La COVID-19, provocada por el coronavirus SARS-COV-2, es un episodio más, ni siquiera el más trágico, de una guerra interminable que libramos contra los virus desde hace varios miles de millones de años. Los virus son uno de los seres vivos —o casi vivos— más antiguos y sencillos del planeta. Se conocen miles de especies, y, seguramente, se ignoran muchos miles más, pero parasitan todas las formas de vida. Los autores no escatiman en relatar historias que atraviesan el tiempo y la geografía, anécdotas, datos científicos y estrategias para luchar contra ellos.

A todos los profesores, escritores y periodistas
que enseñan y divulgan la ciencia con maestría, arte
y conocimiento porque fueron nuestra inspiración.

El mundo sería mejor si estuviesen más reconocidos.

Nada en la vida debe ser temido, solo entendido.
Ahora es el tiempo de entender más,
para que podamos temer menos.

MARIE CURIE

The saddest aspect of life right now is that science
gathers knowledge faster than society gathers wisdom.

(El aspecto más triste de la actualidad es que la ciencia gana
conocimiento más rápido de lo que la sociedad gana sabiduría).

ISAAC ASIMOV

The stupidest virus is cleverer than
the cleverest virologist.

(El virus más estúpido es más listo que
el más listo de los virólogos).

GEORGE KLEIN

AL MODO INMERECIDO DE LOS DIOSES

«Hay una guerra», decía una canción del gran Leonard Cohen. Una guerra total, que se daba también entre los que afirmaban su realidad inminente y los que la negaban.

Durante los primeros meses del año 2020, la mayor parte del mundo se alineó con los que aseguraban que la guerra ocurría en la distante China [1] , desde donde llegaban imágenes de ciudades vacías y cadáveres envueltos en plástico que apenas nos conmovían: «Murieron otros», reflexiona un personaje de Borges, «pero eso aconteció en el pasado, que es la estación (nadie lo ignora) más propicia para la muerte» [2] . Pues bien, los gobernantes de todo Occidente parecían convencidos de que la muerte se quedaría rondando la remota provincia de Wuhan.

Incluso cuando la mano invisible del miedo escribía nuestro destino en la pared, seguíamos pretendiendo que nuestro Macondo particular no se hallaba en los mapas de la Parca. Llegaba la plaga a Italia, arrollando a nuestros vecinos como una locomotora y en España pretendíamos tener «solo unos pocos casos, todos importados, todos bajo control» [3] .

Y entonces, de repente, nuestros gobernantes cambiaron de bando, pasando de pacifistas que nada querían saber con el enemigo que nos invadía, a generales dispuestos a movilizar a todas sus tropas, empezando por una primera línea de fuego de personal sanitario que ha estado combatiendo heroicamente la pandemia desde el principio, jugándose —y perdiendo en no pocas ocasiones— la vida en ello.

Tras meses de confinamiento, se consiguió ganar la primera batalla. A finales de junio la prevalencia del virus era muy baja, los contagios habían descendido hasta menos de cien diarios (según las discutibles cifras oficiales) y el número de muertes se contaba con los dedos de las manos. Pero cualquiera que tuviera un mínimo de inteligencia podía comprender que la victoria —cuyo precio ronda las 45.000 muertes— no era ni mucho menos definitiva.

Y entonces, sin más, nuestros gobernantes mutaron con la facilidad y la rapidez con que lo hace un virus de ARN. El estado de excepción se trocó en «Nueva Normalidad», sin restricciones en las reuniones públicas y privadas y sin un sistema eficiente de rastreo de casos, una de las claves esenciales para combatir una pandemia. Daba la impresión de que los gobernantes habían decidido que el virus podía desaparecer por decreto. Y desde luego, muchos ciudadanos, hartos de tantos meses de secuestro, desinformados y desconocedores —en mitad de la sobreabundancia de información que también incluye un repertorio siempre creciente de exageraciones y falsedades— de los mecanismos de propagación del nuevo coronavirus, dieron, también, por terminada la batalla.

Pero la guerra no ha hecho más que empezar. Completamos este libro a principios del mes de agosto, cuando la pandemia excede ya los 20 millones de contagios en el mundo y empieza a repuntar una segunda oleada del virus en España y otros países. El futuro es incierto (quizás el futuro es siempre incierto, pero solo nos damos cuenta en tiempos de pandemia). Todos esperamos la vacuna como el maná celeste, pero nadie sabe exactamente cuándo llegará. El día que haya suficientes dosis para vacunar esencialmente a toda la población mundial, se habrá ganado esta guerra.

O tal vez deberíamos decir esta escaramuza, ya que, en el contexto de la contienda entre los virus y el resto de las formas de vida, la actual pandemia mundial no es más que un episodio insignificante. Esta guerra lleva librándose más de mil millones de años y sigue provocando, a día de hoy, auténticos holocaustos (por ejemplo, en los océanos, donde los cadáveres de las bacterias y las arqueas exterminadas por los virus contribuyen de manera muy significativa a las emisiones totales de carbono). Comparado con la contienda entre bacteriófagos y bacterias o arqueas, las luchas entre los virus y el resto de los seres vivos son casi amistosas.

En toda contienda es necesario conocer al enemigo. Cuando el enemigo es un virus, «conocer» adquiere un matiz profundo. A los virus no se les derrota con balas y cañones, sino con antivirales y vacunas. Nuestras armas, en esta contienda, son las que nos proporciona la ciencia, y la ciencia se basa, en primer lugar, en observar y comprender.

Los virus son uno de los seres vivos —o casi vivos, la discusión a ese respecto no es baladí y la abordaremos en estas páginas— más antiguos y más sencillos de la historia del planeta, poco más que una pizca de código genético envuelta en una cápsula de proteína, aunque esa sencillez es engañosa, como todo lo que les concierne. En realidad, son nano-robots asombrosos, dotados de poderosas estrategias evolutivas para infectar a sus huéspedes y multiplicarse a sus expensas.

En la primera parte de este libro nos ocuparemos de entender mejor estos nanobots prodigiosos. Veremos cómo funcionan, cuáles son los mecanismos de los que se sirven para infectarnos y cómo nuestras formidables defensas se enfrentan a ellos. Veremos también que sus estrategias son muy diferentes. Algunos virus, como el TTV, coexisten con nosotros sin dañarnos y, de hecho, todos llevamos en nuestro genoma rastros de antiguos invasores que se quedaron allí. Otros, como el del ébola, lanzan un ataque suicida, que, si prospera, destroza literalmente a su víctima en cuestión de días. Hay virus asesinos, okupas, hackers y mutantes, virus cuyo efecto no pasa de unos estornudos o un grano en la nariz y otros capaces de licuar nuestros órganos internos. Hay incluso virus esquizofrénicos, que conviven con nosotros pacíficamente durante décadas y de repente nos provocan un cáncer fatal. Los virus son parásitos de todos los animales y plantas, de las bacterias y las arqueas e incluso de otros virus. Peligrosos como pueden llegar a ser, no dejan de asombrarnos.

La segunda parte de este libro narra —siguiendo una perspectiva histórica que arranca hace milenios— algunos de los episodios cruciales en la guerra contra los virus, que, dicho sea de paso, no pueden desligarse de las batallas libradas contra las bacterias y otros patógenos, no solo porque estos últimos son en ocasiones tan peligrosos como los nanobots que protagonizan nuestra historia, sino porque, como veremos cuando hablemos de los bacteriófagos, se pueden dar extrañas alianzas entre enemigos mortales como los virus y los humanos a la hora de enfrentarse con un tercero, las bacterias.

La perspectiva histórica es esencial. El SARS-CoV-2 es la primera noticia que muchas personas, en particular las más jóvenes, tienen de un virus peligroso. En los países occidentales, los virus —o las bacterias— se consideraban hasta hace seis meses problemas de otra gente. Y, sin embargo, la gripe española mató a 50 millones de personas hace solo cien años, y enfermedades como la polio, la viruela o la tuberculosis han segado incontables vidas —los números se cifran en cientos de millones— en los últimos dos siglos. Comparada con algunas de estas armas de destrucción masiva, la COVID-19, con toda su gravedad, no deja de ser un peso medio. Saber de dónde venimos —comprender el sufrimiento que virus y bacterias han ocasionado a las generaciones que nos precedieron— es importante para comprender mejor los tiempos que nos ha tocado vivir.

Dedicamos la tercera parte de este libro al SARS-CoV-2. Se trata de un bicho sofisticado, con un imponente repertorio de trucos, que le han permitido —ayudado por nuestra falta de previsión, arrogancia e insolidaridad— expandirse por todo el planeta. Como todos hemos aprendido a las bravas, la única forma eficiente de combatirlo es desarrollar fármacos —vacunas y antivirales— eficientes. El esfuerzo para desarrollar una vacuna contra el virus, así como mejorar los sistemas de diagnóstico, es una de las más impresionantes proezas científicas de la Historia, que relataremos con cierto detalle.

La pandemia no ha infectado a todo el mundo, pero todos estamos enfermos de incertidumbre. Hay un poema de Francisco Brines que captura con precisión estos sentimientos.

¡Fueron largos y ardientes los veranos!

Estábamos desnudos junto al mar,

y el mar aún más desnudo. Con los ojos,

y en unos cuerpos ágiles, hacíamos

la más dichosa posesión del mundo.

[…]

Hoy parece un engaño que fuésemos felices

al modo inmerecido de los dioses.

Parece un engaño que solo hace unos meses pudiéramos pasear cogidos de la mano, besar al amigo que encuentras por la calle, apretarnos en la barra del bar o el estadio de fútbol. Parece un engaño que nos fuera bien el negocio y durmiéramos de un tirón por la noche.

Pero todo esto ya ha pasado antes. En el siglo XIV la peste bubónica arrasó Europa, aniquilando a un tercio de la población y llevándose por delante el viejo orden medieval y posiblemente la fe en un Dios todopoderoso y benigno. Todo ha ocurrido antes, y lo más importante, volverá a ocurrir.

La tentación de olvidar lo que estamos aprendiendo a sangre y fuego es grande. El riesgo de reaccionar a la catástrofe rechazando la globalización y escondiendo la cabeza debajo del ala es enorme. A fin de cuentas, Macondo era tan pequeño que no figuraba en los mapas de la muerte. Entonces ¿por qué no regresar a la aldea, cerrar las fronteras y confiar en un Gran Hermano gubernamental que nos proteja? Todos esos escenarios distópicos, además de terribles, no sirven para nada. El siguiente virus volverá a saltar desde un murciélago, un cerdo, una rata o cualquier otro animal a los humanos, o será liberado por bioterroristas. Puede que se trate del producto de una sofisticada manipulación genética, pero bastaría con el viejo virus de la viruela para provocar una catástrofe de dimensiones inconmensurables. Los escenarios son numerosos y algunos muy aterrorizantes, pero si algo es cierto es que la próxima pandemia es inevitable y, posiblemente, inminente.

¿Qué hacer entonces?

Este libro está escrito por un biólogo y un físico. Los autores se conocieron hace más de treinta años cuando coincidieron en su estancia postdoctoral en la Universidad de Stanford, en Estados Unidos. A lo largo de estas tres décadas hemos mantenido la amistad personal y el interés por el trabajo del otro, pero solo ahora hemos empezado a colaborar, y no únicamente en este libro, sino en el desarrollo de sensores y sistemas de prevención contra el SARS-CoV-2. Nuestro caso es común. En todo el globo, científicos de muy diferentes especialidades —médicos, biólogos, físicos, químicos, informáticos, nanotecnólogos, ingenieros— están trabajando juntos, a menudo aparcando sus anteriores proyectos, en la batalla contra el virus. Esta llamada a las armas de la ciencia mundial nos llena de esperanza. También es esperanzador el creciente número de artículos escritos por filósofos, economistas, sociólogos y muchos otros intelectuales analizando las herramientas sociales, no menos necesarias e importantes que las tecnológicas que vamos a necesitar para combatir esta y las próximas pandemias.

Literalmente, nos va la vida en encontrar las soluciones adecuadas. Y para ello es imprescindible estar mejor informados. Para los autores, la única defensa posible es crear una sociedad científicamente ilustrada, tecnológicamente poderosa y socialmente avanzada [4] .

PRIMERA PARTE
EL ENEMIGO

1
LLAMADLE VENENO

NANOBOTS ASESINOS

Veneno es un nano robot. Nanobot para los amigos.

Si es que tuviera algún amigo, lo que no suele ser el caso. Veneno es un parásito profesional. Se gana la vida asaltando a otros, explotándolos hasta dejarlos exhaustos.

A menudo acaba con ellos, aunque no es nada personal. No tiene nada contra sus víctimas. Los estruja despiadadamente porque no está en su mano elegir. Un nanobot no tiene más remedio que hacer aquello para lo que está programado.

Y Veneno está programado para reproducirse.

Como cualquier robot, Veneno funciona ejecutando un programa. Aunque se trata de una máquina muy pequeña, y por tanto solo puede almacenar unas pocas instrucciones, estas son más que suficientes para salirse con la suya.

¿Cuán pequeño es? La hormiga Faraón mide dos milímetros. Muchos paramecios, que son organismos unicelulares (protozoos) ya bastante complejos, miden 0,05 milímetros, esto es, cuarenta veces menos que la hormiga.

El tamaño de un paramecio se expresa habitualmente en micras. Un milímetro son 1.000 micras y por tanto un paramecio mide del orden de las 50 micras. Veneno mide menos de una décima de micra. Es tan pequeño que la unidad que nos sirve para medir células se nos queda grande y tenemos que recurrir a otra, el nanómetro —por tanto, el nombre nanobot lo describe perfectamente—. Una micra son 1.000 nanómetros. Veneno anda por los 60 nanómetros, así que es tan pequeño, comparado con un paramecio, como la hormiga Faraón comparada con Michael Jordan. Es tan pequeño que no es posible observarlo sin la ayuda de un microscopio electrónico.

Veneno es un minimalista extremo, no dispone de memoria flash y, de hecho, tampoco dispone de unidad central de procesado, o CPU. Las instrucciones de su programa están almacenadas en una estructura similar a una cinta magnética, con capacidad para unos 30 kilobits. No es mucho, pero algunos de sus parientes se las componen con menos de 300 bits. Claro que hay otras máquinas a su alrededor muchísimo más potentes. En particular, Veneno suele parasitar a cierta clase de gigantes —un curioso tipo de mono con una cabeza desproporcionada, que se desplaza en posición erecta, carece de pelo y está convencido de ser el centro de la creación— cuya CPU puede almacenar hasta 2.5 petabytes [5] . Y Veneno sabe cómo usar todo ese poderío en su propio beneficio.

Figura 1.1. Tamaño de los virus comparados con las bacterias.

En condiciones normales, los biobots —células— que Veneno parasita ejecutan tranquilamente un programa que, por un lado, les permite mantener su funcionalidad —el proceso incluye obtener energía para seguir activos, fabricar componentes que les permiten ejercer innumerables tareas, reciclar los productos de desecho y realizar todo tipo de pequeñas reparaciones— y por el otro les indica cómo fabricar copias de sí mismos. En ese aspecto, en la obsesión por replicarse, Veneno no es muy diferente de las otras máquinas, fabricadas por el relojero ciego [6] , grandes o pequeñas, complejas o elementales. En lo que sí es diferente es en el hecho de que no puede reproducirse solo. A cambio, es capaz de insertarse en uno de sus huéspedes y convencer a la CPU del otro para que lea las instrucciones almacenadas en su programa. Cuando esto ocurre, el bot invadido acaba por fabricar miles de copias del invasor, que a su vez no tardan en emprender camino, buscando otra víctima que les ayude a multiplicarse. Frecuentemente, el rehén no sale con vida del trance.

Veneno es un virus, la forma de vida —si es que realmente está vivo— más pequeña que se conoce. Su nombre deriva del latín y encierra una de las muchas contradicciones que caracterizan a los protagonistas de esta historia, ya que una de las acepciones (la que hemos usado aquí) es «veneno», o más bien, «poción envenenada», pero la palabra también admite la traducción de «semen» con la obvia implicación de «iniciador o mensajero de vida». Como veremos, tampoco esta segunda acepción es del todo incorrecta.

LOS NO-MUERTOS

Si la sencillez de los virus nos permite describirlos como nano-robots, su naturaleza parasítica nos llevaría a imaginarlos como nanovampiros.

El vampiro clásico, desde el tenebroso Drácula de Bram Stoker hasta Lestat, el hípster posmoderno de Anne Rice, es un parásito por excelencia —depende de sus víctimas para sobrevivir—, y su existencia está a medio camino entre la vida y la muerte. No puede reproducirse como los mortales que depreda, pero sí puede propagar una infección a base de mordiscos, y de hecho buena parte de la literatura vampírica versa, en última instancia, de brotes pandémicos que el héroe o heroína de turno intentan controlar a base de estacas y balas de plata. Armas bastante primitivas —de ahí que les cueste lo suyo meter en cintura a los no-muertos—, aunque, si se piensa bien, no mucho peores que las que disponemos actualmente para combatir a sus microscópicas versiones. La solución final, en Hollywood y en la vida real, se toma su tiempo. Tarda tanto en amanecer en las películas de vampiros como tardará en llegar la ansiada vacuna para la COVID-19.

La diferencia entre unos y otros, no obstante, es su motivación. Los vampiros de la literatura son seres complejos. Desde la maldad no del todo maligna de Drácula hasta la hipersensibilidad de Lestat, a todos les gusta filosofar entre mordisco y mordisco. Veneno, en cambio, es un tipo sencillo. Su problema es que carece de la maquinaria necesaria para sintetizar proteínas, porque le falta la correspondiente impresora 3D que encontramos en todas las células. Estas impresoras son máquinas macromoleculares llamadas ribosomas, capaces de traducir la información contenida en el libro de instrucciones de la célula (esto es, su ADN) en proteínas, necesarias para el funcionamiento de esta. A falta de ribosomas, un virus necesita usar los de la célula huésped, engañándola para que traduzca el programa del virus, en lugar del suyo propio. Nada personal, como hemos dicho antes. Es su única manera de sobrevivir, si por sobrevivir entendemos propagar copias de sí mismo.

Pero, además, un virus, al igual que un vampiro, es un parásito energético. Drácula y compañía necesitan la sangre de sus víctimas para seguir funcionando. Las células que Veneno parasita almacenan energía en forma de un compuesto químico llamado trifosfato de adenosina, o ATP (por sus siglas en inglés). Los virus utilizan el ATP y los aminoácidos de sus rehenes para sintetizar sus propias proteínas y a menudo las grasas y cadenas de azúcares para formar sus envoltorios. Literalmente, les chupan la sangre.

Una tercera analogía viene a cuento. Veneno es un sofisticado okupa, capaz de invadir viviendas ajenas, incluso cuando se trata de fuertes protegidos por fosos y puentes levadizos. Su técnica no es entrar al asalto, sino disfrazarse de respetable ciudadano y abrir la puerta con un duplicado de las llaves —la proteína viral que permite acoplar al virus con la membrana o pared celular, un ejemplo del cual, la proteína de espícula del SARS-CoV-2, se ha hecho tristemente famosa estos días—. Una vez dentro, Veneno no siempre pasa a la acción. Hay muchos virus que pueden permanecer durmientes y pasar desapercibidos, incluso integrándose en el material genético de la célula. Otras veces, Veneno incauta la maquinaria celular y la fábrica de energía para crear tantas copias de sí mismo como pueda, destruyendo a su huésped en el proceso.

Y, sin embargo, los virus no siempre matan al animal o la planta infectados, o bien lo hacen lentamente. Hay una razón para ello. En un mundo sin humanos tampoco habría vampiros, así que los no-muertos no se pueden permitir el lujo de ser demasiado glotones, so pena de condenarse a la extinción. Por eso, los virus demasiado letales, como el del ébola, se expanden de manera relativamente modesta, mientras que el infame SARS-CoV-2 produce una mortalidad que, por más intolerable que nos parezca, no agota, ni mucho menos, el número de vehículos disponibles para su propagación. De hecho, la fracción de asintomáticos o sintomáticos leves entre las personas jóvenes es muy alta, lo que se viene a traducir en una especie de pacto entre el bicho y sus huéspedes. «Propágame y no te haré daño». De vez en cuando (en alrededor del 1% de los casos), al nanobot se le va la mano y el huésped muere. Pero muchos no lo hacen y desarrollan anticuerpos —esta es la parte del trato del que se beneficia la víctima: a menudo el vampiro solo les puede morder una vez—. Ahora bien, si el número de inmunes crece, la propagación del virus acaba por detenerse. La guerra entre Veneno y sus potenciales rehenes es, a la vez, una escalada armamentística y un continuo tejemaneje de acuerdos diplomáticos, pactos de no agresión, ofensivas, contraofensivas, traiciones y, en algún raro caso, cooperación internacional. Es lógico que así sea, dado que la contienda lleva en marcha al menos un par de miles de millones de años. Como veremos, en esta guerra interminable, a veces gana el virus, a veces gana el huésped y a veces hacen tablas, lo que les permite convivir en un equilibrio que incluso puede ser beneficioso para ambos.

Una última analogía. Los virus recuerdan a la radioactividad, en tanto en cuanto se trata de «algo invisible que puede matarnos» solo por estar ahí. Las imágenes, tan comunes hoy en día, de sanitarios o militares vestidos con trajes espaciales para protegerse del SARS-CoV-2 recuerdan a las películas en las que los héroes penetran en el interior de un recinto radioactivo, protegidos por atuendos similares. La parafernalia es muy parecida. No tocar, no respirar cerca, quedarse el menor tiempo posible. El daño que el exceso de radioactividad hace en el organismo, al igual que la probabilidad de infección, crece con el tiempo de exposición. Y la naturaleza microscópica de las partículas elementales que la constituyen recuerda (aunque dichas partículas sean muchos órdenes de magnitud más pequeñas) a las de los virus. El enemigo no es solo letal y artero. Es invisible.

Aunque lo cierto es que, hasta en el tamaño, la variedad entre los virus es increíble. Los más pequeños tienen un tamaño de unos 10 nanómetros, el SARS-CoV-2 anda entre los 70 y los 120 nanómetros, y hay virus como el Pithovirus sibericum, de varias micras de diámetro, esto es, mil veces mayor que sus parientes más pequeños. Este monstruo infecta amebas y se recobró de la tundra helada siberiana donde había permanecido durmiente durante 30.000 años [7] . Lo que nos lleva a hacer un interesante apunte: entre los muchos riesgos del cambio climático está el de despertar la legión de dráculas, similares al virus gigante siberiano, que con toda probabilidad duermen bajo las tundras heladas del planeta, esperando, sin ninguna prisa, su ocasión de provocar la siguiente pandemia en su organismo favorito, sean las bacterias, los paramecios o los humanos.

El Pithovirus sibericum no es el único virus gigante que hemos descubierto. Durante un estudio realizado tras un brote de neumonía en 1992, se identificó en una torre de refrigeración en la ciudad de Bradford (Inglaterra) un microorganismo que —al igual que el monstruo siberiano— parasitaba amebas. El microbio se parecía a una pequeña cocobacteria Gram positiva y bajo esta hipótesis fue bautizado como Bradfordcoccus. Sin embargo, la investigación inicial no encontró similitudes entre los genes del recién llegado y las especies conocidas de bacterias. En 1998 el Bradfordcoccus seguía siendo una incógnita y acabó archivado en un congelador. Una década más tarde, un equipo de científicos franceses descubrió que el Bradfordcoccus no era una bacteria sino un virus gigante, al que bautizaron con el nombre de mimivirus (o «imitador de microbios». En inglés, Mimicking microbe). El mimivirus fue el primer miembro de la familia de los mimiviridae, a la que se añadió, en 2008, el mamavirus, también un parásito de amebas y aún mayor que su pariente cercano. El mamavirus tiene más de mil genes, tantos como algunas bacterias y muchísimos más que la mayoría de los miembros del Club Veneno que se las arreglan con unas pocas decenas.

¿Por qué los virus gigantes tienen tantos genes? ¿Qué hacen con ellos? ¿Es posible que estos monstruos representen un estado intermedio entre los virus convencionales y las bacterias? Ciertamente algunos de los genes de estos colosos virales programan funciones que recuerdan mucho a los seres vivos, como, por ejemplo, la producción de enzimas capaces de reparar el ADN, y, por tanto, prevenir mutaciones. Por otra parte, la forma en la que el mamavirus parasita a sus huéspedes difiere bastante del procedimiento habitual entre los virus. La técnica estándar del Club Veneno es la de disolverse una vez que penetran en su huésped, liberando su código genético (moléculas de ADN o ARN), que, a su vez, programa al organismo parasitado para que produzca otras copias del virus. Los virus gigantes se comportan de manera diferente. En lugar de disolverse, el mamavirus monta una auténtica fábrica en el interior de las amebas que coloniza, con un portal de entrada que alimenta con materiales —aminoácidos— que roba a la ameba y portales de salida por los que emergen ADN y proteínas virales.

Es decir, el mamavirus se comporta de manera mucho más similar a una célula que a sus diminutos parientes. Para rizar el rizo, se da la circunstancia de que también es parasitado por estos, en concreto por el Sputnik, un diminuto virus con apenas una veintena de genes que se aprovecha del gigantón para replicarse, usando la factoría de proteínas y ADN que este pone en marcha para producir copias de sí mismo. En esta curiosa versión viral de la historia de David y Goliat, el diminuto virófago —esto es, parásito de virus— no solo se reproduce usando la maquinaria del mamavirus, sino que a menudo lo inactiva, ganándole la batalla a un rival que le supera cien veces en tamaño y cincuenta en complejidad genética. Si Sputnik fuera un David de metro setenta, el mamavirus sería un Goliat de 170 metros, más o menos el tamaño de la Torre Sevilla y más alto que la famosa Torre Agbar de Barcelona.

EN EL LIMBO DE LA (NO) EXISTENCIA

¿Está un vampiro vivo o muerto? La literatura responde a esa pregunta con una magnífica evasiva. Ni lo uno ni lo otro, los vampiros están no-muertos. Algo así podríamos decir de los virus.

Argumentos a favor de considerarlos vivientes: utilizan el mismo material genético que todos los seres vivos para reproducirse (ADN o su pariente, el ARN). Además, evolucionan, como nos recuerda el virus de la gripe, que al mutar cada año se hace insensible a la vacuna del año anterior.

Argumentos en contra: no están hechos de células que se dividen, como ocurre con los animales, las plantas, los hongos, etc. No pueden reproducirse por sí mismos y tampoco tienen un metabolismo propio.

Claro que, las bacterias del género Rickettsia —causantes de fiebres tifoideas— también necesitan reproducirse dentro de las células que parasitan y nadie discute que las bacterias son seres vivos. Por otra parte, la mayoría de plantas y animales no necesitan parasitar otros seres vivos para reproducirse, pero sí necesitan cooperar con estos, y a este proceso lo denominamos simbiosis. Las plantas no podrían utilizar el nitrógeno atmosférico para fabricar materia orgánica sin la cooperación de bacterias que lo hacen por ellas y sin esta simbiosis tampoco sobrevivirían los animales que necesitan la materia orgánica generada por las plantas y sus socios bacterianos. En lo que se refiere a la reproducción, muchas plantas se sirven de la ayuda de insectos polinizadores. Y la buena salud de los humanos depende de los billones de microorganismos de nuestro microbioma [8] . En resumen, ninguna forma de vida, incluyendo los humanos, es autosuficiente; todos dependemos del medio ambiente, y los virus de uno particularmente rico: el proporcionado por la célula que infectan.

¿Y qué hay del hecho de que los virus sean capaces de hibernar durante miles de años, igual que los vampiros? ¿No les hace esa característica genuinamente no-muertos? Pues tampoco en esto son únicos. Hay una amplia variedad de formas capaces de entrar en un estado latente en el que la actividad vital, incluido el metabolismo, cesa indefinidamente. Un caso extremo es el de algunas bacterias que forman endosporas resistentes a altas temperaturas, así como a la congelación, la desecación y los rayos ultravioleta (veremos el ejemplo del ántrax más adelante). Dichas endosporas pueden permanecer en estado latente durante muchísimo tiempo y revivir cuando las condiciones son favorables, al cabo de miles, decenas de miles o incluso millones de años [9] .

Un ejemplo particularmente interesante es el de los tardígrados u ositos de agua. Son una familia numerosa de pequeños animales, con un tamaño de alrededor de medio milímetro, parientes lejanos de los artrópodos (entre ellos, las arañas y los insectos), que podemos encontrar en todas partes, desde las selvas tropicales hasta la Antártida, pasando por cráteres volcánicos y fondos marinos. Lo extraordinario de los tardígrados es su capacidad de adoptar formas asombrosamente resistentes (estado criptobiótico) como respuesta a condiciones extremas de temperatura, radiación, desecación, falta de oxígeno etc. Son famosos por haber sido lanzados al espacio, donde demostraron una capacidad asombrosa de resistir al vacío [10] .

¿Están vivas las endosporas que llevan un millón de años congeladas en la tundra Siberiana? ¿Está vivo un tardígrado desecado y congelado a –200 °C en el vacío espacial? ¿Está vivo un virus? Quizás la manera más correcta de definir un virus es como el caso más simple —o más egoísta— de un replicador biológico, una máquina programada para reproducirse —como todas las máquinas biológicas, incluyendo a los humanos—, eso sí, a costa de los otros.

Figura 1.2. Un tardígrado.

En realidad, la respuesta a la pregunta de si un virus está vivo o no exige que definamos qué entendemos por «vida», un concepto bastante más difícil de precisar de lo que parece.

La dificultad tiene que ver con el hecho de que, posiblemente, existe un espectro continuo entre lo que está vivo y lo que no, y por lo tanto es una tierra de nadie donde no sabemos exactamente de lo que estamos hablando. El lector sabe que una piedra no está viva y que él mismo lo está, al menos de momento. Pero ya hemos visto más arriba que no es tan fácil definir el estado de una espora o un tardígrado flotando en el vacío interplanetario.

Una manera atractiva de definir la vida —al igual que la conciencia— es que se trata de una propiedad emergente que surge a partir de una colección lo bastante compleja de componentes que, en sí mismas, no están vivas o no son conscientes. Claramente las neuronas de nuestro cerebro no se ven a sí mismas como entidades individuales, pero el «yo» del lector emerge, aún no sabemos cómo, de la interacción entre 100.000 millones de ellas —hay tantas neuronas en nuestro cerebro como estrellas en nuestra galaxia—. En ese sentido, podemos afirmar que los genes individuales de las células o los virus no están realmente vivos, ya que carecen de esa propiedad emergente que sí posee una bacteria o una mariposa. Es decir, podríamos argumentar que un virus no está vivo porque no tiene la complejidad para ello, en el mismo sentido que aseguramos que una neurona carece de la complejidad para ser consciente y hace falta toda una galaxia de ellas para conseguir semejante hazaña. Pero al igual que el cerebro está hecho de neuronas, y por tanto la consciencia depende de ellas —de ahí que su supervivencia después de la muerte sea más que dudosa—, la vida está hecha de los mismos componentes que construyen un virus. Podríamos decir entonces que los virus definen la frontera de lo viviente.

OMNIPRESENTES

La cueva de los cristales es uno de los lugares más misteriosos, bellos y alienígenas del planeta. Está situada a 300 metros de profundidad, en la mina de Naica, cerca de Chihuahua (México), y contiene cristales gigantes de selenita que pueden llegar a medir 12 metros de longitud y 4 metros de diámetro, con un peso de 55 toneladas. La cueva fue descubierta en el año 2000 y permanece inundada desde 2015. En el breve periodo en que fue accesible se realizaron en ella una serie de estudios, casi todos mineralógicos, que establecieron que se formó hace unos 26 millones de años, llenándose de agua saturada de minerales y calentada por los volcanes locales a temperaturas en la vecindad de 56 grados, que hicieron posible la formación de los gigantescos cristales que la decoran. Los equipos que visitaban la cueva podían permanecer en ella durante periodos muy cortos, dadas las condiciones extremas de humedad (99 %) y de temperatura (58 °C). En resumen, no es solo un sitio bello y misterioso. También es un infierno mineral, hostil a la vida.

Sin embargo, cada gota de agua de la cueva de los cristales contiene del orden de 200 millones de virus.

Figura 1.3. La cueva de los cristales.

Gracias al uso de la bioinformática y las técnicas de secuenciación del ADN, es posible analizar pequeñísimas muestras de la doble hélice. Uno de estos estudios analizó el ADN proveniente de muestras pulmonares (obtenidas a partir de esputos de voluntarios). El análisis demostró que, en promedio, una persona sana alberga 174 especies diferentes de virus en sus pulmones [11] . La mayor parte de las especies descubiertas en este estudio eran desconocidas para los investigadores.

Los virus son, con diferencia, las entidades biológicas más abundantes del planeta. Se cuentan por cientos de millones por mililitro de agua marina y se estima que el número total en el planeta [12] es aproximadamente 1031. Para entender la magnitud de este número, imagine el lector una playa cuya longitud y anchura fueran tan grandes como la distancia entre la tierra y el sol (esto es, una playa de 150 millones de kilómetros de longitud y lo mismo de anchura). Si contáramos el número de granos de arena en esa playa descomunal, obtendríamos una cifra del mismo orden que la de los virus que infectan nuestros océanos.

MOTORES EVOLUTIVOS DE ORÍGENES INCIERTOS

El origen de los virus permanece, a día de hoy, envuelto en el misterio. Aunque por su tamaño y características físicas no fosilizan, sabemos que son muy antiguos porque muchos de los dominios funcionales de sus proteínas son muy distintos de los de las proteínas de la mayoría de los seres vivos actuales, lo que sugiere un origen evolutivo muy temprano [13] . De hecho, se ha sugerido que los primeros virus se remontan a los tiempos de LUCA (un término que se corresponde a las siglas en inglés de «Último Antepasado Universal Celular», esto es, el último antecesor común a todas las células actuales) [14] .

Sabemos que todos los virus actuales necesitan infectar células para fabricar sus propias proteínas y reproducirse. Mucho más difícil es averiguar cómo se comportaban los virus primigenios. Una hipótesis atractiva es que evolucionaron a partir de organismos celulares antiquísimos, los cuales perdieron la mayoría de sus genes, esto es, experimentaron una evolución reduccionista. Esta idea es consistente con el descubrimiento de virus gigantes, como nuestros conocidos mimivirus, mamavirus o Pithovirus sibericum . Como hemos comentado más arriba, estos monstruos tienen muchos más genes que la mayoría de sus primos más recientes, incluyendo algunos de los necesarios para la síntesis de proteínas [15] , lo que sugiere que los virus primitivos disponían de la maquinaria que ahora necesitan usurpar a las células que infectan para reproducirse. Otros organismos parásitos, fundamentalmente bacterias —entre ellas muchas bacterias simbióticas [16] —, parecen haber seguido también este camino de evolución reduccionista que conlleva la pérdida de genes.

La hipótesis de pérdida de genes y evolución reduccionista a partir de células muy primitivas encaja bien con los virus actuales cuyo material genético es ADN, pero no tanto con virus cuyo material genético es ARN. El genoma de estos virus codifica muy pocos genes y más bien parecen derivados de fragmentos de ARN de células modernas que, en algún momento, decidieron abandonar su cometido de escribas en la maquinaria celular y se dieron a la fuga. Este ARN rebelde podría haber sido el origen de toda una familia de virus.

En resumen, hay argumentos que apoyan distintas hipótesis sobre el origen de los virus —organismos, por otra parte, muy distintos entre sí—, en particular en lo que se refiere a su material genético (ADN o ARN de doble o simple cadena) y a la variedad de morfotipos de sus envoltorios proteicos (cápsidas). Por tanto, no es descabellado pensar que los virus se originaron múltiples veces durante la evolución y por mecanismos diferentes.

Como todos sabemos, los genes se transmiten de padres a hijos, o dicho de otra manera, por transferencia genética vertical. Pero los genes pueden transmitirse también por transferencia genética horizontal (HGT, por sus siglas en inglés). Este es el método, por ejemplo, por el que las bacterias adquieren resistencia a los antibióticos, aumentando día a día el riesgo de infecciones difícilmente tratables. La transmisión horizontal de genes en bacterias ocurre por un procedimiento llamado conjugación, en el que las dos bacterias contactan físicamente, y por medio de un conducto o «pilus» producido por el donante se transfiere el gen en la forma de un plásmido (moléculas circulares de ADN) a la bacteria recipiente, un proceso que evoca reminiscencias de fecundación sexual. El HGT fue descubierto por Edward Tatum y un jovencísimo —21 años— Joshua Lederberg en 1946, y la extraordinaria importancia del hallazgo se refleja en el premio Nobel que ambos compartieron en 1958.

Figura 1.4. Un ejemplo de HGT para preocuparnos. En 1) tenemos una bacteria susceptible a un determinado antibiótico. En 2) un agente externo (otra bacteria, pero también puede hacerse en un laboratorio) inserta plásmidos en la bacteria. En 3) los plásmidos quedan atrapados en la bacteria, donde pasan a formar parte del material genético. La expresión de estos nuevos genes puede resultar en una bacteria resistente al antibiótico (4).

Pocos años más tarde, en 1952, Lederberg (que a los 27 posiblemente ya se afeitaba) y su estudiante de doctorado, Norton Zinder, un chaval de 24, tan brillante como su jefe, realizaron un segundo descubrimiento de enorme importancia. Mientras investigaban la conjugación bacteriana en Salmonella typhimurium, Zinder observó que, aparentemente, sus bacterias intercambiaban genes sin necesidad de contacto físico [17] —¡ni tan siquiera un beso furtivo!—. La explicación del fenómeno resultó ser un virus (en particular los diminutos bacteriófagos o depredadores de bacterias de los que también hablaremos en este libro). Zinder demostró que el proceso estaba mediado por un virus separando dos cultivos por un filtro cerámico de poros tan pequeños que solo un virus diminuto podía colarse por ellos. Zinder y Lederberg llamaron transducción a este proceso de transferencia genética horizontal mediado por los virus.

Igualmente podrían haberle llamado el gran atajo . Considere el lector la exasperante lentitud del proceso normal de transferencia vertical de genes, donde cada ensayo de recombinación precisa de una generación. La transferencia horizontal es un mecanismo mucho más rápido, que permite realizar en breves periodos saltos evolutivos que necesitarían millones de años por el procedimiento estándar. El gran árbol de la vida no es estrictamente vertical.

Figura 1.5. El mecanismo de transducción vírica. Un bacteriófago («Fago») entra en la bacteria transportando su propia carga genética. En ocasiones la bacteria sobrevive al proceso de reproducción del virus y su genoma se recombina con el de este.

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VIRUS, ZOMBIS Y ALIENS

MALAS NOTICIAS ENVUELTAS EN PROTEÍNA

Es famosa la frase de Peter Medawar, premio Nobel de Medicina en 1960, describiendo un virus como «un pedazo de ácido nucleico rodeado de malas noticias». Curiosamente, la frase —propagada por científicos y divulgadores una y otra vez, un fenómeno que denominamos, apropiadamente, «viral»— ha mutado en otra similar pero no idéntica, en el más puro estilo de estos maestros del engaño, y se cita a menudo así: «Malas noticias envueltas en proteína».

De hecho, los virus más simples, no son más que un pedazo de ácido desoxirribonucleico (ADN) o ácido ribonucleico (ARN), que contiene la información genética necesaria para fabricar más copias del parásito. Podemos imaginarnos el ADN y el ARN como una cinta magnética que contiene instrucciones codificadas en un lenguaje de cuatro letras, que en el caso del ADN son C, A, G y T (ver figura 2.1). Estas instrucciones contienen la información detallada que la célula necesita para manufacturar su propia estructura, obtener energía, eliminar productos de desecho y reproducirse. Entre los materiales fundamentales que la célula necesita sintetizar para todas estas funciones están las proteínas. La variedad de proteínas que una célula puede fabricar es apabullante, pero todas ellas están compuestas de tan solo 20 monómeros elementales, los llamados aminoácidos (figura 2.2). La función específica de una proteína viene dada por la secuencia concreta de aminoácidos que la componen (la cual, a su vez, es decidida por la correspondiente secuencia de ácidos nucleicos en el ADN o ARN).

Figura 2.1. La molécula de ADN es un polímero que forma una doble hélice en la que se van alternando cuatro monómeros: Citosina (C), Adenina (A), Guanina (G) y Timina (T), que se acoplan siempre por pares. C se corresponde a G y T se corresponde a A. El ARN es similar al ADN, pero forma una sola cadena y sustituye uno de los monómeros, la Timina (T) por Uracil (U). En términos bioquímicos, T y U son equivalentes.

Los virus carecen de la maquinaria para fabricar proteínas por sí mismos, pero, a partir de las instrucciones contenidas en su ADN o ARN, son capaces de reprogramar a las células para que lo hagan por ellos. Y eso a pesar de que dichas instrucciones pueden llegar a ser extremadamente reducidas (por ejemplo, en los pequeños viroides que infectan a muchas plantas, el ARN solo contiene 250 letras). En términos de genes (figura 2.3), los virus también se arreglan con lo mínimo. Dos de los miembros más letales del Club Veneno, el virus del ébola y el VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), tienen menos de veinte genes cada uno, comparados con los 1.000-1.800 que normalmente tiene una bacteria o los aproximadamente 22.000 que tiene un humano.

Figura 2.2. A la izquierda, un esquema que ilustra cómo las células sintetizan proteínas a partir del ADN. Las cuatro letras contenidas en la doble hélice son leídas por otra molécula, el ARN mensajero (o mARN), que a su vez produce los 20 aminoácidos de los que constan todas las proteínas. A la derecha, la estructura de la proteína que transporta oxígeno en nuestra sangre, la hemoglobina.

Alrededor de la pizca de código genético que constituye la esencia del virus, encontramos proteínas que forman una especie de esfera protectora, llamada cápsida. Los virus más sencillos se quedan ahí. Otros más complejos, como el SARS-CoV-2, añaden un envoltorio hecho de ácidos grasos que destruimos cuando nos lavamos las manos concienzudamente con agua y jabón.

Figura 2.3. Izquierda: esquema de un citomegalovirus (CMV). Derecha: cápsida icosahédrica de un adenovirus.

Veamos paso a paso cómo Veneno ataca a una célula (figura 2.4). En primer lugar, los virus han evolucionado la capacidad de anclarse a su huésped, utilizando receptores específicos en la membrana celular. En concreto, el SARS-CoV-2 utiliza su proteína de espícula para unirse a la proteína ACE2, presente en muchas células de nuestro cuerpo y que entre otras funciones participa en la regulación de la presión arterial. A continuación, el virus se las compone para que su información genética (ADN o ARN) penetre en la célula y, cuando esto ocurre, la maquinaria celular empieza a leer las instrucciones contenidas en el ADN o en el ARN del virus. Los virus se aprovechan del hecho de que el código genético —esto es, el programa que traduce las instrucciones contenidas en el ADN o en el ARN para manufacturar proteínas— es universal y, por tanto, «la cinta magnética» del ADN o ARN del virus es perfectamente legible por la célula invadida. De hecho, la víctima en cuestión no puede evitar leer la información genética que infiltra el virus, ya que está programada para ello.

Figura 2.4. Esquema de cómo invade un virus una célula.

Ahí empiezan las malas noticias. Las instrucciones codificadas por el virus hacen que la célula infectada sintetice primero ciertas proteínas virales que preparan y optimizan a la célula para que la replicación viral tenga éxito, después hacen que la maquinaria celular produzca cientos o miles de copias del ADN o del ARN, y, por último, la obligan a fabricar las proteínas necesarias para formar nuevas cápsidas. Estas se autoensamblan, formando una capa protectora en torno al nuevo material genético, y finalmente un pequeño ejército de virus es liberado de la célula, destruyéndola en el proceso. Dada la enorme eficiencia de replicación, si el sistema inmune no actúa rápido, la invasión puede extenderse con rapidez, teniendo consecuencias nefastas para el organismo.

MAESTROS DEL ENGAÑO

Muchas de las proteínas de la célula poseen moléculas de azúcares complejos llamadas glicanos, que están ancladas a su superficie. En estas glicoproteínas, los glicanos ejercen diversas funciones fundamentales. Por ejemplo, promueven su estabilidad o facilitan su plegamiento en la estructura tridimensional adecuada. No es difícil imaginárselos como eficientes funcionarios de la maquinaria celular.

¿Qué mejor estrategia, pues, para un okupa que disfrazarse con el uniforme de tan respetables ciudadanos? Multitud de virus no solo recurren a esta estrategia, sino que la han perfeccionado hasta extremos asombrosos, a pesar de que el ADN o el ARN de un virus carece del código necesario para fabricar la maquinaria que conjuga el glicano a su cápsida. Pero, a falta de máquina de coser para confeccionar su engañoso atuendo, un virus dispone de un folleto de instrucciones capaz de obligar a la sastrería celular a trabajar en su beneficio. Cuando los nuevos virus son emitidos por una célula infectada, lo hacen provistos de una colección de trucos que les permiten estafar a otras células cercanas. Entre las múltiples engañifas que los virus son capaces de perpetrar, se cuentan las siguientes:

—Disfraces para penetrar la célula. Muchos virus utilizan las glicoproteínas de sus cápsidas para facilitar la invasión celular. Por ejemplo, el virus de la gripe (Influenza) utiliza una proteína llamada hemaglutinina para unirse al receptor de membrana de la célula que quiere invadir y penetrar en ella. Para evitar que el sistema inmune reconozca esta proteína, Influenza la disfraza con un glicano. Una vez que se ha salido con la suya —esto es, una vez que ha penetrado en la célula y fabricado miles de copias de sí mismo—, hay que dar salida al batallón de nuevos virus recién incubados. La naturaleza pegajosa de la hemaglutinina viral podría, sin embargo, impedir la salida de los nuevos virus, pero Influenza resuelve este problema recurriendo a otra glicoproteína (neuroamidasa) que corta los glicanos de las proteínas de la membrana celular para que no dificulten la salida de las copias recién fabricadas [18] .

Figura 2.5. Ejemplos de glicoproteínas virales mostrando los glicanos (en tono oscuro) utilizados como disfraces y camuflajes por distintos virus.

— Camuflajes. El propósito de los uniformes moteados del grupo de comandos que se adentra en el bosque es confundirse con el paisaje. Muchos virus, entre ellos los coronavirus, el virus de la gripe, el VIH y el ébola, disponen de esos uniformes, esto es, camuflan las proteínas de sus cápsidas con glicanos celulares, lo que dificulta que los anticuerpos generados por el sistema inmunitario los reconozcan como estructuras ajenas al organismo (antígenos). El virus del ébola es particularmente eficaz en este proceso [19] .

— Señuelos. Otros virus, entre los que también destaca el siniestro ébola, usan variantes de su glicoproteína, como señuelos que secretan en grandes cantidades para acaparar la atención de los anticuerpos del sistema inmunitario impidiendo de esta manera que ataquen a la proteína que permite al virus infiltrarse en la célula. Esta técnica es similar a los sistemas antimisil con los que está equipado un moderno caza de combate.

En resumen, los virus son auténticos maestros del engaño, capaces de combinar las estrategias más diversas y sofisticadas para infiltrarse en el territorio celular… e invadirlo.

ESTILOS DE VIDA VÍRICA

El estilo de vida de los viruslíticos se corresponde a los siniestros escenarios que hemos descrito hasta ahora. El invasor penetra la célula, secuestra su maquinaria, la utiliza para replicarse y la destruye a la vez que se liberan miles de copias del parásito.

Sin embargo, no todos los virus son tan zafios. El estilo de vida de los viruslisogénicos es algo menos violento con sus rehenes. Estos okupas se cuelan de tapadillo en la célula para, a continuación, echarse la siesta (eso es, entran en fase durmiente) sin perjudicar de forma inmediata al huésped. Una estrategia común entre los virus lisogénicos es insertar su material genético en el de la célula invadida, de tal manera que cuando esta se divide la información del virus se propaga a toda la progenie celular. Curiosamente, el genoma de muchos de estos virus está hecho de ARN, mientras que el genoma celular siempre está hecho de ADN. Por otra parte, la maquinaria celular transcribe normalmente el ADN en ARN como paso intermedio para fabricar proteínas. Pues bien, los diminutos okupas lisogénicos son capaces de efectuar la operación inversa, esto es, transcribir su genoma de ARN a ADN para insertarlo en la célula, utilizando una enzima llamada transcriptasa reversa —el nombre especifica claramente su función—. Un ejemplo clásico de esta estrategia lisogénica es el del virus VIH responsable del síndrome de inmunodeficiencia adquirida, o SIDA.

La engañosa amabilidad del estilo de vida lisogénico (hablaremos más de los Okupas en el capítulo 4) no es permanente. Como en una variante tétrica del cuento clásico, basta un beso inoportuno para despertar al feo durmiente. Un ejemplo clásico es el del bacteriófago (fago, para los amigos) denominado lambda (λ). Un bacteriófago es un tipo de virus cuya presa son las bacterias. En particular, λ depreda a la bacteria Escherichia coli utilizando la vía lisogénica. El ADN de λ se integra en el de la E. coli en regiones específicas del cromosoma de esta. El provirus (el ADN de λ) se propaga a lo largo de generaciones, cada vez que la bacteria se divide, manteniéndose en estado durmiente gracias a un gen que reprime las funciones líticas (es decir, el instinto asesino) del fago. No obstante, estímulos externos como la luz ultravioleta (que suelen estar asociados con un cambio de condiciones desfavorables para el parásito) pueden resultar en la formación de una enzima llamada proteasa recA, que elimina ese gen represor y causa que el virus empiece a replicarse, entrando en la vía lítica y destruyendo la bacteria.

Cuando esto ocurre, el primer paso es escindir el ADN del fago, separándolo del cromosoma de la bacteria huésped. En el proceso, el ADN de λ recién formado puede llevarse por accidente un pedazo del ADN de la bacteria. Se trata de un simple error de corta y pega, que no obstante tiene efectos inesperados. En la vía lítica se producen muchas copias del fago y muchas llevan esa porción extra de ADN. Cuando estos virus infectan otras bacterias y se integran en el ADN de los nuevos huéspedes, aportan la información contenida en el fragmento accidental de ADN. Se trata del proceso de transducción que describimos en el capítulo anterior (ver figura 1.5) y que supone un método extremadamente eficaz para transmitir información genética de una célula a otra. Visto desde esta óptica, la lisis (esto es, la destrucción) de la bacteria «donante» de ADN no es más que un paso necesario en el proceso de transferir información genética, que parece ser el negocio fundamental al que se dedican los seres vivos, incluyendo ciertos monos de escaso pelaje, a pesar de sus delirios de grandeza.

Incidentalmente, una de las enfermedades que la bacteria Corynebacterium diphtheriae causa a estos monos sin pelo es la difteria. Pero se da el caso de que no todas las Corynebacterium provocan la enfermedad, sino solo aquellas que contienen el provirus de otro bacteriófago, denominado beta ( β), que las parasita y cuyo ADN es responsable de la toxina que causa la enfermedad.

Otros virus entran en fase latente sin necesidad de integrar su ADN en el de la célula huésped. Por ejemplo, el virus herpes (del que hablaremos largo y tendido en el capítulo 4) guarda su material genético fuera de los cromosomas de la célula infectada, en una molécula de ADN llamada plásmido. El virus herpes se asegura de que su huésped no reconozca este ADN invasor e interfiera con sus planes (por ejemplo, suicidándose), produciendo una sustancia que inhibe la lisis, el LAT (de las siglas inglesas latency associated transcript). En otras palabras, droga a la célula para asegurarse de que sea una buena incubadora de futuros virus.

Curiosamente, la técnica de asalto y camuflaje de los virus lisogénicos resulta, en algunas ocasiones, en una auténtica integración con el huésped. A lo largo de la evolución, muchos virus (llamados retrovirus) se han integrado en el genoma de nuestros antepasados, los vertebrados primitivos. El análisis de la composición de nuestro genoma sugiere que hasta un 5-8 % está compuesto por estos retrovirus endógenos. Con el tiempo, estos matones profesionales han optado por una vía más cívica. Han perdido la capacidad de generar las proteínas que les hacen virulentos, pero a cambio han asegurado su transmisión con la de nuestros propios genes. En otras palabras, los retrovirus han eternizado la latencia para asegurarse su éxito evolutivo.

LA HECATOMBE DE LAS ARQUEAS

Nuestra visión de los virus está, inevitablemente, condicionada por nuestra relación —nada cordial— con ellos. Veneno y sus parientes nos interesan, sobre todo, porque estamos obligados a combatirlos. Para ello no es suficiente con estudiar los que nos atacan a nosotros, sino que necesitamos saber más sobre la biología de los virus en general. Una característica importante del Club Veneno es que se trata de robots programados por el relojero evolutivo, que no duda en probar las combinaciones más extrañas. Como consecuencia, la estrafalaria variedad de virus que encontramos en distintos ambientes de la biosfera supera con creces la imaginación del mejor guionista de ciencia ficción.

Como ya hemos visto, están en todas partes e infectan a organismos en los tres grandes dominios del árbol de la vida: los modernos y sofisticados eucariotas (cuyas células tienen un núcleo y orgánulos complejos como las mitocondrias) y a los primitivos procariotas (que carecen de núcleo), incluyendo a las bacterias y a las fascinantes arqueas.

Las arqueas son organismos unicelulares que tienen un aspecto similar a las bacterias, pero poseen procesos metabólicos y genes que las asemejan a los eucariotas, como, por ejemplo, genes implicados en la transcripción (generación de ARN a partir de ADN) y la traducción (fabricación de proteínas a partir de las instrucciones codificadas en el ARNm).

Como algunas bacterias, las arqueas son capaces de utilizar energía procedente no solo de compuestos orgánicos, sino también de fuentes inorgánicas como amoniaco, iones metálicos, hidrógeno gaseoso, etc. Esta habilidad les permite infiltrarse en todos los ambientes: desde nuestro estómago, donde producen gas metano en forma de flatulencias, hasta los sedimentos marinos. Muchas especies de arqueas se han especializado en sobrevivir en ambientes extremadamente inhóspitos, como aguas de extrema salinidad, o a elevadísimas temperaturas, en fuentes termales e incluso en fumarolas hidrotermales de los abismos oceánicos, donde, al no llegar luz, es necesario disponer de mecanismos que permitan convertir calor, metano y compuestos de azufre en energía biológica. Las arqueas son capaces de todas estas hazañas y en consecuencia podría esperarse que fueran capaces de librarse de los nanoparásitos que asolan al resto de la creación. No es así. En cada uno de los infernales ambientes que las arqueas han colonizado encontramos virus especializados en infectarlas.

La importancia de los virus de las arqueas para la biosfera solo ha sido apreciada recientemente porque la inmensa mayoría de estos organismos no se pueden cultivar en el laboratorio y, por lo tanto, solo conocemos sus genes por estudios metagenómicos —en los que se analiza el ADN existente en un entorno sin separar primero los organismos de donde proviene—. A medida que nuestras técnicas mejoran, vamos conociendo detalles de la guerra entre virus y arqueas. Detalles aterradores, por cierto, si fuéramos capaces de sentir un mínimo de empatía con ellas. Por ejemplo, se estima que en los 50 centímetros superiores de sedimento oceánico, la lisis vírica de arqueas libera 0,3-0,5 gigatoneladas de carbón al año [20] . Una gigatonelada equivale a mil millones de toneladas. Se trata de una cifra enorme, del orden de las emisiones totales en el planeta debido a la deforestación, y aproximadamente un 3 % de las emisiones globales de carbono (que suman alrededor de las 10 gigatoneladas). Si ahora traducimos las frías frases «lisis vírica» y «liberación de carbón» al lenguaje común, estamos afirmando que el fondo oceánico es un gigantesco cementerio donde se amontonan los cadáveres debidos a la hecatombe anual de arqueas destruidas por el Club Veneno.

Figura 2.6. Limones, botellas y ovnis.

Sabemos menos de virus de arqueas que de las otras clases de virus que infectan bacterias o eucariotas. Este relativo desconocimiento no nos impide apreciar su extraña y misteriosa diversidad de formas. La morfología de los viriones de arqueas es mucho más variada que la de bacterias o eucariotas con formas que van desde el limón (Guttaviridae) hasta la botella de cava (Ampullaviridae) o a la de un ovni-Objeto Volador No Identificado (Bicaudaviridae) [21] .

DEVORADORES DE BACTERIAS

La guerra entre los virus y las bacterias, como es de esperar, no es menos intensa ni menos despiadada que la que protagonizan las arqueas, y lleva produciéndose el mismo tiempo: tres mil millones de años, prácticamente desde el origen de la vida en el planeta.

Figura 2.7. Un fago T4.

Los numerosos virus predadores de bacterias se conocen como bacteriófagos —literalmente, comedores de bacterias— o, simplemente, como hemos apuntado más arriba, fagos. Ya hemos presentado brevemente a los fagos lambda (λ) y beta (β), simpáticos okupas lisogénicos de la E. coli y de la C. diphtheriae . Otro de los miembros famosos de este club es el T4 (figura 2.7), un representante emblemático de la familia de los fagos caudovirales, cuyo aspecto recuerda a una araña alienígena de cabeza icosaédrica, largo cuello y finas patas. En una novela de terror, la cabeza de la araña albergaría un enorme y malvado cerebro. El T4, en cambio, como buen miembro del Club Veneno, es un tipo simple. Todo lo que se oculta en su cabeza es el ADN que contiene la información genética que está programado para propagar.

Figura 2.8. Infección de una célula por el fago T4.

La figura 2.8 muestra como T4 invade una bacteria. El primer paso es el aterrizaje en la superficie celular —la imagen no deja de recordar a un vehículo espacial tomando tierra en un nuevo planeta—. Sigue el pinzado, con el cual el fago se afianza a su presa. A continuación, la cola y el cuello se contraen después de la unión al receptor y, finalmente, el fago inyecta su genoma dentro de la bacteria.

Puesto que los virus son aproximadamente 10 veces más numerosos que las bacterias, estas han desarrollado un extenso arsenal de armamento defensivo al que los fagos han correspondido con otro ofensivo en una carrera de armamento tan sofisticada que hace palidecer, por comparación, a la Guerra Fría entre la URSS y Estados Unidos durante la segunda mitad del siglo XX .

Los sistemas anti-fagos de las bacterias son numerosos —y posiblemente solo conocemos unos pocos de ellos—. Ante cada una de estas defensas los fagos han desarrollado contramedidas ofensivas, en una escalada armamentística infinita.

Figura 2.9. Ofensiva y contraofensiva. Pantallas protectoras y láser destructor.

Entre los sistemas anti-fagos existen métodos para impedir la unión del virus al receptor de la superficie bacteriana, necesario para que la infección tenga éxito. Hay bacterias que impiden la unión del virus a sus receptores de membrana, recubriendo estos con una película de hidratos de carbono polimerizados (polisacáridos) que hace inaccesible al receptor (en otras palabras, se recubren con una pantalla protectora). Para vencer estas defensas algunos fagos han evolucionado produciendo una enzima que degrada (depolimeriza) los polisacáridos de la película protectora (si estuviéramos escribiendo una novela de ciencia ficción y la bacteria fuera una nave espacial provista de un campo de fuerza protector, la malvada araña alienígena contraatacaría con un láser destructor), de manera que pueden infectar a la bacteria. Sorprendentemente, las mismas enzimas que degradan los polisacáridos protectores se encuentran en fagos muy distintos, lo que sugiere que se las transfieren de unos a otros como siniestros mercaderes de armas.

Cuando el fago tiene éxito y logra inyectar su genoma en la víctima, todavía tiene que vencer un arsenal de mecanismos de defensa de la bacteria infectada. Entre ellos están lastijeras moleculares de ADN (enzimas de restricción, en la figura 2.10: REase), que cortan el ADN viral reconociendo secuencias de nucleótidos específicas y, por tanto, destruyendo su capacidad para replicarse. Los fagos se protegen de las tijeras moleculares produciendo otra enzima (sistemas de modificación, en la figura 2.10: MTase), que modifica los nucleótidos de su propio ADN, e impidiendo el corte por las tijeras. Entre las estrategias habituales utilizadas por el club de los bacteriófagos, nuestro viejo conocido λ emplea la proteína Ral para activar el sistema de modificación bacteriano, de manera que proteja también su ADN rápidamente antes de que sea cortado por las tijeras. A su vez, el fago P1 inyecta las proteínas DarA o DarB, que se unen al propio ADN viral protegiéndolo de las tijeras bacterianas. Por su parte, el fago T7 inyecta la proteína Ocr, que atrae y secuestra las tijeras moleculares alejándolas del ADN viral.

Figura 2.10. Estrategias de los fagos para defenderse de las tijeras moleculares bacterianas.

Además de las endonucleasas, las bacterias poseen un sistema aún más sofisticado para cortar el genoma viral: CRISPR-cas, una especie de sistema inmune bacteriano del que los humanos hemos aprendido para ser capaces de editar y modificar cualquier genoma, incluido el nuestro.

Los sistemas toxina-antitoxina [22] son otro ejemplo de sofisticación armamentística. Se trata de un sistema de defensa que lleva al suicidio altruista de la bacteria infectada para evitar la propagación del fago a sus parientes. Funciona de la siguiente manera: en condiciones normales, durante el crecimiento de una colonia, las bacterias producen simultáneamente una toxina (un veneno) y una antitoxina (un antídoto contra el veneno). La toxina es inhibida por su correspondiente antitoxina y por tanto no interfiere con el crecimiento bacteriano. Sin embargo, cuando los virus infectan la bacteria, interrumpen la síntesis de proteínas bacterianas para hacer las suyas propias. En ese momento, se activa el mecanismo de suicidio, ya que la antitoxina se degrada rápidamente y la toxina queda libre para matar la bacteria y, por tanto, impedir la replicación del virus.

Figura 2.11. Sistemas toxina-antitoxina.

Muchas bacterias utilizan este sistema de defensa para abortar infecciones víricas. Pues bien, los fagos han desarrollado numerosas estrategias para contrarrestar los sistemas defensivos toxina-antitoxina bacterianos. Un ejemplo es el fago T4 que produce su propia antitoxina (llamada Dmd ), de manera que aborta el suicidio incluso cuando la antitoxina bacteria se degrada, ya que todavía está presente el antídoto que proporciona interesadamente el virus.

APOCALIPSIS ZOMBI

Entre los virus que infectan a los animales invertebrados está la familia de baculovirus, cuyas víctimas incluyen insectos, como las mariposas y las polillas, además de otros artrópodos más sabrosos, como las gambas.

Los baculovirus son incapaces de replicarse en células humanas y, puesto que no suponen riesgo, se utilizan en el laboratorio en la producción de proteínas y vacunas. Una aplicación muy común en la que se usan baculovirus es la producción de vacunas contra la gripe aviar H5N1 [23] . También se han utilizado como biopesticidas para luchar contra plagas de insectos que destruyen las cosechas.

Un ejemplo notable es el de un baculovirus que infecta exclusivamente las larvas (orugas) de Lymantria dispar, una polilla llamada lagarta peluda, o polilla gitana (gypsy moth, en inglés). La oruga de lagarta peluda se esconde en el suelo, o en la corteza del árbol, para protegerse de los pájaros hasta que llega la noche y aprovecha el abrigo de la oscuridad para salir a comer. Las gitanas son auténticas máquinas de devorar hojas, pueden alimentarse de cualquier especie de planta que encuentren a su paso y suponen una plaga considerable capaz de destruir por completo multitud de cosechas. No en vano se las considera una de las 100 especies invasivas más destructivas para la agricultura.

El efecto del baculovirus en las larvas peludas que parasita y mata despiadadamente es, literalmente, usarlas como zombis en sus últimos momentos de vida [24] . Poco antes de morir, las larvas infectadas trepan a la copa de los árboles, donde, literalmente, se licúan, y liberan millones de viriones que caen desde las alturas como una lluvia mortífera, infectando a las orugas sanas que pululan por debajo —pocos guionistas de películas de terror darían con una escena tan elaboradamente macabra—. Esta manipulación del comportamiento de la oruga se debe al gen vírico egt. Este gen codifica una enzima que inactiva la hormona 20-hydroxyecdysone, que induce a la larva a inmovilizarse, formar el capullo y convertirse por metamorfosis en polilla adulta. Con este proceso inhibido, la larva se transforma en un robot programado por el virus para escalar los árboles hasta que se desintegra.

Figura 2.12. Lymantria dispar y larvas peludas escalando un árbol.

Lo que nos lleva a una de esas curiosas alianzas entre humanos y virus de las que ambos se benefician (volveremos sobre este tema en el capítulo 7, donde veremos cómo los fagos pueden ayudarnos a combatir a las superbacterias). El Servicio Forestal de Estados Unidos ha usado la Lymantria dispar como eficiente arma para controlar las plagas de largartas peludas, aprovechándose de que este baculovirus solo tiene interés en depredar a las polillas que, a su vez, atacan nuestras cosechas. El Club Veneno, ya lo hemos visto, no tiene nada personal contra nosotros, como no lo tiene contra las polillas. Todo se reduce al negocio de reproducirse.

ALIEN

En una de las escenas más famosas del clásico de la ciencia ficción Alien, el monstruo alienígena, todavía en estado larvario, salta desde el cuerpo de uno de los tripulantes de la nave espacial que ha invadido. Unas semanas antes, se ha colado en el interior del infeliz en forma de huevo y ha aprovechado bien el tiempo para crecer a sus expensas, devorándolo por dentro.

Pues bien, Alien no pasa de ser un aficionado comparado con la avispa Ichneumonidae (en realidad no se trata de una especie, sino de un amplio grupo que incluye más especies que las que suman todos los vertebrados juntos). Estas avispas patentaron la técnica de Alien millones de años antes de que Ridley Scott filmara la película. Las larvas de la Ichneumonidae se desarrollan en el interior de otros artrópodos (típicamente, orugas y larvas) a los que se comen vivos por dentro en el proceso. La técnica de la avispa consiste en enterrar sus huevos en el interior de su víctima usando una especie de aguja hipodérmica que se extiende desde su parte trasera y que puede ser muchas veces más larga que su propio cuerpo. Cuando los huevos eclosionan, las larvas de las avispas inician su camino hacia la luz, devorando cuidadosamente a su huésped, es decir, llevando buen cuidado de dejar el corazón y el sistema nervioso para que la víctima siga viva mientras se alimentan del resto de sus órganos vitales. Ciertamente, el estilo de vida de la Ichneumonidae resulta difícil de reconciliar con la noción de un Dios benevolente [25] . El mismo Charles Darwin escribió sobre estas avispas lo siguiente en 1860: «Reconozco que no veo tan claro como otros, y desearía poder hacerlo, evidencia de un diseño benigno en nuestro entorno. Parece haber demasiada miseria en el mundo. No me puedo convencer de que un Dios misericordioso y omnipotente haya diseñado la creación de Ichneumonidae con la expresa intención de que se alimenten dentro de cuerpos aun vivos» [26] .

Figura 2.13. Las infames Ichneumonidae en plena acción.

VIRUS DOMESTICADOS Y BIOTERRORISMO

Lo que Darwin no podía ni imaginar es otra estrategia, mucho más sofisticada, desarrollada por Ichneumonidae decenas de millones de años antes de sus reflexiones sobre un Dios omnipresente y misericordioso.

Polydnavirus, el virus domesticado por estas avispas, se replica exclusivamente en los ovarios de las hembras adultas sin causarles daño alguno y es inyectado por la avispa, junto al huevo, dentro del cuerpo de la víctima. Una vez dentro del rehén, Polydnavirus ataca el sistema inmunitario de la pobre oruga, impidiendo que las células fagocíticas encapsulen y maten al huevo, con lo que este madura hasta que la larva de avispa eclosiona y devora por dentro a la víctima. Todo un ejemplo de bioterrorismo difícil de superar por la imaginación humana. El relojero ciego de la evolución ha programado a los polydnavirus para formar un tándem mortífero con las avispas, a las que, por otra parte, tratan con gran delicadeza. ¡Todo un loable ejemplo de amistad entre virus e insectos…! Siempre que no le preguntemos a las orugas. La respuesta a las quejas de Darwin parece muy clara. El relojero no es ni deja de ser cruel. Es, simplemente, indiferente.

Figura 2.14. Ciclo vital de las avispas parasitoides y los polydnavirus (que parasitan los rehenes de las avispas).

3
LA FORTALEZA

NO ES LUGAR PARA MICROBIOS

Lo que hace a una fortaleza casi inexpugnable no es que sea hermética. Es cierto que sus muros son difíciles de franquear y muchos intrusos retroceden, espantados, cuando descubren que no están fabricados de piedra y mortero, sino de los cuerpos apilados de soldados muertos. Pero otros, más atrevidos, consiguen colarse por los grandes portones cuando estos se abren para dejar pasar los cargamentos de alimentos que llegan al castillo varias veces al día. Algunos prueban a escurrirse por los canales de ventilación, a pesar de las trampas que los infectan, o tratan de navegar por las alcantarillas. Pero incluso los invasores más aguerridos, una vez dentro, tienen pocas posibilidades de contarlo. Lo que hace a la fortaleza casi inexpugnable no son sus macabros muros, ni los ácidos letales que protegen los ventanales, ni los bosques envenenados que crecen en cada acceso o las mareas gelatinosas que pueden arrastrar un ejército en un instante. Mortíferas como son, todas esas defensas son solo la primera prueba a la que se enfrenta el invasor.

Lo que hace a la fortaleza casi inexpugnable es el ejército que la defiende.

Los patrulleros forman la primera línea de fuego. Recorren la fortaleza continuamente, atentos a cualquier señal que delate la presencia de un intruso. Apenas lo detectan, hacen sonar las alarmas. Y una vez que estas suenan, se desata el infierno. Los cautivos que el invasor ha apresado parecen volverse locos, rehúsan servir a los bandidos, aunque les vaya la vida en ello; de hecho, no dudan en suicidarse. No tardan en aparecer los devoradores, trolls carnívoros que se ceban sobre las huestes invasoras. Y junto a ellos llega otro ejército aún más letal, el de los pegajosos, capaces de asfixiar a cualquier extraño. Por último, la fortaleza libera a los asesinos, cuya especialidad es envenenar tanto a los intrusos como a sus rehenes. Cuando todo ha acabado, aparecen los glotones, trolls gigantes que se zampan con igual ecuanimidad los cadáveres de propios y extraños.

Como el lector ha adivinado sin duda, la fortaleza a la que nos referimos es el cuerpo humano. Los agentes infecciosos —fundamentalmente bacterias y virus— no lo tienen tan fácil como parece. La piel —los muros de la fortaleza— constituye en sí misma una barrera formidable al estar hecha de células muertas, imposibles de infectar por un virus. Solo unos pocos miembros del Club Veneno —el virus del papiloma humano, por ejemplo— consiguen acceder por esa vía y siempre aprovechándose de cortes o abrasiones que le den acceso a una capa de células vivas. Además, la piel segrega ácidos grasos, que son efectivos a la hora de controlar a las bacterias. De ahí que las heridas o quemaduras puedan infectarse con rapidez, ya que suponen, literalmente, brechas en los muros del castillo. Otro ejemplo de barreras contra los agentes infecciosos lo encontramos en los ojos, los «ventanales» que permiten que entre la luz en la fortaleza y que constituyen, a priori, un posible punto de asalto. Pero las lágrimas que segregamos continuamente y mantienen nuestras córneas lubricadas contienen una enzima llamada lisozima (descubierta por Fleming, como veremos en el capítulo 7), que resulta ser un potente bactericida.

Muchos patógenos —en particular, los virus del resfriado común, de la gripe y el infame SARS-CoV-2— utilizan nuestro «portal principal de acceso», la boca, para colarse en el cuerpo humano aprovechándose de la respiración. Aquí nos encontramos otro mecanismo pasivo de defensa. Tanto la parte superior del sistema respiratorio —boca y tráquea— como los pulmones están protegidos por una membrana mucosa. Por otra parte, las células del sistema respiratorio poseen cilios, esto es, finísimos «pelillos» que se mueven de manera coordinada, como un abanico que agita continuamente las mucosidades que protegen los pulmones, creando una auténtica ola gelatinosa que expulsa a las bacterias. En el intestino, las barreras de protección combinan una capa de epitelio y su propio moco, de tal manera que los trillones de bacterias que habitan allí —y que son indispensables para el buen funcionamiento del cuerpo humano— no puedan escaparse de «las cloacas de la fortaleza». Otras defensas contra los microbios incluyen el ácido segregado por el estómago, la saliva y la bilis.

Pero estas estructuras pasivas no son más que la primera defensa del organismo contra los microbios. El grueso de la resistencia contra ellos lo proporciona el sistema inmune, que incluye no solo poderosos mecanismos generales para combatir la infección —sistema inmune innato—, sino otros, aún más potentes todavía, capaces de adaptarse y combatir cada patógeno concreto. Estos mecanismos constituyen el sistema inmune adaptativo, quizás una de las más refinadas creaciones del relojero ciego [27] .

UNA INTELIGENCIA DIFUSA

¿Pero qué es exactamente y dónde reside el sistema inmune? Una forma de responder a esta pregunta es imaginarlo como una inteligencia difusa. Para empezar, cada célula del cuerpo humano participa en este de varias formas. Una de las más importantes es la producción de sustancias llamadas interferones, como respuesta a una invasión vírica. El vocablo interferón hace referencia a la habilidad de estas sustancias para interferir en la proliferación de los virus, aunque también son capaces de combatir infecciones bacterianas y de otros microorganismos. Químicamente, los interferones son citoquinas, pequeñas proteínas que ejercen de mensajeros intracelulares. Un detalle importante es el hecho de que los interferones no inhiben directamente la multiplicación vírica, sino que estimulan a la célula infectada y a sus vecinas para que produzcan proteínas que eviten que el virus se replique en su interior. Pero, además, los interferones sirven de mensajeros para atraer, activar o desactivar al ejército de soldados de élite que constituye el grueso de las huestes de la fortaleza.

El nombre común de estos soldados es glóbulos blancos o leucocitos. Se generan en la médula ósea, junto con los glóbulos rojos —cuya función es transportar oxígeno desde los pulmones hasta el resto del cuerpo— y las plaquetas —que sirven para prevenir las hemorragias formando coágulos—. El ejército de glóbulos blancos está muy diversificado, aunque podemos agruparlo en dos grandes divisiones: los mielocitos, que son glóbulos blancos que salen de la médula ósea completamente formados y listos para el combate, y los linfocitos, que, por el contrario, necesitan pasar un tiempo en «cuarteles de adiestramiento» para madurar. La diferencia entre estos dos tipos de glóbulos blancos es el nivel de especialización. Los mielocitos son, por así decirlo, el modelo más básico de soldado, aguerridos, un tanto simplotes y totalmente abnegados, hasta el punto de que una estrategia común entre ellos es la de suicidarse cuando no son necesarios. Los linfocitos, en cambio, necesitan un tiempo de educación y a menudo se especializan en combatir infecciones en tejidos concretos. Precisamente porque cuesta educarlos, pero también porque tienen memoria y recuerdan al enemigo —y por tanto pueden repeler más fácilmente un futuro ataque—, resulta rentable acuartelarlos entre combate y combate.

Figura 3.1. Algunos de los centros de mando del sistema inmune.

Los cuarteles donde residen los linfocitos están distribuidos por todo el organismo, tal como nos muestra la figura 3.1. Estos cuarteles incluyen centros de entrenamiento, como el timo, y residencias, como los nodos linfáticos, distribuidos en varios puntos de la fortaleza —una excelente estrategia para diversificar los puntos de resistencia al enemigo—. La analogía cuartelaría se aplica también al detalle de que los nodos linfáticos albergan tanto a los «reclutas», esto es, linfocitos que aún no han combatido contra su primera infección, como a los «veteranos», linfocitos que han combatido un patógeno y regresan al cuartel con la experiencia del combate, esto es, con «memoria», que les permite ser muy efectivos en un segundo encuentro.

¿Cómo decide el mando de los cuarteles cuando hay que intervenir? Para empezar, no hay mandos. Los nodos linfáticos utilizan un sistema de información y respuesta muy eficiente que hace innecesarios a los sargentos, tenientes y generales. El nombre linfático deriva de linfa, básicamente un concentrado de plasma sanguíneo sin glóbulos rojos que se produce en los diferentes tejidos y se transporta hasta los nodos mediante capilares. La linfa es continuamente analizada en el cuartel para asegurarse de que «todo está normal». En caso de que se detecten problemas (proteínas extrañas, células dañadas, etc.), el sistema responde de manera automática liberando a sus reservistas.

En cuanto al bazo y el hígado, podemos imaginárnoslos como «trampas para bacterias». El flujo sanguíneo pasa por ambos órganos, donde un posible invasor navegando por la corriente se va a encontrar con los macrófagos, también llamados fagocitos (devoradores de células), cuya función es, literalmente, comerse al enemigo (figura 3.2).

Pero esto no es todo. Como ya hemos visto, la inteligencia difusa cuenta con moléculas (citoquinas) cuya función es advertir de la existencia de una infección, guiar a los glóbulos blancos a la zona de combate y facilitarles el acceso a dicha zona. Para ello, a menudo inducen un aumento de la vascularización que acrecienta la circulación de la sangre en la zona y posibilita que los defensores lleguen cuanto antes a la refriega. Este fenómeno se traduce en una inflamación de la zona afectada.

Figura 3.2. Fotografía en el microscopio electrónico de un macrófago devorando bacterias.

EL EJÉRCITO DE ÉLITE

La figura 3.3 muestra las huestes que forman el ejército de soldados de élite que defiende la fortaleza. Los glóbulos blancos son células eukariotas (con núcleo) que encontramos en nuestra sangre en cantidades que varían entre 5.000 y 10.000 por milímetro cúbico. Hay cuatro tipos de mielocitos —los combatientes de a pie que salen de la médula ósea completamente formados y cuya respuesta a la infección es siempre la misma—, llamados neutrófilos, eosinófilos, basófilos y monocitos. Estos últimos, a su vez, se pueden metamorfosear en macrófagos o en células dendríticas. En cuanto a los linfocitos —glóbulos blancos que necesitan madurar, pero son capaces de adaptarse a la infección—, los hay de dos tipos: células tipo T y células tipo B. Veamos la función de cada uno de ellos.

Figura 3.3. Tropas del ejército de élite que defiende la fortaleza.

Los neutrófilos, eosinófilos y basófilos se caracterizan porque poseen gránulos en su citoplasma (de ahí que nos refiramos colectivamente a ellos como granulocitos). Constituyen aproximadamente el 60 % del total de glóbulos blancos. Los más comunes, con diferencia, son los neutrófilos —encontramos en la sangre entre 3.000 y 7.000 por milímetro cúbico—. Estos soldados rasos son los primeros en acudir a una infección, en particular, si se trata de una infección bacteriana, atraídos por interferones emitidos por las células que están siendo atacadas. Una vez que llegan al campo de batalla, los neutrófilos fagocitan a las bacterias —y en algunos casos también a las células atacadas por estas—, tal como se muestra en la figura 3.4. Una vez cumplida su misión, se suicidan y sus cadáveres, junto con los de las bacterias muertas, forman el pus.

Figura 3.4. Neutrófilo fagocitando a una bacteria.

Los eosinófilos y los basófilos, por su parte, son los encargados de responder a las reacciones alérgicas. Los eosinófilos inactivan las sustancias extrañas y poseen gránulos tóxicos que matan a las células invasoras y limpian el área de inflamación. Los basófilos liberan histamina para aumentar la circulación sanguínea en la zona, contribuyendo a la inflamación y facilitando la llegada de refuerzos.

Los linfocitos constituyen un 30 % del total de glóbulos blancos (entre 1.000 y 4.000 por milímetro cúbico). Recordemos que los hay de dos tipos: células T y B. Las células T maduran en el timo, donde se diferencian en dos tipos fundamentales: ayudantes —también conocidos como células CD4 T— y asesinos —nombre clave: CD8 T—. Una vez que se han desarrollado plenamente, patrullan por la sangre y el sistema linfático hasta que son activados por un antígeno específico (es decir, una sustancia extraña al organismo, producida por un virus, una bacteria o bien una célula cancerígena). Cuando esto ocurre, los ayudantes (los CD4) segregan citoquinas, que a su vez estimulan a las células B para que se conviertan en fábricas de anticuerpos (como explicamos un poco más abajo). Los CD8, por su parte, se dedican a ejecutar sin contemplaciones a las pobres células infectadas por los patógenos (y también, cuando las encuentran, a las células cancerígenas).

Figura 3.5. Linfocito T visto en el microscopio electrónico.

Los anticuerpos que fabrican las células B son un tipo de proteínas que se adhieren —de ahí que en nuestra descripción metafórica de la fortaleza les llamáramos «pegajosos»— a un antígeno específico, al cual reconocen de manera unívoca (figura 3.6). Por otra parte, la activación de linfocitos B también resulta en la producción de células B de memoria, que recuerdan la estructura del microorganismo invasor para que, en caso de reaparecer, se active de inmediato la producción de anticuerpos.

Figura 3.6. Linfocito B activado por una célula T ayudante liberando anticuerpos.

Por último, encontramos a los discretos monocitos, un tipo de glóbulo blanco aparentemente anodino, que impresiona poco comparado con los neutrófilos o los asesinos CD8. Sin embargo, el truco de los monocitos es su capacidad para instalarse en tejidos específicos (como el hígado), donde muta y se transforma en macrófago, esto es, en una célula devoradora gigante —los neutrófilos son unos alfeñiques comparados con estos trolls — capaz de zamparse todo lo que se le pone por delante: bacterias, protozoos, células muertas y partículas de todo tipo. En cierto modo, los macrófagos no solo actúan como defensa contra los patógenos, sino como batallón de limpieza, aspirando todo tipo de impurezas en los pulmones, la sangre y la linfa. Por si esto fuera poco, los monocitos también pueden transformarse en otro tipo diferente de especialista, llamado células dendríticas (apodadas DC, por sus siglas en inglés). El trabajo principal de las DC es procesar material de los antígenos y presentárselo a las células T, de forma que estas lo reconozcan. El mecanismo se ilustra en la figura 3.7. La DC engulle un patógeno (por ejemplo, una bacteria o una célula infectada por un virus) y reconoce antígenos que presenta a los receptores de la célula CD8 inmadura, la cual, a su vez, «madura», desarrollando toxinas contra ese antígeno específico.

Figura 3.7. Educación de una célula CD8 T por parte de un macrófago o una célula DC.

El ejército de élite es extremadamente poderoso. Tanto, que en ocasiones resulta difícil controlarlo. Hay veces que la respuesta del sistema inmune es tan violenta como para provocar daño al organismo. De hecho, muchos de los síntomas que experimentamos frente a una gripe —por ejemplo, cansancio, dolor de cabeza, fiebre, ganglios inflamados— son más debidos a la respuesta inmune, provocada por la reacción de las citoquinas, que al efecto de la infección. Las «tormentas de citoquinas» (hablaremos más de ellas en el capítulo 13), tristemente famosas por las fatalidades que han causado —en algunos raros casos— como respuesta al SARS-CoV-2, son ejemplos de esta situación.

Lo cierto es que la fortaleza no es lugar para aficionados. Solo un ejército igual de letal que el que la defiende tiene alguna posibilidad de hacerse con ella. Pero el mismo relojero ciego que la ha construido también ha evolucionado patógenos letales, eternamente dispuestos a asaltarla.

4
OKUPAS, HACKERS Y MUTANTES

GUERRILLEROS

Si bien es cierto que nuestro sistema inmune dispone de temibles defensas, no lo es menos que los patógenos que nos han diezmado desde la Antigüedad han aprendido a burlarlas. Un ejemplo extremo, que veremos en el capítulo 11, es el ebolavirus, cuya armadura es extremadamente resistente a los ataques de los leucocitos y cuya capacidad de destrucción es apabullante. De hecho, el monstruo es demasiado letal para sus propios intereses por dos razones: acaba con sus víctimas rápidamente y produce síntomas muy agudos, que anuncian a los cuatro vientos a otros posibles huéspedes que el organismo está infectado, dándoles la posibilidad de poner tierra de por medio. Esta es una de las causas por las que las epidemias de ébola han sido relativamente limitadas. La propagación y el número absoluto de infectados de la más terrible, en 2014, fue casi anecdótica comparada con la del nuevo coronavirus y, aunque la letalidad en 2014 excedía el 50 %, el número de víctimas fue también pequeño comparado con el SARS-CoV-2. Este último ha infectado —mientras escribimos este libro— a más de 20 millones de personas frente a las 30.000 que infectó la última epidemia de ébola. De hecho, la única razón por la que el ébola sigue sobreviviendo es por la presencia de un reservorio animal, probablemente en murciélagos. En cambio, el hecho de que el virus de la viruela (del que hablaremos en el capítulo 5) carezca de reservorio animal (y de vector de propagación, como el de la fiebre amarilla, que utiliza a los mosquitos para moverse entre sus huéspedes, como analizaremos en el capítulo 8) ha hecho posible eliminar completamente una de las mayores plagas que ha afligido desde tiempo inmemorial a nuestra especie.

Otros virus recurren a estrategias diferentes. El de la polio, por ejemplo (capítulo 9), prefiere no producir síntomas en la mayoría de sus huéspedes, de tal manera que estos le ayuden a propagarse; una estrategia que también practica, en buena medida, el SARS-CoV-2. Lo que tienen en común la viruela, la polio y la COVID-19 es que los virus que las causan disponen de un tiempo bastante limitado para reproducirse y saltar a otro organismo antes de que el sistema inmune se enfrente a ellos en una guerra sin cuartel, con solo dos posibles resultados. Si ganan los defensores, el ejército invasor es aniquilado, aunque, a veces, la batalla deja graves secuelas en el organismo. Si vence el virus, el huésped muere. En ambos casos, la propagación después de la batalla no es posible. Cuando, además, hay una vacuna disponible, las oportunidades del virus decrecen dramáticamente. Todos ellos recurren, en mayor o menor medida, a la estrategia del guerrillero, que requiere atacar rápido y salir huyendo antes de que lleguen los refuerzos.

Algunos virus, por el contrario, han desarrollado mecanismos que les permiten sobrevivir en el interior de sus huéspedes durante largos periodos, que pueden extenderse a toda la vida natural del organismo. Algunos, a los que llamamos compañeros de viaje, optan por pasar desapercibidos. Otros prefieren esconderse del sistema inmune, transformándose en feos durmientes. Son los okupas, representados en este capítulo por los herpesvirus y el virus de Epstein-Barr. Un tercer tipo opta por manipular a las células, sin destruirlas, para sus propios fines. Son los hackers, de los que veremos el notable ejemplo del papiloma humano.

COMPAÑEROS DE VIAJE

Un ejemplo particularmente interesante de compañeros de viaje lo constituyen la familia TTV (Torque Teno Virus) y sus primos, los Torque Teno Mini Virus (TTMV). Se trata de nanobots simples, con un único segmento circular de ADN muy reducido. Dentro de estas dos familias, se da una extensa gama de variantes y recombinaciones [28] . Los TTMV, por su parte, se pasean en gran cantidad de animales, incluyendo chimpancés, pollos, perros, vacas y ovejas. Dos datos definen bien la naturaleza del TTV y parientes: a) todos los llevamos a cuestas (se encuentran en el 90 % de los adultos); y b) no parecen causarnos ninguna patología.

El TTV se descubrió en 1997. Desde entonces se han encontrado más de 20 genotipos relacionados. Aunque el tamaño de su genoma es siempre del mismo orden, la variedad genética es enorme. Ahora bien, ¿a qué se debe esta variedad? Los virus no mutan por capricho, sino por presión evolutiva, y, en el caso del TTV, desconocemos qué presiones son esas, ya que todas las cepas parecen capaces de viajar —totalmente desapercibidas— en sus numerosos huéspedes. Por otra parte, aunque no se les asocia con dolencia alguna, aparecen en grandes cantidades (altas cargas virales) en pacientes aquejados de varios tipos de enfermedades, incluyendo miopatías inflamatorias, cáncer y lupus.

Es muy posible que haya muchas más especies de virus similares al TTV, que viajan con nosotros y pasan totalmente desapercibidos. Puede que, a medida que avancen las técnicas para detectar virus, descubramos que estos discretos pasajeros son, de hecho, una auténtica multitud.

OKUPAS

Quizás el ejemplo más conocido de okupa es la familia de herpesvirus. Se trata de virus muy ancianos que han evolucionado junto a sus huéspedes a lo largo de cientos de millones de años, componiéndoselas para viajar con ellos —a menudo sin hacerles demasiado daño—. Sabemos que son muy antiguos porque infectan esencialmente a todas las especies de vertebrados —mamíferos, aves, reptiles, anfibios y peces—, e incluso a algunas especies de invertebrados. Llevan, por tanto, unos 400 millones de años parasitando a una parte muy grande de la vida animal.

La técnica del herpes es establecer lo que se denomina una infección latente: una vez que penetran en las células, estos okupas se transforman en feos durmientes, no producen ningún tipo de proteína extraña (antígenos) y, por tanto, pasan desapercibidos al sistema inmune. De vez en cuando, durante la vida del huésped, el feo durmiente se activa y produce nuevas copias de sí mismo, a menudo en condiciones que permiten a los nuevos virus saltar a otro huésped.

Hasta el momento se han descubierto ocho especies de herpes en humanos pertenecientes a tres familias, Alpha, Beta y Gamma (ver tabla 4.1). La clasificación por familias denota el tipo de células que infectan. Los Alpha se esconden en las neuronas de los ganglios, los Beta en los glóbulos blancos de la médula ósea y los Gamma en los linfocitos tipo B. Una característica adicional de la familia Gamma, que los hace particularmente siniestros, es el hecho de que pueden producir tumores.

Cada uno de estos virus tiene su equivalente en primates, ya que tanto ellos como nosotros los heredamos de antecesores comunes —ya hemos mencionado que los herpes son muy antiguos—. Puesto que han evolucionado con nosotros, los herpes infectan a todas las poblaciones humanas del planeta. Su estrategia de transmisión es muy variada: por la leche materna (CMV), entre miembros de una familia y por contactos próximos vía saliva (HSV-1, CMV, EBV, HHV-6, HHV-7 y KSHV). Muchos de ellos tienen un éxito tremendo y algunos infectan esencialmente a todo el mundo en el planeta.

Tabla 4.1. Familias de herpesvirus en humanos.

HERPES SIMPLEX

Veamos cómo funcionan los «herpes» tradicionales (HSV-1 y 2), primos hermanos en términos genéticos, aunque el primero tiende a producir herpes en los labios y el segundo en los genitales. Ambos virus acceden a la fortaleza a través de un corte o abrasión, que les da acceso a una capa de células vivas. Inmediatamente montan un ataque convencional, colonizando y destruyendo las células epiteliales que usan para reproducirse, lo que suele resultar en pequeñas llagas en los labios o en los genitales (figura 4.1). Estas llagas, a su vez, son focos de propagación del virus.

Figura 4.1. Lesión cutánea en los labios típica del HSV-1.

El ataque convencional no llega muy lejos. El sistema inmune envía a sus efectivos y acaba con la invasión en un santiamén…, pero no antes de que algunos virus se las compongan para penetrar en las terminales nerviosas de la piel —los sensores que utilizamos para distinguir sabores o para detectar fenómenos físicos como el calor y la presión— y escalar por los cables conectados a estas terminaciones —llamados axones— hasta alcanzar los cuerpos de las neuronas que se ocupan de recoger los estímulos externos. Estas neuronas se acumulan en grupos llamados ganglios, que vienen a desempeñar el papel de estaciones locales que proporcionan información al sistema nervioso central. En particular, el HSV-1 se establece en el ganglio del trigémino —llamado así porque recibe las tres ramas del nervio trigémino—, situado entre el oído y la sien. Una vez allí, el virus pasa a su forma latente. Como nuestras neuronas sobreviven a lo largo de toda la vida y además no se reproducen, proporcionan la madriguera ideal para que el HSV se esconda del sistema inmune. Los anticuerpos no pueden penetrar la membrana celular y por otra parte las neuronas infectadas no expresan proteínas virales y, por tanto, los invasores pasan desapercibidos para los macrófagos o las células T asesinas.

Una vez instalado, el feo durmiente puede permanecer pasivo durante años, hasta que ciertas condiciones lo activan. Una de estas condiciones es el aumento de radiación ultravioleta, de ahí la costumbre de los herpes labiales de reaparecer durante una excursión de esquí. Otra causa común para despertar el bicho es la reducción del nivel de inmunidad, que se puede deber, por ejemplo, a una enfermedad. Tras activarse —posiblemente matando a la neurona en el proceso—, el virus recorre el camino inverso desde los ganglios hasta la piel, donde produce de nuevo llagas y genera miles de copias de sí mismo, tratando de saltar a otro huésped. Ciertamente la suerte de esta brigada de comandos está echada, ya que la infección activa el sistema inmune, que no tardará en eliminar a los guerrilleros. Por desgracia, no todos los okupas se activan a la vez. Los ganglios del huésped siguen albergando feos durmientes a la espera de que un beso de radiación ultravioleta —u otros mecanismos que no entendemos del todo— los despierte de su letargo.

El HSV-2 se comporta de manera parecida al HSV-1, pero la infección primaria se da en las células epiteliales de los genitales, y de ahí, los okupas viajan a lo largo de los axones de las células que inervan la región genital hasta los ganglios situados en la zona del sacro, en la espina dorsal. Los okupas pueden reactivarse por cambios hormonales o de actividad sexual, entre otras causas. Las reactivaciones se convierten en llagas, que pueden llegar a ser dolorosas, pero a menudo son imperceptibles, lo que permite que el virus se propague cómodamente a los compañeros sexuales de su huésped.

Figura 4.2. HSV-1 virus.

Una de las características más preocupantes del HSV-2 es el hecho de que puede transmitirse entre la madre y el bebé durante el parto, cuando el recién nacido está expuesto a las secreciones genitales de la madre —también se da el caso, aunque con menor frecuencia, de transmisión en útero o incluso después del parto—. Las consecuencias en el bebé pueden incluir encefalitis, lesiones en la piel, conjuntivitis y otros problemas. Una manera expeditiva de evitar estos problemas en el caso de mujeres infectadas con HSV-2 es recurrir a la cesárea.

Una característica notable de los herpes simplex es que vienen equipados con un juego de genes que programan la fabricación de enzimas cuyo papel es fabricar moléculas precursoras del ADN. Por ejemplo, la enzima timidina quinasa (TQ para los amigos) cataliza una reacción intermedia esencial para manufacturar ADN.

Pero ¿para qué necesitan los HSV fabricar su propia TQ? Después de todo se trata de una enzima esencial que las células infectadas producen en abundancia para crear su propio ADN cuando tienen que duplicarse y otros virus no tienen inconveniente alguno en aprovecharse de esas existencias. ¿Por qué los HSV se toman la molestia de fabricar su propia versión de la enzima? La respuesta es, a la vez, sencilla y asombrosa. Los dos primos HSV se replican en neuronas, que son células que no se dividen y, por tanto, no necesitan fabricar ADN, ergo no necesitan la enzima TQ. De ahí que el relojero ciego haya dotado a los herpes simplex de la maquinaria necesaria para producir su propio ADN en el interior de la neurona.

Un antiviral muy efectivo contra los herpesvirus, incluyendo HSV-1 y HSV-2, el virus de la varicela, el citomegalovirus y el virus de Epstein-Barr es el aciclovir, cuyo mecanismo de acción nos viene muy bien para ilustrar cómo se pueden combatir a los insidiosos nanobots con armas moleculares. La característica crucial de esta droga es que suministra a los virus una dosis de su propia medicina (esto es, los envenena) sin ser tóxica para las células infectadas. Para ello, se aprovecha de la existencia de diferencias sutiles entre las versiones virales y celulares de ciertas enzimas esenciales.

La molécula de aciclovir es casi idéntica a la guanosina (la letra G del ADN, ver figura 4.3). La enzima TQ viral no sabe distinguir una de otra y cuando encuentra la primera la utiliza para intentar crear ADN viral. Pero el aciclovir está diseñado para detener la formación de la molécula de ADN. El resultado es la muerte celular, pero también la interrupción de la cadena de propagación del virus.

Figura 4.3. La guanosina y el aciclovir son casi idénticas. Los herpesvirus las confunden y utilizan la segunda para fabricar ADN inviable.

UNA HISTORIA DE DETECTIVES

En la década de 1950, Denis Burkitt, un cirujano irlandés afincado en Uganda, identificó la existencia de un conjunto de cánceres infantiles que afectaban a los linfocitos tipo B. Esta enfermedad, a la que se bautizó como linfoma de Burkitt, se desarrolla predominantemente en niños de entre 2 y 14 años de edad, con incidencia máxima hacia los 5 años. La mayoría de los casos se dan en África y suponen una proporción muy importante de todos los cánceres infantiles. Fue a principios de 1960 cuando Burkitt se dio cuenta de que la distribución geográfica de los tumores que llevan hoy su nombre era casi idéntica a la de la malaria (figura 4.4) [29] .

Figura 4.4. El linfoma de Burkitt (área gris) coincide geográficamente con las regiones africanas donde la malaria es endémica (rayas horizontales). Gambia es uno de los lugares donde se ha demostrado que la malaria es uno de los cofactores que contribuyen al linfoma.

La malaria merece un inciso en nuestra historia. Se trata de una enfermedad grave, muy común en África, causada por un parásito denominado Plasmodium . Estos bichos son protozoos (eukariotas unicelulares), que utilizan mayoritariamente los mosquitos como vector de propagación. La mayoría de casos en África se deben al Plasmodium falciparum y el vehículo de transmisión es el mosquito Anófeles. El número de casos de malaria en 2018 fue de 218 millones y la enfermedad causó más de 400.000 muertes, de las cuales más del 67 % eran niños de corta edad. Es tratable y existe un amplio espectro de drogas que la combaten, aunque en la actualidad la mejor prevención consiste precisamente en eliminar los mosquitos que la propagan.

Cuando Burkitt reparó en la superposición geográfica entre los casos de malaria y el linfoma, aventuró la hipótesis de que este último podría transmitirse también mediante un mosquito y por tanto el causante del linfoma podría ser un virus. La atrevida hipótesis despertó inmediatamente el interés de la comunidad científica, ya que, aunque la propagación de un virus mediante un vector era un hecho conocido y corriente (veremos un buen ejemplo en el capítulo 8, cuando hablemos de la fiebre amarilla), la posibilidad de que este pudiera causar cáncer resultaba novedosa para la época. No era la primera vez que se proponía la asociación entre cáncer y virus, ya que en 1908 V. Ellerman y O. Bang, en Dinamarca, habían publicado estudios demostrando que era posible transmitir leucemia aviar entre dos animales inyectando al ave sana un extracto de células leucémicas filtradas para eliminar bacterias, lo que sugería un virus como agente causal, y en 1910 Peyton Rous había identificado como un virus al agente que causaba un tumor en aves, conocido hoy como sarcoma de Rous. En 1960 se sabía que un buen número de virus producían cáncer en animales, pero ninguno, hasta el momento, en humanos. La hipótesis de Burkitt acababa con la «excepcionalidad» de nuestra especie.

En 1961, Burkitt impartió una conferencia en la Escuela de Medicina de Londres, en la que explicó su hipótesis. Uno de los asistentes a la conferencia era un joven médico, especialista en el manejo del —todavía reciente por la época— microscopio electrónico, llamado Michael Anthony Epstein, un experto en cánceres animales que había estudiado a conciencia el sarcoma de Rous. Epstein estaba empeñado en ser el primero en demostrar que los virus pueden causar cáncer en humanos y consecuentemente se entusiasmó con las ideas de Burkitt, con quien no tardó en establecer una intensa colaboración [30] . Al poco, Epstein disponía de muestras de tejidos obtenidos a partir de pacientes de linfomas en África y se afanaba tratando de descubrir la presencia de un virus en estos. La empresa le llevó unos cuantos años. Finalmente, Epstein, junto con la joven investigadora postdoctoral Yvonne Barr y un tercer investigador, Burt Achong, consiguieron cultivar células cancerígenas y estudiarlas en el microscopio electrónico, y observaron que algunas rebosaban de partículas virales. En marzo de 1964 el trío publicaba un artículo en la prestigiosa revista The Lancet. El trabajo demostraba la existencia del virus propuesto por Burkitt, que acabó recibiendo el nombre de virus de Epstein-Barr, o EBV.

¿Pero qué tipo de herpesvirus era este? En la época se conocían los herpes simplex, de los que ya hemos hablado, y el virus de la varicela. El EBV parecía ser un nuevo tipo de herpesvirus, pero nadie comprendía por qué, a diferencia de los otros tres, causaba cáncer.

La siguiente vuelta de tuerca en nuestra historia de detectives ocurre cuando el matrimonio de científicos formado por Werner y Gertrude Henle en Filadelfia desarrolla un test para encontrar anticuerpos en pacientes aquejados de linfoma de Burkitt… y se llevan la mayúscula sorpresa de que la mayor parte de los africanos tiene esos anticuerpos, aunque solo una minoría desarrolla linfoma. La única diferencia entre los pacientes aquejados de cáncer y los sanos era que el nivel de anticuerpos en los primeros resultaba diez veces superior que en los segundos.

Toda buena historia de detectives, por otra parte, necesita un segundo giro para mantener el suspense y esta llegó cuando los Henle descubrieron que no solo los africanos, sino también el personal de su laboratorio, tenía anticuerpos. De hecho, a medida que ampliaron las pruebas llegaron a la conclusión de que, esencialmente, todo el mundo tenía anticuerpos contra el EBV. En otras palabras: ¡todo el planeta estaba infectado por el virus! El nivel de anticuerpos en la mayor parte de la población, eso sí, era bajo, muy inferior al de los enfermos de linfoma.

En este punto del relato, los detectives, como podemos ver, están totalmente perdidos. Por una parte, el linfoma de Burkitt sigue la distribución geográfica de la malaria, de donde cabe deducir que el virus que lo produce no se propaga fuera de esa región. Por otra, el virus en cuestión (el EBV) es un herpesvirus, pariente cercano de otros tres que no causan cáncer y además no se propagan mediante vectores. Por si todo esto fuera poco, los tests de anticuerpos sugieren que todo el mundo está infectado por el EBV, a pesar de lo cual solo una minoría de personas, concentradas en una determinada área geográfica, desarrolla linfoma. Se mire por donde se mire, nuestros investigadores parecen atrapados en un callejón sin salida.

Justamente al llegar a este nudo narrativo, es norma introducir la escena del accidente, esto es, un imprevisto que proporciona la pista que nos falta para resolver el misterio. En nuestro relato, el imprevisto se llama Mary (huelga decir que no es su nombre real) y trabaja como técnico de laboratorio con los Henle. Un día Mary se despierta con fiebre y se encuentra realmente floja, como si le hubiese pasado un camión por encima. Acude al doctor, que le diagnostica un caso bastante serio de mononucleosis infecciosa y le recomienda reposo. Mary necesita varios meses para recuperarse. Cuando finalmente vuelve al laboratorio, los Henle, meticulosos como buenos científicos que son, le hacen una prueba rutinaria para asegurarse de que no ha contraído ningún patógeno extraño durante el tiempo que ha estado de baja.

¡Sorpresa! Mary tiene anticuerpos contra el linfoma de Burkitt. Eso no es una novedad, ya los tenía antes. Lo novedoso es que el nivel que presenta ahora en sangre es diez veces mayor que el de antes de enfermar, similar al de los enfermos de cáncer. Pero aún hay más, y aquí la historia adquiere un giro algo tenebroso. Cuando los Henle preparan un cultivo con linfocitos tipo B de Mary, se encuentran con que las células crecen indefinidamente. En otras palabras, parecen haberse inmortalizado… exactamente igual que ocurre con las células cancerosas. Para finalizar, estos «linfocitos inmortales» segregan virus idénticos a los EBV que causan el linfoma.

¿Conclusión? El EBV produce dos enfermedades muy diferentes: la mononucleosis infecciosa y el linfoma de Burkitt. Ambas, además, están conectadas. ¿Pero cómo exactamente?

En nuestra historia, llegamos al capítulo en el que los detectives identifican al delincuente y descubren sus tejemanejes. El EBV puede contraerse en cualquier momento a lo largo de la vida. En los países del tercer mundo (incluyendo la España en la que crecieron los autores) es corriente infectarse durante la niñez, de manera asintomática o con síntomas muy ligeros. «El niño tiene fiebre otra vez», «No es nada, eso es que está creciendo», son frases que todos los españoles de más de cincuenta años recuerdan bien. En los países ricos, la edad típica para contraer el EBV es la adolescencia, ya que el virus se transmite por la saliva mediante contacto oral. Todos hemos oído hablar de la «enfermedad del beso» que aqueja a los jóvenes. Una de las razones por las que el virus es sumamente infeccioso es el hecho de que en muchos casos los síntomas son leves o inexistentes, pero la carga viral en las células epiteliales de la boca y glándulas salivares es alta. Así, de beso en beso, el EBV se propaga felizmente.

Eventualmente, el virus alcanza los nodos linfáticos donde residen los linfocitos B y T. El EBV infecta a los B, pero no a los T, que carecen de los receptores que usa el virus para colarse en el interior de la célula. Una vez dentro del linfocito, el EBV expresa unas proteínas que hacen que la célula produzca muchas copias idénticas o clones de sí misma. Se trata de una infección masiva, que produce un gran número de clones y trae como consecuencia dolor de garganta, inflamación de nodos linfáticos, fiebre y malestar general. En muchos casos, la invasión de los clones se extiende al hígado y el bazo, que funcionan como almacenes de linfocitos, complicando la enfermedad, que puede prolongarse durante un largo tiempo y dejar al paciente, literalmente, para al arrastre.

Pero en la mayoría de los casos, la invasión de los clones no prospera. El sistema inmune libera el ejército de soldados de élite y las células T asesinas se ocupan de dar cuenta de los linfocitos enfermos, todos los cuales expresan proteínas virales. El sistema inmune fabrica anticuerpos a toda máquina para neutralizar los EBV y al final la infección se extingue. Sin embargo, en personas con graves problemas de inmunodeficiencia (como los enfermos de SIDA) no hay suficientes células T para combatir la infección y las células B continúan reproduciéndose sin control, lo que genera un linfoma a menudo fatal.

Ahora que el delincuente ha confesado, ¿podemos establecer de una vez el mecanismo por el que el EBV produce el linfoma de Burkitt y su asociación con la malaria?

En 1972 se lanzó un estudio en el que participaron 42.000 niños de Uganda [31] . Durante los siguientes cinco años algunos de ellos desarrollaron linfoma de Burkitt. Todos habían sufrido anteriormente episodios agudos de mononucleosis infecciosa. Este hecho establecía claramente el papel del EBV en el linfoma. Pero la correlación no implica causalidad. ¿Qué factor, exactamente, es responsable de que algunos de los niños con EBV desarrollen linfomas mientras que la mayoría no lo hace?

En 1976 un grupo de científicos del Instituto Karolinska en Suecia estudió los cromosomas de células provenientes de linfomas de Burkitt, y encontró que un fragmento de un cromosoma concreto en esas células se había separado de su posición original para unirse a un cromosoma diferente. El estudio demostró que este fragmento de cromosoma contenía un oncogen (un gen que puede producir cáncer) denominado c-myc.

El papel habitual de c-myc es incentivar la división celular, pero la actividad del gen está controlada muy de cerca por otros genes «vigías», que impiden que se desmadre, «apagándolo» cuando no es necesario. En las células cancerosas, el c-myc se había relocalizado en una nueva ubicación donde los genes vigías no eran capaces de apagarlo. Por tanto, el c-myc estaba activo en todo momento, obligando a la célula a reproducirse una y otra vez, lo que generaba un cáncer.

La historia, en resumen, es así. La infección provocada por el EBV provoca mononucleosis, es decir, una invasión de los clones, que es generalmente extinguida por el sistema inmune. Esta replicación celular no es todavía cancerígena, pero, dada la gran cantidad de clones que se fabrican, existe el riesgo de que se produzca un error de copia que libera al oncogen c-myc de sus carceleros y origina un tumor. La malaria, por su parte, es un cofactor. Una posible explicación de la coincidencia geográfica sería que en la zona de África donde la enfermedad es común, los niños aquejados de malaria son más vulnerables al virus del EBV y, por tanto, pueden desarrollar fuertes infecciones de mononucleosis, aumentando la posibilidad de un error de copia y la aparición de un tumor. Pero quizás haya otros factores ambientales que se nos escapan. De hecho, el EBV ha sido asociado, durante las últimas décadas, a otros tumores, incluyendo cánceres nasofaríngeos y cáncer de estómago.

H ACKERS

Imagine el lector el rostro de una bruja de cuento, como la malvada madrastra de Blancanieves, cuando se transforma en abuelita letal con manzana envenenada en la versión clásica de dibujos animados de Disney. Fácilmente recordará las feas verrugas que nos informan de sus malas intenciones. Y es que la imaginería de la fábrica Disney se hace eco de una mucha más antigua —la de la fábula— en la que la bruja lleva en el rostro las marcas de su malevolencia, a saber, una buena colección de verrugas, a cual más grande y fea.

Figura 4.5. Bruja con verrugas faciales. El causante de estas es probablemente el virus del papiloma humano.

Los cuentos reflejan percepciones sociales y en este caso la asociación entre fealdad y malas intenciones se representada mediante las verrugas. Por otra parte, esas percepciones probablemente manifiestan, a su vez, un tipo de conocimiento ancestral, más o menos soterrado. Quizás no nos gustan las verrugas porque intuimos que no pueden ser nada bueno. Y no lo son, aunque, en la mayoría de los casos, tampoco son nada demasiado preocupante. El agente que las causa es el virus del papiloma humano, otro de los okupas que infecta a una parte muy importante de la población.

El virus del papiloma humano, o VPH, ataca a las células epiteliales. Se trata de una apuesta bastante arriesgada, ya que la capa externa de nuestro epitelio está constituida por células muertas que el virus no puede infectar. Para asaltarnos necesita, como el herpes simplex, un corte o abrasión que le permita colarse a una capa más interna donde encuentre células vivas y pueda lanzar una invasión. También infecta otras regiones recubiertas por epitelio, como el conducto genital, la boca, la garganta y la parte superior de la laringe. La estrategia del virus es la opuesta a la del herpes. Recordemos que los HSV acaban por infectar las neuronas de los ganglios, que son células que no se reproducen —de ahí que tengan que fabricar sus propios precursores de ADN—, pero que, por otra parte, viven durante mucho tiempo. El VPH, en cambio, infecta a células que se reproducen continuamente —los tejidos epiteliales van creciendo de tal manera que, a medida que la capa exterior de células muere y eventualmente se erosiona, es sustituida por una capa fresca—, pero cuya vida es relativamente corta. El VPH vive, por tanto, en una especie de cinta transportadora que lleva a la célula epitelial hacia la superficie, donde muere. Antes de que esto ocurra, el pasajero debe saltar a otra célula para evitar ser aniquilado junto con su huésped.

La estrategia del VPH se adecua perfectamente a estas circunstancias. Una vez que infecta a la célula, el genoma del virus se duplica cada vez que la célula se divide. Una de las copias de esta división se mantiene en la base del tejido, mientras que la otra empieza a progresar hacia el exterior. Las dos copias llevan el virus. Cuando el clon que viaja en la cinta transportadora empieza a «madurar» —esto es, empieza a fabricar queratina, la misma sustancia de la que están hechas las uñas y cuya función es aumentar la resistencia a las agresiones del medio externo—, el virus empieza a multiplicarse, de tal modo que cuando la célula alcanza la superficie hay miles de partículas virales emergiendo de esta, listas para saltar a otro huésped.

Las verrugas se producen porque el VPH incita a la célula a reproducirse a un ritmo más rápido de lo normal, ya que con cada división se propaga el genoma viral. Esta división acelerada supone toda una colección de verrugas, más o menos feas, en la cara, la nariz, la planta de los pies o el área genital.

El VPH es un minimalista. Consigue manipular a sus huéspedes con solo un puñado de genes. Dos de estos, el E6 y el E7, son los que se ocupan de acelerar la producción de las células… hasta cierto punto. El virus no tiene especial interés en producir más células de la cuenta, pero de vez en cuando un accidente durante el proceso de división da como resultado la sobreexpresión de los genes E6 y E7 y la verruga se transforma en cáncer.

El tipo de cáncer más frecuente causado por el VPH es el de útero. La asociación entre el virus del papiloma humano y el cáncer de útero fue sugerida en la década de 1970 —y más tarde demostrada— por el virólogo alemán Harald zur Hausen, que obtuvo el premio Nobel en 2008 por esta importante contribución. Hausen y muchos estudios posteriores han demostrado que el ADN del virus se encuentra en prácticamente todos los cánceres de útero, así como en otros cánceres menos comunes que afectan a las zonas genitales.

Es interesante constatar que tanto los okupas (en particular el herpes) como los hackers (el papiloma humano) que hemos visitado en este capítulo son virus muy antiguos, que han infectado a la vida animal en tierra firme desde hace cientos de millones de años. Okupas y hackers coinciden en una estrategia común, la de la convivencia pacífica con el huésped, un pacto que solo rompen en raras ocasiones y posiblemente por accidente. Esta situación contrasta con la actitud de los virus que más nos han atormentado a lo largo de la historia, como el de la viruela o el de la fiebre amarilla, que no tienen problema alguno en aniquilar a sus rehenes.

Es muy posible que la explicación se encuentre en el hecho de que estos virus letales llevan poco tiempo entre nosotros. Posiblemente «se establecieron» en los humanos «anteayer», esto es, hace unas decenas de miles de años a lo sumo, cuando las tribus de cazadores recolectores empezaron a establecerse gracias a la invención de la agricultura y la ganadería. Con el sedentarismo llegó el aumento de la población y el hacinamiento en espacios reducidos, unas condiciones totalmente nuevas de las que se aprovecharon los patógenos. El herpes simplex o el VPH (lo comentaremos con más detalle en el capítulo 12) infectaban con igual efectividad a las bandas de cazadores del Neolítico que a los oficinistas de Tokio o Nueva York. El virus de la viruela podía aniquilar una de esas bandas en un santiamén, solo para descubrir que se había quedado sin huéspedes, una situación que le ocurre todavía al virus del ébola. El enorme éxito del SARS-CoV-2 se debe en gran parte a la reciente creación de la ciudad global, que, esencialmente, abarca el mundo entero.

MUTANTES

Recordemos que el mecanismo que una célula utiliza para producir proteínas involucra en primer lugar la lectura y traducción del código genético escrito en las moléculas de ADN que constituyen su genoma. El código se traduce, en primer lugar, a ARN, un proceso que llamamos «transcripción», y que no es otra cosa que una copia literal del mensaje escrito en el lenguaje del ADN al lenguaje del ARN. A partir del código transcrito la célula fabrica proteínas, traduciendo cada palabra del ARN en los aminoácidos esenciales que las forman.

El código genético de los virus puede estar escrito en ADN o en ARN. Los virus de ADN son impostores en toda regla. Hacen pasar su ADN por ADN celular y obligan a la célula a realizar el proceso completo de transcripción a ARN y transcripción a proteína. La mayor parte de los virus de ARN son también impostores que se saltan un paso de la cadena (el de la transcripción). La célula lee directamente el ARN y empieza a fabricar proteínas.

Sin embargo, hay un tipo de virus de ARN, llamado retrovirus, que representa una sofisticada estrategia hacker. Estos virus disponen de una enzima (llamada transcriptasa reversa, o TR) que les permite hacer ingeniería inversa, esto es, transcribir su ARN en ADN, para a continuación integrar este nuevo ADN en el genoma celular, tal como se ilustra en la figura 4.6. La ventaja de esta estrategia es que el virus «reconvertido a ADN» (al que llamamos provirus) se integra en el genoma de la célula (mediante otra enzima, llamada integrasa, IT), y como el resto de los hackers y okupas que hemos visitado en este capítulo puede decidir mantenerse como tal durante extensos periodos. Además, cada vez que la célula se divide, produce dos copias del provirus. Algunos retrovirus optan por esta vía lisogénica y conviven pacíficamente con las células que infectan, reproduciéndose con ellas. Otros virus, sobre todo el del VIH, optan por la vía lítica, produciendo nuevos virus y matando la célula en el proceso.

Nuestras células disponen de un sofisticado mecanismo de corrección de pruebas para asegurar que el ADN se copia correctamente cada vez que la célula se divide. El mecanismo sabe corregir pequeños errores y detectar cuando hay un error de copia demasiado grande, en cuyo caso induce apoptosis (esto es, suicidio) celular, en lugar de permitir que el error se propague. A pesar de estos mecanismos, se producen pequeños fallos, muchos de los cuales son dañinos, pero otros pueden ser beneficiosos (o irrelevantes) para la célula, y, en consecuencia, se van propagando a lo largo de las generaciones.

Figura 4.6. Ciclo vital de los retrovirus.

Los genomas de los virus mutan mucho más rápidamente que los de los humanos, en particular porque su ciclo de reproducción es mucho más rápido, del orden de uno o dos días, con miles de copias produciéndose cada vez. Además, la mayor parte de los virus no disponen de mecanismo de corrección de pruebas (el SARS-CoV-2 es una excepción a esta regla). Por consiguiente, cada vez que un virus infecta a una célula, su código genético se copia miles de veces y cada nueva generación de virus incluye algunos mutantes. Muchos de estos mutantes no son viables, ya que las mutaciones destruyen genes esenciales. Otras mutaciones son irrelevantes. Unas pocas, sin embargo, pueden ser beneficiosas, dando al mutante una ventaja sobre sus parientes, como, por ejemplo, una mayor resistencia a los ataques del sistema inmune o una mayor capacidad de infectar o de reproducirse. Al cabo de unas pocas generaciones, el virus que dispone de esta ventaja se ha convertido en la cepa dominante y el proceso se repite. Generación tras generación, este incesante trasiego de mutación-selección mueve la carrera armamentística entre células y virus, células y bacterias e incluso virus y bacterias.

Un ejemplo particularmente siniestro de virus mutante es el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que produce el SIDA (ver el capítulo 10). En la actualidad, el SIDA se trata mediante drogas antivirales, que atacan la propagación del virus desde distintos frentes. Sin embargo, el VIH combina sus habilidades como retrovirus (lo que le permite «esconderse» en el interior de los glóbulos blancos que infecta) con su rápida capacidad de mutar para burlar la actividad de fármacos antivirales que se desarrollan para combatirlo. Esta capacidad de mutar hace también muy difícil diseñar una vacuna efectiva contra el SIDA.

SUPERMUTANTES

Un segundo ejemplo de mutantes lo encontramos en los virus de la gripe (Influenza). Estos virus circulan continuamente entre nosotros y —debido a su genoma de ARN— van acumulando cambios, un proceso que se denomina deriva antigénica, y que es responsable de que el virus de la gripe (o mejor dicho, los virus, ya que existen tres cepas: A, B y C, y dentro de estas tres cepas hay multitud de subtipos) sea un poco distinto cada año. Eso origina que el sistema inmune de cierta fracción de personas no lo reconozca, lo que provoca los brotes anuales de gripe. La vacuna anual contra la gripe presenta al sistema inmune una versión relativamente reciente del (de los) virus, de tal manera que en muchos casos los anticuerpos que generamos los pueden combatir. De ahí que la vacuna anual sea eficiente (aunque no 100 %, ya que el virus sigue mutando y en algunos casos se las compone para evadir los nuevos anticuerpos), pero sea necesario refrescarla cada año.

Pero hay otro mecanismo, con el que el virus de la gripe es capaz de golpearnos aún más duramente. El nombre técnico es desplazamiento antigénico y lo que implica es que el virus experimenta recombinación genética. En lugar de una pequeña mutación respecto al del año anterior, aparece un virus con genes totalmente desconocidos para el sistema inmune. El resultado es una pandemia de gripe. La más famosa ocurrió hace poco más de un siglo, en 1918, pero ha habido otras varias a lo largo de estos cien años (ver capítulo 12).

En cierto sentido, el virus de la gripe es un «supermutante». Todos los virus de ARN experimentan, en mayor o menor medida, la deriva antigénica, pero las cepas de la gripe tienen una serie de características peculiares que generan el fenómeno de «supermutación» asociado con el desplazamiento antigénico.

Examinemos esas características. La cepa A de Influenza es un virus zoonótico, cuyo reservorio natural son las aves (de ahí que hablemos a menudo de la «gripe aviar»). El truco de la «gripe A» consiste en intercambiar fragmentos de su genoma con fragmentos provenientes de las otras dos cepas, lo que resulta, en la práctica, en un nuevo virus.

La facilidad del virus de la gripe A para experimentar deriva antigénica se debe a que su genoma, compuesto de ocho genes, está segmentado, lo que implica que, en lugar de formar una cadena continua de ARN, cada gen constituye una hebra independiente. Los genes H (que codifican la proteína hemaglutinina, o HA) y N (que codifican la neuraminidasa, o NA) son especialmente relevantes. La figura 4.7 nos muestra la estructura del virus de la gripe A, en la que podemos ver la hemaglutinina y la neuraminidasa emergiendo a la cápsula de lípidos que protege al patógeno (esta cápsula, como la del SARS-CoV-2, puede destruirse con agua y jabón, de ahí la importancia de lavarse bien las manos también para combatir la gripe). La HA es el instrumento con el que el invasor penetra en la célula. La NA realiza toda una serie de funciones más sutiles, incluyendo evitar el exceso de agregación de virus en las partículas de moco (recordemos que arrastrar los intrusos con «mareas de mucosidad» es uno de los recursos del sistema inmune). Dado que el virus utiliza la HA para penetrar las células, resulta evidente que el sistema inmune tiene especial interés en producir anticuerpos a fin de neutralizar esta proteína en concreto.

Figura 4.7. Estructura del virus de la gripe A.

Si examinamos el genoma de las aves, encontramos que existen dieciséis versiones diferentes del gen H y nueve versiones diferentes del gen N. Como cada uno de estos genes es una hebra independiente, en ocasiones se pueden mezclar o recombinar. Así, si dos virus con genes H y/o N diferentes infectan a una misma célula, sus descendientes pueden heredar todo tipo de combinaciones de los genes H y N de los virus iniciales. La mayoría de estos virus no infecta a los humanos y su propagación queda limitada a las aves, pero de vez en cuando aparece una nueva cepa con una combinación nunca vista, que se las compone para saltar a los humanos y lanzar una nueva pandemia.

Durante los últimos cien años, hemos sufrido cinco pandemias importantes. La gran gripe de 1918 se debió a la combinación H1N1 (la nomenclatura, como el lector habrá adivinado, se refiere a la combinación concreta de genes H y N que, a su vez, resultan en antígenos HA y NA diferentes). Los ocho genes del H1N1 venían de aves y, por tanto, se trataba de una genuina «gripe aviar». La epidemia de 1957, conocida informalmente como «gripe asiática» y cuyo nombre técnico es H2N2, adquirió tres nuevos genes, y la «gripe de Hong Kong» de 1968 (H3N2) dos nuevos genes, en todos los casos provenientes de aves. La «gripe rusa» de 1977 era una edición moderna del H1N1, mientras que la «gripe porcina» de 2009, que apareció en México, tenía dos genes de cerdos, donde la gripe A también se propaga.

La mayor parte de las mutaciones que hemos observado hasta el presente crean variantes de los antígenos HA y NA. Dado que el HA proporciona al virus la entrada a las células, cada vez que se las compone para generar una versión que el sistema inmune no reconoce, la posibilidad de pandemia es muy alta. Pero la capacidad del virus para seguir mutando no se limita a estos dos antígenos. En particular, se ha observado recientemente una mutación en un gen llamado NS1, que impide que las células infectadas produzcan interferones (ver capítulo 3), esenciales para desencadenar la respuesta inmune. En consecuencia, el organismo queda desprotegido. Pues bien, una mutación de este tipo ya ha sido observada en la cepa H5N1 que emergió en granjas de ocas en China en 1996, y que ha causado una enorme mortalidad entre estos animales. La pandemia originada por el virus sigue expandiéndose hasta el presente en las aves, pero, por fortuna, no parece transmitirse de humano a humano, si bien se han registrado casi 900 casos de esta enfermedad, transmitida directamente por las aves, con una brutal tasa de mortalidad del orden del 60 %, comparable a la del ébola.

A la vista de estos datos es fácil imaginar por qué muchos expertos consideraban como escenario más probable para una gran pandemia en el siglo XXI una nueva cepa de gripe. Por otra parte, el hecho de que ese dudoso honor se lo haya llevado el nuevo coronavirus no hace menos probable que una supermutación de la gripe salte a los humanos en cualquier momento, generando una pandemia todavía mucho peor de la que estamos viviendo.

SEGUNDA PARTE
DIEZ SIGLOS DE CONTIENDA

5
EL MONSTRUO

La guerra había durado desde siempre. Nadie recordaba un tiempo en el que el monstruo no hubiera estado presente. Los más ancianos narraban batallas terribles, casi todas perdidas, algunas de las cuales se libraron cuando eran niños. Decían también que sus abuelos se lamentaban de calamidades semejantes. Y estos, a su vez, habían sido testigos de la desesperación de sus propios abuelos en cada uno de los ataques devastadores del enemigo, año tras año, década tras década, siglo tras siglo.

Cuando una guerra se extiende a lo largo de milenios, la gente olvida que hubo un tiempo de paz. Olvida, o prefiere no saber, que en algún pasado remoto casi todos los niños llegaban a la edad adulta sin ser abatidos por el monstruo. Olvida los sufrimientos cotidianos en carne propia o, igualmente dolorosos, en el hijo, el padre, la hermana, la esposa. Se obliga a dar por normales los rostros desfigurados por las cicatrices, a no cuestionarse que la muchacha ciega, la que agita su plato de latón suplicando una limosna en los escalones de la iglesia, fue una adolescente bellísima y vivaz antes de caer en manos de la bestia. Todo lo que queda ahora de ella es una cara cubierta de pústulas, unos ojos vacíos en los que no cabe ni el reproche, la expresión de quien se sabe oveja aguardando su turno en el matadero. Y el hombre o la mujer que quizás le arrojan una moneda de cobre, procurando no verla, no se cuestionan la enormidad de la tragedia, como no se cuestionan la costumbre de no ponerle nombre a los recién nacidos hasta que han sobrevivido a la plaga. Los que no lo hacen simplemente se olvidan. Ya hay demasiado dolor en el mundo para llorar también a esos pobres bebés que no alcanzan la primera infancia. Los que la superan, ganan con el nombre el derecho a la vida, con suerte, sin secuelas demasiado terribles. El monstruo nunca ataca dos veces a la misma persona. Pero todavía puede matar —y lo hará— a los seres queridos, al hermano, al esposo, al amigo. Así es. Así será. Así ha sido siempre.

ORÍGENES DE LA VIRUELA

El texto anterior no describe una enfermedad ficticia en algún territorio imaginario, sino la viruela, una de las calamidades más terribles que han azotado a la humanidad. Su origen se pierde en la noche de los tiempos —los estudios genéticos sugieren que pudo haber saltado de un roedor a los humanos hace entre 16.000 y 68.000 años [32] —. La momia del faraón Ramsés V (1149-1145) a. C. muestra las marcas características de la enfermedad que, posiblemente, le costó la vida. No fue el único monarca en perecer, víctima de una plaga que no distinguía entre nobles y plebeyos. A lo largo de su dilatada historia, la enfermedad segó las vidas de no pocos reyes, incluyendo a la reina María II de Inglaterra, el emperador José I de Austria, el rey Luis I de España, el zar Pedro II de Rusia y el rey Luis XV de Francia. Entre los supervivientes célebres a la viruela se cuentan Wolfgang Amadeus Mozart y Joseph Stalin, aunque la cara de este último quedó profundamente marcada por las cicatrices de las pústulas características de la enfermedad.

Por otra parte, la viruela no se menciona ni en el Antiguo ni el Nuevo Testamento —donde sí se hace referencia a otras plagas terribles, como la lepra—. Tampoco aparece en las literaturas griega y romana, en particular en los textos de Hipócrates, al que difícilmente se le podría haber pasado por alto. No obstante, en el año 165 d. C., el imperio romano fue devastado por una epidemia que podría haber sido la viruela. La plaga se extendió durante 15 años, aniquilando a nobles y plebeyos por igual con tanta ferocidad que algunas zonas del imperio perdieron el 30 % de su población [33] . Existen escritos documentando una enfermedad semejante a la viruela en China (hacia 1122 a. C.) y en India (1500 a. C.). Las descripciones más tempranas que se corresponden a la enfermedad moderna aparecen en el siglo IV d. C. en China, y seis siglos más tarde, hacia el siglo X, en el sureste asiático. El origen de las pandemias que azotarían Europa durante el siguiente milenio probablemente se localiza en esa zona.

A partir de ahí, la enfermedad se extendió siguiendo las rutas del comercio hacia África y Europa, llegando finalmente a las Américas en el siglo XVI . Nos encontramos aquí con un patrón a la vez familiar y sorprendente. Los virus viajan como inevitables polizones de los humanos que infectan y, por lo tanto, las rutas comerciales son también las avenidas de propagación de las pandemias. Esto ha ocurrido así desde siempre. La novedad que todos estamos viviendo en tiempos de la COVID-19 es la velocidad de propagación. Las rutas comerciales de la Antigüedad involucraban tiempos de viaje largos y poblaciones móviles relativamente pequeñas. En esas condiciones podían pasar décadas o incluso siglos antes de que empezaran a estallar brotes pandémicos de viruela en una población lo bastante alejada de los focos iniciales. Hoy en día, el virus SARS-CoV-2 ha tardado menos de seis meses en colonizar el mundo. La razón es muy sencilla. Como nosotros, los virus modernos viajan en avión.

LA CONQUISTA DE AMÉRICA

Una vieja canción de Olga Manzano y Manuel Picón lamenta el fin del mundo inca, precipitado por la invasión española: «Machu Picchu, Dios se aproxima», reza la letra. Y, sin embargo, el Dios que venía y no tardaría en destruir la civilización amerindia no era, en realidad, el conquistador, sino los patógenos microscópicos que este llevaba consigo.

En febrero de 1519, Hernán Cortés, con unos cientos de soldados, partió de Cuba hacia México. En noviembre de ese mismo año llegó a la capital del imperio azteca, Tenochtitlán, donde secuestró y más tarde asesinó al emperador Moctezuma. A principios de 1520, una segunda fuerza al mando de Pánfilo de Narváez fue despachada para apoyar a Cortés y posiblemente también para controlarlo. Las naves transportaban caballos, armas y 900 soldados. Mucho se ha hablado de la gran ventaja que la caballería y la pólvora confirieron a los conquistadores en sus batallas y lo cierto es que la tecnología del Viejo Mundo era muy superior a la de los aztecas, pero estos se contaban por millones y no eran precisamente dóciles ni estaban desorganizados. La victoria de los españoles habría sido inconcebible de no haber contado —sin saberlo— con un arma biológica letal, mucho más poderosa que el acero y los caballos. Un esclavo negro llamado Francisco de Eguía [34] , considerado el primer caso de viruela en México, fue lo que en el lenguaje de la moderna epidemiología se conoce como un SSE (un evento de supercontagio de la enfermedad, o en inglés, super-spreading event). Trasladado a la casa de una familia de nativos en la ciudad de Cempoallan, inició una terrorífica pandemia cuyo nombre azteca, Hueyzahuatl —«la gran lepra»—, da perfecta cuenta de la calamidad.

El virus se encontró con una población que carecía por completo de defensas —la misma feliz circunstancia, desde el punto de vista del monstruo, que ha encontrado el SARS-CoV-2—, lo que permitió la propagación exponencial de la enfermedad. El número reproductivo básico de la viruela (al que llamamos R0 y del que hablaremos con detalle en la segunda parte de este libro) es, de hecho, algo superior al del SARS-CoV-2. Mientras que para este último R0 ~ 3,5, para la viruela R0 ~ 4,5. Este número describe cuántas personas se contagian en promedio por cada persona infectada en una población totalmente susceptible (sin defensas), como era el caso de los aztecas en 1519 y de la práctica totalidad de la población mundial exactamente cinco siglos más tarde.

Figura 5.1. Propagación de la viruela en el México azteca, de acuerdo al modelo uSEIR con R0 ~ 4,5 y tiempo de incubación de la enfermedad de 15 días.

0a población del México azteca en 1519 podría rondar los 25 millones de personas [35] . La figura 5.1 muestra una representación gráfica de la propagación de la enfermedad: la curva oscura indica cómo evoluciona el número de infectados, mientras que la curva de línea discontinua ilustra el crecimiento del número de fallecidos. El brote se inicia en 1519 y el pico de infecciones se alcanza tres meses después. Al cabo de siete meses, cuando la epidemia se extingue al haberse contagiado la mayor parte de la población, el número de fallecidos se acerca a los ocho millones de personas. De hecho, el número de víctimas fue posiblemente mucho mayor, debido a las terribles condiciones higiénicas relacionadas con la mortalidad masiva.

Los cronistas de la época traducen estos fríos números a sufrimiento humano. Fray Bernardino de Sahagún escribe [36] :

Antes que los españoles que están en Tlaxcala viniesen a conquistara México dio una grande pestilencia de viruelas a todos los indios, en el mes que llamaban tepeilhuitl, que es al fin de Septiembre. Desta pestilencia murieron muchos indios; tenían todo el cuerpo y toda la cara y todos los miembros tan llenos y lastimados de viruelas que no se podían bullir ni menear de un lugar, ni volver de un lado a otro, y si alguno los meneaba daban voces. Esta pestilencia mata gentes sin número; Muchas murieron de hambre porque no había quien pudiese hacer comidas; los que escaparon de esta pestilencia quedaron con las caras ahoyadas y algunos ojos quebrados. Duro la fuerza desta pestilencia sesenta días, y después que fue aflojando en México, fue hacia Chalco.

La historia posterior de la conquista de México no puede contarse sin decir que los aztecas se encontraron de repente luchando contra el patógeno, además de contra los invasores españoles. En julio de 1520, el caudillo azteca Cuitláhuac había reunido un ejército de medio millón de soldados, que, en condiciones normales, habría aniquilado a las huestes de Cortés. Pero se trataba de un ejército al que la viruela —con la ayuda de la disentería y de la fiebre tifoidea, también importadas del Viejo Mundo— había derrotado antes de empezar la batalla. Cortés fue expulsado de la ciudad, pero la enfermedad se expandió tan rápidamente entre los aztecas —matando a nueve de cada diez infectados, incluyendo al propio Cuitláhuac—, que un año más tarde Cortés se hizo de nuevo con el control, esta vez sin casi oposición. El número de víctimas entre la población azteca pudo exceder los diez millones.

Figura 5.2. La desolación de la viruela en México.

En cuanto a los incas, Dios, ciertamente, acabó por llegar a Machu Picchu, aniquilando la antigua civilización que había construido el gran monumento. Ciego, inconsciente, insensible al dolor y la agonía de sus víctimas, el virus de la viruela se propagó por toda amerindia, exterminando a todos los que encontró a su paso. Y ninguna ofrenda o sacrificio pudo aplacarlo.

LA VIRUELA EN EUROPA Y EL NUEVO MUNDO DURANTE EL SIGLO XVIII

En los siglos XVII y XVIII , la viruela y la tuberculosis (de la que hablaremos en el capítulo 6) se convirtieron en las nuevas plagas europeas, arrebatándole a la peste el macabro cetro que esta había ostentado desde la Edad Media. La viruela se propagaba en erupciones intermitentes, asolando de manera sistemática las grandes ciudades —donde la densidad de población y, por lo tanto, la probabilidad de contagio era mayor—, mientras que en el campo se alternaban periodos de relativa tranquilidad con violentos brotes. El número de víctimas pudo llegar a ser del orden de 400.000 al año, en una época en la que la población total de Europa era de solo 200 millones [37] .

El desgraciado destino de incas y aztecas se repitió en otras poblaciones nativas en más de una ocasión. Por ejemplo, en 1853, el 80 % de la población nativa de la isla de Oahu, en Hawái, pereció en un brote letal de la enfermedad. En 1903, un misionero infectado de viruela fue suficiente para causar el exterminio casi total de la tribu Cayapo, en América del Sur, estimándose que hubo unas 8.000 víctimas y solo unos 500 supervivientes.

Como ocurre con la actual pandemia, grandes ciudades como Londres, París o Copenhague eran particularmente idóneas para una enfermedad cuya propagación se veía favorecida por una alta densidad de población susceptible (esto es, no inmunizada al virus). Paradójicamente, en ausencia de inmigración desde el campo a la ciudad, el azote de la viruela habría sido mucho menor, ya que los sobrevivientes a la enfermedad quedaban inmunizados de por vida. Pero el flujo continuo de campesinos, muchos de los cuales no habían estado expuestos a la plaga —dado que los brotes en el campo eran mucho más infrecuentes—, contribuía a que la enfermedad se propagara con más facilidad. Por otra parte, la alta mortalidad (alrededor del 30 % de los contagiados no sobrevivían), combinada con una movilidad mucho más restringida que la de hoy en día, acababa por extinguir los brotes, que no llegaban a convertirse en pandemias globales, a cambio de lo cual se repetían cada año. Algunas costumbres todavía de moda, como el uso del maquillaje, tienen su origen en el intento —limitado a las clases pudientes, que podían permitirse el lujo de preocuparse por la estética, mientras la mayor parte de la población se contentaba con sobrevivir— de disimular las cicatrices que la enfermedad dejaba en el rostro.

Aunque en menor grado que en la conquista de México, la viruela también fue un aliado de los colonos puritanos que colonizaron el Nuevo Mundo (esto es, Norteamérica y Canadá). El patrón que ya conocemos —poblaciones indígenas aniquiladas por una enfermedad para la que carecían de defensas— se repitió en muchas ocasiones. Para los colonos puritanos, como para los conquistadores españoles, el virus de la viruela resultó ser un aliado al que atribuían naturaleza casi divina. «Todos los indios han muerto de viruela», escribe el gobernador de la Compañía de la Bahía de Massachusetts en 1634. «El Señor ha allanado el paso a nuestra propiedad» [38] . Dicho sea de paso, los colonos no se limitaron a fiarse de la divinidad. Como se documenta en la nota 6, no tuvieron inconveniente alguno en usar la viruela como arma biológica, superando a los conquistadores, que lo hicieron inadvertidamente. Así Sir Jeffrey Amherst, el comandante en jefe de los destacamentos británicos de Norteamérica ordenó proporcionar mantas infectadas de viruela a las tribus «hostiles» de indios. Ciertamente el general inglés no era mucho más compasivo que el conquistador español.

A diferencia de la COVID-19, la viruela se cebaba particularmente en los niños de corta edad, matando quizás al 10 % de todos los bebés nacidos en un año —de ahí la costumbre de no darles nombre hasta que sobrevivían al virus—. En Europa, se estima que la viruela acabó con 60 millones de personas solo en el siglo XVII, y con unos 300 millones de personas en todo el mundo. El terror a esta horrible enfermedad ha sido una constante en la historia de la humanidad, de la que, sin embargo, la mayor parte de los habitantes del planeta, en 2020, apenas han oído hablar. Cuando las noticias de la prensa y los análisis de todo tipo de comentaristas abundan en predicciones apocalípticas insistiendo en los profundos cambios que la actual pandemia va a causar, conviene recordar que la humanidad ha pasado por pandemias muchísimo peores. De hecho, la viruela, uno de los más terribles enemigos que hemos enfrentado jamás (junto con la tuberculosis, la malaria y la peste negra), es también nuestra más espectacular victoria, la única gran enfermedad que hemos conseguido erradicar totalmente de la faz del planeta, una hazaña para la que contamos con un inesperado aliado: las vacas.

LA BELLA Y LA BESTIA

Llamamos variolización a la inoculación —más o menos controlada— del virus de la viruela en individuos sanos con el fin de activar el sistema inmune para que sea capaz de reconocer y combatir el patógeno. La variolización se inventó en China, alrededor del siglo I d. C., por tanto, muchísimo antes de que nadie tuviera la más remota idea de qué causaba la enfermedad. Se trataba de medicina especulativa, posiblemente basada en el viejo principio de combatir los efectos de un veneno con pequeñas cantidades de ese mismo veneno. La práctica de la técnica se detalla en documentos de la época de la Dinastía Sung (960-1280 d. C.). Las pústulas de la viruela se secaban, se molían y se preparaba con ellas un polvo que se aspiraba por la nariz. Alternativamente, se extraía líquido de las pústulas y se aplicaba a una pequeña herida practicada en el brazo.

Quizás el personaje más importante en la adopción de la variolización en la Inglaterra del siglo XVIII fue Lady Montagu, una celebrada belleza de la época cuyo trágico encuentro con la enfermedad que desfiguró su rostro a los 26 años y mató a su hermano, la convirtió en una activista declarada contra la sanguinaria bestia. La dama era la esposa del embajador británico en Turquía y tuvo la ocasión de observar el procedimiento —que había pasado de China a India y de ahí a Turquía— en 1718. Poco después decidió inocular a su hijo de seis años. La inoculación ocurrió cuando el embajador estaba de viaje en Constantinopla, lo que sugiere que posiblemente el marido no estaba de acuerdo con el procedimiento. No era el único. El capellán de la embajada también consideraba la práctica como contraria a los principios cristianos y aparentemente estaba convencido de que solo funcionaba en los infieles —un extraño punto de vista, según el cual los cristianos estaban en inferioridad de condiciones con respecto a los que profesaban otras religiones—. Pero si la viruela había acabado con la belleza impoluta de Lady Montagu, había dejado intacta una suficiente determinación para plantarle cara al prelado y salirse con la suya. El procedimiento fue un éxito y su pequeño quedó inmunizado contra el monstruo.

El episodio podría haberse quedado en una simple anécdota irrelevante, pero Lady Montagu era una dama muy bien conectada y muy elocuente. Entre sus amistades se contaba la princesa de Gales, a la que narró con todo lujo de detalles las bondades de la técnica y cómo esta había salvado a su pequeño de seguir el aciago destino de su hermano. La princesa, por su parte, tampoco se anduvo por las ramas a la hora de proteger la salud de sus hijos —sabía perfectamente que la bestia no distinguía entre ricos y plebeyos—, y en 1721, durante un brote de la enfermedad en Londres, pidió al doctor Maitland —el mismo que había servido a Lady Montagu— que inoculara a su hija de tres años, también con éxito.

Siguieron lo que hoy llamaríamos primeras pruebas clínicas con voluntarios, fáciles de encontrar entre la población carcelaria. Así, se ofreció a seis condenados en la prisión de Newgate la posibilidad de ser inoculados —y a continuación expuestos a la viruela— a cambio de su libertad, en el supuesto de que sobrevivieran. El experimento tuvo una enorme repercusión mediática y la influencia de Lady Montagu y los príncipes de Gales, junto con numerosos miembros de la Real Sociedad Inglesa, garantizó la simpatía de las clases pudientes. El doctor Maitland escribió todo un best seller relatando sus éxitos y el procedimiento se extendió en Inglaterra y pronto en toda Europa. Para muchos, se trataba de un auténtico milagro.

Figura 5.3. Variolización versus vacunación, días 12 y 13, cromolitografía inspirada en un retrato de George Kirtland.

Y, sin embargo, la tasa de mortalidad asociada al procedimiento era del orden del 2 %, quizás el doble de la mortalidad que está causando la COVID-19. El hecho de que cualquier madre, desde la princesa de Gales hasta la más humilde sirvienta, estuviera dispuesta a jugar a la ruleta rusa de la variolización sin pensárselo dos veces se debe a que la mortalidad de la enfermedad se aproximaba al 30 %.

Dicho sea de paso, la mortalidad asociada a la moderna vacuna de la viruela (y otras muchas enfermedades) es del orden de uno en un millón de personas, una cifra ridícula que desdice la oposición irracional de los grupos antivacunas. Naturalmente, es fácil estar en contra de la vacuna contra la viruela (que ya no es necesaria), la polio o la meningitis, cuando el resto de la sociedad está vacunada y por tanto confiere a los antivacunas inmunidad de grupo. Sin esa inmunidad, muchas de las madres que tanto se enorgullecen de no someter a sus hijos a los riesgos (bajísimos) de las vacunas, seguramente estarían llorando sobre sus tumbas.

EDWARD JENNER Y LA PRIMERA VACUNA

Edward Jenner fue el octavo hijo del vicario de Berkeley (Inglaterra) y uno de esos niños, nacido justo al mediar el siglo XVIII (el 17 de mayo de 1749), que tuvo la suerte de beneficiarse de la variolización, pero no fue lo bastante afortunado como para escapar indemne de sus numerosos efectos secundarios.

Tras completar sus estudios de medicina y cirugía, empezó a ejercer en su Berkeley natal. Como cualquier otro médico de la época, practicaba asiduamente la inoculación, pero, quizás debido al alto coste que la técnica se había cobrado en su propia salud, tuvo la curiosidad y el valor de ensayar nuevas alternativas.

A dónde vas, bella vaquera,

Voy a ordeñar, señor, ella le dijo,

Puedo ir contigo, bella vaquera,

Vos sois, señor, muy bien venido.

Y quién es tu padre, bella vaquera,

Granjero es, ella le dijo,

¿Y tu fortuna, bella vaquera?

Mi rostro es mi fortuna, ella le dijo.

La canción popular de la época refleja un secreto a voces, que todo el mundo conocía —era bien sabido que las mozas que ordeñaban las vacas tenían bellos rostros, nunca desfigurados por las más que comunes cicatrices de la viruela—, pero en cuyas implicaciones nadie había reparado.

La viruela vacuna era una enfermedad leve, corriente entre el ganado de la época. Las vacas infectadas desarrollaban algunas pústulas en las ubres, pero se recuperaban sin mayores consecuencias. Las vaqueras que las ordeñaban contraían con frecuencia la enfermedad, que las afectaba tan levemente como a sus animales. Una vez superada, se olvidaban de esta… y de la viruela, que nunca se cebaba en ellas.

En mayo de 1796, una vaquera llamada Sarah Nelmes acudió a la consulta de Jenner aquejada de pústulas en las manos. Edward diagnosticó viruela vacuna y Sarah confirmó que, en efecto, una de sus vacas había contraído la enfermedad recientemente. El médico no se lo pensó dos veces. El 14 de mayo practicó unos arañazos en los brazos de James Phipps, el hijo de su jardinero, un niño de ocho años de edad. Sobre los arañazos, Edward frotó el pus extraído de una de las pústulas de Sarah. El procedimiento era, por tanto, idéntico al de la inoculación, con la diferencia de que la enfermedad que se transmitía era mucho más leve. En efecto, James pasó por la viruela vacuna, recuperándose en una semana y confirmando que la enfermedad podía transmitirse también de persona a persona. El siguiente paso fue investigar si la inmunidad a la viruela vacuna protegía al niño de la «viruela humana». Para ello, el médico no dudó en variolizar a James, esto es, en infectarlo con una versión floja de la viruela. Pocos comités éticos habrían aprobado hoy en día esta decisión, pero el caso es que James no contrajo la enfermedad, ni en esa ocasión ni en muchas otras en las que su inmunidad fue puesta a prueba.

Figura 5.4. Jenner vacunando a James Phipps.

En 1798 Jenner publicó su trabajo en un libro titulado Una investigación sobre las causas y efectos de la Variolae Vaccinae; una enfermedad descubierta en algunos condados occidentales y conocida con el nombre de Viruela Vacuna. Hay que admitir que el médico podría haber sido más conciso en el título de su obra, pero su Variolae Vaccinae acabaría convirtiéndose en «vacuna contra la viruela», dando nombre genérico a las técnica farmacológica denominada «vacuna». A lo largo de los siguientes dos años, Edward siguió publicando los resultados de centenares de experimentos que confirmaban su teoría.

Y, sin embargo, hizo falta cierto tiempo para que la vacuna de Jenner fuera aceptada por sus propias colegas. Las razones para esta oposición incluían dificultades prácticas (la viruela vacuna era después de todo una enfermedad rara y conseguir muestras de pústulas era difícil para los médicos que ejercían en condados donde no se daba), pero también intereses creados, sobre todo entre los doctores más establecidos en la práctica de la antigua técnica de inoculación. A esta oposición hubo que añadir una que nos resultaría familiar. La idea de ser inoculados con material procedente de «animales inferiores», como son las vacas, suscitó enorme rechazo, incrementado por prejuicios religiosos. El movimiento antivacunas no es nada nuevo. A pesar de la enorme mortalidad que causaba la viruela y a pesar de los elevados riesgos que implicaba la inoculación, mucha gente se opuso irracionalmente a la primera vacuna como se siguen oponiendo hoy en día.

Figura 5.5. El movimiento antivacunas no es nada nuevo. El cuadro, pintado por uno de ellos, James Gillray, en 1802, muestra una parodia en la que personas vacunadas contra la viruela desarrollan miembros animales.

Edward dedicó el resto de su vida a combatir la enfermedad, desarrollando la tecnología que le permitiera proporcionar la materia prima necesaria a colegas en todo el mundo. El «recadero de la vacuna en el mundo», como se llamaba a sí mismo, recibió finalmente crédito por su devoción. En 1806 el presidente norteamericano Thomas Jefferson le escribe: «La humanidad nunca le olvidará. Las generaciones futuras solo sabrán de la existencia de la horrible viruela por los libros de historia y esos mismos libros dirán que usted la extirpó». Otra anécdota narra cómo Napoleón liberó prisioneros de guerra ingleses en respuesta a una petición de Jenner, aseverando que «no puedo negarle nada a este gran benefactor de la humanidad». La emperatriz de Rusia plasmó su agradecimiento en forma de un anillo de diamantes. En 1807, los jefes de las cinco Naciones Indias de Norteamérica le enviaron un cinturón de regalo, acompañado por una emocionante carta que rezaba así:

Hermano: Nuestro Padre nos ha entregado el Libro que nos enviaste para enseñarnos cómo usar el descubrimiento que el Gran Espíritu te ha mostrado, de tal manera que la viruela, el gran enemigo de nuestra tribu, sea borrada para siempre de la faz de la Tierra.

No deja de ser irónico, y quizás contenga un elemento de redención, el hecho de que un inglés ofreciera a los indios de Norteamérica el remedio contra el mismo mal con el que sus propios compatriotas (recordemos al comandante Amherst y sus mantas envenenadas) los habían contagiado.

Jenner vivió para ver estatuas erigidas en su honor en muchas ciudades del mundo, pero murió treinta años antes de la fecha (1853) en la que su vacuna se declaró obligatoria, salvando así un incalculable número de vidas. A pesar de ello, no faltaron las manifestaciones ni las vehementes protestas que todavía se repiten hoy en día, aunque lo cierto es que se les oye poco —son parte del ruido de fondo que incluye todo tipo de teorías de la conspiración involucrando a Bill Gates, George Soros y otros sospechosos habituales— en el debate público relacionado con la COVID-19. Quizás uno de los aspectos positivos de la tremenda crisis sanitaria causada por el SARS-CoV-2 es la concienciación generalizada de la necesidad de la vacuna.

CARACTERÍSTICAS DE LA VIRUELA

La viruela presenta dos variantes principales, la mayor y la menor. Las lesiones que producen son similares, pero la primera tiene una tasa de mortalidad elevadísima (cercana al 30 %), mientras que la segunda es del 1 %, similar a la que creemos que tiene la COVID-19. Además de las dos formas comunes, existen dos formas raras de viruela, la hemorrágica y la maligna. Ambas son esencialmente fatales.

Al igual que el SARS-CoV-2, el virus de la viruela se propaga por el aire, con un periodo de incubación largo (del orden de 15 días, comparado con los aproximadamente 5 días de incubación en el caso del nuevo coronavirus). Durante el periodo de incubación el patógeno se multiplica en el paciente, pero no hay síntomas y tampoco puede infectar a otros. Al final del periodo aparecen síntomas similares a los de una gripe: fiebre, malestar, dolor de cabeza, dolor muscular y vómitos. Dos o tres días más tarde, y tras una leve mejoría, aparece una urticaria que se extiende desde la cara y los brazos hasta el resto del cuerpo. La urticaria viene acompañada de lesiones en las membranas mucosas de la nariz y la boca, que no tardan en ulcerarse, liberando enormes cantidades de virus. Las lesiones empeoran pasando de pupas a pústulas, que eventualmente acaban por secarse dejando marcas indelebles en la piel del paciente.

A pesar de lo cruel de la enfermedad, la viruela tiene algunas ventajas desde el punto de vista epidemiológico. Para empezar, una persona infectada no contagia a otras durante el periodo de incubación, cosa que no sucede con otros virus (incluido el SARS-CoV-2 que puede contagiarse antes del principio de los síntomas). Una segunda ventaja es que los síntomas son agudos, lo que permite detectar pronto que la persona está enferma y aislarla, cortando así la cadena de contagios.

Otra peculiaridad de la viruela es que no existen reservorios animales del virus. La enfermedad no tiene origen zoonótico (o, para ser exactos, ese origen sería muy remoto) y no existen vectores intermedios de transmisión. Se transmite únicamente entre humanos, de la misma manera que la gripe y los coronavirus, esto es, vía aerosoles y microgotas, que, por tanto, requieren contacto cercano. También puede transmitirse por prendas u objetos infectados, pues la degradación del virus fuera del organismo infectada es relativamente lenta.

No son pocas las lecciones que podemos extraer de las pandemias de viruela. Por ejemplo, se daba el caso de que los pacientes afectados por la variante mayor de la enfermedad contribuían poco a su trasmisión, ya que los síntomas eran tan graves que el aislamiento se producía casi de inmediato una vez que enfermaban. En cambio, los que sufrían viruela menor, aquejados de síntomas más leves, tardaban más tiempo en aislarse y propagaban más la enfermedad. Quizás el problema más grave del SARS-CoV-2 es precisamente el hecho de que parece existir una parte muy considerable de la población en la que los síntomas son leves o incluso inexistentes, pero aun así pueden ser infecciosos. La dificultad de aislar a estos «asintomáticos» hace mucho más difícil controlar un brote de COVID-19 que uno de viruela. En cierto sentido, la extrema crueldad del virus de la viruela jugaba en su contra. Es muy fácil identificar las pústulas de un enfermo, que nos envían el claro mensaje de ponernos a salvo. La ventaja del SARS-CoV-2 es que un número muy grande de infectados no presenta síntomas o estos son leves, favoreciendo así el contagio.

Pero el talón de Aquiles de la viruela, como el de todos los virus, no es otro que la efectividad de la vacuna, que todavía sigue siendo una variante mejorada de la que inventara Jenner. Está basada en virus vivos de la especie Vaccinia virus (viruela vacuna), un miembro de la familia Orthopoxvirus junto con el Variola virus causante de la viruela, pero cuyo efecto es muy débil en humanos. La vacuna confiere inmunidad prácticamente permanente y por tanto facilita la posibilidad de eliminar la propagación del virus, incluso si existe una fracción de la población que no está vacunada, ya que cuando el número de inmunes es lo bastante grande el virus no encuentra vías de transmisión y se extingue. De este efecto, conocido como inmunidad de grupo, se han beneficiado sistemáticamente, como ya hemos mencionado, los irresponsables que se oponen a las vacunas.

UNA BATALLA GANADA

Podríamos situar el principio de la batalla por la erradicación total de la viruela en 1953, cuando el doctor Chisholm, primer director de la Organización Mundial de la Salud (OMS), propuso una batalla total contra el monstruo, invitando a todos los países miembros a unirse a la cruzada. Por desgracia fue un paso en falso. Los comisionados de la Asamblea General de la organización vieron el desafío como demasiado ambicioso y Chisholm tuvo que retirar su propuesta. A pesar de este tropezón, la viruela fue erradicada de numerosos países en la década de los cincuenta, incluyendo China y la Unión Soviética. La situación podría equipararse a una batalla librada barrio a barrio y casa a casa en la Gran Aldea del Mundo. En 1966, el entonces director de la organización Marcelino Candau consiguió aprobar por los pelos un programa que asignaba la casi ridícula cifra de 2,4 millones de dólares a la empresa. Es difícil comprender la cicatería de muchísimos países industrializados, regateando un presupuesto que en la práctica era poco más que calderilla. Quizás, más que tacañería, se trataba de la falta de fe, por parte de los comisionados, en la capacidad de los humanos de trabajar unidos por una causa común.

Pero si a los comisionados de la OMS les faltaba fe en la victoria, al doctor D. A. Henderson, que asumió la dirección del proyecto, le sobraba. Y como todo buen general, además de convicción, contaba con una excelente estrategia. Su plan de ataque se basaba en la creación de centros internacionales de pruebas, para asegurarse de que la producción masiva de vacunas cumpliera los estándares de calidad y seguridad, y en campañas agresivas cuyo objetivo era reducir a cero el número de casos de viruela en cada región donde se aplicaban las vacunas. En otras palabras, la consigna de Henderson era la de no hacer prisioneros. Sus comandos —equipos de jóvenes médicos, totalmente entregados a la causa— viajaban allí donde había un brote, y aunque a menudo se encontraban en mitad de catástrofes naturales, refriegas religiosas o guerras en toda regla, vacunaban a toda la población de la zona, asegurándose de no abandonarla hasta que no quedaba un solo caso. Las anécdotas que relatan las aventuras de estos héroes un tanto alocados —había que estar un poco chiflado para perseguir a la enfermedad por todo el planeta jugándose el tipo en más de una ocasión— son numerosas, incluyendo la que cuenta cómo el doctor Daniel Tarantola se encaró en Bangladesh con un temido asesino y toda su banda de destripadores profesionales, consiguió vacunarles y escapó indemne del brete (Tarantola recibió en 1973 el premio Albert Schweitzer por su ingente trabajo y sin duda también por su heroísmo).

En 1970, la viruela había desaparecido de casi toda América así como de África central y occidental. Países difíciles como Brasil e Indonesia fueron conquistados en 1971 y 1972. En 1975 se ganó la batalla de Asia y en unos pocos más años se conquistaron los últimos reductos del virus, en Etiopía y Somalia. En 1980, 184 años después de que Jenner inoculara a Phipps, la humanidad ganaba la guerra al monstruo que nos había torturado durante diez mil años.

¿ Y SI VUELVE EL MONSTRUO?

El virus de la viruela solo se transmite entre humanos, y carece de reservorios animales, como los murciélagos en el caso del coronavirus, o de vectores de propagación, como los mosquitos en el caso de la fiebre amarilla. Una vez que el virus ha sido eliminado de la población, no tiene cómo propagarse y por tanto desaparece.

Siempre y cuando no aparezcan nuevos virus.

¿De dónde puede surgir un nuevo ejército de monstruos? En primer lugar, pueden ser creados por la infinita estupidez humana. Algunos países han decidido no desaprovechar tan estupenda arma biológica y de hecho investigan para fabricar virus todavía más peligrosos mediante manipulación genética. Un ejemplo notable es el programa de armas biológicas de la antigua Unión Soviética, donde se experimentó con cruces genéticos entre los virus de la viruela y el ébola. En la actualidad, ninguna superpotencia reconoce abiertamente estar conduciendo este tipo de estudios, pero no podemos descartar que existan programas secretos, incluyendo algunos en Estados de dudosa reputación y menos escrúpulos. De lo que no cabe duda es de que existen numerosos depósitos de virus de la viruela en todo el mundo.

Los escenarios en los que la viruela puede convertirse en una amenaza gravísima son numerosos. Una posibilidad son los virus que se hayan podido mantener durmientes bajo el hielo en las regiones frías y despierten debido al calentamiento del planeta o a cualquier actividad humana. Con todo, el escenario más aterrador es el del bioterrorismo. El virus de la viruela se propaga por el aire y la posibilidad de producirlo masivamente y liberarlo en los sistemas de ventilación de centros comerciales o sistemas de transporte en una gran ciudad no puede considerarse hoy en día una ficción. En muchos aspectos la maniobra sería más sencilla que los atentados del 11-S, ciertamente menos complicada que hacer explotar una bomba sucia, otro de los escenarios favoritos en la literatura de posibles ataques terroristas.

Por otra parte, puesto que la viruela se erradicó hace cuarenta años, la mayoría de la población actual no tiene inmunidad, lo que resultaría en un impacto descomunal del virus, sobre todo si se trata de un patógeno mutante más infeccioso aún que el que se conoce. Para hacernos una idea del escenario, solo tenemos que recordar el México azteca pero con la adicional vuelta de tuerca de que, como nos ha mostrado el SARS-CoV-2, los virus hoy en día viajan en avión. En cuestión de meses todo el planeta podría estar inmerso en una pandemia de proporciones apocalípticas. Un tercio de la humanidad podría sucumbir a ella.

La posibilidad de una catástrofe de este tipo es muy real y plantea cuestiones de gran importancia, en particular la de si debe introducirse o no la vacuna contra la viruela. Aunque podría parecer que la respuesta obvia es afirmativa, el problema es más complejo de lo que parece. Si contamos mujeres embarazadas, niños de corta edad y personas en tratamiento inmunodeficitario, nos encontramos con que al menos un 20 % de la población no puede vacunarse. En principio, si el otro 80 % sí se vacuna, esta fracción podría defenderse del virus mediante la inmunidad de grupo. Pero no es fácil convencer a la mimada sociedad en la que vivimos de que se tome la molestia de reintroducir una vacuna no exenta de complicaciones para defenderse de una amenaza que en principio es solo potencial.

O puede que no. Quizás la pandemia que estamos viviendo nos enseñe cierta prudencia. Ciertamente, parece aconsejable que la investigación científica nos prepare, cuando todavía estamos a tiempo, para escenarios como los que estamos describiendo. Un ejemplo de esta actividad es la que se lleva a cabo en el Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades Infecciosas estadounidense CDC [39] (por siglas en inglés), donde se investiga sobre vacunas con menos complicaciones que las utilizadas hasta ahora. Gracias a estas investigaciones [40] , en las que tuvieron un papel protagonista científicos españoles, hoy conocemos mejor que nunca los mecanismos de los que se vale el Variola virus para burlar nuestras defensas. Su estrategia es producir una proteína que bloquea interferones de tipo 1 —moléculas producidas por nuestro sistema inmunitario para defenderse de las infecciones virales—. La relevancia clínica de este descubrimiento es que en caso de necesidad se podrían desarrollar nuevas y efectivas vacunas contra la viruela que funcionasen atacando la proteína viral que bloquea interferones.

6
MICROBIOS

LA SUERTE FAVORECE A LAS MENTES PREPARADAS

Una fría tarde de finales del mes de octubre de 1838, un coche de caballos llegó a la pensión del señor Barbet, situada en el barrio latino de París. En el coche viajaban dos muchachos de dieciséis años, Jules Vercel y Louis Pasteur. El primero quería preparar su examen de bachillerato mientras que el segundo aspiraba a ingresar en la prestigiosa École Normale, que junto a la no menos célebre escuela Politécnica educaba a los jóvenes destinados a convertirse en la élite de la sociedad francesa.

No era empresa fácil. Los muchachos venían de provincias y la competición con los chicos de las clases acomodadas parisinas era grande. Ser un estudiante brillante en Arbois, una pequeña ciudad de la Franche-Comté, no confería especiales ventajas en la capital.

En efecto, las cosas no fueron bien para Louis desde el principio. Quizás demasiado joven para tamaña aventura, el muchacho enfermó de nostalgia, hasta el punto de que, un par de semanas más tarde, su padre en persona fue a buscarlo para llevarlo de regreso a Arbois. De vuelta a casa, el muchacho se matriculó en el instituto de la vecina ciudad de Besançon. Es muy posible que su padre, Jean-Joseph, un maestro tintorero que anteriormente había sido sargento del ejército, considerara que las escuelas de élite parisinas estaban muy por encima de sus posibilidades y que el fracaso de su hijo, en el fondo, le llenara de alivio.

Y, de hecho, desde su mismo regreso a Arbois, el joven Louis parece perder todo interés por una educación de élite, desarrollando en su lugar una intensa afición por el dibujo y la pintura. A los pocos meses de su vuelta, ha creado toda una colección de retratos en los que representa fielmente una larga galería de rostros, desde los de sus propios padres hasta los de caballeros, damiselas y notables de la vecindad. La técnica de esos retratos es extraordinaria y, sin embargo, les falta algo. La misma obsesión por la fidelidad y el detalle que permite a Louis capturar cada minucia en los rostros que copia le privan de imaginación, de creatividad. Sus retratos son casi naturalezas muertas. Louis no es, ni será, un artista revolucionario.

A cambio, sí será un revolucionario en la ciencia, aunque todavía no lo sabe.

En 1842, el joven Pasteur obtiene su título de bachiller, pero sus mediocres notas no dan como para augurarle un futuro particularmente brillante. No obstante, decide probar suerte de nuevo en la École Normal. Regresa a París y a la pensión Barbet. Ya no es un adolescente apocado de dieciséis años que añora su patria chica, sino un hombre de veinte, con un solo objetivo en mente. Entrar en la Grand École que tanto se le ha resistido. La correspondencia con su familia revela su vida durante el año en el que prepara el examen. Sigue horario militar, o más bien monacal. De pie a las seis de la mañana, en la cama a las diez de la noche, estudia todo el día, sin tiempo ni interés ni en la vida nocturna de la capital —y eso que pocas ciudades pueden ofrecer a un joven tanto como París—, ni en su inagotable oferta cultural. No hay museos, galerías de arte o paseos por el Sena que valgan. La cultura, la política y la diversión le traen sin cuidado. Lo único que le preocupa son sus estudios.

En 1843 es admitido en la Escuela Normal. Es el cuarto de su clase, un buen resultado, que presagia, quizás, que será un excelente académico, pero no da pista alguna del genial científico en el que se va a convertir. A partir de este momento todo se acelera. Se licencia en 1846, con excelentes notas en física y química y de inmediato obtiene un puesto de asistente. En solo dos años, Pasteur realiza sus primeras contribuciones importantes a la ciencia en el área de la cristalografía, y presenta dos tesis doctorales en 1847, una en química y otra en física.

Los siguientes años todavía apuntan a un futuro catedrático… del montón. Louis ocupa su primer puesto de profesor en Estrasburgo, donde conoce a la que será su esposa, Marie Laurent. Tendrá con ella cinco hijos, de los cuales tres morirían de tifus, una enfermedad infecciosa que, como la varicela, el sarampión, la polio o el cólera, hemos olvidado en el primer mundo.

En 1857 Pasteur vuelve a su querida Escuela Normal como director de estudios científicos. A lo largo de la siguiente década introduce reformas destinadas a mejorar la calidad académica de la institución. Aunque efectivas, sus medidas también son tachadas de autoritarias y causan revueltas entre los estudiantes —como ejemplo del carácter un tanto dictatorial de nuestro personaje, es conocido el famoso caso de un guisado de cordero que los estudiantes de la escuela se habían negado a probar durante una de las protestas y que fue servido como plato único durante varias semanas consecutivas—. Un retrato de la época lo describe mejor que mil palabras. Moreno y barbudo, la expresión del rostro es seria hasta rozar lo ceñudo, determinada, casi fanática. La frente es prominente, los ojos, acerados y fogosos. El retrato describe a un hombre resuelto, posiblemente irascible. Cuesta poco imaginárselo ordenando a los cocineros de la universidad servir el mismo estofado una y otra vez.

Una de las frases favoritas de Pasteur era: «La suerte solo favorece a las mentes preparadas». La suya ciertamente lo estaba para aprovechar las pistas que otros habían pasado por alto y revolucionar nuestro conocimiento del mundo microscópico.

Figura 6.1. Louis Pasteur en 1857.

VINAGRE, LECHE AGRIADA Y MIASMAS

En la década de 1850, la industria del vino en Francia atraviesa serios problemas. Una parte muy importante de la producción se arruina cada año debido a que el vino se avinagra, sin que nadie entienda por qué ocurre el fenómeno ni cómo controlarlo. Algo parecido ocurre con la leche, que debe consumirse fresca, ya que se agria en cuestión de pocos días.

Estudiando ambos procesos, Pasteur no solo rescata la industria del vino francesa e inventa un método universal para evitar la corrupción del vino, la cerveza o la leche —la famosa pasteurización—, sino que da un salto de gigante en el entendimiento del mundo microscópico, estableciendo su famosa teoría de los gérmenes y eliminando para siempre la vetusta tradición de los miasmas como fundamento de la causación de enfermedades.

La teoría miasmática consideraba que las enfermedades tenían un origen químico. La idea era que la putrefacción de los materiales orgánicos emitía una especie de veneno, «miasmas», responsable del contagio de la enfermedad, que, por tanto, debía combatirse o bien alejándose de tales miasmas, o bien dispersándolos o bloqueándolos mediante protecciones adecuadas. Parte del éxito de la teoría puede explicarse en términos de que los remedios que prescribía —poner tierra de por medio, ventilar los ambientes, usar el equivalente de las modernas mascarillas— eran eficaces para combatir un número importante de enfermedades. Por otra parte, la noción de los miasmas estaba íntimamente relacionada con la teoría de la generación espontánea, que se remontaba nada menos que a Aristóteles, y sostenía que los organismos vivos podían, bajo ciertas condiciones, generarse a partir de la materia inanimada. Todavía a mediados del XIX —hace apenas siglo y medio—, el paradigma de la generación espontánea era indiscutible, a pesar de las nulas evidencias experimentales que lo fundamentaban. Pero tampoco resultaba fácil falsearlo, ya que no se disponía todavía de la capacidad técnica para observar el mundo microscópico.

Por otra parte, la teoría de la generación espontánea cuadraba bien con la noción cristiana de la creación, según la cual la vida era creada —de manera sobrenatural— a partir de la materia inanimada. Ciertamente, en 1863 ningún científico pretendía que las formas de vida compleja fueran creadas de esa manera —no olvidemos que Darwin había publicado su teoría de la evolución en 1859—, pero la mayoría de ellos seguía aferrándose al concepto de que dicha generación sí ocurría a nivel microscópico. Pasteur, sin embargo, a pesar de ser una persona profundamente religiosa, consideraba que la generación espontánea implicaba un elemento inaceptable de caos en el orden natural —esa visión de la naturaleza como una máquina perfectamente armoniosa que refuerza la fe de muchos científicos y ejerce exactamente el efecto contrario en muchos otros—. Si la generación espontánea era real, entonces no había forma de racionalizar la lucha contra las enfermedades. Esencialmente, cada brote, cada epidemia, incluso cada caso individual, podía ser diferente de cualquier otro, debido a la generación arbitraria de miasmas. Y ya hemos visto que Pasteur transigía poco con el desorden.

Pasteur desarrolló su «teoría de los gérmenes» mientras trabajaba en los dos problemas que afligían a la industria agraria francesa. El deterioro del vino, que se transformaba en vinagre por la fermentación del ácido acético, y el de la leche, que se agriaba por la fermentación del ácido láctico. La teoría aceptada en la época afirmaba que ambos procesos eran de origen químico. Pasteur demostró que, por el contrario, se debían a la acción de microorganismos —bautizados como «gérmenes» o «microbios»—, que, probablemente, sería capaz de observar con su microscopio. De paso, estableció una conexión importantísima entre los procesos de fermentación y de putrefacción, probando que ambos estaban causados por microorganismos. Uno de sus estudios demostró que la fermentación se puede detener pasando aire (es decir, oxígeno) por el fermento, un proceso conocido hoy en día como «el efecto Pasteur». A partir de esta observación concluyó que los gérmenes responsables de la fermentación (y de la putrefacción) eran anaeróbicos, es decir, funcionaban sin oxígeno.

Una vez comprendido que el origen del deterioro del vino, la leche o la cerveza era de origen microbiano, Pasteur se aplicó con su característica energía a resolver el problema. Su primer intento fue encontrar una toxina capaz de eliminar los gérmenes sin estropear el vino o la leche. No tuvo éxito, pero el testarudo Louis no era de los que se desanimaban fácilmente. Uno de sus experimentos, consistente en calentar el líquido a temperaturas entre 50 y 60 grados, consigue eliminar los microorganismos del vino. Pasteur acaba de descubrir la técnica, todavía en uso hoy en día, que lleva su nombre: pasteurización.

La tenacidad del científico puede apreciarse solo con seguir la cronología de sus pioneros trabajos. El primero, Mémoire sur la fermentation appelée lactique, data de 1857, la época en la que acaba de incorporarse a la Escuela Normal. El segundo, Études sur le vin, aparece casi una década más tarde, en 1866. El tercero, Études sur la bière, deja pasar otra década. Pasteur ha dedicado al problema de la fermentación todo un viaje a Ítaca [41] . Por el camino, salva la industria del vino francesa, regala a las generaciones venideras la técnica de la pasteurización y revoluciona la biología y la medicina.

En 1861 Pasteur llevó a cabo el famoso experimento que despacharía para siempre la teoría de la generación espontánea. Para ello empezó por preparar una emulsión acuosa saturada de materia orgánica —en el fondo, un guisado, aunque algo más diluido del que ordenó ofrecer repetidamente a los respondones estudiantes de la Normal— que calentó en el interior de un frasco denominado de «cuello de cisne» (figura 6.2), diseñado para evitar que el aire exterior llegara hasta la emulsión. En esas condiciones el guisado se mantenía intacto, mientras que, si el cuello del frasco se rompía, al poco aparecían en él manchas que indicaban que la exposición al aire había permitido contaminación microbiana. La prueba de la no existencia de generación espontánea era contundente, ya que si la sopa orgánica no se exponía al exterior, permanecía siempre estéril. El experimento puede realizarse en cualquier cocina, y supuso un cambio de paradigma en la ciencia, sentando las bases de la nueva ciencia de la bacteriología, fundamentada en los principios, hoy muy familiares, de la esterilización y la manipulación aséptica.

Figura 6.2. El experimento de Pasteur que demostró el papel de los microbios en la putrefacción y la ausencia de generación espontánea.

No olvidemos que nuestro buen amigo Jenner había dado con la vacuna contra la viruela de manera totalmente especulativa. Nadie en su época tenía la más remota idea de qué era lo que exactamente causaba la enfermedad, y en ese sentido la ciencia de Jenner no difería mucho de las recetas que practicaban curanderos y sacamuelas. En otras palabras, la vacuna de la viruela se desarrolló y perfeccionó como una solución ad hoc que resolvía un problema, pero no ayudaba a solucionar otros similares. Como veremos en un instante, también Pasteur puso su granito de arena a la hora de encontrar vacunas contra enfermedades terribles. Pero su demostración de que la generación espontánea no existe y su teoría de los gérmenes (también debida a su archirrival Robert Koch [42] , otro científico genial del que hablaremos en este mismo capítulo), fueron a la larga mucho más importantes que la elaboración de estas vacunas, ya que supusieron el primer paso en identificar al enemigo, esto es, los microorganismos —virus, bacterias, protozoos y hongos— que producían las enfermedades. Dicho de otra manera, Jenner descubrió la vacuna, pero Pasteur inventó la vacuna.

En 1873, con cincuenta y un años recién cumplidos, el ya prestigioso Louis es elegido miembro de la Academia de Medicina, a pesar de lo cual el establishment médico sigue sin aceptar del todo su teoría de los gérmenes. Sin embargo, a lo largo de la siguiente década Pasteur desarrollará los principios fundamentales de la vacuna —avanzando el trabajo que Jenner había iniciado casi cien años antes—, contribuyendo de manera decisiva a los campos de la inmunología y la epidemiología.

La suerte volvió a favorecer a su mente preparada en 1879. Mientras estudiaba una enfermedad conocida como cólera aviar, observó por casualidad que los cultivos de células afectadas por esta enfermedad perdían su patogenicidad, o más bien la «atenuaban», a lo largo de muchas generaciones. Voilà! Pasteur inoculó la versión atenuada de estos cultivos en pollos, y demostró que el procedimiento los hacía resistentes a la enfermedad. El principio es muy similar al que había observado Jenner, pero Pasteur lo entendió mucho mejor que el médico inglés. Acababa de sentar las bases de la inmunología.

En 1882, Pasteur es aceptado en la Academia francesa. Tiene poco más de sesenta años, pero su energía es inagotable y decide desarrollar una vacuna contra la rabia, una enfermedad horrible transmitida por perros enfermos, cuya incidencia era relativamente alta en la época. Pasteur, naturalmente, sospecha que el agente de la rabia es un microbio. Tiene razón, se trata de un virus, demasiado pequeño para poder observarlo directamente al microscopio óptico, lo que obliga al inagotable Louis a atacar el problema con una metodología nueva. Siempre basándose en su idea de debilitar a los gérmenes, Pasteur inocula a un conejo tras otro, inyectándoles cultivos en el cerebro y desecando la espina dorsal del animal hasta que la preparación pierde casi completamente su virulencia. Curiosamente, su elaborado método no produjo una versión debilitada del virus (el caso de la vacuna de Jenner), sino una versión inactivada (o en otras palabras, virus muertos). Una vez más la casualidad ayuda a la mente preparada y Pasteur descubre así una segunda técnica para fabricar vacunas. Como veremos un poco más adelante, ambas técnicas fueron utilizadas con éxito para luchar contra la poliomielitis.

Ya hemos dicho que Pasteur tenía algo de fanático. Quizás ese fanatismo era necesario para atreverse a experimentar con una nueva vacuna en un chaval de nueve años. Pocos se habrían atrevido, y no sin razón. Pasteur no era médico y las consecuencias legales, si el experimento que proponía hubiera fracasado, podrían haber sido graves. A pesar de ello, en 1885 inoculó su nueva vacuna a Joseph Meister, un niño que había sido mordido por un perro rabioso. El experimento salió bien y Meister se recuperó, elevando al científico a la categoría de héroe. Durante el siguiente año, Pasteur trató a otras trescientas cincuenta personas con enorme éxito, estableciendo la efectividad de la vacuna y, de paso, sentando los fundamentos para la fabricación de otras similares basadas en virus inactivos, entre las que se cuentan las de la difteria, el sarampión, la rubeola, las paperas, la polio, el tétanos, el herpes, la gripe y la hepatitis B. El número de vidas salvadas por todas estas vacunas es casi incalculable.

En su La historia de San Michele, el científico Axel Munthe recuerda: «Pasteur no sabía lo que era el miedo. En su ansia por obtener una muestra de saliva directamente de un perro rabioso, lo vi una vez sacarle unas gotas a un animal que sus ayudantes aguantaban en una mesa, abriéndole las mandíbulas con las manos protegidas por guantes de cuero y aguantando el tubo de ensayo en los labios». La anécdota trae a la mente una línea de Borges: «Entre las cosas hay una de la que no se arrepiente nadie en la tierra. Esa cosa es haber sido valiente».

CAPITÁN DE LOS EJÉRCITOS DE LA MUERTE

Hans Castorp, el joven protagonista de la obra maestra de Thomas Mann La montaña mágica, pertenecía a la élite adinerada que, en la Europa anterior a la Primera Guerra Mundial, disponía de los medios para internarse, durante meses o años, en un sanatorio situado en las montañas suizas para curarse de la tuberculosis. Hans pasará allí nada menos que siete años, antes de que la realidad lo arranque de su burbuja encantada para arrastrarlo al cenagal del campo de batalla.

Pocos pacientes de tuberculosis en el siglo pasado —o en este— podían permitirse esos lujos. De hecho, la mayor parte de los enfermos actuales viven en países del tercer mundo, donde incluso los más modestos tratamientos contra la bacteria que la provoca no están disponibles. En 2018 un millón y medio de personas murieron por culpa de esta terrible enfermedad [43] , una cifra que, a día de hoy, supera las muertes debidas a la COVID-19. El número de nuevos contagios fue de diez millones, incluyendo más de un millón de niños (de los cuales perecieron más de 200.000), sin que la economía mundial se resintiera por ello. De hecho, sin que nadie, en los países ricos, se diera por aludido.

La tuberculosis es otro de los monstruos —el monstruo en cuestión es una bacilo bacteria, Mycobacterium tuberculosis, MT para abreviar— que se han alimentado de carne humana desde la más remota antigüedad. Hace tres millones de años, un predecesor de MT infectaba ya homínidos primitivos en el sudeste africano. El ancestro común de las cepas actuales de MT pudo haber aparecido hace quince o veinte mil años, antes de la invención de la agricultura o la escritura. Al igual que en el caso de la viruela, el estudio de momias egipcias, embalsamadas hace 2.400 años, muestra deformidades esqueléticas típicas de la enfermedad, y los primeros documentos mencionándola se escribieron en la India hace 3.300 años. La tuberculosis aparece en los textos hebraicos del Deuteronomio y el Levítico, y es mencionada por Hipócrates, que la llama Phtisis [44] —de ahí la palabra «tisis» con la que también se la conoce en castellano—. El famoso médico griego Galeno recomienda para su tratamiento aire fresco y viajes al mar en el año 174 a. C., la misma fórmula que estaba todavía vigente —al menos para los ricos— en la época en la que Mann escribe su obra.

Todas las guerras del siglo XIX juntas causaron catorce millones de muertes, mientras que, en el mismo periodo, la tuberculosis acabó con treinta millones de vidas, constituyendo, de hecho, la causa de muerte más importante en Europa. Desde tiempo inmemorial, el monstruo se ha cobrado la vida de uno de cada tres o cuatro adultos. En el siglo XVIII , la palidez extrema de los enfermos llevó a acuñar un nuevo término para describir la enfermedad: «La plaga blanca». En el XIX , su incidencia era tan alta que los textos de la época la describen como «Capitán de los ejércitos de la muerte».

Pero si la tuberculosis merece sobradamente tan macabro título, el cólera bien podría aspirar a ser un notable lugarteniente. Durante los siglos XIX , XX y XXI , la enfermedad se convirtió en pandémica, escapando de su cuna original en el delta del Ganges y expandiéndose por el mundo en siete oleadas que han costado millones de vidas [45] . En la actualidad, el mundo todavía sufre la séptima pandemia de cólera, que arrancó en 1961 en el sur de Asia y alcanzó el continente americano treinta años después. La enfermedad es endémica en muchos países, con varios millones de nuevos casos cada año y decenas de miles de víctimas.

El cólera es una enfermedad provocada por la ingesta de agua o alimentos contaminados por la bacteria Vibrio cholerae . Los síntomas —que se manifiestan entre doce horas y cinco días después de infectarse— son diarreas agudas. Como el SARS-CoV-2, la enfermedad presenta dos caras. Muchos de los infectados son asintomáticos y pueden contribuir a su propagación, ya que la bacteria permanece en sus heces durante una semana o más. Entre los que sucumben al patógeno, la mayoría presentan síntomas leves. Hay una minoría, sin embargo, a la que el monstruo puede matar en horas —las víctimas mueren deshidratadas debido a las brutales diarreas—, si no se la trata adecuadamente. Como muchos otros patógenos, la bacteria del cólera es feliz allá donde las condiciones higiénicas son deficitarias. Nada le gusta más que los campos de refugiados o los suburbios de chabolas de algunas grandes urbes en el tercer mundo.

LA MONTAÑA MÁGICA

Si una fotografía dice más que mil palabras, dos retratos casi nos permiten plasmar una vida. La imagen de la figura 6.3 nos muestra al doctor Robert Koch a una edad que debe de rondar los cuarenta años, mientras que en la foto de la figura 6.4 quizás raya la sesentena. El hombre joven del primer retrato es ya un científico famoso, que acaba de descubrir las bacterias causantes de la tuberculosis y el cólera, mientras que el del segundo acaba de recibir un premio Nobel que reconoce el enorme mérito de haber desenmascarado dos enemigos mortales como la Mycobacterium tuberculosis y la Vibrio cholerae, y toda una ilustre y a menudo heroica carrera científica.

Figura 6.3
Figura 6.4

Pero en ambas fotografías la expresión es similar. Muestran a un hombre serio, aunque su seriedad no parece del mismo tipo que la ceñuda determinación de Louis Pasteur. La mirada, en ambos retratos, está perdida en algún punto del infinito, mostrándonos un hombre absorto, contemplativo, quizás nostálgico. Se diría un trasunto de Hans Castorp. La barba, frondosa pero bien cuidada, que sobrevive las décadas que separan a ambos retratos, nos informa de su pulcritud; el atuendo es similar —chaqueta y pajarita— y perfectamente académico. Cuesta poco imaginárselo dando clase y mirando a un horizonte que se extiende mucho más allá del aula y sus asombrados alumnos. Y también aceptar que se trata de un excelente científico, entregado en cuerpo y alma a su trabajo, aunque nos costaría más imaginarlo abriendo a la fuerza las mandíbulas de un perro rabioso, una hazaña que no nos sorprende cuando contemplamos el retrato de Pasteur.

Y, sin embargo, hay bastante en común entre los dos hombres. De hecho, a pesar de su histórica enemistad —de la que parece más culpable el tranquilo Koch que el enérgico Pasteur—, el trabajo combinado de ambos transformó, literalmente, el mundo. Ya hemos visto que Pasteur establece firmemente la teoría de los gérmenes, acabando de una vez para siempre con la superstición de la generación espontánea. Koch, por su parte, identifica las bacterias del ántrax, la tuberculosis y el cólera, conduce en persona campañas contra numerosas enfermedades, perfecciona las técnicas de microscopía y establece los fundamentos de la bacteriología. Curiosamente, otro aspecto en el que sus vidas se asemejan es el de que ninguno de los dos prometía, en los inicios de su carrera, los gigantes de la ciencia que estaban llamados a ser.

Robert Koch nace el 11 de diciembre de 1843 en Clausthal, una ciudad minera —con yacimientos de plata— del noroeste de Alemania. La familia es acomodada —su padre es ingeniero de minas—, pero muy numerosa. Robert es el tercero de trece hermanos. Chico precoz, aprende a leer y a escribir antes de entrar en el colegio, donde será el primero de su clase hasta que la adolescencia le pase factura —exactamente igual que le ocurre a Pasteur—, y cuando se gradúa en 1862, después de repetir el último curso de bachillerato, sus notas son excelentes en matemáticas y ciencias naturales, pero no pasan de aprobadillos en latín, griego, hebreo y francés. Claramente, lo suyo no son las lenguas muertas y su inaptitud para el francés quizás prefigura ya cierta aversión a todo lo galo.

En 1862 se inscribe en la Universidad de Gotinga, donde estudiará medicina. Uno de sus profesores, Friedrich Gustav Jakob Henle, había formulado, veinte años antes, la teoría de que las enfermedades contagiosas son debidas a agentes microscópicos vivos, y sus ideas influencian fuertemente a Koch. En 1886 se doctora cum extrema lauda, se casa al año siguiente con Emmy Adolfine Josephine Fraatz y es padre de una niña —su única descendencia— catorce meses más tarde. Su primer microscopio, regalo de su esposa, le alegra la vida tanto como su bebé. No sabe que va a revolucionar el uso del instrumento poco más tarde y, de hecho, los siguientes años no dan pie a pensar que vaya a convertirse en un científico excepcional. Desempeña varios trabajos temporales y no demasiado bien pagados, hasta que en 1870 la guerra le reclama, como le ocurre al protagonista de Mann. Robert se alista voluntario a pesar de su aguda miopía y trabaja en un hospital de campaña durante un año, pero tiene más suerte que Castorp y regresa sano y salvo a casa. La familia se establece en Wollstein, hoy Polonia. Durante los siguientes ocho años, Koch se convierte en un respetable médico de provincias. Su historia podría haberse quedado ahí y Wollstein podría haber sido la montaña mágica de la que nunca saldría. Pero el destino tenía otros planes.

EL MISTERIO DE LOS PASTOS ENVENENADOS

Examinemos de nuevo las fotografías, buscando qué pueden tener en común con el retrato de Pasteur. El ojo avezado quizás detecte que la mirada miope del médico no es solo nostálgica o soñadora. Hay determinación en ella, una tenacidad probablemente no tan aparente como la que reflejan los ojos de Pasteur, pero no menos firme. Koch no ha olvidado sus conocimientos sobre gérmenes que adquirió en la universidad y en su nuevo destino provinciano encuentra el tiempo para investigar sobre ellos. Adelantándose —aunque ninguno de los dos lo sabe— a Pasteur, Robert decide estudiar el ántrax.

En tan solo unos años, la enfermedad había acabado con 50.000 cabezas de ganado y matado a más de 500 personas. Numerosos estudios mostraban la presencia de estructuras con forma de bastoncillo en la sangre de los animales infectados, y se había demostrado también que la enfermedad podía transmitirse inoculando animales sanos con la sangre de reses enfermas. Además, se sabía que ciertos prados eran «peligrosos» para el pastoreo, ya que las reses que pacían en ellos tendían a enfermar. Pero nadie había profundizado en el estudio de los bacilos (esto es, los microbios con forma de bastón identificados en los animales infectados), ni descifrado el misterio de los pastos envenenados.

Koch puso manos a la obra —en los ratos libres que le dejaba la práctica médica con la que se ganaba la vida— y diseñó elaborados estudios de inoculación usando todo tipo de animales, desde pollos hasta ratones. Descubrió así que inoculando un ratón con la sangre de una oveja víctima del ántrax causaba la muerte del roedor en menos de veinticuatro horas y la autopsia reveló los famosos bacilos. Cuando inoculó un segundo ratón con la sangre del primero, el resultado fue idéntico; de hecho, los bacilos mataban a los ratones propagando las inoculaciones a lo largo de docenas de generaciones. Koch observó que los bastoncillos variaban en longitud y algunos se estrechaban hacia el centro, lo que sugería que estaban a punto de dividirse. A partir de estas observaciones concluyó que los bacilos (o bacterias, palabra derivada del griego βακτηρία, que también significa «bastón») eran microbios vivos que se propagaban por elongación y fisión (figura 6.5).

Por otra parte, Koch se dio cuenta de que la sangre de los ratones infectada de bacterias perdía su capacidad de transmitir la enfermedad al cabo de pocos días y, por tanto, no era posible explicar el misterio de los pastos envenenados en términos de contaminación con la sangre de animales infectados, ya que muchos de esos pastos conservaban la capacidad de infectar al ganado durante años.

Figura 6.5. Fotografía obtenida por microscopio electrónico de barrido (SEM) de bacterias de ántrax (Bacillus anthracis).

Pero un buen detective no se rinde nunca. Koch desarrolló técnicas de cultivo que le permitieron observar a las bacterias durante largos periodos. Empezó por descubrir que inoculando la córnea de un conejo con fluido cargado de patógenos causaba cambios en el fluido, el cual se tornaba turbio por el exceso de microbios. El siguiente paso fue comprender que este fluido acuoso era un medio de cultivo ideal para hacer crecer y mantener vivas las bacterias. A partir de ahí, desarrolló técnicas refinadísimas de observación con el microscopio —hay que tener en cuenta que el tamaño de las bacterias estaba en el límite de resolución de su aparato, lo que exigía manejarlo con precisión para observarlas, en contraste con las impresionantes fotografías que podemos obtener hoy en día con SEM, como puede verse en la figura 6.5—. Utilizando estas técnicas descubrió que bajo condiciones apropiadas, tales como un entorno húmedo y templado, las bacterias se hinchaban y alargaban, formando largos filamentos que a su vez adquirían gránulos, los cuales, finalmente, se transformaban en esporas esféricas. Más tarde los filamentos se descomponían, pero las esporas permanecían intactas. Probó entonces a secar el fluido y a regenerarlo de nuevo añadiendo más líquido, observando que las esporas eran capaces de producir nuevas bacterias. Finalmente, demostró que bastaba con las esporas para causar ántrax y que estas podían permanecer viables durante años. Así explicó el misterio de los prados envenenados. El ciclo vital del ántrax fue anunciado en 1876, en Breslau, y a partir de ahí el médico de provincias se transformó en un científico famoso.

Y con razón. Considere el lector, por un instante, la magnitud de este descubrimiento. En términos militares, podríamos imaginar a los bacilos del ántrax como un enemigo capaz de dejar campos sembrados de minas tras de sí. Excepto que la analogía se queda corta, porque una mina solo destruye al infortunado que la pisa, mientras que las esporas del bacilo tienen la capacidad de relanzar un nuevo ataque de todo un ejército de patógenos. Identificar al enemigo oculto (en este caso, las bacterias, aunque la historia se repetirá muy pronto para los virus) y entender los mecanismos que utiliza fue uno de los hallazgos decisivos en la historia de la humanidad. Y si bien es cierto que la teoría de los gérmenes como causantes de enfermedades se debe a Pasteur, el científico alemán es el primero en relacionar una bacteria específica con una enfermedad concreta.

Todo esto ocurrió hace apenas ciento cincuenta años, anteayer, si se piensa bien, en el calendario de nuestra especie. A partir de la revolución iniciada por Koch el estudio de las bacterias se convirtió en una de las grandes áreas de investigación en biología y medicina y los subsiguientes avances salvarían millones de vidas.

POLIFEMO SECUESTRADO

Casi doscientos cincuenta años antes de Koch, durante la primera década del siglo XVII , Galileo había apuntado su telescopio hacia los cielos, demostrando que nuestro satélite no era un perfecto globo de cristal y levantando las iras de una Iglesia católica incapaz de aceptar que la Tierra no se situaba en el centro del universo. La publicación, en 1859, de la teoría de la evolución de las especies destruyó la ilusión de que el hombre era el epicentro y motivo de la creación, proponiendo una imagen más sobria y realista, en la que la nuestra es solo una especie más entre millones —la mayor parte de ellas extintas, como seguramente será nuestro caso antes o después— que han habitado el planeta. Pues bien, Robert Koch utiliza su microscopio como una especie de telescopio a la inversa, revelando que el mundo microscópico tampoco es una esfera impoluta. Oculto a nuestros ojos existe un orbe invisible, poblado por alienígenas, a cuál más peligroso. Lejos de ser semejantes a los dioses olímpicos, como nos gustaba imaginarnos a nosotros mismos, el microscopio nos reveló como ciegos y desvalidos Polifemos, secuestrados en sus cuevas por un ejército de diminutos y arteros Odiseos.

La conexión entre Galileo y Koch es muy profunda, en tanto en cuanto revela uno de los mecanismos más importantes en el avance de la ciencia, a saber, el desarrollo de nuevos instrumentos. El gran físico italiano tiene que perfeccionar el telescopio para observar la geografía de nuestro satélite y con ello inicia una revolución que ha resultado en la moderna cosmología. Nuestro tranquilo médico teutón hace que la ciencia de la bacteriología avance con pasos de gigante perfeccionando el microscopio.

Aunque el instrumento ya es profusamente utilizado por científicos de todo el mundo, Koch entiende perfectamente los problemas que limitan la tecnología; a saber: la magnificación proporcionada por los objetivos era insuficiente, la iluminación de la muestra, inadecuada; las bacterias, difíciles de observar debido a su transparencia y las muestras de bacterias, difíciles de estudiar debido a su fluidez.

Koch ataca uno detrás de otro estos problemas. Empieza por desarrollar, en colaboración con la compañía alemana Zeiss, nuevos cristales que mejoran sus lentes e inventa la técnica de inmersión en aceite, que elimina el astigmatismo de sus microscopios y le permite incrementar los aumentos y mejorar la iluminación. A continuación, inventa una técnica para «fijar» y hacer visibles las bacterias, añadiendo tintes específicos a sus soluciones —por ejemplo, la safranina, un pigmento de uso común hoy en día, que tiñe de color violeta a las bacterias Gram+ como el ántrax— y evaporando después el fluido, con lo que las bacterias teñidas quedan inmovilizadas y pueden observarse cómodamente. Dado que diferentes tipos de bacterias absorben tintes diferentes, la técnica permitió también diferenciar entre familias de patógenos. Todas estas innovaciones tecnológicas permitieron a Koch observar por primera vez los detalles morfológicos de los hasta entonces misteriosos microbios con buena resolución, y fue el primero en publicar fotografías de bacterias.

A las mejoras en el microscopio hay que añadir el invento del cultivo bacteriano en medio sólido. Inicialmente Koch utilizaba el mismo procedimiento que Pasteur para obtener cultivos purificados de microbios, esto es, pasarlos repetidamente por tejidos animales. Durante sus investigaciones con el ántrax, inventó una nueva técnica mucho más eficiente, que consistía en verter un nutriente en forma líquida sobre una placa de Petri (figura 6.6) y solidificarlo con gelatina agar. Sobre este medio sólido podía entonces verter unas gotas de fluido que contuvieran las bacterias bajo estudio. La técnica hacía mucho más fácil aislar diferentes microbios y observar al microscopio su desarrollo y supuso un cambio de paradigma en la historia de la microbiología.

Figura 6.6. Una placa de Petri con una colonia de bacterias cultivadas en agar.

CÓMO DESCUBRIR UN VIRUS (SIN VERLO)

El antiguo médico rural es ya una reconocida eminencia, con un prestigioso puesto en la oficina imperial de salud de Berlín. Monta un laboratorio de bacteriología inaugurando una nueva rama de la ciencia, cuyos progresos se van a medir en millones de vidas humanas salvadas a las enfermedades infecciosas. Cuenta con estudiantes, ayudantes y colaboradores, con los que inventa nuevos métodos para aislar patógenos y establece sus famosos postulados que aseveran una serie de condiciones para demostrar que una enfermedad es producida por un microbio. Estas condiciones aseguran que:

1) Un organismo específico está siempre asociado con una enfermedad dada (simplificando, podríamos decir que a cada enfermedad le corresponde su bacteria o su virus).

2) El organismo debe encontrarse en las lesiones producidas por la enfermedad.

3) El organismo debe poder aislarse en un cultivo.

4) La inoculación de un cultivo de esos patógenos en el organismo huésped provoca la enfermedad en el huésped.

Figura 6.7. Los postulados de Koch.

Como veremos en el siguiente capítulo, los postulados de Koch permitieron «descubrir» el virus del mosaico del tabaco y los bacteriófagos antes de disponer de microscopios que permitieran fotografiarlos.

LA BATALLA CONTRA LA PLAGA BLANCA

En 1881 Koch acude a un congreso internacional de medicina en Londres donde demuestra su tecnología de cultivo bacteriano en el laboratorio de Joseph Lister, un cirujano inglés famoso por haber introducido las técnicas antisépticas en el quirófano. El muy respetable Louis Pasteur se encuentra en ese congreso y, generosamente, califica la metodología de Koch como «un gran progreso». De regreso a Berlín, Robert se embarca en su batalla personal contra la plaga blanca, convencido de que la enfermedad se debe a una bacteria. Estudios anteriores habían establecido que era transmisible por un microbio, pero el patógeno no había sido identificado. Koch sospechaba que la razón para que esto ocurriera era que la bacteria que producía la tuberculosis era resistente a los tintes convencionales usados en la época para visualizar los patógenos. Experimentando con nuevos tintes, consiguió desarrollar una combinación que le permitió hacerlas visibles y demostrar su asociación con la enfermedad.

El 24 de marzo de 1882 anuncia el descubrimiento de la Mycobacterium tuberculosis —que también recibe el nombre de bacilo de Koch en su honor—. Todavía no ha cumplido los cuarenta años. Veintitrés años después, en 1905, recibirá el premio Nobel por esta contribución extraordinaria. La identificación de la bacteria fue un primer paso esencial en la batalla contra la plaga blanca, muy probablemente la enfermedad de tipo bacteriano que más víctimas ha causado en la historia.

Y, sin embargo, al igual que Moisés no pudo entrar en la Tierra Prometida, Robert Koch no consiguió descubrir el remedio para curar la tuberculosis a pesar de sus denodados esfuerzos. En 1890 el ya famoso científico obtuvo un extracto de bacterias en glicerina que llamó tuberculina. Sus experimentos con humanos indicaron que la tuberculina no producía reacción, o, a lo sumo, producía una muy leve en sujetos sanos, mientras que en el caso de pacientes aquejados de la enfermedad se producía una fuerte reacción. Koch se convenció de que la tuberculina, además de servir para diagnosticar la enfermedad, era capaz de ralentizarla o incluso detenerla. La idea, no lo olvidemos, es vieja. Había dado lugar a la vacuna de Jenner y unos pocos años antes (en 1885) había permitido a Pasteur desarrollar la vacuna contra la rabia. No es pues de extrañar que Koch se convenciera de haber hallado un remedio semejante que hizo público quizás sin la suficiente precaución. Es posible que su enorme éxito se le hubiera subido a la cabeza, o simplemente estaba demasiado seguro de sí mismo… pero nadie es infalible.

El anuncio del remedio maravilloso en la sociedad del XIX , asediada por el gran capitán de los ejércitos de la muerte, causó un tremendo revuelo —el lector no tendrá dificultad en imaginar la reacción de la sociedad al anuncio de la vacuna contra la COVID-19, pero quizás, dada la magnitud de la tuberculosis, sería más justo imaginarse el anuncio de una cura general contra el cáncer—. Las expectativas eran tan grandes que Koch renunció a su cátedra y se dedicó en cuerpo y alma a trabajar en su fórmula mágica, como director de un Instituto de Estudios Infecciosos creado ex profeso para él.

Pero ¡ay!, la tuberculina no resultó ser un remedio efectivo contra la enfermedad. El fracaso cayó como un mazazo en una sociedad que había soñado con librarse para siempre de la más cruel de las enfermedades, y supuso un tremendo revés profesional para Koch, que vino, por cierto, acompañado por el fracaso de su matrimonio —todo un clásico: después de veintiséis años, el buen doctor abandonó a su esposa para casarse con una estudiante de arte casi tres décadas más joven que él—. Y, sin embargo, una versión modificada de la tuberculina acabaría por convertirse en el método estándar de diagnosticar la enfermedad, como Koch había intuido.

EL TALÓN DE KOCH

Tras ser derrotado por la plaga blanca, Koch mantuvo una actividad incesante, en la que contribuyó con su habitual eficiencia a luchar contra la malaria, el tifus, la enfermedad del sueño e incluso la peste, viajando continuamente y exponiendo su salud en no pocas ocasiones. Todas estas aportaciones explican que el comité Nobel le otorgara el preciado galardón a pesar del tropezón con la tuberculina.

Pero nuestra historia no tiene un final feliz, al menos no del todo. Durante los últimos años de su vida —murió en 1910, a los sesenta y seis años, de un ataque al corazón—, Koch se enrocó en la creencia de que la tuberculosis bovina no causaba la enfermedad en humanos y, en consecuencia, no apoyó medidas como la pasteurización de la leche para impedir la transmisión del bacilo. Esta cabezonería volvió a herir su reputación, que quizás también sufrió por la controversia con Pasteur, un enfrentamiento entre dos genios —en el fondo, por minucias— que perjudicó a ambos.

Quizás las fotografías de Robert Koch no capturan su espíritu con la precisión que lo hace el retrato de Pasteur. El talón de Aquiles del genio amable y abnegado que jamás habría tratado a puntapiés a los estudiantes díscolos, como sí lo hizo el agresivo francés, fue la obstinación y la tendencia a propinar esos puntapiés a algunos de sus más distinguidos colegas —Pasteur no fue el único—. Lo cierto es que ni el semidiós aqueo ni el médico alemán estaban exentos de debilidades, que, sin embargo, no empañan ni su agudo ingenio ni su heroísmo.

7
POCIONES MÁGICAS Y POCIONES ENVENENADAS

EL PRINCIPIO DE LA POCIÓN ENVENENADA

Hacia mediados del siglo XIX , las plantaciones de tabaco en Holanda se vieron afectadas por una nueva plaga que amenazaba las cosechas de uno de los cultivos vitales para la economía del país en esa época. Las hojas afectadas desarrollaban un patrón de motas (ver figura 7.1) que acababan por destruir la planta. Esta plaga afectaba especialmente a las grandes plantaciones y se propagaba con rapidez.

Figura 7.1. A: una hoja de tabaco sana; B: una hoja de tabaco en la que se ha inoculado el virus del mosaico del tabaco (VMT) en un estadio temprano de la enfermedad; C: una hoja inoculada con VMT en un estadio avanzado de la enfermedad.

En 1886, el químico alemán Adolf Mayer se esmeró en aplicar los postulados de Koch para tratar de aislar el agente infeccioso involucrado. Empezó por examinar el postulado 4, que bien podríamos denominar «el principio de la poción envenenada», en tanto en cuanto propone que la inoculación de un cultivo de patógenos (la poción envenenada) en el organismo huésped debe provocar la enfermedad en el huésped . Mayer preparó dicha poción moliendo en agua plantas infectadas para, a continuación, inyectarla en plantas sanas y demostrar que la enfermedad se reproducía en ellas. El siguiente paso era demostrar si se verificaba el postulado 3, que exige que el agente infeccioso pueda aislarse en un cultivo. Como ya hemos visto, Koch y otros bacteriólogos habían tenido éxito produciendo cultivos de multitud de bacterias, incluyendo las que provocan la tuberculosis y el cólera. Naturalmente, Mayer esperaba encontrar una bacteria o un hongo similar a los que ya se conocían, pero, para su sorpresa, el cultivo no mostraba la presencia del patógeno y, por tanto, el postulado 3 no parecía verificarse. Mayer había fabricado una poción envenenada, pero fue incapaz de identificar el veneno.

Casi a la vez, hacia 1887, Dmitri Ivanovski, un botánico ruso que investigaba la misma enfermedad en las plantaciones de Crimea, tuvo la idea de pasar la poción envenenada por filtros de porcelana sin vitrificar. Estos materiales, comúnmente denominados filtros de Chamberland o filtros de Pasteur, se caracterizan por tener pequeñísimos orificios de tamaño inferior a las 0,5 micras que no permiten el paso de las bacterias, de ahí que Ivanovski esperaba que la poción perdiera su toxicidad. No fue así. En 1892 el ruso publicó el resultado de su estudio, en el que se demostraba que la disolución acuosa formada a partir del molido de hojas de tabaco seguía siendo infecciosa después de haberla filtrado repetidamente. Ivanovski especuló con la presencia de algún tipo de toxina capaz de colarse por los poros, o bien con la posibilidad de que cierto número de bacterias se las ingeniara para atravesar el filtro.

El siguiente paso lo dio el microbiólogo holandés Martinus Beijerinck, quien realizó de forma independiente los experimentos de Ivanovski, añadiendo agar a los filtros. Como vimos en el capítulo anterior, las preparaciones con agar inventadas por Koch contenían sustancias nutritivas para las bacterias, de manera que, si algunas de ellas hubieran pasado los filtros de la cerámica, el resultado habría sido una rápida reproducción en el agar, y esto habría permitido observarlas.

Pues bien, el agar no mostró señal alguna de microbios, pero la poción filtrada seguía siendo infecciosa. Por otra parte, se trataba de un veneno específico que solo atacaba al tabaco. En otras palabras, el patógeno invisible que conseguía evadir todos los filtros crecía en las hojas de la planta, pero no podía reproducirse sin ellas.

Cuando publicó sus resultados, en 1898, Beijerinck bautizó a esta sustancia como contagium vivum fluidum, un fluido vivo y contagioso. El nombre era muy sugestivo pero un poco largo, así que el holandés usó uno más breve partiendo del nombre latino para líquido venenoso (o poción envenenada). Esa denominación es, como ya sabemos, virus . No obstante, pocos científicos de la época consideraban que el vivum fluidum estuviera compuesto de microorganismos y muchos consideraban como más plausible que se tratara de algún tipo de enzima.

Unos años más tarde, Frederick W. Twort (Inglaterra, hacia1916) y Félix d’Hérelle (Francia, 1917) descubrieron lo que bien podría considerarse otra vuelta de tuerca en la historia de la guerra de la que se ocupa este libro. Por continuar con el símil clásico, si los humanos no somos sino cíclopes víctimas de un ejército de diminutos griegos —las bacterias—, estos, a su vez, son depredados por otro ejército —podríamos imaginarlos como vengativos troyanos—, cuyos soldados son todavía más diminutos, pero no por ello menos letales. Estos troyanos, a los que ya hemos visto en acción en el capítulo 2, fueron bautizados por d’Hérelle con el nombre de bacteriófagos.

EL BOHEMIO VISIONARIO

En 1915, un científico inglés, Frederick W. Twort, decidió ensayar una serie de sencillos experimentos en su laboratorio de Londres con el propósito de averiguar si era posible que el «fluido vital» estuviera constituido por microorganismos capaces de reproducirse sin necesidad de una célula huésped. Para explorar esta idea, preparó una cierta cantidad de agar con una dosis de vacuna contra la viruela —que contenía, por lo tanto, el vaccinia virus causante de la enfermedad—. La idea era descubrir si el patógeno podía duplicarse en condiciones favorables, esto es, rodeado de nutrientes, sin necesidad de atacar a las células humanas.

El experimento arrojó un descubrimiento inesperado que tendría enormes consecuencias. Como el lector bien imagina, los virus no se reprodujeron en el agar, cosa imposible, ya que vaccinia y sus parientes están programados exclusivamente para parasitar células humanas. En cambio, el agar era un plato demasiado suculento que no tardó en llenarse de estafilococos, una bacteria común que se encuentra por todas partes, incluyendo nuestra propia piel. Mientras Twort estudiaba la muestra, observó que la colonia que había crecido en el agar cambiaba de forma evidente. Las bacterias empezaron a volverse transparentes y después dejaron de reproducirse y murieron. Twort bautizó el fenómeno como «efecto vidrioso». A continuación, comprobó que su hallazgo era reproducible. Cada vez que infectaba una colonia de bacterias añadiendo la más mínima traza del «agente vidrioso» extraído de su cultivo original esta era destruida. Comprobó también que el agente vidrioso pasaba a través de los filtros más finos y era capaz de atacar a las bacterias por mucho que lo diluyera. Además, la poción podía resistir muchos meses sin perder fuerza, excepto si se calentaba. Con todo esto, Twort publicó un artículo en 1915 en el que sugería la posibilidad de que el agente vidrioso fuera un nuevo tipo de virus capaz de atacar a las bacterias. Se trataba de un hallazgo formidable y, sin embargo, Twort no pareció caer del todo en la cuenta de que lo era. Meses después, la Gran Guerra lo arrancó de su laboratorio y, a su regreso, no retomó el prometedor campo de investigación que podría haber iniciado. Este mérito le correspondería a uno de los científicos menos convencionales de nuestra historia.

Figura 7.2. Félix d’Hérelle.

Como en el caso de Pasteur o Koch, el retrato de Félix d’Hérelle dice mucho del personaje. Los ojos, negrísimos, bajo los que se extienden grandes bolsas —la fotografía en blanco y negro esconde el color violáceo que podríamos suponerles—, confieren al rostro un aire de romántica tristeza. El cabello y la barba, también del más brillante azabache, completan una imagen bohemia a medio camino entre el noble arruinado y el poeta noctámbulo. Félix se parece más a Gustavo Adolfo Bécquer que a Robert Koch. Es más fácil imaginarlo escribiendo versos que observando cultivos en el microscopio. Pero no nos fiemos de la primera impresión. A esos ojos acerados y atentísimos nada se les escapa; esas bolsas que crecen enormes bajo ellos nos informan de noches insomnes, entregadas al trabajo tenaz. Quizás tiene más de soldado en los tercios de Flandes que de cortesano letraherido.

Nacido en Quebec, Canadá, en 1873, Felix pierde a su padre a la temprana edad de seis años —hay algo en su rostro, cuando se examina atentamente la fotografía, que parece delatar su condición de huérfano prematuro—. Se educa en París, donde estudia el bachillerato. Su educación académica se queda ahí. Las pistas que nos ofrece su retrato no son incorrectas. Es un bohemio en toda regla, que adquiere una educación en ciencias por cuenta propia mientras viaja por toda Europa, a menudo en bicicleta. Sus correrías no se limitan al viejo continente. Recorre Sudamérica y visita Turquía, donde conocerá a la que pronto será su esposa, Marie Caire.

Con veinticuatro años, d’Hérelle, Marie y la hija de ambos, todavía un bebé, se trasladan a Canadá. Félix construye su propio laboratorio, donde experimenta y estudia microbiología a su aire. Gracias a un amigo de su padre consigue un contrato del Gobierno canadiense para estudiar la fermentación y destilación del jarabe de arce, con el objetivo de producir la bebida alcohólica conocida como schnapps . La conexión con Pasteur no puede ser más obvia, pero el joven canadiense tiene menos éxito de los que cosechó el ya legendario científico francés. El proyecto fracasa, como lo hacen sus intentos posteriores de montar una fábrica de chocolate. Realmente, si los inicios de Pasteur no parecían muy prometedores, los de d’Hérelle son un auténtico desastre.

Prácticamente arruinado, Félix acepta un contrato para trabajar como bacteriólogo en el hospital general de la ciudad de Guatemala. Su actividad principal es diseñar defensas contra las grandes plagas de la época, la malaria y la fiebre amarilla, pero también se ocupa, en sus ratos libres, de intentar dar con un procedimiento para fabricar whisky fermentando bananas. La vida en Guatemala tiene poco de confortable y bastante de arriesgado, pero el joven aventurero se encuentra a sus anchas en ese ambiente. En 1907 acepta una oferta del Gobierno mexicano para continuar sus estudios sobre fermentación, y finalmente consigue establecer un método para fabricar schnapps a partir del agave. El bohemio canadiense, tan testarudo como el genial catedrático francés, ha logrado, por fin, establecer su autoridad en el campo de la fermentación.

Durante esa época, Félix y su familia viven en una plantación de agave en el Yucatán. En 1910, cuando la plantación es atacada por una plaga de langostas, el incorregible autodidacta encuentra una fórmula genial para librarse de ellas. La idea se le ocurre cuando los locales le muestran un inesperado cementerio de langostas en una parte de la plantación. Examinando los cadáveres, Félix cae en la cuenta de que la pila está impregnada de restos fecales, lo que sugiere que los insectos han perecido por algún tipo de mortífera diarrea. Prepara un cultivo a partir de las heces y descubre que las langostas han muerto de una infección bacteriana de bacilococos. Ni corto ni perezoso, propone fumigar los cultivos de los que se alimentan las bacterias con una preparación que contiene estos patógenos y así logra detener la plaga. Todo un exitazo en el más puro estilo de su ídolo Pasteur. En 1912 y 1913 aplica su receta en Argentina y otros países de Sudamérica. Ciertamente, a nuestro héroe no le falta energía.

En 1914, la familia d’Hérelle regresa a París y Félix empieza a trabajar en el Instituto Pasteur como asociado sin sueldo. El estallido de la Primera Guerra Mundial, que aleja a Twort de la pista de los bacteriófagos, conduce de cabeza al canadiense a descubrirlos. En 1915, Félix investiga un brote de disentería que se ha producido en un escuadrón de caballería acuartelado a las afueras de París. La enfermedad es causada por el bacilo de la disentería, o bacilo Shiga. Para estudiar las bacterias prepara, como es habitual, cultivos con heces procedentes de soldados enfermos, que deposita en un Petri recubierto con agar con la idea de obtener una colonia por replicación.

¡Sorpresa! A medida que las bacterias crecen en el Petri, Félix observa la formación de manchas circulares desprovistas de microorganismos. Algo estaba matando a los patógenos. Quizás otro científico más convencional y menos observador habría obviado las manchas, que, a fin de cuentas, suponían una distracción sobre la tarea prioritaria que se traía entre manos. D’Hérelle, por el contrario, se dedicó a repetir los experimentos sistemáticamente, usando las heces de un solo paciente, en un intento de correlacionar sus observaciones con la evolución de la enfermedad. Durante tres días consecutivos los cultivos crecieron sin problema alguno. El cuarto, Félix observó el mismo fenómeno que Twort había descubierto y casi al mismo tiempo. Un cultivo preparado la noche anterior, en el que el crecimiento de las bacterias era evidente, apareció a la mañana siguiente sin traza alguna de ellas. Félix comprendió de inmediato la enorme importancia de su descubrimiento, como reflejan sus propias palabras:

Por la mañana, cuando abrí la incubadora, experimenté uno de esos raros momentos de intensa emoción que recompensan al investigador por todos sus sufrimientos. A primera vista, observé que el cultivo, que la noche anterior aparecía muy turbio, evidenciando el crecimiento de una colonia bacteriana, estaba ahora perfectamente claro. Todas las bacterias se habían esfumado, disolviéndose como azúcar en agua. De repente entendí que la causa debía de ser un virus filtrable que parasitaba a las bacterias. También comprendí que, si ese era el caso, las bacterias que residían en el intestino del enfermo del cual había extraído las muestras podrían haber corrido la misma suerte que las de mi cultivo y, por tanto, el paciente podría estar recuperándose. Y así fue. El oficial, que llevaba días bastante grave, se había recuperado durante la noche y estaba empezando la convalecencia.

El texto le hace justicia al personaje. La prosa rezuma intensidad y pasión, pero a la vez las ideas se exponen con claridad meridiana. Todos los que nos dedicamos a la ciencia sabemos lo que significan esos raros momentos de intensa emoción, cuando un descubrimiento, grande o pequeño, a menudo inesperado, nos recompensa por los meses y años de arduo y a menudo tedioso trabajo. Y en su caso, la ausencia de credenciales —recordemos que Félix no tiene un triste título académico más allá del de bachiller que colgar de su pared, ni un puesto remunerado— y la personalidad de excéntrico vagabundo no auspician que la fortuna vaya a concederle la posibilidad de realizar un gran descubrimiento. Pero el azar favorece a las mentes preparadas. D’Hérelle —de manera totalmente independiente a Twort— ha descubierto los bacteriófagos, virus que atacan bacterias letales como las que causan la disentería, el cólera, el ántrax, la difteria e incluso la peste. El canadiense entiende de inmediato las obvias implicaciones. El enemigo de mi enemigo puede ser mi amigo. Si los bacteriófagos podían atacar esencialmente cualquier bacteria, debería ser posible usarlos con fines terapéuticos para curar las enfermedades producidas por estas.

En 1919, Félix aísla fagos en las heces de pollos y consigue combatir una plaga de tifus aviar. A continuación, experimenta con seres humanos y cura a un gran número de enfermos de disentería.

Por otra parte, es importante comprender que, en esa época, ni d’Hérelle ni ningún otro científico sabía exactamente lo que era un bacteriófago. El Alien que hemos presentado en el capítulo 2, con su cabeza robótica y sus patas de araña, no sería observado hasta décadas más tarde, con la invención del microscopio electrónico. El agudo d’Hérelle estaba convencido —con razón, como sabemos hoy en día— de que se trataba de organismos vivos que se alimentaban de las bacterias, pero muchos científicos prestigiosos, incluyendo receptores del premio Nobel como Jules Bordet, defendían la hipótesis alternativa de que los fagos eran enzimas —por tanto, sustancias químicas inanimadas— presentes en las bacterias y con capacidad de matarlas al activarse. En ausencia de la tecnología apropiada, que no llegaría hasta mediados de los años treinta, no era fácil, ni mucho menos, decidir entre ambas hipótesis. Pero, por supuesto, Bordet y compañía contaban con el crédito del establishment respetable, mientras que d’Hérelle carecía de todo pedigrí. De hecho, su celebrado trabajo sobre bacteriófagos de 1921 fue publicado haciendo trampas al sistema, ya que el científico no tenía derecho, oficialmente, a firmar como miembro del Instituto Pasteur.

No obstante, a lo largo de los felices años veinte, el uso de fagos como terapia contra las bacterias acabó por ponerse de moda. Con el éxito vino, finalmente, el reconocimiento académico negado durante tanto tiempo. En 1924, d’Hérelle recibe un doctorado de la Universidad de Leiden y la prestigiosa medalla Leeuwenhoek, un galardón especialmente importante para él, ya que su ídolo, Louis Pasteur, lo había recibido también en 1895. Durante los siguientes años, su nombre apareció sistemáticamente en las listas de candidatos al premio Nobel, que nunca recibió, incluso después de la observación de los fagos con el microscopio electrónico, en 1939. No deja de ser irónico. A lo largo de la década de 1940, Max Delbrück, Alfred D. Hershey y Salvador E. Luria estudiaron los bacteriófagos con gran detalle, realizando una serie de descubrimientos fundamentales —incluyendo los mecanismos de infiltración en la célula, el secuestro de sus funciones y la reproducción vírica que hemos descrito en la primera parte de este libro— para establecer la moderna virología. El trío recibió el premio Nobel en 1969, veinte años después de la muerte de d’Hérelle.

En cuanto a Félix, la bohemia le acompañaría toda su vida. Su primer puesto permanente lo obtuvo en la ciudad de Alejandría, en Egipto, como miembro de una institución, el Consejo Sanitario, Marítimo y de Cuarentenas de Egipto, cuya misión era impedir la propagación de las plagas de peste y cólera a Europa. En 1926 viajó a Bombay, India, pagándose el viaje de su propio bolsillo, para trabajar en terapias de fagos contra la peste y el cólera, con las que alcanzó un notable éxito. La Universidad de Yale, en Estados Unidos, le ofreció un puesto de profesor, otorgándole así la dignidad académica que el sistema le había denegado toda su vida. Su personalidad novelesca acabó también por llamar la atención de un gran escritor, Sinclair Lewis, que dibuja un inolvidable trasunto del científico es su novela Arrowsmith, ganadora del premio Pulitzer en 1926.

El siguiente giro de nuestra historia no está desprovisto de moraleja en una época en la que la necesidad de terapias efectivas contra la COVID-19 mueve miles de millones. A finales de la década de 1920, las compañías farmacéuticas empezaron a producir masivamente medicamentos basados en fagos… y a venderlos como si se tratara del bálsamo de Fierabrás.

El exceso de entusiasmo —después del gran escepticismo de los primeros años— resultó en uno de los muchos ejemplos, frecuentes a lo largo del siglo XX , del fenómeno denominado en inglés technological overreach (TO), y que podríamos traducir al español, de manera un poco verbosa, como «intento de aplicar la tecnología más allá de la capacidad del momento». Un ejemplo muy interesante y complejo de TO fue el proyecto de desarrollar reactores nucleares basados en el plutonio. La idea, sensacional y fundamentada en una sólida comprensión teórica y experimental de la física subyacente, suponía que dichos reactores eran capaces de reciclar los elementos radiactivos más peligrosos y convertirlos en combustible eficiente. Pero a mediados del siglo XX , cuando se invirtieron cantidades ingentes de dinero en desarrollar estos ingenios, no estaba aún disponible la tecnología necesaria para ello. Otro ejemplo de TO fue la pretensión, en la década de 1990, de poner en marcha sistemas muy sofisticados de inteligencia artificial. El resultado de un TO es normalmente un gran fracaso, que suele llevar asociado el rechazo del establishment científico y la desilusión del público. El fiasco de los reactores de plutonio pudo ser uno de los elementos clave (ciertamente, no el único) que influyó en el declive de la energía nuclear, y la investigación en inteligencia artificial pasó por un largo «invierno» del que se ha recuperado hace poco más de una década.

La investigación de la terapia de fagos por la industria farmacéutica que tuvo lugar hacia 1930 es otro ejemplo de TO. En pocas palabras, se intentó producir en masa un remedio que no se entendía bien debido a la ausencia de la tecnología apropiada —aún faltaban casi diez años para observar los fagos con el microscopio electrónico—. La acelerada producción y la escasa base tecnológica provocaron todo tipo de problemas, desde el uso de recetas que resultaban en preparados inútiles —reminiscentes de la superstición homeopática— hasta la venta de fagos «de propósito general», un concepto absurdo, ya que los fagos se caracterizan, precisamente, y esa es su gran ventaja, por su especificidad. El principio de «a cada bacteria su fago» era perfectamente conocido por d’Hérelle y otros científicos, pero ese pequeño detalle no pareció arredrar a una industria enloquecida con el dinero fácil. Al final, el fiasco de las terapias de fagos condujo a la esperable reacción adversa contra la tecnología y al descrédito de su paladín.

Si el lector se ha convencido a estas alturas de que la vida novelesca de nuestro personaje supera incluso la ficción inspirada en él, todavía hay más. En 1934, d’Hérelle viaja a Tbilisi, en la república de Georgia, entonces integrada en la Unión Soviética, donde es recibido como un héroe. Posiblemente, el eterno bohemio simpatizaba, como muchos científicos e intelectuales de la época, con el comunismo, pero, sobre todo, había hecho amistad unos años antes con el entonces director del Instituto Tbilisi, George Eliava. Durante el año siguiente, Félix y George colaboran intensamente. En 1935, d’Hérelle dedica uno de sus libros al camarada Stalin en persona y coquetea con la idea de establecerse permanentemente en la Unión Soviética.

Como el lector sin duda habrá adivinado, la historia no tiene final feliz. Eliava se enamoró de la misma mujer que el jefe de la policía secreta de Stalin, el siniestro Lavrenti Beria, que no dudó en declararle enemigo del pueblo, detenerlo y, en 1937, ejecutarlo. D’Hérelle abandonó Tbilisi para no volver jamás y sus libros fueron prohibidos en el Paraíso del Proletariado.

El infortunado Eliava sería reivindicado la época post-Stalin y el instituto que fundó para el estudio de los fagos fue renombrado Centro Eliava en su honor. Curiosamente, mientras la investigación en fagos se detenía en Occidente, la Unión Soviética se convirtió en el líder mundial en este campo. Hacia 1980, el Centro Eliava contaba con más de cien investigadores y producía ingentes cantidades de medicamentos basados en fagos, que se empleaban sobre todo en el tratamiento de la disentería en centros militares. A día de hoy, la investigación en las aplicaciones terapéuticas de los fagos sigue siendo importante en Rusia y otros países del este europeo, como Polonia.

Nuestro inquieto héroe, por su parte, regresó a Francia, donde le sorprendió el estallido de la Segunda Guerra Mundial y la invasión alemana. Fue sometido a arresto domiciliario por el Gobierno de Vichy y murió, trágicamente olvidado, cinco años después del final de la contienda. En Occidente, el descubrimiento de los antibióticos hizo que también se olvidara la terapia basada en fagos.

EL DOCTOR FLEMING Y LA POCIÓN MÁGICA

Corre el año 1928. Alexander Fleming acaba de ser nombrado catedrático de bacteriología en la Escuela de Medicina del Hospital St. Mary de Londres, donde, por cierto, había obtenido su doctorado —ganando de paso la medalla de oro de la Universidad de Londres al mejor estudiante de medicina— veinte años atrás. A lo largo de las últimas dos décadas, su trayectoria no se había limitado a la academia, ya que ejerció la práctica privada como especialista en enfermedades venéreas durante seis años y sirvió en el cuerpo médico del ejército en la Primera Guerra Mundial, antes de regresar, hacia 1920, a su alma mater como profesor asistente. Había ganado cierto renombre gracias al descubrimiento, en 1921, de las lisozimas, enzimas que se encuentran en los fluidos corporales, como la saliva y las lágrimas, y que tienen notables efectos antisépticos.

El descubrimiento de las lisozimas, por cierto, fue posible gracias a un accidente. Fleming acudió a su laboratorio con catarro y, mientras trabajaba con un cultivo de bacterias, no pudo evitar que una gota de fluido se escapara de su nariz y cayera en uno de los Petris. Pero, por supuesto, no fue solo una casualidad. Cualquier otro se habría limitado a limpiar el Petri y preparar un nuevo cultivo. A Fleming, en cambio, se le ocurrió preguntarse por el efecto que podría tener la gotita fugitiva en las bacterias. La situación le resultará familiar al lector. Otra carambola más, favorecida por la suerte y por una mente preparada. Ni corto ni perezoso, el joven asistente —tiene por la época cuarenta años— se asegura de mezclar bien la bacteria con sus mocos y descubre, al cabo de un par de semanas, que los bichos han desaparecido. A partir de ahí, Fleming identifica y estudia con gran detalle las lisozimas.

El 3 de septiembre, el recién estrenado catedrático acude a su laboratorio y la suerte vuelve a guiñarle el ojo. Descubre que uno de los Petri de estafilococos con los que había estado trabajando el día anterior se ha contaminado con hongos, los cuales formaron una moldura como la que se muestra en la figura 7.3. La aguda mente de Fleming inmediatamente identifica un fenómeno extraño. Alrededor de la moldura, el cultivo de bacterias parece haberse evaporado. Lo primero que piensa es que el agente involucrado debe de ser otra enzima, como las lisozimas que había descubierto unos años antes. Pero la cuidadosa investigación que sigue al golpe de fortuna le muestra que el agente no es otro que el propio hongo, Penicillium notatum (o P. Chrysogenum), que resulta ser un potente antibiótico. Fleming acaba de descubrir la penicilina y con ello ha iniciado la revolución de los antibióticos, quizás el avance más espectacular de la historia de la humanidad, al menos si lo medimos en términos de las vidas que ha salvado. En 1945 recibirá el premio Nobel por este prodigioso descubrimiento.

Figura 7.3. Muestra de la moldura original de penicilina.

Y, sin embargo, como en una historia de druidas en la que el héroe es condenado a quedarse a las puertas del éxito —recordemos que Koch no pudo curar la tuberculosis y d’Hérelle fracasó en sus intentos de desarrollar la terapia de bacteriófagos—, Fleming no consiguió sintetizar la primera poción mágica, una hazaña que requirió el trabajo de todo un equipo de científicos de la Universidad de Oxford, bajo la dirección de Howard Florey y Ernst Chain (con los que compartió el Nobel de 1945). La labor de estos últimos es de una importancia extraordinaria y dice mucho también de los mecanismos de la ciencia y la tecnología. Es cierto que la naturaleza ofrece muy a menudo (el caso de la penicilina es uno entre muchos) la primera entrega de su inagotable línea de productos gratis. La suerte ha desempeñado un papel esencial en descubrimientos épicos como los antibióticos, la radiación de fondo de microondas —que permitió fundamentar la teoría del Big Bang en cosmología—, o los rayos X, cuya aplicación al diagnóstico de enfermedades ha sido otro prodigioso salvavidas. Pero el segundo plazo suele costar más caro e implica trabajo tenaz, obstinado y gris durante años o décadas. ¿Cuánta gente conoce a Florey y a Chain? Posiblemente no demasiada, pero su papel en la historia de la poción mágica es tan importante como el de Fleming, el genio romántico a quién todo el mundo recuerda.

Estas asimetrías pueden llegar a ser extremadamente injustas. Watson y Crick han pasado al panteón olímpico de la ciencia por desentrañar la estructura de doble hélice de la molécula de ADN, pero Rosalind Franklin [46] , cuyas extraordinarias imágenes de rayos X fueron esenciales para el descubrimiento [47] , no recibió reconocimiento alguno por su contribución esencial hasta después de su muerte. En el campo de la física, uno de los grandes hitos del siglo XX fue el descubrimiento de la violación de paridad, esto es, la asombrosa noción de que la naturaleza es capaz de distinguir entre el mundo real y el que se reflejaría en un espejo —algo de lo que nunca le cupo duda a Lewis Carroll—. En este caso, Lee y Yang, los físicos teóricos (y hombres, dicho sea de paso), obtuvieron el Nobel por proponer la existencia del efecto, pero el comité «olvidó» otorgárselo a Wu (o «Madam Wu», como la conocemos todos en el oficio), que realizó el maravilloso experimento que demostraba dicho efecto.

Por otra parte, quizás todo este asunto de premios y reconocimientos no sea tan importante a largo plazo. El descubrimiento científico es un guiño del Dios y, en palabras del gran poeta S. Mitchell refiriéndose a las Elegías del sublime Rainer Maria Rilke, cuando el Dios nos visita, un final feliz resulta inncesario.

LA EDAD DE LA INOCENCIA

En su famosa novela La edad de la inocencia, situada a finales del siglo XIX en Nueva York, y ambientada en las clases altas de la ciudad, Edith Wharton nos presenta un mundo dorado, poblado por optimistas con tendencia a creerse semidioses. Esa inocencia arrogante en las personas y las costumbres es el núcleo de un relato en el que la revelación final permite al protagonista aceptar con nostalgia, pero sin resentimiento, la inevitable pérdida de la juventud.

La edad de la inocencia para la medicina, y en particular para la bacteriología, fueron las décadas de los años cincuenta y sesenta del siglo pasado. Había terminado la Segunda Guerra Mundial, el mundo libre alcanzaba la prosperidad después del desastre y todo parecía posible. Llegar a la Luna, acabar con las guerras —aunque fuera utilizando la destrucción mutua asegurada como agente disuasorio—, eliminar el hambre y la injusticia, implantar la democracia en todo el mundo… y erradicar todas las enfermedades infecciosas.

Los antibióticos, fabricados a partir de 1950 en cantidades industriales, parecían el arma definitiva en la lucha contra las bacterias y la idea prevalente era que las vacunas permitirían eliminar los virus. Para algunos optimistas, la bacteriología y la virología habían dejado de ser ciencia para convertirse en pura administración. Se daba por supuesto que, en cuestión de unos pocos años, la medicina acabaría con todos los capitanes de los ejércitos de la muerte: peste bubónica, viruela, tuberculosis, fiebre amarilla, cólera, tifus, polio, incluso la temida malaria. La interminable guerra contra los patógenos parecía ganada.

De alguna manera, muchas de las predicciones de la edad de la inocencia se han materializado en el mundo rico, aunque en amplias áreas del planeta los mortales capitanes siguen causando estragos. Ya hemos visto la gran victoria obtenida con la viruela. En cambio, la batalla para erradicar totalmente la malaria no pudo ganarse, como no se han ganado las batallas contra otros patógenos desconocidos en esa época, incluyendo algunos tan terribles como el SIDA o el ébola.

Pero en lo que se refiere a las bacterias, en 1966 se habían desarrollado ya más de 25.000 productos diferentes capaces de combatirlas despiadadamente. De ahí que los científicos tuvieran razones de sobra para sentirse confiados.

Y, sin embargo, casi desde el mismo principio de la fiesta se habían empezado a vislumbrar nubes en el horizonte. Pronto aparecieron pacientes que no respondían bien a los tratamientos y se publicaron experimentos que reportaban la presencia de bacterias resistentes (bacterias tipo R). En 1952, Joshua y Esther Lederberg demostraron que la habilidad de algunas cepas de bacterias para resistir a la penicilina y sus amigos era de origen genético, esto es, venía programado en el ADN de dichas bacterias.

¿Quién había programado el ADN de las bacterias R? El relojero ciego, por supuesto, orquestando una competición a lo largo de eones en la que algunas cepas habían desarrollado resistencia contra los ataques de los hongos de los que se extraían los antibióticos. La carrera armamentística entre hongos y bacterias había empezado, por supuesto, mucho antes de que los humanos descubrieran la penicilina. Mucho antes, incluso, de que existieran los humanos.

¿Pero qué ocurre cuando los grandes monos de enormes cerebros deciden participar en el juego? Imagine el lector a una población de bacterias, digamos, en el intestino de un paciente, en la que un pequeño porcentaje, digamos, el uno por mil, ha desarrollado resistencia a la penicilina. En ausencia de hongos en el entorno, no se trata de una gran ventaja, así que esta cepa resistente está en las mismas condiciones que todas las demás. Supongamos que administramos penicilina al paciente. Rápidamente, el antibiótico elimina todas las bacterias menos las R, que ahora pueden reproducirse a sus anchas, ya que la droga a la que son inmunes ha eliminado a todas sus competidoras. El resultado es que el uso masivo de antibióticos durante siete décadas ha llevado a la expansión cada vez más descontrolada de bacterias resistentes.

Este uso no se limita a tratar enfermedades en pacientes humanos. Los antibióticos se emplean en cantidades masivas para mejorar el rendimiento del ganado, la agricultura y la piscicultura. Cada año se liberan millones de toneladas de antibióticos al medio ambiente, que interaccionan con el entorno microbiano y producen una tremenda sopa en la que el relojero ciego puede experimentar con más y más bacterias resistentes.

ESKAPE Y LA ALIANZA CON LOS FAGOS

El acrónimo ESKAPE corresponde a los nombres de las seis bacterias más virulentas y resistentes a los antibióticos. Se trata de E nterococcus faecium, S taphylococcus aureus, K lebsiella pneumoniae, A cinetobacter baumannii, P seudomonas aeruginosa yE nterobacter spp [48] . Todas ellas son capaces de aguantar las combinaciones de drogas más mortíferas. El acrónimo indica también su capacidad para «escapar» a la acción de los antibióticos. En la actualidad son responsables de la mayoría de las infecciones contraídas en los hospitales, un problema cada vez más acuciante tanto por el creciente número de casos como por su gravedad. La proliferación de bacterias ESKAPE amenaza con convertirse en una de las pesadillas del siglo XXI . La OMS ha predicho que las muertes anuales asociadas a la expansión descontrolada de estas superbacterias podrían exceder los diez millones en el año 2050.

Figura 7.4. Mecanismos de defensa de las bacterias contra los antibióticos: 1) Restringir el acceso de los antibióticos, modificando los accesos celulares. Por ejemplo, las bacterias Gram negativas tienen una capa protectora o membrana que las protege del entorno. Variantes R de estas bacterias pueden usar su membrana selectivamente para impedir la entrada de los antibióticos en el interior del patógeno. 2) Eliminar el antibiótico, usando sistemas de bombeo en las paredes de la célula para achicar las drogas que van entrando. Por ejemplo, algunas bacterias R del tipo Pseudomonas aeruginosa son capaces de desarrollar sistemas de bombeo para eliminar antibióticos como el chloramphenicol y el trimethoprim. 3) Modificar o destruir el antibiótico, usando enzimas que descomponen la droga. Por ejemplo, la bacteria Klebsiella pneumoniae produce enzimas llamadas carbapenemasas, capaces de destruir ciertos tipos de antibióticos. 4) Evitar los efectos del antibiótico, desarrollando procesos que eluden usar el compuesto químico al que está orientada la droga. Esta técnica la utilizan variantes R de estafilococos áureos. 5) Cambiar el blanco del antibiótico, aprovechándose de que la mayoría de estas drogas están diseñadas para destruir partes específicas (los blancos) de la bacteria. Algunas variantes R de la Escherichia coli son capaces de cambiar el blanco de antibióticos como la colistina, de tal manera que la droga no puede encajar en él y destruirlo.

Los mecanismos de defensa de las bacterias contra los antibióticos son muy variados, tal como se ilustra en la figura 7.4. Hasta ahora, el procedimiento estándar usado para combatir las superbacterias consiste en emplear combinaciones de diferentes antibióticos, con la esperanza de que el patógeno no consiga defenderse de todos al mismo tiempo. Pero esta estrategia, además, acelera la aparición de organismos más y más resistentes. De hecho, el número de antibióticos efectivos contra ESKAPE es cada vez más reducido.

Una de las características más temibles de las superbacterias es su capacidad de adquirir resistencia por transmisión horizontal, en concreto, atrapando ADN nuevo mediante la inserción de plásmidos, tal como se ilustra en la figura 1.4 del capítulo 1. Este mecanismo acelerado permite que las bacterias evolucionen en escalas temporales muy rápidas y, por tanto, que desarrollen resistencia a combinaciones de antibióticos.

Pero si las bacterias pueden evolucionar rápidamente, los virus no se quedan atrás, y si los antibióticos no pueden vencerlas, sus viejos archienemigos, los fagos, vuelven a merecer nuestra atención [49] . Una de las ventajas de la situación actual con respecto a la que encontró d’Hérelle hace cien años es el enorme avance de nuestra tecnología. Toda una plétora de estudios recientes [50] sugiere que la terapia basada en fagos puede desempeñar un papel fundamental en la lucha contra ESKAPE. Las razones están claras. Los fagos han depredado a las bacterias desde el principio de la creación y han evolucionado para combatir sus estrategias, tal como vimos en el capítulo 2. Es posible encontrar varios tipos de fagos que atacan a cada una de las especies del club ESKAPE, produciendo cócteles efectivos contra ellas. No hay que olvidar que la guerra entre fagos y bacterias no se ha detenido por nuestra reciente aparición en escena y que el abuso de los antibióticos no ha influido en la escalada armamentística entre ambos.

Como ya hemos mencionado, en 2020 disponemos de una tecnología del todo ausente hace un siglo, que incluye la caracterización genómica de los fagos y nuestra capacidad para producir bibliotecas online detallando sus mapas genéticos. Esto nos permite seleccionar como agentes terapéuticos organismos minuciosamente estudiados, evitando los errores del pasado. Así, podemos elegir fagos que no sean virulentos, que no puedan inducir resistencia a los antibióticos —vía transducción— en las bacterias que atacan y que no provoquen respuestas alérgicas o inmunitarias. La industria farmacéutica vuelve a producir medicamentos basados en fagos para combatir las superbacterias. Quizás esta vez su uso sea efectivo y el genial e incomprendido Félix d’Hérelle, finalmente reivindicado.

8
MOSQUITOS Y MACACOS

LA VENGANZA DE LOS ESCLAVOS

Sin duda, la primera imagen mental que la palabra «Caribe» trae a la mente del lector es la de una puesta de sol en una playa paradisíaca. El Caribe suena a vacaciones, a cóctel de frutas, a cocotero y a románticos paseos al atardecer. También suena a piratas, tesoros y noches de luna llena, quizás a bordo de uno de los gigantescos cruceros que recorren las islas.

Geográficamente podemos definir la región como la zona que comprende las Islas Antillas y el mar Caribe. Entre las islas más importantes se encuentran Cuba, Puerto Rico, Jamaica, República Dominicana, Haití, Barbados, Curazao, Trinidad y Tobago, San Martín y Las Granadinas. Los países con costas en el Caribe incluyen Venezuela, Colombia, Costa Rica, Panamá, Guatemala, Honduras, Nicaragua, Belice y México.

La conquista del Caribe —es decir, la usurpación de este vasto territorio a las poblaciones nativas que lo habitaban, acompañado en muchos casos del exterminio de estas y la obliteración de su cultura— arranca con los viajes de Colón y se prolonga hasta bien entrado el siglo XVII . Esencialmente todas las potencias europeas —las muy cristianas naciones de España, Francia, Inglaterra, Holanda, Portugal, Suecia, Dinamarca y Prusia— se reparten, a menudo a tortazos, el sabroso pastel que han arrebatado a sangre y fuego a sus legítimos propietarios. El flujo de bienes —especias, oro, azúcar— era tan enorme como para propiciar siglos de piratería.

Figura 8.1. Mapa de El Caribe.

La explotación de toda esa riqueza requería, por supuesto, mano de obra barata. Desafortunadamente para los intereses de los europeos, la población nativa empezó a escasear muy pronto, diezmada por las enfermedades que los invasores habían traído consigo, en especial la viruela y el sarampión. La solución al problema de la escasez de esclavos, naturalmente, fue… importar más esclavos, en este caso de África occidental, inaugurando así un infame comercio que tardaría siglos en abolirse y cuyas consecuencias todavía sentimos en el siglo XXI . Y es que los africanos eran una magnífica inversión. Fuertes, resistentes y con un color de piel que claramente demostraba, a ojos de sus amos, que se trataba de una raza inferior, lo que justificaba la aberración moral involucrada.

El negocio perfecto, sin embargo, tenía un pequeño problema en el que nadie reparó. Los barcos cargados de ganado humano traían a bordo dos inesperados polizones. El virus de la fiebre amarilla y el mosquito Aedes aegypti, que la transmite.

La enfermedad que conocemos como fiebre amarilla ha sido endémica en África desde hace milenios, por eso las poblaciones negras de la parte occidental del continente que fueron secuestradas como esclavos eran muy resistentes. No así los nativos (ni de los europeos), que carecían de defensas contra un virus desconocido para su sistema inmunitario. Además, a diferencia de la viruela, la polio o el sarampión, que saltan de persona a persona, la fiebre amarilla es un ejemplo de patógeno que se propaga vía un vector, los mosquitos Aedes aegypti, que llegaron a las islas en los mismos barcos que traían a los africanos. ¿El resultado? Una nueva plaga que acabó de exterminar a los nativos caribeños, aumentando la necesidad de mano de obra para reemplazarlos y, por lo tanto, azuzando la importación de más esclavos negros. Un perfecto bucle retroalimentado de consecuencias catastróficas.

Figura 8.2. Virus de la fiebre amarilla.

La fiebre amarilla resultó ser tan letal, que, de hecho, interfirió con la exploración y explotación del Caribe y frenó la colonización del África occidental por parte de las potencias europeas. La evolución de la enfermedad no tenía nada que envidarle, en términos de crueldad, a la viruela. Los síntomas empezaban con dolores de cabeza, fiebre y sensación de malestar, seguidos, en cuestión de horas, por calambres, escalofríos y vómitos. A los cinco días se desataban hemorragias internas, el hígado empezaba a funcionar mal y el paciente se volvía literalmente amarillo. La mortalidad entre la población susceptible —esto es, la que nunca había sido expuesta al virus— podía llegar a superar el 50 %, cebándose, además, a diferencia de otras plagas, como la viruela —con su infame predilección por los niños— o la COVID-19 —con su preferencia por las personas mayores—, en hombres jóvenes y fuertes.

Otra característica de la enfermedad que la hacía particularmente terrible era lo misterioso de su naturaleza. Aunque la viruela era muy temida, se trataba de un monstruo conocido y se entendía, de manera más o menos empírica, que evitar la cercanía de los enfermos era un método efectivo de protegerse de ella. En el caso de la fiebre amarilla, durante cuatrocientos años nadie tuvo la más remota idea de cómo se propagaba. La plaga aparecía de la nada —no tardó mucho en expandirse fuera del Caribe— y se llevaba por delante un 10 o un 15 % de la población sin que se pudiera hacer otra cosa que poner tierra de por medio. La conexión entre la enfermedad y su vector no fue descubierta hasta principios del siglo XX, como veremos enseguida. Para entonces, el virus había viajado a Europa y Norteamérica siguiendo las rutas marítimas. Llegó a Cádiz en 1730 y desde España se propagó a Francia e Inglaterra. En 1793 una epidemia diezmó (en el más literal sentido de la palabra, ya que la tasa de mortalidad fue del 10 %) la población de Filadelfia. Irónicamente, es muy probable que la enfermedad llegara a la ciudad en las larvas de los mosquitos que flotaban, invisibles, en los barriles de agua a bordo de los barcos que traían refugiados franceses que huían de la plaga en Santo Domingo y Haití. El poeta Philip Freneau (1752-1832) describe la ciudad con coloridos y devastadores versos [51] :

Viento tórrido y seco soplando sempiterno,

Cadáveres camino del cementerio,

Constantes lamentos,

Póstumos versos,

¡Oh, las plagas! ¡Ciegos cual Tiresias!

Enmudecen los curas en sus iglesias.

La diferencia con la situación actual, por supuesto, es la velocidad de propagación. La fiebre amarilla necesitó un siglo para llegar a Europa, mientras que la COVID-19 ha invadido el mundo en pocas semanas. Pero no olvidemos que en la Aldea Global también los virus viajan en avión.

La historia de esta enfermedad ofrece todavía otra analogía con la actualidad. Como todos sabemos, el SARS-CoV-2 ha sido capaz de sacudir la economía del planeta. Pues bien, la independencia de Haití y el fin de la expansión francesa en el Caribe se deben al virus de la fiebre amarilla.

L IBERTÉ, ÉGALITÉ, FRATERNITÉ

En 1804, el general haitiano Jean-Jacques Dessalines, sucesor del famoso Toussaint Louverture —conocido por sus admiradores como el Espartaco negro y por sus detractores como el Napoleón negro—, declaró Haití como una nación independiente, liberándose de la cruel dominación francesa que había exprimido la isla durante más de un siglo. La independencia exigió que los insurgentes haitianos, esencialmente un ejército de exesclavos mal armados, derrotara a la superpotencia mundial del momento, la Francia imperial. Tras este tremendo batacazo, Napoleón abandonó sus planes de expansión en el Caribe y decidió vender el extenso territorio de Louisiana —1,3 millones de kilómetros cuadrados, más del doble de la superficie de España— a Estados Unidos, una operación con la que la joven nación —con poco más de cinco lustros de historia como país independiente— dobló su tamaño y aceleró su desarrollo como gran potencia mundial.

El dominio galo de Haití empieza en 1697, cuando la isla Hispaniola es dividida en una propiedad española —hoy Santo Domingo— y otra francesa. La colonia es un ejemplo de manual de los beneficios reportados a los europeos por la economía esclavista. Haití produce azúcar, café, algodón, tabaco y cacao. En el medio siglo que precede a la Revolución francesa, se convierte en la colonia más rica del mundo. Esa riqueza, sin embargo, se basa en la explotación humana más salvaje. El negocio del esclavismo es tan productivo que resulta más económico para un terrateniente reemplazar a los esclavos que perecen como consecuencia de las terribles condiciones de vida a las que son sometidos que tomarse las molestias, o el gasto, de mejorarlas. Como consecuencia, la mayoría de los esclavos importados de África sobreviven apenas unos pocos años. Tratados peor que el ganado en las plantaciones, mueren como moscas por todo tipo de causas, incluyendo la disentería, el tifus, el tétanos y los malos tratos, pero muy rara vez por la fiebre amarilla, que aterroriza a sus amos.

Como ya hemos visto, la fiebre amarilla llegaba a Haití, al igual que a todo el Caribe, en los barcos de esclavos. Por otra parte, el hecho de que la mortalidad entre estos fuera tan grande, resultaba en un flujo continuo de población africana, muy resistente al patógeno. Los mosquitos Aedes aegypti se expandían a sus anchas por las plantaciones, alimentándose con la sangre de los esclavos negros, que por otra parte eran resistentes al virus, lo que generaba una situación ideal para el patógeno y una bomba biológica para cualquiera que no estuviera inmunizado.

Dadas las brutales condiciones de los esclavos en Haití y lo numerosa que era su población —nada menos que medio millón, comparado con unas pocas decenas de miles de blancos—, las revueltas eran inevitables. Por otro lado, el hecho de que la mayoría de los esclavos llevaran pocos años en la isla —debido a la horrenda mortalidad que la explotación francesa provocaba— aumentaba su rebeldía, a diferencia de otras poblaciones en las que los esclavos habían sido «domados» a lo largo de varias generaciones.

No es de extrañar pues que la Revolución francesa sacudiera los cimientos de una sociedad esclavista que era exactamente lo opuesto a la liberté, égalité, fraternité . Mientras la Asamblea Nacional revolucionaria abolía formalmente el feudalismo y la aristocracia, la esclavitud seguía vigente en las colonias. En 1791, Toussaint Louverture, el Espartaco negro, lideró una revuelta extraordinariamente violenta, que fue seguida de una no menos violenta represión. Finalmente, en 1794, la Convención Nacional francesa (sucesora de la Asamblea Nacional y, en esa época, con mayoría jacobina) emitió la famosa Declaración de Emancipación, que abolía la esclavitud.

A lo largo de los siguientes siete años, Haití, bajo el liderazgo de Louverture —que se las compuso para ser nombrado gobernador vitalicio, ganándose el apodo alternativo de «Napoleón negro» por su carácter despótico—, se fue transformando en una nación semiindependiente Esta situación hacía muy poca gracia al Napoleón francés, que decidió retomar el control de la situación.

Tenía buenas razones para hacerlo. No solo se trataba de garantizar las enormes riquezas provenientes de la isla, sino de establecer una sólida base desde la que afianzar su dominio —más nominal que práctico— de la Louisiana. El plan, como todos los de Napoleón, era grandioso, megalómano y no exento de sentido común. En cierta forma, el potencial dominio de Francia sobre Norteamérica, ganándole la mano a su archienemigo inglés, pasaba por aplastar a Louverture.

En diciembre de 1801 Napoleón envía a su cuñado, el general Charles Leclerc, al mando de una armada de sesenta y cinco navíos en la que viajan nada menos que 30.000 soldados, a los que seguirán otros tantos unos meses más tarde. Se trata de un ejército imponente, pensado para aniquilar expeditivamente a los rebeldes.

Pero no iba a ser tan fácil. Louverture merecía la comparación con Napoleón también por ser un brillante estratega y entendió desde el principio que su mejor baza era evitar la confrontación directa y pelear una guerra de guerrillas, la misma estrategia que utilizaría la resistencia española contra el invasor francés poco después. Irónicamente, el astuto general pecó de pardillo cuando aceptó entrevistarse con Leclerc para negociar los términos de un supuesto armisticio que, en realidad, no era sino una trampa. El Espartaco negro no acabó crucificado como su predecesor, pero tampoco vivió para contarlo. Fue deportado a Francia y encarcelado en el Jura, donde murió en 1803.

La muerte de Louverture, sin embargo, no desmoralizó a los haitianos. Su lugarteniente, Dessalines, era un militar avezado que entendía igual de bien que el desparecido líder que la guerrilla y la temida fiebre amarilla eran las mejores bazas para enfrentarse a los franceses. Y lo pone de manifiesto en 1802, cuando el nuevo líder arenga a sus tropas en vísperas de la primera batalla contra el ejército de Leclerc y les dice: «¡Ánimo! Lucharán bien al principio, pero pronto enfermarán y morirán como moscas».

Y así ocurre. En abril de 1802, el virus ataca a las fuerzas napoleónicas con una ferocidad inaudita. El número total de efectivos enviados a Haití pudo rondar los 60.000 y, de esos, unos 40.000 fueron exterminados por la fiebre amarilla [52] . Es decir, dos tercios de los soldados franceses sucumbieron a la enfermedad en cuestión de meses, una carnicería que, aunque a una escala mucho menor de la que afligió al México azteca en términos absolutos, fue todavía más virulenta en lo que se refiere a la proporción de víctimas. Es posible que la viruela acabara con uno de cada tres aztecas durante la gran pestilencia, pero la fiebre amarilla se llevó por delante a dos de cada tres soldados de las huestes de Leclerc, incluyendo al mismísimo general. Muchos factores contribuyeron a que los franceses fueran presa fácil del virus. Se trataba de hombres jóvenes y fuertes —un plato de gusto del patógeno—, carecían completamente de defensas y los mosquitos estaban por todas partes. El resultado fue una auténtica escabechina que resultó en la independencia de Haití y en el final abrupto de los planes imperiales de Napoleón en América.

Ochenta años más tarde los franceses sufrirían una segunda derrota a manos del mismo enemigo, cuando fracasó el intento de construir el primer Canal de Panamá por parte de la Compagnie Universelle du Canal Interocéanique, debido al impacto de la enfermedad en los trabajadores locales. Hacia finales de 1881, casi dos mil hombres trabajaban en la excavación. En 1882 se registraron 400 muertes debidas a la fiebre amarilla y la malaria (otra enfermedad propagada por un mosquito), y más de 1.000 el año siguiente. Posiblemente, un tercio de los trabajadores involucrados en la empresa acabaron contagiándose, con una tasa de mortalidad de varios cientos al mes. Evidentemente, la fiebre amarilla contribuyó de manera decisiva a arruinar a la compañía y detener el proyecto.

LA HIPÓTESIS DEL MOSQUITO

Juan Carlos Finlay y de Barrés nació en 1833 en Puerto Príncipe, hoy Camagüey (Cuba). Su padre, Edward —Eduardo para los locales—, acabó en Cuba tras una aventura tan novelesca como aquellas a las que nos tienen acostumbrados los protagonistas de este relato. Edward decidió unirse a la Legión Británica, un contingente de voluntarios que quería integrarse al ejército de liberación de Simón Bolívar [53] , pero acabó por instalarse en Trinidad después de que su barco naufragara en el Caribe. Allí se casó con Elisa (o Isabel) de Barrés, que procedía de una familia francesa. Eduardo e Isabel emigraron a Cuba en 1831 y residieron unos años en Camagüey, donde nació Carlos, antes de asentarse en La Habana.

Figura 8.3. Carlos Finlay.

El retrato de Finlay refleja un cierto porte de aristocracia criolla —la familia poseía una plantación de café en Alquizar, donde el joven Carlos pasará su infancia bajo la tutela de su tía Annie— y a la vez captura bien al intelectual políglota, educado en un ambiente liberal y culto. Las gafas de montura redonda y la amable sonrisa sugieren un personaje afable, simpático, que se ha desenvuelto bien en la vida, especialmente entre libros. Pero lo cierto es que no lo tuvo tan fácil. A los once años, su familia le envía a estudiar a Le Havre, en Francia, una ciudad en la que su padre tiene contactos, ya que recibió allí parte de su formación como médico. Se trata de una edad muy temprana, en la que muchos de nosotros nos pensaríamos enviar a nuestros hijos a un simple campamento escolar, pero el muchacho tiene que embarcarse en un largo viaje transoceánico y componérselas por su cuenta en una ciudad extraña. Además, no tiene suerte. Enferma de cólera y tiene que regresar un par de años más tarde a Cuba. La enfermedad le va a dejar como secuela una tartamudez permanente. En 1848, con apenas quince años, regresa a Europa, pero la situación política en Francia le lleva a recalar en Londres y más tarde en Mainz, donde pasa un año, añadiendo el alemán a su repertorio de idiomas. En 1851 regresa a Francia y se matricula en el prestigioso liceo de Ruan, con el plan de completar su bachillerato y estudiar medicina en Francia. No podrá ser. Enferma de tifus y tiene que regresar a Cuba. Que un joven de buena familia sucumbiera en el plazo de pocos años a dos plagas diferentes —de las cuales nuestros hijos no han oído hablar, aunque siguen destruyendo vidas en el tercer mundo— nos permite hacernos una idea de cuánto han cambiado las cosas, al menos en la cara buena del mundo [54] , en menos de 200 años.

En 1853 Carlos se inscribió en el Jefferson Medical College de Filadelfia. Ese mismo año hubo un brote de fiebre amarilla en la ciudad. El joven, que ya estaba familiarizado con la enfermedad, endémica en La Habana, se interesó por su misterioso origen, un misterio que él contribuiría, de forma decisiva, a desentrañar. En 1857, tras recibir su título de médico regresó a La Habana y estableció una consulta de oftalmología. Como muchos otros científicos del XIX —por ejemplo, el mismísimo Robert Koch—, Finlay tiene que ejercer como médico para ganarse la vida y en los ratos libres se dedica a la investigación en su laboratorio casero. Un cuarto de siglo más tarde, el ya casi cincuentón doctor presenta formalmente su tesis: «El mosquito hipotéticamente considerado como agente de la fiebre amarilla» [55] . En ella describe con toda claridad los tres eventos necesarios para la transmisión de la enfermedad. En sus propias palabras, se precisa:

1) La existencia de un paciente de fiebre amarilla en cuyos capilares el mosquito pudiera clavar su aguijón, impregnándolo con partículas virulentas en un estadio apropiado de la enfermedad.

2) Que el mosquito sobreviva tras picar a un paciente de fiebre amarilla y tenga, por tanto, la posibilidad de picar a otro paciente en el que la enfermedad puede reproducirse.

3) La coincidencia de que alguna de las personas a las que puede picar este mosquito sea susceptible (esto es, no estén inmunizadas) de contraer la enfermedad.

La hipótesis de que el mosquito podía estar involucrado en la transmisión había sido sugerida anteriormente, pero Finlay fue el primero en atacar el problema de forma experimental. Su método, bastante expeditivo, pero común por la época, consistió en atrapar mosquitos y permitir que picaran, primero a pacientes de fiebre amarilla y después a individuos sanos. Sin embargo, los resultados no fueron del todo definitivos. Aunque algunos individuos desarrollaron síntomas leves, ninguno de ellos sufrió —para su fortuna— la enfermedad en toda regla. Había una razón para ello, que explicaremos un poco más adelante, pero nadie cayó en la cuenta y el resultado se consideró poco fiable. De ahí que la hipótesis de Finlay fuera puesta en duda por el estamento médico. El escepticismo de sus pares, sin embargo, no desanimó al amable doctor —tan testarudo como el tímido Koch, el enérgico Pasteur o el bohemio d’Hérelle—, que siguió experimentando hasta acumular, hacia 1900, una evidencia bastante considerable de la conexión entre los mosquitos y la fiebre amarilla.

LA BANDA DE LOS CUATRO GRINGOS

Entre tanto, el aumento de mortalidad entre las tropas estadounidenses en Cuba se había convertido en un problema prioritario para las autoridades sanitarias del país. En mayo de 1900, el general Stemberg nombra una comisión de cuatro miembros para estudiar detalladamente la fiebre amarilla. Las aventuras de sus miembros en La Habana son dignas de una novela de aventuras que podríamos titular «La banda de los cuatro gringos».

Toda novela requiere personajes vívidos e interesantes y la nuestra no es ninguna excepción. El jefe del equipo, Walter Reed, un virginiano que por la época de esta historia rondaba la cincuentena, es un médico castrense de impecable reputación. James Carroll, discípulo del primero, se definía así mismo como «un vagabundo que no vale para nada», el tipo de militar al que el uniforme le queda grande, pero al que, como veremos, no faltaba nada del valor que se le supone al oficio. En cuanto a Jesse Lazear y Arístides Agramonte, ambos eran médicos civiles, que habían obtenido su doctorado en la Escuela de Medicina de la Universidad de Columbia, en Nueva York, pero provenían de entornos muy diferentes. Lazear, nacido en 1866 (por tanto, metido en la treintena cuando el grupo se traslada a La Habana) venía de una familia rica, tenía una vena artística considerable y había viajado por toda Europa. Su trayectoria profesional era brillantísima, lo que no le impedía ser una persona reservada y modesta, claramente el personaje más discreto de la banda. Arístides, por su parte, provenía de una familia cubana, emigrada a Estados Unidos después de que su padre muriera en una revuelta fracasada contra el Gobierno español de la isla, y todo el mundo coincidía en que le sobraba energía y quizás en que era un poco ruidoso.

Figura 8.4. La banda de los cuatro gringos. De izquierda a derecha y de arriba abajo, Reed, Lazear, Agramonte y Carroll.

Cuando llegan a Cuba, su primera misión fue la de confirmar o refutar la hipótesis de que la plaga se debía a una bacteria, en concreto el Bacillus icteroides, una idea propuesta por el italiano Giuseppe Sanarelli, quien había llegado a esa conclusión tras inyectar la bacteria a cinco personas, de las cuales tres murieron de ictericia.

Murieron en vano. La banda de los cuatro demostró en poco tiempo que el bacilo era simplemente un polizón en los enfermos de fiebre amarilla y no la causa de la enfermedad. A partir de ahí, la comisión se centró en investigar la conjetura de Carlos Finlay, que había ganado peso tras descubrirse, en 1878, que los mosquitos eran vectores de enfermedades como la filariasis —causada por la infección de un tipo de gusanos llamados «filarias», que son transmitidos en forma de larva, o microfilaria, por mosquitos de las familias Culicidae o Phlebotominae— y, en 1896, que también transmitían la otra gran plaga que merece un lugar de honor en la historia universal de la infamia: la malaria.

Como era de esperar, las opiniones de la banda de los cuatro diferían y solo Lazear estaba firmemente convencido de que la hipótesis del mosquito era correcta. Puesto que no se conocía ningún animal susceptible a la enfermedad (más tarde, como veremos, se descubrió que los macacos y otras especies de monos lo son), la comisión decidió experimentar con humanos. A diferencia de Sanarelli, sin embargo, tres de los cuatro gringos (Carroll, Lazear y Agramonte) decidieron predicar con el ejemplo y participar como sujetos de sus propios experimentos.

A fin de que estos fueran lo más controlados posible, criaron los mosquitos a partir de huevos que les proporcionó el mismo Finlay. En la primera ronda de experimentos, Lazear y ocho voluntarios más fueron picados por mosquitos que habían picado previamente a pacientes con fiebre amarilla. El resultado fue «desalentador…» según se mire. Ninguno de los nueve desarrolló una enfermedad que podía ser mortal. La comisión se había embarcado en una extraña ruleta rusa en la que el éxito se conseguía por recibir un balazo. Visto desde la óptica de los autores de este libro, los cuales —como media humanidad— han pasado dos meses en cuarentena para evitar exponerse a una enfermedad mucho menos peligrosa, la lógica de estos héroes insensatos no es fácil de entender.

El siguiente voluntario, «decidido a jugármela como buen soldado», no podía ser otro que Carroll. En su caso, la bala estaba en la recámara. Los síntomas empezaron a los dos días y se volvieron graves a los cuatro, con el cuadro completo de debilidad, escalofríos y fiebre de casi 40 °C. Por fortuna, las hemorragias no llegaron a producirse y Carroll salvó el pellejo. Su mentor, Reed, que en ese momento estaba en Washington, le escribe [56] :

7 de septiembre de 1900

Mi querido Carroll,

¡Hip! ¡Hip! ¡Hurra! Dios sea alabado por las noticias de hoy —«Carroll está mucho mejor, la prognosis es muy buena»—. ¡Voy a celebrarlo emborrachándome como una cuba!

Realmente, no puedo recordar un sentimiento de alivio en toda mi vida comparable al que me ha dado las noticias de tu recuperación…

Dios te bendiga, mi muchacho.

Con todo mi afecto,

Reed

PD: Ven pronto a casa a ver a tu mujer y tus niños.
PD2: ¿Ha sido el mosquito?

Cualquiera más prudente y menos competente habría dado por bueno el experimento y, sobre todo, se habría abstenido de seguir experimentando en carne propia. Pero Carroll había estado en contacto con pacientes de fiebre amarilla unos pocos días antes de caer enfermo y, desde un punto de vista estrictamente científico, no se podía excluir que hubieran sido esos pacientes y no el mosquito quienes le hubieran transmitido el virus.

Así que la comisión siguió jugando a la ruleta rusa. Agramonte pasó su turno sin resultados y, el 13 de septiembre, Lazear permitió que los mosquitos infectados le picaran de nuevo. Esta vez la bala llevaba su nombre. El amable y reservado médico con dotes de artista desarrolló ictericia, vomitó sangre y murió doce días después. Carroll describe sus sentimientos en una frase devastadora: «Nunca olvidaré la expresión de sus ojos el último día que le vi vivo».

En toda novela de aventuras la victoria exige el sacrificio, a menudo del héroe más humano. La muerte de Lazear fue también la prueba de que la fiebre amarilla se contagiaba a través de las picaduras del mosquito Aedes aegypti. Además, estudiando las fechas de los experimentos, los miembros de la comisión comprendieron que era necesario que pasara un cierto tiempo desde el momento en que el mosquito chupaba sangre infectada para que su picadura fuera infecciosa. Este tiempo, que varía entre 12 y 20 días, es el que necesita el virus para viajar desde el intestino del insecto hasta su glándula salival. La razón por la que los experimentos iniciales de Finlay y de la banda de los cuatro habían fallado era precisamente porque no se había dado esta condición.

Siguieron más estudios que demostraron categóricamente que el virus no se transmitía por contacto entre personas, pero sí mediante una transfusión de sangre. Incluso si esta sangre se hacía pasar por un filtro diseñado para retener las bacterias, seguía siendo infecciosa. La técnica, como vimos en el capítulo anterior, se había perfeccionado con el virus del mosaico del tabaco y permitió a la comisión demostrar que el patógeno era un virus —el primero que se identificó mediante el método de filtrado— que ataca solo a humanos.

Además de desenmascarar al Aedes aegypti, la comisión descubrió que el mosquito deposita sus huevos siempre en agua limpia, en particular, en las jarras de agua potable, vasos y cuencos, presentes en todas las casas. También, que el insecto no sobrevive por debajo de los 15 °C y en climas húmedos necesita temperaturas por encima de los 22 °C. De ahí que la plaga no se propagara en climas fríos y estuviera constreñida a climas más o menos tropicales, o a los meses más cálidos y húmedos del verano. Por otra parte, los hábitos reproductivos del mosquito proporcionaban un método para contener la plaga: no exponer ningún recipiente con agua —cubrir jarras, vasijas y cacerolas con paños— durante los meses de verano. Esta receta fue efectiva para controlar la enfermedad en La Habana durante 1901. Poco después, se retomó la construcción del Canal de Panamá que la fiebre amarilla había detenido unas décadas antes, disponiendo ya de los medios para evitar que el vector propagara una nueva plaga. Pero lo más importante es que el descubrimiento acabó con el miedo y la superstición asociados a la fiebre amarilla. Fue un espectacular triunfo de la ciencia.

LA VACUNA CONTRA LA FIEBRE AMARILLA

Max Theiler nació en 1899, prácticamente el año en que se formó la banda de los cuatro. Creció en Pretoria, África del Sur, y estudió medicina en Ciudad del Cabo, ampliando posteriormente sus estudios en Londres. De ahí a Harvard, hasta 1930, fecha en la que se unió a la Fundación Rockefeller, en Nueva York.

Un par de años antes, un grupo de investigadores de esa misma Fundación había demostrado que los macacos eran susceptibles al virus de la fiebre amarilla. Se trataba de un descubrimiento de suma importancia para sintetizar una vacuna sin tener que experimentar directamente con humanos. Durante los siguientes años, se ganó otra importante batalla. El grupo Rockefeller consiguió aislar las primeras cepas del virus, una de las cuales, denominada Asibi —el nombre del paciente de la que se extrajo—, serviría de base para la vacuna. Como sucedió tres décadas atrás, en la batalla de La Habana que ganó la banda de los cuatro, la victoria exigió un alto coste en vidas humanas, incluyendo la de algunos de los científicos del grupo.

El siguiente paso lo dio Theiler cuando descubrió que el virus de la fiebre amarilla también podía infectar a un tipo de roedor denominado ratón blanco de Suiza. Trabajar con estos ratones era mucho más fácil y eficiente que hacerlo con macacos, lo que permitió al médico sudafricano desarrollar la metodología que llevaría a la vacuna.

El proceso abarcó toda una década. La cepa Asibi se aisló en 1927 y, durante años, Theiler y los investigadores de la Rockefeller estudiaron la evolución del virus, pasándolo de cultivo en cultivo hasta que descubrieron una mutación que lo hacía menos letal. Para entender la combinación de tesón y suerte que supuso este descubrimiento, consideremos que no se conocía entonces ninguna variante natural debilitada del virus, a diferencia del caso de la viruela, donde la evolución había «regalado» a Jenner el «flojo» virus de la viruela vacuna, que, en comparación con el virus de la viruela, no era letal. En cambio, Theiler y compañía «fabricaron», a base de ensayo y error, el virus debilitado de la fiebre amarilla conocido como 17D y, ciertamente, no desaprovecharon la oportunidad de inducir anticuerpos en ratones y macacos y demostrar que dichos anticuerpos protegían a los animales contra la virulenta cepa Asibi. Para probar la efectividad de la vacuna en humanos, se recurrió a la técnica habitual de experimentar primero con los presuntos implicados, esto es, todo el personal que trabajaba en el proyecto. El resultado fue una vacuna muy eficiente y segura, que se hizo pública en 1937. Theiler, que, por cierto, también enfermó de fiebre amarilla, aunque tuvo la suerte de contarlo, recibió el premio Nobel en 1951.

Curiosamente, a pesar del enorme éxito de esta vacuna, que ha hecho posible la eliminación de la enfermedad en gran parte del mundo, los mecanismos moleculares por los que esta afortunada mutación hacen al virus menos virulento no se entienden aún del todo [57] .

EYE

A diferencia de la viruela, la fiebre amarilla no ha sido totalmente erradicada del planeta. Esto se debe a dos razones. En primer lugar, a la existencia de un vector —el mosquito— que propaga la enfermedad. El segundo, a la existencia de reservorios animales —varias especies de monos— del patógeno.

Figura 8.5. Ciclos de la fiebre amarilla.

La enfermedad puede controlarse eficientemente gracias a la vacuna y utilizando insecticidas para eliminar los mosquitos que la propagan. No obstante, el virus dispone de un mecanismo de supervivencia, ocultándose en las junglas habitadas por las especies de monos portadores de la enfermedad. Cuando los hombres irrumpen en esas junglas, la picadura de los mosquitos transmite la enfermedad (figura 8.5). En la segunda parte del siglo XX y en el siglo XXI se han registrado brotes intermitentes de fiebre amarilla en varios países de centro y sur de América, así como en áreas del África tropical, donde la enfermedad continúa siendo endémica.

En 2017 se puso en marcha la iniciativa EYE (del inglés, Eliminate Yellow Fever Epidemics. En español, Eliminar la epidemia de la fiebre amarilla), en la que se involucraron más de 50 países con el objetivo de controlar las recurrentes epidemias en 40 países de África y América donde la plaga todavía persiste [58] .

La lección obvia es que la interferencia constante de los humanos con el ecosistema puede tener un coste muy alto. A medida que la deforestación y el cambio climático alteran los grandes ecosistemas naturales todavía presentes en el planeta, vamos comprando boletos para una macabra lotería en la que un virus más o menos inofensivo para una especie animal —monos, murciélagos o armadillos— salte a la nuestra, quizás con la ayuda de un vector que permita su rápida propagación, y origine una nueva pandemia.

9
UNA BATALLA CASI GANADA

DE EGIPTO A ESTADOS UNIDOS

Probablemente la polio, como la viruela o la tuberculosis, ha afligido a la humanidad durante miles de años. Así lo ilustra el grabado egipcio de la figura 9.1, donde se muestra a un hombre cuya pierna deformada tiene exactamente las características debidas a la enfermedad. Sin embargo, no existe un registro histórico de epidemias de polio hasta mediados del siglo XIX en Europa, y cuando finalmente se transforma en pandemia parece atacar con predilección a los países más avanzados del mundo, en concreto Suecia y Estados Unidos. Esta preferencia era, como veremos, más aparente que real. Los poliovirus no son diminutos justicieros que hacen sufrir a los ricos y perdonan a los pobres. Simplemente, los estragos de la enfermedad tienden a pasar más desapercibidos allí donde solo se trata de una calamidad más entre otras muchas.

Hasta casi el final del siglo XIX la enfermedad se registraba siempre como si se tratara de casos esporádicos, normalmente en niños pequeños, causando parálisis, que, a menudo, era permanente. A veces, aparecían dificultades respiratorias y en ocasiones el pequeño moría. Por otra parte, a lo largo de la historia, la muerte de un niño no era ni mucho menos la tragedia que es hoy en día en los países desarrollados. El tifus, el cólera, el sarampión, la viruela, la malaria o la tuberculosis mataban a tantos que los episodios infrecuentes de «parálisis infantil», como se denominaba a la enfermedad todavía en la infancia de los autores de este libro, eran casi una anécdota.

Figura 9.1. La pierna del hombre que se muestra en este grabado egipcio datado en la dinastía XVIII (1580-1350 a. C.) muestra la deformidad típica de la polio paralítica.

Una de las primeras noticias bien documentadas que tenemos de su presencia antes del siglo XIX se la debemos a sir Walter Scott, el celebrado autor de Ivanhoe, Rob Roy, la Dama del Lago y El Talismán. Scott nació en Edimburgo en 1771 y contrajo la polio año y medio más tarde. El ataque del virus le dejó permanentemente lisiado, tal como relata él mismo:

Yo era un niño fuerte y sano hasta los dieciocho meses. Un día, por lo que me cuentan, tenía más energía de lo habitual y fue especialmente difícil mandarme a la cama. Sería la última vez que podría presumir de agilidad. Por la mañana, fui presa de una fiebre como la que a menudo se produce cuando salen las muelas. Estuve así durante tres días. El cuarto, cuando fueron a bañarme, descubrieron que había perdido la fuerza en mi pierna derecha.

Sin embargo, la polio no doblegó el carácter indomable del literato:

La impaciencia infantil me llevó pronto a luchar contra la enfermedad y poco a poco empecé a levantarme, después a andar y finalmente a correr. Aunque la pierna afectada estaba muy contrahecha mi salud general se reforzó mucho por mis correrías al aire libre. En una palabra, yo, que estaba condenado a ser un tullido decrépito, acabé siendo un chico alegre, vital y, aparte de mi pierna lisiada, un muchacho robusto.

A partir de finales del siglo XIX , la enfermedad parece transformarse en una versión más maligna y virulenta de sí misma, hasta el punto de que los textos de la época se refieren a ella como «la polio moderna», diferenciándola de la «vieja polio», aparentemente menos dañina. En realidad, la enfermedad no mutó a otra diferente. A lo largo del siglo XX , sin embargo, se producen dos cambios importantísimos que la situarán en el foco de atención de numerosos países avanzados, en particular de Estados Unidos.

El primer cambio es la sanitación del agua potable y del alcantarillado. Un amigo común de los autores, Raman Sundrum [59] , es un conocido físico teórico, nacido en Madras, India, que realizó sus estudios en Princeton y más tarde en Harvard, donde coincidió, hacia 1995, con uno de nosotros (JJGC). Sus viajes a la India eran famosos, porque volvía siempre con diez kilos de menos y su mes de vacaciones se dividía equitativamente en dos semanas en cama con diarrea y dos semanas visitando amigos y parientes. Raman se encogía de hombros, fatalista: «Cuando era más joven esto no me pasaba», decía. Después de una década en los Estados Unidos, sus intestinos habían perdido la capacidad de controlar las bacterias presentes en el agua y en la comida en la India, y cada viaje le costaba una batalla contra ellas. La falta de sanitación favorece la propagación de numerosas enfermedades (el tifus y la difteria, por poner un par de ejemplos típicos, que todavía causaban estragos en la España pobre de nuestra niñez) y aunque las poblaciones que viven bajo estas condiciones desarrollan cierta inmunidad, el coste de la falta de higiene en términos de vidas humanas, a menudo niños, es muy elevado.

Por otra parte, el poliovirus se transmite por vía oral-fecal, cuando una persona ingiere comida y bebida contaminada o toca objetos contaminados y después se lleva los dedos a la boca sin lavarse las manos. En los países en vías de desarrollo, donde la higiene personal y las condiciones sanitarias son deficientes, el virus se transmite con facilidad. Por otra parte, la proporción de la población que no presenta síntomas, o los síntomas son leves, es superior al 99 %, y las personas que sufren la enfermedad «sin enterarse» quedan inmunizadas de por vida a la cepa del poliovirus que la causa. En consecuencia, la inmunidad de grupo es considerable. Sin embargo, cuando las condiciones sanitarias mejoran radicalmente, la vía de transmisión oral-fecal se interrumpe y, en consecuencia, el número de infectados disminuye. Pasado el suficiente tiempo la inmunidad de grupo se desvanece y la mayor parte de la población se convierte en susceptible. En estas condiciones, un brote del virus tiene la capacidad de propagarse rápidamente.

El segundo cambio que tiene lugar en los países ricos es el valor que se la da a la vida humana y todavía más a la de los niños. En condiciones de pobreza, la mortalidad infantil es una constante inevitable de la existencia y las terribles secuelas que deja la polio son menos visibles allá donde la miseria acostumbra a la presencia constante de lisiados. En realidad, la incidencia de la polio en el tercer mundo era similar a la que afligía al primero, pero en este último la enfermedad era mucho más visible.

Figura 9.2. Epidemias de polio en Estados Unidos entre 1915 y 1953.

La primera epidemia de polio registrada en la historia ocurre en Suecia, en 1881. Le sigue Vermont (Estados Unidos), hacia 1894; Escandinavia de nuevo, en 1905; Nueva York, en 1907; Viena, en 1908 y Nueva York, en 1916. Con el brote de 1916, la enfermedad adquiere un cariz siniestro. Solo unos años antes, en Vermont, se habían registrado 123 casos, mientras que la oleada de 1916 excede los 27.000. A partir de ahí, los brotes son recurrentes (figura 9.2), hasta que en 1952 se registran 57.628 casos graves, de los cuales más de 21.000 condujeron a parálisis y cerca de 3.000 a la muerte. Casi el 70 % de las víctimas eran niños menores de seis años y la letalidad de la enfermedad parecía abrumadora, ya que se desconocía el hecho de que menos del 1% de los infectados desarrollaba síntomas graves. En consecuencia, la nueva polio se transformó en los países ricos, sobre todo teniendo en cuenta que el virus parecía mostrar predilección por las clases más acomodadas, y en concreto en Estados Unidos se cebaba con especial intensidad en los niños blancos. Parte de esta preferencia puede explicarse en términos de que existía una mayor proporción de inmunizados entre los pobres —y, por tanto, más expuestos a condiciones de poca higiene—, pero el efecto de «visibilidad» es, sin duda, tanto o más importante. Entre los menos afortunados, un niño paralítico o prematuramente fallecido era, simplemente, una desgracia más.

Figura 9.3. Pacientes en «pulmones de hierro» durante la epidemia de polio de 1953 en Estados Unidos.

La variante más terrorífica de la polio atacaba los pulmones de la víctima, obligando al uso de respiradores artificiales, los famosos (o más bien infames) «pulmones de hierro» (figura 9.3), que son antecesores de los ventiladores que hoy conocemos tan bien gracias a la COVID-19. La imaginería, como ilustra la fotografía, no podía ser más dantesca. Salas enteras abarrotadas de ataúdes cilíndricos de metal, en cuyo interior niños de corta edad se debatían entre la vida y la muerte. No en vano, una encuesta de 1948 reveló que la polio era la pesadilla número dos de los estadounidenses, solo superada por el miedo a una guerra nuclear.

LA POLIOMIELITIS

Una de las características peculiares de la polio es que está causada por tres cepas diferentes, denominadas poliovirus 1, 2 y 3. La existencia de tres cepas es importante por dos razones: la primera, porque la inmunidad para aquellos que superan la enfermedad —que es permanente— se desarrolla solo contra la cepa que les ha atacado y no contra las otras dos. Es decir, en la polio no se da el fenómeno de inmunidad cruzada entre cepas (ese fenómeno que sí se da entre la viruela y la viruela vacuna fue la afortunada coincidencia que permitió a Jenner dar con su vacuna). La segunda razón es que de las tres cepas hay una especialmente virulenta, poliovirus 1, responsable del 85 % de las parálisis y/o defunciones.

Como ya hemos apuntado, el virus se transmite fundamentalmente por vía oral-fecal. También se puede propagar de persona a persona, mediante exposición a las flemas o mucosidades de un individuo infectado —por ejemplo, mediante un estornudo, que propaga microgotas a la boca de un individuo sano—. El virus se multiplica en la garganta y en el intestino del paciente, con un periodo de incubación de alrededor de dos semanas. En un 25 % de los individuos infectados, la enfermedad manifiesta síntomas de enfermedad variable. En algunos casos, el virus escapa del intestino al sistema linfático y de ahí a la sangre, con lo cual puede atacar a todos los órganos. Sin embargo, la mayoría de los pacientes «solo» sufren síntomas parecidos a los de una gripe: fiebre, dolor de cabeza, náuseas, etc., de los que se mejora en una o dos semanas. No obstante, durante ese periodo el individuo es muy infeccioso y la relativa levedad de los síntomas dificulta identificar la enfermedad y aislar al paciente.

Pero en uno de cada 200 casos, la enfermedad resulta en parálisis cuando el poliovirus alcanza la espina dorsal y destruye las neuronas motoras responsables del movimiento de los músculos corporales. En ausencia de estímulo neural, los músculos pierden funcionalidad y se atrofian rápidamente, lo que se traduce en la parálisis de brazos y piernas y a menudo en la parálisis de los músculos pectorales necesarios para la respiración (de ahí la necesidad del pulmón de hierro). La parálisis ocurre de forma brusca, como bien nos detalla Scott en su relato, pero no siempre es permanente. Cuando lo es, los músculos se atrofian, resultando en miembros deformes.

De manera aún más infrecuente, la enfermedad progresa hasta el cerebro y afecta los nervios relacionados con la visión, el oído, la capacidad de tragar o el movimiento de la lengua. El resultado, a menudo, es muerte por asfixia.

Las secuelas de la polio son terribles, más todavía cuando afectan a niños de corta edad que se ven condenados a toda una vida sufriendo cojera de una o ambas piernas, una de las consecuencias más comunes entre aquellos casos graves que superan la enfermedad. La figura 9.4 muestra un póster de la fundación March of Dimes, de la que hablaremos en breve, que expresa con toda precisión esta horrible perspectiva.

MATERIAL DEFECTUOSO

En 1908, durante el brote de polio en Viena, dos jóvenes investigadores, Karl Landsteiner y Erwin Popper, consiguieron tejido proveniente de la médula espinal de un niño de nueve años, víctima de la polio. Con el fin de encontrar un modelo animal en el que estudiar la enfermedad, la pareja intentó infectar conejos, ratones y conejillos de Indias, sin éxito. Inasequibles al desaliento, decidieron que su siguiente objetivo era probar con monos, dado que el sistema nervioso de estos se asemeja más al humano. Los jóvenes consiguieron dos macacos que ya habían sido utilizados anteriormente y se consideraban «material defectuoso», por tanto, apropiados para los experimentos de unos pipiolos —la universidad disponía de bastantes ejemplares de monos del Nuevo Mundo, como el mono araña, pero se los consideraba «material de lujo», solo al alcance de los catedráticos—. Sin desanimarse tampoco por este detalle, Landsteiner y Popper inocularon a los macacos con la solución preparada a partir de la espina dorsal del infortunado pequeño, con el resultado de que ambos monos desarrollaron una enfermedad idéntica a la polio. Como quizás haya intuido el lector, la suerte, siempre dispuesta a favorecer a las mentes preparadas —y a los incombustibles—, les hizo un inesperado guiño. Los macacos son susceptibles al virus de la polio, mientras que los monos del Nuevo Mundo no lo son. El primer paso para aislar el virus de la polio se dio gracias a un material defectuoso.

Figura 9.4. Póster de la fundación March of Dimes.

Al año siguiente, Landsteiner, trabajando con Constantin Levaditi, del Instituto Pasteur, realizó experimentos de filtrado y demostró el origen viral de la enfermedad. Unos pocos meses más tarde, el equipo fue capaz de demostrar que los virus de la polio estaban presentes en la garganta, la nariz, los nódulos linfáticos y el intestino de pacientes que habían fallecido de polio. Así pues, hacia 1909, el origen viral de la poliomielitis estaba claramente establecido. Recordemos que en estos primeros años del siglo XX los virus eran definidos por su capacidad infecciosa, pues fueron invisibles hasta el desarrollo del microscopio electrónico en 1931.

Y, sin embargo, hizo falta casi medio siglo más para desarrollar la primera vacuna contra la plaga que tanto aterrorizaba al mundo rico. Irónicamente, el uso de macacos, que había permitido identificar el virus, desembocó en un callejón sin salida a la hora de desarrollar la vacuna, ya que la investigación, realizada a lo largo de décadas en el Instituto Rockefeller por Simon Flexner y su equipo, se centró exclusivamente en la evolución de la enfermedad en estos monos, que, sin embargo, es diferente a la que experimentan los humanos. En concreto, los investigadores dieron por buenas tres hipótesis equivocadas: la primera, que la enfermedad atacaba sobre todo al sistema nervioso —lo cual no es cierto en humanos, donde el virus tiene preferencia por instalarse en el intestino—; la segunda, que la vía de entrada es la nariz —en los humanos es la boca—; la tercera, que el virus se propagaba desde la nariz hasta la médula ósea y la base del cráneo mediante el sistema nervioso, en cuyo caso el desarrollo de una vacuna se convertía casi en misión imposible, ya que el organismo no tenía posibilidad de producir anticuerpos. Por el contrario, el virus de la polio en humanos se pueda atacar tanto en la sangre como en el intestino, ya que se propaga siguiendo ambas vías.

Otro problema añadido que tardó tiempo en despejarse es el hecho de que el virus de la polio presenta tres cepas, una de las cuales es especialmente maligna. Por tanto, en la práctica, la vacuna contra la polio es un conjunto de tres vacunas, ya que la inmunidad contra una cepa no garantiza la inmunidad contra las otras dos.

La moraleja, similar a la que ya encontramos cuando hablábamos de los esfuerzos fallidos de Koch con la tuberculina, no puede estar más clara. La ciencia no es infalible y ninguna cantidad de dinero o esfuerzo puede garantizar el éxito a la hora de encontrar una vacuna para un nuevo virus, y mucho menos cuando se pretende que la vacuna esté lista no en años o décadas, sino en meses. Aunque hay muy buenas razones para pensar que la ciencia moderna acabará por desarrollar —probablemente en un plazo breve— una vacuna efectiva contra el SARS-CoV-2, conviene recordar que los científicos no son magos y que las soluciones no se encuentran solo porque las necesitemos «ya». Financiar la investigación cuando la necesitamos con mucha urgencia puede dar excelentes resultados, como ocurrió con la polio, pero el progreso sostenido, a largo plazo, requiere una financiación consistente, generosa y amplia de miras. La ciencia es la gallina de los huevos de oro de las sociedades que se consideran avanzadas, pero todos conocemos el desenlace de esa fábula, que debería servirnos de aviso.

LA GUERRA DE LAS VACUNAS

Después de cuatro décadas de fracasos, el desarrollo de la vacuna contra la polio dio lugar a una «guerra de las vacunas», cuyos protagonistas fueron Jonas Salk y Albert Sabin [60] . Curiosa guerra, en todo caso, en la que los dos antagonistas luchaban contra un enemigo común, la cruel enfermedad que dejaba paralíticos a los niños. Entre esos paralíticos se contaba nada menos que Franklin D. Roosevelt, el único presidente de los Estados Unidos que ganó cuatro elecciones (1932, 1936, 1940 y 1945) y gobernó el país durante tres legislaturas. Roosevelt contrajo la enfermedad en 1921, durante unas vacaciones en la isla de Campobello (Canadá), a los treinta y nueve años de edad. En 1938, durante su segundo término como presidente, promovió la creación del Fondo Nacional para la Parálisis Infantil, más conocida como la fundación March of Dimes, que resultaría esencial a la hora de financiar las investigaciones que llevaron a la vacuna.

Salk y Sabin eran ambos judíos de origen ruso. Jonas nació en Nueva York, en 1914, mientras que Albert lo hizo en Bialystok (actualmente Polonia), en 1906. Ambos fueron extraordinarios y prestigiosos científicos. Y ambos dedicaron gran parte de su carrera a luchar contra el virus de la polio. De hecho, fueron financiados por la misma agencia, la célebre fundación March of Dimes.

Pero también compitieron intensamente y en realidad no se llevaban bien. El extrovertido Sabin se mofaba de la «química de cocina» de Salk e insistía en que su vacuna no era ningún descubrimiento que valiera la pena. Salk, bastante más recatado, estaba convencido de que Sabin, enfermo de celos, se la tenía jurada. Razón no le faltaba. Sabin no soportaba el enorme éxito de Salk y no hacía nada por ocultarlo.

Salk basó su investigación en una cepa de virus inactivados con formaldehído. La idea, que ya le funcionó a Pasteur con el virus de la rabia, es que el sistema inmunitario es capaz de reconocer la presencia de los patógenos y reaccionar produciendo anticuerpos. En contraste, Sabin y otros investigadores se centraron en una vacuna basada en virus vivos debilitados, que en algunos aspectos era más segura. En respuesta a las críticas de Sabin y otros científicos, Jonas no tuvo inconveniente en probar su vacuna inoculándosela a sí mismo, a su mujer, a sus hijos y a los trabajadores de su laboratorio. La apuesta salió bien. Todos desarrollaron anticuerpos y no experimentaron reacciones negativas.

Tabla 9.1. Comparación entre la vacuna de Salk y la de Sabin.

En 1954, Salk probó su vacuna en 1,8 millones de voluntarios —entre ellos cientos de miles de niños, bautizados por la prensa de la época como «los pioneros de la polio»— [61] . El proceso involucró, por primera vez, el uso de un potente método de validación, hoy estándar, llamado «estudio doblemente ciego», en el cual ni el paciente ni el personal sanitario saben si se está inoculando vacuna o placebo. Aunque no existía la seguridad de que la vacuna fuera absolutamente segura —y de hecho el deslenguado Sabin aseguraba que causaría más casos de polio de los que prevendría—, el proyecto, fuertemente apoyado por la fundación March of Dimes, siguió adelante a toda velocidad y produjo por fin la vacuna en 1955. Dos años antes, en 1953, Salk había respondido a los insistentes rumores que aseguraban que la vacuna era inminente con unas declaraciones que podrían resumirse como: «No la tendremos lista hasta el año que viene». Posiblemente habría utilizado las mismas palabras en 2020.

Un último apunte para perfilar a nuestro personaje. El 12 de abril de 1955, cuando la vacuna fue declarada «segura, efectiva y potente», Salk fue entrevistado por la cadena de noticias CBS. A la pregunta de quién ostentaba la patente de la vacuna, su respuesta fue: «La patente es de todo el mundo, naturalmente. No hay patente. ¿Patentaría usted el Sol?». De hecho, la fundación March of Dimes había investigado esta posibilidad, pero decidieron no hacerlo en buena medida debido a la oposición del científico.

Sabin entre tanto centró su trabajo en el desarrollo de una vacuna basada en poliovirus activos pero muy debilitados (sin olvidar que el otro pionero, Hilary Koprowski, se le había adelantado unos años en las investigaciones, aunque finalmente la vacuna seleccionada fuera la de Sabin). Tenía buenas razones para ello. Para empezar, los virus debilitados confieren, en general, una inmunidad más duradera que los virus inactivados. Por otra parte, la vacuna «debilitada» se consideraba más segura que la «inactivada», ya que en la primera no existe el riesgo —mínimo, pero no nulo en la segunda— de que algunas partículas virales escapen al proceso de desactivación y puedan causar infección. Además, la vacuna debilitada permitía inmunidad secundaria, esto es, los niños vacunados infectaban a otros niños con la variante benigna del poliovirus y propagaban, por lo tanto, la inmunidad en lugar de la infección. Finalmente, la vacuna de Sabin era oral —el famoso terrón de azúcar con el que los niños de la edad de los autores de este libro fueron vacunados—, más fácil de suministrar que la vacuna de Salk, y hacía posible el suministro masivo a la población. En resumidas cuentas, Albert Sabin no aspiraba tan solo a desarrollar una vacuna efectiva contra la polio. Quería construir el arma definitiva contra ella, capaz de erradicar al enemigo de la faz de la tierra.

En 1955, a la vez que la vacuna de Salk era aprobada y comenzaba a aplicarse en Estados Unidos, Sabin empezaba las pruebas para certificar la suya. Sus primeros cobayas fueron jóvenes presos encarcelados en la prisión de Chillicothe, en Ohio —además, se inoculó a sí mismo, a su mujer, a sus dos hijas y a todos los vecinos y amigos que pudo convencer, repitiendo la misma hazaña de Salk, lo que demostraba que ambos tenían una considerable confianza en sí mismos [62] —. Sin embargo, Sabin tenía un problema sobre el que conviene reflexionar en estos tiempos de histeria colectiva esperando el remedio definitivo contra el SARS-CoV-2. Para demostrar la efectividad de una vacuna se precisa un número muy grande de pruebas, a fin de excluir categóricamente cualquier tipo de efecto secundario —de hecho, la vacuna de Salk tuvo su episodio trágico, debido a una cepa deficiente que causó una decena de víctimas—. En la práctica, se necesitan millones de personas para certificar una vacuna y esas personas no estaban disponibles en Estados Unidos, dado que la vacuna de Salk estaba ya siendo administrada masivamente.

Esta circunstancia, junto con el hecho de que la polio se había disparado en la Unión Soviética durante la dictadura de Stalin [63] , propició un episodio de extraordinaria colaboración entre los dos grandes rivales en plena Guerra Fría [64] . Tras la muerte de Stalin, los científicos rusos fueron autorizados a buscar ayuda internacional para atajar la enfermedad en su país. En 1956, los dos virólogos más prestigiosos de Rusia, Anatoli Smorodintsev y Mikhail Chumakov, viajaron a Estados Unidos para entrevistarse tanto con Salk como con Sabin. El encuentro contaba con el beneplácito de las dos potencias, aunque, por supuesto, la propaganda de la Guerra Fría hacía imposible una colaboración oficial. Sin embargo, a pesar de ello, se estableció un proyecto común entre ambos países. Ese mismo año, Sabin viajó a Rusia —Salk declinó la invitación, quizás porque tras el enorme éxito que había obtenido ese mismo año no tenía ya nada que probar— y empezó a trabajar con sus colegas en aquel país.

El viaje de Sabin a la URSS bien podría dar para una novela de espías. Para empezar, aunque su ciudad natal formaba parte de la Rusia imperial y Sabin había emigrado a Estados Unidos con quince años cumplidos, no hablaba ruso demasiado bien, quizás porque le faltó tiempo para olvidarlo nada más llegar a su país de adopción. Sus colegas rusos tampoco hablaban inglés con fluidez y los traductores que les ayudaban estaban a sueldo de la KGB, de la CIA o de ambas. A pesar de estas y muchas otras dificultades, la visita fue un gran éxito. Sabin inició una colaboración científica —y una amistad personal— con Chumakov, cuya personalidad era tan volcánica como la del propio Sabin. Las posibilidades de que ambos hubieran acabado a la greña eran muy altas, pero por suerte ocurrió todo lo contrario. El hijo de Chumakov, Konstantin, resumió la venturosa conjunción así: «Por fortuna, se encontraron el uno al otro».

Esa fortuna fue más allá del ámbito puramente científico. En Rusia, al igual que en Estados Unidos, las autoridades sanitarias disponían ya de la vacuna de Salk y eran reticentes a probar nuevas fórmulas. Si Chumakov se hubiera limitado a pedir permiso a través de los canales oficiales, la vacuna de Sabin se habría quedado, muy probablemente, en el limbo.

Pero en la Unión Soviética existían los famosos teléfonos rojos, que permitían contactar directamente con los todopoderosos miembros del Politburó. Y se daba la afortunada circunstancia de que Chumakov conocía a Anastas Mikoyan, responsable del área de salud pública en el selecto club. Así que el científico ruso se lio la manta a la cabeza y llamó al influyente político. Konstantin resume así la conversación:

—¿Seguro que es una buena vacuna, Mikhail? ¿Y fiable?

—Absolutamente segura —contestó Chumakov.

—Pues entonces, adelante.

En 1959, con todas las barreras levantadas gracias el telefonazo, Chumakov probó la vacuna de Sabin en diez millones de niños en todo lo ancho de la Unión Soviética. A lo largo de los siguientes meses, el número alcanzó los cien millones, esto es, prácticamente todo aquel que tuviera menos de veinte años. Estas cifras tan elevadas se pudieron alcanzar de forma muy rápida gracias a la facilidad con que la vacuna oral podía administrarse.

En 1960, la vacuna fue declarada segura por la OMS y en el año 1964 llegaba a España, a la vez que a muchos otros países pobres como el nuestro. Aquellos lectores que, como nosotros, pasen del medio siglo de edad, posiblemente recuerden una enfermera de uniforme blanco dándonos a chupar un terrón de azúcar. Todos los que crecíamos en la España pobre de los años sesenta habíamos visto lisiados por culpa de la enfermedad —muchos de ellos niños como nosotros— arrastrando sus miembros deformes, a menudo encorsetados en una armadura de hierro. La polio fue una plaga tan terrible en España y en muchos otros países del tercer mundo como lo fue en Estados Unidos, pero una sociedad atrasada como la nuestra carecía de la capacidad científica para enfrentarse al virus por sí sola. Cuando tendemos a identificar los actos de extrema insolidaridad de un determinado Gobierno (como la maniobra de acaparar todas las existencias del primer medicamento efectivo contra la COVID-19 [65] ) y los consideramos característicos de un país —responsabilizando a Estados Unidos de los desmanes de su presidente—, conviene no olvidar las vidas salvadas en todo el mundo por las vacunas contra la polio, la fiebre amarilla o el sarampión desarrolladas en ese país.

Todavía costó algún esfuerzo que la vacuna se implantara en Estados Unidos, donde la fundación March of Dimes seguía apoyando a Salk. Mientras Sabin trataba de certificar su vacuna con el servicio público de salud norteamericano, la URSS enviaba millones de dosis a países con epidemia de polio, como Japón, anotándose el punto de benefactor humanitario con una vacuna pagada por Estados Unidos (no hay que olvidar que la mismísima Fundación que tanto remoloneaba con la vacuna oral financiaba la investigación de Sabin) y que, sin embargo, no estaba disponible en ese país.

Finalmente, la vacuna de Sabin se impondría a la de Salk en Estados Unidos y en muchos otros países, aunque no en todos. Sin menoscabo alguno al mérito de este último, la vacuna oral presentaba una serie de ventajas que ya hemos comentado. Pero, además, la noción en la que se basaba era muy profunda. Sabin estaba convencido de que el virus de la polio vivía primordialmente en el intestino delgado, desde donde invadía el sistema nervioso central. Por eso, en lugar de atacarlo en el tejido nervioso (como hacía la vacuna de Salk), Sabin diseñó una estrategia para combatirlo directamente en el intestino. Sus virus debilitados eran incapaces de atacar el sistema central, pero sí podían reproducirse rápidamente, desplazando al virus letal de la polio. ¡Esto es, la vacuna de Sabin usaba un virus para combatir a otro! Se trataba de una idea revolucionaria, que acabó por imponerse a las intrigas políticas y los intereses creados.

Sabin tampoco patentó su vacuna ni recibió ningún tipo de beneficio económico por ella [66] . Como Salk, era un científico puro. Ambos personajes dedicaron su carrera a mitigar el sufrimiento humano y mejorar el mundo en el que vivieron. Si hubo un ganador de la guerra de las vacunas, fue la humanidad entera.

INTERLUDIO: EL POLIFACÉTICO VIRUS SV40

A mediados de la década de 1950, las compañías farmacéuticas a cargo de producir la vacuna de Salk tenían que desarrollar una técnica para producir masivamente los poliovirus, que luego se inactivaban para manufacturar la vacuna. Como ya hemos mencionado, se da el caso de que los poliovirus se replican solo en humanos y en monos del Viejo Mundo, como los macacos, que fueron escogidos como donantes de células para preparar los cultivos de virus. Con el fin de realizar las pruebas necesarias para garantizar la efectividad y la seguridad de la vacuna, las dosis de virus inactivados se sometían a una serie de controles; entre ellos, se inyectaban en macacos sanos para confirmar que la enfermedad no aparecía en los animales —lo que indicaría la presencia de virus residuales que habían escapado el proceso de inactivación—. Para mayor seguridad, los virus se inoculaban en otras especies animales, como ratones, hámsteres y conejos, que no padecen la enfermedad de manera natural.

Todas las pruebas arrojaron resultados negativos y se lanzó la producción en serie de vacunas, que, además, se fueron administrando a miles de pacientes como parte del proceso de certificación. A los seis meses, sin embargo, empezaron a detectarse tumores en alguno de los hámsteres inoculados con el virus. Casi un tercio de los roedores inoculados desarrollaron tumores, en un tiempo comprendido entre seis y nueve meses aproximadamente. No se detectaron virus de la polio en esos tumores, pero el suero extraído de los animales permitió identificar una serie de anticuerpos que detectan antígenos asociados a tumores. Los investigadores utilizaron entonces dichos anticuerpos para detectar un nuevo tipo de virus en las células originales usadas para los cultivos de polio, que se bautizó como SV40 (de las siglas en inglés simian vacuolating virus 40).

Figura 9.5. El virus SV40.

Como el lector puede imaginar, el susto fue considerable. ¿Podía producir el SV40 tumores en los humanos, inoculados con la vacuna contra la polio? Para empezar, el formaldehído que inactivaba el virus de la polio no acababa con el SV40 y se comprobó que este último se replicaba en las personas que habían recibido una dosis de vacuna contaminada. El virus se detectó en heces y orina, y se comprobó que los afectados producían anticuerpos para combatirlo. Pero en ningún caso (incluyendo una cohorte de pacientes que fue seguida durante más de treinta años) se registró la aparición de tumores, que tampoco han sido identificados en estudios posteriores [67] . La cuestión de si el SV40 produce o no cáncer en humanos sigue siendo causa de intenso debate [68] [69] .

El mecanismo por el que el SV40 produce tumores en roedores demuestra la inédita polivalencia de este virus, que opta por la vía lítica en su «cliente» habitual (los macacos), pero prefiere la vía lisogénica cuando infecta a otros animales.

La figura 9.5 muestra un retrato de esta familia del Club Veneno. El SV40 es un virus de ADN circular rodeado de una cápsida icosahédrica en la que se encuentran tres proteínas (VP-1, VP-2 y VP-3) . Estas proteínas se producen al final del proceso de infección y de ahí que se denominen «proteínas tardías». El virus se reviste con ellas al escapar de la célula y las utiliza para infectar a otras. En particular, VP-1 se ancla a receptores específicos en la membrana de las células huésped, lo que permite la penetración del patógeno.

El SV40 produce también unas proteínas «tempranas» denominadas antígenos T, que intervienen de manera crítica (y bastante compleja) en el proceso de replicación del virus. Cuando este infecta una célula de su huésped habitual (monos), el proceso que sigue es lítico (ver capítulo 2) y el resultado es la destrucción de la célula. Dicho sea de paso, el SV40 normalmente se comporta en los macacos como un «feo durmiente» que solo se activa en caso de inmunodeficiencia del animal —por ejemplo, cuando el macaco está enfermo del equivalente al SIDA en monos, el SIV—.

Cuando el SV40 invade la célula de un hámster, la secuencia de acontecimientos es muy diferente. Los antígenos T se siguen sintetizando, pero el ADN viral no se replica y no produce proteínas tardías. Por el contrario, el virus estimula a la célula para que esta duplique su genoma. La mayor parte de las veces el fenómeno no tiene mayores consecuencias, pero en raras ocasiones, el cromosoma del SV40 se integra en el ADN de la célula y transcribe el antígeno T, que a su vez estimula continuamente al huésped para que crezca y se duplique. Es decir, en este caso el virus opta por la vía lisogénica, ya que su genoma se duplica con el de la célula. Por desgracia para el organismo, una célula continuamente estimulada para reproducirse es una célula cancerígena que termina en un tumor fatal.

UNA BATALLA CASI GANADA ES UNA DERROTA

En 1992 la polio fue completamente eliminada de Estados Unidos y Canadá. En 1996, la OMS registró menos de 2.200 casos anuales —el año anterior se había vacunado nada menos que a cuatrocientos millones de niños—, y en 2003, menos de ochenta personas, casi todas ellas debidas a reacción a la vacuna. La guerra contra el virus parecía ganada.

Y, sin embargo, la enfermedad todavía no se ha erradicado totalmente. Hay varias circunstancias que dificultan la empresa. La primera, el hecho de que el 75 % de los contagiados son asintomáticos, lo que hace que el virus circule fácilmente. Eso implica que la única forma de eliminarlo es vacunar a toda la población mundial, ya que, a diferencia del virus de la polio, en este caso no es posible «acorralar al enemigo» detectando un brote. El número de asintomáticos es tan alto que no basta con inmunizar a la población local una vez aparecen casos de parálisis. Por otra parte, hay muchas zonas del mundo de difícil acceso, en particular debido a conflictos políticos —por ejemplo, hay amplias zonas en Congo, Pakistán o Afganistán que están esencialmente vedadas a los equipos de la OMS—.

Finalmente, la superstición y la ignorancia siguen derrotándonos. Todavía existen sectores de la población que consideran que la vacuna puede utilizarse como un arma por parte de los malos. Quiénes sean los malos depende de la leyenda favorita de los grupos antivacunas. Estados Unidos y las potencias occidentales han sido invocados en numerosas ocasiones por líderes políticos en países del tercer mundo que se oponían a las vacunas de la OMS, alegando que se trataba de troyanos para expandir el SIDA, o para dejar infértiles a las mujeres. Estas actitudes supersticiosas, que tanto han contribuido a impedir la total erradicación de la fiebre amarilla o la polio, no son exclusivas de países pobres o del tercer mundo. Muchos ciudadanos en España o Estados Unidos temen que la vacuna contra la COVID-19 incluya un chip para controlar a toda la población —el rol del Señor Oscuro que finalmente nos subyugará varía según el club, aunque habitualmente se trata de China, Estados Unidos o Bill Gates— [70] .

Todavía se dan cada año cientos de casos de polio en el mundo, aunque existen los medios para erradicarla totalmente, como ocurrió con la viruela. Pero el mayor enemigo contra esta erradicación total no es el virus, es la superstición y la ignorancia.

10
UNA PLAGA DEL SIGLO XX

SESOS DE MONO VIVO

En 1991, uno de los autores de este libro visitó la República Democrática del Congo (por la época, Zaire). Se trataba de un viaje organizado, que proponía una larga marcha por el macizo del Rwenzori y, de paso, una visita a algunos de los centros turísticos del país, casi todos ellos localizados alrededor de la ciudad de Goma. Aunque lo cierto es que el viaje, de organizado, tenía poco. La agencia turística había contratado la excursión a un curioso personaje, al que llamaremos Eric. Sus padres, ambos belgas, trabajaban en Zaire, donde Eric nació y se crio hasta los veinte años. Cuando nuestro autor lo conoció andaba por los veinticinco y se ganaba la vida como guía en su país natal, pero siempre trabajando para empresas de turismo de aventuras que proporcionaban la considerable logística necesaria para moverse en aquella parte del mundo. Esa era la primera vez que se ocupaba él también de la organización general. El resultado fue un desastre y también una increíble aventura, reflejada en un diario, del que resumimos aquí algunos párrafos.

2 de julio de 1991

8 pm

El Aeropuerto Internacional de Kinsasa. Un pedazo de asfalto, con el sitio justo para que aterrice un avión grande sin estamparse contra la selva que le rodea y un par de chamizos que apenas se tienen en pie. Son las ocho de la tarde. Llevamos aquí desde las once de la mañana. El plan de vuelo pretendía que la conexión a Goma salía a mediodía. Eric asegura que un poco de retraso es normal, pero llevamos nueve horas metidos en un cobertizo asfixiante, sin nada mejor que hacer que matar mosquitos y acabarnos las coca-colas de la única máquina dispensadora a la vista.

11 pm

Parece que el avión no llega hoy. Eric ha organizado que nos trasladen a Kinsasa. A un hotel de lujo, nos ha dicho, muy cerca de la residencia de Mobutu, por lo que también es muy seguro, ya que el dictador tiene a muchos soldados patrullando la zona. Además, está bien conectado, ya que se encuentra al lado de la única carretera asfaltada del país, la que une el aeropuerto con el palacio del gran líder. Alguien ha preguntado si el avión llegará mañana. Eric le ha sonreído como si le hubiera preguntado por la existencia de Dios. «Akuna matata», ha contestado, «seguro que llega». «Pero ¿cómo sabremos cuándo hay que volver al aeropuerto?», ha insistido el otro. Eric ha señalado al cielo con el dedo, una manera muy económica de explicar que nadie espera otro avión en Kinsasa durante los próximos días.

3 de julio

El avión no llega. El hotel de lujo es un antiguo edificio colonial, de la época belga, al que le queda alguna brizna de esplendor, pero por lo demás se está cayendo a trozos. Todo está estropeado, desde la cerradura de las puertas hasta los grifos del lavabo. El colchón de mi cama es un criadero de chinches. Hay mugre por doquier. Pero comparado con el resto de la ciudad, es, efectivamente, un palacio persa. La única forma correcta de describir Kinsasa es como un gran basurero, un basurero en el que crecen chabolas de lata o edificios derruidos similares a termiteros. No se me ocurre un lugar más horrible para vivir en la Tierra.

El avión que nos tenía que transportar a Goma llegó, finalmente, con cuatro días de retraso y la excursión continuó durante mes y medio, atravesando una zona del país que poco tiempo después se bañaría con la sangre de las matanzas tribales. Otro fragmento del diario es relevante para nuestra historia.

5 de agosto

El todoterreno se ha quedado atascado en la carretera, es decir, en el barrizal en el que los chaparrones de la última semana han convertido el camino que cruza la selva. Había un boquete de metro y medio de profundidad, bloqueando el camino. Nos precedían unos franceses con unos cuatro por cuatro equipados para transitar por Marte e incluso así han pasado el bache por los pelos. Nuestro jeep se ha quedado enfangado y hasta que Eric no consiga un remolque estamos varados en un poblado de cien habitantes. Eric ha conseguido que nos habiliten algunas chozas como hotel. La «cama» es una manta echada encima del suelo, pero casi la prefiero al criadero de chinches del hotel de Kinsasa. Nos han preparado una cena buenísima, a base de cabra asada y alubias. El cocinero me ha pedido pilas para poner en marcha el único radiocasete que tienen en la aldea. Afortunadamente, Eric nos aconsejó hacer acopio en Kinsasa y esta noche hemos tenido fiesta después de la cena. El cocinero habla un poco de francés y nos hemos hecho bastante amigos.

7 de agosto

Creo que Eric será el único del grupo que no va a tener pesadillas esta noche. Un poco antes de la hora de la cena ha llegado un grupo de hombres que traían dos monos vivos. Todo el mundo en la aldea parece haber enloquecido a la vez. Han puesto el radiocasete mientras ataban a los pobres animales, ahogando sus chillidos desesperados con la música a todo volumen, y mi amigo el cocinero les ha abierto el cráneo con un machete. Los sesos de mono vivo son un manjar muy apreciado en esta zona y todos estaban invitados a degustarlos, incluso los turistas, aunque me parece que han disfrutado tanto viéndonos enfermar de asco como comiéndose el cerebro crudo de las infelices bestias. Por suerte, el remolque llega mañana. No veo la hora de escaparnos de este infierno.

Hacia 1920, un grupo de cazadores, no muy diferente al que hemos descrito en los párrafos anteriores, sacrificó a uno o más chimpancés en los alrededores de Kinsasa. Se trataba de una práctica común, y posiblemente partes de las víctimas, incluyendo el cerebro, fueron consumidas crudas. Uno de esos chimpancés era portador de un virus llamado SIV (de las siglas en inglés Simian Immunodeficiency Virus) . El SIV, por su parte, provenía de dos especies diferentes de virus, presentes en monos más pequeños (mangabeyes de boina roja, y cercopitecos de nariz blanca), que, a su vez, habían infectado a los chimpancés con dos cepas diferentes de SIV. Estas cepas se fusionaron para formar el SIVcpz, que podía transmitirse entre chimpancés.

Y saltar a los humanos.

EL CLUB DE LAS CUATRO HACHES

Diez años antes del viaje de nuestro autor a Kinsasa, un joven era admitido en el hospital Cedars-Sinai de Los Ángeles. La sintomatología del paciente era singular. Por un lado, presentaba extrañas lesiones en la piel de origen desconocido. Por otro, síndrome de insuficiencia respiratoria. Tras investigar el caso, el doctor David Ho, un joven médico residente, encontró dos enfermedades que no parecían tener nada que ver la una con la otra. La insuficiencia respiratoria era una rara pulmonía debido al protozoo P. carinii y las manchas en la piel a un no menos raro cáncer, denominado sarcoma de Kaposi.

El P. carinii es un bicho oportunista. En condiciones normales se guarda mucho de desafiar a nuestro potente sistema inmune. Pero si ese sistema está seriamente debilitado (una condición que conocemos como inmunodeficiencia), puede infectar los pulmones y producir una fea neumonía. A principios de la década de 1980 esa infección se trataba con isetionato de pentamidina, una droga rara —para la época— que Ho y sus colegas solicitaron al CDC (Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades Infecciosas del que ya hemos hablado), una de cuyas funciones era proporcionar medicamentos de escasa circulación a los centros médicos. ¡En el caso de la pentamidina, el CDC había recibido solo dos peticiones en doce años (entre 1967 y 1979)! Sin embargo, entre septiembre de 1980 y mayo de 1981, el centro registró cinco nuevas solicitudes, entre ellas la de Ho y compañía. Al examinar los datos relativos a los pacientes, aparecieron dos nuevas pistas. Todos ellos vivían en la zona de Los Ángeles y todos ellos eran homosexuales. En junio de 1981, el boletín semanal del CDC publicó una nota describiendo el extraño fenómeno (figura 10.1).

Figura 10.1. Boletín semanal del CDC describiendo los misteriosos casos de infección por P. carinii.

A lo largo de los siguientes meses, los casos de neumonía causada por el P. carinii empezaron a repetirse en conjunción con el sarcoma de Kaposi, que antes solo se daba —raramente— en personas ancianas… y en pacientes con problemas de inmunodeficiencia. El denominador común de todos los pacientes era una clara disfuncionalidad en los linfocitos de tipo T. Como vimos en el capítulo 3, estos pequeños glóbulos blancos derivan su nombre de su lugar favorito de residencia, el órgano llamada timo, que los produce en dos variantes. Las células CD8 T son asesinos programados para reconocer antígenos —esto es, sustancias químicas ajenas al organismo— en la superficie de una célula infectada (por ejemplo, por un virus), en cuyo caso la destruyen sin contemplaciones. Las células CD4 T, por su parte, son «ayudantes» cuya función es activar las células B, convirtiéndolas en fábricas de anticuerpos. Ambas son esenciales para el buen funcionamiento del sistema inmune. A comienzos de 1982 se había establecido la existencia de una nueva enfermedad, conocida como Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida, SIDA (o AIDS, por sus siglas en inglés), informalmente conocida como la enfermedad de las cuatro haches porque parecía afectar sobre todo a heroinómanos, homosexuales, hemofílicos y haitianos.

Si bien el factor de riesgo común entre las prostitutas y los homosexuales era la promiscuidad —lo que apuntaba a que el SIDA se transmitía por vía sexual—, el factor común entre los drogadictos y los hemofílicos apuntaba a la transmisión sanguínea. En el caso de los drogadictos, por el uso compartido de agujas hipodérmicas; en el de los hemofílicos, por la necesidad de transfusiones. Para colmo, se daba la diabólica ironía de que la vía de infección en el caso de los hemofílicos eran los donantes infectados, muchos de ellos homosexuales. La solución propuesta por el CDC —prohibir las donaciones de estos grupos de riesgo— se encontró con el veto frontal de los bancos de sangre, que se beneficiaban del hecho de que la fracción de donantes de sangre entre la población gay era mucho más elevada que la media general y también con la oposición de aquellos que no querían estigmatizar —todavía más— a los homosexuales. Todo esto en un contexto en el que «un puñado de casos» relacionados con la hemofilia traían a todo el mundo sin cuidado. El debate duró hasta 1984 y no se resolvió hasta que el virus del SIDA fue identificado y se puso a punto una técnica para esterilizar el suero utilizado en las transfusiones —esencialmente, una variante de la pasteurización—. Una vez adoptadas estas medidas, el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida desapareció rápidamente entre los hemofílicos. Pero de 1981 a 1984, la mitad de las personas aquejadas de esta terrible enfermedad en Estados Unidos contrajo también el SIDA [71] . Este ejemplo de implacable desprecio a una comunidad inocente de alto riesgo se ha repetido en la crisis actual, en la que se ha permitido una auténtica hecatombe en las residencias de ancianos.

EL VIH

En 1983 Luc Montagnier, Françoise Barré-Sinoussi y Jean-Claude Chermann, tres virólogos que trabajaban en el Instituto Pasteur de París recibieron muestras de un paciente aquejado de una linfadenopatía, es decir, una inflamación de los ganglios linfáticos, que suele estar asociada con una infección. El paciente era un joven homosexual, de ahí la sospecha de que la inflamación pudiera deberse al mismo agente que producía los síntomas que ya hemos comentado. Si se trataba de SIDA, la esperanza de los virólogos era que fuera más fácil aislar el agente infeccioso, en este caso, muy localizado, que en otros donde la enfermedad había dado lugar a la invasión de todo tipo de patógenos oportunistas. Y, de hecho, así fue. El equipo identificó un nuevo tipo de retrovirus (figura 10.2), al que originalmente bautizaron como virus asociado a linfadenopatía (LAV por sus siglas en inglés) y establecieron que el patógeno atacaba y destruía los linfocitos CD4 T, pero no los CD8 T. El descubrimiento propició que Montagnier y Barré-Sinoussi recibieran el premio Nobel en 2008.

Hacia finales de 1983, Robert C. Gallo, un prestigioso virólogo norteamericano que trabajaba en el Instituto Nacional de Salud (NIH, de sus siglas en inglés) norteamericano, consiguió hacer crecer un virus proveniente de pacientes de SIDA en un cultivo de células T. Gallo bautizó a su patógeno con el nombre de HTLV-III. El bicho en cuestión resultó ser hermano mellizo —los virus del SIDA nunca son gemelos por razones que comentaremos más adelante— del LAV de Montagnier, y finalmente ambos fueron rebautizados como Virus de Inmunodeficiencia Humana.

Figura 10.2. Fotografía en el microscopio electrónico del virus del VIH-1 (los circulitos pequeños) brotando de un linfocito en cultivo.

REGRESO A ÁFRICA

Por otra parte, ¿qué hay de la cuarta hache, la de los haitianos? Los mecanismos de transmisión entre las poblaciones sexualmente promiscuas o los hemofílicos han quedado claros, dado que el virus se transmite por ambas vías. ¿Pero qué tenían de especial los habitantes de Haití?

Regresemos a África. En algún momento, hacia 1920, la cepa SIVcpz salta de un chimpancé sacrificado al humano que lo devora. El primer caso confirmado (retroactivamente) de presencia de VIH en sangre se remonta a 1959. El paciente era un individuo que vivía cerca de Kinsasa. Originalmente el virus se mantuvo confinado en Zaire, un país muy atrasado, con escasas conexiones internacionales. A mediados de la década de 1960, sin embargo, muchos haitianos que habían emigrado para trabajar en Zaire regresaron a su isla y se llevaron el virus con ellos. De allí saltó a Estados Unidos, casi una década antes de que fuera descubierto. Hacia 1982, cuando Ho y compañía lo detectan, el virus era endémico en la población haitiana.

LA GUERRA CONTRA LOS MUTANTES

Si no se trata, la infección del VIH resulta una sentencia de muerte a largo plazo. El proceso de infección ocurre en tres etapas y se ilustra en la figura 10.3. Si seguimos la curva en trazo continuo, que muestra cómo evoluciona la carga viral, podemos observar que, a lo largo de las primeras doce semanas tras la infección, la población de virus VIH crece en los pacientes infectados para luego decrecer de nuevo hasta un valor constante. La magnitud de ese valor depende de lo potente que sea el sistema inmune de la persona infectada. Cuanto más fuerte es, más bajo es el nivel residual de virus y más tiempo costará que la infección progrese. Sigue un periodo asintomático, que puede extenderse hasta una década, en la que los niveles de virus se mantienen constantes. Cuanto más bajo es el nivel inicial, más largo es el periodo asintomático. Durante dicho periodo, aunque las personas infectadas gozan aparentemente de buena salud, el virus y el sistema inmune están librando una batalla soterrada, en la que casi, inevitablemente, gana el VIH. Cuando este empieza a doblegar las defensas del paciente, la carga viral crece rápidamente.

La curva discontinua muestra la evolución de linfocitos (células CD4 T), que es exactamente la contraria que la del virus. Durante la fase inicial de infección decrecen marcadamente, luego vuelven a subir y se estabilizan. Ese nivel se mantiene durante un largo periodo sin síntomas. Por último, a medida que la carga viral crece, los niveles de linfocitos decrecen, mostrando la clara correlación entre ambos. Los virus se reproducen a costa de destruir los glóbulos blancos.

Figura 10.3. La gráfica en trazo continuo muestra la carga viral, mientras que la gráfica en trazo discontinuo muestra los niveles de linfocitos en pacientes infectados con el VIH.

El mecanismo es extremadamente siniestro. En las fases iniciales de la infección, el genoma del VIH es bastante uniforme, pero el virus muta rápidamente a medida que se replica, lo que acaba por desbordar al organismo. Desafortunadamente, las máquinas que permiten al sistema inmune adaptarse a nuevos patógenos son los linfocitos CD4, es decir, aquellos que el virus infecta y eventualmente destruye. Así, la carrera armamentística se va inclinando, poco a poco, a favor del VIH. Cuanto más mutantes aparecen, más necesarios son los CD4 para combatirlos, aunque estos cada vez son más escasos debido a que los mutantes los destruyen. El resultado es catastrófico para la persona enferma de SIDA.

EL ASESINO DISCRETO

A lo largo de 2020, el SARS-CoV-2 ha infectado a varios millones de personas y causado cientos de miles de muertes. Nadie ignora que estamos viviendo una terrible pandemia. Pero comparemos los datos con los del VIH en 2019. De acuerdo con la UN-AIDS [72] , 37,9 millones de personas estaban infectadas, hubo 1,7 millones de nuevos contagios y murieron alrededor de 770.000 personas. Según la OMS, un total de 32 millones de personas han muerto de SIDA desde el principio de la pandemia. En términos de vidas humanas, el SARS-CoV-2 es —todavía— un aficionado comparado con el VIH, cuyo macabro récord solo admite comparación, en los últimos cien años, con el del virus de la gripe española.

Sin embargo, a pesar de su espeluznante magnitud, la pandemia está remitiendo lentamente. La figura 10.4 muestra que el pico de infecciones se alcanzó hacia 1996 (3,47 millones) y ha continuado decreciendo desde entonces. El número de muertes en 2004 fue de dos millones y se ha reducido en un tercio en 2019. El número de infectados continúa creciendo, lo que indica que la esperanza de vida de los que contraen la enfermedad es cada vez mayor. Aun así, el número de víctimas de SIDA en 2020 será, muy probablemente, del mismo orden que el de la pandemia que nos aterroriza a todos.

Figura 10.4. Evolución de la pandemia de SIDA.

LA BATALLA CONTRA EL VIH. UNAS TABLAS BASTANTE DUDOSAS

En 1991, ya famoso por sus estudios sobre la replicación del VIH, David Ho recibió una llamada pidiéndole que volase a Los Ángeles para hacerle la prueba del SIDA a un paciente famoso. Se trataba, nada menos, que de Earvin Magic Johnson, la superestrella de Los Angeles Lakers y el jugador de baloncesto más famoso del planeta en la época anterior a Michael Jordan. Magic dio positivo al test y poco después anunció su renuncia a jugar en la liga de baloncesto profesional estadounidense (NBA), pero su caso contribuyó, sin duda, a mitigar el estigma de la enfermedad. Son famosas las declaraciones en las que Johnson aseguraba que siempre estuvo tranquilo, ya que Ho le había asegurado que su vida no corría peligro. El médico tenía buenas razones para ser optimista. Por esa época se estaba desarrollando una nueva generación de antivirales capaces de frenar al virus. La respuesta del VIH ha sido ir mutando para eludir las drogas (ver capítulo 4), y el contraataque de Ho y un ejército de médicos y científicos involucrados en esta brutal batalla ha sido ir aumentando la calidad y complejidad de un «cóctel» de antivirales que a día de hoy han transformado el SIDA de una sentencia de muerte a una enfermedad crónica. Algún optimista podría opinar que, con vacuna o sin ella (y a la hora de escribir estas líneas la vacuna todavía no está disponible, pero podría no estar muy lejana), hemos ganado la batalla al virus.

Pero no es así. Los antivirales están disponibles en los países del primer mundo, pero no al alcance de millones de personas en los países en vías de desarrollo. En 1991, cuando Ho aseguraba a su famoso paciente que los antivirales le mantendrían con buena salud, la pandemia asolaba África y la curva no alcanzaría su pico hasta bien entrada la siguiente década (en 2004). La mayoría de las muertes de 2019 se contabilizan todavía en África. Pretender que hemos ganado, ni de lejos, la batalla al VIH es engañarnos a nosotros mismos. Si acaso podemos aspirar a unas más que dudosas tablas.

11
VÍBORAS

RIÑONES DE CERCOPITECO

Marburg es una ciudad universitaria, situada a unos ochenta kilómetros al norte de Frankfurt. Las guías turísticas la describen, con razón, como «idílica». La atmósfera estudiantil, los románticos castillos, el aire medieval del centro histórico y la suave geografía, traen reminiscencias de los cuentos de hadas de los hermanos Grimm, muchos de ellos inspirados en su paso por la universidad local.

De hecho, la Universidad de Marburg, fundada en 1527, es una de las más antiguas de Alemania. Cuenta con 25.000 estudiantes, a los que hay que añadir más de 7.000 empleados. La población universitaria suma casi la mitad de los 72.000 habitantes de la ciudad.

La Universidad de Marburg tiene un largo e ilustre historial de investigación en medicina y ciencias biológicas. En la década de 1960, una de las actividades desarrolladas en sus laboratorios era la producción de vacunas contra la polio. Como ya vimos en el capítulo 9, estas vacunas se producían en cultivos celulares provenientes de monos del Viejo Mundo, como los macacos. La técnica no estaba exenta de riesgos, como se demostró durante la década de 1950, cuando se produjeron vacunas contaminadas con el virus SV40. La posibilidad de que este virus produjera cáncer en humanos, aunque fue apuntada por numerosos investigadores, nunca se ha confirmado y el episodio quedó relegado a un gran susto sin consecuencias serias.

Mucho más grave sería el episodio que se dio en 1967 en Marburg. Los cultivos usados para la vacuna de la polio procedían de riñones de monos africanos (cercopitecos de cuello verde) importados de Uganda y estaban contaminados con un virus mucho más letal para los humanos que el SV40, bautizado como Marburg marburgvirus . La enfermedad que el patógeno produce se llama enfermedad de Marbug (MVD por sus siglas en inglés) y es un ejemplo escalofriante de un grupo letal de fiebres hemorrágicas, cuyo más conocido ejemplo es el ébola.

En agosto de 1967, tres trabajadores de la planta farmacéutica que producía las vacunas contra la polio ingresaron en el hospital universitario de Marburg con síntomas similares a los de la gripe. Su situación se agravó rápidamente, mostrando el cuadro clínico típico de una intensa infección viral. Dolores musculares, fiebre, inflamación de nodos linfáticos y del bazo, náuseas, descenso de glóbulos blancos y pérdida de plaquetas en sangre. Al cabo de una semana los pacientes tenían llagas por todas partes y sufrían intensas diarreas. A los diez días vomitaban sangre. A las tres semanas estaban, literalmente, despellejados y sangraban por todos los orificios del cuerpo, incluidos los ojos.

En septiembre, los tres casos iniciales se habían convertido en veintitrés, incluyendo algunos que se habían producido entre el personal sanitario que atendía a los enfermos. Otros seis casos se registraron en Fránkfort y dos en Belgrado, relacionados, como veremos, con los de Marburg. En diciembre, siete de los treinta y un enfermos habían fallecido. Para la mayoría de los sobrevivientes los efectos secundarios de la enfermedad fueron devastadores.

La investigación subsiguiente reveló que todos los pacientes iniciales habían estado en contacto con los tejidos de cercopitecos procedentes de Uganda. Los monos habían llegado a Belgrado y parte de ellos fueron enviados a Fránkfort y a Marburg. La mitad de los animales llegaron muertos y los dos casos registrados en Belgrado fueron el del veterinario que realizó la autopsia a varios de los cadáveres y su esposa. Las autopsias, por cierto, revelaron que las pobres bestias habían sufrido las mismas brutales hemorragias que se daban en los humanos. El estudio detallado de la sangre y de los tejidos de los cercopitecos reveló la presencia de un nuevo virus, que sería bautizado con el nombre de la ciudad de Marburg, asociándola para siempre a uno de los monstruos más letales del Club Veneno. El marburgvirus fue el primer ejemplo de la familia conocida como filovirus, cuyo otro miembro más conocido es el ebolavirus.

Figura 11.1. Marburgvirus. A) Fotografía al microscopio electrónico de barrido (SEM) de marburgvirus saliendo de una célula infectada. B) Fotografía SEM de marburgvirus en cultivo, identificado en el exterior de la célula.

La figura 11.1 muestra dos fotografías realizadas con un microscopio electrónico de barrido (SEM) del marburgvirus. La forma del patógeno recuerda la de una culebra. La cápsida helicoidal (en forma de tubo), recubierta con espículas de glicoproteína, es muy resistente a los ataques del sistema inmune. El genoma del virus está escrito en ARN. El virus penetra en el cuerpo humano a través de lesiones en la piel o contacto con las membranas mucosas [73] . La infección ataca en primer lugar al hígado, al bazo y a los nódulos linfáticos, y se disemina rápidamente a otros tejidos. En particular, ataca también a las células del sistema inmune, suprimiendo la efectividad de este y haciendo posible una replicación viral descontrolada. La figura 11.2 muestra la carnicería que el monstruo desata en nuestro organismo. Destroza las células del hígado, provoca el suicidio de los linfocitos, produce necrosis en el epitelio y crea trombos circulatorios, entre otras calamidades. Ciertamente merece un lugar destacado en el panteón de los virus más infames. Más que a una culebra, la forma helicoidal que le caracteriza sugiere la más letal de las víboras.

Figura 11.2. Patogénesis del marburgvirus en humanos. Se muestra tanto la transmisión del virus como su efecto sobre las células del organismo.

AGUA BLANCA

En el viaje por Zaire al que ya nos hemos referido en este libro, el francés servía bastante bien como lingua franca, aunque en el país se hablan más de doscientos idiomas diferentes. Cuatro de ellos —kikongo, lingala, swahili y tshiluba— son oficiales, además del francés.

Una de estas lenguas es el ngbandi, hablada por aproximadamente medio millón de personas, entre las que se contaba el dictador de Zaire por la época de nuestro viaje, Mobutu Sese Seko. En ngbandi, la palabra legbala quiere decir «agua blanca» y denomina un afluente del río Congo situado en el norte del país. Como ocurre muy a menudo en un lugar donde a veces teníamos la impresión de que se hablaba un dialecto diferente en cada aldea, muchos vocablos tienden a afrancesarse. La versión francesa de legbala es ébola.

Nuestro autor nunca visitó la aldea de Yambuku, situada cerca del río Legbala, pero sí otras aldeas similares. Un fragmento de su diario relata su experiencia en una de ellas:

23 de agosto

Eric ha vuelto a equivocarse en sus cálculos. Tendríamos que haber llegado hoy al Parque Virunga, donde nos espera la excursión para visitar a sus famosos gorilas, pero uno de los Land Rover ha vuelto a estropearse y nos vemos obligados a hacer noche por el camino. Por fortuna, hemos conseguido llegar a una aldea antes de que anochezca y, como también viene siendo la norma, nos han recibido con los brazos abiertos.

He hecho amistad con el maestro de la escuela. No debe de ser mucho mayor que yo [74] y su francés es impecable. Se llama Roberto Muamba. Lo primero que ha hecho es pedirme un periódico. «Da igual que estén atrasados —me ha dicho—, lo importante es leer algo, cualquier cosa». Le he preguntado en qué idioma. «Francés si es posible, pero también entiendo inglés, alemán, swahili, lingala y un poco de italiano». He ido a preguntarle a Eric, que se ha puesto a rebuscar en su mochila. Ha sacado una pipa, una brújula, tres bolas de marihuana que le regalaron los pigmeos la semana pasada cuando visitamos su territorio, un pequeño león tallado en marfil, varios bolígrafos —siempre lleva algunos para regalar—, pilas de radiocasete, una navaja, dos balas de revólver, un paquete de chicles, otro de pastillas para la malaria y un libro forrado con papel de estraza, que ha resultado ser Belle du Seigneur, de Albert Cohen. «¿Te vale esto?», me ha dicho, tendiéndomelo sin pestañear. «Es una novela maravillosa —he contestado—, seguro que a Roberto le encanta, pero me sabe mal privarte de ella». Eric me ha echado una de sus sonrisas de dientes blancos y ojos azules, soñadores y siempre algo fumados. «No te apures. La empecé el año pasado, cuando tuve que quedarme en cama un par de semanas por la malaria, pero me aburría un poco. Hablan demasiado».

A Roberto le ha faltado poco para dar volteretas de alegría en el aire cuando le he tendido el libro. Lo primero que ha hecho ha sido reunir a sus alumnos y mostrarles el libro como si se tratara de la Biblia. «Vamos a leer todos los días una página —ha exclamado, para regocijo de los chavales—, y así nos acordaremos mucho tiempo de papá Eric y papá Juan». Han conseguido conmoverme. Incluso Eric se ha conmovido, aunque se lleva buen cuidado en disimularlo.

Mabalo Lokela (a quién sus amigos llamaban Antoine) era maestro en Yambuku y cuesta poco asociarlo al recuerdo de Roberto Muamba. Delgado, nervudo, la piel de color azabache lustroso, las manos grandes, los ojos inmensos y curiosos, la voz de barítono, capaz de metamorfosearse entre el suave francés del Congo y las aristas cortantes del lingala. Pero, sobre todo, una sonrisa cálida, casi constante, que se cambiaba a menudo en risa fácil y ruidosa. Cuesta poco imaginarlo leyendo Belle du Seigneur a sus alumnos, paseando por el chamizo de tierra pisada y caña que hace las veces de escuela, pronunciando con deleite cada sílaba, deteniéndose en cada coma, dramatizando los diálogos como un experimentado actor. Como Roberto, quizás Antoine era un hombre sencillo, ingenuo hasta rayar lo inocente en algunas ocasiones y a la vez un apasionado intelectual, políglota, culto y capaz de apreciar la belleza de las ideas, o exprimir hasta la última gota la poesía del único libro que había llegado a su aldea ese año.

Durante tres noches nuestro autor y Roberto charlaron hasta bien entrada la madrugada, entre trago y trago del veneno local, un tremendo licor denominado arak, no muy diferente en sabor y graduación al alcohol de quemar. El maestro no se cansaba nunca de escuchar los relatos de los viajes de su amigo el turista, al que asediaba con un torrente inagotable de preguntas. Quería saberlo todo sobre las ciudades europeas, las costumbres, los vestidos, la comida, las creencias de los padres blancos. Él, por su parte, apenas había salido de su aldea, en una ocasión para visitar los gorilas en el Virunga, en otra para viajar a Goma. Su excelente francés y su más que pasable cultura la había adquirido atendiendo a una escuela de misioneros belgas en un poblado cercano. Como Roberto, Antoine nunca tuvo mucho tiempo para vacaciones. Una de las pocas de las que disfrutó en su vida —visitando familiares y amigos y participando en un par de improvisadas cacerías—, acabó de manera abrupta, cuando empezó a sentirse enfermo, con síntomas que al principio confundió con la malaria, una dolencia de la que todo el mundo en Zaire —incluyendo nuestro guía Eric— parecía estar afectado.

Antoine acudió a la enfermería que había en la misión de la aldea, a cargo de una orden belga de monjas. Allí le trataron con el remedio usual, la cloroquina, famosa durante los meses de primavera de 2020 por el debate que ha generado su posible uso como fármaco para tratar el SARS-CoV-2 [75] y el posterior descubrimiento de que es ineficaz e incluso peligroso. La inyección pareció surtir efecto al principio, pero al cabo de un par de días la fiebre volvió a subirle de manera descontrolada. Tras la fiebre aparecieron las convulsiones, los vómitos y la diarrea. Siguieron las hemorragias por la boca, los oídos y los ojos. Antoine no tenía malaria. Había contraído la terrible enfermedad que hoy conocemos como ébola.

Figura 11.3. Virus del ébola.

El ebolavirus pertenece a la misma familia de filovirus —las temibles víboras de este relato— que el marburgvirus y produce una enfermedad parecida… Pero todavía más letal. Al igual que su siniestro primo, el virus del ébola, desintegra literalmente los órganos internos de los infortunados en los que se ceba, con una tasa de mortalidad que en la cepa más virulenta pasa del 80 %. Mabalo Lokela fue la primera víctima de la epidemia que se desató en 1976 en la aldea de Yambuku. Una semana después de su muerte, enfermaron su esposa, su hija mayor, su madre y su suegra, todas las cuales lo habían estado cuidando, sin saber que el virus, como el más desalmado de los francotiradores, se aprovecha de la abnegación para propagarse. En total, veintiuna personas, familiares y amigos de Antoine, contrajeron la enfermedad, de los que dieciocho murieron. Una de las pocas supervivientes fue su esposa, Sophie.

Tras los familiares de Antoine siguieron las monjas de la misión, que no tardaron en empezar a perecer, incluyendo las que habían tratado a Lokela. A principios de octubre, los muertos rebasaban el centenar. La enfermedad atacaba sin piedad a niños, hombres fuertes y ancianos, pero parecía cebarse con especial saña en las mujeres jóvenes, muchas de ellas embarazadas. De todos los monstruos que los humanos han encontrado a lo largo de la interminable guerra contra los patógenos posiblemente no existe otro más cruel que el virus del ébola.

Alertados por la madre superiora de la misión, un equipo médico de Kinsasa llegó en helicóptero, tomó muestras de sangre… y se largó a toda prisa. No en vano, el eslogan nacional del Zaire de Mobutu era: «Débrouillez-vous», o sea, «arreglároslas como podáis».

Mientras la enfermedad se extendía a toda la región limítrofe con Yambuku y el número de víctimas aumentaba, otra epidemia se declaraba en la ciudad de Maridi, en el sur de Sudán. Los síntomas de la enfermedad parecían idénticos a la que asolaba Yambuku, algo tremendamente preocupante, dado la considerable distancia entre ambos países. Si se trataba del mismo virus, ¿cómo había conseguido propagarse el patógeno? En 1976 no había contacto alguno entre el sur de Sudán y Zaire. Si el virus había conseguido viajar entre ambos países, ¿qué le impedía propagarse fuera de África y desatar la epidemia más letal de la historia?

JOVEN, VALIENTE Y ALOCADO

La situación era lo bastante alarmante como para que la OMS tomara cartas en el asunto. A lo largo de los meses de octubre y noviembre, muestras de sangre provenientes de víctimas de la enfermedad en Zaire y en Sudán fueron enviadas al Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades en Estados Unidos y a otros laboratorios especializados en el Reino Unido, Francia, Bélgica y Alemania.

El laboratorio belga que recibió las muestras estaba en la Universidad de Amberes, donde trabajaba un joven investigador llamado Peter Piot. El informe que acompañaba a las muestras, selladas herméticamente, aseveraba que podía tratarse de un brote de fiebre amarilla. Piot no dudó en abrir los contenedores y estudiar las muestras, saltándose a la torera las precauciones necesarias para estudiar un posible nuevo patógeno y que hubieran requerido equipamiento de alta seguridad. Pero como el propio Piot reconoció años más tarde, el chaval de la época tenía más valor que sentido común. Si recordamos la historia de los cuatro gringos y la peligrosa ruleta rusa a la que jugaron para descubrir el virus de la fiebre amarilla —Lazear, uno de los héroes de aquella historia, pagaría con su vida la valentía y la locura— no podemos sino concluir que tenía a quién parecerse.

Piot y su colega, Guido van der Gröen realizaron pruebas para determinar si aparecían anticuerpos del virus de la fiebre amarilla, con resultado negativo. También descartaron otras posibilidades como el tifus. Una serie de experimentos subsiguientes con células animales —rápidamente destruidas por unas gotas de la poción envenenada procedente de Zaire— demostraron que el misterioso patógeno que contenían los frascos era altamente letal. Los dos investigadores hicieron todos estos estudios sin tomar ningún tipo de precaución. Fue un auténtico milagro que no se contagiaran.

Finalmente, Piot examinó las muestras al microscopio electrónico, observando patógenos cuya forma recordaba un signo de interrogación «?» (figura 11.3). Claramente se trataba un nuevo tipo de virus que recibiría durante un tiempo el apodo de «????».

Joven, valiente y alocado, Piot se las arregló para ser alistado en el equipo internacional que la OMS envió a Zaire, con el ánimo de resolver el misterio.

JERINGUILLAS Y FUNERALES

No es difícil imaginar al joven, con los mismos pocos años y escaso sentido común que nuestro autor durante su viaje al Zaire, recorriendo las aldeas que rodeaban Yambuku y conversando con los locales hasta altas horas de la madrugada, entre trago y trago de arak. Cada una de esas conversaciones le acercaría un poco más a las costumbres y forma de pensar de una gente que no olvidaría durante el resto de su vida. Piot evocará durante décadas el ruidoso silencio de la jungla, la oscuridad rodeando el fuego en torno al que discurre la conversación, como un monstruo dispuesto a engullir a quien se atreviera a alejarse a dos pasos de la luz, la risa fácil de sus nuevos amigos. Evocará las historias que relatan vidas simples y, sin embargo, tan complejas como la suya, con sus ambiciones y sueños, con sus dolores y miserias, pero siempre más centradas en el aquí y el ahora, siempre vibrantes, siempre valerosas. Evocará, sobre todo, la intensidad de los sentimientos, que su memoria traducirá a colores —el rojo y el azul de las faldas de las muchachas moviéndose al ritmo de la música que suena en el único radiocasete de la aldea—, a olores —cuando regrese a Europa le parecerá deambular por un cementerio de maniquís vitrificados, descoloridos, asépticos—, al contacto de la piel de los niños que se sientan en su regazo y le echan los brazos al cuello. Piot, como tantos otros viajeros antes y después que él, se enamorará perdidamente de un mundo donde la vida vale mucho menos —corta, brutal, a veces, plagada por la enfermedad, la violencia y la incertidumbre— y mucho más —no sabría explicar por qué, excepto cuando evoca esas caderas cimbreantes, esas sonrisas que llenan los rostros, los abrazos de los niños— que en la fría Europa de la que proviene.

Una de aquellas noches, la conversación giró en torno a los funerales de las numerosas víctimas de la plaga. Piot había observado que los funerales solían venir acompañados de rebrotes y pronto comprendió por qué. En Zaire, el contacto entre la gente era continuo, persistente, inevitable. Todo el mundo se tocaba, los hombres se abrazaban para saludarse, los jóvenes se buscaban en cada esquina, las mujeres se besaban y los niños eran lapas pegadas a los adultos o se revolcaban con otros niños. En cada funeral, el dolor estallaba con la misma intensidad con que lo hacía la alegría en cada boda. Nadie intentaba contenerse, nadie esquivaba al difunto o, como mucho lo avistaba de lejos, como en los pulcros velatorios que Piot conocía. Las mujeres lavaban y acicalaban el cadáver, lo besaban y abrazaban sin cesar y, en el proceso, la maligna víbora del ébola se transmitía a través de los fluidos corporales. El protocolo de la OMS para evitar el contagio exige evitar a toda costa el contacto con los infectados y los difuntos (figura 11.4), exactamente lo contrario de lo que ocurría.

El misterio de la incidencia aguda sobre mujeres jóvenes también se desveló durante la misión. Las jóvenes, en edad fértil y a menudo embarazadas, recibían inyecciones de vitamina B 12, usando jeringuillas que rara vez se esterilizaban y que también se utilizaban para extraer muestras de sangre a los pacientes de la enfermedad. De esta forma se establecieron las dos vías principales que el virus había utilizado para propagarse. Irónicamente, la inyección de cloroquina que recibió Mabalo Lokela como inútil remedio, fue un SSE, o evento de propagación masiva en toda regla, ya que esa misma aguja se utilizaría una y otra vez sin esterilizar. Una vez entendidos los mecanismos de propagación, resultó posible abortar la epidemia, imponiendo estrictas medidas de seguridad y la correspondiente cuarentena a todos los afectados.

Figura 11.4. El ébola se transmite primariamente por contacto a través de los fluidos corporales y exige el uso de máxima protección del personal sanitario.

En total, el brote de Yambuku infectó a 318 personas, de las que murieron el 88 %. Muy probablemente la principal razón por la que la epidemia no se propagó más fue la extrema letalidad del virus, demasiado cruel para sus propios intereses. A diferencia de lo que ocurrió en Marbug, el virus no fue bautizado con el nombre de la población donde apareció, quizás porque Piot, que sugirió asignarle el nombre del vecino río Ébola, no podía soportar la idea de estigmatizar para siempre la aldea donde tanto había aprendido de la vida y de la muerte.

El último misterio también se despejó poco después. La epidemia de Sudán se debía también al virus del ébola, pero a una variedad diferente (y menos letal) que la que asoló la aldea de Yambuku. El brote de Sudán contabilizó 284 casos, con una letalidad de «solo» el 53 %.

LA TÉCNICA DEL FRANCOTIRADOR

A lo largo de los últimos cuarenta y cinco años la víbora ha seguido asomando su venenosa cabeza con frecuencia. En 1995, veinte años después del brote original, otro brote en Zaire se cobró aproximadamente las mismas víctimas (315) con una mortalidad similar (81 %). En el año 2000, 425 personas enfermaron en Uganda, con la variedad del virus de Sudán, con una mortalidad del 53 %. Siguieron muchos pequeños brotes hasta que en 2014 se desató una epidemia que haría palidecer por su intensidad a todas las anteriores. También, por primera vez, el virus se extendería, si bien todavía de forma anecdótica, fuera de África.

La extrema letalidad del virus es responsable de que los brotes posteriores a 1976 siguieran, durante décadas, el mismo patrón que la primera erupción. Se contabilizaba un número moderado de casos, cientos a lo sumo, con un porcentaje muy elevado de víctimas y una incidencia bastante local. Era difícil moverse por Zaire y, en general, por toda África en los años noventa. El país contaba con tres aviones, de los cuales uno era propiedad del dictador y los otros dos estaban averiados a menudo. La población de África en 1976 era de 426 millones de personas. Si tomamos en cuenta las aglomeraciones en las grandes ciudades como Kinsasa o Lagos, es fácil comprender que el continente estaba, esencialmente, vacío.

En las últimas décadas la situación ha cambiado para mejor. Las comunicaciones internas han mejorado enormemente y la conexión entre África y el resto del mundo es muchísimo mayor. La población en 2020, con más de 1.300 millones de personas, triplica de sobra la de 1976. Todos estos efectos contribuyen a facilitar la propagación de los virus.

En un reportaje sobre las tácticas de los francotiradores en la guerra serbo-croata, uno de ellos describía a sangre fría la abominable técnica que utilizaba para acabar con toda una familia. «Cuando se ponen a tiro —narraba—, no puedes derribarlos a todos a la vez, así que siempre escojo al niño más pequeño. Procuro que la bala no lo mate, si es posible le disparo en una pierna, para que no pueda moverse, pero sí gritar pidiendo ayuda. El padre o la madre no tardan en aparecer. También procuro no matarlos inmediatamente, para ver si otros se animan. Con esta técnica, a menudo puede despachar familias enteras».

La técnica del ebolavirus es similar a la del francotirador, aunque hay que decir a favor del virus, que carece de conciencia —dónde estaba la que supuestamente informaba al frío asesino de la entrevista es un misterio y una demostración de que, en lo que se refiera a crueldad, no tenemos nada que envidiarle a los virus—. En diciembre de 2013, un niño de dos años, Émile Quamouno, que vivía en la aldea de Meliandou, en la prefectura de Guéckédou, en Guinea, contrajo la enfermedad y murió poco después. Su madre, su abuela y su hermana contrajeron la enfermedad cuidándole y también murieron. A pesar de la larga trayectoria del virus en África, las autoridades locales no identificaron la enfermedad, dándole tiempo a expandirse cómodamente por la aldea de Meliandou, a medida que familiares y amigos se iban poniendo en el punto de mira del monstruo. Algunos de estos enfermos acabaron en el hospital de Guéckédou, donde se contagió un enfermero, que a su vez fue ingresado en el vecino hospital de Macenta, donde infectó a un doctor, que falleció un poco más tarde. El doctor era de la vecina población de Kissidougou, donde ser celebró su funeral, con toda la parafernalia que ya conocemos. De esta manera, el virus empezó a propagarse, con una ventaja. Meliandou está en una zona limítrofe, muy transitada y relativamente bien comunicada, entre Guinea, Liberia y Sierra Leona, lo que facilitó la rápida propagación de la enfermedad en esos tres países.

A mediados de marzo de 2014, los responsables sanitarios de Guinea notificaron a la OMS la existencia de un brote de ébola. En ese momento ya había también casos registrados en Liberia y Sierra Leona.

La primera en reaccionar a la emergencia fue la organización no gubernamental Médicos Sin Fronteras (MSF), premio Nobel de la Paz en 1999, que organizó rápidamente unidades de aislamiento en las zonas más afectadas de Guinea. A pesar de los denodados esfuerzos de la organización, hacia finales de mayo la epidemia se había descontrolado.

Desgraciadamente la OMS reaccionó tarde y mal. Hizo falta esperar a primeros de agosto para que declarara que la epidemia era una Emergencia de Salud Pública Internacional (PHEIC, por sus siglas en inglés), y aun así la respuesta internacional fue muy pobre. El 3 de septiembre el presidente de MSF declaró: «Seis meses después de que empezara la peor epidemia de ébola de la historia, estamos perdiendo la batalla para contenerla». El 26 de septiembre, la OMS declaró que la epidemia era el PHEIC más grave de la historia reciente.

No exageraban. La epidemia sumó muchos más casos que el resto de los brotes de la historia juntos. Según la OMS, 3.811 en Guinea, 10.675 en Liberia, 14.124 en Sierra Leona y un puñado de casos en otros países, incluyendo cuatro en Estados Unidos y uno en España (figura 11.5). En agosto de 2015 la OMS anunció el desarrollo de una vacuna [76] . Es interesante constatar que, aunque la vacuna funciona, todavía no está formalmente aprobada para su uso masivo.

Figura 11.5. Propagación de la epidemia de ébola en 2014.

Hacia finales de 2015, la plaga se había extinguido, dejando tras de sí un reguero de muerte y desesperación que incluyó 22.000 huérfanos. Los efectos económicos sobre África, incluyendo muchas naciones que no habían sufrido la epidemia, también fueron devastadores debido al descenso del comercio, las cancelaciones de vuelos y las fugas de los siempre nerviosos capitales. En muchos aspectos, la propagación del ébola en África a lo largo de 2014 supuso una premonición —con un virus menos infeccioso, pero muchísimo más letal— de la actual pandemia, que ha llegado apenas seis años después. También en el caso del SARS-CoV-2 hemos asistido a una lentitud de respuesta de las organizaciones internacionales —no obstante, como veremos en el capítulo 14, la OMS declaró un PHEIC en el caso del SARS-CoV-2 tan solo un mes después de que las autoridades chinas informaran de la existencia del patógeno— y a actitudes negacionistas por parte de los Gobiernos de muchos países que han complicado, y siguen complicando, el problema sanitario. Pero en 2014, el mundo se limitó a ignorar la escritura en la pared, ya que el problema apenas afectaba a los países «avanzados». Aunque no del todo. El ébola evocó en todo el mundo las peores pesadillas. No es difícil imaginar un escenario en el que un virus con la letalidad del ébola desarrolla la capacidad de propagarse por el aire, volviéndose tan contagioso como el SARS-CoV-2, la viruela o el sarampión. Afortunadamente, la combinación de mutaciones que se necesitarían para que esto ocurriera son bastante improbables [77] .

MURCIÉLAGOS

Cuando un brote de ébola se extingue, el patógeno desaparece, ya que, dada su letalidad, el virus no puede pasar desapercibido en pacientes asintomáticos, como hace el de la polio, o esconderse durante largas temporadas, como tiene por costumbre el VIH. Por tanto, es necesario algún tipo de reservorio animal que le permita saltar a los humanos cada cierto tiempo.

Muy probablemente, tanto el ebolavirus como su pariente, el marburgvirus, utilizan los murciélagos comedores de fruta como reservorio (figura 11.2). Los anticuerpos contra el virus del ébola y de la enfermedad de Marburg se han encontrado en estos animales, que parecen tolerarlos sin sufrir enfermedad alguna, como también ocurre en el caso de los coronavirus (capítulo 13). Por otra parte, tanto los gorilas como los chimpancés padecen versiones del ébola tan letales que la que nos aflige. El patrón de transmisión en los humanos puede involucrar directamente el contacto con murciélagos o el consumir carne de simios enfermos. Curiosamente, el estudio de los genomas de roedores como los hámsteres ha mostrado la presencia de genes fósiles similares a los del virus del ébola [78] . El monstruo no es un recién llegado. Ha estado circulando entre los mamíferos durante millones de años y, de hecho, las ratas de laboratorio —que también poseen genes fósiles del virus en su genoma— han mostrado ser resistentes al ebolavirus, sugiriendo la asombrosa posibilidad de que las especies pueden acabar por integrar en su genoma suficiente información sobre los virus que las parasitan como para inmunizarse contra estos.

Es muy posible que el pequeño Émile se entretuviera jugando en un árbol donde anidan estos animales (de los que hablaremos más en el capítulo 13) y se contagiara con su guano. Un escenario similar puede haber ocurrido para iniciar la actual pandemia, con muchísima más probabilidad que un virus escapado de un laboratorio chino.

De hecho, la transmisión de virus que saltan desde especies animales es una de las causas más probables de la siguiente pandemia. Volveremos sobre este tema más adelante.

12
PLAGAS

LA PERLA DEL MEDITERRÁNEO

Unos ochenta años después de que las llamas consumieran Troya, los marineros fenicios provenientes de la ciudad de Tiro fundaron una colonia en la costa mediterránea, no lejos del estrecho de Gibraltar, rodeándola completamente de una muralla, que dio su nombre a la ciudad. «Recinto cerrado», o Gadir (Cádiz). Los tirios llegaron a aquel lugar remoto de Occidente en busca de metales preciosos, atraídos por la riqueza de la civilización tartésica, que se desarrolló, un milenio antes de nuestra era, en el triángulo formado por las actuales provincias de Huelva, Sevilla y Cádiz, en las riveras del río Tartessos, que los árabes bautizarían luego como Guadalquivir. Gadir se construyó siguiendo el clásico patrón de los asentamientos fenicios, que se erigían típicamente en islas cercanas a la costa, rodeadas de lagunas y, por tanto, fáciles de defender. Los fundadores de la que se conocería durante siglos como la «perla del Mediterráneo», aprovecharon un archipiélago formado por tres islas: las Gadeirai, o «gaditanas», creando un puerto privilegiado. Señora del océano, Gadir era, hace la friolera de tres mil años, una de las capitales del mundo civilizado.

Mil años antes de nuestra era, las ciudades eran todavía lugares fabulosos que casi nadie había pisado. La mayor parte de la población vivía en pequeñas aldeas, sustentándose de la agricultura, el pastoreo y la pesca. En muchos aspectos, la vida fuera de las escasísimas grandes urbes era similar a la de las tribus de cazadores recolectores que merodeaban por la piel de toro desde el final de la última era glacial. Estas bandas de nómadas raras veces superaban el centenar de personas, distribuidas en unas pocas decenas de familias. Los grupos pequeños y los campamentos temporales, por otra parte, no proporcionan condiciones óptimas para la propagación de los patógenos. Imagine el lector al SARS-CoV-2, tratando de extenderse en la España neolítica. Si el brote lograba prender en una de aquellas bandas, es probable que solo consiguiera infectar a un puñado de familias —no había discotecas, bares o manifestaciones a las que acudir, y casi toda la actividad se realizaba al aire libre—. Incluso, en el supuesto de que el virus infectara a todo el grupo, nadie se enteraría. Con un 70 % de asintomáticos y una mortalidad del 1 %, la posible consecuencia sería la muerte de uno o dos ancianos de la tribu, eso sí, rodeado por los suyos y no aislado en una UCI. La banda entera quedaba inmunizada y cuando se cruzara con otra (quizás para asociarse en una gran cacería) el bicho ya habría desaparecido.

Por la época en que las primeras ciudades empezaban a emerger en el Creciente Fértil del Medio Oriente, había menos humanos en el planeta que los que residen hoy en día en dos o tres grandes ciudades, quizás unas pocas decenas de millones. El estilo de vida nómada, la reducida población y la gran dispersión de los núcleos urbanos, garantizaban que la propagación de una epidemia fuera esencialmente imposible. Aunque la vida de estos nómadas no fuera nada fácil, probablemente los patógenos eran el menor de sus problemas y su influencia se reducía a parásitos en la comida o el agua, o virus persistentes, como el del herpes, que se las componen, como ya hemos visto en el capítulo 4, para coexistir de manera más o menos pacífica con sus huéspedes.

Volvamos a la perla del Mediterráneo. Como otras grandes urbes, Gadir podría rondar los 50.000 habitantes en su momento de esplendor, con una economía basada en el comercio y un intenso tráfico marítimo. También, como en otras grandes ciudades, sus habitantes se amontonan en chabolas pequeñas y a menudo insalubres. No hay agua corriente, los mosquitos, chinches, pulgas y garrapatas infectan la zona, no hay alcantarillado, la ciudad está de bote en bote de prostíbulos. Los patógenos lo tienen fácil para propagarse: por el aire, aprovechándose de las aglomeraciones en las viviendas, templos y mercados, por vía oral-fecal, gracias a las pésimas condiciones higiénicas, por vía sexual, echando mano de la prostitución. Otra novedad con respecto a la vida nómada es la convivencia con animales domesticados, que, por supuesto, llevan con ellos su propio zoológico viral. El problema de esta convivencia es que cuando un virus salta de una especie animal a la humana, nuestro sistema inmunitario se encuentra con un auténtico desconocido y tiene grandes problemas para meterlo en cintura.

En estas condiciones, el cólera, la viruela, la malaria, la fiebre amarilla, la sífilis y un largo etcétera, pueden causar estragos entre la población. La perla del Mediterráneo, por tanto, era también un hervidero de patógenos. Todas las grandes ciudades del mundo lo seguirán siendo hasta el siglo XX, y muchas lo son todavía. Pero, aunque el tráfico marítimo en Gadir es importante, el número de grandes ciudades con las que la perla del Mediterráneo está conectada es aún muy reducido. Un brote de viruela puede causar una gran mortandad en la ciudad, pero rara vez se extenderá mucho más allá de sus fuertes murallas. La época de las epidemias ya ha llegado y se va a extender durante los siguientes treinta siglos, pero todavía faltan mil quinientos años para que aparezca la primera —y en muchos aspectos la más terrible hasta el momento— de las pandemias que han asolado a la humanidad.

LA PESTE

La primera aparición histórica de la peste (o plaga) bubónica producida por la bacteria Yersinia pestis (figura 12.1) se produce durante el reinado del emperador bizantino Justiniano I. La enfermedad aparece súbitamente en el 541, en el delta del Nilo y se prolonga a lo largo de doscientos años, en dieciocho oleadas sucesivas que llegan hasta el año 755, fecha en la que desaparece tan misteriosamente como ha surgido.

Se trata, por primera vez en la historia, de una pandemia en toda regla, que se extiende por África, Asia y Europa, causando una mortalidad que se sabe enorme, pero es difícil de cuantificar, dados los escasos documentos históricos de los que se disponen. Los textos, sin embargo, dejan muy claro la magnitud de la catástrofe. El cronista Procopio de Cesarea, un destacado historiador bizantino, la describe como «una pestilencia que estuvo a punto de acabar con la humanidad». Algunos cálculos estiman que la mortalidad total pudo cifrarse entre veinte y cincuenta millones de personas.

La segunda pandemia de peste bubónica, conocida como «la muerte negra» (también como la peste negra), empieza alrededor de 1330, cuando las estepas de Mongolia se llenaron de pulgas infectadas que, a su vez, infectaron legiones de ratas. Ambos vectores se propagaron rápidamente, las pulgas viajando en los cargamentos de pieles y en las mantas de los comerciantes y soldados, las ratas, en caravanas y barcos. La peste se extendió por China, llevándose por delante la mitad de su población (es decir unos sesenta millones de almas) y llegó a Europa en 1347, a bordo de un mercante que atracó en el puerto de Mesina, en Sicilia. Las ratas que viajaban en el barco (y los marineros ya enfermos) se ocuparon de transmitir la enfermedad, que se propagó velozmente por toda la isla y por sus vecinas Córcega y Cerdeña, para luego expandirse por toda Italia y de ahí al resto de Europa. La posición privilegiada de las ciudades italianas como grandes centros neurálgicos del comercio marítimo también las hacía especialmente vulnerables como focos de la plaga. En ese sentido, la globalización del mundo actual ha «democratizado» la propagación de la actual pandemia, que ha prendido en todo el mundo en cuestión de pocos meses, aprovechándose de la densa intercomunicación de la aldea global.

Figura 12.1. Yersinia pestis, la bacteria que produce la peste bubónica.

La Europa que encontró la peste negra era muy diferente de la que ha encontrado la COVID-19. Mientras que esta última ha irrumpido en una sociedad desigual, pero próspera, que dispone de recursos económicos y sociales para hacerle frente —una realidad que a veces se distorsiona dado el alarmismo al que tan aficionados son los medios de comunicación—, la primera se expandió en un continente ya muy debilitado por una serie de catástrofes naturales. Entre 1100 y 1300, la población europea se había duplicado, gracias a un clima relativamente clemente que permitía buenas cosechas, junto con una mejora general de las condiciones de vida de los siervos de la gleba. Hacia 1300, aproximadamente, empieza la llamada «pequeña edad de hielo», que trae un descenso general de las temperaturas y un empeoramiento sustancial de la meteorología. Europa entra un periodo aciago de cambio climático que produce toda una batería de catástrofes: inundaciones, ventiscas, tormentas desatadas, granizo…; se pierden cosechas, los diques de contención revientan, el grano almacenado se arruina, la caza disminuye, los caminos se tornan intransitables. Un escenario apocalíptico, que se prolonga durante la primera década del siglo XIV y culmina con una tremenda hambruna que abarca siete largos años —toda una maldición bíblica que causa millones de muertes— entre 1315 y 1322. La peste negra encuentra una Europa arruinada, habitada por miserables malnutridos, muchos de los cuales se hacinan en ciudades insalubres. La mortalidad subsiguiente no solo es mérito de la tremenda toxicidad de la Yersinia pestis, sino la suma de muchos factores, como una población debilitada, la falta de higiene, el hacinamiento o la ignorancia. Una lección importante que extraemos del estudio de las pandemias que precedieron a la actual es que su desarrollo y consecuencias no pueden explicarse solo en términos del patógeno, sino que dependen en gran medida de la forma en que la sociedad responde a ellas.

Figura 12.2. El médico de la peste.

La respuesta de la sociedad medieval a la plaga, fue, en la mayoría de los casos, completamente inadecuada. Hasta cierto punto, no es de extrañar. Para empezar, nadie sabía las causas de la terrible enfermedad. En el siglo XIV la medicina está todavía anclada en las ideas de Hipócrates y Galeno, que explican la enfermedad en término de desequilibrios en los «humores corporales». El problema con estas «teorías» era su incapacidad para aclarar el hecho de que ese desequilibrio se diera, al mismo tiempo, en miles y miles de personas. Para explicar el contagio masivo (aunque hay que recordar que la noción de contagio no existía, y ni mucho menos la de patógeno) se postulaba que la atmósfera de una determinada población se «corrompía», debido a la fermentación de materia orgánica putrefacta…, de ahí el miedo ancestral a cementerios, antiguos campos de batalla, pantanos y selvas húmedas, es decir, lugares de los que supuestamente emanan «efluvios pestilentes». Curiosamente, la «teoría» de la pestilencia tenía sus méritos preventivos, ya que implicaba que, para estar a salvo, lo mejor era poner tierra de por medio. En el caso de la peste, cuya propagación requiere contacto con infectados o con los vectores de la enfermedad (ratas y pulgas), escapar de las ciudades al campo era una excelente idea (los médicos de la peste, como el de la figura 12.2, también llevaban una protección bastante eficiente, gracias a la misma creencia). Por otra parte, muchos de los que se daban a la fuga llevaban la enfermedad con ellos, a menudo en las pulgas ocultas en sus mantas, lo que contribuía a propagarla. Tristemente, atajar la pandemia era relativamente fácil. Bastaba con protegerse de las ratas y las pulgas y aislar a los enfermos. Pero nadie conocía estos remedios. No solo se carecía del corpus teórico —las venerables ideas de Hipócrates y Galeno eran totalmente erróneas y las alternativas astrológicas que también proliferaron por la época, culpando de la plaga a la incorrecta alineación de los astros, eran todavía peores— sino que tampoco se disponía de la metodología —la capacidad de observar y extraer consecuencias— que permitió a Edward Jenner desarrollar una vacuna contra la viruela mucho antes de que se entendiera la teoría subyacente de los microbios (ver capítulo 5).

En otras palabras, la sociedad medieval carecía del arma esencial disponible hoy en día. El conocimiento científico.

Detengámonos un instante en repasar lo que la ciencia nos dice de la peste. Sabemos que se trata de una enfermedad zoonótica (de origen animal) que circula principalmente entre los roedores y otros animales pequeños y que está provocada por una bacteria, Yersinia pestis, que también puede infectar a los seres humanos.

Sabemos también que existen tres manifestaciones clínicas de la peste en los humanos dependiendo de la vía de infección: bubónica, septicémica y neumónica. Los síntomas comunes en las tres son la aparición repentina de fiebre, escalofríos, dolores de cabeza, dolor del cuerpo, debilitad, vómitos y náusea. La peste bubónica, la forma clínica más común, resulta de la picadura de una pulga infectada. El bacilo de la peste penetra a través de la piel, alcanza el sistema linfático y se propaga hasta el ganglio linfático más cercano, el cual se inflama debido a la proliferación bacteriana. Este ganglio inflamado, denominado bubón (de ahí la palabra peste bubónica), es muy doloroso y puede supurar como una herida abierta en un estado avanzado de la infección. La peste septicémica ocurre cuando la infección se propaga directamente por medio del torrente sanguíneo sin evidencia de un bubón y está asociada a la presencia de la bacteria en la sangre. Puede producirse mediante las picaduras de pulgas infectadas y también del contacto directo con material infectado a través de grietas en la piel. Por último, la peste neumónica o pulmonar es la forma más virulenta y menos común. Típicamente, es causada por la diseminación secundaria de una infección avanzada de la forma bubónica inicial. La peste neumónica primaria suele ocurrir por la inhalación de gotitas infectadas en aerosol y pueden transmitirse de persona a persona sin la intervención de pulgas o animales. Si no es tratada, tiene una tasa de mortalidad muy alta.

Sabemos además cómo tratar la enfermedad, tanto a nivel preventivo como combatiéndola con antibióticos. Disponemos incluso de vacunas contra el patógeno, que se usan infrecuentemente, gracias a la efectividad de los antibióticos. El resultado neto de todo este conocimiento es que la gran plaga que devastó el mundo en la Edad Media está hoy en día prácticamente erradicada —aunque no de forma total debido a los reservorios animales—.

En el siglo XIV no se disponía de este conocimiento y el resultado fue una de las catástrofes más grandes de la historia de la humanidad. El número de víctimas fue exorbitante, un tercio de la población europea, entre veinte y treinta millones de personas, murió entre 1347 y 1350. Un aspecto particularmente aterrorizante —que también hemos vivido con la pandemia actual, aunque el grado de terror sea muy inferior— era la inevitabilidad del desastre. La peste se propagaba lentamente (la bacteria viajaba a pie, a caballo o en carro, o bien en veleros, no en aviones intercontinentales como el actual virus) y las ciudades anticipaban su llegada, tratando en vano de defenderse. Se prohibía la entrada de viajeros, las propiedades de los más ricos se sellaban, se buscaban chivos expiatorios —decenas de miles de judíos fueron asesinados por las turbas enloquecidas— o se recurría a rituales expiatorios, como el de la cofradía de los flagelantes, que se destrozaban a sí mismos a latigazos para purgar los pecados colectivos, a los que cabía atribuir la ira divina y el consiguiente desastre.

Una vez que la plaga se cebaba en una ciudad, la muerte se propagaba mientras hubiera población susceptible, siguiendo el mismo patrón de destrucción de la viruela entre la población azteca. El patógeno se expandía mientras encontrara personas sanas a las que infectar, aprovechándose de sus múltiples vías de transmisión, y no se detenía hasta que la mayor parte de la población contraía la enfermedad. La tasa de mortalidad llegaba al 50 % en las ciudades, donde se manifestaba más a menudo la variante neumónica.

Considere el lector el escenario de desolación que estamos describiendo, con ciudades en las que perecía la mitad de la población. Debido a sus múltiples vectores de propagación (las ratas y las pulgas infectaban tanto las mansiones como las chabolas, medraban por igual en palacios y sacristías, se escondían con la misma facilidad en terciopelo y harapos), la peste atacaba por igual a ricos y a pobres, hombres y mujeres, jóvenes y viejos, curas y pecadores. Cuando la plaga pasaba, dejaba tras de sí cementerios rebosantes de cadáveres y poblaciones arruinadas. No había suficientes campesinos para trabajar la tierra, los caminos estaban cortados, las hambrunas y la ruina remataban a los supervivientes. Aunque la oleada más notoria fue la que se dio entre 1347 y 1350, la pandemia siguió apareciendo, de forma recurrente, durante quinientos años, visitando la maltrecha humanidad pocas décadas, como un demonio hambriento que se cobraba, en cada generación, un horrible tributo de vidas humanas.

Uno de los efectos más fáciles de medir de la plaga fue la forma en que abortó el crecimiento de la población europea —así como el desarrollo económico y cultural, y no hablemos ya del científico— durante cinco largos siglos. Otra de las consecuencias, quizás más sutiles, pero igualmente transformativas, fue su efecto en la religiosidad. Por una parte, la reacción más visible durante la época más cruda de la pandemia fue un aumento de las manifestaciones piadosas —ya hemos visto el ejemplo de los flagelantes—. Por otra, muchos estudiosos opinan que la peste asestó un golpe definitivo a la noción medieval de un Dios omnipotente y bondadoso. ¿Cómo podía una divinidad compasiva permitir semejante carnicería, que no parecía perdonar ni a los inocentes —los niños morían como moscas— ni a los piadosos, que de hecho sucumbían con más facilidad que los egoístas que se daban a la fuga? ¿Cómo explicar que un Dios bueno y todopoderoso permitiera que la plaga aniquilara una ciudad tras otra, matando uno de cada dos de sus habitantes? Es posible que la peste negra proporcionara a la humanidad un argumento de peso para defender la ausencia de Dios.

Al igual que la viruela —y no los conquistadores— acabó con la civilización azteca, la peste negra trastocó el orden feudal en el que se basaba el mundo medieval. El clero perdió una parte sustancial de su prestigio y la ausencia de mano de obra para trabajar la tierra obligaría a los señores feudales a mejorar las condiciones de los siervos de la gleba que pasarían, con el tiempo, de meros esclavos a trabajadores asalariados.

Hay todavía una tercera pandemia de peste, que se desencadena en China en 1855, llega a Hong Kong en 1894 y alcanza más tarde ciudades clave en el comercio marítimo, como Honolulu, Buenos Aires o San Francisco —una vez más resulta imposible evitar que los patógenos viajen con sus huéspedes—. Una característica notable de esta tercera pandemia es que castigó salvajemente a los países del tercer mundo —en particular la India, donde el número de víctimas rondó los 15 millones—, dejando relativamente intactos a Europa y Estados Unidos. La otra gran novedad fue el descubrimiento de las causas de la enfermedad y la compleja relación entre sus vectores. A partir de ese momento, el fin de la peste bubónica como pandemia universal estaba sentenciado. Una vez identificados los mecanismos de transmisión fue posible poner en marcha medidas relativamente sencillas y efectivas, esto es, la eliminación de ratas y pulgas. Fueron estas medidas y no las oraciones, latigazos y pogromos del pasado los que acabaron definitivamente con la plaga.

LA GRIPE ESPAÑOLA

En su espléndida novela Pálido caballo, pálido jinete, Katherine Anne Porter relata la trágica historia de amor de Miranda y Adam, una versión de Romeo y Julieta con un tercer protagonista, el jinete pálido —la muerte— a caballo de un pálido corcel que bien podemos imaginarnos como la devastadora enfermedad que ataca a Miranda. La descripción de su experiencia, mientras se debate entre la vida y la muerte, es intensamente actual —podría haber sido escrita por cualquier enfermo grave de la COVID-19—, quizás por su habilidad para captar la intemporalidad del sufrimiento humano.

El dolor volvió, un dolor terrible y absoluto, que corría por sus venas como fuego de artillería. El hedor de la corrupción llenó sus fosas nasales, el olor enfermizo y dulzón de la carne podrida y el pus. Abrió los ojos y vio luz pálida a través de un basto paño blanco que le cubría la cara. Supo que el olor a muerte estaba en su propio cuerpo y se esforzó en levantar una mano. El paño fue retirado. Vio a la señora Tanner llenar una aguja hipodérmica, con metódicos gestos de experto, y oyó al doctor Hildesheim decir: «Creo que esto funcionará, prueba con otra». La señora Tanner agarró firmemente el brazo de Miranda cerca del hombro y una increíble corriente de agonía se precipitó quemando de nuevo sus venas. Trató de gritar: «Déjenme ir, déjenme ir», pero solo escuchó sonidos incoherentes de animal que sufre.

Miranda —una periodista que trabaja en un periódico local de Denver— ha conocido a Adam, un soldado estacionado allí antes de ser trasladado al frente. Desde el mismo inicio de la historia, el lector adivina que Miranda está incubando la enfermedad, que se manifiesta a la vez que sus sentimientos por Adam. De hecho, descubre que está perdidamente enamorada de él —y que Adam le corresponde— el mismo día que su estado empeora dramáticamente. Adam la cuida durante las primeras horas, hasta que es trasladada de urgencia a un hospital sin poder despedirse de él. Mientras se debate entre la vida y la muerte, llega la noticia del fin de la guerra con la obvia implicación de que Adam no tendrá que combatir. Pero cuando finalmente Miranda se recupera, descubre que la gripe —que posiblemente le ha contagiado ella— ha acabado con la vida de su Romeo.

La novela, basada en la experiencia de la autora, que enfermó de la mal llamada gripe española, ofrece una magistral traducción de las frías cifras científicas —causas, efectos, síntomas, tratamiento, índices de recuperación y mortalidad— al lenguaje del sufrimiento humano. La experiencia de Miranda es sobrecogedora, intensamente personal y a la vez universal, representando la de todos y cada una de las víctimas de las sucesivas plagas que han asolado a la humanidad. Superar la enfermedad, por otra parte, no es suficiente para esquivar el desastre. Miranda pierde a su amado, que sucumbe al mal del que ella ha escapado a duras penas. Irónicamente, lo pierde en el momento en que la Gran Guerra termina. Como muchos otros soldados norteamericanos, Adam escapó de los peligros del combate solo para caer víctima de la pandemia.

El primer caso «oficial» de gripe española (o paciente «cero») se atribuye a Albert Gitchell, un cocinero que se encontraba en el campo militar de Funston, en Kansas. Gitchell fue el primero en visitar la enfermería, aquejado de jaqueca, fiebre y dolor de garganta. Ese mismo día, el número de casos excedía el centenar y a lo largo del mes de marzo de 1918 hubo tantos casos que fue necesario habilitar un hangar para acomodar a los enfermos (figura 12.3).

Funston era uno de los muchos campamentos militares donde se entrenaban los reclutas norteamericanos antes de partir hacia Europa, pero una parte de estos soldados eran destinados a otros campamentos. Un mes más tarde de que se declarara el primer caso, la epidemia se había propagado a todo el Medio Oeste norteamericano y a las ciudades de la Costa Este desde las que embarcaban las tropas. De ahí, se extendió a los puertos franceses, en los que las tropas desembarcaban, y al frente. Sin tomar partido por los bandos en contienda, el virus de la gripe A (ver capítulo 4) se extendió rápidamente a las tropas alemanas. Desde el frente, el patógeno saltó a Francia, Inglaterra y eventualmente a España. Hacia finales de mayo, el rey Alfonso XIII enfermó en Madrid. España era neutral en la Primera Guerra Mundial y no ocultó —a diferencia de las naciones en contienda— la propagación de la pandemia en su territorio. Como consecuencia, la enfermedad que debería haberse denominado «gripe estadounidense» fue mal bautizada como gripe española.

Figura 12.3. Hospital de campaña durante la gripe de 1918.

A finales de mayo la pandemia había llegado a Rusia, África y la India, viajando a una velocidad comparable con la del nuevo coronavirus, lo que da una idea de lo sorprendentemente conectado que estaba ya el planeta en 1918. En junio estaba en China y en Japón y en julio en Australia. Y de repente se desvaneció.

La primera oleada de la gripe española fue relativamente «benigna». Aunque no se tradujo en pánico generalizado interfirió con las operaciones militares, una costumbre que ya hemos visto en otros virus, muy notablemente en el de la fiebre amarilla (ver capítulo 8). Eso sí, el virus, ya lo hemos dicho, no tomó partido y ambos bandos sufrieron sus efectos. Durante la primavera de 1918, más de la mitad de los soldados involucrados en la contienda cayeron enfermos.

A mediados de agosto, llegó la segunda oleada, mucho más letal, con erupciones en ciudades tan dispares como Boston, en Estados Unidos, y Brest, en Francia. De ahí se expandió de nuevo, con la ayuda de los movimientos de tropas. A finales de septiembre, las operaciones militares se habían casi detenido como consecuencia de la pandemia. También en septiembre, el virus se paseaba por la India y en octubre estaba de vuelta en China. El 5 de noviembre, la ciudad de Nueva York declaró oficialmente la segunda ola de la pandemia.

A primeros de noviembre, Miranda conoció a Adam y un poco más tarde enfermó de gripe. El día 11 de noviembre se firmó el armisticio, mientras Miranda deliraba de fiebre. Al llegar diciembre, nuestra heroína se había curado, su enamorado había perecido, junto con otros cincuenta millones de personas, y la segunda ola había pasado. Todavía habría una tercera oleada, en 1919, y posiblemente una cuarta, de menor importancia, en 1920.

En total, enfermaron unos quinientos millones de personas, con una tasa de mortalidad cercana al 10% —muy inferior a la de la viruela, la peste o el ébola, pero muy superior al SARS-CoV-2—. El virus se cobró cuatro veces más vidas que la contienda que había enfrentado a las grandes naciones del mundo y, sin embargo, esa tremenda mortalidad tuvo mucho menos impacto en nuestra memoria colectiva que la que dejó la peste. En parte, no es de extrañar. La plaga fue mucho más extensa en el tiempo, mató a mucha más gente, cambió mucho más el mundo de lo que lo hizo la gripe española, cuyos efectos devastadores, en cierto modo, fueron enmascarados por la obsesión colectiva con la Gran Guerra. Pese a todo llama la atención cómo algunas de las lecciones aprendidas hace cien años fueron totalmente olvidadas. Un ejemplo particularmente interesante es el uso de las mascarillas, que ya se consideraban necesarias en 1918 (ver figura 12.4). Un siglo más tarde, incluso la OMS parecía haber olvidado lo obvio y durante meses los ciudadanos de a pie asistieron atónitos al espectáculo de unas autoridades que pasaron de afirmar categóricamente que las mascarillas no eran necesarias a exigir su uso generalizado [79] .

Figura 12.4. «Usa mascarilla». Ya se sabía en 1918.

Otro fenómeno del que también se hace eco la situación actual, fueron las guerras de propaganda. Los Estados en contienda ocultaron datos, falsearon la realidad y crearon cortinas de humo, tratando de utilizar el virus en beneficio propio. La falta de transparencia —o dicho de otra forma, la falta de respeto por el ciudadano— podía quizás comprenderse en tiempos de guerra, pero es mucho más difícil de justificar hoy en día.

No se nos ocurre mejor forma de cerrar este capítulo que con las líneas finales de Pálido caballo, pálido jinete: «No más guerra, no más plaga, solo el atónito silencio que sigue al cese de la artillería pesada; casas silenciosas, con las cortinas bajadas, calles vacías, la fría, mortecina luz del mañana. Ahora habría tiempo para todo».

TERCERA PARTE
EL VIRUS DE MODA

13
EL INFAME CORONAVIRUS

UNA ESFERA CON PINCHOS

Estos últimos seis meses lo hemos visto tantas veces que se ha convertido en un icono habitual y en un ingrediente de nuestras pesadillas. Las imágenes en falso color del microscopio electrónico y las reconstrucciones por ordenador (figura 13.1) nos muestran una esfera rugosa recubierta de pinchos (la famosa proteína de espícula, de la que hablaremos con detalle en este capítulo). Para algunos, el bicho tiene forma de maza medieval. Otros ven una especie de cabeza monstruosa (no son pocos los que le han dibujado ojos felinos y dientes afilados), hay quien imagina una especie de OVNI. Todos, sin querer, lo suponemos más grande de lo que es, quizás del tamaño de una motita de polvo, pero la realidad es que su tamaño es del orden de una décima de micra, diez veces más pequeño que una bacteria de tipo medio y 200 veces más pequeño que la diminuta hormiga cosechadora (si el bicho tuviera el tamaño de una persona, la hormiga sería tan grande como la Torre Eiffel). Les presentamos a SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2), el virus responsable de la pandemia COVID-19 (Coronavirus Disease-2019). Como su nombre indica, se trata de un miembro de la familia de los coronavirus, uno de los clanes del Club Veneno, que, hasta hace unos veinte años, pasaba completamente desapercibido, a pesar de contar con numerosos miembros. Hay cientos de coronavirus distintos y muy posiblemente miles por descubrir. Una de sus características es que poseen un genoma grande de ARN. Otra, que sin duda el lector apreciará, es que no están especialmente interesados en los humanos, aunque sí en animales con los que interactuamos frecuentemente, incluyendo perros, gatos, caballos, camellos, vacas, cerdos y un largo etcétera de mamíferos, además de muchas aves.

Figura 13.1. El SARS-CoV-2 mostrando su infame proteína de espícula.

Además del SARS-CoV-2, hay otros seis coronavirus conocidos que se propagan en humanos y todos ellos infectan las vías respiratorias, aunque no se limitan solo a estas. Cuatro de ellos producen resfriado común: HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-OC43 y HCoV-HKU1 (HCoV significa coronavirus humano). Nunca dimos excesiva importancia a esta banda, porque, aunque bastante infecciosos, las consecuencias de la infección suelen ser muy leves. Sin embargo, hace algo menos de veinte años, el club coronavirus humano produjo su primer socio peligroso. Se trata del SARS-CoV, causante de la enfermedad SARS (de las siglas en inglés Severe Acute Respiratory Syndrome). Este primo hermano del virus de moda se identificó en 2002-2003, y creó una epidemia que afectó a más de 8.000 personas distribuidas en 26 países (en ese sentido originó una «pequeña pandemia», ya que se extendió mucho geográficamente, pero el número total de casos fue modesto), produciendo una tasa de mortalidad cercana al 10 %, similar a la de la gripe de 1918. En 2012 apareció el segundo delincuente, el MERS-CoV, que causa la enfermedad conocida como MERS (Middle East Respiratory Syndrome), mucho más letal que la del SARS y en la misma liga que la viruela y otros asesinos profesionales, causando un terrorífico 37 % de mortalidad. El SARS-CoV-2 es más sobrio que sus predecesores. Probablemente su tasa de mortalidad se sitúe en torno al 1 % [80] (la letalidad, de acuerdo a los casos confirmados, sería del ~ 4 % [81] pero el número real exige dividir por el número de infectados, mucho menor que el de casos diagnosticados, debido en buena parte a la alta tasa de asintomáticos).

A la vista de lo claramente peligrosos que eran los virus del SARS y el MERS —y de lo rápidamente que el MERS siguió al SARS— no se puede decir que no estuviéramos avisados. Por desgracia, el aviso cayó en saco roto, quizás porque el riesgo era difícil de ignorar al ser los virus asesinos consumados y porque las correspondientes epidemias se atajaron pronto debido a que sus capacidades infecciosas son relativamente bajas.

La actual pandemia, como todo el mundo sabe, ha sido provocada por el SARS-CoV-2, un virus que ha puesto el mundo patas arriba, haciéndose pasar, durante los primeros meses, por un mediocre. Cierto, es infeccioso, pero no tanto como el virus del sarampión. ¿Letal? Mucho menos que el virus de la gripe española, el SARS o el MERS (por no hablar del ébola, que, como vimos en el capítulo 11, es un auténtico asesino en serie). Sin embargo, este discreto ciudadano presenta dos características que lo hacen realmente excepcional y también muy peligroso. La primera es que el nivel de asintomáticos es muy grande, situándose en un rango de entre el 50 y el 75 %, lo que, combinado con una capacidad de infección grande (una persona infectada infecta a otras tres de promedio, como veremos con más detalle en el próximo capítulo), le permite propagarse como un incendio en verano. La segunda es que el rango de la gravedad de la COVID-19 es extremo, ya que varía entre no afectar de manera visible a la persona (los casos asintomáticos) hasta provocar la muerte. Seguramente esta es una de las razones principales por las que cuesta perfilar el peligro de esta enfermedad, que, desgraciadamente, acabará por cobrarse más de un millón de vidas en el planeta.

Una manera efectiva de comunicar el nivel de riesgo que conlleva la COVID-19 es compararla con el riesgo de otras actividades y circunstancias que nos son más familiares. Para ello es útil introducir una unidad: el «micromort», que se define como una probabilidad entre un millón de morir. Un micromort es, aproximadamente, la probabilidad de morir por día por causas no naturales para una persona en un país desarrollado. Es decir, la suma de probabilidades de que nos atropelle un autobús, nos parta un rayo, nos caiga encima una maceta, etcétera, resulta en una lotería para pasar a mejor vida, en la que todos jugamos con una papeleta contra un millón de números cada día. El micromort no es un número muy grande, pero tampoco es insignificante. En España, cada día, alrededor de 50 personas «ganan» esa aciaga lotería. Vivir, después de todo, es un deporte de alto riesgo, incluso en los países avanzados, y hablando de deportes de alto riesgo, saltar en paracaídas, por ejemplo, compra papeletas por importe de siete micromorts.

Pues bien, de acuerdo con cálculos de mortalidad durante el pico de la pandemia, cada habitante de Nueva York (los números son similares para Madrid y otras ciudades muy castigadas por el virus) tenía derecho a 50 micromorts por día, o unos siete saltos en paracaídas. Otra manera de apreciar que no se trata de un riesgo baladí es comparar el riesgo de vivir en Nueva York (o en Madrid) durante el pico de la pandemia con el de estar destinado en un contingente militar en un país peligroso. El peligro del ciudadano promedio en estas ciudades era aproximadamente el doble que el de un soldado de los cascos azules, o el Ejército estadounidense, de servicio en Afganistán. Y esto es solo el riesgo promedio, calculado para toda la población. Una vez que la persona se infecta, el riesgo aumenta estrepitosamente. Si asumimos que la mortalidad entre los infectados es del orden del 1 %, cada positivo PCR obtendría con el diagnóstico un bono por 10.000 micromorts, o un riesgo parecido al de escalar el Everest [82] .

Pero ¿de dónde ha salido el bicho? ¿De un laboratorio chino, como nos repiten machaconamente las teorías de la conspiración y el presidente Donald Trump? Como veremos más adelante la secuencia del genoma de SARS-CoV-2 indica que esta posibilidad es casi despreciable y que es mucho más probable que el origen del coronavirus de moda esté en nuestros viejos conocidos los murciélagos (ver capítulo 11).

D ARE D EVIL

Hace unos 60 millones de años, un pequeño mamífero se las compuso para transformar sus extremidades anteriores en alas. El proceso evolutivo pudo llevar del orden de diez millones de años y pasar por varias etapas, quizás incluyendo la habilidad de planear, como las actuales «ardillas voladoras». En todo caso, los fósiles de hace 52 millones de años nos muestran antepasados de los actuales murciélagos, como el Onychonycteris finneyi [83] , que ya era capaz de volar. Muchas especies modernas han desarrollado otras habilidades extraordinarias: la ecolocalización, esto es, la capacidad de emitir ondas de sonido y registrar su eco, lo que les permite «ver» objetos en la oscuridad (una habilidad parecida a la del personaje de DC Comics, Dare Devil , o Dan Defensor en la versión española) y la magnetorrecepción, que les permite orientarse a partir de las líneas del campo magnético terrestre.

Los murciélagos actuales son miembros del orden Chiroptera , que constituyen el único grupo de mamíferos voladores. Se han identificado más de 1.400 especies de murciélagos y algunas de ellas son extraordinariamente abundantes, con decenas de millones de individuos. Una de cada cinco especies de mamíferos es un murciélago —en lo que a diversidad se refiere solo los superan los roedores—. Colonizan prácticamente todo el planeta, con la excepción de los desiertos más extremos y los casquetes polares. La diferencia en tamaño y variedad es tan impresionante como su elevado número. Los hay diminutos, como el murciélago-abeja (también llamado de hocico de cerdo), que solo mide tres centímetros de longitud y pesa dos gramos (se trata, de hecho, del mamífero más pequeño que existe), y los hay gigantes, como los zorros voladores, que pueden llegar a alcanzar una envergadura de 170 centímetros y pesar dos kilos.

El orden Chiroptera se divide en dos subórdenes: los Megachiroptera o megamurciélagos (los zorros voladores son el arquetipo de estos animales), de gran tamaño y cuya alimentación está basada sobre todo en la fruta, y los pequeños Microchiroptera o micromurciélagos, como el murciélago abeja. Una característica de los insectívoros es que cazan de noche, guiándose por su ecolocalización, de ahí que, como Dare Devil, estén bastante cegatos, en contraste con los megamurciélagos, de hábitos más diurnos, que gozan de excelente visión.

Unas pocas especies de murciélagos no se alimentan de insectos ni de fruta sino de sangre: se trata de los vampiros, que a pesar de ser una apabullante minoría (hay solo tres especies dentro de las 1.400 del orden Chiroptera) son responsables de la pésima reputación de estos prodigiosos animales. El vampiro literario apareció por primera vez en forma de poesía en el siglo XVIII , pero evolucionó rápidamente en la literatura gótica inspirada en la vida de lord Byron (El vampiro, de John Polidori, 1819), Carmilla, la vampira lesbiana de Sheridan Le Fanu (1872), o la obra maestra de Bram Stoker, Drácula (1897), hasta llegar a nuestros días de la mano de Anne Rice (Entrevista con el vampiro, 1976). Los vampiros naturales, que no viven en Transilvania sino en zonas rurales de Centro y Sudamérica, tienen en común con sus primos literarios un envidiable apetito. Se alimentan de sangre, en particular de mamíferos y de aves, convirtiéndose, ocasionalmente, en una peste para la ganadería. Una prueba de su voracidad es que pueden doblar su peso cuando se alimentan, por lo que han desarrollado técnicas especiales de despegue mediante saltos que les permite echar a volar con sobrecarga de peso.

Como es de recibo, los vampiros trabajan de noche. Con la oscuridad salen de sus nidos, en huecos de árboles o bien en cuevas. Vuelan usando su particular sistema de radar y detectan a sus presas con sensores de calor (los vampiros también han inventado los detectores de infrarrojos). Dicho sea de paso, no tienen problema alguno en chuparle la sangre a los humanos si se tercia. Su técnica consiste en efectuar un fino corte con sus incisivos —sin despertar a su víctima— y chupar de la herida a sus anchas, gracias a un potente anticoagulante en su saliva. Pues bien, curiosamente, ese anticoagulante ha sido utilizado para desarrollar una droga usada para tratar pacientes de enfermedades cerebrovasculares [84] .

CORONAVIRUS

Otra razón, esta mucho más reciente, por la que los murciélagos gozan de mala reputación es que les achacamos el «transmitirnos» toda una serie de enfermedades víricas, desde el ébola (ver capítulo 11) hasta el SARS-CoV-2. Naturalmente, los murciélagos no tienen interés alguno en facilitar esa transmisión, que además es muy improbable. Y, sin embargo, ocurre. Veamos cómo.

Un análisis genético comparativo de las secuencias del genoma del SARS-CoV-2 demuestra que su pariente más cercano son coronavirus de murciélagos, quienes, por otra parte, alojan a una variedad enorme de patógenos pertenecientes a esta familia, la inmensa mayoría todavía por identificar. En particular hay un grupo de unas 160 especies de micromurciélagos, pertenecientes al género Rhinolophus, que constituyen el reservorio natural de cientos, y probablemente miles, de coronavirus distintos [85] . El nombre Rhinolophus —murciélagos de hocico de herradura, ver figura 13.2— proviene de la forma de su nariz, que se ha adaptado para servir como antena para un finísimo sentido de ecolocalización.

Los coronavirus de Rhinolophus están adaptados para infectar solo a estos murciélagos, lo que hace extremadamente difícil que puedan replicarse en otras especies. Sin embargo, análisis serológicos de los habitantes del condado de Jinning en China, que viven muy cerca de los hábitats de estos animales e interaccionan frecuentemente con ellos —refugiándose en sus cuevas para protegerse de la lluvia o recogiendo el guano que utilizan como fertilizante—, muestran que aproximadamente el 3 % de la población tiene anticuerpos que indican su exposición a múltiples coronavirus [86] . Seguramente estos anticuerpos son huellas de infecciones fallidas por invasores no adaptados a humanos. Pero no olvidemos que si damos suficientes máquinas de escribir a suficientes chimpancés, uno de ellos acabará por teclear un drama de Shakespeare. Cuando decenas de miles de personas se exponen a millones de murciélagos, alguien puede encontrarse con el número ganador (o deberíamos decir perdedor) en la difícil lotería de la transmisión zoonótica. Y basta una infección con éxito entre cientos de millones de infecciones fallidas para disparar una epidemia.

Figura 13.2. Rhinolophus (murciélago de hocico de herradura) saliendo a cenar.

El origen evolutivo exacto del SARS-CoV-2 parece estar en la especie Rhinolophus affinis. Este murciélago es infectado por RaTG13, un coronavirus muy similar (96 % del genoma es idéntico) al SARS-CoV-2 humano. Los análisis comparativos de los genomas de coronavirus de Rhinolophus nos enseñan otro dato importante: la parte de la proteína de espícula que permite la unión del SARS-CoV-2 a los receptores de las células humanas está presente en muchos de los coronavirus que infectan a Rhinolophus ,lo que sugiere que otros virus provenientes de la extensa reserva disponible en los murciélagos podrían adquirir en el futuro la capacidad de infectar a humanos sin pasar necesariamente por especies intermedias (ver figura 13.3) [87] . La escritura está en la pared, más nos vale no ignorarla.

Figura 13.3. Reservorios animales y vías de transmisión de los coronavirus humanos.

¿Por qué son los murciélagos el reservorio natural de coronavirus? Una posibilidad atractiva es su estilo de vida: son sociales y se alojan en cuevas donde alcanzan elevadísimas densidades de población; gracias a su capacidad de volar son extraordinariamente móviles y además son muy longevos, lo que permite que los virus puedan propagarse con facilidad en la población. Pero como han evolucionado con ellos a través de millones de años se han adaptado para tolerarlos sin que les produzcan enfermedades graves. Son compañeros de viaje, como los virus TTV o del herpes en humanos (ver capítulo 4).

LLAVES Y CERRADURAS

La característica más llamativa del SARS-CoV-2 (y, de hecho, de todos los coronavirus) es el abrigo de glicoproteínas con forma de espícula (spike en inglés) que al microscopio electrónico recuerdan la corona solar —de ahí el origen del nombre coronavirus—, tal como podemos apreciar en la figura 13.1. Pues bien, la glicoproteína de espícula es la llave que utiliza el invasor para penetrar en las células humanas. Durante la presente pandemia, sabemos que el virus ya ha evolucionado, aumentando su capacidad infectiva. Desde marzo de 2020 la llamada mutación G (D614G, sustitución de ácido aspártico por glicina en aminoácido 614) en la proteína de espícula se ha convertido en la forma dominante en la pandemia [88] .

SARS-CoV-2 y otros coronavirus (MERS-CoV, HCoV-NL63 y el primer SARS-CoV) manipulan una serie de proteínas que están en la superficie de células epiteliales en las vías respiratorias y, por tanto, presentan un blanco fácil para virus propagados por micro-gotas en aerosoles de aire. En concreto, la proteína de espícula del SARS-CoV-2 se une a una proteína receptora llamada ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2) en la célula humana permitiendo su anclaje y fusión con la membrana celular y la posterior liberación del ARN viral. Para que este proceso se complete con éxito, SARS-CoV-2 utiliza otras dos proteínas de la célula humana (llamadas furina y TMPRSS2), que cortan a espícula, lo que a su vez induce un cambio en su estructura que permite el proceso de anclaje con ACE2 y fusión con la membrana celular (figura 13.4) [89] . Furina y TMPRSS2 son ejemplos de un tipo de encimas llamadas proteasas, cuya misión es cortar otras proteínas en sitios determinados por las secuencias de aminoácidos para modificar su estructura y función.

Tanto ACE2, como furina y TMPRSS2 son abundantes en las células que recubren las vías respiratorias y los pulmones y, por consiguiente, fácilmente accesibles por el virus. De hecho, estudios detallados (por hibridación de ARN in situ) de la abundancia del receptor ACE2 muestran que la proteína es muy abundante en el epitelio de la nariz y su concentración va disminuyendo progresivamente en los epitelios pulmonares distales reproduciendo el gradiente de infección por SARS-CoV-2 [90] .

Pero el COVID-19 es mucho más que un síndrome respiratorio. Los médicos de las unidades de cuidados intensivos de cualquier hospital del mundo son testigos directos de las otras complicaciones de la enfermedad, que incluyen patologías cardiacas, hepáticas, renales, oculares, dermatológicas, gastrointestinales, del sistema nervioso, etc. Pues bien, el hecho de que el receptor ACE2 esté presente en muchos de estos tejidos extra-pulmonares, así como en el endotelio venoso y arterial de gran parte de estos órganos, sugiere que el virus se aprovecha de la existencia de una puerta de entrada para infectar a dichos órganos, causándoles daños que se traducen en las patologías observadas en muchos pacientes [91] .

Figura 13.4. Anclaje y penetración del SARS-CoV-2 en la célula huésped. TMPRSS2, una proteasa celular, corta la proteína de espícula del coronavirus y le permite anclarse a ACE2, el receptor de la célula, para la posterior fusión y penetración de la membrana celular.

No conocemos todavía, a la hora de escribir estas líneas (verano de 2020) las consecuencias a largo plazo de estas otras patologías, pero no podemos descartar que algunas dejen secuelas, particularmente en tejidos no renovables como el sistema nervioso. La buena noticia es que sabemos que algunas son reversibles; por ejemplo, un porcentaje alto de pacientes de COVID-19 sufren anosmia (pérdida del sentido del olfato) pero el efecto es temporal y los pacientes recuperan el olfato de manera relativamente rápida después de superar la enfermedad. Existe una explicación para ello. La cerradura utilizada por el virus para penetrar las células (el receptor ACE2 y también la proteasa TMPRSS2) se expresan en las células del epitelio olfativo que proporcionan apoyo y sustento a las neuronas, pero no en las neuronas mismas, que quedan intactas, de tal manera que una vez que la infección pasa, pueden recuperar su función. Las complicaciones serían seguramente más graves, y la recuperación más lenta, si fuesen las neuronas las directamente afectadas como ocurre en el caso de otras infecciones víricas del epitelio olfativo [92] .

Una patología particularmente severa observada en pacientes de COVID-19 es la respuesta anormal y excesiva del sistema inmune conocida como «tormenta de citoquinas». Como vimos en el capítulo 3, las citoquinas son moléculas que actúan como mensajeros y cuya misión es enviar instrucciones al ejército de élite que el sistema inmune moviliza para combatir al enemigo. Cuando las citoquinas son escasas, la defensa se debilita y el virus avanza, pero si hay demasiadas, las órdenes a las tropas se vuelven confusas y caóticas, lo que resulta en un contraataque excesivamente agresivo que destruye demasiadas células propias, en su obsesión por atajar la infección. Por suerte, es posible diagnosticar rápidamente esta respuesta descontrolada mediante un análisis de sangre, lo que aumenta las probabilidades de una prognosis favorable de la enfermedad. Como veremos más adelante existe al menos una droga efectiva que mejora la prognosis de los pacientes aquejados de este grave síndrome. Una pregunta que todavía no sabemos contestar es por qué el sistema inmune de algunas personas reacciona a la infección del virus descontroladamente y no de manera eficaz, como es el caso de la mayoría de los infectados.

LA LOTERÍA DE BABILONIA

Al igual que el narrador del magistral relato La lotería en Babilonia, de J. L. Borges, millones de personas en todo el mundo han conocido esa incertidumbre que supuestamente ignoraban los griegos. El virus de moda ha impuesto su particular versión de la lotería de Babilonia, en la que los afortunados ni siquiera presentan síntomas, otros muchos no pasan de un episodio comparable al de un resfriado común y unos pocos sacan la papeleta marcada que les condena a una enfermedad muy grave que requiere cuidados intensivos prolongados y a veces el uso de un ventilador. Como hemos visto, en uno de cada cien casos de promedio, la COVID-19 es mortal.

Una característica de la COVID-19 es el hecho de que la mortalidad aumenta de manera prácticamente lineal con la edad [93] , tal como se muestra en la figura 13.5. Si nos fijamos en el panel superior, por ejemplo, podemos observar que el número de fatalidades por millón de habitantes pasa de ser del orden de 10 para personas de 30 años de edad (que juegan, por tanto, a la lotería de micromort con diez papeletas), a 100 para personas de 50 años y 1.000 para personas de 70. En otras palabras, cada veinte años el número de micromorts aumenta por un orden de magnitud. Así, mientras que un chaval de 20 años no se arriesga más allá de un salto en paracaídas, el riesgo de una persona de 80 (sobre todo si tiene patologías adicionales) se aproxima al de los pilotos de las fuerzas aéreas inglesas en una misión de bombardeo sobre suelo alemán durante la Segunda Guerra Mundial [94] . La figura 13.5 también muestra que la probabilidad de muerte es mayor en hombres que en mujeres.

Figura 13.5. Tasa de mortalidad por millón de habitantes de la COVID-19 en función de la edad.

Sin embargo, la papeleta fatídica de la lotería de Babilonia también puede tocarle a las personas jóvenes, como bien sabe el personal sanitario de los hospitales y el de las casas funerarias. Diez micromort no es demasiado, pero hay otra manera de ver los números que asusta más. Diez muertes por millón, para personas de 30 años, implica que en España, con una población de casi 50 millones de habitantes, habría que lamentar 1.500 víctimas jóvenes, suficientes para llenar una morgue. Incluso en casos raros, de niños menores de cinco años afectados, se ha descrito un síndrome parecido a la enfermedad de Kawasaki, que puede ser fatal y ataca múltiples órganos afectados por una respuesta inflamatoria anormal similar a la tormenta de citoquinas característica de la COVID-19 [95] .

Los datos epidemiológicos también nos muestran que factores socioeconómicos como la pobreza y la discriminación racial tienen una importancia fundamental, siendo los segmentos menos favorecidos de la población los más susceptibles a la enfermedad. Los episodios del pasado verano nos han mostrado la dramática situación de los inmigrantes que acuden cada año a nuestro país a trabajar como temporeros en el sector hortofrutícola. No hay nada nuevo en las condiciones de hacinación, escasa higiene, falta de medios de protección y poca atención sanitaria que tienen que sufrir, pero en tiempos de pandemia, estas condiciones, ya de por sí repudiables, se tornan en un grave riesgo para su salud (y también en una fábrica de brotes, provocando el miedo en una acomodada población que, en otro caso, ignoraría la existencia de estas personas). En Estados Unidos la probabilidad de infección para latinos o afroamericanos es tres veces mayor y la de muerte dos veces mayor que para los blancos [96] . Además, las papeletas desafortunadas de la lotería de Babilonia tocan mucho más a menudo a personas aquejadas de otros factores de riesgo, como la diabetes tipo 2, la obesidad, enfermedades cardiovasculares y enfermedades crónicas del pulmón como asma o enfisema [97] , que también están asociadas a factores socioeconómicos.

En resumen, como también es el caso de otras enfermedades, la variabilidad y los datos epidemiológicos sugieren que una combinación de factores ambientales y genéticos contribuyen a que unas personas sean más susceptibles que otras a padecer la COVID-19 en su forma más grave. Naturalmente identificar estos factores es el objetivo principal de numerosos programas de investigación dirigidos a prevenir la enfermedad y a desarrollar terapias contra ella.

Una posibilidad intrigante es que los sistemas inmunes de algunas personas estén mejor preparados para combatir el virus que el de otras, debido a que hayan estado expuestos a infecciones de otros coronavirus humanos genéticamente relacionados con el SARS-CoV-2. Esta posibilidad, aunque especulativa, está apoyada por el descubrimiento de que hay células del sistema inmune preparadas para atacar el SARS-CoV-2 en algunas personas no previamente expuestas al patógeno. Estas células son nuestros ya conocidos linfocitos T citotóxicos, o asesinos de élite con permiso para matar células infectadas (ver capítulo 3). Investigaciones recientes han demostrado que el 35 % de las personas estudiadas —las cuales nunca habían sido infectadas por el SARS-CoV-2— poseían, sin embargo, linfocitos T que reconocían a la glicoproteína de espícula de este, así como a las espículas de otros dos coronavirus humanos, HCoV-229E y HCoV-OC43 [98] .

Este sorprendente descubrimiento es importante porque podría explicar, al menos en parte, la variabilidad de la gravedad de la COVID-19. Recordemos que estos otros coronavirus humanos causan resfriados comunes, por tanto, individuos más expuestos a ellos tendrían relativa inmunidad proporcionada por la memoria de sus linfocitos T.

Esta hipótesis tiene un precedente en la historia de nuestro amigo Edward Jenner y la vacuna de la viruela (ver capítulo 5). Recordemos que Jenner se dio cuenta de que las personas afectadas de viruela vacuna no sufrían las devastadoras consecuencias de la viruela humana, lo que le llevó a inventar, de manera totalmente empírica, la primera vacuna basada en virus debilitados. Pues bien, parece probable que la exposición a otros coronavirus humanos esté jugando el mismo rol hoy día que la exposición a la viruela vacuna a finales del siglo XVIII . Quizás, a dos siglos y dos décadas de distancia, el gran descubrimiento de Jenner nos esté dando pistas para entender la COVID-19.

LA VENGANZA DE LOS NEANDERTALES

Con la excepción del sexo, los factores genéticos que contribuyen a una mayor o menor susceptibilidad de padecer la COVID-19 en su forma más grave son, de momento, más misteriosos; aunque, sin duda, ese misterio se irá disipando a medida que las investigaciones en curso empiecen a revelar los genes implicados en la reacción a la enfermedad. De hecho, ya tenemos algunas pistas.

Un estudio basado en el seguimiento clínico a 500.000 individuos en el Reino Unido (UK Biobank) ha proporcionado una de las primeras sorpresas. Las personas que poseen ApoEe4, una variante genética de ApoE que confiere el mayor riesgo conocido a la enfermedad neurodegenerativa de Alzheimer, presentan también un riesgo elevado de contraer la COVID-19 de forma grave [99] . ApoE es una proteína cuya función está relacionada con el metabolismo y transporte de lípidos, pero los mecanismos por los que confiere riesgo al Alzheimer o a la COVID-19 están todavía por descifrar. Conviene hacer notar, sin embargo, que ApoE también tiene funciones relacionadas con el sistema inmune [100] .

Otra sorpresa proviene de un estudio genético realizado en pacientes graves en España e Italia. Los investigadores encontraron dos regiones del genoma significativamente asociadas a casos graves de la COVID-19. Una en el cromosoma 3 apunta a un grupo de seis genes, entre los que hay tres con funciones potencialmente relevantes a la enfermedad. El primero, SLC6A20, porque su función está relacionada con la de ACE2, la cerradura o puerta que utiliza el virus para invadir las células huésped. Los otros dos, CCR9 y CXCR6, porque funcionan como receptores de citoquinas, los mensajeros del sistema inmune [101] .

Todo el mundo tiene esos seis genes en la misma región del cromosoma 3. Lo que diferencia a estos pacientes graves es que tienen una variante genética (haplotipo) de esta región cromosómica que les confiere el riesgo de contraer la variante grave de la COVID-19. La enorme sorpresa surgió de un análisis posterior indagando el origen evolutivo de esta variante. Los investigadores de este segundo estudio descubrieron que este haplotipo lo heredamos hace unos 50.000 años de nuestros parientes, los neandertales [102] .

Hace cincuenta milenios, las dos especies convivieron en Eurasia y nuestro código genético nos informa de la existencia de cierto número de Romeos y Julietas, lo bastante efectivos desde el punto de vista evolutivo (nada nos cuesta también imaginarlos enamorados) como para propagar al genoma de los sapiens una parte del genoma neandertal, antes de que nuestros robustos primos se extinguieran, probablemente con nuestra ayuda, hace unos 37.000 años.

Figura 13.6. Esqueleto de Neandertal.

Nuestro genoma (excepto el de poblaciones africanas, que no interaccionaron con los neandertales) contiene un porcentaje pequeño (entre el 1 y el 2 %) de genes de origen neandertal. Este escaso porcentaje se debe, probablemente, a que la mayoría de los genes neardentales acabaron siendo perjudiciales para los humanos modernos o disminuyeron su capacidad de tener hijos. Pero los que conservamos en nuestro genoma, probablemente nos proporcionaron una ventaja evolutiva. Por ejemplo, un receptor hormonal presente en un tercio de las mujeres europeas está asociado con mayor fertilidad y menos abortos espontáneos [103] . Otros genes neandertales parecen habernos ofrecido ventajas en la guerra interminable contra los virus [104] .

Por tanto, los genes de nuestros parientes que confieren riesgo a la COVID-19 también nos han debido de ser útiles. Nos quedan dos misterios interesantísimos por descifrar que están relacionados entre sí: qué beneficio nos han proporcionado estos genes y por qué en este caso, como si de una venganza largamente planeada por los neandertales se tratara, se han vuelto contra nosotros.

CÓMO DERROTAR AL ENEMIGO

La mejor respuesta, como hemos visto una y otra vez a lo largo de este libro, es: con una vacuna.

Una pequeña recapitulación vine a cuento. Refirámonos de nuevo a Edward Jenner, quien da con la primera hace poco más de 220 años. Si reflexionamos sobre el hecho de que las primeras epidemias de viruela estaban ya documentadas en el Egipto de los faraones, hace más de 3.000 años —y quizás se remonten mucho más atrás en el tiempo, hasta las primeras grandes ciudades del Creciente Fértil, que empiezan a emerger cien siglos antes de nuestra era—, es fácil convencernos de que, en la guerra contra los patógenos, hemos estado casi siempre desprotegidos, dependiendo exclusivamente de nuestro sistema inmune. El trabajo de Jenner lo cambia todo. Por primera vez en la Historia, los humanos disponían de un arma efectiva, aunque todavía ignoraban cómo funcionaba. La vacuna de Jenner está basada en virus debilitados (los virus de la viruela vacuna), pero ni nuestro héroe ni nadie a principios del siglo XIX sabía lo que era un virus. Habría de pasar casi un siglo hasta que Pasteur, en 1885, probara una nueva vacuna, esta vez contra la rabia, basada en virus inactivados. Y harían falta otros 70 años, rayando ya 1955, para que Salk primero y después Sabin, consiguieran dos vacunas (basadas respectivamente en virus inactivados y debilitados) contra la polio.

Sesenta y cinco años más tarde, asistimos a un esfuerzo histórico sin precedentes para desarrollar una vacuna contra el SARS-CoV-2 que nos proteja de la COVID-19. Esta carrera involucra a miles de científicos y supone una inversión de miles de millones de euros. Solo en la primera mitad de 2020 este esfuerzo se ha traducido en decenas de miles de artículos publicados en revistas científicas sobre la enfermedad y sobre el virus que la produce, así como en cientos de ensayos clínicos en Estados Unidos y otros países.

Pero la vacuna no es el único recurso del que puede echar mano la ciencia moderna para enfrentarse al virus. Hay toda una batería de armas que se están desarrollando al mismo tiempo. Muchas de ellas se basan en interferir, de un modo u otro, con el proceso de replicación del virus, ya sea inactivándolo antes de que penetre en las células del organismo o bien estropeando los mecanismos que utiliza para producir copias de sí mismo.

Como ya hemos visto, SARS-CoV-2 utiliza espícula como llave para anclarse y penetrar en sus huéspedes. La figura 13.7 nos recuerda lo que ocurre una vez que lo hace.

El código genético del virus de moda es una cadena de ARN cuya función, una vez liberada en el interior de la célula es, para empezar, replicarse en tantas copias como sea posible —cada copia de ARN constituye la «semilla» de una nueva partícula viral—. Además, el ARN invasor produce copias parciales de sí mismo. Estos fragmentos de ARN sirven como libro de instrucciones para elaborar las proteínas que las partículas virales necesitan.

Figura 13.7. Ciclo de replicación del SARS-CoV-2.

Las fábricas de proteínas no son otras que los ribosomas de la célula secuestrada. Los virus de ADN (por ejemplo, los herpesvirus del capítulo 4) necesitan transcribir primero su ADN a ARN para después traducir el ARN a proteínas en los ribosomas. Los virus de ARN, por su parte, pueden saltarse un paso en la cadena de producción y hacer que los ribosomas lean directamente su código genético (paso 2 en la figura 13.7). Por otro lado, un virus de ADN puede usar la máquina de copiar material genético de las células huésped (un tipo de proteína llamada polimerasa). En cambio, sus primos de ARN tienen que fabricar su propia máquina, ya que las polimerasas de la célula huésped están especializadas en copiar genomas de ADN, mientras que ellos necesitan copiar genomas de ARN.

El SARS-CoV-2 lleva en su código genético las instrucciones para fabricar su propia polimerasa en los ribosomas (paso 3 en la figura 13.7). Una vez fabricada, la polimerasa viral empieza a producir no solo las múltiples copias del genoma viral necesarias para su replicación, sino también los fragmentos necesarios para fabricar las proteínas que los nuevos virus van a necesitar (pasos 4 a 8 en la figura 13.7). Un elemento clave de todo el proceso es que las nuevas proteínas incluyen más polimerasas, que, a su vez, se unen al ciclo de producción vírica.

Durante todo este proceso, que se repite miles y miles de veces, pueden originarse errores de copia, que son mucho más numerosos en el caso de los virus de ARN que en el de los de ADN. Por otra parte, el virus de moda es todo un innovador, ya que está equipado con una proteína especializada en corregir errores de copia. Se trata de una encima (su nombre de guerra es exoribunucleasa o ExoN ) capaz de eliminar el nucleótido equivocado, lo que permite que la polimerasa tenga otra oportunidad de insertar el elemento correcto.

IMPOSTORES

Los impostores, más conocidos como antivirales, son un conjunto de fármacos cuyo denominador común es atacar directamente distintos puntos débiles del virus. La investigación y el desarrollo de antivirales efectivos es esencial en la lucha contra el SARS-CoV-2, con independencia del éxito que tengamos con las vacunas. En el mejor de los casos, si conseguimos vacunas altamente efectivas serán necesarios para combatir infecciones en personas no vacunadas o que no están bien protegidas. En el escenario más pesimista, si las vacunas fracasan o producen baja inmunidad, los antivirales serían esenciales.

Una característica importante de los antivirales es que se pueden usar en combinación. Es decir, un cóctel de antivirales puede ser efectivo cuando el virus consigue escapar al efecto de cada uno por separado, como ya vimos en el caso del SIDA (capítulo 10).

Una categoría de drogas antivirales la constituyen las moléculas capaces de suplantar a los nucleótidos que componen el ARN viral (en el capítulo 4 vimos un ejemplo de estas moléculas, el aciclovir). Estos impostores se incorporan a las cadenas de ARN que fabrican las polimerasas, interrumpiendo con ello el proceso de copia y replicación. Por otra parte, el SARS-CoV-2 puede remediar, gracias al corrector de copias ExoN, las discordancias que los intrusos introducen en sus cadenas de ARN, lo que le permite burlar a la mayoría de los antivirales actuales. Una excepción parece ser el remdesivir, un análogo de la adenosina capaz de evadir la acción de ExoN. La droga parece dar resultados esperanzadores. Por ejemplo, en un reciente ensayo clínico, doblemente ciego —recordemos que se trata de un ensayo en el que ni los pacientes ni los médicos que administran la droga saben si se trata del medicamento o de un placebo—, el remdesivir aceleró modestamente la recuperación de pacientes con COVID-19 moderado o grave, aunque no se pudo establecer si también redujo la mortalidad [105] .

Otras potenciales drogas antivirales van dirigidas contra las proteasas del virus. Recordemos que una proteasa es un tipo de encima que descompone ciertas proteínas en unidades más pequeñas. La proteasa Mpro corta proteínas —llamadas precursoras— en otras más pequeñas que se unen al material genético del virus para formar una nueva copia. Los inhibidores de la proteasa bloquean esta acción fundamental e impiden la multiplicación del SARS-CoV-2. Además, la Mpro es muy diferente a las proteasas humanas, lo que la convierte en una atractiva diana terapéutica [106] .

EL ATAQUE DE LOS CLONES

El plasma sanguíneo de pacientes recientemente recuperados (o «plasma de convalecientes», PC) se ha usado de forma esporádica para combatir la COVID-19. La idea es que el PC contiene anticuerpos desarrollados por individuos que han superado la enfermedad y, por tanto, puede conferir una inmunización pasiva que pueda lograr protección a corto plazo. El problema es que es difícil obtener PC en cantidades suficientes y la concentración de anticuerpos suele ser baja, lo que dificulta su uso terapéutico de manera generalizada. Por estas razones, hasta el momento no se han podido hacer ensayos clínicos capaces de determinar su eficacia.

Una alternativa mucho más eficiente y atractiva es obtener el componente activo del plasma, esto es, los anticuerpos monoclonales —es decir, anticuerpos idénticos clonados a partir de una misma célula madre—, capaces de neutralizar el virus, y producirlo en grandes cantidades usando tecnologías de ADN recombinante. Esta estrategia ya ha tenido éxito [107] y es la que está siguiendo uno de los protagonistas de este libro, David Ho, quien, como el lector recordará (ver capítulo 10), contribuyó de manera decisiva a contener al VIH. Empezando con cinco pacientes graves que consiguieron recuperarse, Ho y su equipo identificaron 61 anticuerpos monoclonales contra el SARS-CoV-2, de entre los cuales seleccionaron nueve que lo neutralizan con extraordinaria potencia. A continuación, demostraron que la parte del virus reconocida por estos anticuerpos monoclonales (llamada epítopo) está en la proteína de espícula [108] . Muy posiblemente, el doctor Ho haya dado en el clavo una vez más, demostrando que el sistema inmunitario es capaz de producir potentes anticuerpos contra la llave del virus. Pero, además, este importante trabajo podría abrir la puerta a la producción de anticuerpos monoclonales de forma masiva con fines terapéuticos.

NAVEGAR CONTRA LA TORMENTA

Como ya hemos visto, la infección de SARS-CoV-2 puede causar una respuesta inflamatoria descontrolada (la «tormenta de citoquinas») que en los pulmones evoluciona hacia un síndrome respiratorio. En los casos graves asociados a mortalidad, este síndrome se caracteriza por hipoxemia (disminución anormal de la presión parcial de oxígeno en la sangre arterial), edema pulmonar e infiltración de células del sistema inmune en el pulmón.

Esta patología pulmonar sugiere la posibilidad de utilizar tratamientos con fármacos antiinflamatorios. El primer éxito se obtuvo con la dexametasona, un glucocorticoide usado ampliamente para combatir enfermedades inflamatorias y autoinmunes que es capaz de reducir la mortalidad en el caso de pacientes graves que necesitan oxígeno o el uso de un ventilador, aunque no se observaron beneficios en pacientes que no necesitan asistencia respiratoria [109] .

Una estrategia potencialmente interesante para administrar distintos tipos de antivirales a las vías respiratorias y mucosas pulmonares es usar virus adeno-asociados (AAV por sus siglas en inglés) como vehículo. Estos virus, que pertenecen a la familia de «compañeros de viaje» (ver capítulo 4), están muy extendidos en poblaciones humanas, pero no asociados a ninguna patología. Además, ya se ha comprobado su seguridad en numerosos ensayos clínicos en humanos. Como veremos a continuación, los AAV también se están utilizando en el desarrollo de algunas vacunas contra el SARS-CoV-2.

VACUNAS

La carrera para producir una vacuna contra el SARS-CoV-2 comenzó en enero de 2020, cuando se publicó el genoma del virus. Desde entonces, y hasta el momento de escribir este libro, verano de 2020, investigadores de todo el mundo trabajan desarrollando unas 170 vacunas distintas [110] a una velocidad sin precedentes. Como hemos visto en capítulos anteriores, el desarrollo e implantación de vacunas eficaces contra los virus de la viruela, la polio, la fiebre amarilla o el ébola ha llevado décadas. Es posible que el colosal esfuerzo realizado en la situación actual resulte en una vacuna que podría estar disponible a lo largo de 2021. Aunque es difícil ser a la vez optimistas y cautos, la situación así lo requiere. En apoyo de la actitud optimista están las investigaciones que demostraron la existencia de potentes anticuerpos neutralizantes en algunos pacientes de la COVID-19 [111] .

Entre las numerosísimas vacunas en distintos estadios de desarrollo habrá muchas que no conseguirán pasar todos los controles necesarios para demostrar su eficacia y seguridad y, por tanto, fracasarán. Otras ofrecerán resultados ambiguos; por ejemplo, inmunidad parcial o efectos secundarios no deseables. Pero algunas podrían tener éxito estimulando el sistema inmune para producir anticuerpos efectivos contra el virus sin producir efectos secundarios significativos. Es clave que la presión política y social, así como los intereses económicos, no interfieran con los rigurosos estudios clínicos indispensables para desarrollar la vacuna apropiada.

Estos son los pasos típicos por los que tiene que pasar una vacuna durante su desarrollo:

1. Ensayos preclínicos: se prueba la vacuna en animales para establecer que produce una respuesta inmune.

2. Ensayos clínicos fase I: se prueba la vacuna en un número reducido de personas con el objetivo principal de averiguar si es segura y también para experimentar con distintas dosis y confirmar que estimula el sistema inmunitario.

3. Ensayos clínicos fase II: se administra la vacuna a cientos de personas incluyendo diversos grupos (niños, personas mayores, hombres, mujeres) para determinar si actúa de manera similar o diferente en esos grupos. En esta fase también se amplían los estudios sobre su seguridad y la estimulación del sistema inmune.

4. Ensayos clínicos fase III: se administra la vacuna a muchos miles de voluntarios y a continuación se comprueba cuántos se infectan, comparándolos con otros voluntarios que reciben un placebo. Estos ensayos, que deben ser doblemente ciegos, establecen si la vacuna ofrece protección efectiva contra el virus. Por ejemplo, la Administración de Medicamentos y Alimentos norteamericana (FDA por sus siglas en inglés) ha dictaminado que la vacuna contra el SARS-CoV-2 tendría que proteger como mínimo a un 50 % de los vacunados para ser considerada efectiva.

5. Aprobación: los reguladores en cada país evalúan los resultados del ensayo clínico y deciden si le dan el visto bueno o no. En casos graves de pandemia como la COVID-19 puede haber una autorización de emergencia antes de la aprobación formal.

No olvidemos que Salk y Sabin, los héroes de la polio, probaron sus respectivas vacunas en decenas de miles de personas —y eventualmente en millones—. Superar todas esas pruebas requirió mucho tiempo y esfuerzo, pero resultó en vacunas muy eficaces y seguras. El intenso y acelerado esfuerzo actual debe mirarse en ese espejo.

ESTRATEGIAS DE COMBATE

En último término, el objetivo de la vacuna es inducir al organismo a producir anticuerpos capaces de neutralizar el virus (figura 13.8) sin exponerlo al ataque brutal del patógeno. Para conseguir este objetivo se están utilizando seis abordajes distintos que mostramos en la figura 13.9 y que se dividen en dos grandes estrategias.

La primera de estas estrategias consiste en inyectar versiones modificadas del virus para inducir una respuesta del sistema inmune. Estas versiones modificadas pueden ser virus debilitados (siguiendo el ejemplo de Jenner y Sabin), virus inactivados (como hicieron Pasteur y Salk) o incluso fragmentos de virus, generalmente proteínas. De hecho, la mayoría de las vacunas actualmente en desarrollo utilizan esta última técnica, escogiendo como diana para el sistema inmune una parte de la glicoproteína de espícula del SARS-CoV-2.

Figura 13.8. El objetivo de la mayoría de las vacunas contra el SARS-CoV-2 es producir anticuerpos capaces de neutralizar el virus uniéndose a la proteína de espícula.

La segunda estrategia consiste en utilizar genes del virus (como los que codifican espícula) e insertarlos en un «vehículo seguro», que puede ser un plásmido de ADN o de ARN o bien un «virus seguro», incapaz de infectarnos, como los virus adeno-asociados, AAV, a los que nos hemos referido antes. Este tipo de vacunas ha demostrado su eficacia protegiendo monos (macacos) del SARS-CoV-2 [112] .

Figura 13.9. Distintas estrategias para la vacuna contra el SARS-CoV-2.

La diversidad de estrategias y técnicas, la rapidez de reacción y el conocimiento necesario para ejecutar todos estos complicados procesos son el producto de avances científicos sin los cuales estaríamos tan desprotegidos frente a este poderoso y sutil enemigo como lo han estado incontables generaciones de humanos a lo largo de nuestra historia.

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CRÓNICA DE UNA PANDEMIA ANUNCIADA

SOLO ES UNA EPIDEMIA EN CHINA

En una entrevista publicada en La Voz de Galicia [113] , Antoni Trilla, responsable del área de Medicina Preventiva del Hospital Clínic de Barcelona, contestaba a la pregunta «¿No se está desmadrando demasiado todo lo que rodea al coronavirus» con un categórico: «Absolutamente. Solo es una epidemia en China y, aunque no se descarta que pueda haber brotes puntuales en otros países, lo que tenemos que hacer los demás es estar vigilantes y, si se produce algún caso, identificarlo y aislarlo. Nada más».

La entrevista se concedía el 16 de febrero de 2020. Declaraciones similares a la prensa se reproducían en Estados Unidos y otros países occidentales. Un mes y medio antes, un test PCR realizado a un paciente ingresado en el Hospital Jinyintan de Wuhan, en China, aquejado de una grave neumonía, confirmaba que el causante de la enfermedad era un nuevo tipo de coronavirus, que sería bautizado como SARS-CoV-2, para diferenciarlo del SARS-CoV (ver capítulo anterior), el virus que causa la grave enfermedad conocida como SARS.

El 30 de diciembre de 2019, Li Wenliang, un oftalmólogo que trabajaba en el Hospital Central de Wuhan, alertó a sus colegas de la existencia de un número inexplicablemente alto de neumonías. La respuesta por parte de la policía China no se hizo esperar. Li se llevó una reprimenda y fue obligado a callarse la boca por las bravas [114] . Entre tanto, el posible origen del nuevo coronavirus se trazó en un mercado de animales en Wuhan, que fue cerrado el 1 de enero.

A pesar del celo con que la policía de Wuhan hizo callar al pobre oftalmólogo, las autoridades sanitarias chinas informaron inmediatamente a la OMS de la situación. El 3 de enero, se reportaron 44 nuevos casos, de los cuales 11 presentaban síntomas de severa neumonía. El 5 de enero, la OMS notificó formalmente la existencia de una epidemia en Wuhan. El 12 de enero, científicos chinos publicaron el genoma completo del SARS-CoV-2. El 13 de enero se confirmó el primer caso fuera de China.

Es responsabilidad de la OMS, frente a una situación de posible pandemia, declarar una Emergencia de Salud Pública Internacional, o PHEIC. Unos años antes, en 2014, la respuesta al último brote de ébola por parte de la OMS había sido muy tardía, como vimos en el capítulo 11. Los primeros casos se notificaron en diciembre de 2013 y la Organización Internacional de la Salud necesitó ocho meses para declarar un PHEIC (el 8 de agosto), cuando Médicos Sin Fronteras y otras ONG llevaban meses peleando contra la pandemia. En el caso del SARS-CoV-2, la OMS declaró un PHEIC tan solo un mes después de recibir la primera notificación (el 30 de enero de 2020). Dada la extraordinaria importancia y gravedad de la declaración de Emergencia de Salud Pública Internacional, un mes no parece un tiempo extraordinariamente largo, a pesar de las críticas del presidente de Estados Unidos, Donald Trump [115] .

El 23 de enero, las autoridades chinas decretaron el encierro domiciliario de la población de Wuhan, poniendo en cuarentena a cerca de treinta y seis millones de personas. Pero para entonces ya había casos identificados en Japón, Corea del Sur, Estados Unidos, Canadá, Nepal, Hong Kong y Singapur. La distribución de estos casos seguía, por cierto, el mapa de conexiones aéreas entre Wuhan y el resto del mundo. El SARS-CoV-2 ha sido el virus de la Historia que ha viajado de manera más eficiente, usando preferentemente el transporte aéreo.

El 24 de enero se identificaban casos en Francia, el 27 en Alemania y el 31 en el Reino Unido. La gravedad de la situación era obvia a mediados de febrero, cuando Trilla concedió su entrevista. A primeros de marzo la epidemia se extendía como un incendio por Italia. En España no se decretó el estado de alarma hasta el 14 de marzo, cuando el virus ya campaba a sus anchas por nuestro país.

El número de muertes reconocidas oficialmente en España (a día 1 de agosto de 2020) es de 28.432, pero estimaciones más fiables (ver figura 14.1) basadas en el exceso observado de mortalidad registrado durante esas fechas arrojan una cantidad de víctimas cercana a las 45.000. En un artículo reciente se estiman 44.868 fatalidades [116] .

Se ha debatido mucho en España si las manifestaciones feministas del 8 de marzo pudieron tener un impacto en la rápida propagación del nuevo coronavirus en nuestro país. La respuesta parece contradecir la intuición. A pesar de las grandes concentraciones que se dieron ese día, es muy posible que suefecto no fuera especialmente significativo [117] . Hay una explicación simple para este resultado sorprendente. Ese mismo día (y el de antes y el de después) estaban ocurriendo todo tipo de acontecimientos (desde misas hasta partidos de fútbol pasando por mascletás) donde la tasa [118] de propagación del virus [119] era semejante. No es que no se produjeran contagios durante las manifestaciones, es que, en esa semana crucial, se estaban produciendo contagios en todos los ámbitos.

Figura 14.1. Número de defunciones en España6 obtenidos a partir de las cifras de exceso de mortalidad, o MoMo7.

Una pregunta mucho más relevante sería cuántas muertes se habrían evitado si se hubiera decretado el confinamiento cuando ya era obvio a todas luces que la situación era gravísima. Consideremos dos escenarios, uno de gran previsión, en el que el país se hubiera cerrado quince días antes (a finales de febrero, cuando ya se sabía que la epidemia estaba descontrolada en Italia), y otro de previsión moderada, en el que se procede al confinamiento seis días antes (cerrando el 8 de marzo en lugar del 14).

Para calcular cuántas víctimas nos habríamos ahorrado, tenemos que hacer antes un pequeño inciso para hablar de la fábula que nos legó el enciclopedista Ibn Khallikan.

AJEDREZ, TRIGO Y EXPONENCIALES

La leyenda del tablero de ajedrez [120] puede enunciarse así: como premio por enseñarle el noble juego, el rey Sheram ofreció al sabio Sissa la recompensa que este quisiera pedirle. Sissa pidió un grano de trigo por la primera casilla, dos por la segunda, cuatro por la tercera y así sucesivamente, hasta completar los 64 recuadros. El rey accedió de inmediato, no sin ofenderse, en alguna de las variantes del cuento, por los exiguos honorarios que Sissa le solicitaba. ¡Ay! Al intentar reunir la suma acordada descubrió que no había bastante trigo en su reino para pagar al sabio.

Es fácil calcular la cantidad que Sissa pedía. Si recorremos las casillas, numerándolas del 1 al 64, en la primera obtenemos 1 grano de trigo. En la segunda, 1 x 2, en la tercera, 1 x 2 x 2 (o lo que es lo mismo, 4, que también podemos escribir como 22), en la cuarta 1 x 2 x 2 x 2 (o sea, 8 = 23)… y en la 64, deberíamos recibir 1 x 2 x 2x … = 263 granos. El cálculo de la cantidad total de trigo arroja que el sabio pedía la suma de las cosechas mundiales planetarias (modernas) durante un milenio.

Si algo caracteriza a la función exponencial es su capacidad para desbordar nuestra intuición. Entendemos fácilmente funciones que aumentan a un ritmo constante (por ejemplo, una línea recta), pero una función que aumenta de forma proporcional a su valor (esto es, una exponencial) nos confunde rápidamente. Pero las pandemias se propagan, en su fase inicial, siguiendo leyes exponenciales. Nuestra falta de comprensión se traduce en tragedias humanas.

UNA TRAGEDIA INNECESARIA

En términos de una enfermedad infecciosa, la leyenda del tablero de ajedrez se traduce así: el primer paciente infectado contagia, durante el periodo que es infeccioso, a cierto número de personas, R0 (llamamos a esta cantidad número de reproducción básica). La gripe de 1918 tenía un valor de R0 cercano a 2 (1,8) y, por tanto, crecía como la exponencial del tablero de ajedrez. La gripe A que nos dio un buen susto en 2009 tenía R0 ~ 1,5, mientras que para la gripe estacional R0 ~ 1,3 (ambas crecían más despacio). Pues bien, en el caso de la COVID-19 puede ser R0 ~ 3. Es decir, cada persona infectada contagia en promedio a otras tres y, por lo tanto, la progresión de la exponencial (3, 9, 27, 81…) es mucho más veloz que la del tablero de ajedrez (2, 4, 8, 16…).

La figura 14.2 nos muestra una comparación entre simulaciones de brotes epidémicos que se propagan con la velocidad de la COVID-19, la gripe española, la gripe A de 2009 y la gripe estacional. Observe el lector que algunos brotes no «prenden» —en particular, en el caso de las gripes con R0 más bajo— y que algunos brotes crecen más rápidamente que otros. Estos efectos tienen que ver con las variables azarosas del proceso de contagio. R0 es un promedio, pero el comportamiento de los individuos es tan diferente que algunos caen muy por debajo de ese promedio (muchos no contagian en absoluto) y otros muy por encima (son los famosos «propagadores masivos», o superspreaders, si usamos el término inglés de moda, individuos que pueden contagiar ellos solitos a decenas de personas). Es decir, el valor de R0 puede reducirse cambiando el comportamiento de los infectados, de ahí la enorme importancia de llevar mascarillas y mantener la distancia social.

Figura 14.2. Simulaciones de brotes epidémicos correspondientes a diferentes valores de R0.

La variedad en cada brote nos explica algunos fenómenos como los que se vieron a lo largo del verano en España. Dada su naturaleza variable, un brote puede prender en Madrid más rápido que en Barcelona o en Sevilla, resultando, sobre todo, en los primeros días, en cifras muy diferentes de contagiados en dos ciudades de poblaciones y características sanitarias similares. Pero el gráfico también nos muestra que los brotes que prenden crecen cada vez más rápido. Si nos fijamos en la escala vertical veremos que, en el caso de la COVID-19, el número absoluto de casos para el mismo tiempo de propagación es muchísimo mayor.

En otras palabras, el SARS-CoV-2 se caracteriza por una capacidad de infectar muy superior a la de las gripes a las que estamos habituados, incluyendo la de 1918. A primeros de marzo, el número de casos en España se doblaba cada tres días, aproximadamente. Por tanto, en quince días, el número de casos se dobló cinco veces sucesivas, o sea, aproximadamente un factor 30. Eso quiere decir que, si el confinamiento se hubiera aplicado quince días antes, el número de contagios habría sido un factor 30 inferior. Por otra parte, el número de víctimas es proporcional al número total de contagios (del orden del 1 %), y si estos hubieran disminuido por un factor de 30 el número de defunciones habría disminuido por el mismo factor. ¿El resultado? Habríamos tenido 1.500 fatalidades, en lugar de 45.000. En el segundo escenario (seis días antes), el número de contagios se duplica dos veces, esto es, un factor 4. Habríamos tenido que lamentar unas 11.000 víctimas.

Obviamente, el cálculo que ofrecemos aquí es muy aproximado. Una parte importante de la mortalidad ocurrió en las residencias de ancianos, cuyas dantescas condiciones podrían haberse dado incluso con un cierre temprano del país. Pero las cifras ilustran el punto que queremos recalcar. La tragedia que hemos sufrido podía haberse evitado, al menos en parte. Había suficiente información para ello. Es más, el PHEIC de la OMS se lanzó el 30 de enero. Nada cuesta imaginar que al día siguiente los expertos sanitarios hubieran urgido a la población a llevar mascarilla, en todo momento, como medida preventiva. De hecho, su uso podría haberse impuesto por ley. ¿Habría sido complicado? Quizás. ¿Habría encontrado alguna resistencia social? Puede que sí. Pero una población «alarmada» a la que se le explica claramente el riesgo que corre reacciona de manera sorprendentemente disciplinada, como pudimos ver el pasado verano, donde las mascarillas se llevaban junto con el bañador, a pesar de los cuarenta grados de la canícula estival.

Claro que quizás podría alegarse que no había suficientes mascarillas en el mercado y que las que había era necesario guardarlas para los sanitarios. Tampoco eso es excusa. Es posible manufacturar mascarillas caseras, que hubieran hecho su labor preventiva si todo el mundo las llevaba. Las mascarillas —y la necesidad de usarlas— son tan viejas como la gripe de 1918, por lo menos.

Es probable que tomando fuertes medidas preventivas (ver figura 12.4) desde principios de febrero (mascarillas, distancia social, obligación de mantener grupos pequeños, aislamiento voluntario de personas con riesgo, etcétera), el R0 efectivo del patógeno se hubiera podido reducir de 3 a un valor cercano a 1. Sin duda muchas de estas medidas habrían afectado a la economía y sin duda las complicaciones habrían sido numerosas. Pero si las medidas hubieran llegado muy pronto, la exponencial no habría tenido tiempo de crecer salvajemente como lo hizo (para cuando empezó el confinamiento, el número real de infectados excedía el millón de personas [121] , algo que tampoco reconocen las cifras oficiales) y, por tanto, hubiera hecho falta menos tiempo para reducir el número de contagios. El resumen de todo esto es: con medidas firmes y tempranas se habría podido controlar el virus más pronto, con muchas menos muertes y con menor impacto en la economía . La tragedia que hemos vivido en España podría haberse, sino evitado completamente, al menos sí mitigado en gran parte.

MAL DE MUCHOS

¿Qué ocurrió en otros países? Francia decretó el encierro el 17 de marzo y Alemania el 22. El de Francia fue menos estricto que el de España y el de Alemania menos estricto que el de Francia. A pesar de eso, la caída del PIB en España ha sido muy superior a la de estos países y a la de Italia [122] . Claramente la dicotomía entre economía y salud hay que tomarla con un grano de sal. En España y en Italia se impusieron medidas muy drásticas, de comparable intensidad y duración, pero el impacto en la economía española, muy dependiente del turismo y los servicios, ha sido mucho mayor que en la italiana. También en el caso de Francia y Alemania la economía ha sufrido un varapalo menor. No obstante, en mayor o menor medida, todos los países europeos han sufrido los efectos devastadores de la pandemia, y por razones similares. No estábamos lo bastante preparados para abordarla. Quizás 20 años no es nada, como reza el tango, pero 100 (el tiempo que nos separa de la gripe española) ha sido, claramente, suficiente para olvidar lecciones que debimos haber aprendido entonces.

El caso de Estados Unidos es particularmente lamentable. Sería de esperar que la primera potencia mundial, un gigante científico y tecnológico, hubiera respondido a la pandemia de manera ejemplar. No ha sido el caso, debido a una combinación particularmente tóxica del nuevo Trumpismo, con un lado oscuro y vetusto de la cultura americana que glorifica el individualismo a costa de menoscabar medidas que beneficien al conjunto. El presidente Trump ha conseguido acaparar la atención de los medios de comunicación con sus ataques a la OMS [123] , y sus declaraciones peregrinas, como aquella en la que afirmaba que «el SARS-CoV-2 es el nuevo bulo de los demócratas» [124] . Trump declaraba que la epidemia estaba controlada el 30 de enero y el 27 de febrero aseguraba que «desaparecería». El 12 de marzo el virus todavía era, en la imaginación del presidente, un bicho «que se va a ir». Cinco días después no le quedaba otro remedio que admitir la pandemia.

Figura 14.3. Evolución de la pandemia en Estados Unidos.

La figura 14.3 muestra la evolución de la pandemia en Estados Unidos. Observe el lector cómo el número de casos alcanza un pico hacia el 11 de abril, manteniéndose constante (o incluso descendiendo ligeramente) hasta el 10 de junio. En esa fecha, el país decide «abrir de nuevo la economía». El resultado es desastroso. El número de casos vuelve a subir, hasta alcanzar, el 20 de julio, cifras de contagios diarias que doblan los del primer pico. Parte de esta subida puede atribuirse a un aumento del número de tests, pero la clara pendiente exponencial indica que la epidemia seguía creciendo desbocada a mediados de julio.

La figura 14.4 ofrece el número de muertes por millón de habitantes en distintos países europeos. Las barras oscuras expresan las defunciones «oficiales» por millón de habitantes, mientras que las barras más claras contabilizan las defunciones obtenidas a partir del exceso de mortalidad, que, como hemos visto, son más realistas. En términos de esos valores, España pasa de las 600 muertes declaradas por millón de habitantes (Estados Unidos no está en la gráfica porque cuando escribimos estas líneas el número de muertes sigue aumentando a un nivel de mil por día). Desgraciadamente, el ranking de mortalidad está liderado por Reino Unido, España, Bélgica e Italia. Suecia, un país que decidió no imponer medidas de confinamiento y confiar en la responsabilidad de su población para mantener la pandemia bajo control, queda en la lista por encima de otros países que sí impusieron el confinamiento (como Francia y Alemania), pero por debajo de España, donde el encierro fue más duro que en todos ellos. Por último, el gráfico muestra que países como Noruega, Alemania, Dinamarca o Austria lo han hecho muchísimo mejor que España o Reino Unido. También es el caso de países como China, Japón, Singapur, Taiwán o Corea del Sur.

Figura 14.4. Muertes por coronavirus en diferentes países europeos.

¿A qué se debe tanta disparidad? No es fácil contestar a esta pregunta y mucho menos cuando todavía no ha pasado el suficiente tiempo como para evaluar cuidadosamente los aciertos y los errores de los diferentes países. El hecho de que la pandemia no haya perdonado a nadie no debe ser excusa para no estudiar sosegadamente nuestros logros y fracasos. Sería un triste error caer en la complacencia que tan sabiamente caricaturiza el refrán. Mal de muchos, consuelo de tontos.

SEGUNDAS PARTES

Es famosa la frase que Cervantes pone en boca del bachiller Sansón Carrasco en la segunda parte del Quijote: «Nunca segundas partes fueron buenas». La figura 14.5 asegura que tampoco lo son segundas partes de una pandemia. Observe el lector la curva del número de casos en España, que alcanza un pico a primeros de abril (quince días después de que se inicie el confinamiento) y un mínimo dos meses después, a primeros de junio. A partir de ahí empezó a subir,de manera tímida, a lo largo de junio y se disparó en julio. En este momento (agosto de 2020) supera ampliamente a las de otros países europeos, como Francia, Alemania e Italia.

¿Implica el gráfico 14.5 una segunda oleada? El gráfico lo dice todo. ¿Puede contenerse? Es posible, pero requiere una serie de medidas contundentes y eficaces.

A estas alturas, esas medidas se conocen. El uso generalizado de mascarillas puede resultar molesto, pero es claramente efectivo y la economía no se resiente por ello (en España, con seis meses de retraso, ya son obligatorias. Más vale tarde que nunca). Cerrar el ocio nocturno puede ser impopular y tiene un coste económico, pero abortaría una de las vías de transmisión más claras del virus. Restringir las reuniones a grupos de diez personas tampoco es agradable, pero puede contribuir a suprimir eventos de contagio masivo. Poner en marcha tests PCR en aeropuertos, fábricas o residencias de trabajadores temporales contribuiría también a cortar fuegos. [125] Hay muchas posibilidades que podrían barajarse y que serían tanto más efectivas si se impusieran de manera uniforme en todo el país.

Pero el elefante en la habitación es la capacidad de realizar pruebas y rastrear contactos. Basta examinar el ejemplo del tablero de ajedrez para convencernos de ello. Recordemos que la progresión de granos de trigo, a medida que recorremos las casillas, es 1, 2, 4, 8, 16… Supongamos ahora que el sistema de rastreo consigue identificar y eliminar la mitad de los contagios que ocasiona cada infectado. Si traducimos a granos de trigo, en la segunda casilla deberíamos recibir 2, pero los rastreadores se llevan 1. En la siguiente casilla tenemos derecho al doble de los que nos quedan, por tanto, 2. De nuevo los rastreadores se llevan 1. El resultado es que la exponencial no consigue prender y en cada casilla sumamos un mísero grano de arroz. Acabamos con 64 granos, que no dan ni para una tapa, en lugar de con la suma milenaria de las cosechas planetarias. Otra manera de visualizar el efecto de los rastreadores es imaginar esos juegos con piezas de dominó conectadas, en los que tumbando una pieza se propaga una ola de piezas que caen. Rastrear contactos equivale a quitar piezas de la hilera conectada y, por tanto, evitar la propagación de ese ramal de la ola [126] .

Figura 14.5. Evolución del número de casos en España13. Datos del 23 de agosto de 2020.

Otra característica del SARS-CoV-2 que ya mencionamos en el capítulo 13 es la fuerte dependencia de su letalidad con la edad de los infectados, que se dobla cada 20 años aproximadamente para los hombres y cada 30 para las mujeres (ver figura 13.5). En otras palabras, la probabilidad de morir de COVID-19 es diez veces más alta para un hombre de 50 años que para uno de 30, y cien veces más alta si ya se han cumplido los setenta. Aquí es necesario volver a recalcar el desastre vergonzoso de las residencias de ancianos. Esta catástrofe ha ocurrido en muchos países desarrollados, incluidos España y Estados Unidos, e invita a una profunda reflexión: ¿qué clase de sociedad somos si permitimos que ocurra esto a aquellos que les debemos todo? Si añadimos el alto nivel de asintomáticos que hay entre las personas de menor edad, nos topamos con un mecanismo de transmisión particularmente siniestro. El virus se propaga rápidamente entre jóvenes, a los que afecta poco, expandiéndose en silencio, ya que los asintomáticos y casos leves no acaban en las UCI. A comienzos de agosto de 2020 se detectó exactamente esta situación en España, y los mensajes oficiales parecían indicar que, dado que los hospitales no estaban saturados, la situación no era grave. Pero lo cierto es que esa situación no grave puede mutar en una situación desesperada [127] . Es cierto, las UCI no se llenan mientras el bicho corre entre los jóvenes, pero los padres de los chavales de 20 años tienen 50 o 60, y sus abuelos 70 u 80. Por muchas precauciones que los mayores intenten tomar, la convivencia familiar garantiza que una parte de estas personas van a infectarse antes o después, posiblemente después, esto es, cuando la propagación comunitaria sea ya grande. Esto es lo que ocurrió, muy posiblemente, en marzo de 2020.

La tentación de culpar a los jóvenes haciéndolos responsables de botellones y «corona-fiestas» en los que no se toman ningún tipo de precauciones es obvia. Pero lo más probable es que reaccionarían a explicaciones claras y medidas decididas con la misma disciplina que ha mostrado el grueso de la población.

Un sistema ágil y eficiente, capaz de tomar medidas valientes, realizar ipso facto pruebas a cualquier sospechoso, y, caso de dar positivo, lanzarse a rastrear sus contactos (testando a cada uno de ellos y si es necesario repitiendo el proceso), puede mantener controlada la pandemia hasta la llegada de la tan ansiada vacuna. Ese sistema precisa de numerosos efectivos (pero el coste total de los rastreadores es insignificante comparado con lo que cuesta las UCI abarrotadas o los hospitales de campaña), amplia coordinación (lo que exige que los Gobiernos autonómicos se pongan de acuerdo) y un robusto soporte informático y telemático, que no debería ser un problema en la segunda década del siglo XXI . En resumidas cuentas, la tan temida segunda oleada (que podría estar iniciándose cuando cerramos este libro, a principios del mes de agosto de 2020) es evitable, pero los indicios de los que disponemos nos hace temer que seamos incapaces de hacerlo.

EPÍLOGO
SANTA BÁRBARA BENDITA

Santa Bárbara bendita, Santa Bárbara bendita 1,

Patrona de los mineros, mira, mira Maruxina,

Mira, mira cómo vengo yo, patrona de los mineros,

Mira, mira Maruxina, mira, mira cómo vengo yo.

En el pozu María Luisa, en el pozu María Luisa,

Dieciséis mineros muertos, mira, mira Maruxina, mira

Mira cómo vengo yo, dieciséis mineros muertos, mira .

La canción, trágica como pocas, invoca —desesperadamente— a la santa, lamentándose por la muerte prematura, innecesaria, incomprensible, de dieciséis compañeros. [128]

El alma tengo partía, el alma tengo partía
Nun será l’últimu duelu.

El dolor, del que canta es el dolor de todos los que lo escuchamos, quizás por eso este lamento universal nos sigue conmoviendo tanto.

El minero se acuerda de santa Bárbara en la tragedia y el hombre corriente —el campesino o el marinero de antaño— le rezaba si les caía encima la tormenta, de ahí el refrán «solo nos acordamos de santa Bárbara cuando truena».

La pandemia de la COVID-19 va a dejar, al menos, un millón de muertos en el mundo. La tragedia ya nos ha golpeado con la ferocidad de una galería de carbón que se desploma. Pero está en nuestra mano evitar que se amplifique aún más. Y, sobre todo, deberíamos aprender qué hacer para evitar que se repita.

No olvidemos que el SARS-CoV-2 ha sido el más conocido, pero no es ni el primero ni el último de los virus peligrosos del siglo XXI . El milenio se estrenó con dos monstruos, el SARS-CoV-1 y el MERS-CoV, bastante más letales que el bicho de moda, pero menos efectivos en su propagación (capítulo 13). En 2014 el ébola mostró sus afilados dientes, pero la epidemia, terrible como fue, afectó, sobre todo, a los países africanos, mientras el resto del mundo miraba hacia otra parte (capítulo 11). Quizás por eso —por pretender que las epidemias son siempre problemas de otros—, la actual pandemia ha pillado desprevenido a todo el planeta y, en particular, a los muy arrogantes países occidentales.

Cuando oímos los truenos o el estruendo de la mina que se desploma nos acordamos de santa Bárbara. La santa a la que se dirigen todas las oraciones en 2020 es la Ciencia:

— Necesitamos la vacuna y la necesitamos ya.

— Necesitamos antivirales efectivos y los necesitamos ya.

— Necesitamos sistemas de detección de virus eficaces, que permitan controlar en tiempo real quién está infectado y quién no, y los necesitamos ya.

— Necesitamos apps que permitan un rastreo eficaz de contactos (y, de paso, que mantengan los datos personales de los implicados en el anonimato), y las necesitamos ya.

Y, de hecho, estos meses de pandemia están siendo también unos meses de extraordinaria producción científica, quizás sin parangón en la Historia reciente (al menos no en tiempos de paz). Todos estamos al tanto de la carrera por la vacuna, que promete resultados antes de que acabe el año. Si estas promesas se cumplieran, se batiría un récord sin precedentes. Como ya hemos visto en este libro, todas las vacunas han costado muchos años, cuando no décadas de esfuerzos.

La carrera por la vacuna no es la única manifestación del esfuerzo científico por contener la pandemia. Una de las áreas más interesantes que se está desarrollando a marchas forzadas en los últimos meses, y en la que participan activamente los autores de esta obra, es la combinación de nanotecnología, bioquímica y física para diseñar auténticas «trampas» capaces de atrapar los virus casi de uno en uno, utilizando «redes» de anticuerpos anclados a superficies preparadas para actuar como detectores, como, por ejemplo, transistores de grafeno (ver figura 1). Hay muchos otros ejemplos. Es muy posible que en un tiempo breve podamos considerar la pandemia controlada. [129]

Figura 1. Un ejemplo de sensores, basados en transistores de grafeno2, capaces de atrapar y detectar virus, en particular el SARS-CoV-2.

Pero no es buena idea acordarnos de santa Bárbara solo cuando truena.

La mayor parte del desarrollo científico actual es lo que podríamos llamar «ciencia aplicada», es decir, hacemos uso del conocimiento que ya tenemos para resolver un problema. Las técnicas que se están utilizando para la vacuna o la detección del virus ya estaban desarrolladas en mayor o menor grado cuando llegó la pandemia. En otro caso habría sido imposible aplicarlas tan rápidamente.

Nadie discute en este momento que es preciso invertir lo que haga falta en este tipo de ciencia. Hay casi un cheque en blanco para trabajar en la vacuna, los antivirales o los sistemas de detección del SARS-CoV-2. Pero no es suficiente. Los avances científicos más espectaculares, los que transforman el mundo, ocurren a menudo como consecuencia de la investigación básica, no necesariamente orientada a resolver un problema concreto, y mucho menos en un tiempo tan breve.

Es fácil convencer al ciudadano o a las autoridades de la necesidad de invertir en la investigación para desarrollar la vacuna de la COVID-19, pero no lo es tanto convencerlos de que la investigación en física de partículas elementales —por poner un ejemplo que conocemos— es igual de imprescindible.

¿Pero para qué sirve la física de partículas? Podríamos contestar a esa pregunta con la misma respuesta que dio Michael Faraday cuando el canciller William Gladstone le preguntó para qué servía la electricidad (en aquella época tan misteriosa e «inútil» como los neutrinos). «Bien, señor —contestó el científico—, es muy posible que pronto podrá cobrar impuestos por su uso» [130] .

La física de partículas nos ha dado, entre otros avances, los rayos X, la radioterapia, los escáneres (incluyendo los PET que usan directamente la aniquilación de materia y antimateria para producir imágenes de alta resolución de tumores) y la Web (que se desarrolló en el Laboratorio Europeo de Física de Partículas Elementales, el CERN). La frase de Faraday viene a cuento. La estructura del ADN (en la que se basa toda la biología molecular y, por tanto, las modernas vacunas) es un descubrimiento de la ciencia básica. Los antibióticos también. Una buena parte de los genes que, cuando no funcionan correctamente, producen cáncer se descubrieron al estudiar cómo se desarrollan los embriones de Drosophila, la mosca de la fruta. Los ordenadores cuánticos están basados en la investigación de físicos teóricos y científicos de la computación que hasta anteayer habrían sido tachados de lunáticos. La cura de las enfermedades degenerativas es imposible sin un profundo entendimiento de la genética aplicada a sistemas modelo como el ratón o la Drosophila.

La ciencia básica constituye los cimientos de la ciencia aplicada. La segunda no puede existir sin la primera. Pretender que se puede financiar una parte del sistema (en particular en tiempos de apuro) descuidando la otra, es engañarnos a nosotros mismos. Quizás la mayor diferencia entre la peste negra, la gripe española y la COVID-19 es que la primera se cebó en una Europa ignorante y desprotegida, la segunda se expandió por un mundo en guerra que todavía no disponía de todos los recursos para enfrentarla (pero estaba mucho menos indefenso que la Europa medieval) y la última tiene que vérselas con la santa Bárbara de la Ciencia.

Pero el SARS-CoV-2 no es el último patógeno del siglo XXI . Entre las amenazas que pueden desencadenar una catástrofe podemos imaginar un nuevo brote de viruela (tal vez genéticamente modificada por terroristas), una versión del ébola que se propague por el aire, una variante aún más mortífera de la gripe, un coronavirus mutante con la misma capacidad de infección que el actual, pero una letalidad mucho mayor, o una bacteria superresistente. La lista es inagotable. Y la única defensa contra todas estas amenazas es una sociedad y unos gobernantes educados y con los suficientes conocimientos científicos para distinguir los hechos de los bulos.

Esta sociedad educada y científicamente informada es necesaria para enfrentarse a otro gran peligro del que estamos bien avisados. Nuestra especie, Homo sapiens, se está convirtiendo en el patógeno que causa fiebre al planeta en forma de calentamiento global. Todavía está en nuestras manos evitar la catástrofe, pero solo si abandonamos nuestro actual comportamiento, que podemos llamar «lítico», y que conduce a la destrucción del planeta infectado. Debemos responder cuanto antes y aprender de los otros virus, los que evolucionaron y cambiaron su estilo de vida para beneficio propio y también de su huésped, en nuestro caso, el planeta Tierra.

BIBLIOGRAFÍA

BLASTLAND, MICHAEL y SPEIEGELHALTER, DAVID , The Norm Chronicles: Stories and Numbers about Danger and Death, Profile Books, Londres, 2013.

DAWKINS, RICHARD , The Blind Watchmaker, W. W. Norton & Company, Inc., Nueva York, 1986 [Hay traducción en español, El relojero ciego, RBA, Barcelona, 2004].

GARRETT, LAURIE , The Coming Plague, Farrar, Straus and Giroux, Nueva York, 1995.

JAY GOULD, STEPHEN , The Flamingo’s Smile, W. W. Norton & Company, Inc., Nueva York, 2013 [Hay traducción en español, La sonrisa del flamenco, Drakontos Bolsillo, Barcelona, 2008].

— Hen’s Teeth and Horse’s Toes, W. W. Norton & Company, Inc., Nueva York, 1994 [Hay traducción en español, Dientes de gallina y dedos de caballo, Drakontos Bolsillo, Barcelona, 2010].

— Ever Since Darwin, W. W. Norton & Company, Inc., Nueva York, 1992 [Hay traducción en español, Desde Darwin, Crítica, Barcelona, 2018].

— The Panda’s Thumb, W. W. Norton & Company, Inc., Nueva York, 1992 [Hay traducción en español, El pulgar del panda, Booket, Barcelona, 2006].

KUCHARSKI, ADAM , The Rules of Contagion, Profile Books, Londres, 2020 [Hay traducción en español, Las reglas del contagio, Capitán Swing, Madrid, 2020].

LANE, NICK , Life Ascending. The Ten Great Inventions of Evolution , W. W. Norton & Company, Inc., Nueva York, 2009 [Hay traducción en español, Los diez grandes inventos de la evolución, Ariel, Barcelona, 2015].

LEVINE, ARNOLD J., Viruses, Scientific American Library Series, 2012. Versión e-book.

OLDSTONE, MICHAEL B. A., Viruses, Plagues and History, Oxford University Press, Nueva York, 2010.

QUAMMEN, DAVID , The Tangled Tree. A Radical New History of Life, Simon & Schuster, Nueva York, 2019 [Hay traducción en español, El árbol enmarañado. Una nueva y radical historia de la vida, Debate, Barcelona, 2019].

— Spillover. Animal Infections and the Next Human Pandemic , W. W. Norton & Company, Inc., Nueva York, 2012 [Hay traducción en español, Contagio. La evolución de las pandemias, Debate, Barcelona, 2020].

REICH, DAVID, Who We Are and How We Got Here, Oxford University Press, Londres, 2018 [Hay traducción en español, Quiénes somos y cómo llegamos hasta aquí, Antoni Bosch Editor, Barcelona, 2019].

SNOWDEN, FRANK M., Epidemics and Society, Yale University Press, New Haven y Londres, 2019.

ZIMMER, CARL, A Planet of Viruses, University of Chicago Press, Chicago, 2015 [Hay traducción en español, Un planeta de virus, Capitán Swing, Madrid, 2020].

AGRADECIMIENTOS

Este libro no hubiera sido posible sin el apoyo y comprensión de nuestras familias. Especialmente, queremos expresar nuestro agradecimiento a Cándido R. Alfageme, un maestro que inspiró de manera indeleble nuestra vocación investigadora. Los resultados presentados aquí relativos al análisis de la COVID-19 en España fueron obtenidos trabajando en colaboración con P. Hernández, C. Pena y J. A. Hernando. Los resultados mostrados en el epílogo sobre la detección de virus son parte de un proyecto de investigación financiado por la diputación de Guipúzcoa y la Fundación Ikerbasque. Los autores agradecen también el apoyo del Donostia International Physics Center, donde colaboramos, entre otros científicos, con F. P. Cossío, F. Monrabal, I. Rivilla, Z. Freixa, C. Rogero, T. Schäfer, J. Bañales y P. Aspichueta.

Notas

[1] https://www.lavozdegalicia.es/amp/noticia/sociedad/2020/02/14/antoni-trilla-coronavirus-ciencia-perdido-batalla-frente-miedo/00031581701632494207128.htm?__twitter_impression=true).

[2] J. L. Borges, «Cuarteta», El hacedor, Emecé, Buenos Aires, 1960.

[3] https://www.abc.es/espana/abci-fernando-simon-espana-no-tener-como-mucho-mas-alla-algun-caso-diagnosticado-202001311357_video.html.

[4] El concepto de sociedad científicamente informada se explica con detalle en la entrevista de uno de los autores a Pedro M. Echenique, premio Príncipe de Asturias de Física: https://www.jotdown.es/2016/09/pedro-echenique-cientificismo-pensar-la-ciencia-la-unica-fuente-conocimiento-verdadero-error/.

[5] Un petabyte es un millón de gigabytes, que, a su vez, son mil millones de bytes. Cada byte tiene 8 bits. En otras palabras, la información que puede almacenar el cerebro humano es 1014 veces más grande que la información que almacena un virus. Una analogía cosmológica sería la siguiente: si la información de un virus se corresponde a una estrella, la información en el cerebro humano sería equivalente a cien galaxias como nuestra Vía Láctea.

[6] La analogía del proceso de selección natural como un «relojero ciego» la acuñó Richard Dawkins en su magnífico libro del mismo título (The Blind Watchmaker, W. W. Norton & Company, Inc., Nueva York, 1986. [Hay traducción en español: El relojero ciego, RBA, Barcelona, 2004], y refiere, irónicamente, a un argumento creacionista debido a William Paley (Natural Theology, or Evidences of the Existence and Attributes of the Deity collected from the Appearances of Nature, 1802), que dice así: «Al observar un mecanismo tan sencillo como un reloj, a nadie se le ocurre dudar de que este es el producto de una creación, que es el resultado de un trabajo intencional. A ninguna persona en su sano juicio se le puede ocurrir pensar que un mecanismo como el del reloj, con sus engranajes dentados, su solenoide y su bobina dispuestos de manera precisa entre sí para funcionar y medir el tiempo, es consecuencia de una sucesión de casualidades que, progresivamente, han ido dando forma a sus partes y que, además, han dado con el acople entre sí de dichas partes para dar con la función deseada. ¡Nadie que no esté loco puede pensar que un reloj es consecuencia del azar! Así pues, ¿quién puede pensar que un organismo como el humano, mucho más complejo que el de un reloj, es producto del azar? A ninguna persona razonable se le puede ocurrir negar que todo ser vivo, con sus partes dispuestas entre sí idóneamente, cada una cumpliendo su función, su finalidad, interdependientes entre sí, es el producto de un artesano sumamente hábil y poderoso que nos concibió». Ese artesano no es otro que la selección natural, un relojero ciego e inconsciente.

[7] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24591590.

[8] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24729765.

[9] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7538699/.

[10] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31598859.

[11] https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0007370.

[12] https://www.virology.ws/2013/09/06/how-many-viruses-on-earth/.

[13] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25758413/.

[14] https://europepmc.org/article/med/21450811.

[15] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17855524/.

[16] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22064560/.

[17] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC169409/.

[18] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19230160/.

[19] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23271969/.

[20] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27757416/.

[21] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29123227/.

[22] https://europepmc.org/article/med/23979432.

[23] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3477694/.

[24] https://science.sciencemag.org/content/333/6048/1401.

[25] http://www.stafforini.com/docs/Gould%20-%20Nonmoral%20nature.pdf.

[26] https://www.darwinproject.ac.uk/letter/DCP-LETT-2814.xml. El párrafo completo resulta conmovedor: «With respect to the theological view of the question; this is always painful to me.— I am bewildered.— I had no intention to write atheistically. But I own that I cannot see, as plainly as others do, & as I shd wish to do, evidence of design & beneficence on all sides of us. There seems to me too much misery in the world. I cannot persuade myself that a beneficent & omnipotent God would have designedly created the Ichneumonidæ with the express intention of their feeding within the living bodies of caterpillars, or that a cat should play with mice. Not believing this, I see no necessity in the belief that the eye was expressly designed. On the other hand I cannot anyhow be contented to view this wonderful universe & especially the nature of man, & to conclude that everything is the result of brute force. I am inclined to look at everything as resulting from designed laws, with the details, whether good or bad, left to the working out of what we may call chance. Not that this notion at all satisfies me. I feel most deeply that the whole subject is too profound for the human intellect. A dog might as well speculate on the mind of Newton.— Let each man hope & believe what he can.—

[27] Conviene no olvidar que «la carrera armamentística» entre virus y bacterias, patógenos y organismos complejos como los seres humanos, o incluso entre virus y otros virus, es producto de la evolución natural, el prodigioso mecanismo de selección que va escogiendo, generación tras generación, los organismos más aptos para sobrevivir. Nuestro sistema inmune, con toda su asombrosa batería de trucos, no es otra cosa que un sofisticado producto de esa adaptación continua de los organismos a su entorno.

[28] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/rmv.524.

[29] https://dx.doi.org/10.1371/journal.pbio.1001939.

[30] No son pocos, dentro y fuera del oficio, los que cuestionan la utilidad de las conferencias científicas. Para algunos, son una forma de «vacaciones pagadas en sitios exóticos», para otros, una pérdida de tiempo, todavía más en la actual era de Zoom. Pero las conferencias desempeñan un papel esencial en la ciencia como foros de encuentro y crisoles de nuevas ideas. La colaboración entre Epstein y Burkitt, originada en una de estas conferencias, no fue un caso excepcional, sino la norma en el ámbito científico.

[31] https://scienceblog.cancerresearchuk.org/2014/03/26/50-years-of-epstein-barr-virus/.

[32] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2000395/.

[33] W. H. McNeill, Plagues and Peoples, Doubleday, Nueva York, 1976, pág. 103.

[34] http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0016-38132004000300013.

[35] The Aboriginal population of Central Mexico on the Eve of the Spanish Conquest, University of California Press, Berkeley, 1963. Https://www.worldcat.org/title/aboriginal-population-of-central-mexico-on-the-eve-of-the-spanish-conquest/oclc/1899862.

[36] https://scholar.google.com/scholar_lookup?title=+Historia+de+las+cosas+de+la+Nueva+Espa%C3%B1a&author=Sahagun+Bernandino&volume=VIII&pages=7.

[37] https://archive.org/details/epidemicspandemi0000hays/page/150/mode/2up.

[38] J. Duffy, «Smallpox and the Indians in the American Colonies», Bull. Hist. Med. 25 (1951), pág. 324.

[39] https://www.cdc.gov/vaccines/index.html.

[40] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20019241/.

[41] Ulises tarda unos veinte años en regresar a su isla, después de pasar diez guerreando en Troya y otros diez deambulando por el Mediterráneo.

[42] La rivalidad entre ambos científicos fue épica, prefigurando otra que veremos en breve entre los héroes de la vacuna de la polio, Salk y Sabin. Ciertamente, los científicos no andan escasos de ego, filias y fobias. Cuando consideramos las colosales contribuciones de cada uno de ellos por separado —no digamos ya las de todos juntos—, estas enemistades se revelan como rabietas muy humanas que nos recuerdan que estos científicos titánicos participaban también de las grandezas y las miserias de toda la humanidad.

[43] https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/tuberculosis.

[44] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28515626/.

[45] https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cholera.

[46] Ver, por ejemplo, el artículo de Brenda Maddox, «The double helix and the ‘wronged heroine’», Nature, 2003, 421:407-408. La historia de Franklin y la forma en que Watson y Crick usaron (e incluso abusaron) sus datos se cuentan de manera muy detallada en el libro de Anne Sayre Rosalind Franklin and DNA (Norton, Nueva York, 1975).

[47] Entre otras muchas contribuciones a la ciencia. En particular, sus imágenes de rayos X revelaron con gran calidad al virus del tabaco, tal como se cuenta en https://www.researchgate.net/publication/23170130_After_the_double_helix_-_Rosalind_Franklin’s_research_on_Tobacco_mosaic_virus.

[48] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6452778/.

[49] https://cmr.asm.org/content/32/2/e00066-18.

[50] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6452778/#B100.

[51] Traducción libre de los autores.

[52] F. M. Snowden, Epidemics and Society, Yale University Press, New Haven y Londres, 2019.

[53] E. Chaves-Carballo, Military Medicine, volumen 170, número 10, octubre de 2005, páginas 881-885.

[54] Con todo nuestro cariño: https://youtu.be/jW89DwNY3Os.

[55] https://books.google.es/books?id=cMMYAAAAYAAJ&pg=PA147&redir_esc=y#v=onepage&q&f=false.

[56] M. B. Oldstone, Viruses, Plagues and History, Oxford University Press, Nueva York, 2010.

[57] https://mbio.asm.org/content/7/1/e01956-15.

[58] https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/yellow-fever.

[59] https://en.wikipedia.org/wiki/Raman_Sundrum.

[60] En realidad, hubo muchos más, y merece ser mencionado Hilary Koprowski, que desarrolló una vacuna basada en virus atenuados equivalente a la de Sabin varios años antes que este. Sin embargo, Sabin se benefició de la extensa campaña llevada a cabo con su vacuna en la URSS. Ver, por ejemplo: https://www.britannica.com/biography/Hilary-Koprowski.

[61] https://www.history.com/news/8-things-you-may-not-know-about-jonas-salk-and-the-polio-vaccine.

[62] Un modismo inglés de difícil traducción al castellano denomina esa actitud: «Put your money where your mouth is», esto es, pon tu dinero donde pones tus palabras. Ninguno de los dos científicos vaciló en hacerlo.

[63] Por supuesto, la epidemia de polio no había sido reconocida por las autoridades soviéticas ni por la propaganda oficial del régimen.

[64] https://www.scientificamerican.com/article/birth-of-a-cold-war-vaccine/.

[65] https://www.forbes.com.mx/noticias-trump-acapara-produccion-de-la-vacuna-vs-covid-19-de-gilead/.

[66] https://www.sabin.org/legacy-albert-b-sabin.

[67] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC153983/.

[68] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17131333/.

[69] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734981/.

[70] https://www.newtral.es/bulo-vacuna-coronavirus-microchip-bill-gates/20200623/.

[71] https://www1.wfh.org/publication/files/pdf-1269.pdf.

[72] https://www.unaids.org/en/resources/fact-sheet.

[73] https://virologyj.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12985-019-1272-z.

[74] Nuestro autor rondaba la treintena en la época de su viaje a Zaire.

[75] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-revokes-emergency-use-authorization-chloroquine-and.

[76] https://www.who.int/emergencies/diseases/ebola/frequently-asked-questions/ebola-vaccine.

[77] https://www.scientificamerican.com/article/fact-or-fiction-the-ebola-virus-will-go-airborne/.

[78] https://athensscienceobserver.com/2019/10/19/fossilized-ebola-is-hiding-in-your-pet-hamsters-dna/.

[79] https://www.elmundo.es/ciencia-y-salud/salud/2020/04/04/5e877f5d21efa0e34f8b45a7.html.

[80] https://www.nature.com/articles/d41586-020-01738-2.

[81] https://gisanddata.maps.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html#/bda7594740fd40299423467b48e9ecf6. Consultado en agosto de 2020.

[82] https://www.nytimes.com/2020/05/22/well/live/putting-the-risk-of-covid-19-in-perspective.html?action=click&module=Features&pgtype=Homepage.

[83] https://www.nature.com/articles/nature06549.epdf?sharing_token=93X32OD-Pj-b3wuERFJeXdRgN0jAjWel9jnR3ZoTv0OsBAnSOQfDNQ2W04-eboth2ypNQrJzEmuFjpBHhZCU2k0Ttqn7ozTGC5i8imytRBCB89qfDwPhcQxdLJ73x3PcD14kyyHk2PM_IWubAvkyhzdbCxge0hbegrC8bPwenJUnSfohtUKwj7sUtH99WguRLF0Z2qXBodwy1hsl1P0CXObm1jWhx2q2JJLhq11lNOM%3D&tracking_referrer=www.smithsonianmag.com.

[84] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5967844/.

[85] https://doi.org/10.1101/2020.05.31.116061.

[86] https://link.springer.com/article/10.1007/s12250-018-0012-7.

[87] https://www.nature.com/articles/s41564-020-0771-4#article-info.

[88] https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.043.

[89] https://www.life-science-alliance.org/content/3/9/e202000786.

[90] https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.042.

[91] https://doi.org/10.1038/s41591-020-0968-3.

[92] https://advances.sciencemag.org/content/6/31/eabc5801.

[93] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.17.20097410v1.full.pdf. Ver también https://doi.org/10.1038/s41591-020-0962-9 y https://doi.org/10.1038/s41586-020-2521-4.

[94] https://www.nytimes.com/2020/05/22/well/live/putting-the-risk-of-covid-19-in-perspective.html?action=click&module=Features&pgtype=Homepage.

[95] https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/multisystem-inflammatory-syndrome-in-children-and-adolescents-with-covid-19.

[96] https://www.nytimes.com/interactive/2020/07/05/us/coronavirus-latinos-african-americans-cdc-data.html.

[97] https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/need-extra-precautions/people-with-medical-conditions.html.

[98] https://doi.org/10.1038/s41586-020-2598-9.

[99] https://doi.org/10.1093/gerona/glaa131.

[100] https://www.nature.com/articles/s41582-019-0228-7.

[101] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2020283.

[102] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.07.03.186296v1.full.pdf.

[103] https://doi.org/10.1093/molbev/msaa119.

[104] https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(18)31095-X.pdf.

[105] https://www.nih.gov/news-events/nih-research-matters/early-results-show-benefit-remdesivir-covid-19.

[106] https://doi.org/10.1038/s41586-020-2223-y.

[107] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25760933/.

[108] https://www.nature.com/articles/s41586-020-2571-7.

[109] https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2021436.

[110] https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines.

[111] https://science.sciencemag.org/content/369/6504/650.

[112] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2024671.

[113] https://www.lavozdegalicia.es/amp/noticia/sociedad/2020/02/14/antoni-trilla-coronavirus-ciencia-perdido-batalla-frente-miedo/00031581701632494207128.htm?__twitter_impression=true.

[114] Li Wenliang regresó a su trabajo después de firmar un documento en el que admitía haber alterado gravemente el orden social. Trágicamente, contrajo el virus que los oficiales chinos negaban y murió de COVID-19 el 7 de febrero de 2020.

[115] https://elpais.com/sociedad/2020-04-15/trump-acusa-a-la-oms-de-encubrir-la-expansion-del-coronavirus-y-anuncia-la-congelacion-de-los-fondos.html.

[116] https://elpais.com/sociedad/2020-07-25/las-44868-muertes-de-la-pandemia-en-espana.html.

[117] https://www.jotdown.es/2020/05/ferminismo/.

[118] P. Hernández, J. A. Hernando y J. J. Gómez Cadenas, trabajo en preparación.

[119] https://www.isciii.es/QueHacemos/Servicios/VigilanciaSaludPublicaRENAVE/EnfermedadesTransmisibles/MoMo/Documents/informesMoMo2020/MoMo_Situacion%20a%2028%20de%20julio_CNE.pdf.

[120] https://www.jotdown.es/2020/03/el-coronavirus-y-la-leyenda-del-tablero-de-ajedrez/.

[121] https://www.jotdown.es/2020/03/un-millon-de-casos-no-es-tan-mala-noticia/.

[122] https://www.expansion.com/economia/2020/07/31/5f23d73b468aebad188b4590.html.

[123] https://www.lavanguardia.com/internacional/20200529/481447662157/donald-trump-punto-final-relacion-eeuu-oms-gestion-covid-19.html.

[124] https://www.nbcnews.com/politics/donald-trump/trump-calls-coronavirus-democrats-new-hoax-n1145721.

[125] https://www.jotdown.es/2020/07/el-virus-y-el-elefante/.

[126] Debemos esta idea a nuestro amigo y colaborador C. Pena.

[127] Invirtiendo una frase célebre del catedrático de química F. P. Cossío, con quien colaboramos en sistemas de detección del SARS-CoV-2, «La situación es desesperada, pero no grave».

[128] https://www.youtube.com/watch?v=DTO_s8Rmj2Y.

[129] Proyecto DETENTE, J. J. Gómez Cadenas y otros autores. Proyecto de investigación. Diputación de Guipúzcoa, Fundación Biozientziak y Fundación Ikerbasque, 2020.

[130] https://todayinsci.com/F/Faraday_Michael/FaradayMichael-TaxQuote800px.htm.

Virus. La guerra de los mil millones de años

Juan José Gómez Cadenas y Juan Botas

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