no permiten concluir nada al respecto. Están por ejemplo los 122 años y 164 días vividos por Jeanne Calment, la francesa que ostenta el récord de longevidad en el planeta incluso diez años después de su muerte, en 1997. O la lista de supercentenarios que mantiene el Gerontology Research Group (GRG),¹¹ y que a 10 de julio de 2015 contiene cuarenta y cinco personas de todo el mundo que han cumplido los 110 años. Pero ¿qué dicen exactamente estos y otros datos?

Por cierto, un inciso sobre los récords de longevidad. Es importante entender que conseguir información rigurosa sobre la edad de personas de más de un siglo de edad es más difícil de lo que parece. En 1990, Stephen Coles, un médico estadounidense fascinado por el misterio de la longevidad, creó el GRG, una base de datos internacional de supercentenarios alimentada por una red de colaboradores en todo el mundo responsables de validar, con documentos oficiales, la información proporcionada por las familias. Coles, que murió en diciembre de 2014 por un cáncer de páncreas y que según la web del GRG está «en criopreservación, anticipando un futuro renacer», comentó las múltiples razones de la picaresca humana para mentir sobre la edad: desde obtener subsidios hasta impulsar el turismo. La organización que fundó, que aspira a «ralentizar y en última instancia revertir el envejecimiento humano», no está adscrita oficialmente a ninguna institución académica.

Otra fuente de información sobre personas muy ancianas es la International Database on Longevity (IDL) o Base de Datos Internacional sobre Longevidad, asociada —esta vez sí— al ya mencionado Instituto Max Planck para la Investigación Demográfica. La base de datos de la IDL, que no proporciona datos de identidad ni se actualiza con tanta frecuencia como la del GRG, se nutre de información validada de forma estricta por investigadores en demografía. En España se ocupa de ello la demógrafa Rosa Gómez Redondo, de la Universidad Nacional de Educación a Distancia (UNED), coautora del primer trabajo científico publicado sobre supercentenarios españoles.¹² En él, Gómez Redondo y su colaborador Juan Manuel García González analizaron 191 potenciales supercentenarios en España (mayores de 110 años) y lograron validar solo 28 casos. Recientemente, Gómez Redondo y sus colaboradoras Noelia Cámara y Aina Faus han verificado 51 personas supercentenarias (41 mujeres y 10 hombres) durante el periodo 1987-2014.

Volviendo al límite de la vida humana, ahora la verdadera noticia no está tanto en si esa supuesta frontera temporal se encuentra más allá o más acá, sino en el hecho de que los investigadores ni siquiera están seguros de si existe. Durante la mesa redonda que seguía precisamente a la conferencia de Kirkwood el pasado diciembre, James Vaupel, el provocador director y fundador del Instituto Max Planck para la Investigación Demográfica, resumía en una vehemente intervención por qué es prudente dudar de que nuestro tiempo de vida tiene una caducidad prefijada.

«Todo el mundo se ha equivocado —dijo Vaupel—. Desde los años veinte [del pasado siglo] prestigiosos hombres de ciencia han dicho que el aumento de la esperanza de vida humana está llegando al límite, y que por tanto este aumento de longevidad se irá ralentizando en el futuro; pero ¡todas estas distinguidas personas, todas y cada una de ellas, se han equivocado!»

No es que Vaupel postule la inmortalidad humana. Lo que dice es que los datos revelan que la duración de la vida humana es maleable, no está determinada de antemano, y que en las tendencias demográficas no se ve, por ahora, freno alguno en la tendencia al alza de la esperanza de vida.

Él fue el primero en documentar con datos, en 1994, un fenómeno que bautizó «retraso de la mortalidad». Con una sólida formación en matemáticas y una gran vocación interdisciplinar, Vaupel, estadounidense, llegó a la demografía casi con cuarenta años, impulsado por la muerte prematura de tres familiares. El epidemiólogo James Fries había publicado poco antes un trabajo donde postulaba que la duración de la vida está prefijada y nada se puede hacer contra ello. Fries incluso puso un número: ochenta y cinco años. Vaupel decidió someter la idea al juicio de los datos... datos que antes debía encontrar. Tras rastrear estadísticas poblacionales en diversos países, dio finalmente con una auténtica mina demográfica en Suecia, donde desde finales del siglo XVII los responsables de cada parroquia debían registrar con precisión los nacimientos, muertes y a menudo incluso los cambios de domicilio, para disponer —como en un censo— de información actualizada sobre los habitantes en cada momento. A partir de 1750, una época demográficamente aún muy oscura en el resto del planeta, los registros suecos eran de una calidad excepcional. Vaupel obtuvo fondos para digitalizarlos y analizarlos, y descubrió así un fenómeno del todo imprevisto: la duración de la vida de los suecos aumentaba significativamente desde mediados del siglo XX. En concreto, sólo entre 1950 y 1980, la edad a la que las mujeres suecas les quedaban, de media, cinco años de vida había aumentado en 3,8 años. Es decir, si en 1950 a las mujeres suecas de 83 años les quedaban cinco años de vida como media, en 1980 eran las mujeres de casi 87 años las que tenían esa esperanza de vida.

Vaupel pudo demostrar además que una de las predicciones de Fries simplemente no se cumplía. El porcentaje de centenarios en la población, que según Fries debía mantenerse estable, también aumentaba a medida que bajaba el ritmo al que estas personas fallecían. Este trabajo aportó una valiosa e inesperada pieza de información al debate que ya arreciaba entre los especialistas, y en el que dominaba por entonces la visión de Fries.

En las décadas posteriores, el fenómeno que Vaupel observó en Suecia ha sido confirmado por más demógrafos y en más países. Hoy se sabe que la edad en que a las mujeres japonesas les quedan cinco años de vida se ha retrasado en más de una década desde 1950, y en alrededor de siete años en las estadounidenses. En los países desarrollados, la esperanza de vida al nacer ha aumentado en más de dos años por década desde 1840, y no hay a la vista freno alguno en la curva. Ni siquiera la epidemia del tabaquismo en la segunda mitad del siglo XX hace mella en esta sólida tendencia, lo que hace pronosticar a Vaupel que tampoco otras lacras modernas, como la obesidad, impedirán que muramos, de media, cada vez más tarde. Por eso ya no es tan raro —relativamente— ser centenario. En la Suecia de 1860 unas tres personas de media al año cumplían cien años; en 2007 eran ya más de setecientas cincuenta.

No es de extrañar, por tanto, que Vaupel defienda la versión «vida sin límites predeterminados». En una entrevista en The Lancet en 2009¹³ afirmaba: «La extendida idea de que no se puede hacer nada contra los efectos del envejecimiento está, simplemente, del todo equivocada. [...] Veo el retraso de la debilidad como uno de los mayores logros de la civilización». Él afirma con rotundidad que la mayoría de los niños nacidos en el siglo xxi en el mundo desarrollado fallecerán ya en el siglo XXII. Y asegura que quienes todavía creen que la especie humana tiene un tiempo tope preasignado son víctimas de un prejuicio profundamente inscrito en nuestra cultura. La noción «de que a edades avanzadas la única causa de muerte es la edad avanzada, y de que nada se puede hacer contra eso, está presente ya en Aristóteles, en la distinción aristotélica entre muerte prematura y muerte senescente», dice Vaupel.

Ha sido este prejuicio el culpable, según este demógrafo, de que el rápido aumento de la esperanza de vida en los países desarrollados pillara a todos por sorpresa. Nadie se lo esperaba, pocos hubieran predicho que quienes debían morir simplemente seguirían con vida. Ningún país puede presumir de haber planificado con esa visión sus políticas de pensiones o sanitarias, porque los años extra de vida han sido un inesperado bonus producto de... ¿Producto de qué? ¿Qué avance mágico ha estado operando sin que lo supiéramos, regalándonos años?

Ninguno. No hay magia. La mortalidad ha sido pospuesta como resultado, simple y llanamente, de un progreso constante en la mejora de la salud. Primero fueron los avances médicos en mortalidad infantil. En Sierra Leona, donde mueren ciento ochenta niños menores de cinco años de cada mil (datos de 2012), la esperanza de vida al nacer ronda los cincuenta y siete años. Y como recuerda Arsuaga, no es que se hayan vuelto viejos a los cincuenta y siete, es que la mortalidad infantil derrumba la media. Tampoco hay misterio en los antibióticos y las vacunas, en la mejor higiene, nutrición y educación que han resultado clave en la lucha contra las enfermedades infecciosas. Más reciente es la llamada «revolución cardiovascular», con fármacos que controlan la hipertensión y el colesterol, y previenen así el infarto y los accidentes cerebrovasculares.

El resultado es que a lo largo del último siglo en los países ricos se ha dado con la clave para ir superando los principales obstáculos de cada etapa vital. Superados el parto y la primera infancia, los niños han salvado la tuberculosis, la difteria, etcétera, y ya a los sesenta han empezado a tomar estatinas. ¿Qué viene ahora? Médicos, neurocientíficos y demógrafos han alertado de la epidemia de alzhéimer a la vista. La cuestión es: si los avances hasta ahora nos han permitido ir sorteando las balas a medida que se acercaban, ¿por qué presuponer que es imposible que sigan haciéndolo en el futuro?

Es más, si no se consiguiera con el abordaje tradicional de ir atacando una enfermedad a la vez, ya conocen la segunda estrategia: una para todas. Atacar directamente el envejecimiento como elemento troncal del cáncer, las enfermedades cardiovasculares, las neurodegenerativas... Vaupel apuesta por esto último: «Los futuros avances en mejorar la salud de los más ancianos serán impulsados en parte por intervenciones basadas en un conocimiento más profundo de las causas del envejecimiento», escribe en su artículo de 2010 en Nature. «Biodemography of Human Ageing» [«Biodemografía del envejecimiento humano»].¹⁴

Vaupel afirma: «Para alcanzar una esperanza de vida de cien años o más se necesitará nuevo conocimiento. Los avances en investigación sugieren que las enfermedades cardiovasculares y los tumores malignos serán prevenidos y tratados mucho más eficazmente en el futuro. Dos plagas de la senescencia son la pérdida cognitiva, a menudo debida al alzhéimer, y la restricción sensorial —el «sin dientes, sin ojos, sin gusto, sin nada», de Shakespeare—. Superar estas dolencias mejorará enormemente la experiencia de la vejez. La investigación genética, tanto en humanos como en otros animales, contribuirá a profundizar en el conocimiento de los mecanismos que provocan senescencia y que hacen posibles los tratamientos basados en el conocimiento individualizado del genoma. La investigación en otras intervenciones no genéticas, como la restricción calórica, podría también conducir a estrategias que retrasaran el envejecimiento humano. El naciente campo de la medicina regenerativa también es prometedor, y en las próximas décadas tal vez sea posible rejuvenecer órganos y tejidos. Las nanotecnologías también podrían tener un papel en posponer la senescencia».

Curiosamente, el más acérrimo adversario de Vaupel a lo largo de las pasadas décadas, el también demógrafo estadounidense Jay Olshansky, coincide con él en la necesidad de atacar de forma unificada las enfermedades asociadas al envejecimiento. Pero el acuerdo entre ambos expertos no va mucho más allá. Olshansky ve la botella medio vacía, y advierte de que los próximos años una epidemia de alzhéimer colapsará los sistemas de salud. Vaupel personifica el optimismo, y aunque en sus publicaciones científicas reconoce que no es fácil demostrarlo —por la dificultad de obtener datos comparables sobre grado de deterioro y discapacidad—, en sus declaraciones insiste en que la gente hoy vive más sana, más tiempo.

Olshansky no está en la mesa redonda organizada por la Fundación Nobel, esa en que también participa Kirkwood.¹⁵ Quien sí está es Cynthia Kenyon —la primera que halló la ruta molecular que causaba la prolongación de la vida en una cepa de gusanos C. elegans—. Está sentada al lado de Vaupel. Alta y delgada —más tarde explicará el porqué de su dieta—, ocultos sus cincuenta y nueve años no se sabe dónde, sus movimientos armoniosos y su modulado tono de voz contrastan con el ímpetu del demógrafo. Pero en el contenido ambos coinciden. El moderador de la sesión, titulada «Los límites de la vida: ¿cómo de viejos llegaremos a ser?», ha pedido a los intervinientes que se pronuncien.

«No lo sabemos, simplemente no lo sabemos —ha respondido Kenyon—. Lo que sabemos es que la evolución, por razones que desconocemos, ha generado un ritmo muy diferente de envejecer en distintas especies —prosigue—. Lo que esto nos sugiere es que el ritmo de envejecimiento es plástico. Con esta perspectiva, si miras de nuevo los ritmos de envejecimiento en la naturaleza y te preguntas el límite de la vida humana, la respuesta es ¡no lo sabemos realmente! Hay almejas que viven quinientos años.»

«Estoy de acuerdo, completamente de acuerdo, con Cynthia —dice Linda Partridge, directora del Instituto Max Planck para la Biología del Envejecimiento en Colonia (Alemania) y del Instituto de Envejecimiento Saludable, del University College London, en el Reino Unido—. Creo que el envejecimiento no es inevitable, no estamos obligados a consumirnos como viejos coches o lavadoras. Hay seres vivos que no envejecen en absoluto. ¡Mira la hidra! No le pasa nada con el tiempo, nada. En la naturaleza hay mecanismos para combatir el daño. No los conocemos aún, pero existen. Si aprendemos cuáles son, tal vez podremos aprender a usarlos para nosotros. Y una cosa muy importante: en lo que a mí respecta, no me importa tanto cuánto voy a vivir como cómo: lo que quiero es estar sana hasta que me muera.»

En la misma línea interviene Elizabeth Blackburn, que en 2009 recibió el Premio Nobel junto con Carol Greider y Jack Szostak por el descubrimiento de la enzima telomerasa: «No sabemos cuánto vamos a vivir, nosotros somos un experimento ahora mismo [por cuanto somos la primera especie que vive en un entorno protegido no natural], y como buenos científicos no sabemos cómo va a terminar. Sí creo que queda mucho por explorar y que el ingenio humano encontrará la forma de que la curva de la esperanza de vida no baje [...]. Hay centenarios que no se sabe de qué mueren, porque no tienen las enfermedades de la edad. Tienen el pelo blanco y fragilidad, pero no enfermedades. Mi suegra acaba de cumplir cien años y su mente está fantástica».

Blackburn fue quien, a mediados de los años setenta, había emprendido a ciegas la búsqueda de una enzima que alargaba los telómeros, y al hacerlo se había convertido sin querer en pionera de una de las áreas que acabarían generando el boom de la ciencia del envejecimiento. Gracias a su trabajo y al de Carol Greider, el esfuerzo por comprender el funcionamiento de la telomerasa corrió en paralelo al de los gusanos superlongevos de Cynthia Kenyon, y así sucedió que a finales del pasado siglo se abrieron simultáneamente, por primera vez, dos vías de entrada al laberinto del envejecimiento. Dos puertas distintas y en apariencia alejadas, pero estrechamente relacionadas. Los investigadores, espoleados por las ganas de saber, de mejorar la vejez o de enriquecerse con la fuente de la eterna juventud, empezaron a adentrarse en el mismo problema por caminos distintos.

Pero había una diferencia. En el caso de los gusanos, los primeros investigadores manipulaban genes y cambiaban la longevidad como por encanto, sin saber el porqué biológico de la conexión entre ambos hechos. Con la telomerasa ocurrió al revés: primero llegaron las hipótesis y después las piezas experimentales. Y encajaban con una perfección sorprendente.

Maria Blasco entró en el laberinto por la puerta de la telomerasa, y seguramente ya es el momento de contar su historia.

Capítulo 5

TELOMERASA

La historia de Maria Blasco, y de cómo nació su área de investigación

El colegio Azorín, a pocos kilómetros de Verdegás, la pedanía de Alicante donde pasó su infancia Maria Blasco, está en una calle hoy dedicada a uno de los más ilustres científicos, médicos e intelectuales españoles del siglo XX: Gregorio Marañón. Marañón, fallecido en 1960, hubiera sin duda disfrutado enormemente los hallazgos que sacudían la biología a finales de los sesenta, cuando Maria empezó a ir al Azorín.

Era la época del descifrado del código genético. Por fin empezaba a entenderse cómo las órdenes escritas en los genes se traducen a las proteínas de que estamos hechos. También se estudiaba en detalle el proceso de duplicado de la molécula de ADN, empaquetada en los cromosomas en el núcleo de cada célula. Y faltaba poco para que el estadounidense James D. Watson y el ruso Alexei Olovnikov, separados por el Telón de Acero, llamaran la atención independientemente sobre el hecho de que la maquinaria que copia el ADN no puede trabajar en los extremos de los cromosomas.

Por supuesto, nada de esto llegaría a oídos de Maria hasta mucho más tarde. Ella se recuerda interesada en la ciencia desde pequeña, pidiendo a sus padres «juguetes científicos» —un set de química, entre ellos— y queriendo saber el porqué de las cosas. Pero la vocación profesional por la ciencia no le llegó hasta el bachillerato, en el instituto de San Vicente del Raspeig, localidad alicantina que ahora ha bautizado María Blasco a uno de sus centros de secundaria.

Lo cuenta ella misma.

«La ciencia no fue mi primera elección. Al principio pensaba hacer periodismo de investigación. Pero en el instituto dieron una charla de orientación universitaria, un señor cuyo nombre no recuerdo nos habló de la biología molecular, de la ingeniería genética... Y para mí fue un descubrimiento fascinante. Tuve claro en seguida que me quería dedicar a la investigación en ese campo. Al final me acerqué, le pregunté dónde podía hacer eso y me dijo que sólo en la Universidad Autónoma de Madrid o en la Universidad de Salamanca.

»A mí me correspondía la Universidad de Valencia por cercanía, pero pedí el traslado a la Universidad Autónoma de Madrid. Me lo denegaron, así que me tuve que matricular en Valencia, aunque allí sólo se impartía la especialidad de Bioquímica, y no era lo yo quería. Tuve que esperar a cuarto y quinto. Entonces, buscando un sitio para hacer las prácticas y la tesis, averigüé los teléfonos de las cátedras de genética molecular y biología molecular de la Universidad Autónoma de Madrid y hablé con los catedráticos de estas especialidades. Uno de ellos, José Miguel Hermoso, me invitó amablemente a visitar el Centro de Biología Molecular, la meca de la biología molecular en España, por entonces, un centro del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) en el campus de la Autónoma de Madrid, y me dijo que me presentaría a investigadores que trabajaban en envejecimiento.

»El problema del envejecimiento, y también el del cáncer, me interesaron desde el principio. Pero en Madrid, como en el resto del mundo por entonces, había muy poca gente trabajando en envejecimiento. Aún así, hablé con Jorgina Satrústegui, investigadora del campo del envejecimiento en el Centro de Biología Molecular. Ella me dijo que estaría encantada de cogerme en su grupo, pero me advirtió también que para hacer la tesis me guiara no por el tema, sino por la calidad del grupo, y que fuera a ver a Margarita Salas. Ella lideraba un grupo de biología molecular excepcional en España (yo ya lo sabía), donde podía conseguir mi principal objetivo, que ante todo era formarme como bióloga molecular.

»Con Margarita fue un flechazo. Nos vimos esa misma mañana. Me dijo que tenía sitio en su laboratorio, me preguntó si mi idea era irme fuera de España tras hacer la tesis, a lo que contesté que sí, y me ofreció trabajar en su grupo mientras hacía cuarto y quinto de carrera. Por la tarde quedamos en el paseo de la Castellana, donde me dio unas publicaciones científicas para leer. Yo, que por mi expediente tenía beca, decidí que me trasladaría desde Valencia, y esta vez sí que fue posible. Al principio vivía en una habitación alquilada en una especie de residencia para niños, después compartí piso con otros estudiantes del laboratorio. Estaba feliz. Sentía que estaba haciendo exactamente lo que quería.

Lo siguiente en la historia es una coincidencia de las que hacen creer en el destino. En el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, de la Autónoma de Madrid, con Salas, Maria empezó a estudiar el mecanismo de copia de la molécula de ADN; pero no cualquier parte del proceso, sino justo la replicación de los extremos de los cromosomas.

«Yo por entonces no sabía nada de telómeros, pero mi proyecto era trabajar con una enzima que se encargaba precisamente del problema de la replicación terminal del genoma de un virus [el phi29, a cuyo estudio ha dedicado Salas su carrera]. Ese virus, igual que nuestros cromosomas, tiene el problema de replicar el final. La enzima que yo estudiaba hace en el virus lo mismo que, según aprendí después, la telomerasa en mamíferos: repara los telómeros.

»Mi trabajo consistía en hacer mutaciones en esa enzima e identificar las que eran importantes para la replicación del virus. Y ya cuando estaba haciendo la tesis doctoral, un investigador, Crisanto Gutiérrez, me habló de una investigadora muy joven y energética, según sus propias palabras, llamada Carol Greider, a la que había conocido en un congreso. Greider había descubierto una enzima que era importante para la replicación de los cromosomas y además se pensaba que podría estar relacionada con el cáncer y con el envejecimiento. El tema unía mis dos áreas de interés, así que pensé en pedir una beca para ir a trabajar al recién estrenado laboratorio de Greider en el Cold Spring Harbor Laboratory (Nueva York) una vez terminada la tesis. Le escribí una carta y me contestó, también por correo ordinario, diciendo que estaría interesada en que fuera a su laboratorio. Todavía guardo la carta.»

Estamos ya a principios de los noventa. La investigación en telómeros y envejecimiento ocupa todavía una pequeña esquina de la biología, lejana de las grandes avenidas centrales, reservadas al estudio del ciclo celular o a la biología del desarrollo. Pero va a ser así por poco tiempo. Los telómeros y sobre todo la enzima que los repara, la telomerasa, están ya muy cerca del estrellato. En 1990 una serie de hallazgos independientes, en áreas de la biología aparentemente distantes, encajarán como en un elegante rompecabezas, y se abrirá así una de las grandes puertas de entrada al laberinto del envejecimiento.

Una prueba del escaso brillo hasta entonces de la investigación en envejecimiento es que Maria sólo supo de esos descubrimientos clave al informarse sobre el trabajo de Carol Greider, para preparar su estancia posdoctoral. Y eso que uno de esos hallazgos se había producido treinta años atrás, en los sesenta, y había sido muy controvertido. Es el descubrimiento del llamado «límite de Hayflick», el trabajo que muchos consideran la auténtica piedra fundacional de la ciencia del envejecimiento, anterior incluso a la constatación en gusanos de que la duración de la vida es maleable.

UNA VISIÓN MINORITARIA

La voz de Leonard Hayflick llega desde California con un cierto eco metálico. La conexión telefónica está tan agrietada como la propia entrevista, que no acaba de fluir, con respuestas incómodamente breves por parte del entrevistado. He empezado resumiendo el hallazgo que lleva su nombre: «Usted descubrió que las células sanas sólo se dividen en cultivo un número determinado de veces. ¿Correcto?». Pero el escueto «sí...» que viene de vuelta indica que lo que debía servir para confirmar mi lección aprendida ha tenido, probablemente, el indeseado efecto secundario de poner en guardia —ante mi evidente ignorancia— a Hayflick.

Tras un momento de silencio él mismo prosigue:

—Bueno, no sólo eso.

—¿Querría abundar un poco más? —Me parece percibir con claridad, al contrario que el sonido, el desconcierto de Hayflick ante alguien que parece no saber nada de un tema sobre el que dice estar escribiendo un libro.

—En los años sesenta describí lo que usted ha dicho, la mortalidad de las células sanas, sí, y también la inmortalidad de las células tumorales.

—Gracias. Querría preguntarle además en qué momento se hizo la conexión entre su hallazgo y el envejecimiento de todo el organismo.

—Yo fui la primera persona que conecté la mortalidad de las células sanas con el envejecimiento [de la célula], y más tarde esa conexión se extendió al envejecimiento de todo el organismo humano.

Después me parecerá más probable atribuir la sequedad inicial de Hayflick a la búsqueda de precisión. Y sí, tal vez también a una cierta prevención. A sus ochenta y seis años, y con una demostrada capacidad para enfrentarse a posturas mayoritarias, Hayflick debe de haber sufrido más de una vez las tergiversaciones de su mensaje. De hecho, cuando es él quien toma el mando de la conversación los monosílabos son sustituidos por ricos párrafos explicativos, con ejemplos que clarifican su postura. Esto ocurre exactamente después de que Hayflick suelte una respuesta bomba:

—¿Está realmente avanzando tanto como parece la investigación en envejecimiento? —pregunto.

—No. La investigación en envejecimiento no está avanzando en absoluto.

Brevísimo silencio. «¿Perdón?»

—La investigación en envejecimiento no está avanzando en absoluto porque hay muy poca gente estudiando realmente los procesos fundamentales del envejecimiento. Muy poca gente. La mayor parte de lo que hoy se llama investigación del envejecimiento no lo es.

Hayflick ha puesto el dedo en otra de las llagas —de los puntos de desacuerdo— de la investigación en envejecimiento. Al debate sobre si se debe o no poner el énfasis en prolongar la vida humana; sobre si el envejecimiento es o no una enfermedad; sobre si la duración de la vida humana tiene un límite imbatible, hay que añadir el de las causas fundamentales del envejecimiento. Sí hay acuerdo, se diría que práctica unanimidad, en el concepto de que el envejecimiento es acumulación de daño en el organismo; pero ¿cuál es exactamente la fuente de ese daño? La respuesta de Hayflick ilustra el estado de conocimiento actual: cada investigador escoge de entre un menú de procesos candidatos, como Maria Blasco con los telómeros, normalmente sin descartar además la acción combinada de muchos. Es decir, la cuestión está todo menos cerrada.

Aun dentro de esta diversidad, la visión de Hayflick es minoritaria.

—Lo que yo digo no es algo que diga todo el mundo, porque la gente confunde conceptos. Por ejemplo, mi hallazgo de que las células sanas tienen una vida finita está relacionado con el acortamiento de los telómeros, sí. Pero ese proceso probablemente nos dice más acerca de cómo se determina la longevidad que del envejecimiento fundamental.

—¿Cuál es entonces, en su opinión, la causa fundamental del envejecimiento?

—El envejecimiento es un proceso destructivo por el que las moléculas, las células, etcétera, empiezan a funcionar mal, y ese proceso no está siendo estudiado en absoluto. Para estudiarlo habría que concentrarse en cómo nos afecta a nosotros la segunda ley de la termodinámica [que, expresado en términos poco precisos, viene a decir que todo sistema tiende al desorden, a su estado de mínima energía, y que por tanto todo, incluso nosotros, se estropea con el tiempo]. Por ejemplo, cómo la segunda ley afecta a la estructura de las proteínas, de forma que dejan de funcionar bien. Como nadie lo está estudiando, la probabilidad de entender la etiología del envejecimiento es casi cero; es una situación muy triste.

—¿Por qué tan poca gente lo está estudiando?

—Porque confunden conceptos. No entienden la diferencia entre investigación de las enfermedades asociadas al envejecimiento, investigación de los determinantes de la longevidad, como el acortamiento de los telómeros, y de las causas fundamentales del envejecimiento. El envejecimiento es un proceso universal, afecta a todo lo que usted ve ahora mismo, sea animado o no. Todo envejece.

El otro aspecto que emerge en la conversación con Hayflick es la ética. Porque, por derrotistas que suenen sus palabras, él no cree que investigar el envejecimiento sea inútil. Todo lo contrario. Como muchos de sus colegas, opina que esclarecer las auténticas causas del envejecimiento —las que él considera auténticas— ayudaría por supuesto a tratar las enfermedades asociadas a la edad. Pero al paso que vamos es «muy difícil», dice Hayflick, que añade: «Además, espero no verlo». ¿Por qué? «Porque combatir el envejecimiento será carísimo, algo que sólo podrán pagar los muy ricos. Y usted ya sabe quiénes son los más ricos. Se perpetuarían dictadores, corruptos...»

¿Humor? ¿Cinismo? ¿Sabiduría?

Leonard Hayflick (Filadelfia, 1928) es hoy respetado y admirado. Desde 1988 es catedrático de Anatomía en la Universidad de California, en San Francisco. Pertenece a una veintena de sociedades científicas y profesionales. Ha sido presidente de la Gerontological Society of America, miembro fundador del consejo del National Institute on Aging y asesor del National Cancer Institute estadounidenses y de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Ha formado parte de los consejos científicos de algunas de las empresas clave en el área del envejecimiento, como Geron. Es autor de unos doscientos cincuenta trabajos científicos, entre ellos algunos de enorme impacto —porque han sido y siguen siendo muy citados en otras publicaciones—. Su libro Cómo y por qué envejecemos, publicado por primera vez en 1994, ha sido traducido a nueve idiomas. Hayflick ha recibido premios de gran prestigio y ha sido editor de más de una decena de revistas especializadas.

Su mayor descubrimiento es un hallazgo que lleva su nombre y que no sólo ha resultado esencial desde un punto de vista básico, para entender el funcionamiento de la célula, sino que ha impulsado enormemente áreas tan importantes para la salud como la producción de vacunas.

Hayflick estableció la primera línea celular humana normal —la primera población de células cultivadas descendientes de una única célula no cancerígena— para investigación, y desarrolló la tecnología necesaria para producir vacunas seguras empleando las células cultivadas. Una de sus líneas celulares, llamada WI-38, fue la primera destinada a la producción de vacunas y aún hoy es ampliamente usada en todo el mundo. Hayflick produjo la primera vacuna oral de la polio a partir de una línea celular estable, y WI-38 sigue siendo usada para producir millones de dosis de vacunas contra numerosas infecciones víricas. «WI-38 o sus imitadores se usan hoy para fabricar la mayor parte de las vacunas humanas contra el virus de la poliomielitis, la rubeola, la rabia o el adenovirus», informa el propio currículum de Hayflick en la web.¹ «WI-38 o líneas celulares similares han permitido la fabricación de más de setecientos cincuenta millones de dosis de vacunas.»

En cuanto al envejecimiento, su trabajo supuso un cambio de paradigma comparable al de que la duración de la vida es flexible. «Hasta entonces el foco había estado en las causas externas del envejecimiento, como la radiación o el estrés. Yo sugerí que mi descubrimiento nos estaba enseñando algo sobre la biología del envejecimiento —ha dicho Hayflick en una reciente entrevista en la revista The Scientist—. Mi trabajo llamó la atención sobre los acontecimientos dentro de la célula, como causa del envejecimiento.»²

Sin embargo, la trayectoria de Hayflick incluye etapas en que no fue tan apreciado, o al menos no por todo el mundo. Un artículo de 1976 en la revista Science, titulado nada menos que «Hayflick’s Tragedy: The Rise and Fall of a Human Cell Line» [«La tragedia de Hayflick: ascensión y caída de una línea celular humana»],³ comenzaba: «Un desastre personal que también plantea problemas de diplomacia internacional y salud pública ha caído repentinamente sobre la cabeza del distinguido biólogo Leonard Hayflick. Aunque Hayflick aún podría ser capaz de salir indemne, tras su decisión de dimitir ante la amenaza del despido, ya ha perdido su empleo como profesor de Microbiología en la Universidad de Stanford, y está siendo sometido a una investigación por parte de los National Institutes of Health [...] que podría repercutir gravemente en su reputación como científico».

El nudo del problema estaba en la propiedad de las células cultivadas por Hayflick, que el Gobierno estadounidense se atribuía. Tras varios años de polémica, en los que se dieron escenas tan novelescas como Hayflick escapando del que había sido su centro de investigación con parte de sus células en recipientes de nitrógeno líquido, el asunto se dio por cerrado con un acuerdo extrajudicial, auspiciado por una carta de apoyo a Hayflick firmada por ochenta y cinco científicos y publicada en Science en 1982. La carta lamentaba los daños, hasta casi la destrucción, «de una brillante carrera», y calificaba la experiencia de Hayflick de «valiente, a veces solitaria, emocionalmente dura y profesionalmente destructiva».⁴

Pero aún no hemos contado qué es exactamente el límite de Hayflick y por qué es tan importante.

CADA PIEZA EN SU SITIO

Cuando el rompecabezas está bellamente montado es fácil mirar atrás y preguntarse cómo se tardó tanto en colocar todo en su sitio. Pero en el día a día lo que hay son múltiples fragmentos de información inconexa, y lo que no hay es un apuntador invisible que ayude a discernir entre lo relevante y lo superfluo, a limpiar el ruido, las pistas falsas. Leonard Hayflick no podía saber que lo que empezó siendo un posible error técnico se convertiría en un bombazo biológico per se y además en uno de los hilos de Ariadna del laberinto del envejecimiento.

Retrocedamos a 1961. Hayflick llevaba entonces tres años trabajando en el Wistar Institute, en Filadelfia (EE. UU.), como responsable del laboratorio de cultivos celulares. Y descubrió que las células cultivadas sólo pueden reproducirse un número determinado, finito, de veces.

Esto sorprende poco si no se sabe que durante las cuatro décadas anteriores el cirujano francés Alexis Carrel, premio Nobel en 1912 por su trabajo en cirugía vascular y trasplante de órganos, aseguraba que las células en cultivo eran inmortales. En su laboratorio del Rockefeller Institute, en Nueva York, Carrel mantuvo un cultivo de células obtenidas de corazones de pollo durante treinta y cuatro años. La larga vida de esa peculiar sopa de pollo se atribuye hoy a un error experimental —los cultivos eran alimentados con extractos de tejido que probablemente contenían células vivas—, e incluso se ha sugerido que Carrel conocía el error pero nunca lo admitió. En cualquier caso, Carrel logró convertir en realidad aceptada la inmortalidad de las células en cultivo, hasta el punto de que cuando un cultivo no progresaba la causa se atribuía a un fallo de los técnicos cultivadores.

La historia profesional de Hayflick posterior a ese momento —muy resumida arriba— permite atribuirle cuando menos una gran fortaleza de carácter. Así que no es fácil saber si Hayflick puso en duda la inmortalidad de las células por su muy buena capacidad de observación o por una saludable autoestima, dado que ya ponía él buen cuidado en no equivocarse con las recetas del medio de cultivo. Lo cierto es que Hayflick no se conformó con atribuir a un fallo técnico el hecho de que las células cultivadas dejaran de proliferar después de un número determinado de divisiones.

Para investigar el asunto decidió mezclar parte de un cultivo de células masculinas que ya llevaban tiempo dividiéndose, con otro, recién establecido, de células femeninas. Mientras tanto mantuvo separada, sola, una parte de las células masculinas. Cuando estas últimas dejaron de dividirse, Hayflick miró el sexo de las células que sí seguían proliferando en el cultivo mixto, y comprobó que todas eran femeninas. La conclusión era clara. Las células conservaban memoria del número de divisiones superadas, y se hiciera lo que se hiciera no podían dividirse más allá de un cierto número de veces.

Hayflick publicó su hallazgo en 1961 en la revista Experimental Cell Research.⁵ Antes había enviado el trabajo a otra publicación de más impacto, The Journal of Experimental Medicine, pero uno de los revisores, Francis Peyton Rous —Nobel en 1966 por el estudio de virus que causan cáncer en pollos—, lo rechazó aduciendo que «todo aquel que haya trabajado con cultivos de tejidos sabe que si a las células en cultivo se les proporciona el medio adecuado, proliferan indefinidamente».

Hayflick comprobó incluso que si se congelaban las células, al descongelarlas recordaban el número de divisiones pasadas. Hoy se sabe que la regla funciona igualmente cuando gran parte de las divisiones de la célula han ocurrido en vivo: las células somáticas —no de la línea germinal— obtenidas de bebés recién nacidos se dividen en cultivo como media unas ochenta o noventa veces, mientras que las de una persona de setenta años no suelen superar las treinta divisiones. Así que de alguna manera, mediante algún mecanismo que Hayflick no podía dilucidar, las células sanas cuentan sus divisiones y marcan el ritmo al que van envejeciendo.

Hayflick no podía dilucidarlo, pero, según se ha visto, otra persona sí. En concreto, un biólogo teórico con una asombrosa capacidad para completar toda la escena partiendo de muy pocos datos. En 1966, el ruso Alexei Olovnikov esperaba en la estación de metro de Moscú mientras reflexionaba sobre la conferencia que acababa de escuchar, donde se había discutido precisamente el recién descubierto límite de Hayflick. Olovnikov se preguntaba qué mecanismo podría estar limitando el número de divisiones de las células normales. Cuando llegó su tren, él visualizó en un flash el problema de la replicación de los extremos de los cromosomas. ¿Sería ésa la causa?

En su teoría de la marginotomía, publicada en 1971 en ruso y en 1973 en inglés,⁶ Olovnikov propone que el reloj celular se basa precisamente en el acortamiento de los telómeros debido a que la máquina de duplicación del ADN no puede copiar la molécula hasta el final del cromosoma. Olovnikov supone incluso que debe de existir una enzima capaz de reparar los telómeros. El periodista Stephen Hall reproduce en Merchants of Immortality parte de su correspondencia con Olovnikov, quien en un muy poco fluido inglés explica su sentimiento de orgullo y a la vez admiración por Watson —que también identificó en 1972 el problema de la replicación de extremos de los cromosomas—: «Como joven investigador estaba contento de haberme adelantado al premio Nobel [James D. Watson] en varias cuestiones centrales».⁷

No obstante, el trabajo de Olovnikov era solamente —admirablemente— teórico. Olovnikov había ideado una pieza clave del rompecabezas, pero una pieza que sólo encajaba en la mente. Era indispensable una demostración experimental.

Y esta demostración, a su vez, necesitaba del trabajo que por entonces, en 1975, había empezado a llevar a cabo Elizabeth Blackburn en la Universidad de Yale (EE. UU.).

Blackburn quería descubrir qué había exactamente al final de los cromosomas, o en otras palabras, la naturaleza de los telómeros. Ella conocía el problema de la replicación de los extremos —en la versión de Watson—, pero los telómeros le intrigaban también por unos trabajos muy anteriores, de los años treinta, en que los genetistas Barbara McClintock y Hermann J. Muller llamaron la atención sobre un desconocido componente especial que debían de tener los cromosomas en sus extremos, y que les proporcionaba estabilidad. Trabajando con la planta del maíz, McClintock se dio cuenta de que si a los cromosomas les faltaba ese misterioso componente final tendían a fusionarse entre sí, lo que resultaba letal para las células. Muller acuñó el término telómero, del griego telos, «final», y meros, «parte».

Hemos hablado de ratones, de gusanos, de hidras. Blackburn no recurrió a ninguno de estos animales para cumplir su objetivo. Blackburn escogió a uno de los reyes de los telómeros, un ser compuesto por una sola célula que vive en los charcos y que visto en el microscopio recuerda un monstruito redondo completamente cubierto de gruesos pelos —son cilios, estructuras que lo ayudan a moverse—. Y lo escogió por una razón obvia: este peludo ser, llamado Tetrahymena thermophila, tiene miles de minicromosomas lineales como los nuestros —los de las bacterias son circulares—, y por tanto con extremos. Para más concreción, Tetrahymena tiene unos cuarenta mil telómeros. Era simplemente perfecto, Blackburn no podía haber encargado un ser mejor para su trabajo.

Con ingenio y laboriosas técnicas experimentales —obviamente sin las rápidas máquinas actuales para secuenciar ADN—, Blackburn descubrió la secuencia de ADN telomérico: una serie de bases (los ladrillos químicos del ADN), siempre las mismas, repetidas numerosas veces. En concreto, los telómeros de Tetrahymena consistían en repeticiones de la ristra CCCCAA, donde C y A corresponden a las bases citosina y adenina, respectivamente. Y la misma estructura de secuencias repetidas —aunque no siempre con las mismas bases— es la que forma los telómeros de todas las especies.

Maria me ha contado que esto se publicó en una revista poco importante así que pasó inadvertido. Ni Blackburn ni su jefe Joe Gall se dieron cuenta realmente de la importancia de su descubrimiento: «Ellos querían genes, y los telómeros no eran genes. Además, según ha contado la propia Blackburn, pensaban que Tetrahymena podía no ser representativo de otras especies y menos aún de los mamíferos, porque era un organismo muy friki».

Ni qué decir tiene que ahora sí se ha reconocido el valor del hallazgo. En su conferencia cuando le concedieron el Nobel, Blackburn explicó: «Ahora sabemos que las secuencias teloméricas son sorprendentemente similares [entre especies muy separadas en el árbol de la evolución]. Cada final de cromosoma consiste en un bloque de secuencias teloméricas muy simples que se repiten en tándem una y otra vez, hasta el final del ADN cromosómico. Todos los cromosomas de un mismo organismo tienen la misma secuencia repetida, específica de su especie».⁸

Especies muy alejadas evolutivamente pueden compartir la misma secuencia telomérica. Hoy se sabe que los telómeros humanos están hechos de TTAGGG —de las bases timina, adenina y guanina—, la misma secuencia que los mohos Neurospora y Physarum, y el parásito Trypanosoma. En todas las especies, las secuencias teloméricas son similares en estructura y en el hecho de que se repiten, aunque las secuencias varíen. En humanos, los telómeros pueden tener miles de repeticiones, mientras que en Tetrahymena la media está en setenta repeticiones.

Pero Blackburn no se limitó a desvelar de qué están hechos los telómeros. Observó que su longitud en las células in vitro variaba, a veces eran más largos de lo esperado, y eso le hizo intuir que debía de existir un mecanismo para repararlos después de las divisiones. «Entre diversas posibilidades, apostó por la existencia de una enzima por entonces desconocida, mientras que otra investigadora del grupo de Joe Gall, Virginia Zakian, investigaba la hipótesis de que eran los mecanismos de recombinación entre telómeros los responsables del alargamiento —explica Maria—. Ambas estaban en lo cierto, ya que ambos métodos operan, pero sólo Blackburn encontró algo nuevo: la telomerasa, que es el mecanismo principal y además es esencial para la vida.»

En 1984, una estudiante de doctorado llamada Carol Greider, con muy buenas referencias pero notas mediocres debidas a su dislexia, se incorporó al laboratorio de Blackburn, en la Universidad de California en Berkeley, para tratar de encontrar esa enzima.

Greider ha contado que escogió para su tesis ese tema marginal y aparentemente poco importante, en contra de la opinión de sus tutores, porque durante las entrevistas de selección percibió —y se sintió contagiada por él— el entusiasmo de Blackburn por la investigación en telómeros, y porque le pareció «divertido» buscar algo completamente nuevo. Buscar la telomerasa «parecía la pregunta más interesante entonces, y pensé que por qué no, por qué no ir a por lo más interesante —explicó durante una entrevista telefónica para la organización de los Nobel realizada horas después de recibir ella la noticia de su premio—. Ni siquiera sabíamos si iba a ser fácil o no».⁹

No lo fue. «No había un protocolo establecido para encontrar una enzima desconocida, así que nos divertimos inventando uno —dijo en su conferencia la Nobel—. De hecho, estábamos continuamente inventando nuevos protocolos. Era como improvisación bioquímica: empezamos con un concepto de ensayo que nos debía permitir detectar [el alargamiento de] los telómeros, y seguimos modificándolo después de cada tanda de experimentos. Cambiábamos las condiciones de reacción, los sustratos, incluso el método de detección. Después de nueve meses encontramos algo (¡!)»

Fue la mañana del día de Navidad de 1984. «Es que estaba simplemente muy emocionada por lo que hacía en el laboratorio. [...] En realidad, había hecho el experimento hacía días, pero la autorradiografía tardaba días en revelarse, así que me pasé por el laboratorio a ver qué había.» Lo que había era la demostración de que efectivamente la causa de que los telómeros pudieran realargarse estaba en una enzima. Greider y Blackburn dedicaron gran parte del siguiente año a confirmar, con toda una serie de experimentos, que no se equivocaban. «Fue un período emocionante. [...] Llegaba al laboratorio cada mañana deseosa de probar el siguiente experimento y encontrar algo nuevo», ha dicho Greider.

En 1985 enviaron a la revista Cell un artículo¹⁰ comunicando la detección de una nueva enzima a la que llamaron Tetrahymena telomere terminal transferase, pero que afortunadamente acabaría siendo llamada telomerasa. Según han contado ambas no citaron entonces el trabajo de Olovnikov porque... ¡no lo conocían!

Era sólo el principio. Confirmada la presencia de telomerasa, había que descubrir cómo era. Y eso llevó más tiempo. La investigación estaba relacionada con una pregunta: ¿de dónde sacaba la enzima telomerasa la información para saber cómo alargar el telómero? El ADN es una molécula formada por dos cadenas de ácido nucleico unidas, complementarias la una de la otra; cuando la célula se divide esas dos cadenas se separan, de forma que cada una sirve de molde para la construcción de su otra cadena complementaria. Pero en el proceso de alargado de los telómeros no ocurre así, no hay separación previa. ¿Qué molde usaba la telomerasa para construir el ADN telomérico? Greider y Blackburn supusieron correctamente que la propia enzima debía de llevar un molde, un molde que debía de ser una secuencia complementaria del ADN telomérico.

Cuando Greider dejó el laboratorio de Blackburn para montar el suyo propio en el Cold Spring Harbor Laboratory aún seguía buscando la secuencia que debía decirle cómo era exactamente la telomerasa de Tetrahymena. Dio con ella finalmente en 1989, y entonces sí que había llegado el momento de tratar de encajar todas las piezas: el problema de la posible pérdida de información en cada división celular porque el ADN en los cromosomas no se copia hasta el final; el misterio de que las células sólo puedan dividirse un número determinado de veces; los telómeros y su repetida secuencia de ADN; la enzima capaz de reparar los telómeros.

El trabajo que suena a «clic», el que da soporte experimental a lo que había ideado Olovnikov a partir de su momento eureka en el metro de Moscú, casi veinte años antes, se publica en 1990 en Nature con la firma de Calvin Harley, Bruce Futcher y Carol Greider.¹¹ Es la demostración de que los telómeros efectivamente se acortan a medida que las células se dividen.

El artículo se titula «Los telómeros se acortan durante el envejecimiento de los fibroblastos humanos», y en él escriben los autores: «El extremo de la hélice de ADN ha sido apodado su talón de Aquiles. [...] Se ha propuesto que el hecho de que las células normales de mamífero tengan una capacidad finita para dividirse se debe a la pérdida de ADN telomérico y a la consiguiente pérdida de secuencias esenciales. [...] Aquí mostramos que la cantidad y la longitud de ADN telomérico en fibroblastos humanos efectivamente disminuye [a medida que las células se dividen] in vitro y posiblemente en vivo».

Empezaba a emerger un modelo aún borroso, pero consistente, del drama molecular que se desarrolla en el extremo de los cromosomas y que es de una importancia inusitada para la vida de la célula. A saber: la célula no pierde información genética al dividirse porque lo que hay al final de sus cromosomas es una secuencia repetida de ADN que no significa nada, y por tanto en principio no importa si no la heredan las células hijas; pero esto es así sólo durante un número finito de divisiones, porque, cuando los telómeros se acortan demasiado, la célula frena su división y, tal como observó Hayflick, o bien se suicida o bien entra en una etapa zombi en la que ni muere ni prolifera. Sólo algunas células tienen el privilegio de contar con una enzima, la telomerasa, capaz de reparar sus telómeros.

Pero Greider, Harley y Futcher no sólo constataban el acortamiento de los telómeros de células en cultivo. También hacían referencia al envejecimiento del organismo entero, de la persona: «La longitud de los telómeros en fibroblastos varía entre individuos, y podría volverse más corta durante el envejecimiento en vivo. La mayor heterogeneidad en la longitud telomérica observada en células de donantes viejos refleja presumiblemente una variedad de historias en vivo, así como el mayor número de divisiones celulares». Ellos indican, no obstante, que hay que estudiar poblaciones más numerosas antes de llegar a conclusiones sólidas.

También especulan sobre el papel de la telomerasa en el cáncer: «Mientras que las células normales [...] pueden contener escasa o nula actividad de telomerasa, las células tumorales podrían tener una actividad importante de telomerasa. La telomerasa, por tanto, podría ser una diana efectiva en fármacos antitumorales».

Se explica así que sobre esta enzima telomerasa empezaran a concentrarse muchas miradas. ¿Qué papel tenía la telomerasa en el envejecimiento no sólo de las células, sino de todo el organismo? ¿Y en el cáncer? En 1992, es decir, sólo dos años a partir de este punto de la historia, a cuenta de la telomerasa se montaría uno de los primeros episodios del boom biotecnológico.

«SI YO FUERA TÚ, LO HARÍA»

A la investigadora posdoctoral Maria Blasco no le concedieron la beca para ir al laboratorio de Greider a estudiar el papel de la telomerasa en el cáncer y el envejecimiento.

«Yo había escrito a Carol y había hablado con ella del que sería mi proyecto; ella me propuso clonar el gen de la telomerasa en ratones y hacer un ratón que no tuviera activado ese gen, lo que demostraría por primera vez la importancia de la telomerasa en el cáncer y el envejecimiento. El proyecto era muy importante, primero porque la telomerasa se había descubierto en Tetrahymena, que era un organismo muy friki en cuanto a los telómeros (y, en realidad, no se sabía si también estaría en mamíferos y si sería la única actividad importante para mantener los telómeros), y también porque había que aclarar si la telomerasa tenía relevancia en el cáncer, el envejecimiento o en qué. Queríamos hacer un ratón sin telomerasa para saber si era importante, y para qué era importante, la telomerasa.

»Ahí me di cuenta de que estaba escogiendo un campo muy arriesgado, pero que si tenía éxito haría algo realmente importante. Yo tenía un currículo muy bueno, así que pedí una beca posdoctoral a la Organización Europea de Biología Molecular (EMBO). Y eso funciona así: te entrevista un científico sénior que sea miembro de la EMBO, que valora tu trabajo y tu propuesta. En mi caso, esa persona simplemente tiró abajo mi elección de tema posdoctoral. En su opinión, eso de la telomerasa era muy arriesgado; sólo se había visto actividad in vitro, los genes no estaban clonados, Carol Greider le parecía muy júnior —Carol había pasado de leer la tesis a tener una oferta como jefa de investigación en el Cold Spring Harbor Laboratory, dirigido entonces por Jim D. Watson, un auténtico creyente en los telómeros y la telomerasa—. Pero la entrevistadora consideró que yo no iba a tener éxito por ser un proyecto muy arriesgado, porque el grupo de Greider era muy joven y porque en su opinión no había evidencias suficientes de que eso de la telomerasa fuera a ser importante para algo. Así que no me dieron la beca.

»Yo para entonces no podía cambiar el tema, pero ¡tampoco quería! Había leído el trabajo de Harley, Futcher y Greider de 1990, que era realmente importante porque en él se ve por primera vez que los telómeros se acortan in vitro, y ellos hacen la asociación con el envejecimiento humano. Así que me fui sin la beca EMBO —recibí una del entonces Ministerio de Educación y Ciencia español—. Cuando me dieron la medalla de oro de la EMBO en 2004 [al mejor investigador o investigadora de Europa menor de cuarenta años], mencioné el episodio ante el entonces presidente de la EMBO, Frank Gannon.

»Llegué a Cold Spring Harbor en 1993. Lo primero que hice fue meterme en un curso intensivo de embriología de ratón, que necesitaba si quería hacer un ratón que tuviera apagado el gen de la telomerasa. Recuerdo que cuando estaba haciendo el curso, que impartían algunos de los gurús de la embriología del ratón, estrenaron la película Parque Jurásico, donde salían científicos haciendo exactamente lo que nosotros estábamos estudiando. Uno de los profesores, Phil Soriano, organizó una excursión para ver la película, y hasta se diseñó una camiseta que llevábamos todos que ponía Murassic Park, de murino, ratón.

»Cuando acabé el curso me puse en seguida a buscar el gen de la telomerasa en el ratón. Ahora sabemos que su secuencia era completamente distinta a la de Tetrahymena; no tiene nada que ver. Aquí fue crucial una colaboración de Carol con la compañía Geron, recién creada. Ellos habían hecho un método para encontrar un gen candidato en humanos. Yo, en paralelo, encontré el homólogo de ese gen candidato en un ratón, y realmente creo que una de las evidencias de que podía ser el de la telomerasa fue un experimento que hice yo, que fue comparar los niveles de ese gen en células normales y tumorales; vimos que había mucha más telomerasa en las tumorales. Fue en 1994, y coincide con el hallazgo de que, al contrario que la mayoría de células sanas del organismo adulto, las células tumorales sí tienen telomerasa.

»Fue una época curiosa, porque es cuando todo esto empieza a ser un tema hot. Me acuerdo perfectamente. Había salido un trabajo en Science diciendo que la activación de telomerasa es común en el 95 % de los tumores. Automáticamente, los grandes barones de la oncología se pusieron a trabajar con telomerasa. Hubo unos años en que convivimos con los señores de la oncología, aunque la mayoría ahora ya no investigan sobre la telomerasa.

»El caso es que para ver si nuestro gen candidato, en ratones, podía ser realmente de telomerasa miramos cómo se expresaba durante el desarrollo del embrión. Una de las cosas que vimos fue que durante el período embrionario estaba muy alto, pero después del nacimiento, en los primeros diez días, se inhibía en todos los tejidos del ratón; eso explicaba la observación de que los telómeros se acortan con la edad, según había descrito la propia Greider en 1990. Era exactamente como esperábamos que se comportara la telomerasa. No era la demostración, pero todo encajaba y apuntaba a que nuestro gen candidato sí era el de la telomerasa. Con estos datos en 1995 publicamos en paralelo, en Science,¹² los primeros genes de la telomerasa de humano y de ratón. El trabajo en humanos lo hizo el equipo de Geron también en colaboración con el equipo de Greider.

»Pero la auténtica demostración de que estos genes eran de la telomerasa debía venir de mi proyecto, un ratón en el que este gen candidato estuviera inactivado, y al que técnicamente llamamos «knock-out para telomerasa». En el momento que tuvimos el gen del ratón, Carol dijo: “¡A hacer el knock-out!”. Y desde luego estábamos bajo presión, porque Geron ya había advertido que como nosotras no fuéramos capaces, lo harían ellos. Ese ratón era realmente esencial, sobre todo para una empresa farmacéutica que quería hacer inhibidores de telomerasa contra el cáncer. Si nuestro gen candidato era efectivamente el de la telomerasa, un ratón al que se inactivara ese gen —un ratón knock-out— no debería tener telomerasa en sus células.

»Ahí nos pusimos a tope. Hice la construcción del vector para hacer el ratón knock-out en menos de un mes, incluyendo las Navidades. Pero había un problema, y es que en realidad en el Cold Spring Harbor no existía entonces la tecnología de microinyección de embriones necesaria para hacer el ratón knock-out. En cierto momento recuerdo que se lo dije a Carol. Se necesitaba experiencia con microinyecciones, aparataje... nosotros no teníamos. Y ella me contestó: “Yo, si fuera tú, lo haría”. Creo que ella ya estaba pensando en su Nobel, y en que si colaboraba en esto del knockout... Esto iba a ser muy importante y ella quería hacerlo sola. Yo lo que pensé fue que teníamos que hacerlo antes que Geron, era importante ser rápidos.

»Justo en ese momento había un posdoctoral español amigo de Manuel Serrano en el laboratorio de un investigador llamado Ron DePinho, bastante desconocido entonces, donde sí hacían ratones knock-out. Le propuse a Carol Greider colaborar con él. Carol y yo fuimos a verle a su centro, el Albert Einstein College of Medicine, en el Bronx; hablamos con DePinho, que no tenía ni idea del tema de la telomerasa, y finalmente yo colaboré con uno de sus doctorandos. Hicimos el knock-out de telomerasa; él hizo las microinyecciones y yo hice el resto.

»El momento en que realmente supimos que habíamos identificado el gen de la telomerasa en ratones, el primero en mamíferos, fue cuando aislé fibroblastos de los embriones que según el genotipo eran knock-out para el gen que habíamos aislado y vi que no había actividad de telomerasa. Recuerdo perfectamente el momento, estaba sentada delante del revelador de geles y vi que las células de los embriones sin el gen que habíamos clonado no tenían telomerasa. Di un grito y llamé a Carol, que estaba a menos de dos metros en su despacho, y vino corriendo, ¡se puso como una loca a escribir a todo el mundo!

»Supe que había hecho algo muy importante para demostrar el papel de la telomerasa en el cáncer y el envejecimiento. Tengo todavía ese gel, fue muy importante para mi carrera.

»Ya sabíamos que habíamos hecho un ratón sin telomerasa, y que eso era crucial para desentrañar la importancia de la telomerasa. Pero de todas maneras Carol me dijo que metiera el gen otra vez, y que esta vez añadiera el gen que habíamos quitado a las células para así ver que recuperábamos la telomerasa, como forma de estar totalmente seguras. Pero no esperó a tener esa confirmación para contárselo a todo el mundo. En concreto, se lo dijo a Titia de Lange, que también investigaba los telómeros en la Universidad Rockefeller. Al día siguiente, Carol me dijo que había hecho una apuesta con Titia sobre si los ratones iban a ser viables o no. No lo sabíamos aún, porque aunque habíamos llegado a tener embriones, no los habíamos dejado crecer. Titia opinaba que la telomerasa no iba a ser esencial ni para la vida ni para el sexo, según sus propias palabras, y Carol decía que sí. Habían apostado una caja de cervezas.»

«UN FÁRMACO EN ENSAYOS CLÍNICOS EN TRES AÑOS»

A mediados de los años noventa, y sobre todo desde que se descubrió en 1994 que la inmensa mayoría de los tumores tenían activada la telomerasa, la enzima en cuestión ya había pasado del anonimato al prime time. Y no sólo en el mundillo científico, también en el de los negocios y en los medios. Al albur de los hallazgos de Blackburn y Greider, producto del empeño de un estudiante de medicina llamado Michael West inspirado por Hayflick —y decidido a combatir el envejecimiento—, había nacido en 1992 Geron, considerada la primera compañía de la moderna, científica, era del antienvejecimiento. Poco después llegarían otras muchas, impulsadas además por los hallazgos en el gusano, pero fue Geron —término que significa «hombre viejo» en griego—, con su alusivo logo entonces de un reloj de arena formado con hebras de ADN, la que estrenó el área. Geron se hizo con un plantel de asesores científicos de primera fila, entre ellos el propio Hayflick y James D. Watson, y empezó a atraer inversores con la promesa de potenciales fármacos tanto en el ámbito del envejecimiento como en la oncología. West, para muchos un visionario, famoso por su capacidad de hacer sonar convincentes mensajes transgresores, ha contado que antes de llegar a la treintena ya sabía que «no había empresa más importante que la de resolver el problema del envejecimiento».¹³

Geron forjó su prestigio y su capital a base de sólidos éxitos científicos. Precisamente, fueron sus investigadores los autores del artículo de Science de 1994 que afirmaba que la telomerasa está activada en el 95 % de los tumores, un dato que encajaba muy bien con el hallazgo de Hayflick de que las células del cáncer sí son verdaderamente inmortales. En el mismo trabajo se demostraba además que también las células que dan lugar a los gametos —la línea germinal— tienen activada la telomerasa, como cabía esperar dada la «inmortalidad» de óvulos y espermatozoides.

Fueron igualmente trabajadores de Geron los que, liderados por el carismático Bill Andrews —que dice haber pasado semanas sin salir de la empresa siquiera para dormir—, ganaron por apenas seis días una muy competitiva carrera por encontrar el gen humano de la telomerasa.

Las patentes sobre el clonaje de este gen y otros desarrollos de Geron fueron clave para la solidez de la compañía, puesto que le permitieron construir todo un entramado de derechos de propiedad intelectual relacionados con la telomerasa. Se ha dicho que la actitud de Geron a la hora de defender sus patentes, calificada por muchos de «agresiva» y con escasos precedentes en la comunidad investigadora, dio lugar a no pocas tensiones y constituyó otra de las novedades de la era biotecnológica.

En lo alto de la ola creada por una nueva y reluciente área de investigación con grandes promesas para la industria, los medios —ayudados sin duda por los consiguientes comunicados de prensa de esas mismas industrias— reflejaron una vez más la marcada tendencia al optimismo del sector. En 1994 un artículo en la sección de Negocios de The New York Times decía: «Los científicos han confirmado ahora la presencia de una enzima inmortalizadora en las células tumorales, y esperan que pueda ofrecer una importante diana para fármacos antitumorales [...]. Aunque la telomerasa aún no ha sido completamente secuenciada, directivos de Geron esperan tener un inhibidor [de la telomerasa] en ensayos preclínicos el año próximo, con la intención de empezar ensayos clínicos en humanos en tres años».¹⁴ Se recogía además una declaración de Calvin Harley, antiguo amigo de Greider y uno de los responsables científicos de Geron: «Tenemos una nueva manera de tratar con las células tumorales: en vez de matarlas o envenenarlas, razonamos con ellas».

Al año siguiente, otro artículo en el mismo diario explicaba: «El papel de la enzima telomerasa es resetear el contador alargando los telómeros, reparando el acortamiento que se produce con cada división celular. En la mayor parte de las células humanas no hay signos de actividad de la telomerasa. Dos principales excepciones, una extraña pareja de vida y muerte, son las células del esperma y la mayoría de las células de cáncer. Parece que las células de cáncer evaden el cuchillo de Átropos activando su telomerasa y alargando constantemente [los telómeros]. Este hallazgo sugiere una forma limpia de atacar las células de cáncer sin dañar la mayoría de los demás tipos celulares, suprimiendo su telomerasa».¹⁵

En el texto se sugiere una forma de estudiar cómo usar la telomerasa, que no es otra que con los ratones en que Maria ha identificado el gen de la telomerasa: «Una forma prometedora de estudiar el concepto se explica en un trabajo publicado en Science por Maria Blasco y colegas, del Cold Spring Harbor Laboratory. Estos científicos han aislado [...] el gen de la telomerasa en ratones gracias al parecido de su secuencia con la humana. Esto debería permitir realizar experimentos que no pueden hacerse en humanos. “Deberíamos ser capaces de encender y apagar la telomerasa, y averiguar si una célula sin telomerasa es incapaz de formar un tumor”, dijo Carol W. Greider, del equipo del Cold Spring Harbor y codescubridora de la enzima telomerasa».

Esto, en lo que se refiere al cáncer. ¿Y qué pasa con el envejecimiento? También por ese lado la tormenta mediática generada por los telómeros y la telomerasa fue importante. En 1996, la CNN decía: «Hasta ahora los investigadores no han sido capaces de alargar los telómeros. Sin embargo, esperan tener resultados pronto»;¹⁶ y cita a un gerontólogo convencido de que «en los próximos diez o quince años veremos avances sorprendentes, que convertirán en algo totalmente obsoleto el envejecimiento tal y como lo conocemos».

En 1998, de nuevo, los científicos de Geron lograron blindar la teoría de que la longitud de los telómeros determina la longevidad de la célula, al reintroducir en células sanas —en cultivo— el gen de la telomerasa: los telómeros de estas células crecían y las células seguían dividiéndose mucho más allá del límite de Hayflick, rompiendo la barrera de la mortalidad.

Era una demostración definitiva, como explica el reportero del The New York Times: «Este resultado tiene un gran interés científico y médico porque dilucida en células vivas un mecanismo central tanto para el cáncer como para el envejecimiento. Aunque se sospechaba que este mecanismo, el acortamiento de los telómeros, funciona así, no se había conseguido la prueba hasta ahora».¹⁷

De nuevo es citado Harley: «Hasta donde podemos ver, estas células viven indefinidamente». Jerry W. Shay, coautor del trabajo, menciona por su parte más aplicaciones posibles, como la regeneración de tejidos en quemados o en pacientes con dolencias causadas por la incapacidad de las células envejecidas para dividirse: «Podremos extraer células de una persona, manipularlas, rejuvenecerlas y reintroducirlas en el mismo paciente», decía.

La CNN, por su parte, titulaba «Científicos descubren la fuente de la juventud celular»,¹⁸ y en el sumario: «Una enzima ayuda a las células a evitar el envejecimiento y la muerte». El texto arrancaba: «Investigadores del Southwestern Medical Center de la Universidad de Texas dicen haber descubierto una fuente de la juventud celular que permite a las células humanas evitar el envejecimiento normal y la muerte celular. El hallazgo no hará que la gente sea más joven ni les permitirá vivir para siempre, pero los investigadores dicen que podría mantenerlos sanos más tiempo».

Al día siguiente de la publicación de ese trabajo en Science, las acciones de Geron subieron un 44 % en el índice Nasdaq.

Pese a todo, para muchos era demasiado simplista el extrapolar el envejecimiento de la célula al de todo el organismo. Robert Weinberg, el descubridor del primer gen capaz de transformar células normales en cancerígenas y por tanto uno de los grandes barones de la oncología atraídos por el poder de la telomerasa, declaraba en el mencionado artículo de The New York Times: «Geron nos quiere hacer creer que la telomerasa es la clave para la inmortalidad, y no tengo idea de si hay una brizna de verdad en ello».

Lo cierto es que justo por entonces una investigadora posdoctoral —Maria Blasco— había creado un ratón sin telomerasa que no parecía tener problema físico alguno, ni signos de envejecimiento prematuro. ¿Qué pasaba si, después de todo, la telomerasa no era importante en mamíferos?

«ESTO ES UN DESASTRE»

«No iba a ser nada fácil ganar la apuesta que había hecho Carol —cuenta Maria—, porque ahí vino la segunda parte del problema: esclarecer qué hace la telomerasa en el ratón.

»Lo primero que vemos es que estos ratones son normales. En la primera generación no vemos ninguna patología. Recuerdo que presenté esto en un seminario en el Cold Spring Harbor, y estaba nada menos que James D. Watson, que apuntó: “¡Esto es un desastre!”, como diciendo “tienes los ratones vivos aquí, sin telomerasa, ¿y no les pasa nada? ¡No puede ser, esto tiene que ser mucho más importante!”.

»Yo expliqué que íbamos a intentar que se acortaran los telómeros, para ver si eso tenía algún efecto, y efectivamente lo hicimos cruzando los ratones knock-out entre sí para que, generación tras generación, los telómeros fueran cada vez más cortos. Es que habíamos hecho el trabajo con ratones que tenían unos telómeros larguísimos, y eso de hecho era un obstáculo en sí mismo, porque no había manera de medirlos. Los telómeros eran descomunales y cuando los procesábamos no se veía absolutamente nada. No se veía si se acortaban o no.

»Era un problema grave, porque podía ser que la telomerasa no fuera la enzima esencial, o no la única, para mantener telómeros. Tal vez había otras cosas... desde luego era una posibilidad. En 1997, cuando me fui del Cold Spring Harbor para ocupar una plaza en el CSIC, en Madrid, a establecer mi laboratorio independiente en el Centro Nacional de Biotecnología, todavía no sabíamos si los telómeros se acortaban o no.

»Fue de las primeras cosas que hicimos en Madrid, con gente de mi laboratorio. Casualmente, había conocido en un congreso de la American Society of Hematology en San Diego a un holandés que trabajaba en Canadá, Peter Lansdorp, que había puesto a punto una tecnología muy precisa para medir telómeros. Establecimos una colaboración con él desde Madrid, y entonces sí lo vimos por fin: los telómeros de los ratones knockout se acortaban, y los cromosomas se fusionaban unos con otros, ¡exactamente igual que habían predicho los trabajos de Barbara McClintock en los años cuarenta! Esto sí era lo que se esperaba de los ratones sin telomerasa, ahora sí que habíamos demostrado que la telomerasa era la enzima esencial para mantener los telómeros de mamíferos, y que cuando éstos se acortaban se perdía su función protectora de los cromosomas, fusionándose unos a otros [un pequeño recordatorio: Barbara McClintock fue quien predijo la existencia de los telómeros y acuñó el término cuando, trabajando con la planta del maíz, se dio cuenta de que los cromosomas tenían en sus extremos algo que evitaba que se fusionaran entre sí, lo que resultaba letal para las células].

»Pregunté a Carol si lo podíamos incluir en la publicación, y sí, finalmente lo sacamos. El trabajo presentando el knock-out de telomerasa fue portada de la revista Cell, en 1997,¹⁹ con una imagen de telómeros obtenida con la técnica de Lansdorp. Fue mi primer trabajo realizado en parte como investigadora independiente y recuerdo que hicimos una gran celebración en el departamento de Inmunología y Oncología del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC, donde estaba mi grupo. Todavía guardo el tapón de una botella de cava que descorchamos ese día, con una moneda metida en medio, the lucky cork, algo que según Cathy Mark, secretaria del departamento, haría que me acompañara la suerte.

»Pero la apuesta seguía pendiente. Porque, aunque constatábamos que los telómeros se acortaban, aparentemente no les pasaba nada a los ratones. Y es que, de nuevo, eran ratones con telómeros larguísimos, así que hubo que esperar unas seis generaciones a que el efecto de los telómeros cortos se manifestara en el fenotipo. Finalmente, en 1998 publicamos, en colaboración con Ron DePinho, que había defectos en la médula ósea, en el intestino, que tenían anemia aplásica... Y un año más tarde descubrimos en mi grupo que si ponías la mutación en ratones que tenían naturalmente telómeros más cortos, todo esto ocurría en menos generaciones.

»Después, también en mi grupo, demostramos que, si esperabas toda la vida del ratón, incluso en la primera generación se veía un acortamiento de la vida. Los ratones sin telomerasa vivían menos.

»Ahora sabemos que en humanos se da un fenómeno muy parecido. A lo mejor el primer caso de una mutación que afecta la telomerasa debuta en una persona que tiene fibrosis pulmonar a los cincuenta años, pero normalmente sus hijos con dieciséis años ya tienen anemia aplásica. Eso se llama anticipación genética y es típica de enfermedades de telómeros, que sólo producen síntomas cuando los telómeros son cortos.

»Por lo tanto, Titia de Lange perdió la apuesta. La telomerasa es un gen esencial para la vida. Aunque los organismos pueden vivir tal vez una generación sin telomerasa, tienen una vida más corta. Y si hay generaciones descendientes, vivirán cada vez menos hasta que se extinga la estirpe. La telomerasa es esencial para la transmisión de la información genética de generación en generación, y por tanto para el mantenimiento de las especies.»

EL CÍRCULO SE CIERRA

Geron desarrolla ahora un ensayo clínico que podría acabar siendo su primer producto en el mercado, un inhibidor de la telomerasa contra un tipo de cáncer muy poco frecuente; pero este fármaco, llamado Imetelstat, no parece por ahora la bala mágica anticáncer publicitada en los noventa.

Por otra parte, Geron ya no se dedica al envejecimiento. Muy poco después de demostrar, en 1998, que era posible inmortalizar células normales en cultivo reintroduciéndoles telomerasa, y para disgusto de algunos de sus científicos más motivados, la compañía decidió concentrarse en el desarrollo de fármacos oncológicos y abandonar el objetivo original del visionario West de «resolver el problema del envejecimiento». Geron incluso quitó de su logo el reloj de arena.

El propio West dejó la compañía y montó otra que de nuevo haría historia, pero en el campo de las células madre embrionarias —Advanced Cell Technologies, que en 2001 anunció la clonación de un embrión humano—. Le sustituyó en Geron Thomas B. Okarma, quien en 2001, en The New York Times, se refería de esta manera a la imagen que se había tenido de la compañía antes de su llegada: «La gente creía que íbamos a poner telomerasa en el agua potable y todo el mundo iba a vivir trescientos años».²⁰

Bill Andrews, líder del equipo que en 1997 ganó la carrera por hallar el gen humano de la telomerasa y un auténtico devoto de la causa antienvejecimiento —según se define él mismo—, fue otro de los disgustados con los cambios, así que también abandonó Geron para crear una empresa, Sierra Sciences, realmente comprometida en buscar un activador potente de la telomerasa. Su lema es provocador: Cure aging or die trying [«Cura el envejecimiento o muere intentándolo»].

Así pues, se diría que en la primera década del siglo XXI, mientras la biología cambiaba una vez más la orientación de sus focos para apuntarlos a la nueva estrella sobre el horizonte, las prometedoras células madre, la revolución de la telomerasa entraba en una situación similar a la de la otra gran área del estudio del envejecimiento, la iniciada con los revolucionarios hallazgos, en el gusano C.elegans, de que el tiempo de vida es variable. Las dos vías de ataque al laberinto del envejecimiento parecían evolucionar en paralelo: descubrimiento, euforia y meseta. ¿Y después?

Puede que el eufórico boom inicial efectivamente se haya desinflado, y probablemente sin pena, pero no sin gloria. Los resultados que han seguido llegando de laboratorios como el de Maria apuntan a que sólo quienes esperaban resultados rápidos han dejado el campo; otros muchos han seguido profundizando en la naturaleza y las funciones de los telómeros y la telomerasa, abordando además una de las grandes cuestiones del área: ¿es el envejecimiento celular descubierto por Hayflick también una pieza del envejecimiento del organismo completo?

Las evidencias obtenidas hasta ahora apuntan a que sí: la activación de la telomerasa no sólo alarga la vida de las células en cultivo, sino también la de organismos vivos. Lo demostró por primera vez el grupo de Maria Blasco en el trabajo de 2008 con los ratones transgénicos apodados Triple, a los que introdujeron tres genes extra: el de la telomerasa y otros dos que multiplicaban su resistencia al cáncer que había desarrollado el grupo de Manuel Serrano, también colaborador en el estudio. Los Triple vivieron un 40 % más que los ratones control, no transgénicos. Como me insistiría Maria, «ese trabajo es la primera demostración de que uno de los principales componentes del envejecimiento normal, global, fisiológico, es el acortamiento de los telómeros. La telomerasa retrasa el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento en organismos vivos, y esto basta para prolongar la longevidad».

Ahora Maria lidera en el CNIO un grupo de dieciocho personas, con muchos proyectos en paralelo. Gran parte de su investigación sigue centrada en el estudio fundamental de lo que ocurre en los extremos de nuestros cromosomas, pero además lo aprendido desde la apuesta de la caja de cerveza ha permitido al grupo abrir una vía nueva: «Después de veinte años estudiando los telómeros, hemos llegado a un punto en que estamos realmente interesados en la aplicación —me dice Maria—. Ahora intentamos buscar estrategias terapéuticas para tratar distintas enfermedades».

Desde el nacimiento de los primeros animales con los que estudiar la función de esta potente enzima —los ratones knock-out sin telomerasa— hasta la primera terapia génica contra el envejecimiento —siempre en ratones— han pasado algo menos de dos décadas. ¿Mucho? ¿Poco? Considerando que en el proceso ha tenido que derribarse la gran barrera mental de que el envejecimiento es un proceso inalterable, un castigo del destino contra el que nada se puede hacer, dos décadas no parecen demasiadas.

Ahora acaba de empezar una etapa distinta, en la que estudiar nuevas vías de tratamiento contra enfermedades asociadas a la edad. Para Maria, el trabajo de su grupo sobre el tratamiento del infarto con telomerasa, publicado a principios de este año, puede ser sólo el inicio de una serie de nuevas estrategias que buscan curar enfermedades combatiendo mecanismos fundamentales del envejecimiento. En el fondo, poco importa ya si el envejecimiento es o no enfermedad. Los resultados de la investigación con telómeros y telomerasa van más allá del antienvejecimiento y la prolongevidad, y se adentran de lleno en el objetivo fundamental de lograr que las personas vivan más sanas. Si además viven más tiempo, ¡bienvenido el extra!

Capítulo 6

TELÓMEROS

Sobre si hay una «edad biológica», y cómo dar con ella. ¿Qué dicen los telómeros sobre la salud?

Es un día de primavera luminoso en Madrid. Se recorta contra un cielo azul intenso la fachada blanca y de vidrio del edificio del Parque Científico de Madrid, en el campus de la Universidad Autónoma de Madrid, en Cantoblanco. Dentro, un gran vestíbulo semivacío igualmente blanco y deslumbrante crea un ambiente kubrickiano, en el que desentonan estrepitosamente una convencional mesa de recepción al fondo de la sala y los golpes que hacen al cerrar las puertas laterales. Por una de ellas sale el biólogo molecular Marcelo Viegas, director científico de una de las pocas compañías en todo el mundo que ofrece servicios de medición de telómeros.

Cuando nació Life Length, en 2010, el tipo de actividad con que se asoció bien podría devolvernos al universo futurista de Kubrick. «¿Quiere usted saber cuánto le queda de vida?», empezaba un reportaje en The New York Times en 2011¹ sobre las recién creadas Life Length y Telome Health, otra compañía de medición de telómeros constituida también por entonces en Estados Unidos.

Con semejante arranque, la noticia de que tenemos en las células un reloj que marca nuestro tiempo de vida corrió como la pólvora. El guiño que un periodista había usado para enganchar al lector contribuyó a plantar en el imaginario colectivo una cierta idea difusa de que la medida de los telómeros señala de verdad nuestra hora vital, y por tanto lo que nos queda. El argumento es sencillo: si con cada división celular los telómeros se acortan; si el proceso se mantiene a un ritmo uniforme; y si llega un momento en que los telómeros se han hecho tan cortos que la célula ya no puede funcionar, entonces llevamos realmente un tictac interior.

Reconozco que cuando me tocó escribir sobre ello también usé esa ola mediática como señuelo, relacionando el test de telómeros con los nuevos dilemas personales a los que nos enfrenta la genómica. Pocos años antes habían nacido las primeras empresas de secuenciación y análisis personal del genoma, que ofrecían información sobre genealogía y riesgo de padecer decenas de enfermedades: ya era posible conocer la propia probabilidad de sufrir alzhéimer o diabetes con sólo escupir en un vial (el ADN está en la saliva). ¿Llegaba ahora realmente, además, la posibilidad de conocer el tiempo de vida que nos queda a cada uno? ¿Habría que decidir si se quiere saber eso también?

¡En absoluto!, dijeron las dos científicas fundadoras de Life Length y Telome Health, que son precisa y respectivamente Maria Blasco y Elizabeth Blackburn. La longitud de los telómeros tiene «conexiones con la mortalidad, sí, pero es absurdo decir que esto te dirá la duración de tu vida», insistía Blackburn en una entrevista en Nature en 2011.² Maria me dijo para El País: «Sabemos que las personas con los telómeros más cortos tienen más riesgo de padecer determinadas enfermedades. [...] No implica que vayan a morir dentro de x años».³

Es cierto que a más edad, más cortos los telómeros. Pero no por ello el reloj de los telómeros mide con precisión el tiempo restante de vida. Sobre todo por una razón: los telómeros no se acortan siempre a la misma velocidad. Los estudios realizados por numerosos grupos en los últimos años muestran que el ambiente —estilo de vida, estrés, situaciones vitales, hábitos de ejercicio, dieta, etcétera— influyen en el ritmo del acortamiento telomérico.

En realidad, es un círculo: el ambiente influye en la salud y la salud, según ha quedado demostrado a lo largo de la última década, está íntimamente relacionada con el estado de los telómeros. En algunas enfermedades, los llamados síndromes teloméricos, el vínculo es sin duda causal: la enfermedad nace por disfunciones en los telómeros. En muchas otras patologías, la relación causa-efecto no está aún establecida, pero los investigadores detectan la correlación en un estudio tras otro. Este segundo gran grupo comprende las enfermedades asociadas al envejecimiento.

Así que, si bien la medida de los telómeros no dice lo que nos queda, sí podría decir algo sobre el estado de salud o, si se prefiere, sobre el grado de envejecimiento que afecta al organismo. ¿Qué es exactamente ese algo? Todavía no es posible responder con precisión a esta pregunta, y ésa es la razón de que la salida al mercado de los tests de telómeros no fuera valorada en su día de la misma forma por todos los expertos. Varias voces, la de Carol Greider entre ellas, opinaron que el tipo de información que proporcionan estas pruebas es aún material de laboratorio, porque no se sabe lo bastante sobre los telómeros y su papel en las enfermedades como para que su medida sea de utilidad para el gran público.

Ni Liz Blackburn ni Maria Blasco comparten esa opinión. Ambas consideran que el test hace las veces de señal de alarma genérica, pero útil. Maria compara el test de medición de telómeros con la prueba del colesterol hace treinta años: entonces estaba claro que era malo tenerlo alto, pero no por qué exactamente; tampoco había fármacos para controlarlo, pero se sabía que mejoraba con un estilo de vida sano. «Con los telómeros estamos en esa misma fase —afirma—. Aunque lo informativo no es tanto la foto fija de los telómeros como su evolución en el tiempo; lo realmente útil sería repetir las medidas a intervalos de tiempo.»

Blackburn, por su parte, explicó en 2011 a Nature que los datos obtenidos por su propio grupo y por otros la habían convencido de la relación entre telómeros cortos y enfermedad cardíaca, diabetes, cáncer, estrés crónico, estrés postraumático, etcétera; en su opinión, medir los telómeros ayudaría a los médicos y a los propios pacientes a prevenir estas enfermedades. Y en una entrevista a la revista New Scientist⁴ declaró: «Medir la longitud de los telómeros es un poco como pesarte: obtienes un número que depende de un montón de factores. La longitud de los telómeros te da una idea de tu salud». Uno de los más recientes trabajos de Blackburn ha consistido en medir los telómeros de más de ciento cinco mil afiliados a la aseguradora Kaiser Permanente. Es el estudio con más personas realizado hasta la fecha, y sus resultados no dejan lugar a dudas: en general, los telómeros largos se asocian con menos mortalidad por cualquier enfermedad, incluido cáncer.

La expresión que emplean las compañías que miden telómeros a la hora de explicar su producto es edad biológica. Un término borroso y publicitario donde los haya, pero que alude a un fenómeno real: no todos envejecemos igual. ¿Quién no se ha sentido silenciosa, íntima, culpablemente satisfecho al comprobar que el guapo de la clase se ha quedado calvo a los treinta y cinco? (O todo lo contrario, por supuesto, pero hoy seremos optimistas.)

No es sólo cuestión de vanidad. Seguramente más importante que las canas o la celulitis es el estado de las paredes arteriales, los niveles de azúcar en sangre, la función pulmonar o la velocidad de la marcha. En ese terreno, la edad biológica deja de parecer una frivolidad para convertirse en un parámetro relevante para decidir desde los hábitos cotidianos hasta los tratamientos médicos.

En junio 2015 se publicó en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)⁵ un estudio que cuantificaba la edad biológica en más de un millar de neozelandeses de treinta y ocho años cronológicos en la fecha de la realización del estudio. Los integrantes de esta cohorte empezaron a aportar datos cuando tenían apenas tres años, o sea, que han sido seguidos durante más de tres décadas.

Los autores del trabajo en PNAS, el primero de ellos Daniel W. Belsky, de la Universidad de Duke (EE. UU.), eran conscientes de las dificultades: «Medir el proceso de envejecimiento es complejo —escriben—, los biomarcadores son numerosos, pero los hallazgos confusos». Tras considerar varios métodos, los investigadores decidieron combinar los indicadores estáticos sobre el estado del organismo con otros que informan sobre la velocidad del proceso de envejecimiento.

Para el primer tipo recurrieron al algoritmo del NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) de Estados Unidos, basado en diez biomarcadores: presión sanguínea, colesterol total, niveles de creatinina, etcétera. Es un algoritmo validado con datos obtenidos de más de nueve mil personas durante dos décadas, y que se sabe que predice la mortalidad con más acierto que la edad cronológica. En el estudio de Belsky, el algoritmo del NHANES reveló una enorme variabilidad: la edad fisiológica de los participantes —recuerden, todos de treinta y ocho años— oscilaba entre los veintiocho y los sesenta y un años. Ese valor se reflejaba además en el aspecto y en la propia percepción de los participantes: los biológicamente más viejos declaraban sentirse así ya antes de conocer los resultados de la prueba, y así eran vistos por voluntarios que opinaban.

Para determinar si los más viejos estaban realmente envejeciendo más rápido, los investigadores midieron dieciocho parámetros que indican variación con el tiempo; entre ellos, la longitud de los telómeros. Su conclusión más importante es la siguiente: «Había escepticismo sobre si los procesos del envejecimiento pueden ser cuantificados en adultos jóvenes que aún no padecen enfermedades crónicas; sin embargo, nuestros hallazgos indican que los procesos de envejecimiento pueden ser cuantificados en personas lo bastante jóvenes como para permitir la prevención de las enfermedades asociadas a la edad».

Es una conclusión importante, si se aspira a envejecer exitosamente. Demuestra que los compartimentos de la vida no son estancos: lo que pasa en el embarazo afecta al desarrollo, pero también a la vida adulta; lo que pasa en la infancia afecta en la juventud, pero también en la vejez... Maria expresa esto con una imagen impactante: el envejecimiento empieza en el útero. Belsky y sus colegas afirman: «La ciencia que busca prolongar el tiempo de vida con salud podría estar enfocándose en el extremo equivocado de la vida; en vez de estudiar únicamente a los humanos viejos, la ciencia del envejecimiento debería estudiar también a los jóvenes».

Bien. Todo esto es para decir que la edad biológica es un concepto útil académicamente y puede serlo en la clínica, aunque no exista aún unanimidad respecto a cómo medirla. Lo que sugieren los estudios a lo largo de la última década es que la longitud de los telómeros puede contribuir a determinarla.

EL RELOJ INTERIOR

En el interior del edificio resplandeciente, por donde nos adentramos ahora Marcelo Viegas y yo, el ambiente futurista se ha desvanecido. Una decena de compañías se reparten el espacio, muchas relacionadas con la biología. Y no hay magia en los impersonales pasillos flanqueados por puertas con o sin el correspondiente cartel de empresa. Sí hay en cambio un cierto aire de nuevos colonos, de jóvenes conquistadores que arriban a tierras inexploradas y que, en el trajín de mirar a su alrededor y establecerse, aún no han tenido tiempo de poner alfombras o crear una atmósfera acogedora. La edad media de quienes circulan por los pasillos no debe de superar los cuarenta.

Life Length forma parte del joven sector biotecnológico español. La empresa, según me explicó Maria, nació en cierto modo por un exceso de demanda. Cuando ella, aún en el laboratorio de Greider, se enfrentó por primera vez al problema de medir los larguísimos telómeros de los ratones knock-out —a los que habían eliminado el gen de la telomerasa— recurrió a un método basado en hacer que los telómeros de las células en la muestra se volvieran fluorescentes. En esta técnica cuanto más largo es el telómero más luz emite, y la cantidad de luz puede medirse con un microscopio especial. Años después, Maria y los miembros de su grupo Ignacio Flores, Elsa Vera y Andrés Canela modificaron la técnica de forma que pudiera ser usada eficazmente, pero sin perder precisión, con grandes cantidades de muestras y en todo tipo de tejidos. Cuando el grupo, aplicando la técnica en su versión evolucionada, empezó a obtener resultados, «nos llovieron peticiones de otros investigadores y también de compañías, desde las interesadas en buscar fármacos antiedad hasta las empresas de cosmética que querían medir el efecto de sus productos en los telómeros», me contó Maria.

«Pero mi laboratorio es de investigación y descubrimiento, y si bien normalmente colaboramos con otros investigadores, así como con médicos y hospitales para ver el valor de la medición de telómeros como factor predictor de enfermedades y sin fines comerciales, no estamos para dar servicio a empresas privadas, y yo estaba convencida de que esto lo debía hacer una empresa, un spin-off del CNIO, así que nos pusimos a ver quién podría estar interesado en esta tecnología. La Fundación Botín, que apoya la transferencia de tecnología del CNIO, nos ayudó en este proceso.»

Poco después, en 2010, el CNIO cedió a una nueva empresa, Life Length, la licencia para explotar comercialmente la tecnología. Y la demanda no hizo sino crecer: según declaró en 2011 Steve Matlin, director ejecutivo de Life Length, al poco de su nacimiento la compañía tenía peticiones de más de cuarenta países. Así, el CNIO y Maria, antes de ocupar la dirección del centro, transfirieron una tecnología «que a cambio ha generado puestos de trabajo en el sector de la biotecnología y que genera riqueza al CNIO y a sus investigadores, porque el centro recibe un porcentaje de las ventas globales», explicó ella.

Ahora, en el laboratorio de la empresa, Marcelo Viegas me está explicando el arte de la medida de los telómeros: «Los linfocitos nos llegan ya purificados, congelados, prácticamente de cualquier parte del mundo. Nosotros descongelamos las muestras, contamos la concentración celular y teñimos el ADN de las células con fluoróforo, la molécula que se adhiere a los telómeros y que emite luz».

Vistas a la escala de nuestros ojos, las muestras son pequeñas cantidades de líquido transparente, no más de unas gotas; nada hace sospechar que lo que ocurre ahí dentro ha sido cuidadosamente ingenierizado para que en cada célula, en cada núcleo, en cada uno de los noventa y dos extremos de los cromosomas presentes en el núcleo, se hayan enlazado químicamente moléculas emisoras de luz.

El microscopio está analizando muestras en este momento. Las gotitas de líquido llenan ahora el más de un centenar de pocillos que contiene cada soporte, decenas de miles de células en cada uno. La pantalla muestra los núcleos de las células como una pequeña mancha gris, pero, tras un pequeño cambio en los mandos, la imagen se llena de puntitos brillantes: los telómeros. El aparato saca una veintena de fotos de cada pocillo; a cada muestra —una persona— le corresponden cinco pocillos. El número de fotos, y por tanto de medidas de la cantidad de luz que emiten los telómeros, es importante para eliminar los errores y garantizar la precisión del resultado.

Junto al microscopio, una científica trabaja en el análisis de los resultados. «Somos la única compañía capaz de cuantificar todos los telómeros de una población de células», asegura Viegas. Life Length se precia de informar no sólo de la longitud promedio de los telómeros, sino también del porcentaje de telómeros cortos en la muestra. En última instancia, el dato de edad biológica que proporciona Life Length se elabora con una fórmula matemática que compara la longitud telomérica de quien se somete al test con una escala creada a partir de una base de datos propia, alimentada con datos de longitud telomérica de miles de personas.

La actividad más estable de Life Length hoy en día son los informes personales —individuos que solicitan el test a través de un médico—. Otro grupo de clientes lo integra la industria farmacéutica y de complementos nutricionales. Y finalmente, el ámbito académico: Life Length participa también en proyectos de investigación, como el europeo Frailomic que busca marcadores para medir el envejecimiento; si les suena el nombre, puede ser porque hemos hablado de él en el primer capítulo: en Frailomic participa también Leocadio Rodríguez, geriatra del Hospital Universitario de Getafe.

Pregunto a Viegas si en su opinión la medición de los telómeros estará tan extendida como el análisis de colesterol actual y tendrá un valor similar: «Para eso aún se necesita hacer estudios en varias decenas de miles de personas, multicéntricos, multiétnicos... Puede que en un futuro. Lo que sabemos hoy por hoy con certeza es que la longitud telomérica se relaciona con el envejecimiento y que el ambiente afecta a los telómeros».

Todavía no existe una escala universalmente aceptada que establezca la longitud telomérica óptima para cada edad, y tampoco los telómeros cortos pueden considerarse, por sí solos, síntoma de enfermedad. Pero las evidencias de que la longitud de los telómeros tiene relación con el estado de salud son cada vez más abundantes y sólidas.

REGENERACIÓN, TELÓMEROS, ENVEJECIMIENTO Y SALUD

Hay una cuestión central, en la relación entre el envejecimiento y los telómeros, en la que apenas hemos entrado todavía. Es una pregunta obvia y quizá ya se la hayan planteado. Yo tardé un poco, sólo caí en la cuenta de que había algo que no entendía bien después de varios meses de inmersión en el tema. La cuestión es ésta: ¿por qué exactamente es malo para un tejido, para un órgano —para el organismo—, que las células dejen de dividirse o mueran cuando los telómeros son demasiado cortos?

La respuesta, en versión no técnica, es la siguiente. El punto de partida es que la inmensa mayoría de los tejidos del cuerpo está constantemente regenerándose, de forma natural. La regeneración es el proceso por el que células dañadas o viejas son reemplazadas por células nuevas. Un hueso tarda unos diez años en regenerarse completamente; la piel, unas dos semanas. Si dejamos de ver a una persona durante un mes, cuando la saludemos de nuevo su cara será literalmente otra —al menos, la parte de su cara que podemos ver—. Las células frescas, el reemplazo, proceden de poblaciones de células madre adultas presentes en los distintos órganos.

Por ejemplo, en la médula ósea hay dos tipos de células madre: las hematopoyéticas, que dan lugar a las diversas clases de células que componen la sangre; y las mesenquimales, que pueden generar hueso, cartílago y células de grasa. En la piel, las células madre están en la capa basal de la epidermis y en la base de los folículos capilares. Estas células producen los queratinocitos, que migran a la superficie de la piel y acaban formando una capa protectora.

El mapa de las poblaciones de células madre en el organismo adulto es amplio. Precisamente, uno de los descubrimientos de las últimas décadas que ha hecho despegar la llamada medicina regenerativa es que en el cuerpo humano adulto hay mucha más regeneración de lo que se creía. Se han hallado células madre adultas en muchos órganos y tejidos, desde los vasos sanguíneos, el hígado, el músculo esquelético, el epitelio del ovario o los dientes, hasta el cerebro y el corazón, dos órganos donde realmente no se contaba con que existieran.

Pues bien, uno de los procesos que vincula directamente los telómeros demasiado cortos con el envejecimiento es la imposibilidad de los tejidos para regenerarse. En un tejido joven, las células cuyos telómeros se han acortado demasiado van siendo reemplazadas por otras células generadas por la población correspondiente de células madre adultas. Las células madre tienen telomerasa y, por tanto, pueden reconstruir sus propios telómeros y mantenerse así a salvo del envejecimiento... durante un tiempo. ¡Pero no eternamente! Poco a poco, también las células madre envejecen y pierden la capacidad de generar nuevas células. Es entonces cuando el tejido deja de regenerarse... y envejece.

Maria lo explica así: «Todas las células tienen dos copias de todos los genes. La telomerasa se produce y está activa desde el estadio del blastocisto hasta diez días después del nacimiento aproximadamente. Es en el blastocisto donde los telómeros del embrión se alargan, donde su longitud se resetea. En cuanto al organismo adulto, las células germinales expresan telomerasa y también los compartimentos de células madre adultas, pero esto no es suficiente para evitar del todo el acortamiento de sus telómeros.

«Lo que sucede realmente —prosigue Maria— es que dentro de un mismo tejido, y en cualquier momento del tiempo, hay células con los telómeros más largos en los compartimentos de células madre encargados de regenerar los órganos, y células con los telómeros más cortos en las partes más diferenciadas de los tejidos. Estas últimas células, para diferenciarse o, en otras palabras, para cumplir con su función precisa, especializada, en el órgano, han sufrido más divisiones, y eso ha hecho que sus telómeros se acorten más. El resumen es que, con el envejecimiento, las células madre tendrán telómeros cada vez más cortos, y esto hará que sus células hijas también los tengan más cortos.»

La investigación de estos procesos, de cómo afectan a la célula en detalle los telómeros cortos, está demostrando que el valor de los telómeros va mucho más allá que el de ser meros indicadores de la edad biológica. Empieza a emerger el concepto de que los telómeros tienen un rol causal en muchas enfermedades, y es una conclusión importante de cara a abrir nuevas vías terapéuticas.

Un ejemplo es el resultado, obtenido en el grupo de Maria, que muestra que los ratones que expresan telomerasa en su corazón tienen más posibilidades de sobrevivir a un infarto porque logran regenerar mejor el tejido cardíaco.

Hay más casos. En concreto, una nueva estirpe de ratones transgénicos creada hace apenas un año que demuestra algo de lo que hasta ahora sólo había indicios: los telómeros están en el origen de la fibrosis pulmonar idiopática. También estos animales prueban la importancia de la regeneración para la salud y su relación con los telómeros.

La fibrosis pulmonar idiopática provoca una pérdida progresiva de la capacidad respiratoria y puede ser letal en pocos años. Se sabía ya que muchos de quienes la padecen tienen telómeros más cortos de lo normal, y también que es una de las enfermedades más frecuentes entre quienes tienen mutaciones en genes relacionados con el mantenimiento de los telómeros. Se produce por una combinación de predisposición genética y ambiente. Lo que permiten demostrar los nuevos ratones transgénicos generados por Paula Martínez y Juan Manuel Povedano, del grupo de Maria, es que el daño de los telómeros es suficiente para provocar la enfermedad, incluso cuando no hay tóxicos ambientales.⁶

Estos animales tienen alterados los telómeros de una determinada población de células, justamente la que se ocupa de regenerar el epitelio pulmonar. Los problemas en los telómeros impiden a estas células hacer su trabajo, y el resultado es que el tejido no se regenera; el daño se va acumulando y los animales desarrollan una fibrosis pulmonar progresiva y letal.

No siempre los fallos de regeneración son causa directa del problema; a menudo desencadenan múltiples reacciones en cadena, distintas en cada órgano. Por ejemplo, cuando las células de las paredes arteriales dejan de dividirse y se vuelven senescentes aumenta la probabilidad de formación de placas de colesterol, aparece la inflamación y crece el riesgo de atasco en el riego sanguíneo y del subsiguiente accidente vascular. En el cerebro hay otro ejemplo de consecuencia indirecta: las neuronas no se dividen, pero sí las células que las rodean y de las que dependen enteramente; así que cuando se acortan los telómeros de este personal de mantenimiento cerebral también lo pagan las neuronas.

Durante la última década se han descrito ya más de una decena de enfermedades atribuibles a fallos en los telómeros. La primera considerada síndrome telomérico fue la disqueratosis congénita, una patología poco frecuente y con síntomas diversos, algunos similares a un envejecimiento prematuro, que empiezan a manifestarse hacia los diez años. En 1999 se demostró que su origen está en mutaciones en la telomerasa.

Se consideran igualmente síndromes teloméricos, además de la fibrosis pulmonar, la anemia aplásica, la cirrosis hepática o algunos problemas relacionados con el mal funcionamiento de la médula ósea. También se ha hallado una relación clara entre disfunciones en los telómeros y numerosos tipos de cáncer. En una revisión reciente sobre la naturaleza de los telómeros y su papel en la salud, Maria y Paula Martínez vaticinaban que la investigación en telómeros «tendrá una importancia cada vez mayor en la medicina», y contribuirá «a la mejora del diagnóstico y el tratamiento de enfermedades».⁷

No se referían solamente a los síndromes teloméricos; también, cómo no, a las enfermedades asociadas al envejecimiento. La hipótesis de que el envejecimiento es la causa común, troncal, de las enfermedades asociadas a la edad implica que debe de existir una relación entre el acortamiento de los telómeros y la enfermedad cardiovascular, la demencia senil, la diabetes, el cáncer, etcétera. Y efectivamente, existe.

Hay muchos estudios —«cada vez más», dice Maria— que concluyen que personas con telómeros más cortos tienen más riesgo de padecer estas enfermedades, y con mayor gravedad.

Uno es un estudio publicado este año en el Journal of the National Cancer Institute, que analiza la relación entre longitud telomérica y mortalidad en casi 65.000 daneses seguidos desde 1991 —una de las mayores poblaciones en que esto se ha estudiado—. El resultado es que hay una clara asociación inversa entre ambas variables: cuanto más cortos los telómeros, mayor mortalidad.⁸

Otro trabajo, publicado en 2013 en Nature Genetics,⁹ se pregunta si hay relación entre genes que afectan a la longitud de los telómeros y enfermedades. La investigación la firman más de un centenar de autores de sesenta y seis instituciones europeas y estadounidenses, porque se basa en datos de genomas de unas 49.000 personas de distintas cohortes. Analizando toda esa información, los autores identifican siete genes que influyen en la longitud de los telómeros, y detectan que quienes tienen las variantes de estos genes asociadas a telómeros cortos poseen también un riesgo un 21 % superior a la media de desarrollar enfermedades cardiovasculares. Por ahora la asociación se ve solo sobre el papel, es decir, los investigadores cruzan una ingente cantidad de datos genéticos con información sobre longitud telomérica media y sobre salud, y detectan así la relación entre genes, telómeros y enfermedades; pero el trabajo no informa sobre por qué existe la relación, sobre los mecanismos en que se basa.

Elizabeth Blackburn ha valorado este resultado como importante porque identifica un nexo genético entre enfermedad y telómeros cortos; es un vínculo más estrecho que una mera correlación estadística. Al igual que en el trabajo de Paula Martínez y Juan Manuel Povedano con la fibrosis pulmonar idiopática, la asociación entre genes de telómeros cortos y un mayor riesgo de enfermar sitúa a los telómeros en el origen de la patología, con un rol independiente del que puedan tener factores como la dieta, el ejercicio o fumar.

«Nuestros hallazgos apoyan la hipótesis de que la variación de la longitud de los telómeros juega un papel causal en algunas enfermedades relacionadas con la edad», escriben los autores del trabajo en Nature Genetics, encabezados por Veryan Codd, de la Universidad de Leicester, en el Reino Unido.

Maria subraya también otros estudios recientes, como los del grupo de cáncer familiar que dirige Javier Benítez, en el CNIO, que asocian los telómeros cortos con un mayor riesgo de cáncer de mama y ovario. En uno de estos estudios, con centenares de parejas madre-hija con cáncer de mama, se investigó además el fenómeno conocido como anticipación genética, referido al hecho de que en cada nueva generación de la familia el cáncer aparece antes.

Benítez lo explica así: «A medida que pasan las generaciones, el telómero se va acortando y ese acortamiento está relacionado con la edad de aparición del tumor; cuánto más cortos sean los telómeros, el tumor aparecerá a una edad más temprana». Este experto y sus colegas han sugerido que la medida de los telómeros podría incluirse, como indicador, en los programas de seguimiento diseñados para detectar precozmente la aparición de la enfermedad en familias con cáncer hereditario.

«El hecho de que el acortamiento acelerado de los telómeros se asocie a un mayor riesgo de desarrollo de cáncer nos condujo a analizar el papel de la longitud de los telómeros en el cáncer de mama hereditario», escriben los autores en 2011 en PLOS Genetics.¹⁰ «En este estudio encontramos que los telómeros de células de sangre periférica de pacientes con cáncer de mama familiar eran significativamente más cortos que los de la población control. Las mujeres con mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2 —genes asociados a un riesgo mayor que la media de desarrollar cáncer de mama—, [...] se caracterizaban por tener telómeros más cortos. También demostramos que la anticipación genética se asociaba a una menor longitud telomérica en las hijas afectadas, en comparación con sus madres.»

«Éste es el primer estudio que sugiere que el acortamiento de los telómeros podría contribuir a la anticipación en casos de cáncer familiar, y que el análisis de la longitud de los telómeros en cáncer de mama hereditario podría incidir en el diseño de programas de vigilancia para las familias afectadas», explican los investigadores.

Otro resultado relevante es el primer estudio longitudinal de telómeros en mamíferos, realizado en 2012 por Elsa Vera, en el grupo de Maria. Se titula The rate of increase of short telomeres predicts longevity in mammals. El ritmo de aumento de los telómeros cortos predice la longevidad en mamíferos—, y concluye que: «Los ratones con un mayor ritmo de aumento en el porcentaje de telómeros cortos tuvieron vidas más breves, mientras que aquellos en los que el porcentaje de telómeros cortos crecía más lentamente disfrutaron de vidas más largas», escriben los autores en Cell Reports.¹¹

CUERPO SANO EN MENTE SANA

La meditación, las técnicas de autocontrol personal, la búsqueda de bienestar interior, etcétera, no suelen asociarse a la biología molecular. Es más, para muchos científicos, estas cuestiones remiten a un territorio si no directamente paracientífico, sí al menos movedizo. Y, sin embargo, cada vez son más las evidencias de que el estado emocional personal influye en el estado físico... y en los telómeros.

Una de las investigadoras que más ha explorado cómo se refleja en los telómeros la escurridiza relación mente-cuerpo es nada menos que Liz Blackburn. Cuando se publicó su primer trabajo en esta línea, una colaboración con la psiquiatra de la Universidad de California Elissa Epel, muchos alabaron su valor para meterse en ese jardín, pero no fue una reacción unánime. El trabajo en cuestión mostraba resultados sorprendentes, pero pese a llevar la firma de Blackburn, la revista Science declinó publicarlo: «No pudieron darse más prisa en rechazarlo», ha contado Blackburn en una entrevista publicada en 2014 en CNN.¹²

Otra anécdota que habla de la prevención que siente una parte de la comunidad científica ante áreas que considera próximas al lado oscuro —léase pseudociencia— es ésta que me relató Maria. El trabajo de Blackburn y Epel se publicó finalmente en 2004 en la revista PNAS.¹³ Por entonces —pero antes de que apareciera esa publicación—, Blackburn, Maria y otro investigador pionero en telómeros, Jerry Shay, organizaban conjuntamente un congreso de la American Association for Cancer Research (AACR). El trabajo de Blackburn y Epel se presentaba en ese congreso como un póster —los encuentros científicos suelen incluir sesiones en las que los trabajos son expuestos en forma de murales—, y Shay, probablemente sin prestar atención a su autoría, puso en duda su seriedad y rigor. Ni qué decir tiene que Blackburn defendió su valía, y el póster se llevó un premio en el congreso.

Lo cierto es que esa publicación de Blackburn y Epel, titulada «Accelerated Telomere Shortening in Response to Life Stress» (traducible como «Acortamiento acelerado de los telómeros en respuesta al estrés de la vida»), es citada de forma recurrente y empieza a ser vista como seminal, en el sentido de que ha descubierto toda una nueva área de investigación.

Lo que hicieron estas investigadoras fue comparar los telómeros de madres de niños con enfermedades crónicas con los de madres de niños sanos, y descubrieron así que en las primeras los telómeros se acortan significativamente más rápido de lo habitual. En pocas palabras: el estrés es malo para los telómeros. Bastante malo. Blackburn y Epel dan una cifra que anima a prestar atención a los consejos sobre el bienestar no sólo físico, sino también mental: los telómeros de las madres de niños enfermos crónicos son el equivalente a como mínimo diez años de tiempo más cortos que los de las madres de niños sanos.

«Las personas sometidas a estrés durante períodos más largos de tiempo tienden a parecer agotadas [...] —escriben las autoras al principio del artículo—. Sin embargo, los mecanismos exactos por los que el estrés deja su marca se desconocen.» La hipótesis que sustenta el trabajo, y que sale reforzada, es que el estrés afecta a la salud modulando el ritmo de envejecimiento celular. Los resultados apuntan a que «el estrés psicológico se asocia significativamente a un mayor estrés oxidativo, a menor actividad de la telomerasa y a telómeros más cortos, que son determinantes conocidos de senescencia celular y longevidad».

«Estos hallazgos ayudan a entender cómo, en el nivel celular, el estrés podría adelantar la aparición de enfermedades relacionadas con la edad», escriben las autoras en PNAS.

Blackburn ha contado cómo se gestó el trabajo. Epel, entonces una investigadora posdoctoral interesada en estudiar los efectos físicos del estrés psicológico crónico, le presentó la idea para la colaboración en 2000. Al principio, la bióloga tuvo sus dudas. Por entonces ni siquiera estaba claro que el ambiente —estilo de vida, dieta, ejercicio...— influyera en el estado de los telómeros; postular que el estado mental también podría tener un papel era cuando menos atrevido. Pero la pregunta era interesante.

Escoger a las participantes y recabar las muestras llevó cuatro años. Pero, cuando finalmente llegaron, los resultados no dejaban lugar a dudas. El efecto dañino, envejecedor, del estrés emergía con total claridad en los datos, mucho más potente de lo que desde luego Blackburn esperaba.

Trabajos posteriores de ambas investigadoras, pero también de otros muchos grupos, han seguido explorando la relación entre longitud telomérica y factores psicosociales. Las conclusiones de estudios con cuidadores de familiares con demencia son similares a las del trabajo de Epel y Blackburn, al igual que los centrados en personas que han sufrido traumas o abusos en la infancia. También se ha visto que el estrés durante la infancia o el estrés de la madre durante el embarazo acortan los telómeros prematuramente.

Blackburn repasó algunas de estas evidencias en una intervención reciente en Madrid, en una jornada sobre envejecimiento organizada por la Fundación Fernández Cruz. «Hay cada vez más datos de que las vivencias que producen estrés acortan los telómeros», dijo. En la lista de situaciones estresantes que se ha demostrado que se traducen en acortamiento de telómeros, Blackburn incluyó desde vivir en un vecindario conflictivo socialmente, hasta el haber recibido una educación pobre.

El estudio de los mecanismos biológicos que conectan el estrés, los telómeros y el estado de salud física es ahora un área en auge, todavía sin resultados concluyentes. Blackburn apunta a procesos ya conocidos, como la relación entre el estrés y el sistema inmune y la inflamación. Pero ni ella ni Epel creen necesario esperar a entender lo que ocurre a escala molecular para dar la voz de alarma. En 2012 ambas publicaron un artículo en la revista Nature titulado «Telomeres and Adversity: Too Toxic to Ignore»,¹⁴ traducible por «Telómeros y adversidad: un nexo demasiado tóxico para ser ignorado», donde dicen: «No aliviar el estrés grave provocado por amenazas constantes como la guerra, las dificultades económicas, el abuso o el maltrato emocional, sobre todo en los niños, tiene más adelante consecuencias graves; consecuencias personales, económicas y de otro tipo».

Las investigadoras señalan que los resultados con los telómeros están en línea con las recomendaciones de la OMS, que pide a los gobiernos mejorar la educación y la cobertura social de niños en entornos desfavorecidos, y de sus familias, para reducir las desigualdades en la salud.

EL MAPA DEL LABERINTO

La longitud de los telómeros es un indicador de edad biológica y muy probablemente de salud. Pero ¿es el acortamiento de los telómeros la causa del envejecimiento, el mecanismo biológico que desencadena el deterioro del organismo? Para algunos la cuestión de la causa orgánica última del envejecimiento es la Pregunta con mayúsculas; para otros —como la propia Maria— es algo secundario respecto a lo más urgente ahora, que es combatir las enfermedades asociadas al envejecimiento. En cualquier caso, esa pregunta debería ser formulada en plural: todo apunta a que el envejecimiento humano resulta de la acción y la interacción de muchos mecanismos entrelazados.

Estamos una vez más en el CNIO Maria Blasco y yo reunidas con Michael Fossel, un médico experto en envejecimiento, profesor de Medicina Clínica durante treinta años en la Universidad de Estado de Míchigan (EE. UU.), fundador de la revista Rejuvenation Research y autor del reciente libro The Telomerase Revolution. Fossel está convencido de que el envejecimiento es curable, y de que los telómeros son una diana clave para lograrlo. De hecho, ha creado una empresa, Telocyte, que aspira a iniciar una terapia para tratar el alzhéimer basada en la telomerasa y que está estudiando financiar proyectos en el CNIO.

Pero cuando lanzo la pregunta de antes —cuál es, en su opinión, la causa del envejecimiento, la respuesta de Fossel no trata de telómeros. O no únicamente. «Me pongo un poco nervioso cuando hablamos de causas del envejecimiento. Es un proceso tan complejo, en el que intervienen tantos factores...: los radicales libres, la acumulación de daño, la expresión de los genes... Hay muchos elementos en juego. Lo que llamamos envejecimiento es una vasta y compleja cascada de acontecimientos. Hablar de causas lo simplifica demasiado. Por eso prefiero pensar en cuestiones más prácticas. En concreto, en cuál es la manera más eficaz en que podemos intervenir.»

Maria asiente. Ella también ha orientado su investigación a la búsqueda de aplicaciones, y en numerosas ocasiones ha dicho que la idea de tratar el infarto con telomerasa es sólo un primer paso en su laboratorio, un paso «al que seguirán la búsqueda de terapias para fibrosis pulmonar, la anemia aplásica, el alzhéimer... Incluso si no estás de acuerdo con que el envejecimiento es una enfermedad, esas enfermedades están ahí, son muy graves y hoy por hoy no tienen tratamiento. Cada vez estoy más convencida de que el mayor factor de riesgo para un montón de enfermedades es el proceso de envejecimiento, y necesitamos conocerlo en profundidad porque nos permitirá prevenir y encontrar tratamientos más efectivos para muchas enfermedades», dice, y esta vez es Fossel quien asiente.

«El origen del párkinson y el del cáncer es el mismo, el deterioro de nuestras células, y esto ocurre asociado al paso del tiempo, que va parejo a alteraciones en el proceso de división celular, de la regeneración de tejidos, de la exposición al estrés ambiental, etcétera. Es lo que pienso. Si tengo que poner todos los huevos en una cesta, los pondría en ésta. Por eso estamos con una idea a piñón fijo: si apuntamos a los procesos del envejecimiento serán no una, sino muchas, las enfermedades que vamos a entender y a retrasar —prosigue Maria—. En nuestro caso, la manera de apuntar al envejecimiento para acabar con él es mediante la activación de telomerasa y el rejuvenecimiento de los telómeros.»

No obstante, hasta cuando se busca poner el énfasis en las aplicaciones es indispensable un marco teórico. En 2013, Maria Blasco tuvo la idea de elaborar el equivalente a un primer mapa de todo el laberinto del envejecimiento, una foto aérea de lo aprendido en el área hasta entonces, y que ordenara el conocimiento sobre los procesos biológicos implicados en el deterioro del organismo con el paso del tiempo. Sobre las famosas causas.

Hay acuerdo en que el envejecimiento es acumulación de daño, y que ese daño está ahí porque el organismo ha decidido apostar por reproducirse en lugar de por vivir para siempre —dado que, probablemente, esta última estrategia lo hace, a largo plazo, más vulnerable a un entorno en constante cambio—. Su opción ha sido seguir con vida a través de sus descendientes, y para ello concentra todo los recursos que exige su mantenimiento en hacer posible la reproducción. Una vez transferida la línea germinal, se acabó el mantenimiento y, nos guste o no, la juventud.

De acuerdo. Pero ¿qué procesos moleculares son los que se ocupan de ese mantenimiento? ¿De qué depende, exactamente, nuestra juventud? Algunas teorías sobre la causa última del envejecimiento han calado muy a fondo en la mente colectiva. Ahí están los radicales libres. O la idea de que nos oxidamos y de que por eso hay que tomar fruta y verdura, porque tienen antioxidantes —hablaremos más de esto, más adelante—. Alguien ha tratado de recopilar todas las teorías conocidas sobre las causas moleculares del envejecimiento, y el número total se acercaba a los dos centenares. Para la comunidad investigadora —y desde luego para aclarar la situación de cara al público, aunque no fuera ése el objetivo prioritario—, hacía falta poner un poco de orden.

Inspirándose en «The Hallmarks of Cancer», un trabajo publicado en Cell en 2000 que pretendía ordenar el estado de conocimiento en oncología —firmado, entre otros, por Bob Weinberg, uno de los oncólogos implicados en los primeros años del boom de la telomerasa—, Maria Blasco, Manuel Serrano (CNIO) y Linda Partridge (University College London e Instituto Max Planck para la Biología del Envejecimiento) contactaron con un editor de la revista Cell para proponerle escribir «The Hallmarks of Aging». El editor aceptó entusiásticamente la propuesta, de manera inmediata. Posteriormente se unieron al trabajo Carlos López-Otín (Universidad de Oviedo); y Guido Kroemer (Universidad de París Descartes, Inserm y otros centros) — quienes también habían estado pensando algo parecido. El trabajo se publicó en Cell en 2013.¹⁵

El trabajo define por primera vez todos los indicadores moleculares conocidos hasta ahora del envejecimiento en mamíferos. En conjunto, los investigadores hallan nueve grandes procesos, nueve firmas moleculares del envejecimiento. Nueve causas. Las ordenan en tres grupos. Los procesos primarios son los que desencadenan una cascada de otros sucesos; luego están los que conforman la respuesta del organismo a esos disparos de salida; y, por último, los fallos funcionales resultantes. La jerarquía es importante, porque el efecto que se consigue actuando sobre un tipo de proceso u otro es diferente. Por ejemplo, un indicador es considerado primario si hay evidencias de que incidiendo en él se retrasa el envejecimiento de órganos y tejidos.

LOS DISPAROS DE SALIDA DEL ENVEJECIMIENTO

Las causas primarias del envejecimiento, según los autores de «The Hallmarks of Aging», son la inestabilidad genómica, el acortamiento de los telómeros, las alteraciones epigenéticas y la pérdida de la proteostasis. La inestabilidad genómica se refiere a los defectos que se van acumulando en los genes con el tiempo, por causas intrínsecas o extrínsecas: «La integridad y la inestabilidad del ADN está siendo continuamente amenazada por agentes físicos, químicos y biológicos exógenos, así como por problemas endógenos como los errores de replicación del ADN, [...] y las especies de oxígeno reactivo», escriben los autores.

Las «especies de oxígeno reactivo» son los famosos radicales libres. Son moléculas muy pequeñas que se forman naturalmente como productos del metabolismo, y tienen un papel en el funcionamiento normal, sano, del organismo —por ejemplo, como señales celulares y como protección, puesto que el sistema de defensa puede usarlos como arma frente a los patógenos—. Sin embargo, el exceso de radicales libres desequilibra el entorno celular: la gran reactividad química de estas moléculas afecta a las estructuras celulares y provoca lo que se conoce como estrés o daño oxidativo, un proceso implicado en numerosas enfermedades.

En conjunto, las especies de oxígeno reactivo y los demás agentes implicados en el daño intrínseco y extrínseco del ADN producen «lesiones genéticas muy diversas —prosiguen los autores de “The Hallmarks...”—, e incluyen mutaciones específicas, traslocaciones, ganancias y pérdidas cromosómicas, acortamiento de los telómeros y alteraciones en los genes causadas por la integración de virus [...]. Para combatir estas lesiones, los organismos han desarrollado una compleja red de mecanismos de reparación del ADN que en su conjunto son capaces de hacer frente a la mayor parte del daño que afecta al ADN nuclear».

Además de las lesiones que sufre el ADN directamente, los investigadores subrayan los defectos en la arquitectura del núcleo, atribuibles a problemas en un tipo de proteínas llamadas «laminas», importantes para la estabilidad estructural del genoma. Carlos López-Otín, entre otros investigadores, ha descubierto que mutaciones en los genes de las laminas causan envejecimiento prematuro, como los tipos de progerina Hutchinson-Gilford y Néstor-Guillermo. También en el envejecimiento humano normal se han detectado alteraciones en las laminas nucleares y en la producción de progerina, una forma aberrante de estas proteínas.

El acortamiento de los telómeros es otro indicador molecular primario, resaltado por su importancia como hallmark independiente. Y una prueba de su importancia es su estrecha relación con los demás procesos. Maria, que junto con Carol Greider es quien más ha estudiado el papel de los telómeros en el envejecimiento, explica: «El acortamiento de los telómeros, a su vez, desencadena muchas de las causas del envejecimiento: inestabilidad genómica, pérdida de la función de las células madre para regenerar tejidos, senescencia celular, disfunción mitocondrial, alteraciones epigenéticas... De las causas primarias, el acortamiento de los telómeros es la que más rutas afecta. Por ejemplo, la inestabilidad cromosómica no acorta los telómeros, pero los telómeros cortos sí que aumentan la inestabilidad cromosómica».

La tercera causa primaria del envejecimiento la acaba de mencionar Maria: las alteraciones epigenéticas, que afectan a las moléculas que interaccionan constantemente con el ADN a lo largo de la vida. En la clásica metáfora que equipara la molécula de ADN al libro de la vida, o al manual de instrucciones que rige el funcionamiento de un organismo, el epigenoma ha sido descrito como las anotaciones al margen que indican cómo leer el genoma —con qué entonación, con qué énfasis, en un susurro o gritando...—. Es decir, el epigenoma no constituye las instrucciones per se, pero tiene un papel clave en la ejecución de esas instrucciones.

Un aspecto interesante es que el epigenoma es sensible al ambiente: la experiencia vital —fumar, hábitos de vida, dieta...— influye decisivamente en el epigenoma. Y, según explican los autores de «The Hallmarks of Aging», «hay múltiples evidencias de que el envejecimiento se acompaña de cambios epigenéticos [...]. En conjunto, estos trabajos sugieren que entender y manipular el epigenoma es una estrategia prometedora para la mejora de las enfermedades relacionadas con la edad y para prolongar la vida con salud».

El grupo de Maria ha demostrado que los telómeros cortos cambian epigenéticamente el genoma. Cuando los telómeros son demasiado cortos empiezan a expresarse genes que antes no se expresaban, lo que en definitiva significa que las células empiezan a funcionar de forma diferente.

La cuarta de las causas primarias, la pérdida de proteostasis, tiene que ver con los fallos en el sistema de eliminación de proteínas defectuosas, que al acumularse causan patologías asociadas al envejecimiento; una muestra es el alzhéimer, en que las neuronas mueren porque se forman placas de una proteína que debía haberse eliminado.

«Todas las células utilizan una batería de mecanismos de control de calidad para preservar la estabilidad y funcionalidad de su proteoma», se afirma en «The Hallmarks of Aging». Por ejemplo, todas las proteínas deben plegarse de una manera específica y propia para adquirir una estructura tridimensional determinada; esta estructura es lo que determina su forma, de lo que depende a su vez el que pueda encajar adecuadamente con otras proteínas, para llevar a cabo su función en el organismo. En el fondo, el cuerpo es como un gran juego de Tetris en 3D, todo funciona a base de piezas químicas que encajan entre sí, aunque nuestras proteínas tienen formas infinitamente más complejas que los bloques de Tetris.

Para mantener la proteostasis, el cuerpo tiene mecanismos con que estabilizar las proteínas plegadas correctamente, y eliminar las defectuosas. «Todos estos sistemas funcionan de manera coordinada para reparar los polipéptidos mal plegados o para eliminarlos y degradarlos completamente, previniendo así la acumulación de componentes dañados y garantizando la continua renovación de las proteínas intracelulares. Muchos estudios han demostrado que la proteostasis está alterada en el envejecimiento.»

EN SU JUSTA DOSIS

Los indicadores secundarios del envejecimiento, según los autores de «The Hallmarks...», se refieren a las respuestas del organismo a las causas desencadenantes. Son mecanismos que intentan corregir los daños, pero que, si se cronifican o exacerban, se vuelven en sí mismos dañinos. Es lo que ocurre con los radicales libres antes mencionados y con los mecanismos moleculares subyacentes a dos de los fenómenos más mediáticos de los relacionados con el envejecimiento: la restricción calórica y la senescencia.

El hallmark que corresponde a la restricción calórica es la desregulación del sistema sensor de nutrientes. Se refiere a los fallos de los mecanismos que se activan en el cuerpo ante la presencia o ausencia de comida. Este sistema es tan importante que se ha conservado a lo largo y ancho del árbol de la vida, de forma que muchos seres evolutivamente distantes, ya sean gusanos, moscas o personas, comparten la mayoría de los genes que intervienen en él.

Son, por ejemplo, los genes que hacen posible que cuando el organismo detecta la presencia de glucosa en sangre inmediatamente secrete insulina, la hormona responsable de abrir la puerta de las células al azúcar para que pueda iniciarse su conversión en energía. Los científicos hablan de la ruta de la insulina porque los numerosos genes implicados en el sistema funcionan en cascada, de forma que cada uno actúa sobre el o los que le siguen.

Sobre esta ruta tan crucial para el organismo, un auténtico filón genético, intervino Cynthia Kenyon en 1993, cuando descubrió sus gusanos longevos. Desde entonces se ha visto que actuando en genes de la misma familia —por ejemplo FOXO o mTOR— es posible prolongar la vida de numerosos organismos, desde levaduras hasta moscas o ratones. Los autores de «The Hallmarks...» resaltan que esta ruta molecular es la más conservada evolutivamente de entre todas las halladas hasta ahora relacionadas con el envejecimiento.

Y eso encaja bien con el hecho de que, según muestran los experimentos, la restricción calórica prolongue la duración total de la vida en la mayoría de especies en que se ha experimentado, ya sean levaduras, gusanos, moscas o ratones. Es todavía una asociación genérica, poco detallada, porque no se sabe aún exactamente, a escala molecular, por qué y cómo funciona el fenómeno de la restricción calórica. La restricción calórica es hoy por hoy la única medida comportamental —la única intervención externa, no genética—, que se puede hacer sobre un animal para prolongar su vida. Y lleva siendo así desde 1935, cuando un nutricionista de la Universidad de Cornell (EE. UU.), Clive McCay, descubrió que si a sus ratones de laboratorio les daba de comer apenas lo justo para que no estuvieran malnutridos, vivían hasta un 40 % más de tiempo.

Desde entonces, multitud de laboratorios ha tratado de entender por qué, qué papel tiene en el fenómeno el tipo de nutrientes o si lo que importa no es tanto lo que se coma sino cuándo. Los resultados son dispares y, por tanto, difíciles de extrapolar a un entorno y una situación naturales, lo que podría ayudar a entender su función evolutiva. En primates no humanos —el giro lingüístico con que los científicos se refieren a lo que los demás llamamos monos— no se ha visto que alargue la vida, pero sí la salud.

Sobre todo, lo que querrían averiguar los investigadores es qué parte de la ruta implicada en la detección de nutrientes —que es mucho más compleja de lo que se puede explicar aquí—, pone en contacto la restricción calórica con la longevidad.

La senescencia celular es otro de los indicadores moleculares de envejecimiento más investigados. Un proceso que para Manuel Serrano, pionero en el área, tiene un nombre simple y llanamente equivocado, que data de cuando Leonard Hayflick descubrió el por entonces misterioso fenómeno de que tras un cierto número de divisiones las células humanas sanas en cultivo dejaban de proliferar. Hayflick dijo que las células se volvían senescentes, y más tarde —ya lo hemos contado— el fenómeno se asoció al envejecimiento de todo el organismo.

Hoy se sabe que, efectivamente, si hay un exceso de senescencia celular, los tejidos —y el organismo— envejecen. Pero el grupo de Serrano en el CNIO ha descubierto que esto es sólo parte de la historia, porque la senescencia es también —quizá sobre todo— un mecanismo de defensa. Lo que ocurre es que tiene un insidioso doble filo.

La relación entre senescencia y envejecimiento, afirma Manuel Serrano, se parece más a la de bomberos e incendios: aunque en un fuego haya muchos bomberos no son ellos la causa del problema, sino un intento de solucionarlo. Serrano propone que la senescencia se activa cuando hay un daño en la célula, precisamente para evitar que se extienda e incluso para reparar el tejido. Lo que sucede en los organismos envejecidos es que el proceso se queda a medias y la senescencia acaba mostrando sólo su lado malo: acumulación de células senescentes en los tejidos.

Serrano y su grupo hablan de una secuencia de sucesos: «Senescencia-limpieza-regeneración». «Los descubrimientos recientes están redefiniendo nuestra visión de la senescencia celular», escriben en una reciente revisión en Nature Reviews. Para mantener sano el tejido, «las células senescentes inhiben su propia proliferación, inducen su propia eliminación atrayendo células del sistema inmune y finalmente promueven la regeneración del tejido». Sin embargo, en tejidos envejecidos, «esta secuencia no llega a completarse y las células senescentes se quedan ahí. [...] En el envejecimiento, la senescencia puede convertirse en parte del problema, en lugar de en la solución».

Las células inician su programa de senescencia cuando los telómeros se acortan demasiado, pero también —según se ha demostrado— cuando detectan que se han activado determinados genes promotores de cáncer o cuando fallan los genes anticáncer. Todos estos estímulos son dañinos para la célula, y la senescencia funciona como un mecanismo protector... que en exceso puede ser perjudicial.

CÁNCER Y ENVEJECIMIENTO

La doble personalidad del fenómeno de la senescencia es un elemento más de la estrechísima relación entre cáncer y envejecimiento. Hasta el punto de que, como se afirma en «The Hallmarks of Aging», «el cáncer y el envejecimiento pueden compartir un origen común», que no es otro que el daño celular.

«La acumulación de daño celular dependiente del tiempo es la causa ampliamente aceptada para el envejecimiento», escriben los autores. Pero el daño celular también puede hacer que ciertas células adquieran frente a las demás ventajas que les permitan proliferar de forma aberrante y acabar produciendo cáncer. «De esta forma, el cáncer y el envejecimiento pueden ser vistos como dos manifestaciones diferentes del daño celular.»

Así que no es extraño que también asome el cáncer en el tercer grupo de indicadores moleculares del envejecimiento, el reservado a los daños que no pueden ser compensados. Aquí se incluyen los errores en la comunicación intercelular, que dan lugar por ejemplo a la inflamación, un proceso que cuando ocurre de forma crónica se asocia al cáncer. También pertenece a este grupo el agotamiento de las células madre de los tejidos, que dejan de ejercer su función regeneradora.

Uno de los principales retos ahora es diseccionar el grado de interconexión entre estos indicadores candidatos y su contribución al envejecimiento, «con el objetivo final de identificar dianas farmacéuticas que mejoren la salud humana durante el envejecimiento con efectos secundarios mínimos», escriben los autores. El vínculo del acortamiento telomérico con las demás causas primarias da ya muchas pistas sobre estas interconexiones.

¿QUÉ HAGO CON MI EDAD BIOLÓGICA?

Cuando salgo de la visita a Life Length, el resplandor de la mañana se ha mitigado un poco. Vuelvo a Madrid, de nuevo, en un tren de Cercanías. Fantástico para pensar. ¿Me haría la prueba de medición de telómeros? Mejor dicho, ¿me la haría... de nuevo? En 2011 la hice y el resultado fue estupendo, aunque matizado por el comentario de Maria: lo importante, me había dicho, no es una medida única, sino la variación. Así que lo suyo, lo realmente informativo, sería volver a hacer la prueba. Pero da un poco de vértigo.

«Si los telómeros son cortos, pero vemos que se mantienen bien con el tiempo no es tan preocupante como si vemos que se están acortando muy rápido —me dijo Maria——. En ratones vimos que aquellos que los acortaban rápido eran los que menos vivían. Si hubiésemos mirado sólo la longitud de los telómeros en un momento dado no hubiésemos podido averiguar qué animales estaban en riesgo de muerte prematura. Para mí, tener un mal mantenimiento de los telómeros indica que estamos en riesgo de padecer, o quizá ya tenemos, alguna enfermedad subclínica. Es una alarma que nos debería llevar a cuidar más de la salud e intentar averiguar qué anda mal.»

Lo que indican las evidencias es que los telómeros son indicadores de salud; si bien por sí mismos, y por ahora, no desenmascaran ninguna enfermedad concreta, es posible que cumplan este papel diagnóstico en el futuro. Y todo apunta a que su estado empeora con una vida poco saludable.

Un trabajo en The Lancet de 2005¹⁶ relaciona la obesidad y el tabaquismo, que son «importantes factores de riesgo en muchas enfermedades asociadas a la edad», con un mayor acortamiento de los telómeros en mujeres. Ambas enfermedades se asocian a más estrés oxidativo, que a su vez se sabe que erosiona los telómeros. Tras estudiar más de mil cien mujeres caucásicas de entre dieciocho y setenta y seis años, los autores concluyen: «Nuestros resultados enfatizan el efecto proenvejecimiento de la obesidad y del hábito de fumar cigarrillos».

El año pasado, la propia Elissa Epel estudió en más de cinco mil trescientas mujeres la relación entre consumo de refrescos azucarados y telómeros, y llegó a la misma conclusión: a más azúcar, más cortos los telómeros y menos salud. Epel se basó en datos del estudio NHANES de hace catorce años; lo que decían es que beber diariamente un cuarto de litro de refrescos con azúcar equivale a 1,9 años de envejecimiento en longitud telomérica. Si la cantidad de refresco ronda, superándolo, el medio litro, el efecto en la longitud de los telómeros es equiparable al de fumar. Epel y sus coautores resaltaban la importancia del mensaje de que «una mala dieta puede acortar los telómeros»¹⁷.

Pero quizá una pregunta tan importante como qué factores ambientales acortan los telómeros es la de si el fenómeno es reversible. Si midiera mis telómeros de nuevo y las noticias no fueran buenas, ¿qué puedo hacer para cambiarlas? ¿Puedo hacer algo? Parece que sí, que también una dieta sana, ejercicio, más sueño y menos estrés pueden contribuir a reparar los telómeros. Aunque es una cuestión sobre la que aún hay pocos datos. Esto es, entre otras cosas, lo que contamos en el siguiente capítulo.

Capítulo 7

EN EL UNIVERSO ANTIAGING

Sí. Hoy ya se puede hacer bastante para tratar de vivir más y mejor

Música ambiental, pasillos amplios, luz, espejos, brillo. No hay mucha gente a esta hora en la sección de cosmética de estos grandes almacenes. Maria y yo dedicamos unos minutos a planear la estrategia antes de ponernos manos a la obra, en este escenario tan inusual para nuestras reuniones. Sucede lo siguiente: no podemos escribir un libro de divulgación sobre el envejecimiento sin mencionar lo que todo el mundo usa hoy para intentar evitarlo. No podemos no hablar del universo antiaging. Así que esta tarde hemos venido a hacerle una visita.

Espectaculares rostros de piel aterciopelada nos siguen con la mirada desde los expositores de las firmas de cosmética. Bocas, pómulos, cabellos, uñas, párpados y frentes de idealizada textura nos recuerdan que la juventud —y no la arruga— es bella. Después de escuchar a los más reputados científicos y científicas afirmar tajantemente, una y otra vez, que hoy por hoy no hay ninguna píldora, compuesto o sustancia capaz de frenar el envejecimiento, es extraño caminar entre los productos de un sector construido sobre la premisa contraria. Un sector que según algunas estimaciones mueve al año cientos de miles de millones de dólares en todo el mundo, y que está en crecimiento.

«Las arrugas se alisan... en poco tiempo el rostro gana una nueva juventud», promete el folleto de una crema. Otra dice «devolverle a la piel lo que el tiempo le ha robado». Aún otra se anuncia como pócima con mágicos ingredientes: extractos de caviar, oro y seda, perla, malaquita, argán, secuoya... Pienso en todos esos comentarios de dermatólogos que insisten en que lo único que hoy por hoy, en personas sanas, previene el envejecimiento prematuro de la piel es protegerse del sol. Y recuerdo también un estudio de la Organización de Consumidores y Usuarios (OCU) que el año pasado levantó una enorme polvareda en la blogosfera del mundo de la estética, al concluir que, de catorce cremas estudiadas, la más eficaz contra las arrugas era la más barata.

Nosotras no vamos a hacer nada parecido a un estudio concienzudo. Somos meras turistas en el territorio antiedad, en busca de estímulos para reflexionar sobre el evidente —dado su éxito comercial— poder de atracción de estos productos. Visitamos un mundo que se publicita con un lenguaje tan poético como impreciso, pero cuyo mensaje al consumidor es claro y potente, aunque no necesariamente cierto: «Puedo mantenerte joven».

Nos acercamos a uno de los mostradores, donde una dependienta se sincera desde el principio: «Ninguna crema va a hacer que tengas otra vez veinte años —dice—. Pero mejorar el aspecto... eso sí». Sigue una detallada explicación sobre principios activos, tipos de piel, formas de aplicación... Detrás de nosotras hay una clienta. Unos cincuenta años, sin maquillaje visible, envidiable piel tersa. Su intervención es de anuncio: «Yo uso esta marca desde hace tiempo y me va muy bien, mis amigas me preguntan qué me hago». ¿Serán cincuenta y cinco? ¿Cincuenta y siete?

La escena —menos la clienta satisfecha— se repite en los puestos de otras marcas, con conversaciones que a menudo giran en torno a la regeneración de la piel, la respuesta al daño ambiental o los efectos cutáneos del propio paso del tiempo. Es cuando salen esos temas cuando miro de reojillo a Maria. Debe de ser la primera vez que soy testigo de cómo un profano, inadvertidamente, explica a un científico algo relacionado con su propio tema de investigación, y me viene a la cabeza el juego infantil del teléfono roto: un mensaje que pasa de boca a oído, de boca a oído, de boca a oído... muchas veces hasta que vuelve, transformado, al punto de partida. Esta tarde la sociedad está devolviendo a Maria una versión de la regeneración celular pasada por la túrmix de la divulgación, la publicidad y los deseos de vender.

Aparentemente, el relato pasa la prueba: «Le han dedicado trabajo, se han preparado bastante bien», dice Maria con cierta admiración. ¿Significa eso que vale la pena comprar cremas antiedad? La expresión con que ella responde es habitual entre científicos y básicamente quiere decir: no es mi campo, no he visto los datos, no puedo opinar.

Pero quizá no todo sean datos, como nos ha dicho esta misma tarde una de las comerciales. Le estábamos preguntando sobre la eficacia de un sérum —para el resto de foráneos: un producto con una concentración mayor de principios activos—, y ella acabó su respuesta —sobre los muchos estudios en los laboratorios de su firma— con un «... ya sabéis que en esto de la cosmética siempre hay algo de ilusión».

¿Ilusión antiedad? Por qué no. Medir la ilusión no debe de ser fácil, pero al menos una investigadora de la Universidad del País Vasco, del departamento de Economía Financiera y experta en marketing internacional, intentó hacer algo parecido en 2011 con un estudio sobre qué impulsa a las mujeres a comprar cosméticos.¹ Tras preguntar a varios cientos de consumidoras de cremas, concluyó que el elemento en juego no era tanto la efectividad del producto en sí como la satisfacción emocional que daba el usarlo. Ese placer procedía, según la hipótesis del estudio, de aplacar el sentimiento de culpa por no cuidarse; y el sentimiento de culpa por no cuidarse venía, a su vez, de la insidiosa —¿estudiada?, ¿maquiavélica?— costumbre de las casas cosméticas de enfrentar a sus potenciales clientas a ideales de belleza inalcanzables a través de la publicidad.

¿Es la compra emocional una de las razones por las que los racionales consejos de los dermatólogos para prevenir las arrugas, científicamente sólidos a la par que baratos —recordemos: protegerse del sol—, no suponen amenaza alguna para el imperio cosmético? En cualquier caso, las cremas y tratamientos cutáneos no dejan de ser una pequeña comarca en el vasto mundo del antiaging. Están además los suplementos nutricionales, los libros de recomendaciones, la medicina antiedad, la... Alto. ¿Medicina antiedad? ¿Existe ya una especialidad médica destinada a frenar el envejecimiento? ¿Y no es la gerontología?

La respuesta rápida es que no, la medicina antiedad no es una especialidad médica. Y sin embargo existe una Sociedad Española de Medicina Antienvejecimiento y Longevidad (SEMAL) inscrita en el Colegio de Médicos de Sevilla; varias universidades, como la de Sevilla y la de Barcelona, impartan cursos de medicina antiedad; y las clínicas antiedad proliferan —no es necesario ser médico para abrir una de ellas, aunque sí, desde luego, para ejercer en ellas la medicina—. Si el mantra de los investigadores del envejecimiento —los que publican en las principales revistas científicas, como Kenyon, Kirkwood o Maria— es que hoy por hoy no hay tratamientos que ralenticen el envejecimiento, ¿qué hacen estas clínicas exactamente?

«Sabemos que el nombre no es el adecuado —me responde por teléfono Antonio Ayala, catedrático de Biología y Bioquímica Molecular de la Universidad de Sevilla y vicepresidente de la SEMAL—. Es cierto que el envejecimiento es un proceso que hoy por hoy no entendemos y no sabemos parar, pero de la investigación de los últimos años en los laboratorios sí hemos aprendido algunas cosas que se pueden aplicar para no envejecer prematuramente.» La medicina antiedad se dirigiría a personas «de todas las edades» que no tienen por qué estar enfermas, sino «interesadas en mantenerse sanas».

Estas clínicas, según Ayala, se nutrirían de toda la información que han ido destilando estos años los laboratorios de investigación, en especial la relativa a dieta, suplementos nutricionales, ejercicio o estilo de vida —hay que decir que Ayala completa la definición reconociendo «que en este sector hay de todo», y recordando que no se pueden aplicar tratamientos farmacológicos, por ejemplo con hormonas, sin ser médico—. Lo cierto es que las webs de estas clínicas, en España, ofrecen desde servicios de estética hasta psicoterapia o análisis de intolerancias alimentarias.

REACCIÓN ANTIANTIAGING

Lo cierto también es que muchos científicos, probablemente la mayoría, reniegan del universo antiaging. En 2002, más de cincuenta científicos del envejecimiento encabezados por Leonard Hayflick y Jay Olshansky —entre los que se encontraban Tom Kirkwood, Linda Partridge y Tom Johnson— publicaron un texto en Science of Aging Knowledge Environment (SAGE KE) explicando su muy crítica posición respecto a lo antiedad: «Ha habido un resurgir y una proliferación [...] de emprendedores que promocionan productos antiaging y cambios de estilo de vida que prometen ralentizar, frenar o revertir el proceso del envejecimiento. Aunque en la mayoría de los casos hay poca o ninguna base científica tras estas afirmaciones, el público está gastando grandes sumas de dinero en estos productos y cambios de estilo de vida, algunos de los cuales incluso pueden ser perjudiciales».²

En el apartado dedicado a la medicina antiedad afirmaban: «Las medidas preventivas son una parte importante de la salud pública y de la medicina geriátrica, y cumplir las recomendaciones en lo que se refiere a la nutrición, el ejercicio y el hábito de fumar puede aumentar las posibilidades de vivir una vida larga y saludable, incluso aunque los cambios en el estilo de vida basados en estas recomendaciones no afecten el proceso de envejecimiento. Sin embargo, quienes promueven la medicina antiedad en forma de fármacos específicos, cócteles de vitaminas o esotéricas combinaciones de hormonas no están respaldados por la evidencia científica, y es difícil no concluir que estos mensajes falsos han sido intencionadamente exagerados o alterados con fines comerciales».

Es decir, ciertamente, hoy se puede hacer algo para intentar alargar la propia existencia, pero ese algo son cambios en el estilo de vida que, según los firmantes de este manifiesto, no ralentizan el envejecimiento: «Las intervenciones médicas en enfermedades relacionadas con la edad efectivamente redundan en un aumento de la esperanza de vida, pero de ninguna de ellas se ha demostrado que modifique los procesos subyacentes del envejecimiento». En cuanto a las estrategias cosméticas «pueden ser efectivas a la hora de enmascarar las manifestaciones de la edad, pero no ralentizan, paran, ni revierten el envejecimiento. Hoy en día no existe nada que pueda considerarse una intervención antiedad».

Los firmantes también llaman la atención sobre otra consecuencia del «confuso marketing del envejecimiento»: hace que informar al público acerca de la «legítima investigación sobre el envejecimiento» sea mucho más difícil.

Ahora bien, el atractivo que ejerce el universo antiedad sobre una parte importante de los consumidores no sólo es indicio —obvio— de que la gente quiere mantenerse joven. También es la confirmación de un fenómeno ya observado en otras áreas: las demandas sociales que la ciencia no puede cubrir se convierten en nichos de pensamiento no científico.

Y la verdad es que, actualmente, la ciencia que investiga las causas moleculares del envejecimiento para actuar sobre ellas todavía tiene poco que ofrecer a la clínica. Por numerosos y variados que sean los seres vivos cuyo tiempo de vida se ha logrado multiplicar en los últimos años, ese conocimiento «apenas ha hecho mella en la medicina humana», escribían en 2014 en Nature los investigadores Luigi Fontana, Brian Kennedy y Valter D. Longo. «Las herramientas [de estilo de vida] con que contamos hoy día para alargar la vida saludable funcionan. [...] Pero hay margen de mejora, especialmente en los tratamientos personalizados»,³ prosiguen.

Se diría que una situación así, en la que los medios de comunicación amplifican los más llamativos trabajos científicos, pero los resultados palpables no acaban de llegar, es terreno abonado para la paraciencia del envejecimiento. Viene a ser un estímulo constante para la demanda... ¡sin nada para satisfacerla! Algo parecido a oler el aroma que escapa de la cocina de Arzak sin poder entrar en el restaurante: el público, con el apetito desatado, entrará en manada a restaurantes peores, pero accesibles.

Hay todavía más cosas que se pueden leer en los estantes de una parafarmacia. Por ejemplo, que la información que llega a la sociedad procedente de la ciencia sobre qué logra —y qué no— aumentar las probabilidades de vivir más y mejor no siempre ha sido clara.

Sea porque los científicos también se equivocan, o porque el proceso mismo de la ciencia implica superar paradigmas que se demuestran falsos; sea porque entre los científicos hay desacuerdos, o porque la ya mencionada categoría de vendedores de humo efectivamente existe, lo cierto es que los mensajes que envía la ciencia a la sociedad son a menudo confusos. Un ejemplo es lo que ha pasado con los antioxidantes, uno de los conceptos científicos más publicitados de los últimos tiempos en relación con el envejecimiento.

SECCIÓN HERRUMBRE

Superada el área de perfumería, Maria y yo nos adentramos en parafarmacia, donde nos reciben los suplementos nutricionales antiedad. Aquí la estética es menos evocadora que la de los productos de cosmética, pero más que la de los fármacos. Los textos de acompañamiento son ambiciosos: «Retrasa el ritmo del envejecimiento», «Aumenta la formación de defensas antioxidantes». Antioxidante es la palabra clave, y supuestamente una cualidad que estas píldoras dicen tener en común.

Lo que indica que algo falla en la correa de transmisión de la comunidad científica a los consumidores. Hace ya años que los científicos insisten en que, si alguna vez se pensó que los alimentos antioxidantes hacían algo bueno, ese conocimiento ya ha sido superado.

Los antioxidantes son el brazo armado de la teoría de los radicales libres como causa del envejecimiento, nacida a mediados del siglo pasado de la mente del químico estadounidense Denham Harman y durante décadas considerada central en la investigación sobre el envejecimiento: hay entrevistas con él de finales de los años noventa donde se le presenta como «un genio».

La historia de esta teoría pasa por lugares insospechados y sorprendentes, si sorprendente puede considerarse el deseo del mismísimo Stalin de aumentar la esperanza de vida. Todo comienza —para orgullo del periodismo científico— con un artículo del periodista de ciencia del The New York Times William L. Laurence, publicado en 1945 y titulado «Tomorrow You May Be Younger» [«Mañana usted podría ser más joven»].

La esposa de Harman lo leyó y se lo recomendó a su marido, que por entonces llevaba varios años investigando en la compañía Shell Oil una parte de la química del petróleo relacionada con los radicales libres —que son moléculas con una gran tendencia a reaccionar con otras—. Harman se había formado como químico en la Universidad de Stanford, y a esa universidad volvió, pero para convertirse en médico, cuando tras leer el artículo de Laurence quedó fascinado con el proceso del envejecimiento. El texto versaba sobre el trabajo del investigador soviético Alexander Bogomolets, a quien Stalin financió el desarrollo de un suero fabricado con extractos de órganos de animales que supuestamente alargaba la vida.

En 1954, Harman empezó a investigar el envejecimiento en la Universidad de Berkeley. Entonces tuvo la idea de que esos mismos radicales libres que antes estudiaba en el petróleo estaban implicados en el envejecimiento. Según contó en una entrevista, «mientras estaba leyendo en mi oficina de repente me di cuenta de que las reacciones de los radicales libres podrían ser responsables del deterioro progresivo de los sistemas biológicos con el tiempo [...]. En aquella época no había datos que indicaran que estas reacciones estaban teniendo lugar en el organismo, pero era bastante obvio que sí, por la propia naturaleza de la química. Nuestras células están expuestas al oxígeno todo el tiempo, y pensé que era muy probable que esas reacciones estuvieran ocurriendo».

La guerra fría también interviene en la historia. El armamento nuclear estimulaba la investigación sobre el efecto de la radiación en personas y animales. Se había visto que los ratones irradiados generaban grandes cantidades de radicales libres, y también que sufrían cánceres propios de la edad avanzada. Harman lanzó la hipótesis de que la exposición a la radiación producía un modelo de envejecimiento acelerado, y que los compuestos antioxidantes, que neutralizan los radicales libres, protegían contra el proceso.

La teoría no fue bien acogida al principio. Harman la publicó en 1956 en The Journal of Gerontology,⁴ y en seguida trató de recabar datos que la demostraran. Sin embargo, administrando antioxidantes no lograba aumentar el tiempo de vida máximo —el récord de longevidad en una población— de sus animales, lo que le indujo en los años sesenta a introducir cambios en su hipótesis de partida. La tesis fundamental, no obstante, no cambiaba: el daño oxidativo generado por los radicales libres está en la base del envejecimiento; los compuestos antioxidantes, que lo combaten, frenan el proceso.

La hipótesis acabó convirtiéndose en un paradigma que ha dado lugar desde recomendaciones nutricionales hasta reclamos publicitarios. En 1992, Harman escribía en el volumen recopilatorio Free Radicals and Aging [Radicales libres y envejecimiento]: «El número creciente de científicos implicados en el estudio del papel de las reacciones de radicales libres en los sistemas biológicos debería traducirse en un importante aumento futuro del tiempo de vida útil, con salud, de los humanos».

El conocimiento acumulado en los últimos años, sin embargo, ha sacado a la química de los radicales libres de la lista de causas principales del envejecimiento. Efectivamente, el daño oxidativo existe, pero se ha demostrado que los radicales libres también cumplen un importante papel fisiológico —como señales químicas en la célula y en el engranaje del sistema inmune, por ejemplo—; en cambio, no hay evidencias, como cabría esperar si la teoría fuera cierta, de que los organismos sometidos a un gran daño oxidativo mueran antes.

Como se explica en el trabajo «The Hallmarks of Ageing»,⁵ los resultados de los últimos cinco años han obligado a una intensa reevaluación de la teoría de los radicales libres. Los autores de esa revisión consideran «de especial impacto» la «inesperada observación de que un incremento en ROS [los radicales libres] podría prolongar la vida de levaduras y gusanos C. elegans». Tampoco en ratones el incremento deliberado del daño oxidativo acelera el envejecimiento, como tampoco aumentar las defensas antioxidantes prolonga la vida. «Estos y otros datos similares abogan por una reconsideración del papel de los radicales libres en el envejecimiento.»

En una revisión reciente sobre la teoría de los radicales libres, el investigador de la Universidad de Valencia José Viña y sus colegas afirmaban: «Hay muchos casos (por ejemplo, el ejercicio físico) en que no es bueno tomar suplementos antioxidantes. Y en términos generales, es mucho mejor aumentar las defensas endógenas con actuaciones nutricionales o fisiológicas que administrando compuestos antioxidantes como las vitaminas C o E».⁶

Nadie resta valor, no obstante, al trabajo de Harman —en el apartado de curiosidades sin valor científico: Harman murió en 2014 a los noventa y ocho años, y consta que corría varios kilómetros al día hasta los ochenta y dos—. Aclarar el papel fisiológico de los radicales libres y de los antioxidantes es simplemente un problema difícil de resolver. Como escribe Viña: «Estas consideraciones esencialmente negativas no quitan valor a la teoría de los radicales libres en el envejecimiento, que ha sido enormemente útil y ha estimulado la investigación proporcionando un marco teórico general sobre el que muchos de nosotros hemos basado nuestra investigación durante décadas».

Los antioxidantes no son la única panacea que llega a los estantes de las parafarmacias antes que al Olimpo de la ciencia. Otro caso reciente es el de las sirtuinas, a su vez vinculado al también compuesto estrella antiedad llamado resveratrol.

Mejor empezar por el resveratrol, aislado a mediados del siglo pasado en las raíces de una planta usada en la medicina tradicional en Asia, y del que hoy se sabe que está presente también en la uva y en diversas bayas. Su interés para el mundo antiedad empezó en 1992, cuando se postuló que podría ser la explicación del efecto cardioprotector del vino tinto y de la llamada paradoja francesa, que se refiere a la baja incidencia de enfermedades cardiovasculares entre los franceses a pesar de su alto consumo de grasas saturadas en la dieta.

Pero el resveratrol no pasaba de ser un compuesto interesante hasta que, a principios del nuevo siglo, un trabajo lo relacionó con una familia de genes llamados sirtuinas, cuya actividad parecía influir en la duración de la vida de levaduras, moscas y gusanos. Fue el comienzo de una tormenta científica y comercial que aún no ha terminado.

Algunos de los principales científicos implicados en esos hallazgos —publicados en las revistas más prestigiosas— se apresuraron a crear compañías farmacéuticas, con la correspondiente campaña mediática, dedicadas a crear un compuesto capaz de multiplicar el efecto del resveratrol, y que por tanto fuera eficaz contra las enfermedades asociadas a la edad. La gigante Glaxo compró en 2008 por setecientos veinte millones de dólares una de esas compañías, Sirtris, creada por David Sinclair, investigador del Harvard Medical School y protagonista estrella en la cuestión de las sirtuinas —YouTube sigue mostrando apariciones suyas hablando de las sirtuinas con una copa de vino en la mano, por lo del resveratrol—. A todo esto, en el vino efectivamente hay resveratrol, pero en una cantidad ínfima comparada con la necesaria para ver algún efecto.

Sinclair declaraba en 2008 a The New York Times: «Si estamos en lo cierto, la compañía que domine las sirtuinas podría dominar la industria farmacéutica y cambiar la medicina». A la sombra de declaraciones como ésa creció también con fuerza el mercado de cremas y complementos nutricionales con resveratrol y/o referencia a las sirtuinas, a menudo con la coletilla del «científicamente probado». Aún hoy al menos una compañía ofrece un «tratamiento intensivo» formulado «para ayudar a estimular las proteínas sirtuinas, responsables del aspecto joven» de la piel.

El problema es que ya bien dentro del boom mediático y empresarial de las sirtuinas, hacia 2010, otros laboratorios empezaron a publicar resultados sobre estas proteínas que no lograban confirmar la relación con el resveratrol... ni con la longevidad.

Dos de esos laboratorios fueron los de David Gems y Linda Partridge. Ambos hallaron que al menos en sus respectivos organismos modelo, el gusano y la mosca, las sirtuinas no prolongan la vida. Gems me explicó en 2010 que había hecho ese trabajo por sentido de la responsabilidad, pero con muy pocas ganas —«revisar el trabajo de los colegas no es agradable»—. En su grupo llevaban tiempo escuchando, de fuentes creíbles, rumores sobre la falta de solidez de los resultados a favor de un efecto prolongevidad de las sirtuinas; incluso les habían ofrecido datos —datos que negaban ese efecto—, que no iban a ser publicados por quien los había obtenido por miedo a poner en juego su carrera. Así que finalmente Gems accedió a tratar de reproducir en su grupo el trabajo de las sirtuinas.

«Si las sirtuinas no aumentan la longevidad de los animales era importante que se supiese», me dijo Gems, porque de lo contrario mucha gente iba a basar su trabajo en otro que simplemente no estaba bien hecho. También me contó que los principales promotores de las sirtuinas estaban «enfadados» con él.

Cinco años después, para este libro, volví a llamar a Gems. Era reacio a hablar de las sirtuinas: «Llegué a estar tan deprimido que básicamente salí del tema». ¿Por qué fue tan duro? «Verás, la investigación es algo bonito de hacer; llegas cada día con nuevas ideas, descubres cosas... Pero hay cosas que ralentizan el proceso de la ciencia, cosas como los errores. Lo que ocurre es que siempre dependes del trabajo previo de otros, y si los errores no se corrigen se convierten en bombas con las que la gente sigue tropezando una y otra vez. Lo he visto más de una vez: gente que falla en sus carreras, jóvenes investigadores que no avanzan... Así que creo que todos los científicos deberíamos hacer nuestra parte en este trabajo de limpieza. Lo malo es que es un trabajo muy aburrido, y encima cuando acabas no te dan las gracias, sino que piensan que has sido poco respetuoso con el trabajo de los demás. Éste [el caso de las sirtuinas] era algo que estaba ahí en medio y todos lo sabíamos, pero nadie iba a publicar los datos por temor a hacerse enemigos, y lo entiendo, es comprensible... Así que... nos tocó. Pero acabé tan cansado que dije, bueno, yo ya he hecho mi parte, y no he querido trabajar más en sirtuinas.»

El vínculo entre las sirtuinas y la longevidad lo había descubierto a principios del siglo XXI Leonard Guarente, del Massachusetts Institute of Technology (MIT), en animales invertebrados. Cuando empezó la promoción de las sirtuinas como elixir de la eterna juventud todavía nadie había investigado su efecto en la longevidad de mamíferos. Y nadie lo haría hasta años después. El investigador español Daniel Herranz dedicó a ello su tesis doctoral, realizada bajo la supervisión de Manuel Serrano, en el CNIO, y publicada en 2010 en Nature Communications.⁷

Herranz concluyó que la clase de sirtuinas a las que se atribuía un efecto prolongevidad no alargan la vida de los ratones, aunque sí mejoran determinados parámetros de su salud.

Poco después de publicar su trabajo, Herranz me contó algo que da que pensar, sobre el peso que tienen en el avance del conocimiento los prejuicios no sólo de los investigadores, sino también de los editores de las publicaciones científicas. «Publicar resultados negativos es muchísimo más complicado que publicar resultados positivos: los editores de las revistas lo ven como algo mucho menos llamativo, aunque sea un resultado científicamente muy interesante —dijo Herranz—. Tuvimos muchos problemas para conseguir publicar que los ratones de nuestra investigación no son más longevos.» Nature lo rechazó editorialmente en menos de una hora, alegando «falta de avance conceptual». Este trabajo es hoy uno de los más citados en el área.

Herranz y Serrano no encontraron en 2010 la acción prolongevidad en mamíferos de las sirtuinas estudiadas, pero sí midieron efectos positivos sobre la salud: según sus resultados, los ratones con más sirtuinas envejecen con menos enfermedades cardiovasculares y diabetes. Es decir, son compuestos muy interesantes, y sería un error dejar de prestarles atención porque no alargan la vida. «Se va a seguir trabajando mucho con ellas en mamíferos», me dijo Serrano en 2010.

Efectivamente, así ha sido. En mamíferos, las sirtuinas son una familia de siete proteínas, y ahora, una década después de los primeros anuncios triunfalistas, se sigue investigando sobre ellas. Es más, no se descarta que, efectivamente, algunas sirtuinas exclusivas de mamíferos —no las estudiadas originalmente por Guarente— puedan alargar la vida...

Por cierto, también volví a contactar con Guarente para este libro. En su opinión, «los datos que indican que las sirtuinas juegan un papel en el envejecimiento humano son ahora incontestables». Él sigue investigando sirtuinas y también una molécula relacionada con ellas llamada NAD; asegura que no le preocupa «la esperanza de vida máxima; para mí lo importante es la esperanza de vida con salud, y ésta seguirá aumentando».

En lo que se refiere al resveratrol, la situación es parecida a la de las sirtuinas: hay que seguir investigando. Por lo que se sabe hasta ahora no prolonga la vida —algo que se ha visto en los rigurosos ensayos multicéntricos del National Institute on Aging estadounidense—, pero sí podría mejorarla. Uno de los principales expertos en su estudio —y que no ha estado implicado en la polémica con las sirtuinas— es Johan Auwerx, de la École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), Suiza, quien afirmaba en una revisión en la revista Aging: «En este momento, el papel del resveratrol y de SIRT1 en longevidad sigue siendo investigado. No se duda de que el resveratrol parece efectivamente retrasar o atenuar muchas enfermedades crónicas relacionadas con la edad en modelos animales. Dados estos efectos positivos, el potencial efecto terapéutico del resveratrol en humanos merece ser investigado. Los primeros resultados de estos estudios demuestran que también en enfermedades metabólicas humanas el resveratrol puede mejorar el estado metabólico general».⁸

No obstante, Auwerx y los demás autores hacen especial hincapié en la necesidad de más estudios a largo plazo, debido a que su uso como suplemento nutricional está ya muy extendido: «Se necesita más investigación para conocer mejor la respuesta fisiológica del resveratrol antes de promover su uso a gran escala. [...] Es más, los estudios a largo plazo son una necesidad absoluta, porque aún no está claro que la toma de suplementos de resveratrol a largo plazo sea beneficiosa para el estado general de salud».

En el caso del resveratrol y las sirtuinas no han sido pocas las críticas a la sobreventa mediática. Ni las alertas de que combinar las ansias de enriquecerse con la investigación puede tener resultados nefastos para el conocimiento. En 2010, la revista Nature publicó un duro editorial titulado «Buyer Beware» (algo así como «Compradores, precaución»), advirtiendo de que «por desgracia, los legítimos avances de la investigación en este campo a veces conceden un impulso indeseado a charlatanes que venden elixires antiedad».⁹

La revista enviaba un mensaje a los investigadores: «Igual que en el área de las células madre, o en otras con muchas promesas médicas, pero sin fecha para producir beneficios, todo lo que digan los científicos en los medios debe buscar un cuidadoso equilibrio entre ciencia y esperanza». Y contaba el caso de Sinclair, que había «aprendido a las malas», tras haber pagado decenas de miles de dólares en abogados para pedir que su nombre fuera retirado de anuncios de suplementos de resveratrol de dudoso efecto.

¿ACTIVADORES DE LA TELOMERASA?

El área de los telómeros y la telomerasa tampoco ha escapado al influjo del universo antiaging. Que Maria y yo, en nuestra tarde de parafarmacias, no encontráramos ningún producto relacionado con los telómeros no significa nada. Porque se venden por internet: píldoras de compuestos que activan moderadamente la telomerasa, aunque no llegan a ser consideradas fármacos.

El más famoso es TA65, un extracto de una planta usada en la medicina tradicional china, el Astragalus membranaceus, que Geron identificó y posteriormente licenció a un empresario estadounidense llamado Noel Patton. En 2007, Patton ensayó su suplemento nutricional TA65 con un centenar de pacientes que aceptaron no sólo tomar la píldora en cuestión, sino seguir unas medidas de salud y dieta durante un año. No era un ensayo al uso; los participantes pagaban veinticinco mil dólares al año por participar, y además entre ellos estaban Calvin Harley, investigador de la telomerasa y alto directivo —y accionista— de Geron; y Bill Andrews, también ex de Geron que precisamente en 1999 dejó la compañía y creó su propia empresa, Sierra Sciences, para buscar un compuesto que activara de forma potente la telomerasa.

¿Cuál fue el resultado del ensayo? Mantengamos la tensión mientras apuntamos momentáneamente el foco sobre Bill Andrews, cuya trayectoria ilustra bien las pasiones que mueve el mundo antiaging. Cuando Maria me sugirió hablar con él no me dijo mucho más que «es un personaje interesante». Yo hice una primera búsqueda, que me hizo levantar las cejas: los vídeos en la red mostraban a un científico tan convencido de los beneficios de la telomerasa, y tan entregado a la causa de curar el envejecimiento, que resultaba difícil no ponerle la etiqueta de vendedor de humo. Pero, al mismo tiempo, Andrews tiene un sólido pedigrí científico —por ejemplo, tuvo un papel clave en la secuenciación del gen de la telomerasa en humanos, cuando formaba parte de la plantilla de Geron—. ¿Cómo encaja un perfil de científico ortodoxo, en la primera línea de la investigación del envejecimiento, con el de gurú del antiaging?

El punto de contacto, según me contará durante nuestra conversación por Skype, es su total entrega al objetivo personal de combatir el envejecimiento. Ya de niño, Andrews decidió que ésa sería su causa, y por eso, por su empeño en hallar la clave para vivir más y mejor, dejó Geron cuando la compañía apostó por los inhibidores de la telomerasa en lugar de por los activadores —ya saben, los primeros buscan combatir el cáncer; los segundos, el envejecimiento—. Andrews está totalmente convencido de que la activación de la telomerasa es, si no la auténtica y única vía antiaging, al menos una de las más importantes. Y, desde luego, si es un vendedor de humo, su primera víctima es él mismo. No en vano se precia de haber sido el primer cliente de TA Sciences, el primero que realmente pagó por consumir la píldora TA65.

La pregunta es inmediata: ¿no le dio miedo tomarse una píldora de efectos esencialmente desconocidos?

—No, porque no esperábamos que tuviera mucho efecto. Yo había hecho estudios que demostraban que funcionaba, pero era una activación moderada; yo estaba interesado en cosas mucho más fuertes. Además, en Asia la gente lleva diez mil años tomándola como planta medicinal, si tuviera algún efecto negativo ya lo sabríamos.

—¿Y bien? ¿Funciona?

—No sé, podría ser un placebo, pero parece tener un efecto. La sigo tomando, todos los días, pero es realmente difícil saber si tiene efecto; para saberlo necesitaría tener un clon de mí mismo y usarlo como control.

Andrews dice que sus marcas en la ultramaratón —sí, a sus sesenta y tres años— han mejorado. Además de TA65, toma también el suplemento que comercializa su propia compañía, llamado Product B, que también activa moderadamente la telomerasa, mientras sigue buscando un activador mucho más potente. Aun así, Andrews afirma desconocer el mecanismo de acción de ambos compuestos; sólo sabe que Product B no contiene Astragalus y simplemente espera «que se produzca una sinergia entre ellos».

—¿Y si no es así? ¿No es arriesgado?

Veo en la pantalla cómo se encoge de hombros:

—No sé. También tomo metformina.

La metformina —se cuenta en el capítulo siguiente— es un fármaco contra la diabetes de uso muy extendido y con pocos efectos secundarios que podría tener un efecto beneficioso sobre las enfermedades asociadas a la edad.

Así pues, ¿qué les pasó a los primeros conejillos de indias del protocolo Patton? Pues nada malo, según un trabajo publicado en 2011 en la revista Rejuvenation Research, firmado por Harley como primer autor, y por Andrews y la propia Maria como coautores, entre otros.¹⁰ Los investigadores analizaron el sistema inmune de los participantes al cabo de un año y encontraron algunos cambios que consideraron positivos. En cuanto a la contribución del grupo de Maria, consistió en determinar la longitud de los telómeros, medida en un subgrupo de voluntarios; observaron que aunque la media no cambiaba, sí había menos telómeros cortos.

El mismo año, el grupo de Maria publicó también, en la revista Aging Cell,¹¹ un trabajo que confirma que, administrado oralmente a los ratones, TA65 alarga la longitud media de los telómeros y reduce el porcentaje de telómeros críticamente cortos. No aumenta la longevidad máxima y está muy lejos de conseguir los efectos de la terapia génica en que se introduce el gen de la telomerasa —el trabajo del grupo de Maria, que sí prolonga en más de un 20 % la vida de los ratones—, pero TA65 sí activa moderadamente la telomerasa, y el resultado es una mejora en la salud de los ratones hembra —medida en parámetros como la tolerancia a la glucosa y la osteoporosis—. Y no produce cáncer.

Pero, ojo, que no se interprete esto como una recomendación. El mantra sigue en pie: no hay nada hoy en el mercado que actúe ralentizando el envejecimiento.

Ahora bien... a fuerza de repetirlo, entra la duda. ¿Es totalmente cierta esa afirmación? ¿Y entonces, por qué ha aumentado tanto la esperanza de vida? Ya hemos dicho que hoy vivimos más, en el mundo desarrollado, gracias a que la medicina ha ganado batallas que afectan al organismo joven o relativamente joven, como la menor mortalidad infantil y la revolución cardiovascular; pero algunos demógrafos, como James Vaupel, también dicen que las enfermedades aparecen más tarde: los indicadores de salud que antes se consideraban típicos de una persona de setenta años ahora se ven a los ochenta, y los de uno de ochenta, a los noventa. Si eso es así, ¡algo está haciendo que envejezcamos más despacio! (O no haciendo que envejezcamos tan rápido.) Y en el fondo, ¿qué importa si lo que sea que lo consigue actúa o no sobre la maquinaria íntima del envejecimiento? ¡Lo que importa es que funcione!

Hay otro dato interesante que tener en cuenta: los estudios genéticos con gemelos y centenarios han mostrado que la edad de la muerte está determinada por la herencia en alrededor de un 25 %. ¿Es poco o mucho? Lo importante es que ese dato deja al ambiente, y por tanto a factores sobre los que al menos teóricamente podemos influir, un amplio 75 %. Hay margen para actuar, la cuestión es cómo.

LO QUE SÍ FUNCIONA

En la mesa redonda sobre ciencia del envejecimiento organizada en la Semana de los Nobel de 2014,¹² el moderador preguntó a los ponentes por la fórmula antiedad personal de cada uno de ellos. Cynthia Kenyon, descubridora del vínculo entre la ruta molecular de la insulina y la longevidad en el gusano C. elegans, evita en su dieta los subidones de glucosa manteniéndose lejos de los dulces. Elizabeth Blackburn intenta dormir lo suficiente y hacer ejercicio, y tiene muy en cuenta la importancia de «la interacción social», y de algo que a veces es olvidado por obvio: «¡Disfrutar de la vida!», dijo. Tom Kirkwood y Linda Partridge también aludieron a la dieta y al ejercicio. «La actividad física es el mejor pasaporte hacia una vejez saludable», dijo Kirkwood. Pero fue el demógrafo James Vaupel el que provocó las risas del público cuando resumió sus consejos en uno: «Haz caso a tu madre».

Se refería, por supuesto, a que la ciencia actual todavía no ha logrado traducir sus hallazgos a indicaciones mucho más concretas, y más eficaces, que las que se saben hace ya tiempo. A saber: para vivir más hay que mantenerse sano, y para mantenerse sano sobre todo no hay que fumar, ni engordar en exceso, ni hacer una vida sedentaria. Blackburn, lejos de considerar un fracaso esta falta de innovación en las recomendaciones, la celebró: «Me encantan estas medidas, sobre todo porque son baratas».

Pero ¿se puede tratar de afinar un poco más? Un margen de acción del 75 % para controlar la propia esperanza de vida es mucho margen, vale la pena aprender a usarlo. Una de las maneras de conseguirlo es tratando de entender bien, en profundidad, por qué funciona lo que parece que funciona. Averiguando qué dieta es exactamente la mejor y por qué, se podría usar ese conocimiento para mejorar otros tipos de alimentación, y sobre todo se podría enviar a la sociedad un mensaje más claro y potente sobre qué significa comer sano.

Con el ejercicio ocurre algo similar: ¿cuánto es lo óptimo? ¿Hay un tope, respecto a intensidad o frecuencia? ¿Es necesario correr o basta con pasear? Hoy se sabe, con total certeza, que la alimentación y el ejercicio físico inciden en la salud y en la longevidad; pero no se sabe por qué, o cómo controlar mejor su efecto.

José María Ordovás, director del Nutrition and Genomics Laboratory de la Universidad de Tufts, en Boston (EE. UU.), lo expresa así: «Sorprende el grado de desconocimiento actual, y al mismo tiempo el grado de satisfacción que tienen algunos».

Ordovás es además investigador del Instituto Madrileño de Estudios Avanzados (Imdea) y del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), en Madrid. Maria y yo nos encontramos con él para tratar de zanjar la cuestión de qué se debe comer para vivir más, y acabamos sobrevolando un área fascinante en la que las respuestas contundentes son a menudo espejismos: «Es como el truco de la liebre y el galgo —dijo Ordovás—. Estás a punto de cazar algo y de repente llega el que controla la liebre, y va y le da un acelerón, y se te escapa. Así estamos continuamente. Ya lo tenemos, ya, ya... y de repente se produce un nuevo descubrimiento y dices: “¡Anda! ¡Eso no lo había tenido yo en cuenta!”».

¿Por qué algo en apariencia tan fácil, como saber qué efecto tienen una u otra dieta, es tan complicado? (Esa pregunta está en el mismo estante que por qué es tan difícil adelgazar y mantenerse en el nuevo peso.) Parte de la dificultad reside en saber qué contiene exactamente la dieta de una determinada población: «Es prácticamente imposible recrear lo que comemos cada día. El aceite de oliva, por ejemplo; puedes analizarlo, pero antes lo que se estudiaba del aceite de oliva eran los ácidos grasos monoinsaturados; los ácidos grasos monoinsaturados eran la panacea, lo que daba los beneficios del aceite de oliva. Hasta que alguien dijo qué tal si comparamos distintos tipos de aceite de oliva... y se vio que aunque en ácidos grasos no había diferencia eran completamente distintos en toda una serie de componentes minoritarios, polifenoles...».

El área bulle en preguntas. Está, por ejemplo, el auge de la investigación en el microbioma: cada vez hay más evidencias a favor de que hay nutrientes que actúan a través de los microorganismos que viajan con nosotros, como los millones de bacterias de nuestro intestino.

«Nosotros no somos sólo nosotros —dice Ordovás—; nosotros somos un montón de bichos que van juntos. En parte no nos alimentamos nosotros, sino que alimentamos a nuestro microbioma. La evidencia actual sugiere que estos microorganismos envían al cerebro señales que nos hacen comer una cosa u otra.» Las variaciones en el microbioma de cada uno podrían influir en la tendencia a la obesidad, o explicar por qué un mismo nutriente tiene efectos distintos en distintas personas. También abre la posibilidad, indica Ordovás, a que a lo largo de la evolución los microbiomas de los habitantes de cada región geográfica se hayan adaptado al tipo de alimentos propios de esa zona, lo que introduce variables del todo nuevas a la hora de determinar qué dieta es la más sana.

Pero si todo está en el aire, ¿cómo guiarse? «Mi perspectiva es que, de cualquier cosa que hablemos, más no es mejor. Hay que mantener un equilibrio. Y tratar de aplicar el sentido común. Si hablamos de vitamina C, no es lo mismo [en cuanto a composición] una naranja que un suplemento nutricional, y, ante la duda, mejor la naranja.»

Ahora bien, no sería equilibrado, en este texto, enfatizar lo que no se sabe sin contar algo de lo aprendido. Sobre todo si lo aprendido son buenas noticias, al menos para los habitantes del sur de Europa y del norte de África.

Sucede que el mayor estudio realizado hasta ahora sobre efectos de la alimentación en una población amplia muestra que la dieta mediterránea está entre las más sanas. La investigación se llama Predimed (acrónimo de Prevención con Dieta Mediterránea), y ha sido llevada a cabo por una veintena de grupos en más de doscientos centros de salud de toda España durante la década 2003-2013. En realidad aún continúa. Los primeros resultados globales se publicaron en 2013 en una de las más prestigiosas revistas médicas, The New England Journal of Medicine,¹³ y causaron una auténtica sensación en la comunidad médica internacional.

Predimed se diseñó para averiguar en qué medida la dieta mediterránea —basada en un alto consumo de cereales, legumbres, fruta y verdura frescas, sobre todo pescado como proteína y aceite de oliva como tipo de grasa— previene las enfermedades cardiovasculares, comparada con una dieta baja en grasa. Los investigadores escogieron a unas siete mil quinientas personas con riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular y las dividieron en tres grupos: al primero se le propuso una dieta mediterránea suplementada con aceite de oliva virgen extra; al segundo, también una dieta mediterránea, pero suplementada con frutos secos; y al tercero, una dieta baja en grasas. Cada tres meses, y durante una media de cinco años, los investigadores recogieron información exhaustiva sobre los hábitos alimentarios de estos voluntarios.

Los resultados fueron tan claros que el experimento se interrumpió antes de lo previsto: ante las evidencias de lo beneficiosa que es la dieta mediterránea, resultaba poco ético seguir manteniendo el grupo de la dieta baja en grasa. Como han escrito el investigador principal de Predimed, Ramón Estruch (del Hospital Clínic, Universidad de Barcelona) y Miguel A. Martínez-González, coordinador de la red temática de Predimed, «la conclusión principal del estudio es que, por primera vez, se demuestra que el seguimiento de una dieta mediterránea suplementada con aceite de oliva virgen extra o frutos secos reduce la incidencia de complicaciones cardiovasculares, es decir, la incidencia de infarto de miocardio, de accidentes vasculares cerebrales o de muerte por causa cardiovascular».¹⁴

El éxito de Predimed llegó a The New York Times, que citaba expertos que no ocultaban su sorpresa.¹⁵ Frente a las recomendaciones de combatir el riesgo cardiovascular con una dieta baja en grasas muy difícil de seguir y sin efecto constatado, «ahora llega este grupo y hace un estudio gigante en España que dice que puedes comer una dieta bien equilibrada con frutas y verduras y aceite de oliva, y reducir en un 30 % la enfermedad cardiovascular. Y realmente se puede disfrutar de la vida», afirmaba Steven E. Nissen, del departamento de Medicina Cardiovascular de la Cleveland Clinic Foundation.

La investigación prosigue, y hay evidencias de que la dieta mediterránea reforzada con aceite de oliva virgen o con frutos secos es beneficiosa también para otras enfermedades además de las cardiovasculares. Por cierto, ¿cómo son los telómeros de quienes siguen una dieta mediterránea? Pues, como cabría esperar, varios trabajos recientes en Italia y Estados Unidos demuestran que seguir una dieta mediterránea —o «tipo mediterránea»— tiene un efecto positivo sobre los telómeros. También de otros hábitos nutricionales considerados saludables se ha visto que correlacionan con telómeros más largos. Como señala Maria, «hay trabajos que ven el efecto positivo del omega-3 en los telómeros, y también hay otros que señalan que la obesidad se relaciona con telómeros más cortos».

PLACER Y MOVIMIENTO

Para José Viña, catedrático de Fisiología de la Universidad de Valencia, el ejercicio físico es tan poderoso a la hora de prevenir la aparición de enfermedades que merecería ser considerado «un medicamento». Se le debería conceder tanta importancia como a una prescripción médica. Viña es nieto de centenaria, fundador del Grupo Español para el Estudio de los Centenarios e investigador del papel del ejercicio en el envejecimiento. Va al trabajo en bicicleta. Insiste: «El ejercicio es buenísimo; cura, previene o mejora un montón de enfermedades». Hay que empezar a hacerlo «cuanto antes mejor», pero eso sí, «hay que buscar un ejercicio que guste, que enganche, que te sientas bien haciéndolo», dice por teléfono. Recomienda consultar a un experto para —como con un fármaco— personalizar dosis y tipo de ejercicio.

Lo cierto es que la importancia del ejercicio no es del todo una novedad. Hace tiempo que se recomienda para prevenir la obesidad y las enfermedades cardiovasculares, y quienes estudian grupos de población excepcionalmente longevos ya habían advertido su importancia. En 2011, un grupo de investigadores, tratando de hallar la causa del alto porcentaje de hombres centenarios en una región de Cerdeña, comparó sus genes, su dieta y sus hábitos de vida diarios con los de otros hombres en Italia, y sólo encontraron una diferencia significativa: lo escarpado de los senderos montañosos que los sardos debían recorrer cada día —han acertado: a más pendiente, más longevidad, no podía ser al contrario.¹⁶

Hoy ya son muchos los estudios que corroboran la importancia del ejercicio. Un trabajo reciente con más de ocho mil quinientas personas demostraba que las más sedentarias tenían el doble de riesgo de morir por una enfermedad cardiovascular que las que practicaban ejercicio de forma moderada, y hasta seis veces más riesgo que los más deportistas o activos.¹⁷

También del año pasado es otro trabajo que se concentra en la influencia del ejercicio en la piel. Como es universalmente sabido —no hacen falta experimentos—, la piel cambia con el tiempo incluso aunque no haya estado expuesta a la luz solar. Un grupo de la Universidad de McMaster, en Ontario (Canadá), que ya había observado en sus ratones de laboratorio los beneficios antiedad del ejercicio —incluso en detalles como el pelaje, que en los animales más activos no se volvía gris—, quiso analizar la relación entre estado de la piel y actividad física; sus resultados fueron sorprendentemente claros: entre los voluntarios más jóvenes apenas había diferencias, pero la piel de los que superaban los cuarenta era del todo distinta en función de la cantidad de ejercicio realizada. Como ha afirmado el autor principal del trabajo, Mark Tarnopolsky, «es asombroso advertir lo mucho que el ejercicio cambia nuestros cuerpos».¹⁸

Como no podía ser menos, el efecto saludable del ejercicio se observa también dentro de las células. Varios estudios demuestran que los telómeros de los deportistas son más jóvenes que los de las personas más sedentarias, y esto es así incluso cuando se trata de ejercicio muy intenso, como la maratón. Hace dos años investigadores en Australia midieron los telómeros de unos setenta corredores de ultramaratón, y hallaron que eran un 11 % más largos que los de hombres sanos incluso después de eliminar otros factores. «La magnitud de esta asociación se traduce en 16,2 ± 0,26 años de diferencia en edad biológica», escriben Joshua Denham y sus colegas, de la Universidad de Ballarat, en Mt. Helen (Australia). Sus datos sugieren «que practicar regularmente ejercicio aeróbico de ultrarresistencia atenúa el envejecimiento celular».¹⁹

Es un resultado acorde con otros que relacionan tipo de ejercicio y efecto sobre la salud. Las recomendaciones oficiales estadounidenses son actualmente de un mínimo de setenta y cinco minutos de ejercicio intenso a la semana o ciento cincuenta minutos de ejercicio moderado. Este año 2015 se publicó en la revista JAMA Internal Medicine un trabajo que revisaba seis estudios realizados con más de medio millón de personas de entre veintiún y noventa y ocho años, a lo largo de unos catorce años; la revisión concluía que el riesgo de mortalidad se reducía en un 37 % cuando se triplicaba la cantidad mínima de ejercicio recomendado, y no hallaba efectos negativos ni siquiera cuando se multiplicaba por diez ese mínimo.

Con todo, conviene recordar el consejo de Viña: a cada uno su ejercicio, y consultar con expertos antes de envolverse en licra, sobre todo si nunca se ha hecho antes.

COTO AL ESTRÉS

Hay condiciones de estrés crónico, como la estudiada por Elissa Epel y Liz Blackburn —tener un hijo con problemas—, que no son fácilmente evitables, aunque conocer el efecto del estrés puede ayudar a las instituciones a diseñar programas y políticas para mitigarlo. Pero otras causas de estrés sí pueden ser abordadas en la esfera de lo personal.

Desde los trabajos pioneros que desvelaron la conexión entre el estrés crónico y el acortamiento de los telómeros, varios estudios han analizado —y siguen haciéndolo— el efecto de técnicas de control de estrés o prácticas como el yoga y la meditación. The Lancet Oncology publicó en 2013²⁰ un trabajo liderado por el médico Dean Ornish, de la Universidad de California —firmado también por Blackburn y Epel—, en el que se siguió durante cinco años a sesenta hombres con cáncer de próstata en estadios iniciales; a treinta y cinco de ellos se les propuso un cambio de dieta, una rutina de ejercicio aeróbico moderado —caminar media hora diaria todos los días—, practicar técnicas de control de estrés, como meditación, y participación en grupos de apoyo social. Los datos muestran que quienes adoptaron los nuevos hábitos alargaron los telómeros en alrededor de un 10 %, frente a un 3 % de acortamiento en el grupo de control; éste es también uno de los primeros estudios que muestran que el estilo de vida puede no sólo acortar los telómeros, sino también lo contrario.

EL INGREDIENTE SECRETO

Maria y yo hemos salido indemnes de nuestra incursión en el universo antiaging. Los cantos de la publicidad son atractivos, pero menos efectivos que los hábitos; en el caso de Maria, «hábitos que me hacen sentir bien: hago ejercicio, corro unos veinte kilómetros semanales; tomo poca carne (prácticamente nada), procuro comer bastante verdura, legumbres, fruta... No fumo, bebo moderadamente».

Para ella no hay duda de que ahora, con el estado de conocimiento actual, estamos en la antesala de una etapa futura, no muy lejana, en la que se sabrá mucho más sobre qué mecanismos moleculares hacen que nuestro cuerpo cambie con el tiempo, y en la que se aplicará lo que ya sabemos ahora. Incluso si ese saber no trae consigo la creación de un hipotético fármaco antiedad, permitirá, como mínimo, usar más eficazmente nuestros hábitos vitales y medir su efecto con biomarcadores como la longitud de los telómeros.

En cualquier caso, hay un factor prolongevidad que Maria y yo nunca encontraríamos en una parafarmacia: la formación. La educación, el grado de formación, es el ingrediente secreto de la longevidad. Las estadísticas no dejan lugar a dudas: a más educación, mayor esperanza de vida.

En un artículo publicado en 2012 en la revista Health Affairs,²¹ Jay Olshansky como primer autor y John Rowe —uno de los responsables del concepto de successful aging— como último, decían: «Se sabe hace mucho que a pesar del documentado aumento en la longevidad para la mayoría de los estadounidenses, siguen existiendo diferencias alarmantes entre grupos raciales y entre quienes han recibido una buena educación y los que no». El trabajo se titula «Differences In Life Expectancy Due to Race and Educational Differences Are Widening, and Many May Not Catch Up» [«Las diferencias en la esperanza de vida debidas a la raza y las diferencias educacionales están aumentando, y muchos podrían no superarlas»], y concluye que en Estados Unidos, en 2008, los hombres y las mujeres que habían recibido menos de doce años de educación tenían «una esperanza de vida similar» a la de los adultos de los años cincuenta.

En Europa, este mismo año (2015), un estudio en la revista Journal of Population Ageing revela que los adultos europeos con un mayor nivel educativo envejecen igual en todos los países; en cambio, «los patrones de envejecimiento son muy distintos para hombres y mujeres menos formados».²² En los países del Este se constata un envejecimiento mucho más rápido entre quienes han recibido menos educación.

Ya lo saben: leer da vida, también en sentido literal.

EL MÁS ALLÁ

Supongamos que lo hacemos todo bien. Supongamos que aprovechamos al máximo el margen del 75 %, escribiendo nuestro propio destino con el más saludable estilo de vida posible —la mejor dieta, el mejor ejercicio, las mejores técnicas antiestrés—. Supongamos además que tenemos acceso a lo mejor que la medicina ofrece. ¿Adónde llegaríamos? ¿Cuánto viviríamos?

La cuestión toca de nuevo el límite de la vida humana. El demógrafo James Vaupel (lo contamos en el capítulo 4) recuerda que la esperanza de vida nunca ha dejado de aumentar. Pero también es cierto que nadie —que se sepa— ha vivido más que los ciento veintidós años de Jeanne Calment, a pesar de que cada vez hay más centenarios y supercentenarios.

Se diría que, nos guste o no, los genes que hoy por hoy configuran nuestra especie sí que imponen un tope. La lotería evolutiva ha asignado al Homo sapiens un conjunto de mecanismos moleculares que lo protegen del daño durante un número limitado de años. Para algunos, el paradigma de lo que se puede llegar a estirar esa cifra, contando con la mejor combinación de genes hoy disponible en nuestra especie, lo representan los supercentenarios.

Un hecho a favor de esta hipótesis es que cuando el análisis ambiente versus genética se hace únicamente en el conjunto de las personas más ancianas del planeta, lo que se ve es que en estos centenarios y supercentenarios los genes pesan más que el 25 %. Es decir, los más longevos parecen tener una combinación privilegiada de genes que les permite resistir el daño durante más tiempo. Y aunque esa combinación no sea la misma en todos, su resultado, en cuanto a número de años de vida, es similar. El mensaje podría interpretarse así: te pongas como te pongas, hagas lo que hagas, si tu baraja genética no contiene genes nuevos respecto a los que ya están en nuestra especie, ni los usa de forma diferente, entonces no vas a llegar más lejos que los más longevos hoy.

La indiferencia de los muy longevos al ambiente —recordemos, en ellos el peso de la genética es superior a la media— se traduce en que estas personas también tienden a estar saludables más tiempo. Los investigadores de una de las más estudiadas cohortes de centenarios, el New England Centenarian Study (NECS), han descubierto que, como norma, a más supervivencia, más tardía es la aparición de enfermedades cardiovasculares, deterioro cognitivo o cáncer. Sus trabajos recogen datos tan sorprendentes como que de treinta y dos supercentenarios de la cohorte de NECS, el 41% necesitaba una ayuda mínima, o incluso ninguna, en sus actividades cotidianas.

Los estudios de medición de telómeros muestran datos similares. Un trabajo de Liz Blackburn con más de cien mil personas revela que las más longevas, las que superan los noventa años, tienen los telómeros como los de una persona más joven. Y como explica Maria, «no es que los telómeros de estas personas se alarguen, es que su genética les hace envejecer más tarde. Es lo mismo que vemos cuando hacemos ratones con más telomerasa: son más jóvenes según los telómeros y otros parámetros moleculares; a la edad en que un ratón normal está viejo, ellos aún están jóvenes, y siguen sanos durante más tiempo».

Ahora bien, ¿qué ocurriría si entraran genes nuevos en la especie Homo sapiens? ¿O si se usaran de manera diferente a como nuestro genoma ha venido usándolos hasta ahora...? La visión del futuro de Maria Blasco tiene que ver con esta situación hipotética. Ella cree que sólo interviniendo sobre nuestros genes podremos superar el tope de los supercentenarios.

Una combinación óptima de avances médicos y buen estilo de vida podría hacer «que la longevidad media de la población alcanzara sin demasiados problemas los ciento veintidós años, pero no más; cuando la media llegara a esa edad estaríamos en una meseta. Otra cosa es modificar los genes. En los ratones también hay Jeannes Calment que dan la longevidad máxima de la especie, y sabemos —porque lo hemos hecho— que alterando los genes podemos conseguir superarlos», afirma Maria.

«Es decir, si modificamos los genes de los humanos creo que podríamos superar los 122 años, como lo hemos hecho con los ratones, gusanos, moscas. Con la terapia génica con telomerasa en el grupo de mediana edad aumentamos la vida máxima un 13 %, y en el grupo que tratamos ya de viejos la aumentamos un 20 %. Trasladado a humanos sería como pasar de 122 a 146 años. En resumen, creo que sólo si alteramos los genes (entendiéndose alterar la función de los genes a través de estrategias médicas como la terapia génica —o bien con virus o bien con nanotecnología— o fármacos que potencien los genes de interés) se podrán superar los 122 años.»

De qué nos deparan los laboratorios para un futuro no tan próximo trata el siguiente capítulo.

Capítulo 8

MAÑANA

Pero seguramente en el futuro, a medio y largo plazo, se podrá hacer mucho más

Esto que leen es la segunda versión del principio de este capítulo. Lo cuento no como recurso literario, sino porque tiene que ver con el estado de efervescencia del área. Lo que ha obligado a reescribir este texto es que una persona, una estadounidense de cuarenta y cuatro años, directora de una empresa biotecnológica llamada Bioviva, anunció al mundo el pasado octubre que se había sometido a una terapia génica para frenar su envejecimiento. Más concretamente, a la terapia génica para combatir el envejecimiento, la única que existe —que se sepa— por el momento: la terapia génica con telomerasa diseñada por Maria Blasco en 2012 y que ha logrado alargar la vida media de los ratones hasta un 24 % y la vida máxima hasta un 13 %; en años humanos, equivale a hacer que la mayor parte de la población llegue a los ciento cinco años en buenas condiciones de salud, y algunos a los ciento cuarenta años.

Hace unos meses —lo pueden leer en el capítulo 3— pregunté a Maria si creía que esta terapia se aplicaría pronto a humanos; me respondió que el envejecimiento no se considera una enfermedad por parte de los organismos regulatorios de los nuevos medicamentos, y por tanto no se pueden hacer ensayos clínicos contra él. Ninguna de las dos imaginamos entonces que alguien optaría por saltarse el pequeño detalle de contar con la aprobación de organismos públicos responsables de garantizar la seguridad de los procedimientos médicos. Liz Parrish, voluntaria conejillo de indias, decidió contar su aventura en un foro de Internet, mientras respondía a las preguntas de los internautas. Medios de comunicación de prestigio, como MIT Technology Review, trataron de confirmar su relato y no lo consiguieron, pero tampoco demostraron que fuera falso.¹ Ella no ha dado detalles del lugar donde habría tenido lugar el procedimiento, ni del personal técnico que la habría asistido.

Desde luego, si es cierto que Parrish se ha sometido a la terapia génica, lo que se demuestra es que Maria y yo somos poco imaginativas. Por partida doble. Porque, ¡ay!, tampoco anticipamos otro hecho ocurrido en los últimos meses igualmente indicativo del alto grado de actividad del área, y éste por el lado de los científicos. En Estados Unidos un grupo de prestigiosos investigadores ha solicitado a la Food and Drug Administration (FDA) permiso para iniciar ensayos clínicos precisamente contra el envejecimiento. No lo han solicitado exactamente así; según ha contado el periodista Stephen Hall en un reportaje en Science² eso ya lo habían intentado antes sin éxito, por falta de acuerdo sobre qué marcadores usar para medir el avance o no del envejecimiento. Lo que han hecho ha sido proponer el ensayo de un único fármaco contra las enfermedades asociadas a la edad.

Nir Barzilai, director de un programa de investigación de centenarios en el Albert Einstein College of Medicine, en Nueva York, y uno de los líderes de la propuesta, declara a Science: «Creo que la FDA estará más dispuesta a aceptar algo llamado comorbilidad que algo llamado envejecimiento. [...] En cierto modo lo que digo es, “no me importa cómo quieran llamarlo, si puedo retrasarlo”». Lo que quieren ensayar es un fármaco que ya se usa muy ampliamente, con escasos efectos secundarios. ¿Es el primer paso hacia la soñada píldora antiedad?

Hablemos primero de Parrish, aparentemente tan preocupada por no envejecer que es capaz de someterse, según dice, a terapias no ensayadas en humanos. Cuando saltó la historia, los periodistas empezaron a llamar a Maria recabando su opinión. Es ésta: «Nosotros esperamos que esta técnica pueda ser útil y que llegue pronto a la clínica, pero siguiendo los cauces adecuados y con todos los pasos que deben ser dados antes de ser administrada a humanos». Y esto no sólo por la seguridad de los participantes en el ensayo, sino por el valor científico del trabajo. Porque incluso si la historia de Parrish fuera cierta, sus resultados tendrían escasa validez, dado que los ensayos con una única persona no permiten sacar conclusiones.

Con todo, lo que sí es muy interesante es la respuesta mediática al anuncio de Parrish. La cautela de MIT Technology Review, que alerta en su artículo de que «el área del antiaging es conocida por atraer a una combinación de científicos serios, vendedores de vitaminas, futuristas y frikis buscadores de la inmortalidad por cualquier vía, incluyendo la congelación de cerebros», está del todo ausente del foro Reddit.com, donde Parrish se presenta: «Hola, me llamo Liz Parrish, CEO de Bioviva, la primera paciente en ser tratada con terapia génica para revertir el envejecimiento. Preguntadme todo lo que queráis».³

En una entrevista concedida un mes antes al youtubber Nikola Danaylov, Parrish decía que su objetivo es «acabar con cuanto más sufrimiento y enfermedad posible», «retrasar la muerte todo lo posible», acelerando la aplicación de terapias que en su opinión ya deberían hacerse llegar a las personas.⁴ En el foro de Reddit.com la califican de «heroína» y de «valiente», alguien que por fin se atreve a hacer lo que otros deberían, y celebran su estimación de que, si la terapia tiene éxito, podría estar disponible dentro de «entre tres y cinco años» y a muy bajo coste. No preocupa a los miembros del foro la falta de formación médica o científica de Parrish, ni el que apenas se conozcan datos sobre su trayectoria profesional. Tampoco es inconveniente su decisión de abandonar las vías de las que la sociedad se ha dotado para garantizar su propia seguridad.

Parrish anuncia que se someterá a pruebas cada mes —de medición de telómeros, entre otras—, y ofrecerá resultados dentro de un año. A una pregunta sobre lo que debería conseguir esta terapia, Parrish dice: «Si no pareces más joven es que hemos fallado. El envejecimiento es una de las enfermedades más visuales del planeta, e incluye cosas que conocemos todos, como las arrugas y las canas, pero también la atrofia cerebral, el desgaste muscular y el daño a los órganos». Su interlocutor responde: «Así que ya no sabremos la edad de una persona con sólo mirarla. Ése es el tipo de mundo en que me gustaría vivir. GRACIAS».

¿Espeluznante o visionario? La inmensa mayoría de los científicos advierte contra iniciativas que no siguen los mecanismos establecidos para garantizar que la medicina avanza con seguridad. Pero el caso de Parrish puede ayudar a visualizar un futuro hasta hace poco considerado utópico, y que ahora en cambio ya no parece tan descabellado. Algunos científicos —entre los que se cuenta Maria Blasco— tienen pocas dudas de que dentro de no mucho los humanos podrán vivir más tiempo. Otros resaltan los obstáculos para conseguirlo, y por tanto sí que dudan; y aún otros se encogen de hombros y no se pronuncian. No es posible saber, a fecha de hoy, quién tendrá razón. Al fin y al cabo somos un experimento del que no hay precedentes. Nosotros —y nuestras mascotas— somos las únicas especies que disfrutamos del tiempo de vida extra no previsto por la evolución que llamamos envejecimiento. Pero sí es posible asomarse a los laboratorios y ver qué se cuece en ellos; eso equivale a encaramarse al muro que separa lo que se sabe de lo que no, y atisbar qué se ve en el horizonte. Aparte de la terapia génica, ¿hay algo que nos permita visualizar, de forma realista, un futuro longevo y sano?

ÉSTA NO ES MUY POPULAR

Luigi Fontana es más sonriente de lo que muestran sus fotos, y menos delgado. Tras haber visto vídeos suyos en la web, fui a entrevistarle con el siguiente poco original prejuicio: este investigador estudia la restricción calórica y probablemente la practica en parte, lo que explica su perenne seriedad. La restricción calórica, por ahora la única estrategia comportamental capaz de prolongar la vida en una gran variedad de especies, consiste en comer muy poco sin caer en la desnutrición. Un chascarrillo habitual en el área es que no se sabe si la restricción calórica alarga o no la vida en humanos, pero lo que está claro es que puede hacer que la vida se haga muy larga.

En cualquier caso, la imagen de un Fontana bronceado, sonriente y enérgico cruzando a paso vivo el vestíbulo del hotel borra de inmediato mis prejuicios. Coma lo que coma —o no—, esta mañana no le ha puesto de mal humor —más tarde me dirá que ni él mismo entiende por qué se pone tan serio ante las cámaras—. Su agenda vital, a caballo entre Italia y Estados Unidos, es una prueba más de que la búsqueda de estrategias científicas que ayuden a prolongar la vida saludable —la juventud— es un área en auge. Fontana imparte conferencias por todo el mundo y en este momento, me cuenta, está considerando aceptar un puesto de investigación en una institución asiática.

De hecho, es una charla en el CNIO lo que le ha traído a Madrid, y qué mejor ocasión para que explique qué promete la restricción calórica para los humanos. La restricción calórica es hoy una de las grandes avenidas de la investigación en envejecimiento, un tronco del que parten, o por donde se cruzan, muchas vías de investigación. En primates no humanos no está claro que esta estrategia alargue la vida, aunque sí la salud. En el grupo de Maria Blasco, Elsa Vera y Bruno Bernardes de Jesus demostraron en 2013 que, en ratones, los efectos positivos de la restricción calórica se suman a los de la activación de la telomerasa. Lo hicieron con ratones modificados genéticamente para que expresaran telomerasa también de adultos: la restricción calórica protege a estos animales del cáncer y mejora su salud en general, y contribuye a su significativo aumento de tiempo de vida.

Fontana investiga la restricción calórica en la Universidad de Washington y hace algo insólito entre quienes intentan actuar sobre los mecanismos biológicos del envejecimiento a escala molecular: trabajar con personas.

Investigar en humanos si tal o cual fármaco o estilo de vida afectan a la longevidad es muy difícil, y no sólo por el tiempo que hay que esperar para llegar a conclusiones válidas —de ahí el valor de los organismos modelo—. Pero Fontana, nacido en Trento, Italia, y formado como médico, siempre había querido trabajar con humanos, especialmente en un área en la que pudiera abordar el estudio del organismo «como un todo». «Como médico no quería arreglar una cosa aquí y otra allá —dice—, por eso me gusta el envejecimiento, porque afecta al organismo en su conjunto. Dentro del envejecimiento trabajo en nutrición porque la herramienta más poderosa que conocemos, por ahora, para prolongar tanto la vida saludable como la duración total de la vida es la restricción calórica.»

Tras su doctorado, Fontana contactó con John Holloszy, en la Universidad de Washington, un pionero en el estudio del efecto del ejercicio en el organismo. «Con el ejercicio pasó un poco como con el envejecimiento —dice Fontana—. Cuando Holloszy empezó a investigarlo nadie creía que fuera interesante; le preguntaban que por qué quería estudiarlo, al fin y al cabo, “te mueves y ya está”, le decían. Hoy hay muchísima gente estudiando el ejercicio y muchos son discípulos de Holloszy.»

En cualquier caso, fue el ejercicio lo que llevó a Holloszy a la restricción calórica. Él investigaba la relación entre la práctica del ejercicio y la longevidad, y para ello debía comparar animales deportistas con otros sedentarios; para evitar que estos últimos engordaran —lo que enturbiaría el experimento al hacer indistinguible el efecto del deporte del de la no obesidad—, les daba menos comida de lo habitual, y sorprendentemente fueron estos ratones sedentarios, pero sometidos a una dieta estricta, los que resultaron más longevos. Había que estudiar por qué, y a esa tarea se sumó Fontana.

Pero cuando el nuevo investigador posdoctoral italiano se incorporó al laboratorio de Holloszy, los fondos asignados al proyecto no habían llegado aún, y en ésas estaban cuando recibieron la llamada de un miembro de una sociedad llamada Caloric Restriction: un grupo de personas decididas a experimentar en sí mismos la estrategia prolongevidad que tan efectiva parecía resultar en otras especies. Querían consultar a Holloszy cuánto ejercicio debían practicar. «Le pregunté a Holloszy si le importaba que me ocupara yo... Y así empecé», cuenta Fontana.

Fue hace unos nueve años, y por entonces los miembros de la sociedad llevaban seis contando sus calorías. Su dieta no era sencilla; Fontana y Holloszy estudiaron a una treintena de practicantes de la restricción calórica, que comían unas mil ochocientas calorías diarias —frente a las dos mil setecientas habituales en hombres estadounidenses—, pero el cien por cien de los micronutrientes y las proteínas recomendadas. ¿Por qué someterse a algo así cuando ni siquiera hay la seguridad de que funcione? «Cuando les preguntas, te dicen que lo hacen porque aman la vida, porque quieren tener tiempo de disfrutar con sus nietos, de hacer muchas cosas, con buena salud.»

¿La tienen? ¿Lograrán su objetivo? Aquí Fontana titubea: «Desde el principio vimos que tenían algo especial. Estaban desde luego muy delgados, pero desde el punto de vista cardiovascular estaban sanísimos. Estas personas no van a sufrir un infarto. Ahora bien, si me preguntas por su riesgo de tener cáncer... lo cierto es que ¡no lo sé! Hoy por hoy no hay ningún indicador, más allá de marcadores genéticos en algunos tipos de cáncer, que informe del riesgo de cada persona de desarrollar cáncer».

Aún falta probablemente bastante tiempo para saber si la restricción calórica funciona en humanos. Quienes la practican conscientemente son aún un grupo pequeño, y sobre quienes podrían haberla practicado sin saberlo no se han recogido datos de manera sistemática; un ejemplo es la población de la isla japonesa de Okinawa, una de las regiones del planeta con más centenarios y donde históricamente la dieta ha sido baja en calorías, basada sobre todo en pescado y hortalizas.

También es muy dudoso que fuera una estrategia recomendable para todos. Las dietas estrictas se asocian no sólo al clásico efecto rebote que puede conducir a la obesidad, sino a trastornos de la alimentación tan graves como la anorexia o la bulimia. Y ¿qué pasaría con la reproducción? En el grupo que estudia Fontana hay pocas mujeres y están en edad posreproductiva. Se sabe además que entre los efectos secundarios de la restricción calórica está la disminución del deseo sexual.

Pero Fontana habló de otro resultado que sugiere que quizá no sea necesario, después de todo, practicar la restricción calórica para obtener si no más tiempo de vida, sí mejor salud: «Lo que estamos viendo es que los beneficios de la restricción calórica podrían provenir del tiempo que los animales transcurren sin comer, y no del hecho de comer poco». El organismo respondería al ayuno con toda una serie de mecanismos protectores, como una mayor sensibilidad a la insulina. Si eso se demostrara correcto, quizá no tendríamos que reducir tanto las calorías, sino cambiar la distribución de las comidas. «Aún lo estamos estudiando», dice Fontana.

«Sabemos que la restricción calórica aporta beneficios, pero la gente no quiere practicarla, es demasiado dura. La buena noticia es que los datos de animales muestran que el ayuno intermitente podría ser tan efectivo como la restricción calórica a la hora de alargar la vida y mejorar la salud», afirmaba Fontana en la nota informativa en que su universidad anunciaba el inicio de un estudio en humanos sobre el efecto del ayuno intermitente. El trabajo está ahora en marcha; los voluntarios ayunarán dos o tres días a la semana —en función de su peso— durante seis meses, aunque podrán comer algunos alimentos; los demás días comerán sin restricciones, idealmente de forma sana. Los investigadores analizarán marcadores de inflamación, la función cardiovascular, el metabolismo y otros indicadores de salud.

¿Y qué hay de una píldora que imite los efectos de la restricción calórica, que mueva sus mismos interruptores moleculares, sin tener que padecerla? No, Fontana no cree que se vaya a lograr. Para empezar, la lista de preguntas que deben ser respondidas antes de aspirar a algo así es bastante larga. Como se ha visto con el resveratrol y las sirtuinas, no es fácil interpretar la restricción calórica a escala molecular. Entre el bosque de genes que se ven afectados cuando un animal se somete a restricción calórica, ¿cuáles son los importantes? ¿Tienen que ver con los que hacen que los gusanos entren en su modo Dauer, ese estado similar a la hibernación en el que C. elegans prolonga su vida en espera de que lleguen tiempos con más comida y pueda entonces reproducirse? ¿Tenemos los humanos un sistema similar para sobrevivir en situaciones de estrés? Mientras estas y otras cuestiones sigan ahí, probablemente lo más recomendable es que la restricción calórica lleve la etiqueta de «no lo intente en casa».

ENCABEZANDO EL RANKING...

El gerontólogo chileno Felipe Sierra es desde 2006 director de la división de Biología del Envejecimiento en el National Institute on Aging (NIA) estadounidense. Y comparte con Fontana el escepticismo sobre la deseada píldora antiedad del futuro. «Es complicado —comenta—. Con lo que tenemos ahora no podemos decir que viviremos para siempre, y no podemos decir que no habrá efectos secundarios. Vamos a ver, ¿cuánto le podemos alargar la vida a un ratón? ¿Quizá un 30 % con restricción calórica? Tal vez, pero eso es un paradigma de investigación, no algo que pretendo que los humanos hagamos. Y con la rapamicina se aumenta entre un 10 % y un 20 %, o sea, que en cualquier caso no estamos hablando de vivir para siempre. Se me puede acusar de conservador, porque recién estamos empezando con esto y puede que después se encuentren otras cosas. Tal vez. Pero cuando se encuentren, hablamos de nuevo.»

Hablo con Sierra por Skype. Era importante entrevistarlo por varias razones, entre ellas su larga trayectoria como investigador del envejecimiento y el hecho de que desde su puesto actual debe de tener una buena panorámica global del área. Si en los laboratorios hay algo que nos vaya a hacer vivir más y mejor, Sierra lo sabe. Al fin y al cabo, su institución, el NIA, lleva a cabo los ensayos más prestigiosos y completos para estudiar la capacidad de alargar la vida de un determinado compuesto. ¿Qué compuesto? Cualquiera que se considere interesante, tras la correspondiente evaluación por parte de expertos independientes.

Los experimentos del Programa de Ensayos del NIA, iniciado en 2003, se hacen con ratones en tres centros diferentes, para evitar errores: los laboratorios Jackson, en Maine; la Universidad de Míchigan; y el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas, en San Antonio. Y cumplen los máximos requisitos de rigor y calidad. El diseño del experimento incluye ochenta ratones en cada grupo que recibe el tratamiento, más ciento setenta ratones en el grupo control, cifras que proporcionan una solidez estadística suficiente como para detectar un aumento del 10 % en la esperanza de vida media de los animales. Son ratones machos y hembras genéticamente heterogéneos, para evitar el riesgo de que los resultados sean válidos sólo para un perfil genético específico. El compuesto estudiado se les administra en la comida o en el agua, y cada ratón es seguido hasta que muere; se analizan en los animales, por ejemplo, marcadores asociados al proceso de envejecimiento, como cambios en el sistema inmune o enturbiamiento del cristalino. En estos momentos la página web del NIA informa de una veintena de compuestos en estudio.

Pero estábamos con Felipe Sierra por Skype. Otro de los motivos para entrevistar a este gerontólogo es que la primera vez que Maria Blasco oyó hablar del envejecimiento como causa común de todas las enfermedades fue en una charla suya. Me gustaría que Sierra me explicara el origen del concepto, de una idea que se está convirtiendo en un cambio de paradigma.

—Yo tengo tendencia a hablar sin pensar —me responde—. Estaba en una reunión de la Alianza para la Investigación en el Envejecimiento y se me ocurrió decir que lo que deberíamos tener todos los centros de los National Institutes of Health (NIH) es una división de biología del envejecimiento. Luego lo pensé con calma y me di cuenta de que es verdad, debería ser así. Porque el envejecimiento es un factor de riesgo de todas las enfermedades que nos preocupan ahora. Es una manera nueva de ver las cosas potencialmente más provechosa. La investigación actual se basa en los éxitos de hace años con las enfermedades transmisibles, de etiología completamente distinta. Teníamos que descubrir cómo atacar bacterias. Pero ese modelo ya no nos vale. Es efectivamente un cambio de paradigma. Ahora bien, convencer a una persona que ha trabajado toda su vida en cáncer es difícil. El cáncer es sólo una parte. A los que trabajan en alzhéimer, en cáncer, les digo: «Eso en lo que tú trabajas es un pequeño detalle». No les gusta mucho, desde luego.

Con esa idea Sierra creó un grupo de trabajo transversal, que toca todos los centros de los NIH, llamado Trans-NIH Geroscience Interest Group (GSIG). Se basa en el principio de que «entender la biología básica del envejecimiento es esencial para abordar las enfermedades asociadas a la edad: el alzhéimer, las cardiovasculares, el cáncer y otras».

Sierra ha defendido también que el foco de la investigación se ponga en mejorar la salud, en lugar de en prolongar la vida:

—Lo que importa es la calidad de vida —comenta—. No se dice mucho, pero esas enfermedades vienen todas juntas. Es raro el anciano que tiene sólo diabetes. Por lo general, tiene diabetes, un poco de demencia y un cáncer en ciernes. Si le curas el cáncer va a vivir más, pero va a tener una mala calidad de vida porque sigue con demencia, sigue con osteoporosis...

¿Cuál es entonces el modelo ideal de Sierra para el futuro? La respuesta rápida es:

—Fíjate en los centenarios. Los estudios con centenarios son muy claros, ellos se mueren de repente. Lo que todos querríamos, morirnos durmiendo. Son personas que tienen buena salud hasta que un día se caen, y después están muertos. Las enfermedades se atrasan y el resultado es una vejez más llevadera.

Bien. Pues, de todo lo que se estudia hoy para combatir el envejecimiento, ¿qué píldora, sustancia, compuesto o mejunje está más cerca de conseguirlo? Por el programa de ensayos del NIA estadounidense han pasado hasta ahora dieciséis compuestos. La mayoría no ha mostrado efecto alguno —y este grupo incluye el aceite de pescado, el extracto de té verde, la cúrcuma y el famoso resveratrol—. Cinco compuestos, en cambio, sí han tenido efectos positivos. Aquí están, por ejemplo, la aspirina, la acarbosa —que se usa en el tratamiento de la diabetes— y... la rapamicina, una sustancia que produce la bacteria Streptomyces hygroscopicus y que es por ahora el fármaco que se lleva la palma en cuanto a prolongación de la vida.

La historia de la rapamicina podría envolverse en el romanticismo de los viajes a lugares exóticos en busca de principios activos. Fue encontrada a mediados de los años setenta en muestras de suelo recogidas en la Isla de Pascua una década antes, por una expedición científica canadiense interesada en estudiar la salud de la aislada población local. La muestra en cuestión se obtuvo a los pies de una de las famosas estatuas, donde una placa escrita en portugués conmemora hoy el hallazgo de «una sustancia que inaugura una nueva era para los pacientes sometidos a trasplantes de órganos».

Si bien su oleada de fama más reciente está relacionada con la longevidad, lo cierto es que la rapamicina lleva ya décadas siendo famosa. Su descubridor fue un químico canadiense-estadounidense de origen indio, Surendra Nath Sehgal, fallecido en 2003. Después de aislarla y comprobar sus potentes propiedades antifúngicas y como supresor del sistema inmune, Sehgal envió muestras al National Cancer Institute, que halló además actividad contra tumores sólidos. Sin embargo, los laboratorios Ayerst, la farmacéutica canadiense en que trabajaba Sehgal, optó por no seguir investigando la rapamicina, y sólo el empeño personal del químico —que según ha contado su hijo llegó a guardar la rapamicina en el congelador de su propia casa— evitó la destrucción de las muestras.

En 1987 la compañía Wyeth compró Ayerst, un cambio que por fin permitió a Sehgal retomar su trabajo con la rapamicina. Hay final feliz: en 1999, la FDA estadounidense aprobó el uso de la rapamicina como inmunosupresor, para evitar el rechazo de órganos trasplantados. Pero la cosa no queda ahí. A lo largo de la pasada década se han ido descubriendo más efectos, y la rapamicina, además de uno de los inmunosupresores más usados, se usa además como anticancerígeno en diversos tumores.

El descubrimiento de que además prolonga la vida (en ratones) llegó a los titulares en 2009. Tres investigadores en los distintos centros que participan en el programa del NIA, David Harrison, Randy Strong y Richard Miller, junto con otra decena de científicos, hallaron que la rapamicina prolonga la esperanza de vida media de los ratones un 13 % en las hembras y un 9 % en los machos. Pero lo que más sorprendió a los investigadores es que ese resultado se obtuvo a pesar de que los animales habían empezado a tomar rapamicina a los veinte meses, una edad que traducida a humanos rondaría los sesenta años. No fue una decisión deliberada. Al principio del ensayo los científicos observaron que la rapamicina que se administraba con la comida no estaba siendo absorbida adecuadamente por el organismo de los animales, y tuvieron que diseñar un sistema que encapsulara el fármaco y facilitara su paso al torrente sanguíneo; el proceso llevó un año, así que para cuando los animales empezaron a tomarlo ya no eran lo que se dice jóvenes.

También eran interesantes los cambios que la rapamicina producía en los animales. No se trataba de que tuvieran menos cáncer, o de que mejorara un órgano o función específica. El fármaco parecía retrasar el deterioro general del cuerpo, que vendría a ser lo esperable cuando se actúa sobre el proceso mismo del envejecimiento.

La comunidad de investigadores del envejecimiento reaccionó con entusiasmo. Matt Kaeberlein, de la Universidad de Washington, escribió en Nature en 2009⁵ un análisis de las implicaciones de los resultados, que aparecían en la misma revista: «Estos resultados nos dan una razón para el optimismo, para pensar que incluso en la madurez aún hay tiempo para cambiar de carril».

Sin embargo, rápidamente se lanzaron también mensajes de cautela: la rapamicina no es un fármaco inocuo, que pueda tomarse a la ligera. Sus efectos secundarios son graves y lógicamente —tratándose de un fármaco contra el rechazo de los trasplantes— incluyen la inmunodepresión, lo que implica la exposición del organismo a infecciones. El propio David Harrison ha recordado en varias ocasiones que la rapamicina «podría ser más perjudicial que beneficiosa, dado que no conocemos ni las dosis óptimas ni cuándo es el momento adecuado para tomarla para obtener efectos antienvejecimiento. Nadie debería empezar a tomar este fármaco con la esperanza de vivir más tiempo».⁶

Varios años después del descubrimiento que lanzó a la rapamicina al estrellato del área de la longevidad, sus efectos beneficiosos siguen apareciendo en los experimentos. Harrison me resume por correo electrónico lo aprendido: «Varios estudios han confirmado nuestro descubrimiento original de que la rapamicina prolonga la vida en ratones. Ensayos posteriores, siempre dentro del programa del NIA, han revelado que aumentando la dosis de rapamicina el efecto prolongevidad es aún mayor (la dosis original no era muy elevada)». También se ha observado que la rapamicina retrasa «la mayoría (aunque no todos) los cambios en el organismo relacionados con la edad, así que efectivamente parece que se pospone el envejecimiento: no es sólo que los animales vivan más porque se incide sobre unas pocas patologías muy comunes».

Hay más buenas noticias, aunque por ahora sólo para los ratones. La rapamicina frena la pérdida de masa ósea asociada a la edad, mejora la función cardíaca y disminuye la inflamación crónica; también parece mejorar síntomas de enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer. Así que el optimismo no decae. En febrero de 2015, Kaeberlein declaraba a Bloomberg Business: «Tenemos el potencial de retrasar a la vez la aparición de todas estas enfermedades [asociadas a la edad], entendiendo e interviniendo en el proceso molecular que rige el envejecimiento. [...] Ahora sabemos que es posible».⁷ Este investigador ha puesto en marcha un insólito ensayo para estudiar el efecto de la rapamicina en perros —insólito porque se trata de perros con «nombre y apellidos», mascotas de personas, un tipo muy poco habitual entre los animales de experimentación—. Se les administra dosis bajas de rapamicina cuando se acercan a la vejez, para ver si, al igual que los ratones, los perros viven más de lo esperado. En apenas tres años habrá resultados. Kaeberlein cree que serán más informativos para los humanos que los de ratón, dado que las mascotas viven en un ambiente similar al de sus dueños y con la edad acaban padeciendo enfermedades similares.

No obstante, aún queda mucho para que todos estos efectos se traduzcan en un compuesto antiedad de venta en farmacias. Para empezar, aún no está claro qué hace la rapamicina a escala molecular. Se sabe hace tiempo que actúa mediante la interacción con una única proteína, una enzima muy descriptivamente llamada TOR (siglas en inglés de «diana de la rapamicina»). TOR es una vieja conocida en la investigación de la longevidad: es la única proteína que se sabe que influye en la duración de la vida de los principales animales modelo en envejecimiento; si se bloquea TOR con rapamicina, tanto las levaduras, como los gusanos, como las moscas, como los ratones, viven más tiempo. Pero las cosas son más complicadas que dar a un interruptor de la longevidad. TOR es el inicio, o forma parte, de una cascada bioquímica muy compleja, integrada por proteínas a las que también se atribuye un papel relacionado con el envejecimiento. ¿Qué señales son las importantes y cuándo y qué las desencadena? Se sabe que TOR afecta a la división celular, a la síntesis de nuevas proteínas, a las operaciones de limpieza de la célula e incluso al proceso de generación de energía. Se ha postulado, por ejemplo, que la vía de TOR está relacionada con los efectos prolongevidad de la restricción calórica, y que la rapamicina sería —como también se dijo del resveratrol— una manera de obtener los beneficios de esta estrategia sin tener que padecerla.

Para David Harrison, esa interpretación es en su opinión una «simplificación excesiva» de lo que ocurre en realidad: «La mayoría de los biomarcadores de envejecimiento se ven afectados de forma diferente por la rapamicina y por la restricción calórica», lo que indica que una y otra tocan cables bioquímicos distintos. «Claramente, la rapamicina reduce la actividad de una compleja vía centrada en mTOR —la m hace referencia a mamíferos: diana de rapamicina de mamíferos—; sin embargo, esta vía es compleja, y no está claro qué parte es la más importante para el efecto antienvejecimiento.»

Harrison asegura que «para que la rapamicina se convierta en un fármaco antienvejecimiento se necesitan muchos más ensayos», además de un conocimiento mucho mejor sobre su vía de actuación molecular. Pero hay otra razón por la que no cree que la rapamicina sea la base de una hipotética píldora antiedad: «Dudo de que las principales compañías farmacéuticas vayan a hacer nada con la rapamicina, porque no pueden patentarla; lo que están usando son fármacos dirigidos a partes más específicas de la vía mTOR, aunque aún no se sabe si estos fármacos son mejores que la rapamicina a la hora de alargar la vida y retrasar el envejecimiento».

Una de esas alternativas —un compuesto pariente de la rapamicina llamado everolimus— ha sido ensayado con voluntarios de más de sesenta y cinco años por la farmacéutica Novartis. Los resultados se publicaron a finales de 2014 en la revista Science Translational Medicine, y han causado una pequeña conmoción en el sector: el everolimus parece mejorar la respuesta inmune, medida, en concreto, después de inyectar a los participantes la vacuna de la gripe. Como apunta Harrison,⁸ aún está por ver si actuar sobre TOR con everolimus mejora otros síntomas del envejecimiento, pero para muchos investigadores es un indicio de que es posible tener lo bueno de la rapamicina sin los peligrosos efectos secundarios.

EL PRIMER ENSAYO CONTRA EL ENVEJECIMIENTO

«¿Qué pasaría si hubiera una enfermedad que afectara a cuarenta millones de personas y nadie se diera cuenta? La hay, se llama envejecimiento.» Con esta frase escrita en grandes letras mayúsculas recibe a los visitantes la página web de la American Federation for Aging Research (AFAR). Esta asociación respalda el estudio TAME, que lidera Nir Barzilai, del Albert Einstein College de Nueva York, y que ha obtenido la aprobación de la FDA estadounidense para llevar a cabo un estudio en el que miles de personas recibirán un fármaco que, según la hipótesis de los investigadores, puede retrasar la aparición de enfermedades asociadas a la edad. Esa aprobación, que Barzilai me confirma en un telegráfico pero claro correo electrónico («Sí, luz verde de la FDA. Reuniones en curso con la FDA y aprobación del protocolo final bajo revisión»), se considera un hito: la primera vez que un ensayo clínico se dirige al envejecimiento mismo.

Así lo han tratado los medios, desde The Wall Street Journal hasta Nature o Science. Barzilai se encontró con responsables de la FDA en junio de 2015, acompañado entre otros por Felipe Sierra, Steven Austad y James Olshansky, y con gran cobertura mediática a pesar de que de ese primer encuentro no se obtendría aún ninguna respuesta oficial. Barzilai declaró entonces a TechTime:⁹ «El objetivo número uno es la idea de que tenemos un fármaco que podemos usar en humanos que puede retrasar o prevenir el envejecimiento. Pero el segundo objetivo, que en cierto modo es mucho más importante si el estudio funciona, es convencer a la FDA de que el envejecimiento puede ser una diana [farmacológica]».

Austad, director científico de AFAR, decía en Science: «Creemos que es un ensayo que puede cambiar el paradigma»; y también: «Es, potencialmente, la clave para salvar el sistema de salud». Barzilai y sus colegas han explicado una y otra vez un concepto que Olshansky ha llamado longevity dividend: atacando el envejecimiento se evita pasar los últimos años saltando de una enfermedad a otra, con el consiguiente gasto sanitario, y se gana en años de salud y de productividad económica. Barzilai, que investiga con centenarios, pone el mismo ejemplo que me ha puesto a mí Felipe Sierra, y que los datos epidemiológicos corroboran: en los centenarios y supercentenarios las enfermedades llegan más tarde, mucho más cerca del fin. «Ellos viven, viven, viven... y entonces un día se mueren», dice Barzilai.¹⁰

El fármaco que quieren ensayar en el estudio TAME es la metformina, cuyo principio activo está inspirado en el extracto de una planta, Galega officinalis, conocida desde la Edad Media por su efecto reductor de los niveles de azúcar en sangre. La metformina se usa como medicamento para controlar la diabetes desde mediados del siglo pasado en Europa, y desde los años setenta en Estados Unidos y Canadá. Hoy en día la toman más de ciento cincuenta millones de personas en todo el mundo, no tiene efectos secundarios graves, es barata y —lo relevante para el asunto que nos ocupa— ha mostrado tener efectos beneficiosos no sólo contra la diabetes, sino para la salud en general. Varios estudios, con muchos voluntarios y que cubren períodos prolongados de tiempo, han mostrado que quienes toman metformina —frente a otros antidiabéticos— tienen una menor incidencia de cáncer, enfermedades cardiovasculares y demencia. En gusanos, la metformina ha mostrado además aumento de la longevidad.

Menos positivo es el hecho de que no hay indicios de que este fármaco actúe sobre el proceso de envejecimiento mismo. Es más, como en el caso de la rapamicina, todavía no está claro el mecanismo de acción de la metformina; aunque, como se ve, este desconocimiento no impide su uso si éste se demuestra seguro y efectivo.

El ensayo TAME, de un coste estimado de cincuenta millones de dólares, consistirá en administrar metformina a unas tres mil personas de entre setenta y ochenta años que padezcan una o dos de estas tres enfermedades asociadas a la edad: cáncer, cardiovasculares o deterioro cognitivo. No vale la diabetes, puesto que la metformina ya se usa contra esta enfermedad. Los voluntarios tomarán el fármaco durante los próximos cinco años, y se estudiará cómo avanzan en ellos las enfermedades, en comparación con lo que ocurre en voluntarios que han tomado un placebo.

Así que, paciencia. Hasta dentro al menos de seis años no se sabrá si la metformina es una buena candidata a ser la preliminar, tentativa, píldora antiedad.

EL SECRETO ESTÁ EN LA SANGRE

En la pantalla de mi ordenador, Tony Wyss-Coray, catedrático de Neurología de la Universidad de Stanford (EE. UU.), se dirige con convicción al público mientras pasea por el escenario. En los poco más de diez minutos que dura su charla TED, una conferencia pronunciada en Londres en junio de 2015 y accesible en la web, explica un hallazgo de su grupo que él presenta como «un desarrollo absolutamente sorprendente en investigación del envejecimiento, que podría revolucionar nuestra forma de pensar sobre el envejecimiento y la manera en que trataremos en el futuro las enfermedades de la edad». La charla lleva por título Cómo la sangre joven podría ayudar a revertir el envejecimiento. Sí, de verdad, y ha empezado con una reflexión nada menos que sobre el mito de la fuente de la eterna juventud: «¿Qué pasaría si de verdad hubiera algo de cierto?», se pregunta Wyss-Coray.¹¹

Escuchando su tono evocador, persuasivo, es difícil no pensar: «¿Otra vez? ¿De nuevo alguien que dice que seremos siempre jóvenes?». Alguien que, por cierto, también ha creado una empresa a partir de su revolucionario descubrimiento; y una empresa que —otro por cierto— en 2014 empezó un ensayo clínico con pacientes de alzhéimer y cuyo 45 % compró en 2015 el grupo español Grifols por 33,5 millones de euros. No es poco el dinero en juego. ¿No recuerda un poco al caso de Sirtris y Glaxo con las sirtuinas y el resveratrol? (Véase el capítulo 7.)

Es cierto que más de un investigador ha criticado las prisas de este grupo de Stanford por llevar a la clínica resultados aún no bien comprendidos; pero también lo es que los hallazgos de Wyss-Coray y sus colaboradores están sacudiendo el área. En 2014, la revista Science destacó estos resultados, y los de otro grupo en la misma línea, entre los diez más importantes del año.¹²

La clave, como bien indica el título de la conferencia TED de Wyss-Coray, está en la sangre. Sucede que en los últimos años varios grupos trabajando en paralelo han descubierto que en la sangre de los ratones hay factores —un término genérico informalmente sustituible por algo— que influyen en el grado de juventud del organismo, en su edad biológica. Algo capaz de reparar los daños producto del envejecimiento.

Lo que ven los investigadores es que los ratones viejos rejuvenecen cuando se hace correr por sus vasos la sangre de los jóvenes, y viceversa. El corazón, los músculos, el hígado, el páncreas... incluso el cerebro de los ratones viejos funciona mejor cuando se los baña en sangre joven. Dice Wyss-Coray sobre el escenario: «Los factores presentes en la sangre joven pueden rejuvenecer a los ratones, y también se ve que los ratones más jóvenes realmente sufren por la exposición a los viejos. Lo que es más importante es que los humanos podemos tener factores similares».

Una de las implicaciones de este hallazgo es conceptual y está de acuerdo con lo que se ha venido descubriendo por otras vías a lo largo de los últimos años: el envejecimiento es maleable, no es un proceso grabado en piedra, y desde luego no ocurre porque los tejidos y órganos se gasten con el paso del tiempo. Esos mismos tejidos y órganos pueden renovarse, los animales rejuvenecen incluso en su aspecto externo, aseguran los investigadores; así que de alguna manera los mecanismos de mantenimiento del cuerpo, de resistencia al daño, se reactivan.

Otra implicación es práctica: «¿Es esta magia trasladable a los humanos?», se pregunta Wyss-Coray. «Tenemos un pequeño ensayo clínico en Stanford en que tratamos pacientes de alzhéimer con la enfermedad poco avanzada y les administramos plasma de voluntarios jóvenes. [...] No creo que lleguemos a vivir siempre, pero puede que descubramos que la fuente de la eterna juventud está en nuestro interior, sólo que se ha secado; puede que descubramos que si la encendemos de nuevo tal vez podamos encontrar los factores responsables de su efecto, tal vez podamos producirlos sintéticamente y tratar enfermedades.»

Ahora el reto está, por supuesto, en descubrir cuáles son exactamente los factores que otorgan su poder rejuvenecedor a la sangre joven. También, en entender por qué están ahí y cómo varían en el organismo con el paso del tiempo. Y sobre todo: ¿realmente pueden ser usados en la clínica de forma segura, además de efectiva? Los optimistas recuerdan que la sangre lleva transfundiéndose de forma segura desde hace casi un siglo; los más cautos, que no es lo mismo una transfusión ocasional que un tratamiento continuado.

En cualquier caso, el punto de partida es entender. Y la primera idea que puede resultar sorprendente —para mí lo es— es que todavía, a estas alturas, haya algo que los científicos no sepan acerca de la sangre. Sangre: «Tejido conectivo líquido, que circula por capilares, venas y arterias de todos los vertebrados. Su color rojo característico es debido a la presencia del pigmento hemoglobínico contenido en los glóbulos rojos». La entrada de Wikipedia prosigue larga y prolija, y sin embargo no dice que la sangre es un fluido de tal complejidad que ni siquiera hay aún un sustituto sintético capaz de desempeñar al menos una de sus funciones, transportar oxígeno a los tejidos. Tampoco señala que en el plasma sanguíneo sigue habiendo cientos de sustancias cuya función se desconoce.

Segunda cuestión: si el efecto rejuvenecedor de la sangre joven es tan llamativo, ¿cómo nadie se había dado cuenta hasta ahora? (Sin contar la literatura vampírica.) Lo cierto es que sí ha habido en el pasado evidencias al respecto. De hecho, el fenómeno ya había sido observado a mediados del siglo XX empleando una técnica experimental desarrollada aún más atrás en el tiempo, hacia 1860. El método en cuestión, llamado parabiosis, consiste en unir los sistemas circulatorios de dos animales vivos —algo que ocurre naturalmente entre hermanos siameses—. Lo que comentan los investigadores es que el procedimiento quirúrgico en ratones no es muy complejo —se hace un corte lateral, se sutura la piel de los animales y los vasos de ambos, al regenerarse, se conectan en cierto modo automáticamente—, aunque quienes empezaron a aplicarlo en la era moderna relatan también muchos casos de rechazo en que los animales morían. En la actualidad es obligado seguir estrictos criterios éticos; los ratones son modificados genéticamente para evitar el rechazo, y antes de la operación conviven durante semanas. Transcurrido el experimento pueden ser separados de nuevo.

Como ha explicado Nature, que reaccionó al renacer de la parabiosis con un amplio reportaje a principios de 2015¹³ el primero en usar esta práctica para investigar el envejecimiento fue nada menos que Clive McCay, de la Universidad de Cornell, el mismo que descubrió el efecto prolongevidad de la restricción calórica. En 1956, McCay emparejó mediante parabiosis a decenas de ratones jóvenes —de un mes y medio de edad— y viejos —de dieciséis meses—, durante entre nueve y dieciocho meses, y pudo observar así que los ratones más viejos recuperaban densidad ósea. Quince años después, a principios de los setenta, otro grupo demostró con la misma técnica que los ratones más viejos vivían varios meses más de lo habitual, pero durante décadas nadie siguió esa pista.

El siguiente episodio en la historia de la parabiosis conduce ya al período actual. Irving Weissman, director del Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine de la Universidad de Stanford (EE. UU.) y la primera persona que aisló células madre —en concreto, células madre precursoras de células sanguíneas, en ratones, en 1988—, empezó su carrera precisamente usando la parabiosis. No investigaba entonces ni envejecimiento ni células madre, sino proteínas que pudieran estar implicadas en el rechazo a los trasplantes, y ha contado que le fascinaba el fenómeno mismo de la circulación sanguínea compartida —veía cómo los marcadores fluorescentes en la sangre pasaban de un ratón a otro—; cuando varias décadas después, a finales de los noventa, una investigadora posdoctoral en su laboratorio quiso estudiar el destino de las células madre de la sangre, Weissman le sugirió la parabiosis. Esa investigadora, Amy Wagers, tiene actualmente su propio grupo en la Universidad de Harvard, uno de los más activos en la búsqueda de los factores rejuvenecedores de la sangre.

Precisamente fue un trabajo de Wagers el que incluyó la revista Science junto al de Wyss-Coray entre los hallazgos más importantes de 2014: su grupo había descubierto que un factor en la sangre de ratones jóvenes, llamado GDF11, del que ya se sabía que rejuvenecía el tejido cardíaco, también insufla nueva fuerza a los músculos de los ratones más viejos y estimula el crecimiento de sus neuronas.

La investigación de Wagers, a su vez, ha estimulado a otros y ha contribuido a la vuelta de la parabiosis a los laboratorios. Una muestra es el trabajo de Irina y Michael Conboy, dos investigadores con quienes Wagers coincidió en Stanford durante la etapa posdoctoral. Mientras Wagers investigaba células madre con Weissman, Irina y Michael Conboy estudiaban la regeneración muscular en el grupo de Tom Rando. Una de las cuestiones que querían aclarar por entonces los Conboy era si el poder regenerador de las células madre de los músculos dependía de las propias células (de su edad), o del ambiente molecular (del nicho) en que se encontraban.

Se trataba de explorar la relación entre el deterioro del cuerpo con la edad y el agotamiento de las células madre adultas de los tejidos. Es decir, tocaba de lleno el área del envejecimiento. Y no se trataba sólo de un problema teórico en un momento en que empezaba a explorarse el potencial de la medicina regenerativa, por ejemplo, con trasplantes de células madre. Lo explicó Irina Conboy en una entrevista en 2009 a The Journal of Cell Biology:¹⁴ «Hasta que no entendamos por qué las células madre presentes en los órganos no funcionan bien cuando la gente envejece, no podemos aspirar a resolver los problemas trasplantando más células. ¿Qué va a pasar cuando tengas células madre jóvenes y sanas expuestas a un ambiente envejecido? ¿Seguirán siendo jóvenes y sanas, o les pasará algo que haga que dejen de trabajar?».

Ella llevaba un tiempo pensando que el ambiente envejecedor debía de estar en la circulación sanguínea; en los años ochenta se habían hecho trasplantes de tejido muscular entre animales jóvenes y viejos, y siempre había sido la edad del receptor la que determinaba el éxito o fracaso del experimento. «Para mí eso significaba que quizá la respuesta de las células madre en el músculo depende del nicho en que se encuentran, más que de la edad de las propias células», ha explicado Irina. Pero ¿cómo explorar esa hipótesis? En 2002, durante una presentación de uno de los trabajos que Wagers estaba haciendo con parabiosis, Michael Conboy encontró la respuesta. Uniendo ratones jóvenes y viejos con parabiosis se podría averiguar si lo importante eran las propias células madre, o el ambiente químico al que se encontraban expuestas.

Así que Wagers y los Conboy, así como Weissman y Rando, produjeron juntos un trabajo que se publicó en 2005 en Nature¹⁵ y que ha acabado siendo seminal: en cinco semanas, la sangre de los ratones jóvenes rejuveneció los músculos y las células hepáticas —entre otros tejidos— de los ratones viejos. Los investigadores podían asegurar, además, que no eran las células madre jóvenes las que pasaban de un animal a otro, sino que las propias células madre viejas —en los ratones viejos— habían empezado a dividirse de nuevo gracias a los factores presentes en la sangre joven. Hoy no quedan dudas al respecto: las células madre de un músculo envejecido sí conservan la capacidad de reparar ese tejido muscular, pero sólo cuando las baña la sangre de un animal más joven.

Los investigadores escribían en Nature: «Nuestros estudios demuestran que la pérdida del potencial regenerativo del tejido con la edad puede ser revertida mediante factores sistémicos, lo que sugiere que [las células madre] conservan gran parte de su potencia regenerativa intrínseca incluso de viejas».

La caza de los misteriosos factores regeneradores está ahora en plena actividad. A los resultados de Wagers y Wyss-Coray se suman los de los Conboy, que en 2014 descubrieron que uno de ellos podría ser nada menos que la oxitocina, la hormona llamada del amor porque está implicada en el parto, la lactancia y la formación de vínculos sociales —y en otros muchos procesos—. Por supuesto, esta inesperada conexión molecular entre el amor y la prolongación de la juventud no pasó inadvertida a los medios. Un artículo de la propia Universidad de Berkeley titulaba Trust hormone oxytocin helps old muscle work like new [La hormona de la confianza ayuda al músculo viejo a funcionar como nuevo] y explicaba que la oxitocina reactiva las células madre del tejido muscular y estimula así su consiguiente regeneración. La oxitocina serviría, al menos teóricamente, para tratar el deterioro de los músculos con la edad. «En los últimos años se han identificado varios factores presentes en sangre y relacionados con el envejecimiento, pero la oxitocina es la primera molécula antienvejecimiento que ya ha sido aprobada por la FDA para su uso clínico en humanos», añadía el texto. La oxitocina se usa hoy, por ejemplo, para inducir el parto.

Por curioso que parezca este nuevo papel de la oxitocina, a la autora del hallazgo no la pilló del todo por sorpresa. «Estábamos buscando una molécula cuyos niveles en sangre se redujeran con la edad y que tuviera receptores en las células madre del músculo —entre otros criterios—, así que no nos sorprendió descubrir los efectos antienvejecimiento de la oxitocina», nos explicó Irina Conboy a Maria Blasco y a mí por correo electrónico. En su opinión, falta por hallar más compuestos cuya presencia en sangre «cambia con la edad y que influya en la regeneración del tejido».

Su intención ahora es empezar ensayos clínicos con la oxitocina —una vez lograda la correspondiente aprobación de la FDA— para averiguar las dosis óptimas y la duración de posibles tratamientos contra nuevas indicaciones. «Hemos solicitado la patente y estamos trabajando en una combinación de oxitocina con otras pequeñas moléculas como vía para restablecer la movilidad, la agilidad, la salud de los huesos, atenuar la inflamación, y mejorar el aprendizaje y la memoria en enfermedades degenerativas», dice Irina Conboy. Ella sí que cree que hay «estrategias racionales para prolongar significativamente la duración de la vida saludable», aunque advierte de que se necesita más financiación para la investigación.

Todo apunta a que acaba de comenzar una nueva carrera científica y empresarial en la liga del antienvejecimiento. ¿Cuándo dará resultados, por cierto, el ensayo de Wyss-Coray sobre el alzhéimer? Su empresa, Alkahest, fue fundada en enero de 2014 con el fin último de identificar los factores rejuvenecedores y eventualmente sintetizarlos. Pero a corto plazo la compañía está usando ya un atajo: fraccionar plasma humano procedente de donantes jóvenes y probar las diversas combinaciones resultantes —diversas combinaciones de compuestos naturalmente presentes en el plasma— en pacientes de alzhéimer. Los primeros resultados se anuncian para finales de 2015.

Todo esto es trabajo en curso. Una instantánea del aquí y del ahora en un área de investigación que se mueve a velocidad de vértigo. ¿Qué pensaremos al leer este texto dentro de diez años? Ojalá haya quedado obsoleto para entonces, si eso significa que ya existe un tratamiento efectivo contra las enfermedades asociadas a la edad.

Capítulo 9

LA VIDA MISMA

¿Cómo se está transformando una sociedad en la que cada vez hay más mayores? ¿Y qué ocurrirá cuando esos mayores, muy mayores, sean a la vez jóvenes?

Cuando empezamos a trabajar en este libro, mi hijo pequeño aún iba a la guardería. A las 9.20 de la mañana, un día tras otro, él, nuestra perrita y yo recorríamos a toda prisa los últimos metros hasta la verja de la escuela infantil, que se cierra a las 9.30 (si se llega tarde, hay que tocar el timbre). El caso es que muchos días teníamos que parar en seco nuestra carrera porque acababa de llegar también, y ocupaba parte de la acera, el microbús del centro de día para personas mayores. Sí, con la guardería linda un centro municipal para personas «de la tercera edad». Por alguna razón, el Ayuntamiento de Madrid ha reunido en ese pequeño espacio de la ciudad ambos extremos de la vida humana, de forma que mientras en la escuela los bebés empiezan a descubrir el mundo, a pocos metros, pero a muchos años vitales de distancia, otro grupo de personas lleva adelante el día con su bagaje de tres cuartos de siglo de conocimientos acumulados.

Lo relevante de esta anécdota personal no es tanto la proximidad espacial de niños y ancianos, sino casi lo contrario, su estanqueidad. Durante años, el microbús con el lema «Los mayores primero» ha sido parte de mi acelerado paisaje matinal, pero nada más. Sólo cuando nació el proyecto de este libro me pregunté quiénes eran realmente los que iban al centro de mayores, cómo era su vida, si estaban felices. Varias veces durante el curso las —no me aguanto, lo voy a decir aquí— experimentadas, generosas y brillantes maestras de la escuela infantil llevan a los niños a ver a sus vecinos, que están encantados de contarles cuentos y jugar con ellos. A los padres nos enseñan después las fotos.

Pero ¡eso es todo! Teniendo en cuenta que todos aspiramos a cumplir muchos años, y que eso, hoy por hoy, implica llegar a viejos, ¿no deberíamos, quienes estamos en el tramo medio de la vida, prestar más atención a lo que tenemos previsto, como sociedad, para la etapa que viene después? ¿No será que en realidad preferimos no pensar mucho en unos años que presumimos tristes?

Éstas son algunas de las preguntas que quiero hacer hoy a Rosa Gemma Seco, la coordinadora del Centro de Día Municipal Leñeros y, a la sazón, también madre de un alumno de la escuela infantil. Maria Blasco y yo llegamos a primera hora de la tarde. La planta baja del edificio es un club social, con animadores y actividades a las que se apuntan los socios; los mayores entran y salen de una sala con una gran cristalera, se oyen voces y risas. El centro de día propiamente dicho, gestionado por la empresa ASISPA, ocupa las plantas superiores. Luminoso, con decoración muy básica, la primera impresión recuerda desde luego más a un colegio que a un hospital. Una trabajadora de trato cálido nos lleva al despacho de Rosa Gemma.

La atmósfera no es triste. Tampoco alegre, o no en un sentido forzado: no hay música ambiental, no hay carteles publicitarios, no hay histrionismo. Hay tranquilidad. No hay ruidos rápidos, nadie corre por los pasillos —se me cuela una imagen mental de los vecinos de dos años persiguiéndose por la rampa de la guardería—. Flota una cierta sensación de que el tiempo aquí pasa despacio. Un señor mayor está sentado en un pasillo esperando —explica— a que vengan a buscarlo. Nos asomamos a una sala con mesas, donde una quincena de ancianos hace manualidades o simplemente charla; varias señoras risueñas nos gastan bromas. La estancia donde se hace gimnasia bajo la supervisión de un terapeuta está vacía a esta hora, igual que la enfermería y las terrazas, ahora soleadísimas, que dan al jardín de la escuela infantil.

«Les encanta salir aquí a tomar el sol mientras ven a los niños —dice Rosa Gemma—. Y éste es el comedor, ¡que da un trabajo...! Queremos que el momento de la comida sea muy placentero. Organizar los sitios donde se sienta cada uno es cosa de ingenieros de la NASA, hay que tener en cuenta las afinidades, el estado físico, pero también de ánimo... No puedes poner a una persona que pasa por una depresión con alguien a quien le cuesta comer.»

Rosa Gemma lleva doce años en su puesto. Su objetivo es que los mayores sigan haciendo su vida de la manera más autónoma posible, y eso implica ser muy respetuosos —«no se trata de poner a todo el mundo a bailar, hay gente a la que no le ha gustado nunca, o no se siente cómoda...»—, pensar actividades nuevas y motivadoras, fomentar las relaciones sociales —«eso es casi lo más importante: todo el mundo, cuando llega, lo primero que hace es buscar un amigo».

Las nuevas tecnologías pueden ser muy útiles. Una de las actividades más demandadas son los campeonatos intercentros de juegos de videoconsola: «Les gusta mucho la tecnología, y hay juegos muy buenos, que los ayudan a moverse, los estimulan. Se dan cuenta de que pueden seguir aprendiendo cosas nuevas». La tercera edad del siglo XXI no sólo juega al dominó y baila pasodobles, también usa Facebook y habla con sus nietos por Skype.

En cualquier caso, la directora confirma el escenario que dibujan las estadísticas: cada vez hay más mayores y cada vez viven más tiempo. Y también, por tanto, «cada vez se ven más alzhéimer y demencias». No es que llegar a viejo implique tener alzhéimer, pero es cuestión de números: muchos de quienes antes morían por enfermedades que suelen manifestarse antes que el alzhéimer, como las cardiovasculares, ahora sobreviven. La buena noticia es la supervivencia; la mala es que, a veces, con o tras ella llega la dependencia.

Pero quizá eso no tenga por qué ser así, quizá también seremos capaces de mantener a raya esas enfermedades... Maria explica a grandes rasgos su trabajo y la conversación acaba derivando hacia el buen envejecimiento. ¿Qué hace que unas personas envejezcan mejor que otras, según la experiencia de Rosa Gemma y Álvaro Notario (su sustituto por la tarde)?, pregunta Maria. El ejercicio, la vida activa, la disposición de ánimo... todo eso es desde luego importante. Pero «lo que vemos aquí, sobre todo, es que están peor quienes han tenido una vida de mucho estrés o mucho sufrimiento».

La respuesta nos recuerda los trabajos de Liz Blackburn y Elissa Epel (véase el capítulo 6), que en más de una ocasión han resaltado el papel del bienestar emocional, cultural y social —además del estrictamente físico— en el envejecimiento. Así pues, mientras los científicos desentrañan por qué ocurren las enfermedades asociadas al envejecimiento y averiguan cómo evitarlas, ¿está la sociedad preparada para atender a las personas mayores dependientes? Como respuesta, Rosa Gemma describe la realidad en su centro, que no puede ofrecer atención las veinticuatro horas (abre, como su nombre indica, sólo durante el día), pero que debe asistir incluso a quienes la necesitarían: «Hay mucha demanda para las residencias; para muchas personas que no consiguen plaza nosotros somos la mejor opción, porque siempre estarán mejor aquí que solos en su casa. Sí, es una realidad: hay personas con deterioro cognitivo que están viviendo solas».

Seguramente, la sociedad podría hacerlo mejor con los mayores que necesitan ayuda. Y quizá también con los que ofrecen ayuda. Muchas instituciones, desde colegios a centros sociales, podrían beneficiarse de la experiencia de personas formadas con tiempo disponible; y para los mayores «es fundamental sentirse necesarios, saber que cumplen una función», dice Rosa Gemma. El resto de la tarde recordaré de cuando en cuando una pregunta retórica que alguien lanzó de pasada: ¿cómo seremos nosotros cuando lleguemos a la edad de los usuarios —que no pacientes— del centro de día? Maria cree que al menos en un aspecto seremos distintos: el mayor nivel educativo medio de la población española hoy en edad laboral nos hará ser más exigentes en ese ámbito. «Cuando envejezcamos los que ahora estamos en la mitad de la vida —dice Maria—, cuando toda una generación de universitarios y de profesionales [la generación del baby boom] lleguemos a una situación de dependencia física, es muy probable que demandemos actividades diferentes, más intelectuales o culturales. Ya hay iniciativas en las que grupos de amigos de gustos afines se organizan en comunidades en las que poder seguir adelante con sus intereses personales, a la vez que reciben ayuda de profesionales.»

En realidad, son muchas las preguntas que nos ha provocado esta visita. ¿Qué significa hoy, en España, envejecer? ¿Es el envejecimiento de la población realmente un triunfo de la sociedad, como muchos expertos insisten en recordar? Maria no lo duda: «Vivir más años no sólo es lo que todos queremos, es bueno para la sociedad en su conjunto. Si vivimos más años estando bien también podremos producir más, contribuir al bienestar, generar más conocimiento».

En cualquier caso, es indudable que el hecho de que cumplamos cada vez más años conlleva cambios sociales importantes. Las siguientes páginas hablan de estos cambios en España, un país considerado por muchos un auténtico laboratorio demográfico en ebullición.

LA FOTO

El Instituto Nacional de Estadística (INE) informa de que a 1 de enero de 2014, el 18,1 % de la población española, es decir, 8.442.427 personas, tenían más de 65 años. También, de que sigue aumentando la proporción de octogenarios: ahora representan el 5,7 % de toda la población. Hoy, una persona de 65 años en España puede esperar vivir de media 19,1 años más si es hombre, y 23 más si es mujer. Es la mayor esperanza de vida a los 65 años de la Unión Europea por detrás de Francia.

En el estudio Un perfil de las personas mayores en España, 2015: indicadores estadísticos básicos,¹ del que son autores los investigadores del CSIC Antonio Abellán García y Rogelio Pujol Rodríguez, se dan más datos sobre el envejecimiento en España. Por ejemplo: los mayores suponen el 42,5 % de todas las altas hospitalarias y sus ingresos duran más que los del resto de la población. Y son las causas de muerte de los mayores las que determinan el patrón de mortalidad de la población española en su conjunto. Un dato relevante en ese aspecto es que las enfermedades degenerativas sustituyen a otras históricamente más importantes.

«Existe una cierta homogeneización del proceso de muerte, que se produce más tarde y se concentra en edades elevadas y por causas similares —escriben Abellán García y Pujol Rodríguez—. El 85 % de los fallecidos en España son personas de edad (en 2012). A principios del siglo XX no llegaban al 30 %.» Los mayores mueren sobre todo por enfermedades del aparato circulatorio; en segundo lugar, por cáncer; y después, a distancia, por enfermedades respiratorias. Pero «destaca el aumento de mortalidad por enfermedades mentales y nerviosas (demencias, alzhéimer) en los últimos lustros».

En cuanto al mapa geográfico del envejecimiento, en España el mundo rural sigue perdiendo población, y dejando como residentes a personas mayores. En 2014, el 28 % de la población rural tenía ya más de sesenta y cinco años. En términos absolutos, es mayor el número de mayores en las ciudades; en los dos municipios más grandes de España, Madrid y Barcelona, vive casi un millón de personas mayores, doscientas mil más que en todos los municipios rurales.

Pero el entorno rural tiene una peculiaridad: hay pocos niños y jóvenes. Los mayores viven más entre mayores. Los demógrafos tienen un índice para medir la probabilidad de un vecino de encontrarse con otro vecino de un grupo de edad distinto al suyo; en miles de municipios rurales del interior de Galicia, ambas Castillas, Aragón, interior de Cataluña, Extremadura y Andalucía Oriental, esta probabilidad es muy baja. En estas amplias regiones, «los mayores viven fundamentalmente entre mayores, con escasa diversidad generacional, lo que no les permite aprovechar plenamente todos los beneficios de vivir en sociedad», escriben Abellán García y Pujol Rodríguez.

Rosa Gómez Redondo, de la Universidad Nacional de Educación a Distancia (UNED), es otra demógrafa que ha dedicado toda su carrera al estudio del envejecimiento en España. Supe de su trabajo buceando en las publicaciones de su colega estadounidense James Vaupel, a quien ya hemos presentado como el promotor de uno de los grandes cambios de paradigma de los últimos años en torno a la longevidad —y que Gómez Redondo resume en la frase: «No hay evidencia empírica de la existencia de un límite predeterminado a la duración de la vida humana, porque lo que vemos es que ese límite es maleable»—. Aunque la agenda de docente e investigadora de Gómez Redondo no lo puso fácil, finalmente nos encontramos en su despacho.

La primera frase entrecomillada que subrayé en mis notas, mientras hablábamos, es ésta: «Sólo entre la comunidad científica hay conciencia de lo que se nos viene encima». En Europa, Estados Unidos y Canadá, los dirigentes y la sociedad en general sí empiezan a pensar las consecuencias del aumento de la esperanza de vida, pero en el resto del mundo no ocurre así, opina Gómez Redondo. «Y es impresionante lo que va a pasar en Asia y lo que está pasando ya en los países más avanzados de Latinoamérica. Lo que estamos viendo con el aumento de la longevidad y el envejecimiento de la población está pasando en todo el mundo, salvo en algunas regiones de África. El laboratorio que tenemos en Europa, y en concreto en España, es espectacular, y extrapolable dentro de unas décadas al resto del planeta.»

Justamente algo parecido comentó durante una visita al CNIO la estudiante de la Universidad de Yale Christina de Fontnouvelle, alumna en el curso Studies in Grand Strategy, que había venido a hablar con Maria como experta en investigación en envejecimiento. Este curso, según sus palabras, «examina la teoría y práctica de grandes problemas estratégicos actuales e históricos en muchas disciplinas». Esta estudiante considera el envejecimiento poblacional uno de esos grandes problemas estratégicos a los que se enfrenta el mundo desarrollado, y por eso, para averiguar «cómo los países se adaptan a una población que envejece», ha escogido España para su trabajo de curso, ya que será uno de los tres países más envejecidos del mundo en 2050.

Si España es consciente de esto y está tomando medidas, o simplemente está capeando el temporal, es cuestión de opiniones. Lo que dice Gómez Redondo es que «la magnitud alcanzada por la longevidad pilló a todos por sorpresa. Quizá no tanto a los demógrafos. Nosotros tenemos metodológicamente la vista puesta en el largo plazo, aplicamos el «teleobjetivo» en el análisis. Y desde mediados de los años ochenta en la demografía ya se advertía de que la evolución que llevábamos nos traía hasta aquí. El envejecimiento y el cambio en la estructura de la población tiene dos factores: aumento en la esperanza de vida y descenso de la fecundidad (es decir, menos nacimientos); estos dos factores estaban claramente en los datos desde los años setenta. Lo que no podíamos prever es que la longevidad fuera a seguir aumentando como lo ha hecho, como lo está haciendo. Lo novedoso, a partir de los años ochenta, es que se nos ha disparado lo que creíamos que sería un aumento de longevidad a ritmo lento. Sabíamos que íbamos a ser más longevos, pero no que se aceleraría tanto el ritmo de aumento de la población longeva».

Uno de los trabajos de esta experta con Vaupel consiste en aportar datos a la International Database on Longevity (IDL), basada en el Instituto Max Planck de Demografía que dirige Vaupel en Rostock (Alemania). En los últimos años, Gómez Redondo y su equipo se han dedicado a verificar los datos de los supercentenarios españoles, basándose en la información del INE y en la suministrada por los 1.871 registros civiles en España. Tras seguir cuidadosamente los protocolos establecidos por la IDL —por ejemplo, cotejando los certificados de nacimiento de 1877 a 1902 y los de defunción del período 1987-2012—, han podido determinar que en España ha habido, sin ningún género de dudas, veintiocho personas que han superado los 110 años de edad.² El récord de longevidad en España lo tiene María Antonia Castro, fallecida en 1966 a los 114 años y 220 días. Gómez Redondo conoció a otra de las españolas más longevas, y lo recuerda emocionada: «¡Yo estuve hablando con una mujer de 113 años! Manuela Fernández Fojaco (1895-2009), asturiana vivió una vida apasionante y estupendamente hasta casi los 110. Durante la entrevista me decía: “Estoy cansada, vamos a dejarlo ya para otro día”. Pero ¡yo también estaba cansada! Cómo no iba a estarlo ella...».

Esta experta señala que la emergencia en España de una población de supercentenarios, por muy pequeña que sea, «es un fenómeno histórico que no tiene precedentes», y que se relaciona con el aumento general de la calidad de vida. En las personas supercentenarias no hay duda de que, por alguna afortunada combinación genética aún desconocida, las enfermedades aparecen más tarde. No es que se esté favoreciendo el que personas discapacitadas vivan más tiempo. Pero ¿vale esa afirmación para todos los que hoy superan los ochenta y cinco? Ésa es una de las muchas cuestiones que los datos, hoy por hoy, no pueden ayudar a responder.

CAMBIOS, RETOS Y FALTA DE DATOS

Una manera de resumir la información anterior es que España encaja muy bien en la tendencia de los países desarrollados. Pero si lo que se quiere es conocer los cambios sociales que trae consigo la mayor longevidad de la población, se necesita, además, otro tipo de análisis. Por ejemplo: ¿cómo de representados están los mayores en la cultura de consumo actual?, ¿hay espacio en la era digital, tan acelerada y fugaz, para aprovechar la experiencia de quienes llevan más tiempo en el planeta? O también, ¿hay riesgo de envejecimiento de las ideas predominantes en la sociedad?, ¿es posible equilibrar la necesidad de pensamiento nuevo, impetuoso y rompedor, tradicionalmente asociado a la juventud, con la perspectiva que dan los años?

Algunas consecuencias de los cambios en la pirámide demográfica se perciben como pequeños síntomas, como lo ocurrido en noviembre de 2015, cuando la Seguridad Social española puso en marcha un simulador on-line para calcular la propia pensión y en apenas una hora el sistema fue visitado por doscientas mil personas y se colapsó.

O como el hecho de que firmas de lujo y casas de cosmética estén contratando para sus campañas a famosos de más de sesenta y cinco años, como Sean Connery, Helen Mirren, Charlotte Rampling, Jessica Lange o la nueva musa de Cèline, la escritora e intelectual Joan Didion, que tiene más de ochenta años. Como referencia, alguien ha recordado el caso de Isabella Rossellini, que en los años noventa dejó de ser la imagen de una firma de cosméticos cuando cumplió los cuarenta y la sustituyeron por una modelo más joven: «Me mandaron tantas flores por mi cuarenta cumpleaños que parecía una morgue; supe que estaba muerta», contó la propia Rossellini en un monólogo teatral en 2002 (Vagina Monologues, de Eve Ensler) y después en diversas entrevistas.³

Uno de los sectores más rápidos en detectar —y tratar de sacar partido— a los cambios sociodemográficos ha sido, por supuesto, el económico. Los mayores son el nuevo mercado, y no sólo en los ámbitos tradicionalmente asociados a la vejez, como el sanitario. Johan Utterman, gestor del fondo de inversión Golden Age, de Lombard Odier Investment Managers, se mostraba convencido en una entrevista publicada en el diario El País en noviembre de 2015⁴ de que actualmente, en el mundo desarrollado, son los jubilados los que determinan el consumo: «Si vemos los números de riqueza financiera, claramente los séniors tienen mayor impacto [que los jóvenes] en las decisiones de consumo». Según sus datos, «una mujer entre cincuenta y sesenta años gasta en cosméticos tres veces más que una de treinta años», y «la edad media del conductor de un Mercedes clase S en Estados Unidos es de sesenta y dos años». Uno de los productos más atractivos para los inversores en este nuevo marco son las compañías de cruceros, afirma Utterman.

Ahora bien, una mujer de setenta años promocionando una crema o el idílico cartel de una pareja de séniors contemplando una puesta de sol tienen poco que ver con la imagen mental de un frágil octogenario en silla de ruedas, dependiente. Lo que separa estas dos escenas de la vejez es una profunda barrera: el estado de salud. ¿De qué lado están los mayores españoles?

Según Un perfil de las personas mayores..., alrededor del 34 % de los mayores en España «percibe su salud como buena o muy buena». Se mantiene un patrón ya conocido por los demógrafos: ellas viven más, pero proporcionalmente más mujeres que hombres sienten que tienen mala salud. «El sexo es un factor diferenciador de la salud subjetiva; el 39,7 % de los hombres de 75 o más años autovalora bien o muy bien su estado de salud, mientras que sólo el 30,6 % de las mujeres de esta edad considera su salud como buena o muy buena», señalan Abellán García y Pujol Rodríguez.

Sin embargo, a la hora de obtener datos objetivos —lo más objetivos posible— sobre el estado de salud de la población de más de sesenta y cinco, la empresa se complica. Por una razón de peso: faltan buenos indicadores, estandarizados y consensuados con otros países. Ése es el motivo de que en España y fuera de España siga «completamente abierto el debate entre los demógrafos que dicen que vivimos más, y con más salud, y los que dicen que lo que ganamos son años de dependencia», dice Gómez Redondo.

Ella participa en el proyecto europeo de investigación More Years, Better Lives, en el que investigadores de trece países europeos buscan «soluciones para los cambios que se avecinan» desde una perspectiva transnacional y multidisciplinar: en las políticas de salud y atención social, en la educación, el sector productivo, el urbanismo, el desarrollo urbano y rural, la movilidad, etc. Uno de los objetivos es establecer indicadores de calidad de vida.

«Internacionalmente tenemos un reto importantísimo, y es que no medimos esos indicadores de forma estandarizada —dice Gómez Redondo—. Parece una aberración, pero es así. Por eso hay que tener mucho cuidado con las conclusiones. En España por ejemplo, no tenemos datos oficiales sobre salud y discapacidad que incluyan a las personas que viven en instituciones, que precisamente son las más dependientes. Por eso uno de los primeros objetivos de las redes de investigación es tratar de establecer indicadores estandarizados que permitan la comparación de datos entre países.»

Aún asumiendo este vacío en el conocimiento, Gómez Redondo se declara, en principio, partidaria de la hipótesis del equilibrio dinámico: «Cuando los tengamos, espero que los datos confirmen que estamos en un equilibrio: a medida que ganamos en años temporales, ganamos lo mismo en calidad de vida».

Hay otra cuestión que también sufre de un llamativo vacío en los datos. Una cuestión nada subjetiva: la demanda y la ocupación de las residencias para mayores en España. Por sorprendente que parezca, en España no hay datos fiables sobre oferta y demanda de plazas en residencias para mayores.

Lo corrobora por teléfono Antonio Abellán: «No hay un banco de datos nacional que recoja la oferta de plazas en residencias y qué nivel de ocupación tienen. Ni siquiera hay una media por año. Lo tenemos que ir aproximando nosotros. Las diecisiete comunidades autónomas son responsables de sus servicios sociales, y ellos deben saber cuántas residencias tienen. Pero muchas no lo saben, o no con certeza. Ni el número de plazas en oferta, ni su ocupación. Por eso nosotros, en nuestros trabajos, debemos recurrir a muchas fuentes y no tenemos datos oficiales».

El trabajo Estadísticas sobre residencias: distribución de centros y plazas residenciales por provincia: datos de junio de 2015,⁵ elaborado por el grupo Envejecimiento en Red, del CSIC, que lidera Abellán, incluye la siguiente advertencia en sus páginas iniciales: «Estas estadísticas no son oficiales. Las competencias sobre servicios sociales y residencias están transferidas a las comunidades autónomas, últimas responsables del control y supervisión de estos equipamientos colectivos. Cada una de ellas puede ofrecer datos de centros y plazas bajo su competencia». Los datos en que se basa ese informe proceden de encuestas realizadas en 2015 por los investigadores a los centros residenciales, respondidas únicamente por un 51 % de los centros. También usan los autores «listas y webs de las comunidades autónomas y otras guías, revisadas con fecha de junio de 2015, formularios enviados por las propias residencias. En algunas se toma información de encuestas respondidas en años previos».

«No son datos fiables... pero ¡no tenemos otros!», dice Abellán.

La foto de la atención social a los mayores que los investigadores logran componer es, por tanto, borrosa. Pero algo dice. Hay unos cinco mil trescientos centros para mayores de diversos tipos en España, que ofrecen en total unas 359.000 plazas. El nivel de ocupación ronda el 85 %, aunque se cree que la cifra es en realidad más baja —el análisis hecho por su mismo grupo en 2011 arrojaba un dato del 75 %—. Ahora bien, que sobren plazas no significa que todo el que lo necesita está atendido. Para Abellán, significa más bien que las plazas sobrantes son demasiado caras para quienes querrían ocuparlas. Porque sí que querrían: si la comparación entre oferta y demanda se circunscribe a las residencias públicas o concertadas, de precio más asequible, entonces sí que emerge una lista de espera de alrededor de dos años. «La generación nacida en los años treinta y cuarenta no ha tenido muchos estudios y no ha acumulado mucho patrimonio; es menos boyante de lo que a veces se cree.» Por estas mismas razones —cultura y economía— son aún muy minoritarias en España tendencias importadas de otros países, como los pisos tutelados: apartamentos con servicios comunes, como comedor, limpieza y atención médica.

¿Qué pasará en un futuro no muy lejano, cuando una generación muy formada, sí, pero menos numerosa (con menos hijos por familia) tenga que hacerse cargo proporcionalmente de más ancianos? «Las familias ya no se van a poder ocupar tanto, ni con recursos, ni con cuidados», dice Abellán. Hoy viven en España unas 20 personas de 80 y más años por cada 100 de 45 a 64 años; es una cifra que ha ido aumentando en los últimos años y que seguirá haciéndolo, según se cree, hasta superar las 70 personas de 80 y más años por cada 100 de mediana edad hacia mediados del siglo XXI.

Un informe de la Comisión Europea titulado The 2015 Aging Report⁶ también llama la atención sobre este cambio. Entre 2013 y 2060, Europa pasará de tener cuatro personas en edad laboral por cada europeo mayor de sesenta y cinco años, a sólo dos, predicción que conecta con un concepto acuñado ya hace años, el riesgo de longevidad. Hay incluso una entrada en Wikipedia: «Riesgo de longevidad es todo riesgo potencial asociado al aumento de la esperanza de vida de los pensionistas, y que puede eventualmente traducirse en tasas de reembolso mayores de las esperadas para muchos fondos de pensiones y aseguradoras».

Y éste es el punto en que muchos investigadores del envejecimiento dan una patada en el suelo —metafórica— y protestan. Maria Blasco la primera: «A mí esto del riesgo de longevidad me parece una acepción muy negativa. Y muy peligrosa. Parece sugerir que no se avance en la medicina, que no se haga investigación en envejecimiento o que no se financie esta investigación. La investigación ayuda a tener nuevos medicamentos, que popularizan la salud. ¿Podrían nuestros responsables políticos decidir que es mejor no seguir aumentando la longevidad? Lo oigo en foros con economistas: el riesgo de la longevidad. Christine Lagarde [actual directora gerente del Fondo Monetario Internacional] lo dijo hace poco, y me asusta. Obviamente, la gente con medios siempre ha vivido y vivirá más y mejor. Pero aquí no se trata de eso, se trata de popularizar la longevidad; lo que está ocurriendo es que más gente llega a edades avanzadas. Conforme se desarrollen medicamentos más baratos y asequibles también se aumentará la longevidad en África y en los países más desfavorecidos. Sería terrible una sociedad que fomentara las desigualdades en salud; y la mejor manera de mantener esas desigualdades es no promoviendo la investigación y la innovación».

LA BOTELLA MEDIO LLENA

También Rosa Gómez Redondo cree importante que se hable no sólo de los problemas, sino también de las oportunidades que trae el envejecimiento de la población.

«Ahora están conviviendo como nunca antes muchas generaciones. Eso es magnífico, conviven abuelos, padres, hijos e incluso bisabuelos, en países que no tienen la fecundidad tan tarde. Esto puede suponer una transferencia de bienestar y de apoyo que no se puede obviar. Siempre hablamos de los gastos y los problemas de la última etapa de la vida; los gastos para las familias, para el Estado... Pero sólo se miran esos pocos años, que en mi opinión tienden a concentrarse cada vez más al final del ciclo vital.

»El aumento de la esperanza de vida ha traído sin duda riqueza para la sociedad. ¡Cuando uno se jubila no deja de trabajar! No hace falta que te diga lo que han trabajado y trabajan en este país las abuelas. La revolución femenina que se ha dado en las últimas décadas en España, con tantas mujeres hoy con formación en el mercado laboral y que podrían ocupar más puestos altos si no fuera por la crisis, esa revolución no hubiera sido posible sin el batallón de abuelas que han cuidado de sus nietos. Eso nunca se mete en la cuenta, pero las mujeres no hubiéramos podido hacer lo que hemos hecho sin las abuelas.

»No hay que olvidar que en las mujeres las dependencias graves no llegan hasta los ochenta o los ochenta y cinco, y hasta entonces se han pasado veinte años produciendo para la sociedad. Y los hombres igual. Antes menos, en lo referente al cuidado informal; pero los abuelos de ahora se están poniendo las pilas rápidamente.»

El optimismo de esta investigadora se extiende al futuro. ¿Qué dice su teleobjetivo respecto a las décadas que se avecinan? Pues que los avances médicos contribuirán a reducir cada vez más el tiempo de dependencia y que la longevidad seguirá aumentando. Es más, la sociedad sabrá aprovechar el fenómeno como una oportunidad. «¿Hasta dónde podemos llegar? No me cabe duda de que el fenómeno de retraso y compresión de la mortalidad se puede seguir produciendo. Hasta ahora la evidencia empírica son los ciento veintidós años de Jeanne Calment. Y lo que han conseguido algunos, ¿por qué no lo va a conseguir la mayoría? Ése es mi punto de vista. Ahora, más allá de eso... No me atrevo a decir que esto se puede prolongar y prolongar. Pero nos queda mucho margen. Mira si no la gente de cien y más. En el censo de1900 eran 394 en España, y en el de 2011 alcanzaban 6.505 Mira qué diferencia”.

YO RENUNCIO

A Ginés Morata, uno de los pioneros de la investigación en biología del desarrollo en España, le preguntaron hace unas semanas en el programa de radio Entre probetas (RNE) cuánto querría vivir. Morata fue preciso: «De entrada, me gustaría vivir quinientos años... y luego que me preguntaran si quería seguir viviendo. El futuro biológico que nos espera es tan fascinante que realmente me gustaría vivir todo ese tiempo para ver en qué se convierte la especie humana».⁷

Otras personas tienen la respuesta igualmente clara, pero en sentido, por así decir, contrario. En septiembre de 2014, el oncólogo y experto en bioética Ezekiel Emanuel, entonces de cincuenta y ocho años, publicó en la revista The Atlantic⁸ un extenso artículo autobiográfico titulado «Why I Hope to Die at 75» [«Por qué espero morir a los 75»]. Emanuel es director del departamento de Bioética Clínica de los NIH y uno de los arquitectos de la norma que ha cambiado el sistema de salud estadounidense, la Affordable Care Act o Ley de Asistencia Asequible, apodada Obamacare. Con humor, pero en tono realista, Emanuel explicaba su decisión de no someterse a tratamientos médicos —excepto para paliar el dolor— una vez alcanzada la mencionada edad.

Era una decisión largamente meditada. «[A los setenta y cinco] habré completado el arco de mi vida», decía Emanuel; ¿por qué correr el riesgo de acabar teniendo una demencia y ser una carga para la familia? En su opinión, la actual «desesperación exacerbada por prolongar la vida indefinidamente es errónea y potencialmente destructiva. [...] Hay una verdad simple que muchos de nosotros parecen resistirse a aceptar: una vida demasiado larga también es una pérdida. Nos convierte a muchos de nosotros, si no en discapacitados, sí en personas en declive, un estado que no es peor que la muerte, pero que no deja de ser una pérdida. Nos roba nuestra creatividad y nuestra capacidad para contribuir al trabajo, a la sociedad, al mundo. Transforma la manera en que la gente se relaciona con nosotros y, más importante aún, la manera en que nos recuerda. Ya no seremos recordados como personas activas y comprometidas, sino como débiles, inútiles, patéticos incluso».

El artículo tuvo un eco mediático inesperado para su autor, que fue criticado desde por quitar valor al papel social de los mayores hasta por ser «profundamente inhumano», según un columnista de Los Angeles Times,⁹ que vio en el texto una sugerencia sobre cómo priorizar el uso de los recursos sanitarios.

El debate trajo a colación la figura del experto estadounidense en bioética Daniel Callahan, quien en 1987 —cuando tenía cincuenta y siete años— escribió un polémico libro, Setting Limits: Medical Goals in an Aging Society (Poner límites: los fines de la medicina en una sociedad que envejece),* en que apostaba por restringir la atención sanitaria a los mayores. En su opinión, a partir de los alrededor de ochenta años, los pacientes debían recibir tratamientos que paliaran el sufrimiento, pero no someterse a costosos procedimientos médicos, por mucho que éstos pudieran salvar sus vidas. Para Callahan —al menos para el Callahan de finales de los ochenta—, la sociedad debe más a los jóvenes que a los viejos, los cuales han tenido ya una larga vida y por tanto deben estar preparados para abandonar el mundo con dignidad. En declaraciones a The New York Times de 2008 —el artículo se titulaba «How Old Is Too Old for Lifesaving Surgery?»*¹⁰ «¿Cuándo se es demasiado viejo para una cirugía capaz de salvar la vida?»—, Callahan decía: «El mayor cambio de los últimos cuarenta años es que no hay límites. No hay nada que no podamos hacer por un anciano y hay una gran presión para hacerlo todo. Esto se considera progreso, y se atribuye al escepticismo la discriminación por edad [ageism]. Pero no podemos seguir así. No nos podemos permitir los costes que esto supone. Y es el dilema más duro de nuestra sociedad, porque no hay una buena forma de salir de él excepto diciendo no».

Con ocasión de la publicación del texto de Emanuel en The Atlantic más de un comentarista recordó que el propio Callahan se sometió a una cirugía cardíaca —cara por definición— cuando tenía setenta y nueve años.

En cualquier caso, Emanuel insistió una y otra vez, en distintos foros, en que su objetivo no era otro que hacer reflexionar sobre cómo se desea terminar la propia vida. Él no es que vaya a pedir la eutanasia a los setenta y cinco años. Simplemente, tras su carrera como oncólogo, se muestra escéptico respecto a que vaya a haber pronto una cura contra el envejecimiento, un hipotético fármaco capaz de alargar la vida con salud y reducir el período de dependencia. «No, no pienso tomar metformina», dijo tajantemente Emanuel a Nir Barzilai en una mesa redonda.¹¹ Tampoco —si mantiene posiciones— se someterá a quimioterapia, ni tomará antibióticos, ni fármacos para controlar el colesterol.

LA VIDA FUTURA

La postura de Emanuel no es desde luego mayoritaria. De hecho, son bastante más habituales los debates en torno al problema, digamos, contrario. A saber: ¿cómo organizaremos la vida cuando supere con mucho el siglo de duración?

Para empezar, hay algo que todo el que se asoma a la cuestión —economistas, demógrafos, geriatras— parece dar por hecho: la edad de jubilación se retrasará. ¿Noticias buenas o malas? Los académicos, investigadores y, en general, quienes unen vocación y trabajo estarán encantados. El resto, quién sabe. Éste no es el lugar para analizar este punto, aunque sí quizá para hacer referencia a una de las propuestas del innovador James Vaupel: alargar la vida laboral, sí, pero sin aumentar la carga total de trabajo. El trabajo cuantificable en términos de producción de riqueza se distribuiría a lo largo de más tiempo, y dado que en conjunto no aumenta, en determinadas etapas vitales podría reducirse; por ejemplo, durante el período reproductivo. De esa forma, dice Vaupel, se incluiría en la cesta de aportaciones a la sociedad el trabajo de cuidar a los niños.

Vaupel expuso esta idea ya en su artículo de 2010 en Nature, «Biodemography of Human Aging» [«Biodemografía del envejecimiento humano»]: «Si una persona joven supiera que probablemente vivirá más de cien años, y que vivirá noventa, o noventa y cinco de esos años en buenas condiciones físicas y mentales, probablemente preferiría pasar su vida de forma diferente a como la mayor parte de la gente vive hoy. En muchos países, en especial [...] donde la esperanza de vida es alta, la gente trabaja mucho a la edad en que podría tener hijos y pasar tiempo con ellos, y después se retira cuando sus hijos ya no necesitan atención constante. Dedicar dos o más décadas a la educación, las siguientes tres o cuatro décadas a tratar de compaginar trabajo y familia, y después dedicarse al ocio durante unas probables cuatro décadas puede parecer menos apetecible que distribuir de otra manera, a lo largo de una vida más larga, la educación, el trabajo, la crianza de los hijos y el ocio».¹²

Para Vaupel, a los jóvenes se les puede permitir «trabajar menos horas a la semana», puesto que lo compensarán cuando sean más viejos. «El siglo XX ha sido un siglo de redistribución de la riqueza; el siglo XXI será probablemente un siglo de redistribución del trabajo.»

Una experta en bioética que definitivamente no piensa como Callahan según ha declarado expresamente es Inez de Beaufort, catedrática en el Erasmus Medical Center de Róterdam, en los Países Bajos. En 2011, en una mesa redonda en el Centro de Cultura Contemporánea de Barcelona¹³ en la que también participaba Maria Blasco, De Beaufort se preguntó si todos sentiríamos esa necesidad tan acuciante de combatir los efectos del paso del tiempo si la sociedad atribuyera a la vejez valores más positivos que en la actualidad. Ella, no obstante, reconoce que desde luego le gustaría ser más joven —sin llegar a la adolescencia, eso sí—, y no duda de que antes o después será posible escoger vivir más tiempo.

¿Qué dilemas éticos planteará esa situación? Para ayudar a visualizarlo, De Beaufort recurrió a un frasco de pastillas multicolores que mostró a la audiencia: «Supongamos que he desarrollado una píldora que te da veinticinco años de vida extra en buenas condiciones gracias a su potente efecto rejuvenecedor; no tiene efectos secundarios —las píldoras imaginarias nunca los tienen— y basta con tomar una al día. ¿La tomarían ustedes, si les fuera ofrecida? Y ¿en qué argumentos basarían su decisión?».

La primera pregunta que, en su opinión, deberían plantearse los candidatos a superlongevos, es si tomarían la píldora por deseo propio o por la presión social. «Algunos dicen que en las sociedades occidentales estamos forzados por las expectativas sociales: la presión para parar el proceso de envejecimiento es muy, muy fuerte.»

Otra cuestión es si caeríamos en la inactividad, es decir, si dejaríamos de sentir el impulso de hacer cosas porque, total, habría mucho tiempo para hacerlas. Una idea no lejana del ya mencionado «El inmortal», de Jorge Luis Borges. De Beaufort cita un informe elaborado en 2003 por el Comité de Bioética de la Presidencia de Estados Unidos, titulado Beyond Therapy: Biotechnology and the Pursuit of Happiness¹⁴ [Más allá de la terapia: biotecnología y búsqueda de la felicidad ], y que dice: «Muchos de nuestros mayores logros son impulsados [...] por la sensación de tener sólo un tiempo limitado. Un horizonte mucho más distante, una sensación de disponer de un tiempo esencialmente sin fin, podría hacer que nos sintiéramos menos inclinados a actuar con urgencia. ¿Por qué no dejar para mañana lo que podrías hacer hoy, si hay un número ilimitado de mañanas? El sentido del tamaño y la forma de nuestro futuro —nuestra esperanza de vida— es un elemento que determina cómo actuamos y pensamos en el presente». Para De Beaufort esa visión es demasiado pesimista, porque incluso aunque tengamos más tiempo no seremos inmortales: «Siempre nos puede caer un rayo o atropellar un autobús; no creo que perdamos el empuje de querer hacer cosas. [...] Todo lo contrario, podríamos sentir el impulso de hacer más».

La tercera cuestión es: ¿nos aburriremos? Esta experta aplica la pregunta a la vida afectiva y laboral. ¿Se puede estar un siglo casado con la misma persona o haciendo el mismo tipo de trabajo? De Beaufort apuesta por un futuro en que las personas tengan varias familias sucesivas, y quizá también varias carreras y vidas laborales. Sin duda, «necesitaremos nuevas estructuras sociales», advierte esta experta.

También habla De Beaufort del ciclo vital. ¿Alterará y desvirtuará una vida más larga los ciclos vitales naturales? «No lo creo: mi hija siempre será mi hija, y siempre habrá madres y abuelas. Parece bastante posible alargar las distintas etapas sin por ello perder completamente la noción del ciclo.» Y ¿qué hay de lo natural? «¿Es malo tomar la píldora porque estamos yendo en contra de lo natural, de lo que es normal?» La cuestión es, por supuesto, qué es normal. «No está claro en absoluto. La esperanza de vida que ahora es normal no tiene nada que ver con la que era normal hace un siglo.» A todo esto, ¿el que algo sea natural lo hace más aceptable moralmente? «Encuentro esta postura muy cuestionable. El cáncer de próstata es bastante normal en hombres mayores, ¿significa eso que es moralmente bueno? La demencia también es normal con la edad, y no hay argumentos contra el desarrollo de tratamientos contra el alzhéimer.»

Está igualmente el argumento de la aceptación: hay que aceptar que nos hacemos viejos. Es lo suyo, lo mismo que las enfermedades y molestias que implica. Y es cierto que «todos contemplamos con una cierta tristeza a aquellos que luchan con todas sus fuerzas para escapar del envejecimiento y fallan miserablemente. Pero... ¿y si lo consiguieran? ¿Y si realmente lograran vencer al envejecimiento, hasta el punto de que fuera prácticamente imposible adivinar su edad? Lo que nos parece triste es el fracaso, no el intento en sí».

Respecto a la idea de que los mayores bloquean el paso a las generaciones más jóvenes y además necesitan atención, De Beaufort recuerda que si los mayores están bien son perfectamente capaces de cuidar de sí mismos. Pero admite que es un problema real la posibilidad de que las generaciones más viejas dejen de aportar una visión creativa y nueva: «Entonces no veo otra solución que el retiro obligado», señala.

Deja para el final uno de los puntos que considera más graves: ¿quién tendrá acceso a la píldora projuventud? ¿Los más ricos? ¿Aquellos para quienes decidamos que es una necesidad y no un lujo? ¿Y cómo lo decidimos? ¿Por sorteo? Por sorprendente que parezca esa última es para De Beaufort la opción más justa: el sorteo. Una lotería de la longevidad. Así lo pensaba en 2011 y así lo piensa ahora, según me dijo por teléfono. Quién sabe. El Gordo de Navidad cobraría un sentido enteramente nuevo.

En cuanto al dibujo del futuro que hace Maria Blasco, no es desde luego menos ambicioso que los De Beaufort o Ginés Morata. Maria apuesta por que, en nuestro esfuerzo por vivir más sanos y vivir más, acabaremos alterando la función de nuestros genes y «reajustando así nuestra propia longevidad como especie». Ningún dilema ético al respecto: «Obviamente esto también es natural, pues somos una especie natural, y quizá tengamos por delante el reto de inventar otro modo de perpetuar nuestra especie».

«Puede que los humanos le demos completamente la vuelta al diseño que la naturaleza hizo de nosotros —prosigue—. Somos una especie cuya estrategia evolutiva es estar plenamente funcionales hasta la edad reproductiva, y que después deja de invertir en los mecanismos que nos mantienen jóvenes. Nuestra estrategia es “da igual que los individuos se mueran después de que ya se han reproducido; con sus hijos se consigue que la especie como tal sea potencialmente inmortal”. Pero ¿por qué no puede ser otra la estrategia? La misma que tienen los organismos que no envejecen (algunas plantas, ostras, etcétera)? Quizá los humanos averigüemos cómo tener una vida potencialmente indefinida.»

Capítulo 10

CONTINUARÁ...

La primera meta volante: combatir el alzhéimer con telomerasa

El laboratorio del Grupo de Telómeros y Telomerasa del CNIO no ha cambiado apenas en el tiempo de elaboración de este libro. El ambiente aquí esta tarde es muy parecido al que encontré hace ya casi un año, la tarde en que el joven investigador Christian Bär me habló de ratones que sobrevivían al infarto gracias a un novedoso tratamiento con telomerasa. Alta ocupación, mucha actividad, espacio densamente aprovechado. En este lugar, de ocho de la mañana a ocho de la tarde —o más—, una veintena de personas despliega estrategias para sacar a la luz —metafóricamente— procesos que ocurren en el interior profundo de las células, fuera del alcance de los sentidos humanos.

En la escala de la realidad a la que nuestros ojos están ajustados, lo que contienen los platillos de laboratorio son simplemente líquidos de un color u otro. Pero las poderosas técnicas de la biología moderna desvelan en ellos células; y dentro de las células, sus núcleos; y dentro de los núcleos, su ADN; y en el ADN, los genes, hechos a su vez de las cuatro bases nucleicas (G, A, T, C)... Los biólogos acceden al mecano microscópico del que estamos hechos y aprenden a manipularlo. Saben ya que la salud del organismo entero puede depender de que una minúscula pieza esté mal colocada.

Pero me he desviado del hilo conductor. Lo que quería contar es que en este laboratorio, como probablemente en cualquier otro de biología molecular, lo realmente importante no se ve a simple vista.

Por eso sería un error concluir que si el escenario actual es como el de hace un año, es que nada ha cambiado. Porque sí que ha habido novedades importantes. En concreto, una: los investigadores han empezado a usar el gen de la telomerasa para tratar varias enfermedades. Hace un año, Bär aplicó esa estrategia al infarto, y ahora hay ya otros cuatro experimentos que emplean la misma técnica contra la fibrosis pulmonar idiopática, contra la anemia aplásica y contra uno de los fantasmas más temidos de la sociedad longeva, las enfermedades neurodegenerativas.

La creadora de esta estrategia, la terapia génica con el gen de la telomerasa, es Maria Blasco. Queriendo entender la trastienda, la cocina de lo que puede acabar siendo una nueva vía de ataque eficaz contra las enfermedades del envejecimiento, en algún momento de la preparación de este libro pedí a Maria Blasco una descripción de su rutina. Su respuesta me confirmó algo que sospechaba, y que ahora que acaba el libro puedo contar: si hay un rasgo que destaca en ella, es el sólido principio de que vale la pena esforzarse lo que haga falta para conseguir lo que se quiere —ella cumple sobradamente la condición inicial, que es por supuesto tener muy claro qué se quiere.

«Mis días son muy complejos —describe Maria—. La buena organización es clave para hacer que funcionen los engranajes del CNIO y del Grupo de Telómeros y Telomerasa. Afortunadamente, en ambos casos tengo grandes equipos. No estoy sola. Cada día tengo una media de unos cincuenta e-mails que contestar personalmente, y varias reuniones fuera o dentro del CNIO sobre asuntos relacionados con la dirección del CNIO (reuniones con el equipo de gestión del CNIO, con los órganos de asesoramiento científico; búsqueda de nuevas alianzas con empresas, hospitales u otras instituciones; divulgación de la actividad del CNIO; y, últimamente, promoción de la campaña de filantropía individual Amigos del CNIO).

»Hasta hace unos años solía reunirme con todos los miembros del grupo una vez por semana. Conforme he ido consolidando mi equipo esto ya no hace falta. Tengo séniors que me ayudan a supervisar al grupo, y yo mantengo un contacto diario con varios miembros del grupo. Siempre hay tres o cuatro proyectos a los que dedico atención diaria: fundamentalmente, miro y evalúo resultados y organizo la investigación. Escribo los trabajos científicos con ayuda de los demás autores, dándoles el enfoque global, y el estilo y calidad propios de mi grupo.

»Todo esto hace que no pare ni un segundo desde que entro hasta que salgo del CNIO. Por las mañanas, antes de llegar al CNIO, me ocupo de mi hijo, desayunamos y lo llevo al colegio los días que está conmigo. A la hora de comer paro cinco minutos. Cuando salgo del CNIO (algunos días un poco más pronto para ir a recoger a mi hijo al colegio), continúo con los e-mails, las llamadas y el trabajo desde casa.»

En el programa Entre probetas, de Radio 5 (RNE) —el mismo en que estaba Ginés Morata— preguntaron a Maria Blasco cómo mantiene un grupo tan productivo como el suyo dirigiendo a la vez el CNIO. Respondió que eso debe ser entendido como lo normal: «Para que un centro de investigación como el CNIO esté siempre a la cabeza tiene que estar liderado por alguien que sepa lo que es la investigación, que sufra lo que es la investigación y que sea capaz de ser un líder en el mundo de la investigación».

¿Cómo es el mundo de la investigación? En estas páginas hemos retratado una comunidad competitiva, que hace anuncios triunfalistas que a menudo no se cumplen, que comete errores por prejuicio, ignorancia o ambición, que a veces se mueve por intereses distintos a la pura búsqueda del conocimiento o de una medicina mejor. Pero también una comunidad que empieza a entender qué es el envejecimiento y que se esfuerza por conseguir no ya que vivamos muchos más años, sino que los que vivamos, los vivamos jóvenes. Una comunidad que no tiene fronteras, integrada como está por miles de personas que juegan al mismo rompecabezas, aunque no se hayan visto nunca, y que cuando tiene un buen resultado genera una ola universal de admiración y maravilla. Una comunidad que se une de forma casi fraternal ante el wow de un descubrimiento.

EN CONSTRUCCIÓN

En el rincón de la comunidad de investigadores del envejecimiento que representa el Grupo de Telómeros y Telomerasa del CNIO, quienes están ahora a pie de experimento investigando el potencial de la terapia génica con telomerasa son sobre todo Christian Bär, Juan Manuel Povedano y Kurt Whittemore.

Christian ya no está en el laboratorio de Maria; tras sus resultados en Madrid ha recibido una oferta muy atractiva para establecer su propio grupo, en la Hannover Medical School, en Alemania. Pero sigue implicado en la investigación que inició en el CNIO sobre la anemia aplásica, una enfermedad causada por el mal funcionamiento de las células madre de la sangre.

Los glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas, las células que componen la sangre, provienen de las células madre de la sangre; una disfunción en las células madre se traduce en un menor número de esas células hijas, lo que da lugar a síntomas de diversa gravedad —desde fatiga y debilidad hasta hemorragias— e incluso letales. La idea de tratar la anemia aplásica con telomerasa se basa en la hipótesis de que las células madre de la sangre podrán funcionar de nuevo si se logra reparar sus telómeros.

Para saber si efectivamente es así, Christian Bär primero usó unos ratones —también creados por Maria Blasco y otro científico alemán de su grupo, Fabian Beier— que padecen una enfermedad lo más parecida posible a la anemia aplásica humana, con defectos en las células madre de la sangre. Christian aplicó la terapia génica con telomerasa a estos ratones con el objetivo de probar su potencial terapéutico y aumentar su supervivencia.

Ya hay resultados preliminares, pero aún queda trabajo por delante. «Los enviamos a publicación, y estamos trabajando ahora con las preguntas que nos han planteado los revisores —explica Juanma Povedano—. Tenemos para varios meses.» El proceso de revisión entre pares es uno de los pilares de la ciencia. Antes de publicar los trabajos que envían los investigadores, las revistas científicas piden a otros investigadores de la misma área que los evalúen; estos revisores —se les llama referee, «árbitro» en inglés— controlan que el trabajo es cuando menos correcto y opinan sobre el interés de publicarlo. Forma parte de la rutina científica el que los revisores planteen preguntas a los autores.

Povedano es estudiante de doctorado, uno de los miembros más jóvenes del grupo. Llegó incluso antes de terminar la carrera. En 2011, siendo delegado estudiantil, invitó a Maria a dar una charla en su universidad, la Universidad de Alcalá, y aprovechó la ocasión para preguntarle si podía hacer prácticas en su grupo. Las hizo en el verano de cuarto a quinto de carrera. Ya licenciado obtuvo una beca del Ministerio para hacer la tesis. Se siente privilegiado y se le nota en el entusiasmo. Está ayudando en el trabajo de la anemia aplásica desde que Christian está en Alemania, pero lo suyo es la fibrosis pulmonar idiopática.

Como contamos en el capítulo 6, la fibrosis pulmonar idiopática provoca una pérdida progresiva de la capacidad respiratoria y puede ser letal en pocos años. En 2015, Juanma Povedano y Paula Martínez demostraron que el daño en los telómeros en una población de células del tejido pulmonar es un agente causal de la enfermedad; el trabajo tuvo un gran impacto en la comunidad científica y ya han contactado con ellos empresas farmacéuticas interesadas en desarrollar estrategias contra esta enfermedad. Ahora tratan de demostrar que restaurando los telómeros, tratando a los animales con telomerasa, la enfermedad revierte. Es también trabajo en curso que el grupo de Maria Blasco lleva a cabo dentro del programa Extending the Innovation with Academia, de Roche Internacional, que tiene desde 2012 un acuerdo marco con el CNIO. Maria apostilla, orgullosa: «El CNIO es el único centro español en este prestigioso programa internacional, y el tercero europeo; la mayor parte de las instituciones participantes están en Estados Unidos e Israel, que son polos mundiales de la innovación».

Kurt Whittemore es un investigador posdoctoral estadounidense. Llegó en septiembre de 2014 atraído por los resultados del grupo y se metió de lleno en la boca del lobo: alzhéimer y párkinson. Sabe que es arriesgado, pero si sale bien la idea de tratar con telomerasa estas enfermedades neurodegenerativas... entonces sí que será un wow.

«Es realmente interesante, vale la pena trabajar en esto —me dice—. La gente está envejeciendo y teniendo toda clase de problemas. Y parece que ahora, por primera vez en la historia, realmente tenemos el conocimiento y estamos empezando a desarrollar la tecnología para tratar de hacer algo al respecto. Seguramente, la telomerasa por sí misma no representará la cura completa y definitiva del envejecimiento, pero sí juega un papel importante en el proceso de envejecimiento, y es el tipo de mecanismo sobre el que se puede intervenir para mejorar la salud.»

El principio de sus experimentos es similar a los de la anemia aplásica, la fibrosis y el infarto: se buscan o desarrollan modelos animales de las enfermedades en cuestión, mediante la terapia génica se lleva al órgano correspondiente el gen de la telomerasa y se observan los efectos en el organismo entero, en el tejido y en los propios genes. En los ratones con alzhéimer y párkinson, el virus con la telomerasa se inyecta directamente en el cerebro de los animales; Kurt Whittemore ya ha empezado a hacerlo, y también los primeros tests de comportamiento: mide lo que tardan los ratoncillos en descubrir la salida a un laberinto, el tiempo que observan un objeto nuevo, si se retuercen mucho o poco cuando se les cuelga brevemente de la cola. Habrá que esperar al menos a finales de 2016 para saber los resultados.

Si son buenos, se habrá dado un paso más para mejorar la salud de las personas. Si no lo son... «algo habremos aprendido», dice Whittemore. Hace un gesto de encogimiento de hombros que no significa indiferencia, sino más bien optimismo: si esta vía no funciona, encontraremos otra.

Maria también lo cree. «En el futuro viviremos más. Viviremos más porque viviremos mejor. Habremos conseguido evitar enfermedades que generan mucho sufrimiento, y, como las claves de estas enfermedades son también las claves del envejecimiento, seremos más longevos.»

En el futuro moriremos jóvenes. A los 140.

¿O quizá más?

Epílogo

EN EL UMBRAL

Por Rosa Navarro Durán

Rosa Navarro Durán (Figueras, Gerona, 1947) es especialista en literatura española de la Edad de Oro y catedrática de Literatura Española de la Universidad de Barcelona.

Los mitos pueden leerse de muchas formas, pero nadie duda de que contienen intensas ideas, fruto de largas reflexiones del ser humano sobre sí mismo, su situación en la tierra, su condición efímera y su navegar por el hondo piélago de la existencia. Por ello no está mal recordar algunas de las figuras que en esa summa de pensamiento tuvieron que ver con el asunto de este apasionante libro que se ofrece al lector: el envejecimiento. Él mismo es un oxímoron porque habla de una de nuestras más persistentes obsesiones y lo hace de una forma revolucionaria, totalmente nueva. Y ese amanecer científico en asunto tan antiguo nos lleva precisamente a la Aurora.

La Aurora —Eos— es hija de Hiperión, y su cotidiano trabajo consiste en abrir la puerta del cielo para que salga el carro del Sol. Un día se enamoró de un hermoso troyano, Titón, e imitando lo que Zeus suele hacer, lo raptó y se lo llevó con ella. Más constante en su amor que el dios de dioses, decidió pedirle a él que el joven pudiera evitar la muerte, que fuera, como ella, inmortal. Pero —¡ay!— se olvidó de pedir para Titón otro don: la eterna juventud; y ese apuesto joven empezó a envejecer y lo hizo eternamente. «La blanca Aurora con la blanca mano / abre las rojas puertas del Oriente», dice el poeta Luis Carrillo y Sotomayor, pero Góngora ve la misma hora de otra forma: «huyendo la Aurora / las canas de Titón». Cuentan que Titón acabó en canasta de mimbre como si fuera un niño y que la Aurora, al fin, lo metamorfoseó en cigarra, eterno en la naturaleza. No hay más que escuchar su canto rechinante una tarde de verano calurosa en pleno bosque, repetido en el de otras mil, y podremos leer en su zumbido colectivo la insistencia en la airada protesta por ese fatal olvido de la diosa de los dedos rosados.

Frente a ese eterno viejo que vemos junto al Amanecer siempre renovado —los dos forman la antítesis mitológica de una pareja—, aparece otro viejo famoso por serlo, y también por la sabiduría y sensatez que lo caracterizan al haber vivido tanto: el anciano y sabio Néstor.

Néstor vivió el tiempo de más de tres generaciones, y debió este privilegio precisamente a que Apolo, el Sol, le entregó a él el espacio de vida que, junto a Diana, le había arrebatado a sus primos. Pero mejor es empezar por el comienzo, por Níobe, la tía del prudente Néstor. Ella no lo fue nada.

La rica tebana no quiso venerar a Latona, la madre de los flechadores Apolo y Diana, porque decía que ella tenía siete hijos y siete hijas, ¡y Latona solo dos!, la veía como una madre sin hijos a su lado. La diosa, furiosa, se quejará a Apolo y Diana; y ellos sacarán su arco y sus flechas y apuntarán a esos jóvenes: uno tras otro irán cayendo primero los siete hijos, muertos por las flechas de los dos dioses.

Pero la madre, a pesar de su terrible desconsuelo, mantiene su insensato orgullo, ¡aún le quedan siete hijas! Se oye de nuevo el silbido de las flechas —de la enfermedad— y una tras otra caen ahora ellas, muertas. Níobe se abraza desesperadamente a la más pequeña gritando: «¡Déjame solo a una, a la más pequeña!». Pero la vida de esta acaba antes que su grito. El dolor convierte a la madre en estatua de mármol, y cuentan que todavía la piedra sigue llorando.

Apolo dio los años que habrían vivido los hijos de Níobe a Néstor, su primo, que fue el más longevo de los héroes y aprendió así el arte de la discreción y de la prudencia. No hay más que ver la energía que conserva a pesar de sus muchos años cuando va a despertar a los héroes griegos en el tapiz de la Ilíada, obedeciendo al rey Agamenón que ha ido en su busca. Diomedes le dice «Eres infatigable, anciano, y nunca dejas de trabajar. ¿Es que no hay otros aqueos más jóvenes que vayan por el campo y despierten a los reyes? ¡No se puede contigo, anciano!». Néstor sobrevivirá a la guerra de Troya, y va a seguir actuando en otro espacio literario, el de las aventuras de la Odisea. A él acudirá Telémaco para preguntarle por su padre Ulises porque se lo ordena Palas Atenea, la diosa de la sabiduría: «Ruégale tú mismo que te diga la verdad, y no mentirá porque es muy sensato». Nada se sabe de su muerte porque él está en los bellos versos de los poetas para ser el más longevo y para mantener, a pesar de sus años, su fortaleza, su inteligencia, su memoria. Sabe, actúa y aconseja.

En los versos de los poetas grecolatinos se canta solo la muerte de los bellos jóvenes, malogrados, y su muerte se ve siempre como frágil verticalidad segada; no como harán los cristianos, que imaginan la vida como horizontalidad que fluye hasta desembocar en el mar, que es el morir. Virgilio canta la muerte del joven Euríalo y lo ve como purpúrea flor, cortada por la reja del arado, y Ovidio une violetas, adormideras y lirios pisoteadas en un regado jardín para describir la belleza del rostro moribundo del joven Jacinto y su cabeza caída sobre el hombro. Así somos los seres humanos, frágiles como flores, como espigas, cuya línea enhiesta, vertical, destruyen la lluvia, el viento, la reja del arado; ellos hacen que apoyemos nuestra cabeza en la tierra, a la que regresamos. Pero la belleza que la comparación subraya en estos versos solo es patrimonio de la juventud. A la vejez no se la canta, se la satiriza.

Avistado, pues, el final, no puedo dejar de mencionar a otro héroe griego, al astuto e inteligente Ulises, cuya protectora es Palas Atenea. Sabe urdir historias verosímiles al instante para poder salir airoso de todo atolladero, ¡hasta a Atenea le contó una falsa historia de su vida!, bien es cierto que no la había reconocido. A él se le debe la invención del caballo de Troya, que permitió a los griegos ganar la guerra.

Está ahora en la isla de Ogigia, cuidado por la hermosa ninfa Calipso; ha llegado a ella tras sobrevivir al naufragio de su nave, que acabó con la vida de todos sus compañeros. Calipso, la de las bellas trenzas, le ha ofrecido dos dones únicos si se queda con ella: la eterna juventud y la inmortalidad. ¿Dudaríamos nosotros en aceptarlos? Pues Ulises llora junto al mar día tras día porque quiere regresar a Ítaca, en donde le están esperando la fiel Penélope, su hijo Telémaco, su padre Laertes... Por verlos, por seguir siendo él mismo, el sagaz Ulises renuncia a esa juventud eterna y a esa vida sin término. Y, gracias a los dioses, compadecidos —y al decreto de su hado—, verá de nuevo a sus amigos, a su familia en su tierra, después de superar peligrosísimos escollos y vivir una auténtica odisea: él es Odiseo, Ulises.

Antes de invitar al lector a reflexionar sobre este libro, en donde se revela la causa de la vejez —el lugar menguante en donde se la ve crecer—, de esa vejez que no se canta, pero que se prefiere a no vivirla, voy a evocar a los Hiperbóreos, que viven más allá del lugar en donde sopla el Bóreas, el frío viento del norte.

A su país fue Apolo —el Sol— nada más nacer aunque Zeus le había ordenado que fuera a Delfos, y allí suele volver y canta sus propios himnos acompañado por la lira. Y no nos extraña esa predilección del Sol porque el país de los Hiperbóreos es el lugar ideal, utópico, con un clima templado, dos cosechas al año; ellos son amables, cordiales, simpáticos, buena gente y... gozan de una longevidad extrema. Cuando los viejos deciden que ya han disfrutado suficientemente de la vida, se lanzan al mar desde lo alto de un acantilado; pero lo hacen contentos porque van en busca de un final que saben feliz.

El cierre de este libro sintetiza los apasionantes descubrimientos científicos de Maria A. Blasco y lo hace con las atractivas palabras de Mónica G. Salomone: «En el futuro moriremos jóvenes. A los ciento cuarenta. ¿O quizás más?». La ciencia lo logrará, pero a las personas les quedará por conseguir lo que alcanzaron los Hiperbóreos: ser felices.

AGRADECIMIENTOS

Una palabra de ánimo en el momento justo, una buena crítica, la aclaración de una duda que bloquea el flujo de la narración... Estos y otros intangibles han sido importantes en la construcción de este libro. Muchas gracias a Manuel Serrano, Juan Carlos González Sánchez, Amparo Garrido, Rebeca Santamaría, Miren del Río Gaztelurrutia y Cándida González Afonso, por sus sugerencias y comentarios sobre el manuscrito. Águeda M. Tejera y Nora Soberón fueron generosas en sus explicaciones sobre el trabajo en el laboratorio. También agradecemos su ayuda al Centro de Día Municipal «Leñeros», del Ayuntamiento de Madrid. La ayuda de Victoria López Álvarez con la bibliografía resultó esencial, al igual que la eficacia de María Jesús Alcamí. En el plano científico, Isabel Fariñas aportó información de gran utilidad.

GLOSARIO

ácidos grasos monoinsaturados. Ácidos grasos de cadena carbonada que poseen una sola insaturación en forma de doble enlace en su estructura. Disminuyen el colesterol malo y aumentan el colesterol bueno, y presentan también una acción vasodilatadora.

alzhéimer. Enfermedad degenerativa del cerebro con una pérdida global de las capacidades cognitivas y que se caracteriza por la acumulación de β-amieloide, unas estructuras proteicas destructoras de las neuronas.

aminoácidos. Moléculas que contienen un grupo carboxilo y un grupo amino. Son los bloques básicos para la construcción de las proteínas.

anemia aplásica. Trastorno por el que la médula ósea no puede producir células sanguíneas. Se relaciona con la pérdida de función de las células madre de la médula ósea.

anemia aplásica idiopática. Es la anemia aplásica de la que se desconoce la causa.

anorexia. Trastorno de la conducta alimentaria con una pérdida deliberada de peso.

anticipación genética. Es un fenómeno que consiste en un patrón de herencia en el que un determinado trastorno va apareciendo en las sucesivas generaciones a una edad más temprana y de modo más severo.

antioxidantes. Sustancias que protegen las células de los daños que causan los radicales libres.

bacteriófago. Agente o virus que infecta y se reproduce en el interior de las bacterias.

bases en la molécula del ADN. Son compuestos orgánicos cíclicos que incluyen dos o más átomos de nitrógeno. Son unos de los bloques básicos para la construcción de la doble hélice del ADN.

biomarcador. Son unas sustancias o características de nuestro material genético que pueden medirse objetivamente (por ejemplo, la longitud de los telómeros) y que nos indicarían que un proceso biológico es normal o patológico.

blastocisto. Es un embrión que se ha desarrollado durante 5 o 6 días tras la fertilización. El blastocisto contiene las denominadas células madre pluripotentes de origen embrionario que son capaces de dar lugar a todos los tipos celulares de un organismo completo.

bulimia. Trastorno alimentario y psicológico en el que se consume comida en exceso en periodos de tiempo muy cortos, con posterior arrepentimiento y en el que se elimina el exceso a través de vómitos y laxantes.

células madre. Son aquellas células dotadas simultáneamente de la capacidad de autorrenovación y de originar células hijas que se convertirán finalmente por diferenciación en tipos celulares especializados.

células tumorales. Véase tumores.

cirrosis hepática. Es la consecuencia final de muchas enfermedades hepáticas crónicas que lleva a la pérdida de la arquitectura normal del hígado y a una disminución de sus funciones. Se caracteriza por el remplazamiento de las células que ejercen las funciones normales del hígado por cicatrices fibróticas.

clonación de genes. Conjunto de métodos experimentales que se utilizan para ensamblar moléculas de ADN y lograr su copiado en organismos receptores.

cromosomas, extremos de los. Véase telómeros.

daño oxidativo. Véase estrés oxidativo.

demencia senil. Alteración cerebral de carácter irreversible que normalmente aparece en la tercera edad, provocando la disminución de la capacidad intelectual del paciente.

diabetes. Enfermedad en la que los niveles de glucosa (azúcar) de la sangre están muy altos. En la diabetes tipo 1, el cuerpo no produce insulina. En la diabetes tipo 2, el cuerpo no produce o no usa la insulina adecuadamente.

disqueratosis congénita. También llamada «síndrome de Zinsser-Cole-Engman». Es una enfermedad hereditaria poco frecuente (rara) que se caracteriza por anormalidades de la piel y de las uñas, así como desarrollo de anemia aplásica. A nivel molecular se caracteriza por presencia de telómeros extremadamente cortos.

edad biológica. Es la que se corresponde con el estado funcional de nuestros órganos comparados con patrones estándar para una edad determinada.

epigenética. Es el estudio de alteraciones en la expresión de genes que no se encuentra en la secuencia del ADN.

epigenoma. Regulación del genoma del ADN a través de modificaciones en el ADN o en las proteínas asociadas al ADN y que se encargan de activar y desactivar los genes.

esperanza de vida. Es la media de la cantidad de años que vive una determinada población en un período determinado.

esperanza de vida al nacer. Estimación del promedio de años que viviría un recién nacido con los patrones de mortalidad vigentes en cada momento.

estrés. Respuesta fisiológico-emocional del organismo que activa mecanismos de defensa ante una situación amenazante o un estado de tensión.

estrés oxidativo. Todos los procesos por los cuales se generan especies de oxígeno reactivo, que a su vez pueden dañar elementos esenciales como el ADN o las proteínas.

everolimus. Medicamento para el tratamiento de varios tipos de cáncer y también para evitar el rechazo de órganos trasplantados.

fenotipo. Cualquier característica o rasgo observable de un organismo, resultado de la expresión de los genes así como de la influencia de los factores ambientales.

fibroblasto. Es la célula más común y menos especializada del tejido conjuntivo. Los fibroblastos pueden compensar la pérdida de células funcionales especializadas de distintos tejidos como el corazón, el pulmón o el hígado, dando lugar a patologías conocidas como fibrosis.

fibrosis pulmonar. Es una enfermedad pulmonar intersticial caracterizada por la sustitución de tejido pulmonar por tejido conectivo (principalmente fibroblastos).

fluoróforo. Es un componente de una molécula que hace que ésta sea fluorescente. Es importante en el campo de la bioquímica y de los estudios sobre proteínas o en el análisis de ADN.

gen. Partícula de material genético que junto con otras, se halla dispuesta en los cromosomas y codifica otras moléculas (RNAs o proteínas) que realizan las distintas funciones celulares y del organismo. Los genes determinan la herencia.

genoma. Conjunto de la información genética, codificada en una o varias moléculas de ADN.

genotipo. Conjunto de los genes que existen en el núcleo celular de cada individuo.

geriatría. Rama de la medicina que se ocupa de estudiar la vejez y todos los trastornos que conlleva.

gerontología. Estudio de la salud, la psicología y la integración social y económica de las personas que se encuentran en la vejez.

glucosa. Carbohidrato que está relacionado con la cantidad de azúcar que el organismo es capaz de absorber a partir de los alimentos y transformar en energía.

infarto de miocardio. Muerte de células cardíacas originada por un bloqueo de la irrigación al corazón que origina una cicatriz fibrótica que produce una parada o una grave alteración del ritmo de los latidos.

inmunosupresores. Fármacos que se utilizan en la prevención del rechazo de los trasplantes y en algunas enfermedades autoinmunitarias.

insulina. Hormona que se produce en el organismo de manera natural y que funciona como una llave que abre las células y ayuda a que el azúcar entre desde la sangre.

laminas. Son las proteínas en las cuales se basa la composición de la lámina nuclear y presentan una codificación por tres genes diferentes.

línea germinal. Sus células contienen el material genético (genoma) que será transmitido a la generación siguiente. Una mutación en estas células puede transmitirse a la descendencia con el riesgo de abortos, enfermedades hereditarias y malformaciones.

linfocito. Célula sanguínea mononucleada que tiene un papel fundamental en la respuesta inmunológica y que se encuentra normalmente en la sangre y en los órganos linfoides.

longevidad. El periodo de vida de un organismo. La longevidad es muy diferente en distintas especies animales y vegetales.

marginotomía. Teoría que explica que el acortamiento de los telómeros que se produce en cada ciclo de replicación del ADN, cada vez que se divide una célula, lleva asociado un número determinado de divisiones, una especie de reloj molecular, y que por encima de un determinado número de veces la célula entra en senescencia y muere.

metabolismo. Es un conjunto de procesos físicos y químicos que ocurren en las células y que convierten a los nutrientes de los alimentos en la energía necesaria para que el cuerpo cumpla con todas sus funciones vitales.

metamorfosis. Transformación que experimentan determinados animales en su desarrollo biológico que afecta no solo a su forma sino también a sus funciones y a su modo de vida.

metformina. Medicamento antidiabético. Se utiliza para el tratamiento de la hiperglucemia en el cuadro de una diabetes de tipo 2, secundaria a la resistencia de las células a la acción de la insulina. Recientemente se está probando como medicamento para retrasar el envejecimiento en humanos.

microbioma. Conjunto de genomas de la comunidad de microorganismos que viven en nuestro organismo.

morbilidad. Cantidad de personas que enferman en un lugar y un período de tiempo determinados en relación con el total de la población.

neurodegenerativas. Son las enfermedades provocadas por un proceso que acelera la muerte celular, provocando la degeneración del tejido nervioso.

neurona. Célula del sistema nervioso formada por un núcleo y una serie de prolongaciones, una de las cuales es más larga que las demás. Su función es encaminar y procesar la información en el organismo.

osteoporosis. Enfermedad ósea que se caracteriza por una disminución de la densidad del tejido óseo y produce una fragilidad exagerada de los huesos.

oxitocina. Hormona liberada en la neurohipófisis y segregada por el hipotálamo. Tiene la propiedad de provocar contracciones uterinas y estimular la subida de la leche.

parabiosis. Unión de dos organismos a través de cirugía con tal de que compartan sus sistemas fisiológicos, por ejemplo, la sangre.

párkinson. Enfermedad crónica y degenerativa del sistema nervioso que se caracteriza por falta de coordinación y temblores. El párkinson está producido por la muerte de las neuronas dopaminérgicas.

pérdida cognitiva. Es la pérdida de funciones cognitivas, específicamente en relación con la memoria, atención y velocidad de procesamiento de la información que se produce con el envejecimiento normal.

plasma sanguíneo. Es el elemento líquido de la sangre donde están en suspensión los glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas. Es esencial en la coagulación de la sangre y en la irrigación de los tejidos.

proteostasis, pérdida de. Trastornos causados por desequilibrios en la homeostasis de la red de proteínas.

queratinocito. Es la célula que forma la parte exterior de la piel o epidermis. La epidermis es esencial para retener el agua del organismo y para protegernos de agentes externos (sol) y agentes infecciosos.

radicales libres. Son moléculas inestables y altamente reactivas que introducen oxígeno en las células produciendo la oxidación de sus partes y alteraciones en el ADN. Son los encargados del envejecimiento y pueden causar enfermedades cardiovasculares.

rapamicina. Medicamento inmunosupresor usado para evitar el rechazo de órganos trasplantados y de médula ósea. La rapamicina puede aumentar la longevidad en distintos organismos.

regeneración celular. Capacidad de un organismo de restaurar o remplazar las células muertas o enfermas por células nuevas y sanas. Este es un proceso en que están implicadas las llamadas células madre de cada tejido.

replicación del ADN. Mecanismo que permite al ADN duplicarse para la transmisión de la información genética a nuevos individuos.

restricción calórica. Administración de una dieta equilibrada y suficiente desde el punto de vista nutricional pero restringida desde el punto de vista del aporte calórico total. Se utiliza para intentar atrasar el envejecimiento.

resveratrol. Antioxidante que se encuentra en uvas y derivados como el vino tinto, y en nueces y ostras.

senescencia celular. Proceso para impedir la multiplicación de células con daño. Se ha implicado en procesos como cáncer y envejecimiento.

sirtuinas. Proteínas que, según se creía, aumentan significativamente la vida de un determinado número de organismos. Estos estudios siguen siendo parte de un intenso debate.

soma desechable, teoría del. El mantenimiento somático efectivo es necesario sólo para mantener el organismo en condiciones fisiológicas buenas durante el tiempo que tiene una posibilidad razonable de supervivencia en la naturaleza y que garantiza la reproducción y transmisión de los genes a las siguientes generaciones.

telomerasa. Enzima capaz de alargar los telómeros y conferir a las células una capacidad ilimitada para dividirse y regenerarse. Es de interés tanto para intentar bloquear el crecimiento del cáncer como para retrasar el envejecimiento de las células sanas.

telómeros. Estructuras cromatínicas que se encuentran localizadas en los extremos de los cromosomas eucariontes y que son esenciales para proteger los cromosomas y para la vida. Los telómeros se acortan durante la vida y son considerados una de las causas fundamentales por las cuales envejecemos.

terapia génica. Inserción de genes para corregir la ausencia o alteración de estos genes en un individuo. Se realiza para el tratamiento de enfermedades severas tanto de tipo hereditario como adquirido.

tumor. Masa de células transformadas con crecimiento y multiplicación anormales. Puede ser benigno o maligno.

virus. Agente infeccioso microscópico acelular que solo puede multiplicarse dentro de las células de otros organismos. Insertan su ADN o ARN en el interior de la célula y usan sus estructuras de síntesis para fabricar copias del virus.

REFERENCIAS

CAPÍTULO 1

1. Ch. Bär y otros, «Telomerase expression confers cardioprotection in the adult mouse heart after acute myocardial infarction», Nature Communications 5, diciembre 2014, artículo 5863.

2. L. Rodríguez Mañas y J. J. Solano Jaurrieta (comps.), Bases de la atención sanitaria al anciano, Sociedad Española de Medicina Geriátrica, Madrid, 2001.

3. B. Rechel y otros, «Ageing in the European Union», The Lancet, 381, abril 2013, págs. 1312-1322.

4. J. W. Rowe y R. L. Kahn, «Human aging: usual and successful», Science, 237(4811), julio 1987, págs. 143-149.

5. R. Pruchno, «Successful aging: contentious past, productive future», Gerontologist, 55(1), febrero 2015, págs. 1-4.

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CAPÍTULO 2

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CAPÍTULO 3

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CAPÍTULO 4

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CAPÍTULO 5

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CAPÍTULO 6

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CAPÍTULO 7

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CAPÍTULO 8

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CAPÍTULO 9

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9. M. Hiltzik (16 de octubre de 2014), «Why Ezekiel Emanuel is wrong to ‘hope’ for death at 75», Los Angeles Times. Recuperado en <http://www.latimes. com/business/hiltzik/la-fi-mh-why-zeke-emanuel-is-wrong-20141015-column. html>.

10. J. Gross (13 de noviembre de 2008), «How Old Is Too Old for Lifesaving Surgery?», The New York Times. Recuperado en <http://newoldage.blogs. nytimes.com/2008/11/13/heart-surgery-how-old-is-too-old/>.

11. Mesa Redonda «The Long Life: Genius or Nightmare?», 1 de marzo de 2015. Recuperado en <http://92yondemand.org/long-life-genius-nightmare-2> (consultada el 23 de diciembre de 2015).

12. J. W. Vaupel, «Biodemography of human ageing», Nature, 464(7288), 2010, págs. 536-542.

13. M. Blasco e I. de Beaufort, «Cultura y vida. Las nuevas etapas de la vida», conferencia pronunciada en el Centre de Cultura Contemporània de Barcelona, 24 de octubre de 2011. Recuperado en <http://www.cccb.org/es/multimedia/videos/cultura-y-vida-las-nuevas-etapas-de-la-vida/211855> (consultado el 23 de diciembre de 2015).

14. President’s Council on Bioethics, Beyond Therapy: Biotechnology and the Pursuit of Happiness, Nueva York, Regan Books/Harper Collins, 2003, <https://bioethicsarchive.georgetown.edu/pcbe/reports/beyondtherapy/> (consultada el 23 de diciembre de 2015).

* Madrid, Triacastela, 2004.

Morir joven, a los 140

Maria G. Blasco y Mónica G. Salomone

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