A Mercè Peris,
por su lucha enconada a ambos lados de la frontera.

Prólogo del autor

Este no es un libro sobre el cáncer, sino contra él. Su intención es que tú y tu familia reduzcáis significativamente la posibilidad de padecer esta enfermedad.

Aunque los seres humanos hemos sido capaces de controlar las enfermedades infecciosas y reducir la mortalidad inducida por los procesos cardiovasculares, en esta etapa de nuestra historia se constata que el cáncer es un protagonista importante en la vida de uno de cada dos hombres y una de cada tres mujeres de nuestro entorno.

A pesar del enorme esfuerzo realizado por sanitarios e investigadores, el envejecimiento progresivo de la población dentro de un medio ambiente poco sano conlleva índices de mortalidad por cáncer cercanos al cincuenta por ciento. Por este motivo la prevención, el arma que te entrega este libro que ahora tienes en las manos, cobra una importancia capital para ti y los tuyos.

A través de historias reales y del enorme cúmulo de conocimiento adquirido en estas últimas décadas, en estas páginas expongo con claridad qué acciones deben marcar tu estilo de vida para alejar de nuestro entorno más querido la sombra de contraer la enfermedad. En ellas encontrarás recomendaciones claras y bien razonadas, que podrás poner fácilmente en práctica con las herramientas de motivación que las acompañan. De este modo, te resultará muy sencillo adoptar estas pautas e integrarlas tanto en tu estilo de vida como en el de tu familia.

No pretendo detallar un sinfín de prohibiciones que conduzcan a estados de ánimo llenos de culpabilidades. Nada más lejos de mi voluntad. Quiero ofrecer una ayuda, una herramienta que aporta consejos racionales y factibles para la vida cotidiana.

Disfrutar de la maravilla que representa una existencia plena con un estado físico y mental sano es el objetivo de cualquier ser humano. Este libro quiere ser el empujón a la aventura apasionante de conseguirlo.

Introducción

El cáncer y yo

Don Cáncer y yo somos enemigos acérrimos desde que acabé la carrera de Medicina, hace ya nada menos que cuarenta y dos años. Durante todo este tiempo, nuestra relación ha sufridos muchas variaciones y el respeto que hoy nos guardamos no tiene nada que ver con el de hace más de cuatro décadas.

A principios de la década de 1970, cuando yo disfrutaba de una plena rabiosa juventud, el cáncer se encontraba agazapado tras el silencio del estigma de padecerlo. Los contados centros internacionales, y los todavía más escasos nacionales, eran incapaces de frenar lo que se adivinaba como la enfermedad letal por excelencia del futuro inmediato. Dos o tres centenares de procesos, englobados en una única palabra impronunciable, «cáncer», campaban por sus anchas en cuanto su presencia era detectada más allá de la posibilidad de su erradicación quirúrgica. En los centros sanitarios, los servicios de oncología eran pequeños islotes de luchadores y su principal tarea era aliviar el sufrimiento de los pacientes avanzados, sin visos de una mejora significativa en los años venideros. Yo vivía entonces en un servicio con más de cien camas y, un día sí y otro también, era derribado por don Cáncer un incontable número de ocasiones. Cada certificado de defunción que firmaba hacía que me levantara de nuevo desde la lona dispuesto a seguir luchando..., para recibir un nuevo correctivo más duro el día siguiente. «Cuidar cuando no puedes curar» era el lema que me mantenía una y otra vez en pie tras el castigo. Mi relación con don Cáncer en aquellos años era la de un pelele que se resistía a verse vencido.

En los umbrales de los años ochenta, dos sucesos inesperados cambiaron significativamente nuestra obligada cohabitación con la enfermedad. En primer lugar, varios científicos, entre ellos el español Mariano Barbacid, hallaron la piedra de Rosetta que iniciaría el largo periplo dirigido a conocer los mecanismos íntimos responsables de los enormes poderes de don Cáncer. El descubrimiento de que las células normales poseían en su interior los posibles gérmenes de su propia destrucción maravilló al mundo científico. Las alteraciones de diversos genes normales, producidas generalmente por agentes externos, eran las principales causantes de la plaga. El segundo suceso me tocó mucho más de cerca. El redescubrimiento casual de un producto metálico sintetizado a finales del siglo XIX, y la posibilidad de su empleo en seres humanos gracias a la administración de una importante cantidad de líquidos, llevó por primera vez en la historia de los tumores sólidos avanzados a unas tasas de curación superiores al cincuenta por ciento. En esta ocasión, fui yo quien le infligió un duro castigo a don Cáncer. El «cisplatino», así se llama ese fármaco milagroso, fue empleado en mis pacientes con tumores de testículo avanzados y alcanzó pronto unas cifras de curación portentosas y totalmente inesperadas. Nueve de cada diez jóvenes tratados en mi hospital escapaban de un destino ominoso y recuperaban una vida prácticamente normal. Desde entonces, mi relación con don Cáncer ha sido de respeto mutuo.

A lo largo de la década de 1990, ambos contrincantes ganamos diferentes asaltos. Los míos provenían de los pacientes que padecían tumores sólidos como el cáncer de mama, ovario o colon, pues el número de curaciones se multiplicó gracias a la administración de diversos tratamientos quimioterápicos en fechas próximas a su extirpación quirúrgica. Los suyos, los de don Cáncer, se sucedían inexorablemente al mostrar mi debilidad frente a tumores tan importantes como los de pulmón o los situados en el complejo biliopancreático. Pero, entonces, cambié de tatami y de estrategia. En mi nueva ubicación comprendí que la lucha solitaria era, con demasiada frecuencia, ineficaz y costosa para mis fibras miocárdicas, e hice buena la frase: «Si quieres llegar pronto, viaja solo; si quieres llegar lejos, viaja acompañado». He dedicado mis esfuerzos desde ese momento a crear todo tipo de alianzas: unidades donde todos los expertos en un tumor trabajan codo con codo para su mejor diagnóstico y tratamiento, redes de hospitales terciarios y comarcales con protocolos y circuitos de actuación comunes, acuerdos con otros centros nacionales e internacionales para compartir la investigación de nuevos procedimientos y fármacos... Se trataba, en resumen, de enfrentar los centenares de cabezas de don Cáncer a un ejército lleno de motivación, talento y profesionalidad, y potenciado por una coordinación de sus fuerzas cada día más eficaz.

El tercer milenio llegó y nos encontró en plena lucha, aún demasiado desigual a pesar de todos nuestros esfuerzos. Don Cáncer echaba mano de sus mejores argucias para contrarrestar un sinfín de nuevas sustancias terapéuticas que, por primera vez, estaban dirigidas directamente a las entrañas del monstruo. La mayoría de los fármacos enfocados contra los mecanismos propios del tumor ejercen su efecto durante un tiempo pasajero, condicionado por la capacidad de los tumores para utilizar vías alternativas de supervivencia. En plena era de la denominada «terapéutica personalizada o de precisión», ganamos terreno, centímetro a centímetro, a algunos tipos de cáncer poco frecuentes como, entre otros, la leucemia mieloide crónica, algunos tumores de mama y pulmón o ciertos grupos de pacientes con melanoma maligno. Sin embargo, todavía cerca de un setenta por ciento de las neoplasias avanzadas —los tumores formados por la multiplicación o el crecimiento anormal de células en un tejido del organismo— siguen sin un tratamiento antidiana específico.

Para ser sincero, desconozco cómo definir mi relación de respeto con don Cáncer hoy en día, ahora que empleamos múltiples medios quirúrgicos, radioterápicos y farmacológicos para batirlo en franca retirada. Confieso que han sido cuarenta y dos años intensos, apasionantes y, en cierta forma, agotadores, en los cuales demasiadas horas de mi existencia han sido robadas de la dedicación a mi familia y amigos.

Ante tan fenomenal contrincante, cualquier estrategia resulta bienvenida si ayuda a debilitar sus fuerzas y a producir un mayor número de probabilidades de salir airosos de nuestro enfrentamiento cotidiano. Centenares de laboratorios dedican miles de horas a descifrar los complejos mecanismos causantes no solo de la sabiduría de don Cáncer, sino también su capacidad camaleónica de mostrarse en las más diversas formas. Los investigadores moleculares están haciendo constantes contribuciones esenciales para que comprendamos la complejidad del ser al que nos enfrentamos. En pocos años hemos averiguado que llamamos «cáncer de mama» probablemente a cinco entidades diferentes y que existen otras tantas de «cáncer de pulmón». De modo que, actualmente, el número de procesos etiquetados como «cáncer» se acercan más a las quinientas o seiscientas variedades que a las cerca de doscientas clasificadas pocos años atrás.

Sé a ciencia cierta que el reto de erradicar a don Cáncer es una tarea de titanes. En muchas ocasiones, esta lucha remeda la que Heracles, una figura de la mitología griega, mantuvo con la Hidra de Lerna, una serpiente monstruosa con numerosas cabezas, de las que nacían dos por cada una que cercenaba el héroe. La extraordinaria capacidad de don Cáncer para crear resistencias a la mayoría de los tratamientos farmacológicos que empleamos contra él es el escollo más importante para conseguir su erradicación. Frente a tan fenomenal enemigo parece que ha llegado la hora de reconsiderar otros caminos de lucha, muy obvios, aunque quizá no sean los más utilizados o protegidos por nuestras estructuras sanitarias. Soy consciente ahora, cuando el pelo se me vuelve níveo y debería ser algo más sabio, que la PREVENCIÓN es la respuesta a una gran parte del cincuenta por ciento de fracasos ya mencionado. Por este motivo, tras tantos años de acoso y derribo, debemos explotar al máximo una de las debilidades inherentes a don Cáncer: su nacimiento se vería abortado a la mitad si utilizáramos todos los conocimientos de que disponemos para prevenirlo.

Con este convencimiento, y buscando la complicidad del lector, escribo este libro.

Primera parte

Los siete pilares anticáncer

Primer pilar

Un paseo por el Mediterráneo:

comer bien, beber mejor

Descubrí la comida griega durante mi estancia en la ciudad de Londres a finales de la década de 1970. Con mis treinta años de edad recién cumplidos, dejé un par de rorros con mi «costilla de Adán» en Barcelona y me dispuse a abrir mi mente a la que, en aquella época, era una de las oncologías punteras en el mundo. Los hospitales Charing Cross y Royal Marsden fueron mi hogar quince horas al día durante varios meses. El resultado del viaje superó cualquier expectativa. Aprendí a curar a jóvenes de ambos sexos que padecían tumores germinales en sus testículos y ovarios. Una de las bestias negras de la humanidad, que se llevaba a la tumba a nueve de cada diez jóvenes, se vio humillada y casi vencida por un fármaco maravilloso llamado «cisplatino». Un metal precioso que no solo volvía a la vida a pacientes a los que se desahuciaba poco tiempo atrás, sino que además conseguía la curación definitiva de la mayoría de ellos.

Pero volvamos a mi iniciación en los placeres culinarios de la mítica Grecia. La Greek Tavern estaba situada en el corazón del Soho londinense, en la calle Cooper. Era un establecimiento prístino que incitaba a entrar por su colorido y la simpatía de su dueño. En la música tenue que inundaba el local se alternaban el kalamatianos y el syrtos por un igual. Eran canciones ancestrales que transmitían la vida festiva y alegre de los habitantes del Peloponeso.

El menú que se ofrecía ante mis ojos estaba lleno de palabras impronunciables y manjares totalmente ignotos para mi persona. Fue allí cuando, por primera vez, pronuncié en voz baja y en un mal griego vocablos como «humus», «taramasalata» o «tzatziki». Tres endiabladas palabras para definir un puré de garbanzos, crema de huevas de pescado o trozos de pepino con yogur griego. Con el tiempo y muchas visitas a establecimientos de perfil similar, me fui adentrando en el conocimiento del sinfín de variedades que compone la cocina mediterránea.

Desconozco si los fenicios, en su periplo constante por el Mare Nostrum, fueron los portadores de la buena nueva culinaria. Fuera quien fuese el responsable, muchos sabios sitúan en la isla de Creta el epicentro de la dieta sana por antonomasia. Durante siglos, la mayor isla griega del Mediterráneo fue inmortalizada por la leyenda del laberinto del Minotauro, un ser mitológico con cabeza de toro que reclamaba anualmente la vida de siete varones y siete doncellas vírgenes para aplacar su ira, y que fue abatido finalmente por Teseo y la inteligencia de su amante Ariadna, cuyo hilo de seda permitió al hijo de Egeo encontrar la salida y huir con su amada. Para los epidemiólogos, la mitología cretense ha sido superada con creces por las propiedades preventivas de su cocina, gracias sobre todo al fisiólogo estadounidense Ances Benjamin Keys (1904-2004).

Nacido en Colorado Springs (Colorado), Keys obtuvo varios doctorados a lo largo de su vida académica, incluido el de Fisiología por la Universidad de Cambridge (Reino Unido). Keys estaba muy interesado en los diferentes aspectos de la alimentación, como las dietas, el hambre y su relación con diversas enfermedades, y durante la Segunda Guerra Mundial llegó a asesorar al Gobierno de Estados Unidos sobre la intendencia de los paracaidistas, desarrollando las llamadas «raciones K», bautizadas con la inicial de su apellido en su honor.

A Keys se le debe, en buena medida, la denominación «dieta mediterránea». El origen de este nombre se remonta a los resultados del primer estudio internacional sobre la relación de la dieta con las enfermedades cardiovasculares. Conocido como el «Estudio de los Siete Países», fue llevado a cabo en la década de 1960 bajo su hábil dirección.

Una vez más en la historia, aparece el número mágico, 7. En esta ocasión, representaba el ingente esfuerzo de reclutar a más de doce mil varones aparentemente sanos, con edades comprendidas entre los cuarenta y los cincuenta y nueve años de edad, en siete países: Estados Unidos, Finlandia, Holanda, Italia, Yugoslavia, Grecia y Japón. La elección no fue casual. Keys y sus colaboradores intentaban contrastar países con diferentes estilos de vida, hábitos alimenticios y factores de riesgo con relación a la incidencia y mortalidad de las enfermedades cardiovasculares.

La cohorte griega fue escogida principalmente entre las villas rurales situadas en el interior de Creta y en la zona costera al este de Heraklión, la capital de esta isla griega. Una población cuya característica principal era su alto consumo de aceite de oliva.

Pronto fueron evidentes las diferencias entre los países con estilos de vida y nutrición muy distintos. La mortalidad cardiológica entre la población finesa superaba entre cuatro y seis veces a la que se daba entre los cretenses. Detrás del aceite de oliva, el «oro líquido», se encontraba agazapada la dieta mediterránea. Aunque los habitantes de Creta obtenían algo más del treinta y cinco por ciento de sus calorías del consumo de grasas, la mayor parte de estas provenía del consumo de aceite de oliva y de las aceitunas. El resto emanaba de la cocina ancestral mediterránea, caracterizada por el abundante consumo de alimentos de origen vegetal (frutas, hortalizas, pan y otros cereales, legumbres, frutos secos); el uso del aceite de oliva, ya mencionado como la principal fuente de lípidos; un consumo moderado de vino, productos lácteos (queso y yogur), pescado (aunque en algunos países, como España, es alto), pollo y huevos; y un bajo consumo de carnes rojas y procesadas.¹

Una vez definida, someramente, la dieta mediterránea, ha llegado el momento de advertir que los seres humanos no consumimos alimentos aislados, sino una combinación de ellos que llamamos «comidas». El cumplimiento (o adherencia), con mayor o menor intensidad, de la dieta cretense es lo que conlleva un sinfín de beneficios no solo en la prevención de las enfermedades cardiovasculares, sino también, como veremos más adelante, en la incidencia de algunos tumores.

Es posible que, en este mismo instante, te preguntes cómo se traduce la dieta recomendada en el día a día. Pues bien, tanto si eres responsable de la cesta de la compra como si te encargas de la elaboración del menú diario, o de ambas cosas (algo bastante frecuente), recuerda que entre los alimentos que debemos consumir diariamente están los siguientes:

• Una o dos raciones de cereales y derivados integrales como el pan, la pasta y el arroz.

• Una o dos piezas de fruta.

• Dos o más raciones de hortalizas, que deben incluir verduras de hoja verde.

• Una o dos raciones de frutos secos, semillas o aceitunas.

• Dos raciones de productos lácteos, preferentemente bajos en grasas.

• Aceite de oliva virgen extra (de primera prensada en frío, siempre que la economía familiar lo permita).

Entre las recomendaciones de consumo semanal se incluyen:²

• Dos raciones de carne blanca magra o aviar.

• Dos raciones de pescado.

• Tres raciones de huevos, patatas y legumbres.

• Una ración de carne roja.

• Una ración de carnes procesadas (embutidos).

• Un par de platillos de dulces (para redondear el menú semanal).

Para aderezar muchos de estos alimentos, la opción más recomendable son las especias comprendidas en las «finas hierbas»: cebollino, perejil, perifollo, estragón, eneldo, tomillo, mejorana, albahaca, apio, cilantro, etcétera.

Desde la publicación del ya famoso «Estudio de los Siete Países», toda la experiencia aportada ha mostrado que seguir el patrón tradicional de la dieta cretense se asocia a un descenso de la incidencia de enfermedades severas crónicas, como los padecimientos coronarios, la diabetes mellitus, el llamado «síndrome metabólico», la obesidad y ciertos tipos de cáncer, y también a una supervivencia más prolongada. Mientras que su impacto positivo en la prevención del cáncer de colon parece más claro, existen indicios que también relacionan esa dieta con la prevención de los cánceres de mama, próstata y estómago, así como de algunos tumores de cabeza y cuello.

¿Qué razones justifican el efecto preventivo de la dieta mediterránea frente a algunos tumores?

Los vegetales son la base de una buena alimentación y, en conjunto, aportan vitaminas y compuestos químicos responsables de su acción preventiva, al neutralizar carcinógenos a los que estamos expuestos en nuestra vida cuotidiana. Esta acción se consigue a través de diversos compuestos que actúan de maneras diferentes sobre las células de nuestro organismo. Los carotenoides (zanahoria), polifenoles (frutas rojas) y el resveratrol (uva) son eminentemente antioxidantes y el ácido fólico interviene en la reparación del ADN. Por su parte, las vitaminas A y E y los polifenoles actúan sobre las respuestas inflamatorias e inmunológicas, y también inhiben la formación endógena de compuestos químicos cancerígenos.

Los polifenoles están muy presentes en los alimentos de la dieta mediterránea, especialmente en las legumbres —como las lentejas, las judías y los guisantes—, el té y el vino tinto, las frutas rojas y los vegetales morados, el tomate, los ajos, las cebollas, los pimientos, el cacao, el mate y el aceite de oliva.

Deben tener una mención aparte los estrógenos de origen vegetal (fitoestrógenos), posiblemente implicados en la prevención de tumores hormonodependientes, como el cáncer de mama y de próstata, y el capítulo extenso de los compuestos con fibras solubles (frutas y vegetales) o insolubles (cereales). Todos ellos tienen una amplia diversidad de impactos biológicos, tanto en la reducción de la proliferación de las células como en la inducción de la muerte programada de estas mismas (apoptosis) para autocontrolar su desarrollo y crecimiento.

Los indicios de que estos compuestos tienen una función preventiva provienen de múltiples estudios realizados en cultivos celulares o bien mediante la experimentación animal. El licopeno —un carotenoide del tomate—, el resveratrol de la uva, el dialilsulfido del ajo, el indol-3 del repollo y el sulforafano del brócoli están entre los mejor estudiados.

Si repasamos rápidamente la gastronomía más reciente de los países mediterráneos, encontraremos como característica común los productos elaborados con harina de trigo, que son la base de muchos de sus platos tradicionales: pan (en sus distintas variedades), pizzas, cuscús, tortas, migas, polenta, etcétera.

Otro de los ingredientes fundamentales en la dieta sana son los frutos secos, tanto los desecados (las ciruelas y orejones con los que se rellena el pollo de Navidad) como los oleaginosos o frutos con cáscara (almendras, avellanas, castañas, nueces, piñones, pistachos, pipas...). Estos alimentos se caracterizan, principalmente, por su riqueza en grasas poliinsaturadas, estar exentos de colesterol, ser moderados en hidratos de carbono complejos y tener un interesante contenido en proteínas que, a pesar de ser de origen vegetal, son ricas en aminoácidos esenciales y pueden enriquecer el perfil proteínico de la dieta. Además, tienen un contenido muy bajo en agua (5-10 %) y son una importante fuente de minerales, potasio, calcio, fósforo, magnesio y hierro. Las vitaminas que contienen son principalmente del grupo B, como el ácido fólico, y las liposolubles A y E.

Aunque la evidencia en humanos es más débil, la dieta mediterránea ha mostrado en mujeres menopáusicas un descenso de las hormonas sexuales —que tienen un papel relevante en el cáncer de mama— y un ascenso beneficioso de los vehículos que transportan esas hormonas, junto a un mejor control del peso y de los niveles plasmáticos de las vitaminas, del azúcar y del colesterol.

Una vez descritas algunas de las bondades de los alimentos que forman parte de la dieta tradicional de muchos países del Mediterráneo, veamos por qué es recomendable reducir la ingesta de carnes rojas para prevenir el cáncer.

Las nitrosaminas son unos compuestos considerados cancerígenos desde hace décadas. El uso abundante del nitrato de Chile en los terrenos de cultivo se ha asociado a la alta incidencia de cáncer gástrico que presenta este país americano, la segunda más alta, tras Japón, de todo el mundo. Precisamente las carnes rojas y las procesadas son la fuente principal de nitrosaminas endógenas, es decir, producidas en el interior del propio individuo. Hay que remarcar que la cantidad de estas últimas es treinta y ocho veces superior a la de nitrosaminas exógenas ya preformadas, es decir, procedentes del exterior. Por otro lado, la cocción de carnes a altas temperaturas y/o en contacto con las llamas conduce a la formación de hidrocarburos y aminas con efectos cancerígenos, demostrados en animales de experimentación. Está claro que conviene evitar las carnes rojas o preparadas y seguir una saludable dieta mediterránea.

Esta última década ha sido muy prolífica en estudios relacionados con la reducción del riesgo de enfermar o morir por cáncer y con los beneficios de la dieta cretense. El cumplimiento de este patrón de alimentación se calcula mediante una puntuación que tiene en cuenta:

a) Seis parámetros positivos: hortalizas (excluidas las patatas), frutas y frutos secos, cereales, legumbres, pescados (salvo los conservados en sal o ahumados y los mariscos) y aceite de oliva.

b) Dos parámetros negativos: carnes y productos lácteos.

c) Un consumo de alcohol moderado.

Este baremo, utilizado por el grupo internacional Estudio Prospectivo Europeo sobre Dieta y Cáncer (EPIC, por sus siglas en inglés), otorga a Grecia la media más alta (13,4 puntos), seguida por Italia (12,1) y España (10,4), mientras que países como Suecia y Holanda obtienen 5,3 y 6,8 puntos, respectivamente, lo que demuestra su bajo seguimiento de la dieta mediterránea. Una vez conocidas estas puntuaciones, conviene recordar que la incidencia del cáncer en Finlandia, por ejemplo, es el doble que en Grecia. De modo que resulta difícil no considerar que la dieta mediterránea tiene cierta responsabilidad en esta diferencia.

Se han barajado muchas cifras respecto a la reducción en el número de muertes por cáncer entre pacientes adheridos a la dieta mencionada. Un análisis basado en doce estudios epidemiológicos realizados en Estados Unidos concluye que esta reducción alcanza el doce por ciento en las mujeres y el diecisiete por ciento entre los hombres. En un reciente análisis europeo efectuado por el EPIC, la reducción global que se baraja es del diez por ciento. Quizás este porcentaje no parezca un gran hito, pero si tenemos en cuenta que supone salvaguardar del cáncer a trescientas mil personas, de los más de tres millones de casos diagnosticados en el Viejo Continente, resulta obvio el tremendo avance que significaría extender la dieta mediterránea a toda Europa.

Nada hacía prever que, relativamente cerca del aeropuerto sudafricano en el que esperaba ansioso el vuelo que me acercaría por primera vez en mi vida al África negra, se estaba gestando uno de los estudios más significativos para demostrar la enorme influencia del tipo de dieta en el desarrollo posterior de las condiciones promotoras del cáncer de colon. En un sedán destartalado, Ayanda Nzuza, de origen zulú, se dirigía al hospital Nqwelezana por consejo de su amigo y compañero Nkosiphendule Kunene, quien lo había convencido para que participase en un ensayo sobre dieta a cambio de una cantidad de dinero muy necesaria para el sustento de su familia. Cuando el reclutador le expuso los términos del estudio, a Ayanda Nzuza le pareció increíble que le propusieran dos semanas de alimentación típicamente americana para observar los cambios que esta producía en su flora intestinal y en las células del colon. Como cabeza de familia de una pequeña propiedad situada entre Richards Bay y Empangeni, mantenía la tradición alimentaria zulú de una alta ingesta de fibra con escasas grasas. Mientras tanto, al otro lado del Atlántico, en la Universidad de Pittsburgh (Pensilvania), el doctor Stephen Thomas reclutaba a diez afroamericanos sanos de edades comprendidas entre los cuarenta y cinco y los sesenta años que, durante el mismo periodo de tiempo, debían sustituir su dieta pobre en fibra y muy rica en grasas saturadas por la alimentación típica zulú. Los resultados del estudio —publicados en un artículo cuyo primer autor era el doctor Stephen J. D. O’Keefe— no podían ser más demostrativos: la adopción, por parte de Ayanda, Nkosiphendule y el resto de sus compañeros zulúes, de la típica dieta fast food estadounidense producía cambios en la flora y en la mucosa del colon, reconocidos como evidentes procarcinogénicos. Todo lo contrario acontecía en el grupo de afroamericanos que seguían la dieta zulú, en los cuales se apreciaba una clara mejora de su perfil potencial de riesgo protumoral. Este atrevido estudio sitúa de nuevo la dieta mediterránea y otras similares entre las mejores medidas para prevenir el cáncer de colon. Cada vez que voy al África negra, me doy cuenta de las enormes diferencias existentes entre mi dieta de cada día y la que me brindan durante todo el viaje. De ahí que no tenga claro quién debe adoptar el modus vivendi del otro.

La dieta parece tener una menor influencia en la incidencia y mortalidad del cáncer de mama. Aunque en la mayoría de los estudios esta relación es tenue. Cuando se desglosan los resultados entre tipos de pacientes, la repercusión de la adherencia de la dieta mediterránea resulta más significativa en la prevención del tumor mamario sin receptores hormonales en enfermas posmenopáusicas. Un estudio publicado en 2015 por el Instituto de Salud Carlos III (Madrid) muestra el valor protector de la dieta mediterránea suplementada con aceite de oliva virgen extra español o bien con nueces californianas. De hecho, el riesgo de padecer un cáncer de mama se redujo un sesenta y dos por ciento en estas pacientes en comparación con otro grupo del mismo estudio que recibió una dieta pobre en grasas.

El resto de neoplasias que tienen cierta relación con la dieta abarca desde el cáncer gástrico al de cabeza y cuello. Respecto al primero, el EPIC ha concluido recientemente que seguir la dieta cretense hace que su incidencia descienda en torno al treinta y cinco por ciento. Se trata, sin duda, de una excelente noticia.

Heraklión es una típica ciudad mediterránea. Su puerto está defendido por una fortaleza, construida en la base de un largo espigón, que durante varios siglos fue la encargada de repeler los ataques de los piratas berberiscos y salvaguardar a sus gentes de la muerte y la rapiña de los invasores extranjeros. En su paseo marítimo se encuentra el restaurante Ippokampos, cuna de la cocina cretense. Muchos años después de mi aventura en Inglaterra, con el conocimiento adquirido en decenas de ágapes disfrutando de la cocina griega en diferentes países, escruté con ilusión el menú que habían hecho llegar a mis manos. Ya el nombre de los platos no me parecía tan impronunciable y el contenido de muchos de ellos incluso me resultaba familiar. Esa noche, los mezzes fueron mi entremés favorito: el tzazitki —elaborado con un pepino especialmente sabroso mezclado con el típico yogur griego—, al que acompañaron un humus de garbanzos con un interesante toque de berenjena y un platillo, desconocido hasta entonces para mis papilas gustativas, que respondía al nombre de ktipiti, un revoltillo de pimientos morrones asados y queso feta. Como segundo plato, por una noche me permití la licencia de abandonar parcialmente la dieta mediterránea para dar buena cuenta de una pierna de cordero acompañada de berenjenas confitadas. Un ouzo de alta graduación mitigó la lucha de mi organismo por digerir con elegancia mi atrevimiento. Al acabar, tuve la oportunidad de intercambiar pareceres con el dueño del local y de agradecerle la elaboración de sus platos. No me gustó una de las frases finales de nuestra conversación. A raíz de un comentario mío sobre las virtudes de la dieta cretense, mi interlocutor, sin remilgo alguno, me informó de la pérdida progresiva de los hábitos alimentarios entre sus compatriotas. Cincuenta años atrás, los cretenses no consumían productos industriales, sino alimentos naturales cocinados por ellos mismos. Este modelo de alimentación era un ejemplo para poder controlar nuestro consumo de materia grasa, sal y azúcar. La cocina tradicional cretense es alegre, rica en colores y realzada mediante numerosas hierbas y especias. Poco tiempo después, leí que, en los quince años anteriores, en la Creta moderna había aumentado la ingesta de grasas insanas en un cien por ciento y el de carnes rojas en un ciento cincuenta por ciento, a expensas en ambos casos de un llamativo descenso del consumo de frutas y verduras. Reconozco que aquella conversación me dio un motivo más para escribir este libro.

La defensa de la dieta mediterránea quedaría inconclusa si no dedicáramos unas líneas a su componente esencial, el aceite de oliva, y a otro valioso líquido, el vino.

Probablemente, muy pocos se imaginan que en España existen casi trescientos millones de olivos, cultivados principalmente en Andalucía, seguida por Lleida y Tarragona. Gracias a ellos, España aporta en torno al treinta por ciento de la producción mundial de aceite de oliva. Es importante conocer las tres variedades de este producto más recomendables entre las que podemos encontrar en los comercios. La mejor, y también la más cara, es el aceite de oliva virgen extra de primera prensada en frío: se trata del zumo puro de las aceitunas, sin defecto alguno, un líquido perfecto que contiene todos los atributos positivos del fruto. El de calidad intermedia, denominado aceite de oliva virgen, mantiene también un excelente paladar, aunque presenta pequeños defectos. Finalmente, el etiquetado como aceite de oliva refinado se obtiene, generalmente, de aceitunas no consideradas en perfecto estado y que requieren un refinado para eliminar algunos compuestos químicos indeseables, precisando siempre de la adición de una cierta cantidad de aceite de oliva virgen o virgen extra para conseguir un agradable sabor natural.

Las cuatro variedades de aceitunas más destacables entre las que se cultivan en España —donde existen cerca de trescientas— son la picual, la cornicabra, la arbequina y la hojiblanca, que dan nombre también al aceite que se obtiene de ellas. La picual o marteña, originaria de Jaén, da un aceite excepcional, de tonos verdes, con influencia de sensaciones sutilmente amargas y afrutadas. Su uso es muy adecuado para las preparaciones en crudo, las ensaladas y los aliños. El cornicabra de la provincia de Toledo, muy rico en polifenoles y con aromas a manzana y almendra, compite seriamente con el jienense. La arbequina catalana produce un aceite dulce y fluido, con toques de manzana y plátano, que resulta ideal para elaborar mahonesas, aliolis y vinagretas, así como carpachos, marinados suaves y masas de repostería. Finalmente, el aceite de hojiblanca, proveniente de la aceituna verde de esa variedad andaluza y que ofrece matices aromáticos de hierba fresca y almendra, está especialmente recomendado para elaborar conservas y aliñar ensaladas suaves, marinados de pescados azules y algunas variedades de carnes.

La historia habla del vino desde los albores de los tiempos. Diferentes episodios del Antiguo y el Nuevo Testamento le confieren un protagonismo especial, desde el brindis de Noé al poner de nuevo el pie en tierra seca hasta la transformación del agua en vino en las bodas de Canaán, llegando al summum cuando alcanza su simbolismo divino en la misa cristiana.

Para mí, y para muchos, no hay nada más bello que una puesta de sol en medio de una viña repleta de hojas otoñales, cuando, una vez acabada la vendimia, las parras huérfanas de sus frutos explotan con todo tipo de irisaciones capaces de colmar la mirada más exigente. El dulzor de un grano de uva de la variedad moscatel en el paladar, cogida de la misma base de una cepa tardía, resulta un complemento sublime de ese momento.

No me resulta fácil prevenir acerca de la ingesta de vino. De hecho, no concibo una buena comida sin un consumo ponderado de un buen caldo. Hace años, uno de mis mentores cuando cursaba la especialidad de Digestología nos preguntó a cada uno de sus pupilos si podíamos definir el término «alcohólico». Tras escuchar nuestras contestaciones científicas, nos corrigió con una amplia sonrisa: «¡Alcohólico es aquel paciente que bebe más que su médico!».

Debo confesar que yo he tenido menos alcohólicos entre mis pacientes que otros compañeros de profesión. Aunque la perfección nunca ha estado entre mis mejores virtudes, con el tiempo he aprendido que —como media y por razones físicas— dos copas de vino para el varón y una solitaria para la mujer, bien administradas, son más que suficientes para disfrutar de un buen ágape. Ya se sabe que nunca es demasiado tarde para aprender... ni demasiado pronto para iniciarse en la cultura responsable de la sangre de la tierra. En resumen, 40 g de vino (500 ml) en el hombre y 20 g (250 ml) en la mujer son el límite recomendado de no existir ninguna circunstancia especial que lo desaconseje. Estas cantidades equivalen a un número de sorbos más que suficiente para maridar una buena comida. El cava, con sus burbujas juguetonas, merece idéntico trato. Y aunque el calvados me entusiasma, el alcohol de alta graduación no es recomendable dentro de los parámetros de la dieta de los países mediterráneos.

Desglosar en unas líneas los diferentes tipos de vinos autóctonos de la cuenca mediterránea es imposible. Su elaboración ha alcanzado cotas de calidad excelentes en diferentes denominaciones de origen, capaces de elaborar tanto vinos blancos frescos y afrutados de baja graduación como caldos tintos profundos y aterciopelados con un mayor contenido alcohólico que requieren un mayor comedimiento. No está mal recordar aquí que su potencial toxicidad depende, principalmente, de la complexión corporal, la edad y el estado de salud de la persona, así como de los alimentos asociados a la ingesta.

El consumo moderado de alcohol puede tener incluso efectos beneficiosos en el sistema cardiocirculatorio y, como hemos visto, se encuentra dentro de los parámetros para valorar la adherencia a la dieta mediterránea.

Como colofón, un dato: Ances Benjamin Keys no solo coordinó con enorme eficacia su «Estudio de los Siete Países», sino que también comulgó con sus principios y ejerció como militante activo de la dieta mediterránea. Muy probablemente gracias a ella, consiguió sobrepasar los cien años de edad.

Segundo pilar

Detectar al enemigo

Diagnosticar precozmente un cáncer es casi sinónimo de curación. Si fuéramos capaces de detectar de forma incipiente la totalidad de los cánceres en el ser humano, reduciríamos su mortalidad en más del noventa por ciento. Solo algunos tumores con una especial propensión a la diseminación metastásica en momentos muy tempranos de su historia natural tendrían todavía unas tasas de incurabilidad cercanas al cincuenta por ciento. Dentro de este último grupo se encuentra el cáncer de pulmón asociado al tabaco, un hábito cuya erradicación total, en la que insisto más adelante, es el cuarto pilar básico para prevenir esta enfermedad.

Una de las quejas más frecuentes que me transmiten los pacientes cuando los veo por primera vez es el excesivo tiempo transcurrido entre la aparición de sus síntomas y el diagnóstico definitivo de cáncer. Por lo general, achacan la culpa de este retraso a la ineficiencia de la medicina primaria. Si bien reconozco que existen casos en que pueden tener razón, debo romper una lanza en favor de los médicos de familia porque ese diagnóstico temprano, tan deseado por todos, resulta francamente complejo cuando uno se encuentra en la primera línea de fuego. Voy a apoyar esta información con datos fidedignos. Supongamos que el cupo de pacientes asignado a un médico de familia asciende a un total de dos mil afiliados, cifra que algunos superan con creces, y que el número de visitas diario supera la cincuentena. En las consultas más frecuentes se entremezclan toses, cefaleas, molestias abdominales de diferente intensidad y características, dolores varios y otros males hasta acumular una buena cantidad de síntomas variopintos. Entre todas estas situaciones, el médico de familia tiene que detectar cada año, según la estadística, un par de casos de cáncer gastrointestinal, uno o dos cánceres de pulmón, una paciente con cáncer de mama y dos pacientes más con tumores urológicos, por citar solo los más frecuentes. Pero también tendrá que diagnosticar una neoplasia hematológica cada dos años y un tumor cerebral cada seis años aproximadamente. Mientras tanto, ¿cuántos dolores de cabeza habrán acudido a su consulta en ese tiempo? Sin duda, centenares. Si ese médico llevase su celo al máximo y pidiera exploraciones complementarias —bien un TAC o una resonancia magnética nuclear— ante el menor indicio, todo el sistema sanitario se colapsaría, impidiendo previsiblemente la realización de estas pruebas en pacientes con una indicación más precisa.

La alternativa racional a ese difícil diagnóstico temprano consiste en cumplir con las campañas de cribado (screening) recomendadas por las autoridades sanitarias internacionales.

Confluyen en este capítulo tres aspectos muy importantes de la prevención que tienen que ver con el chequeo sistemático de personas aparentemente sanas: las campañas de cribado de la población general, las exploraciones sistemáticas y más exhaustivas de personas con criterios de riesgo no heredados y, finalmente, el conjunto de acciones destinadas a sujetos con la herencia dolorosa de una alteración genética, que los pone en riesgo de padecer una neoplasia maligna en una proporción desmesurada, cercana en algunos casos al 80-100 %, durante su existencia (véase el séptimo pilar: La herencia dolorosa).

Las campañas de cribado contemplan la realización, en una población en riesgo asintomática, de alguna prueba diagnóstica que haya demostrado su capacidad de diagnosticar de forma temprana un tipo de tumor en particular. El abanico de neoplasias en que se recomienda esta política sanitaria es escaso, pero contempla uno de los cánceres más prevalentes en el «tercer mundo», el de cuello de útero, y dos de los más frecuentes en el «primer mundo», el de mama y los de colon. Las pruebas utilizadas para su diagnóstico temprano son, respectivamente, la citología vaginal, la mamografía y la detección de sangre en heces.

A menudo se plantea la posibilidad de realizar un cribado con otros dos tumores, el cáncer de próstata y el de ovario. Sobre la oportunidad, o no, de llevarlo a cabo, me extiendo más adelante.

Vaya por delante que la visión actual de la política del cribado está cambiando sustancialmente. Hasta hace poco, una vez validada una prueba para el cribado, esta se aplicaba al mayor número de individuos posible, de forma temprana y utilizando los medios más sensibles de los que se disponía. El problema era que la realización de cualquier prueba en una población sana adolece de un pequeño porcentaje de efectos colaterales indeseables. A medida que aumenta la población investigada y la sensibilidad del test, no solo incrementamos el número de tumores silentes, sino también esos efectos adversos. Los ejemplos del cáncer de próstata y el de mama ejemplifican muy bien estos fenómenos. Respecto a la neoplasia de mama, el cribado evolucionó de la mamografía convencional a la digital, superadas hoy en día por la tomosíntesis e incluso, en algunas instituciones, por la resonancia magnética nuclear (RMN). Sin duda, cada nueva técnica más sofisticada ha incrementado el número de cánceres descubiertos, pero también el de lesiones dudosas que conllevan maniobras biópsicas no carentes de problemas y el de pequeños tumores que, en muchos casos, no requerirían una acción médica.

Si bien la aplicación racional de las técnicas de cribado a la población adecuada, con la cadencia oportuna y con el test mejor validado es recomendada por todas las autoridades científicas, no sucede lo mismo en el caso del cáncer de próstata. La detección en sangre del antígeno prostático específico (PSA, por sus siglas en inglés) conlleva un sobrediagnóstico excesivo con importantes efectos deletéreos que deben tenerse en cuenta, pues no se ha demostrado de forma clara que el aumento de curaciones compense los potenciales perjuicios colaterales. La propaganda interesada, principalmente en Estados Unidos, sobre la detección precoz del tumor maligno prostático mediante la determinación del PSA a partir de los cincuenta años de edad se ha extendido como un reguero de pólvora por todo Occidente, incluida España. Muchos chequeos anuales realizados en empresas incluyen este análisis sin ninguna explicación previa a sus empleados. Una ligera elevación de PSA conlleva el inicio de un viacrucis de exploraciones complementarias, biopsias y cruentas recomendaciones terapéuticas que, a expensas de un sufrimiento psicológico importante, no tienen la menor consecuencia positiva respecto a la sobrevida del enfermo en la mayoría de los casos. En varones muy preocupados por descartar el desarrollo de un tumor en su glándula prostática, la detección del PSA junto a un tacto rectal son justificables únicamente tras haber informado al paciente potencial de todos los aspectos, tanto positivos como negativos, asociados a un resultado anormal de las pruebas. No es ético someter a una persona a la determinación del PSA sin haberle explicado con detalle las consecuencias de tal prueba. Por tanto, la detección de cualquier tipo de marcador en chequeos realizados por una empresa a sus trabajadores no está justificada, pues ninguna de estas pruebas ha demostrado sus beneficios mediante el incremento del número de curaciones. Ante la realización de cualquiera de estas pruebas, recuerda que deben informarte de las consecuencias asociadas, porque la persona que se somete a ellas es la única que puede dar el consentimiento para que se realicen, y para ello debes conocer todos los datos necesarios.

Las mayores autoridades internacionales han definido recientemente con mayor precisión en qué consiste y cómo debe realizarse el llamado «cribado racional del cáncer». Veamos ahora cuáles son sus premisas.

Cáncer de mama

Las recomendaciones para el cáncer de mama intentan reducir las 91.000 muertes que se producen entre los 365.000 casos que se diagnostican en Europa cada año. Resulta alarmante que una de cada nueve o diez mujeres europeas padezca un cáncer de mama durante el transcurso de su vida, y aún más que una de cada cuatro enfermas fallezca a causa de esta enfermedad. El cribado racional con mamografía podría evitar la muerte de cuatro de cada diez pacientes abocadas de otro modo a un desenlace fatal.

Entre las recomendaciones específicas para prevenir la incidencia del cáncer de mama destacan las siguientes:

• Recomendar con firmeza la realización de una mamografía bianual en mujeres con una edad comprendida entre los cincuenta y los setenta y cuatro años.

• Informar a las mujeres con una edad comprendida entre los cuarenta y los cuarenta y nueve años de edad sobre las ventajas, pero también sobre los inconvenientes, de someterse a esa prueba, condicionando su realización al consentimiento de aquellas, bien informadas, que lo deseen.

• No realizar mamografías en mujeres menores de cuarenta años de edad, mayores de setenta y cinco o con una expectativa de vida inferior a diez años.

• No utilizar tomosíntesis o RMN para llevar a cabo el cribado (screening).

En España existe una larga tradición en cuanto al cribado del cáncer de mama. Gracias a ella, en 2014 y dentro del grupo de población correspondiente a la Unidad de Cribado del Instituto Catalán de Oncología —el 60,1 % de las más de ochenta mil invitadas a participar en la campaña de cribado con mamografía—, doscientas cinco mujeres fueron diagnosticadas finalmente de un cáncer de mama, la mayoría en estadios muy precoces de la enfermedad, en los cuales sabemos que la tasa de curación supera el noventa por ciento.

Cáncer de cuello uterino

En sus fases más precoces, el cáncer de cuello uterino es claramente detectable gracias a la técnica de citología transvaginal, más conocida por el apellido de su descubridor, el médico griego Georgios Papanicolau (1883-1962). Aunque su incidencia en Europa es claramente inferior a la del tercer mundo, cada año se registran trece mil muertes en el seno de los cerca de treinta y cinco mil casos diagnosticados. Algunas zonas del este y el sur de Europa, como Rumanía o Lituania, presentan incidencias que superan entre siete y diez veces a las de otras regiones con un buen programa de detección precoz mediante el papanicolau, como Finlandia y Malta. Gracias a esa prueba, en los países en que se aplica, entre los que se encuentra España, es posible evitar nueve de cada diez casos de tumor infiltrante, el único capaz de producir tal mortalidad.

El pleno conocimiento de que la infección del virus del papiloma es una causa necesaria para el desarrollo del cáncer de cuello uterino ha reforzado el interés por realizar campañas de cribado de este tumor. Ahora, la citología vaginal usada en los últimos cincuenta años se complementa con la detección del virus a partir de ciertas edades, lo que permite —si el resultado es negativo— alargar los intervalos entre las exploraciones, haciendo así más llevadero el cribado sin perder su eficacia.

Respecto al cáncer de cuello uterino, las recomendaciones racionales son las siguientes:

• Iniciar la citología transvaginal de Papanicolau (o PAP) a partir de los veintiún años de edad, repitiéndola trianualmente.

• Usar la combinación del PAP con la detección del virus del papiloma humano (HPV, por sus siglas en inglés) a partir de los treinta años de edad, con una cadencia quinquenal.

• No hacer pruebas antes de los veintiún años de edad, ni en mujeres por encima de los sesenta y cinco años que hayan tenido tres PAP normales o dos HPV negativos en los diez años anteriores.

• No realizar la detección del HPV en jóvenes por debajo de los treinta años, dada la gran prevalencia de la infección en este grupo de edad, que posteriormente desaparece en la mayoría de los casos.

Como explicaré más extensamente al tratar el tercer pilar anticáncer, la vacunación preventiva, el cáncer de cuello uterino es un auténtico azote en los países con bajos recursos económicos, donde representa, en algunos casos, el primer tumor en incidencia y mortalidad. La dificultad de crear circuitos operativos para el cribado de las mujeres en estas zonas conduce a un diagnóstico tardío en la mayoría de los casos. La falta de recursos, tanto en máquinas de radioterapia modernas como en fármacos antitumorales eficaces, cierra el círculo que explica las pobres tasas de curación de las enfermas en estos países.

El cribado del cáncer de cuello uterino, a pesar de tener una larga tradición, no consigue tener todavía una cobertura universal. En Cataluña, por ejemplo, durante el periodo 2008-2011 se realizaron 758.690 citologías en el ámbito del Sistema Nacional de Salud, correspondientes a 595.868 mujeres mayores de quince años de edad. La cobertura citológica en mujeres de entre veinticinco y sesenta y cinco años de edad que asistieron a un centro de Atención Primaria fue, por tanto, del 40,8 %, aunque con bastante variabilidad entre las diferentes regiones sanitarias. Un 3,7 % de las citologías detectaron lesiones potencialmente preocupantes: lesión intraepitelial escamosa de bajo grado (42,9 %), lesión intraepitelial escamosa de alto grado (9,4 %) y sospecha de carcinoma (0,7 %). El intervalo medio entre dos pruebas de cribado, a partir de una primera citología negativa, se estimó en 2,4 años. Aproximadamente un cincuenta por ciento de las mujeres no volvió a una segunda ronda de cribado en el periodo de tres años después de una citología negativa. Las unidades de cribado saben que la prolongación del tiempo entre una ronda y otra disminuye la participación de las mujeres en el programa, por lo que se esfuerzan en diseñar diferentes estrategias para que no se produzca una pérdida significativa de pacientes. El mantenimiento del contacto personal, mediante llamadas telefónicas o la utilización de las redes sociales, es una de esas medidas.

La introducción del test de detección del HPV en mujeres con resultados citológicos de dudoso significado permite configurar grupos con un mayor riesgo de desarrollar lesiones preneoplásicas preocupantes, de grado 2 o peor (CIN2+). La prueba de detección del virus del papiloma humano ha demostrado tener una buena sensibilidad y especificidad a tres años para la detección de CIN2+, y es sensiblemente superior a la citología.

Cáncer colorrectal

El cáncer colorrectal es el tercer tumor más frecuente en Europa, si se suman las incidencias en ambos sexos, y la segunda causa de muerte por cáncer. Se producen ciento cincuenta mil muertes entre los trescientos cuarenta y cinco mil casos que se diagnostican anualmente. El que el cáncer de colon espontáneo se desarrolle a partir de un pólipo —la mayoría de los cuales son benignos inicialmente— permite prevenir, mediante la extirpación, su degeneración neoplásica, de modo que se consigue reducir hasta en un cincuenta por ciento el número de tumores malignos.

En las neoplasias malignas colorrectales, el comité de sabios recomienda enérgicamente realizar el cribado (screening) tan solo entre personas con edades comprendidas entre los cincuenta y los setenta y cinco años de edad, utilizando cualquiera de las siguientes pruebas:

• Detección de sangre en heces, anualmente.

• Estudio de la zona distal colorrectal mediante sigmoidoscopia, cada cinco años.

• Estudio de todo el colon y el recto a través de una colonoscopia, cada diez años.

Es importante tener en cuenta que la colonoscopia con aparato flexible realizada con sedación se ha convertido, hoy en día, en una exploración amable cuando se la compara con la de hace veinte años. La ausencia de molestias y la progresiva concienciación de la población condicionan un aumento claro de la participación en los programas de cribado para el cáncer de colon. En la Unidad de Cribado del Instituto Catalán de Oncología, esa participación ha pasado en pocos años del diecisiete por ciento inicial a un cuarenta por ciento en 2014. De los cerca de treinta y cinco mil individuos invitados en ese año a someterse a la detección de sangre en heces, cerca de catorce mil aceptaron y, de estos, en setecientos setenta y cuatro la prueba fue positiva. Se hicieron colonoscopias al 99,35 % de los pacientes con el test positivo, y se hallaron pólipos adenomatosos en cuatrocientos cuarenta y cinco casos y carcinomas invasivos en otros treinta y siete. Esta proporción tan a favor de los pólipos benignos demuestra la enorme eficacia del cribado para reducir el impacto del cáncer colorrectal en la población aparentemente sana.

El mismo comité de expertos, además de enfatizar la necesidad de ofrecer la información completa antes de realizar la prueba de detección del PSA, como ya he comentado, alerta de que no existe hoy en día ninguna prueba lo suficientemente fiable para recomendar el cribado del cáncer de ovario en población sana sin factores de riesgo.

A los especialistas no nos cabe ninguna duda de que, si se realizase el cribado sistemático en jóvenes de entre veinticinco y treinta años de edad cada seis meses, se detectaría un número mayor de cánceres de mama. Sin embargo, se lograría a expensas de un número privativo de diagnósticos sin significación clínica y de un impacto negativo para la vida de muchas pacientes, así como de demasiados tratamientos quirúrgicos cruentos innecesarios.

El médico moderno tiene, entre otras muchas tareas, la de aquilatar el auténtico valor de la innovación tecnológica para su posible empleo en el diagnóstico precoz de las neoplasias. Entre los consejos de salud que nos dan nuestros denodados médicos de cabecera, llamados también, apropiadamente, «de familia», está el de seguir los programas de cribado como un mecanismo de seguridad, bien demostrado, para la prevención secundaria de los cánceres de cérvix, mama y colorrectal. Unos breves momentos de nuestras vidas dedicados a estos programas pueden significar decenas de años de plena salud.

Un capítulo aparte es la detección de posibles neoplasias en pacientes con factores de riesgo no hereditarios. Dentro de este grupo se sitúan el carcinoma de pulmón en fumadores y el cáncer de mama en pacientes con irradiación sobre la caja torácica en su adolescencia para curar un linfoma de Hodgkin. Aunque en otro capítulo trataré el tema del tabaco como inductor de uno de los tumores con mayor mortalidad, es importante remarcar que existe un esfuerzo monumental en algunos países para el diagnóstico precoz del cáncer de pulmón mediante la realización de un TAC entre la población muy fumadora. Sea como sea, no cabe duda de que la alternativa de evitar el consumo de tabaco desde la adolescencia resulta mucho más barata y resolutiva.

La radioterapia es un tratamiento del cáncer muy eficaz en muchos tumores, pero adolece de su capacidad de inducir segundas neoplasias dentro del campo de acción de sus rayos. Aunque el porcentaje de neoplasias radioinducidas es muy inferior al beneficio obtenido con su administración terapéutica, su indicación está cada vez más restringida en niños y adolescentes que sean susceptibles de conseguir la curación por otros medios. El motivo es que algunos órganos en desarrollo son especialmente susceptibles a los rayos X. Los cánceres de tiroides y mama inducidos por la irradiación de las amígdalas o de las zonas ganglionares del tórax son dos ejemplos paradigmáticos de ese efecto indeseado. Por ello, a nadie se le ocurre hoy en día recomendar una irradiación amigdalar para procesos inflamatorios o infecciosos benignos en ninguna fracción de edad. En el caso de las neoplasias linfoides de debut en la infancia, la quimioterapia moderna es capaz de curar la enfermedad, de modo que la radioterapia queda relegada a casos muy puntuales.

Otro aspecto sobre el que existe una cierta preocupación es el uso indiscriminado de exploraciones radiológicas con radiaciones ionizantes, no del todo justificadas, en un número significativo de pacientes. Un estudio ya clásico realizado en Estados Unidos concluyó que un tercio de las tomografías axiales computarizadas (el famoso y útil TAC) que se hacían en el país carecían de justificación. Esta cifra significaba que unos veinte millones de adultos y, lo que es más importante, un millón de niños eran irradiados innecesariamente cada año. La prescripción más frecuente en la infancia era el descarte de una apendicitis aguda frente a un cuadro de dolor abdominal. Como ya he comentado, los niños son más vulnerables a la irradiación dado el mayor número de células en proliferación que tienen debido a su continuo crecimiento. Basándose en los datos sobre los TAC realizados entre 1991 y 1996 en Estados Unidos, el estudio estimaba que la irradiación podía ser la causante del 1,5-2 % de los tumores diagnosticados posteriormente. Estos cálculos se sustentaban, a su vez, en los estudios realizados en las poblaciones de supervivientes de las bombas atómicas de Hiroshima y Nagasaki.

Hoy en día disponemos de otras exploraciones que no generan irradiación alguna y son capaces de diagnosticar, con la misma eficiencia, procesos patológicos susceptibles de ser explorados mediante un TAC. Me refiero a la ecografía y a la resonancia magnética nuclear (RMN). Por tanto, los padres deben recordar, frente a la indicación del TAC para su hijo, que existe la posibilidad de sustituir esta exploración radiológica por otra alternativa sin radiaciones ionizantes. Durante muchos años, en mi etapa como internista y digestólogo, me he encontrado con padres que, impulsados por el afán de cuidar de sus hijos, demandaban exploraciones radiológicas no justificadas para estos. En un mundo en el que la tecnología puede acabar sustituyendo el sentido clínico común, todos, sanitarios y familiares, debemos velar por el uso racional de cualquier exploración que pueda significar un riesgo para el futuro de los pequeños pacientes.

Tercer pilar

Vacúnalos frente a la sutil venganza de los microorganismos

Ante la pregunta, cada vez más frecuente, sobre el incremento de las enfermedades neoplásicas en comparación con las primeras décadas del siglo XX, la respuesta obligada es que se debe al envejecimiento de la población, asociado a un control progresivo de las enfermedades cardiovasculares y a la baja mortalidad de los procesos infecciosos en la actualidad. Esta contestación, que parece inicialmente una verdad incuestionable, no tiene en cuenta el hecho, no demasiado integrado en nuestro conocimiento, de que algo más del veinte por ciento de los tumores malignos son de origen infeccioso.

Esta realidad conlleva una terrible amenaza, pero a su vez una enorme oportunidad. La amenaza subyace en el corazón del llamado «tercer mundo», donde millones de personas sufren los más diversos procesos infecciosos, algunos de ellos susceptibles de producir cáncer, dentro de un medio carente de los mínimos recursos para tratarlo con éxito. La oportunidad se encuentra en que la prevención de algunas de estas infecciones mediante campañas de vacunación entre los grupos de riesgo puede conducir al ahorro de millones de vidas. El descubrimiento del agente causante, el estudio exhaustivo de sus mecanismos de acción, su historia natural infectiva y, finalmente, la generación de vacunas han hecho de la familia de los virus del papiloma un ejemplo paradigmático de la conversión de una gran amenaza en una sólida oportunidad. Conozcamos más a fondo los entresijos de su historia y la implicación que algunos científicos españoles han tenido en su desarrollo.

En junio de 2015, la muerte de un niño en la localidad gerundense de Olot debido al primer episodio de difteria acontecido en España en los últimos treinta años puso de nuevo en el candelero las incontrovertibles virtudes y los hipotéticos riesgos de las vacunas.

Resulta curioso que nadie ponga en entredicho la oportuna y obligada vacunación cuando esta es requerida para un viaje vacacional. Existe un consenso en el mundo de los viajeros de que uno de los medios de disminuir el riesgo en el destino ignoto escogido es, sin duda alguna, la recepción oportuna de ciertas vacunaciones, como las de la fiebre amarilla o las de las fiebres tifoideas, entre otras.

Ha llegado la hora de asumir como cierta esta controvertida frase: «El bien común debe estar siempre por encima del bien individual». Las enfermedades producidas por agentes infecciosos antes muy comunes han desaparecido prácticamente del mundo civilizado gracias a los calendarios de vacunación sistemática de la población infantil. Así, han dejado de ser comunes las piernas poliomielíticas corregidas por sus cárceles de hierro, que rara vez impedían las secuelas graves en la columna vertebral o las facies severamente marcadas por el paso de una varicela galopante. El calendario de vacunación de la Asociación Española de Pediatría contempla para 2015, por ejemplo, la prevención, mediante la vacunación responsable, de numerosas enfermedades: difteria, tétanos y tosferina (triple), polio, Haemophilus influenzae —responsable, entre otras, de la meningitis y la neumonía—, meningococo C, neumococo, sarampión, rubeola y parotiditis (otra triple), meningococo B, rotavirus y varicela. Además, incluye la hepatitis B y el virus del papiloma humano, ambas de una enorme importancia para prevenir carcinomas asociados a las infecciones por estos agentes.

En la actualidad no existe ninguna duda, insisto, de que alrededor del veinte por ciento de las neoplasias tienen un origen infeccioso y, por tanto, la mayoría de ellas son susceptibles de ser prevenidas.

Desde la vacuna contra la viruela de Edward Jenner en 1796 hasta la de la hepatitis B, descubierta por el virólogo francés Philippe Maupas en 1976, muchas enfermedades se han controlado gracias a la inmunización con agentes infecciosos atenuados. En 1997 saltó la gran noticia de que el programa de vacunación contra el virus B de la hepatitis a que se sometió a niños taiwaneses a partir de 1986 no solo prevenía esa infección, sino que además reducía significativamente la incidencia del cáncer primitivo de hígado. Por primera vez se demostraba que la vacunación frente a un agente infeccioso prevenía a su vez del cáncer que la infección crónica del virus inducía. Ya hace bastante tiempo que esa vacuna forma parte de los seis primeros meses del calendario de vacunación español. Conviene resaltar aquí que aquellos colectivos que, por su edad, no accedieron a la vacunación obligatoria en la tierna infancia deben vacunarse para evitar el riesgo de contagio, y especialmente los profesionales del mundo sanitario, donde el manejo de sangre y otros fluidos corporales forma parte de su trabajo, pues son el colectivo de mayor riesgo. Por otro lado, en países con una alta incidencia de hepatitis B, como, por ejemplo, España, nunca está de más vacunarse contra este virus.

Marina ha cumplido recientemente treinta años. Es hija de un buen amigo mío, con quien he compartido veladas musicales muy agradables. Proveniente del mundo de la abogacía, el padre de Marina y yo solemos discutir apasionadamente sobre muchos temas de actualidad, aunque frente a la necesidad de la vacunación universal estamos en total sintonía. Su opinión está mediatizada por un episodio infeccioso de Marina, que produjo una honda preocupación en toda la familia.

Tras una temporada de alteraciones menstruales, Marina acudió al ginecólogo de su madre con la esperanza de regular la regla y, con ello, hacer desaparecer las molestias que la acompañaban. El resultado de una visita en principio banal se convirtió en un calvario que duró cerca de tres años. La exploración del cuello de la matriz mostraba ciertas alteraciones que hacían sospechar el inicio de un proceso tumoral en él. Tanto la biopsia como el cepillado del cérvix mostraron la presencia de una infección por virus del papiloma humano (HPV), la cual había producido una displasia moderada en el epitelio que recubre el cuello uterino. Se trataba de una fase incipiente de transformación neoplásica inducida por una infección, responsable de la muerte de unas trescientas mil mujeres en todo el mundo.

Cerca del cincuenta por ciento de las jóvenes de hoy en día sufre un episodio de infección por el HPV a través de sus relaciones sexuales. En la mayoría de los casos, el virus es eliminado por el sistema inmunitario, pero en un grupo reducido de mujeres la infección se perpetúa y es capaz de promover un cáncer agresivo en la localización en que este se detecta. Aparte del cuello del útero, otras zonas anatómicas susceptibles en las mujeres son la vulva y la vagina, así como el pene en el hombre y la cavidad oral, la orofaringe o el ano en ambos sexos.

Puesto que la infección por el HPV es una causa necesaria para la generación del carcinoma de cuello uterino, es decir, que sin la infección previa no es posible el desarrollo del tumor maligno, las autoridades sanitarias dirigen todos sus esfuerzos a prevenir su transmisión aconsejando la práctica de sexo seguro y la vacunación de todas las adolescentes en edad temprana.

El cáncer de cuello uterino es una auténtica plaga en los países tercermundistas, donde es la primera causa de muerte por cáncer en la mujer en muchos de ellos. El control y erradicación de la infección por HPV significaría un avance impresionante en el control universal de este tumor. Durante una breve estancia en Bolivia, con el fin de diseñar el plan estatal de lucha contra el cáncer en este deprimido país de Sudamérica, tuve la oportunidad de vivir de cerca el enorme padecimiento asociado a centenares de mujeres bolivianas afectadas por esta neoplasia. En la docena de hospitales que visité a lo largo y ancho de su extenso territorio, resultaba triste y patético contemplar una y otra vez salas de hospitalización repletas de mujeres jóvenes con tumores uterinos extensos que, en un tiempo más o menos largo, las conducirían a la muerte, no sin un periodo previo de cruel sufrimiento. El olor de esas salas no me era desconocido; hacía muchos años que mi olfato no sentía el fuerte aroma agridulce de la orina concentrada o de las secreciones producidas por las complicaciones infecciosas asociadas a los tumores avanzados del cuello de útero. Lo que resultaba muy duro de digerir era que la edad media de las pacientes bolivianas con cáncer de cérvix no llegaba a los cuarenta años, muchos menos de aquella a la que este tumor se presenta en los países mal llamados «del primer mundo». Algo parecido acontece en otros lugares del Cono Sur y de América central como Perú, Ecuador, Brasil, Paraguay, Colombia, Haití, México central, Nicaragua u Honduras.

Cientos de miles son las mujeres que se han beneficiado de las campañas de diagnóstico precoz del cáncer de cuello uterino mediante las citologías seriadas teñidas con la técnica que Papanicolau ideó hace más de setenta años, en las cuales un resultado dudoso o positivo lleva a una detección precoz de la neoplasia que permite su curación en prácticamente todos los casos. La falta de campañas bien diseñadas, sistemáticas y que incidan sobre la población de alto riesgo es lo que dificulta que este tipo de exploración tan sencilla impida el aquelarre que asola a muchos de los países americanos mencionados. El analfabetismo de la población femenina, la dispersión de la población —con la consecuente dificultad para acceder a los centros sanitarios— y la falta de recursos económicos para pagar a los profesionales de la sanidad encargados de llevar a cabo estas campañas de diagnóstico precoz son las principales barreras que impiden su implantación con éxito.

La historia del HPV no solo permite conocer la causa principal del cáncer uterino, sino que además brinda una oportunidad única para erradicar este cáncer de la faz de la tierra, incluidos Bolivia y sus países afines.

Durante muchas décadas se sospechó que el cáncer de cérvix era un proceso transmitido sexualmente, dado que entre los principales factores de riesgo reconocido estaban el número de parejas sexuales, la edad del primer coito y el antecedente de haber tenido otra enfermedad de transmisión sexual en el pasado. Sin embargo, a finales de la década de 1970, y gracias a la nueva tecnología capaz de detectar partículas virales en el seno de las células, se planteó la hipótesis sobre el papel oncogénico del HPV. Esta familia de virus está ampliamente extendida en la naturaleza y engloba múltiples variedades con una capacidad infectiva y una agresividad diferentes. Muchos de los estudios que han conducido a un mejor conocimiento del HPV han sido diseñados y dirigidos por el Servicio de Epidemiología y Prevención del Cáncer del Instituto Catalán de Oncología, cuya Dirección Científica me honra encabezar. Bajo la batuta de mi buen amigo y compañero de residencia en el hospital de Sant Dau, Xavier Bosch, hoy en día reconocido como uno de los mejores epidemiólogos del país, el EPI (como llamamos cariñosamente a ese servicio) ha alcanzado las cotas más altas de reconocimiento por su labor enconada en demostrar todas las implicaciones y características de los diferentes HPV, así como en el desarrollo y diseminación de las vacunas anti-HPV. Además, el EPI tiene el orgullo de dirigir en su seno la oficina de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para la información internacional sobre los virus del papiloma humano. Fruto de la gran calidad de los datos científicos desarrollados por el grupo EPI, Silvia de Sanjosé fue nombrada, en el marco del XXX Congreso Internacional del Papiloma Humano, presidenta de la Sociedad Internacional del HPV para el periodo 2015-2017.

Hace pocos años que disfrutamos de dos vacunas efectivas contra algunos de los HPV más peligrosos por su capacidad de desactivar varios mecanismos de defensa de nuestro organismo: la bivalente Cervarix, que contiene antígenos para los tipos 16 y 18, y la tetravalente Gardasil, con antígenos para esos dos y también para los tipos 6 y 11, responsables de la aparición de verrugas víricas.

Estas vacunas previenen la infección provocada por los tipos de HPV causantes, como mínimo, del setenta por ciento de los carcinomas de cuello uterino. Sin embargo, solo resultan efectivas en chicas que no hayan sido infectadas ya por el virus. Por esta razón, la OMS recomienda la vacunación universal de las niñas y adolescentes con edades comprendidas entre los nueve y los trece años, dado que la actividad sexual comienza algo más tarde.

Deberá pasar todavía algún tiempo para conocer el alcance verdadero de la efectividad preventiva de estas vacunas, pero algunos resultados preliminares parecen muy esperanzadores. Un programa de vacunación canadiense realizado en adolescentes de trece años de edad ha demostrado, apenas tres o cuatro años después de la inoculación, un franco descenso tanto de la displasia de cuello como de la incidencia de verrugas víricas, en comparación con un grupo de edad similar no vacunado. Según los cálculos, entre cada ciento setenta y cinco chicas vacunadas se evita un caso de displasia.

Existen otros dos aspectos importantes que me gustaría aclarar a los padres que puedan tener dudas sobre si vacunar o no a sus hijas adolescentes.

El primero se refiere a la seguridad de las vacunas. En los más de setenta y dos millones de chicas vacunadas, los principales problemas registrados han sido únicamente dolor en el lugar de la inyección, algo de fiebre y mareos. Algunas noticias catastrofistas, aireadas sobre todo en el seno de revistas del corazón o de terapéuticas alternativas, achacan siempre cualquier proceso patológico asociado más o menos con el tiempo de la vacunación a sus presuntos efectos colaterales. En especial, un grupo de reumatólogos mexicano ha reunido una cincuentena de casos —recogidos en veintitrés países repartidos entre tres continentes— que, en las tres semanas posteriores a la vacunación, presentaron un cuadro abigarrado caracterizado principalmente por dolor y debilidad músculo-esquelética, fatiga importante, cefaleas, sensación de mareo o vértigo, acorchamiento de las partes distales y hormigueos en las puntas de los dedos que llegan incluso a ser dolorosos. Todo ello resulta parecido a los síntomas, ahora reconocidos, de la fibromialgia. Es importante remarcar que esos casos proceden de observaciones aisladas, muchas de ellas anecdóticas, por lo que la relación causa-efecto está lejos de ser probada. De hecho, dado lo extenso del grupo de pacientes vacunadas, es muy probable que exista también un buen número de relaciones positivas y deseadas que se asocien en el tiempo con el momento de la vacunación, como golpes de buena suerte en el juego o en el amor, y no por ello son achacables a ella.

Lo que debe tranquilizarnos como padres o usuarios es el extenso programa de información para la detección que la OMS mantiene permanentemente en alerta. Por otro lado, en Estados Unidos, donde se han administrado más de setenta y dos millones de dosis de vacuna, no se han identificado casos con esos síntomas propios de la fibromialgia en los centros para el control y la prevención de enfermedades (conocidos como CDC, por las siglas de Communicable Disease Center, «Centro de Enfermedades Contagiosas», su antigua denominación). De manera que las dos agencias más relevantes a escala mundial coinciden en la seguridad de las vacunas antipapiloma usadas hasta ahora. El 5 de noviembre de 2015, la Agencia Europea de Control de Fármacos anunció que un Comité de Farmacovigilancia (PRAC en sus siglas en inglés) había completado un detallado estudio científico sobre el llamado «síndrome de dolor regional complejo» que exoneraba de su aparición a la vacuna del HPV.

El segundo aspecto que me gustaría comentar es la hipótesis de que la vacunación contra el HPV abocaría a las adolescentes a un comportamiento sexual poco seguro en los años venideros. Un reciente estudio en Estados Unidos, basado en una muestra de más de veinte mil adolescentes vacunadas, no ha mostrado diferencias en la incidencia de otras enfermedades de transmisión sexual en comparación con la registrada en más de ciento ochenta mil chicas no vacunadas. Por tanto, está claro que la vacunación no promueve las prácticas sexuales inseguras.

Recientemente se ha demostrado que las tres dosis recomendadas hasta hace poco para la vacunación —la inicial, al mes y a los seis meses— pueden reducirse a solo dos, la inicial y la semestral, con idénticos resultados preventivos. Esta modalidad de dos dosis es la que se ha adoptado en Cataluña, por ejemplo, para vacunar a todas las niñas y adolescentes.

En una conversación reciente con mi amigo abogado, ambos coincidimos en que había sido una lástima no disponer de alguna de las vacunas actuales durante la adolescencia de Marina, pues habría sido posible evitar su pequeño calvario para eliminar el HPV. En la actualidad, su inmunidad y una pequeña intervención quirúrgica sobre el cérvix han erradicado definitivamente la enfermedad en su cuello uterino.

Tengo cinco nietas, a las que, sin dudarlo un instante, aconsejaré vacunar cuando alcancen la edad de doce años. Dentro de algún tiempo, probablemente las vacunas serán capaces de controlar la infección por la mayoría de HPV oncogénicos, pero, mientras tanto, es importante resaltar que las mujeres vacunadas deben participar en los programas de cribado para cáncer de cuello uterino al alcanzar los treinta años de edad.

Debo hacer un pequeño apunte respecto a la conveniencia de vacunar a los varones adolescentes. La defensa de la vacunación en el sexo masculino proviene del incremento en la incidencia de carcinomas de orofaringe inducidos por los HPV: en Estados Unidos, cerca de uno de cada cuatro tumores de esta zona. A pesar de este detalle, asociado a hábitos sexuales orales, la OMS desaconseja la vacunación sistemática por considerar que los costes superan a los beneficios obtenidos.

Hablando de costes: las compras de millares de dosis han obligado a los productores de vacunas a abaratarlas para hacerlas así alcanzables por las capas de la sociedad menos favorecidas. Los cerca de cuatrocientos euros que costaba inicialmente una vacunación completa se acercaban al sueldo mínimo anual de países como Haití, Bangladés o Bolivia.

Otro gran grupo de neoplasias que tienen relación con diferentes infecciones virales son los denominados «linfomas». Nacidos en el seno de los ganglios linfáticos, estos tumores hematológicos presentan un número importante de variedades diferentes con pronósticos y tratamientos muy dispares. Las infecciones por el virus Epstein-Barr, el virus del herpes humano de tipo 8 y el virus humano linfotrópico para los linfocitos T, entre otros, son precursores de diferentes tipos de linfomas.

El primer proceso linfoproliferativo que se asoció a una infección viral fue el linfoma de Burkitt africano. Poco se imaginaba el misionero y médico militar inglés Denis Parsons Burkitt (1911-1993), quien perdió un ojo a los once años de edad debido a un accidente, que su larga estancia en la lejana Uganda llevaría a uno de los descubrimientos más relevantes en el ámbito infecto-oncológico. Su enorme curiosidad reaccionó ante un par de niños que sufrían grandes tumoraciones mandibulares de crecimiento rápido que los condujeron a la muerte en pocas semanas. Clasificado el tumor como un tipo de linfoma agresivo presente en niños con edades comprendidas entre los cinco y los diez años, Burkitt se planteó conocer el origen de la enfermedad para buscar un tratamiento efectivo. Tras un memorable viaje de dieciséis mil kilómetros por el corazón de una África todavía ignota en la década de 1950, Burkitt fue capaz de describir el perfil de la zona en que aparecía ese singular tumor infantil: una zona comprendida entre los diez grados al norte y al sur del Ecuador, a una altitud máxima de 1.500 m y con la presencia de paludismo endémico. Esta confluencia de detalles hubiera pasado inadvertida si en la conferencia magistral que Burkitt impartió al regresar a su Inglaterra natal no hubiera estado presente el patólogo Michael A. Epstein, uno de los padres de la virología, quien investigaba precisamente la existencia de algún tumor humano que pudiera ser causado por un virus. Al escuchar la descripción de Burkitt sobre las condiciones de altitud, temperatura y humedad en que aparecía el linfoma, Epstein sospechó enseguida la presencia de un virus cuya infección era facilitada por la carencia inmunológica producida por los ataques de paludismo que sufrían los niños nativos. Meses después, gracias a las muestras de tumor que Burkitt le remitió desde África, Epstein fue capaz de identificar unas formaciones virales desconocidas hasta entonces, que bautizó con su apellido y el de su ayudante, Yvonne Barr. Había nacido para la ciencia el virus de Epstein-Barr (VEB). Se han necesitado más de cincuenta años para explicar la relación entre el linfoma de Burkitt y la malaria que acompaña a muchos de estos pacientes. No resultaba fácil ligar una infección producida por un parásito, el plasmodio, que infiltraba fundamentalmente los glóbulos rojos y las células del hígado, con otra de tipo vírico nacida de células totalmente diferentes como son los linfocitos B. En fechas muy recientes, la revista Cell, una de las publicaciones científicas más prestigiosas del mundo, parece haber encontrado la explicación definitiva: la respuesta inmunológica contra el «bicho» responsable de la malaria produce la activación masiva de un enzima asociado a la enorme proliferación de los linfocitos B, de manera que el ADN de estos se altera con mayor facilidad, lo cual, a su vez, favorece la aparición del linfoma africano.

Si bien las infecciones por el VEB son prácticamente universales durante la vida del individuo y, por lo general, totalmente asintomáticas o bien reconocidas —como ocurre con la llamada «enfermedad del beso» (mononucleosis infecciosa), que aparece en el entorno de la adolescencia—, este virus está presente en una proporción significativa en muchos otros tipos de linfoma. Por desgracia, no es posible todavía prevenir una infección tan generalizada y variable en su repercusión final en los individuos que la padecen.

Muy diferentes son las consecuencias del diagnóstico y tratamiento de la infección en el epitelio del estómago causada por la bacteria Helicobacter pilorii. Dos tipos de tumores muy diferentes han sido asociados al Helicobacter: el cáncer de estómago y el linfoma MALT gástrico (las siglas corresponden a mucosa-associated lymphoid tissue, «linfoma de tejido linfoide asociado a mucosa»).

La historia del descubrimiento de esta bacteria como causante de un cuadro de gastritis generadora de las típicas úlceras gastroduodenales y, ocasionalmente, de los tumores malignos mencionados está, junto a la del inglés Jenner, entre las más carismáticas y espeluznantes de la historia de la ciencia. Doscientos años separan la vacuna de la viruela y el descubrimiento de la Helicobacter pilorii, dos siglos entre una metodología científica deleznable y un acto de valor probablemente muy irresponsable. El médico rural y poeta Edward Jenner (1749-1823) sospechaba que una infección banal por la viruela de la vaca podía conferir inmunidad a quienes contrajesen la viruela humana. Impulsado por este convencimiento, a Jenner no se le ocurrió otra cosa que inyectar pus de una pústula de la ordeñadora Sarah Nelmes en el brazo de un pobre muchacho de ocho años de edad llamado James Phipps. Al séptimo día de la inyección, el rapaz presentó un cuadro de erupción varicelosa muy atenuado, que desapareció en pocas jornadas. Entonces, sin encomendarse a Dios ni al diablo, Jenner inoculó viruela humana al niño para confirmar su teoría. Semanas después, la total ausencia de síntomas efectivos demostraba que la teoría de Jenner sobre la adquisición de total inmunidad a la viruela mediante la inyección del agente atenuado era cierta. Se acababa de encontrar la primera vacuna para una enfermedad infecciosa que, hasta entonces, había sido uno de los azotes de la humanidad. Doscientos años más tarde, el australiano Barry J. Marshall cogió el relevo de Jenner. Tras encontrar en biopsias de pacientes ulcerosos y con cáncer gástrico la presencia de la bacteria Helicobacter pilorii, Marshall necesitaba demostrar que esta era, precisamente, la causante de ambos cuadros. La mejor metodología era conseguir un modelo animal que, infectado con la Helicobacter, produjera las alteraciones en la mucosa gástrica precursoras de esos cuadros. Tras años de trabajo, ninguno de los modelos animales había reaccionado a la Helicobacter pilorii como él esperaba. Entonces, en los albores de 1984, Marshall tomó una sublime decisión. Sin avisar a su mujer Adrienne, a su colaborador Robin Warren y, desde luego, al comité ético del hospital australiano en que trabajaba, Marshall diluyó Helicobacter pilorii —tomada del intestino de uno de sus pacientes— en una sopa y la ingirió sin precaución alguna. En pocas semanas, la biopsia de su mucosa gástrica mostraba el desarrollo masivo de la bacteria, la cual era, sin duda alguna, la causante del cuadro de gastritis severa dolorosa que había desarrollado tras ingerir la sopa infectada. Debemos reconocer que tanto Jenner como Marshall fueron dos genios: el primero, al desarrollar el concepto de «vacuna»; el segundo, al conseguir, mediante la administración de antibióticos, la curación de la patología ulcerosa gastroduodenal y la prevención de posteriores tumores. Ambos hubieran suspendido la asignatura de Ética de la Investigación, pero mientras que el británico probablemente habría sido expulsado de su profesión, el australiano será admirado siempre por su valor. Un valor que la Academia Sueca reconoció en 2005 cuando concedió el Premio Nobel de Medicina a Marshall y a su colega Warren.

La infección por Helicobacter pilorii puede ser bastante asintomática en la mayoría de los individuos que la adquieren, generalmente debido a una transmisión fecal-oral a través de alimentos contaminados. Su capacidad de resistir el medio ácido del estómago hace que sea capaz de sobrevivir y producir una inflamación crónica gástrica (gastritis) que puede condicionar con el tiempo, si no inducir, los tumores mencionados.

Sin que exista una recomendación ex profeso de la OMS sobre la necesidad de realizar pruebas específicas para la detección de esta bacteria en el estómago, muchos especialistas recomiendan descartar esta infección en aquellos individuos con molestias digestivas altas de larga duración que no ceden con los tratamientos sencillos habituales.

Paulino era uno de esos pacientes modélicos en cuanto a su comportamiento dietético. Tenía un hábito horario muy correcto, comía abundantes ensaladas y pocas carnes rojas, bebía con moderación. Sin embargo, desde hacía un tiempo, adolecía de malas digestiones. El ardor tras la comida resultaba cada vez más frecuente y molesto. Dos o tres visitas al médico de cabecera dieron como resultado varias recetas dirigidas a controlar el ácido gástrico, el meteorismo o la sensación de malestar en la boca del estómago. Finalmente, su derivación al especialista del Servicio de Aparato Digestivo condujo a una visualización directa del tubo digestivo superior, mediante una endoscopia, durante la que observó una serie de erosiones en el cuerpo gástrico. Tras efectuar varias pequeñas biopsias de la zona, el diagnóstico fue claro y contundente: Paulino tenía un linfoma MALT gástrico, una enfermedad que, por lo general, requiere la extirpación completa del órgano y tiene importantes consecuencias en la vida del paciente. Pero un detalle adyacente, desconocido apenas treinta años antes, iba a cambiar ese panorama adverso. En el tejido biopsiado existía la evidencia de una infección por Helicobacter pilorii. Inmediatamente, ante este hallazgo, se sustituyó la hipotética cirugía agresiva por la combinación de una terapia triple oral que consistía en la toma de un inhibidor de la bomba de protones (IBP) más dos antibióticos, la amoxicilina y la claritromicina, durante dos semanas La mejoría de los síntomas fue inmediata y la endoscopia realizada a las seis semanas mostraba una reducción muy significativa de las lesiones gástricas, cuya total desaparición se constató tres meses después de finalizar el tratamiento antibiótico. Paulino se había salvado. Según los datos más recientes, este tratamiento combinado logra la regresión del linfoma MALT en más del setenta por ciento de los casos.

No parece, por tanto, demasiado descabellado acudir al médico cuando se detecten síntomas persistentes de malestar gástrico. Puede detectarse la presencia de Helicobacter pilorii con las técnicas que existen hoy en día, que incluyen no solo la endoscopia directa, sino también pruebas de aliento capaces de detectar la producción de amonio por parte de la bacteria. Frente a la posible positividad del test, en la mayoría de las ocasiones se tratará de una simple infección por Helicobacter, cuyo tratamiento antibiótico erradicará tanto los síntomas como la inflamación crónica de la mucosa gástrica susceptible de malignizarse.

¡Un tratamiento antibiótico simple como preventivo de males mayores!

Espero haber dejado bien claro que, para una familia, es muy importante seguir el calendario de vacunación obligatorio que implanta cada comunidad autónoma. Siempre hay voces disonantes que alertan de los posibles efectos nocivos de muchas de estas vacunas. Son casos aislados, cuyo origen nunca está del todo claro, entre los millones de individuos que se benefician de la prevención frente a casi una veintena de enfermedades de origen infeccioso, hoy en día totalmente prevenibles mediante la vacunación responsable. Entre todas ellas, la vacunación contra el virus de la hepatitis B y contra el virus del papiloma humano son oportunidades únicas para reducir la mortalidad por cáncer en cientos de miles de casos cada año, beneficiando precisamente a los más desvalidos.

Cuarto pilar

Fumar o no fumar, es cuestión de información

Hoy en día tengo muchas más ocasiones de mantener una conversación seria sobre la conveniencia de mantener o no algunos hábitos tóxicos tras un tratamiento exitoso contra diferentes tumores de las que, por desgracia, tenía cuando empecé mi singladura como oncólogo. De uno de mis mejores mentores aprendí una recomendación que, con el tiempo, he acabado resumiendo en un sencillo lema: «Prohibido prohibir». De hecho, en muchas de las charlas de divulgación que he dado en países latinos o sudamericanos, proyecto una diapositiva que resume una visita médica mediante los pensamientos del médico y del paciente. El facultativo imagina, en una nube que reposa sobre su cabeza, un cigarro, una copa de vino, una grasienta hamburguesa y una hermosa mujer vestida con ropa ligera; todas estas imágenes están tachadas con una enorme X. De inmediato, hago aparecer una nube sobre el paciente con la figura del médico en cuestión, tachada con una X roja de tamaño más que considerable. La información, cuando se comunica con precisión, paciencia y constancia, es mucho más potente que la prohibición.

Hay cientos de miles de páginas, impresas o en internet, que tratan sobre el tabaco, el fumar o su uso en cualquiera de sus variedades: puros, cigarrillos normales, mentolados o light, picaduras varias, pipa o narguile, etcétera. Sin embargo, el mensaje más importante en este capítulo es que puedes abandonar por completo el hábito del tabaco, sea cual sea tu nivel de adicción, mediante los tratamientos combinados de que disponemos hoy en día. Tan solo tienes que pedir ayuda, seguir los consejos y la medicación que tu médico te recomiende y, sobre todo, no culpabilizarte por cualquier posible recaída.

Pero, antes de desmenuzar la información para obtener los mayores beneficios de esta metodología, conviene conocer mejor las diferentes facetas de esa planta ignota, cuyo nombre científico es Nicotiana tabacum, importada por los conquistadores españoles desde la tierra de los incas hace casi quinientos años.

El uso inhalado del tabaco aparece citado por primera vez en la obra Apologética historia de las Indias, escrita por fray Bartolomé de las Casas en 1527. El nombre de esta planta proviene, al parecer, de la palabra «tobaca», que designaba el trozo de caña hueca que los indios arawak utilizaban para aspirar el humo producido por la combustión de las hojas del vegetal. Tendrían que pasar cincuenta años hasta que, en 1577, el médico y botánico español Francisco Hernández de Boncalo (o de Toledo) sembrara, por primera vez en Europa, semillas de esta planta en unos terrenos aledaños a la carismática ciudad de Toledo.

El grito jubiloso «tierra a la vista» del vigía de la Santa María y la conquista del Perú por las huestes de Pizarro y de las tierras aztecas por Hernán Cortés llevaron honor y gloria al flamante imperio en el que nunca se ponía el sol. Mientras, en la sentina de un galeón, viajaban hacia el Viejo Continente unos centenares de semillas de Nicotiana tabacum encaminadas al cultivo de un placer lúdico, aparentemente inofensivo. Esas semillas produjeron el germen de la que, con el paso de los años, sería la epidemia más peligrosa de la historia de la humanidad.

De forma lenta pero progresiva este vegetal americano extendió sus raíces por el resto del mundo, hasta su eclosión definitiva en plena era industrial gracias a la invención de las máquinas automáticas de producción de cigarrillos. Un joven estadounidense llamado James A. Bonsack inventó en 1880 una máquina capaz de producir cerca de doscientos cigarrillos por minuto. La adquisición, por parte del fabricante más importante de tabaco de Virginia, W. Duke, de dos máquinas Bonsack le permitió fabricar setecientos cuarenta y cuatro millones de cigarrillos en un solo año. Una segunda oleada de expansión masiva del hábito tabáquico tuvo lugar con el estallido de la Primera Guerra Mundial, en la que los paquetes de cigarrillos formaban parte de las raciones de intendencia distribuidas a los soldados, convirtiéndolos así en auténticos adictos a la nicotina del tabaco.

Difícilmente encontraremos un cóctel más explosivo que el que se esconde en el humo del tabaco. Cerca de cinco mil sustancias se agazapan en su interior. Entre ellas hay una veintena de irritantes y tóxicos y más de setenta carcinógenos reconocidos por la Agencia Internacional de Investigación del Cáncer (IARC, por sus siglas en inglés), situada en la bella ciudad francesa de Lyon. Aunque es imposible citarlos todos aquí, basta con mencionar algunos de ellos para aquilatar su peligrosidad: amoniaco, acetona, arsénico, tolueno y monóxido de carbono dentro del apartado de los tóxicos, así como benzopirenos, benceno, butadonas, cromo o polonio-2 entre los carcinógenos. Hago una mención aparte al gran protagonista y principal responsable de la adicción del tabaco: la nicotina. Gracias a estudios recientes, sabemos que la nicotina y, en especial, su metabolito activo, la cotinina, no solo tienen un alto poder adictivo, sino también carcinogénico, lo cual aumenta todavía más, si cabe, su papel en lo que a partir de ahora llamaré el «veneno silencioso». Sintetizada por primera vez en 1828 por los químicos alemanes Christian W. Posselt y Karl L. Reimann, la nicotina ha sido el verdadero enemigo que batir dentro de los programas dirigidos al abandono del tabaco. Para intentar conseguirlo han aparecido en el mercado todo tipo de chicles, parches e inhaladores —por ejemplo, los cigarrillos electrónicos— con proporciones decrecientes de nicotina para conseguir reducir el «mono» debido a la abstinencia tras abandonar el refugio tabáquico.

Ha llegado la hora de describir con cierto detalle los principales datos que el potencial consumidor de tabaco debe conocer sobre los verdaderos efectos nocivos de este «veneno silencioso»:

• Los estudios recientes demuestran que el tabaco es el responsable de unos seis millones de muertes en el mundo cada año.

• El Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades estadounidense estima que, en su país, el tabaco provoca anualmente la muerte de medio millón de personas.

• Este mismo organismo calcula que la Nicotiana tabacum hace que catorce millones de personas sufran enfermedades graves en Estados Unidos. La lista de estas afecciones es interminable, aunque predominan dos grandes grupos de procesos: las enfermedades cardiorrespiratorias y el cáncer. Entre las primeras se encuentran los infartos, los ictus y, sobre todo, la temida enfermedad pulmonar restrictiva crónica (bronquitis crónica y enfisema). Respecto a las neoplasias asociadas al consumo de tabaco, el cáncer de pulmón es el rey, seguido de una larga retahíla de otras localizaciones: vejiga, cuello uterino, colon, recto, esófago, estómago, riñón, laringe, lengua, labios, faringe y páncreas, entre otras. Además, desde 2014 también se atribuye al consumo de esta planta una relación directa con la diabetes.

• En la Europa comunitaria, las cifras no son más halagüeñas: seiscientas cincuenta mil muertes y trece millones de afectados por enfermedades graves asociadas al consumo de tabaco.

• En España se calcula que cada año mueren cuarenta y cinco mil personas a consecuencia del tabaco, es decir, una de cada cuatro muertes entre individuos mayores de treinta y cinco años de edad está asociada a su consumo. La prevalencia del consumo diario de cigarrillos en España oscila en torno al 26-27 %, con un porcentaje mayor entre los varones y ligeramente inferior en las mujeres. De acuerdo con el modelo que explica la evolución tabáquica en los países desarrollados, la sociedad española está iniciando la fase IV del consumo de cigarrillos, que se caracteriza por una igualdad de uso en los adolescentes de ambos sexos y un incremento entre las mujeres de veinticinco a cuarenta y cuatro años de edad, mientras que el consumo entre los varones desciende lentamente. Respecto a este último dato, y con motivo de la designación de la Unidad Antitabaco del Instituto Catalán de Oncología como centro colaborador de la OMS para el control del tabaco, bajo la dirección del experto internacional Esteve Fernández, puedo ofrecer unas cifras muy actualizadas sobre su repercusión entre la población femenina: en Cataluña, las muertes por cáncer han crecido en estos últimos años un 141,6 % entre las mujeres, mientras que esta cifra solo alcanza el 15,8 % entre los varones. Si los hábitos tabáquicos no cambian, el cáncer de pulmón en la mujer se incrementará anualmente un cinco por ciento y la mortalidad por enfermedades asociadas al consumo del tabaco sufrirá un ascenso escalofriante hasta rozar el cuarenta y siete por ciento.

• Entre mil quinientos y tres mil españoles fallecen anualmente debido al humo ambiental del tabaco sin haber fumado un solo cigarrillo en su vida. Son la minoría silenciosa, los que han estado sometidos durante su existencia a ese humo, compuesto por la combinación del inhalado por los fumadores (corriente principal) y del generado por la propia combustión del cigarrillo (corriente secundaria). Al referirme a la injusticia que sufre el fumador pasivo me viene a la memoria una escena de la magnífica película de Ken Loach Agenda oculta (Hidden Agenda, 1990), en la que dos mujeres, una abogada estadounidense pro derechos humanos y una irlandesa simpatizante del IRA, tienen una conversación en presencia del bebé de la segunda, mientras el humo de los cigarrillos de ambas infesta la habitación. Me consta que cualquier espectador actual reaccionaría con cierta indignación frente a tamaña violación de los derechos humanos de ese bebé que, inocentemente, juega a sus pies. Más adelante explicaré como esta película ha inspirado uno de mis mejores argumentos para ayudar al fumador a abandonar su hábito tabáquico.

Es evidente que detrás de la producción y comercialización de cigarrillos existen enormes intereses empresariales y de muchos Gobiernos. Los impuestos indirectos que gravan cada paquete de tabaco aportan centenares de millones a las arcas de todos los Estados. Quizás este hecho explique que la Europa de los 27 sea el quinto productor de tabaco del mundo y el primero en el comercio mundial de tabaco crudo y transformado, tanto en exportaciones como en importaciones, y que el cultivo de esta planta sea el que recibe la mayor ayuda europea, mil millones de euros, es decir, el 2,3 % del presupuesto de la política agrícola comunitaria.

Las tasas producidas por la venta de tabaco en Estados Unidos en 1910 ascendieron a trece millones de dólares; hoy en día, la cifra es astronómica y alcanza los cinco mil millones de dólares. Para China, que se ha incorporado masivamente al vicio de fumar, las tasas por el tabaco representan el diez por ciento de la recaudación de impuestos del país.

Respecto a la industria tabacalera, serían necesarias miles de páginas para describir con detalle los centenares de ideas y acciones que han desarrollado en estos dos últimos siglos para promover la venta y el consumo del «veneno silencioso». El proactivismo tabáquico de la industria iniciado con la distribución indiscriminada de tabaco a los soldados durante ambas guerras mundiales es una acción banal si se compara, por ejemplo, con la introducción de partículas de chocolate en los cigarrillos para aumentar la adicción de los adolescentes en colegios y universidades o con la campaña, desarrollada por una de las mayores compañías tabaqueras, en la que se ensalzaba el fumar por el ahorro de importantes cantidades de dinero en cuidados médicos y pensiones gracias a la mortalidad precoz inducida por sus productos.

Cien millones de personas morirán en los próximos veinte años exclusivamente por la acción del tabaco. Podría parecer que la prohibición de fumar es algo contemporáneo, pero nada más lejos de la realidad: un edicto imperial chino prohibía cultivar o fumar tabaco ya en 1612, mientras que la ciudad de Berlín aprobó su prohibición en 1723. Y en Estados Unidos, catorce estados consideraban ilegal fumar a principios de la década de 1920. Hoy en día conocemos a ciencia cierta que, por cada tres millones de cigarrillos consumidos, se produce un cáncer de pulmón, una cifra nada despreciable si se tiene en cuenta que, cada año, se fuman 5,6 trillones de cigarrillos en todo el mundo.

Finalmente, a principios del actual milenio, el primer mundo reaccionó contra el consumo de tabaco mediante el Convenio Marco de la OMS para el Control del Tabaco (CMCT OMS), el primer tratado internacional de las Naciones Unidas sobre la salud que se ha negociado bajo los auspicios de la Organización Mundial de la Salud. Desde su entrada en vigor el 27 de febrero de 2005, se ha convertido en uno de los tratados más ampliamente adoptados de la historia de la ONU: más de ciento setenta Estados lo han ratificado, lo que representa una cobertura cercana al noventa por ciento de la población mundial. Este convenio compromete a los Estados firmantes a implantar nueve medidas fundamentales:

1. Prohibir o restringir la publicidad, la promoción y el patrocinio del tabaco.

2. Colocar, en los paquetes de cigarrillos, grandes advertencias gráficas y prohibir el uso de términos falsos y equívocos, como «suaves» o «con bajo contenido en alquitrán».

3. Implementar medidas para proteger a los no fumadores frente al humo ambiental del tabaco.

4. Incrementar el precio de los productos del tabaco, especialmente por medio de impuestos, para desalentar el consumo.

5. Eliminar el tráfico ilegal de los productos del tabaco.

6. Regular el contenido de los productos del tabaco y exigir la divulgación pública de sus ingredientes.

7. Proporcionar ayuda para dejar de fumar y tratamientos para atajar la adicción al tabaco.

8. Evitar la venta de tabaco a menores.

9. Mantener un firme compromiso político y de la sociedad civil para asegurar el control del tabaco.

A partir del CMCT, la OMS ha desarrollado una estrategia de prevención y control del tabaco que se sintetiza en un plan de acción de seis medidas basadas en los mandatos del tratado y cuya eficacia para frenar la epidemia del tabaquismo está demostrada. Las medidas se resumen en el acrónimo inglés MPOWER (cuya pronunciación se asemeja al término empower, «empoderar», pues se da a cada persona el poder para dejar este hábito):

Monitor: vigilar el consumo de tabaco y las políticas de prevención.

Protect: proteger a la población del humo del tabaco.

Offer: ofrecer ayuda para abandonar este hábito nocivo.

Warn: advertir de los peligros del tabaco.

Enforce: hacer cumplir las prohibiciones sobre publicidad, promoción y patrocinio.

Raise: aumentar los impuestos al tabaco.

A mí, como miembro activo de los profesionales de la salud, me corresponde desarrollar en este libro, para aquellas personas interesadas en la prevención del cáncer tanto en ellas mismas como en su familia, el punto 7 del CMCT, que me obliga a proporcionar ayuda para dejar de fumar y tratamientos para atajar la adicción al tabaco.

En las páginas anteriores creo haber demostrado de manera clara el poder destructivo del tabaco sobre nuestra salud. Muchos de los peligros mencionados son ampliamente conocidos por el público en general, otros necesitan un mayor despliegue de información a través de los medios de comunicación, las redes sociales y la medicina de familia. Este paso es fundamental.

Existen un buen número de mitos acerca del tabaco y su uso que dificultan su abandono, pero vaya por delante que dejar de fumar está en manos del propio fumador. Vencer la adicción al tabaco es posible siguiendo la estrategia que expongo a continuación.

Las ayudas para dejar de fumar

El tabaco es tan adictivo como las drogas más duras —por ejemplo, la heroína o la cocaína—, pero, a diferencia de estas, no produce una intoxicación aguda mediante su inhalación, lo cual ocasiona una falta de percepción del peligro que encierra. Se dice que el ser humano es egoísta por naturaleza, pero que se olvida de sí mismo en cuanto al daño que se autoinfiere con cada cigarrillo que consume. Es una situación algo esquizofrénica: Jekyll conoce perfectamente los peligros del tabaco, pero Hyde no los asume como potencialmente nocivos para su persona. Se engaña a sí mismo quien se asimila con la imagen de Santiago Carrillo, que a sus noventa y dos años de edad solo aceptaba entrevistas en las que pudiera seguir fumando, mientras ejerce un olvido voluntario de los rostros de Humphrey Bogart, John Wayne o el vaquero de los anuncios de Marlboro, entre muchos otros, arrasados por sendos cánceres de pulmón.

Un fumador que consuma veinte cigarrillos diarios y realice unas veinte caladas por pitillo estimula los receptores nicotínicos cerebrales cuatrocientas veces al día, con un tiempo de estímulo desde la calada de entre siete y diez segundos. Este nivel de frecuencia estimulatoria no tiene parangón con ninguna otra drogodependencia. Resulta fácil entender, por tanto, el síndrome de abstinencia que produce su abandono. Sus primeras manifestaciones comienzan entre las dos y las doce horas siguientes a la abstinencia de la nicotina, alcanzan un máximo entre las veinticuatro y las cuarenta y ocho horas y tienen una duración media de entre tres y cuatro semanas. En cuanto a los síntomas, el primero es un deseo compulsivo de querer fumar, en especial en momentos de desocupación u ocio, seguidos en las veinticuatro horas siguientes de irritabilidad, ansiedad, dificultad de concentración, aumento del apetito, inquietud, sensación depresiva e insomnio. Todos ellos provocan diferentes grados de sufrimiento y/o alteración de las actividades sociales y/o laborales. Si tenemos en cuenta estos datos, resulta increíble que el tabaco sea la única adicción que tiene empresas potentes que le hacen propaganda.

Por tanto, hay que vencer al tabaco usando una estrategia que contemple los tres aspectos importantes para su abandono:

1. motivación,

2. control del síndrome de abstinencia,

3. terapia psicológica de apoyo.

Motivación

Recordemos esta gran frase: «La ignorancia nos esclaviza, pero el conocimiento nos hace libres». ¿Acaso no genera libertad la información que reciben los padres fumadores cuando son advertidos por el pediatra de cabecera acerca de los peligros de su hábito tabáquico para el feto? Antes de llegar al mundo, ese nuevo ser humano ya se enfrenta a tener un bajo peso al nacer y a un mayor riesgo de incidencia de muerte súbita del recién nacido, de otitis media o de padecer diversos trastornos del árbol respiratorio, como la disminución de la maduración pulmonar en la infancia, además de una disminución de la función pulmonar o un aumento del riesgo de sufrir asma, pitos y tos crónica. Voy a contar aquí una de las estrategias más eficaces para conseguir el abandono del hábito tabáquico por parte de un padre, una madre o ambos. He visto a grandes fumadores refractarios a cualquier maniobra o consejo caer rendidos ante ella.

Yo apelo a uno de los sentimientos más ancestrales del ser humano, el cariño hacia la familia y, en especial, hacia la prole. Mi planteamiento se basa en dos ejes fundamentales. El primero está basado en el amor paterno o maternofilial y evita, por un lado, el daño producido por el humo ambiental del tabaco —ya mencionado anteriormente— y, por el otro, que el mal ejemplo paternal de los padres cunda en el futuro adolescente. El segundo eje se basa en el terrible impacto que la más que plausible pérdida precoz del progenitor tendrá en toda su descendencia. Les aseguro que una conversación serena tocando todos estos aspectos es mucho más eficaz que decenas de prohibiciones, por muy amenazantes que estas sean.

En mi opinión, otro aspecto que se debe resaltar es el exceso de información sobre la inducción del cáncer por el tabaco, a expensas de una escasa puesta al día de las enfermedades respiratorias que provoca. Otro de mis éxitos del que me siento ufano ha sido hacer desaparecer el «veneno silencioso» en mi familia y, en especial, en el marido de la hermana mayor de mi mujer. En aquella época yo trabajaba en el Hospital de Sant Pau (Barcelona), donde transcurrieron mis primeros veinte años como oncólogo. Conseguido el permiso del jefe del Servicio de Aparato Respiratorio para visitar su planta de ingreso, enfundé a mi cuñado en una bata blanca inmaculada, le colgué un fonendoscopio del cuello, a la manera de un internista avezado, y nos dispusimos a hacer un típico pase de visita a los pacientes ingresados en la planta de dicho Servicio. Dicen que una imagen vale más que mil palabras. Media docena de enfermos permanentemente unidos a un bidón de oxígeno ejerció el milagro. El sufrimiento de aquellos pacientes sin capacidad respiratoria para vivir desenchufados del oxígeno artificial fue definitivo y superó la capacidad de enganche de la nicotina en el cuerpo de mi cuñado. Tan pronto salimos de aquella sala, arrojó a una papelera el paquete de cigarrillos que llevaba siempre en su bolsillo. Nunca más volvió a fumar. Quizá por eso las imágenes que ilustran los efectos del tabaco plasmadas en las cajetillas son mucho más efectivas que las meras frases de advertencia escritas con letras mayúsculas. Canadá fue, en el año 2001, el primer país que introdujo este tipo de fotografías impactantes en sus cajetillas de cigarrillos. Recientemente, un estudio realizado en la Universidad de Carolina del Norte (Estados Unidos) y basado en treinta y tres encuestas, realizadas en dieciséis países, a un total de 33.613 individuos fumadores y no fumadores, jóvenes y adultos, ha demostrado que esas imágenes son el método más efectivo —comparado con otros veinte diferentes— para motivar a la gente a que evite la iniciación en el hábito de fumar o como primer paso para abandonar el «veneno silencioso».

Control del síndrome de abstinencia

Este es uno de los aspectos menos conocidos por el fumador y el peor estructurado en muchas recomendaciones oficiales. A pesar de ello, puede manejarse con un tratamiento farmacológico adecuado. Por un lado, existe la administración de terapia sustitutiva de la nicotina (TSN) y, por el otro, fármacos con acción directa sobre los receptores cerebrales de aquella (vareniclina y bupropión).

• TSN: Puede administrarse mediante chicles, comprimidos y parches. Es importante remarcar que se expenden sin receta médica.

— En el chicle, la absorción de la nicotina es más lenta que en el caso del cigarrillo y tiene un pico de concentración máximo a los treinta minutos, que alcanza solo el cincuenta por ciento de la obtenida mediante su inhalación. El chicle debe masticarse lentamente hasta notar un sabor picante, momento en que hay que depositarlo junto a la mejilla o bajo la lengua hasta la desaparición del picor, reanudando entonces la masticación. No deben ingerirse bebidas ácidas quince minutos antes de cada toma. Existen dosis de 2 y 4 mg. La dosis mayor está recomendada para fumadores de más de un paquete de tabaco al día. No deben consumirse más de veinticuatro chicles al día. La duración del tratamiento debe alcanzar un mínimo de entre ocho y doce semanas, aunque algunos pacientes necesitan varios meses.

— Los comprimidos tienen presentaciones de 1, 1,5 y 2 mg y se caracterizan por liberar un veinticinco por ciento más de nicotina que el chicle de 2 mg y, además, de una forma uniforme y constante. No debe rebasarse la dosis de veinticinco comprimidos diarios, con una duración del tratamiento de entre diez y doce semanas.

— Existen dos tipos de parches con nicotina: uno que libera esta sustancia durante dieciséis horas, con presentaciones de 15, 10 y 5 mg, y otro activo durante veinticuatro horas, con dosis de 21, 14 y 7 mg. Ambos alcanzan sus niveles terapéuticos entre dos y cuatro horas después de su aplicación, los cuales disminuyen a las dos horas de retirar el parche. No existen ventajas de uno sobre el otro y ambos se administran con la misma cadencia: la dosis máxima se suministra durante unas cuatro semanas y la intermedia y la baja durante dos semanas cada una, lo que hace un total de ocho semanas de tratamiento aproximadamente.

— Los efectos colaterales del TSN son fundamentalmente molestias gastrointestinales, hipo y náuseas en todas las presentaciones, a los que se añade la irritación local en el caso del parche, por lo que no debe repetirse la zona de localización hasta pasados tres días. La influencia de la industria tabacalera es perceptible en las propias fichas técnicas de los TSN, que incluyen largas advertencias asociadas a su uso, mientras que los paquetes de cigarrillos ¡apenas tienen unas pocas palabras de alerta contra su consumo!

• Vareniclina: Actúa directamente sobre los receptores nicotínicos del cerebro responsables del efecto placentero de la nicotina. La vida media de este fármaco es de veinticuatro horas. Aunque la dosis recomendada es de 1 mg cada doce horas, la administración debe ser progresiva, iniciándose con 0,5 mg diarios durante tres días y 0,5 mg cada doce horas en los cuatro días siguientes, para pasar finalmente a la dosis plena a partir del octavo día. Esta estrategia evita la aparición de las náuseas asociadas a la vareniclina. Otros efectos colaterales son el insomnio y la tendencia a soñar. La duración del tratamiento, que precisa receta médica, debe oscilar en torno a las doce semanas.

• Bupropión: Los expertos lo están abandonando por sus efectos colaterales.

Terapia psicológica de apoyo

Negarse a recibir una ayuda adicional es como pedirle al dentista que no haga uso de la anestesia durante su instrumentalización. A nadie se le ocurriría tamaña temeridad. El apoyo recibido por parte de cualquier sanitario, sea médico, psicólogo o enfermera, situado en unidades familiares o especialidades complementa tanto la motivación como la realización correcta del tratamiento farmacológico.

Los diferentes especialistas en la lucha contra el tabaco son fundamentales para informar de los múltiples escollos y mitos que existen en relación con el abandono de la adicción al tabaco. Advertirán al fumador de la «fantasía del control», donde el fumador negocia consigo mismo una capacidad ficticia de poder limitarse a unos pocos cigarrillos, lo que lleva a una recaída progresiva en el hábito de fumar, o de la «disonancia cognitiva», en la cual el fumador asume una violación de la abstinencia como un acto impulsivo no responsable, que justifica mediante la idea de que, al ser un adicto, escapa a su control.

Mi recomendación para dejar de fumar

Uno de los mitos que hay que romper desde un primer momento es el miedo natural a dejar de fumar por la mala imagen individual y colectiva con la que se asocian los fracasos al intentar abandonar el tabaco. Cada intento de dejar de fumar acerca más al individuo hacia su abandono definitivo del hábito tabáquico.

Si quieres dejar de fumar para siempre, estas recomendaciones te resultarán de gran ayuda:

• Busca en tu entorno familiar una motivación extra para dejar de fumar. Si has leído este capítulo y los anteriores, ya conoces toda la información que necesitas sobre los aspectos nocivos del tabaco.

• Combina el tratamiento farmacológico con el apoyo de un sanitario especializado en este tema.

• Inicia un tratamiento con TSN o vareniclina, dirigido por tu médico, una semana antes de abandonar el tabaco. Será una gran ayuda para conseguirlo.

• Mantén el tratamiento durante todas las semanas que te recomienden.

• Combina los parches con chicles en los momentos de ansiedad u ocio, que convidan a fumar. Es una estrategia inteligente que tendrá buenos resultados.

• Combina el tratamiento farmacológico y el de apoyo psicológico, pues, juntos, son la mejor estrategia y logran el mayor número de abandonos de la adicción al tabaco. Mientras que el tratamiento farmacológico consigue un treinta por ciento de éxitos por sí solo, la combinación de ambos puede alcanzar cifras de hasta el sesenta por ciento.

Supongo que el lector avezado se ha dado cuenta de que no he mencionado los cigarrillos electrónicos entre las medidas aconsejadas para dejar de fumar. Tanto la OMS como muchos de los expertos en la lucha antitabáquica manifiestan que los efectos de los llamados «e-cigarrillos» son todavía imprecisos y desconocidos, pueden estimular a la juventud a iniciarse en el consumo de nicotina, promover el uso del cigarrillo en vez de su abandono y normalizar de nuevo el uso del tabaco en países donde ya existe un control muy adecuado de este hábito. La falacia de los fabricantes de estos ENDS (siglas de electronic nicotine delivery systems, es decir, «sistemas electrónicos de administración de nicotina») respecto a que su creación está dirigida al abandono del hábito de fumar no casa con sus campañas de marketing dirigidas a los jóvenes y a los no fumadores, ni tampoco con la puesta en el mercado de aromas especialmente apetecibles para los adolescentes, como los sabores de fruta, cola o caramelo.

De todas formas, si has comenzado a sustituir una parte de tus cigarrillos tradicionales por los electrónicos, no los abandones precipitadamente. Intenta reconducir tus esfuerzos hacia la estrategia que he recomendado más arriba. No olvides que, inicialmente, lo más importante es dejar el hábito tabáquico.

Dado que el esfuerzo antitabaco ha producido un descenso evidente de la tasa de fumadores en los Estados occidentales, la política de ventas de las tabacaleras se ha dirigido hacia los países del tercer mundo o a aquellos, como China, con legislaciones antitabaco muy débiles, donde hoy en día se produce y se fuman 1,7 trillones de cigarrillos al año, unas cifras cuatro veces superiores a las registradas hace solo treinta años.

Sus estrategias actuales para promocionar el consumo abarcan un amplio abanico del marketing más incisivo: promoción de actores populares para que fumen frente a las cámaras, acciones exclusivamente dirigidas a los adolescentes o campañas en las cuales se emplean anuncios en los que se exaltan emociones fuertes como las relacionadas con la aventura intrépida, el sexo o los deportes de riesgo. Frente a la pérdida progresiva de clientela, los pensadores contratados por las grandes firmas del tabaco decidieron, hace unos años, reconvertir el peligroso debate «tabaco versus salud» en un enfrentamiento dentro de la propia sociedad civil entre fumadores y no fumadores. Esta guerra interna, que criminaliza a los fumadores, los estigmatiza y tiende a expulsarlos del seno de la comunidad donde viven, debe transformarse en una paz informativa que muestre simple y llanamente que la Nicotiana tabacum es la principal actriz en el drama shakespeariano que conduce a una muerte precoz e indeseada a cuatro millones de seres humanos cada año.

Para acabar este apartado dedicado al cuarto pilar anticáncer, voy a hacer una pequeña confesión personal: a mis veintiocho años de edad, siendo ya oncólogo desde hacía tres, y fumando veinte cigarrillos de tabaco rubio al día, al integrar toda esta información en mi genoma tuve la suerte, y la valentía, de abandonar el tabaco para siempre o, al menos, hasta hoy. Es por el conocimiento que me da mi condición de exfumador que he dejado de juzgar a los fumadores, para dedicarme a informarlos de su capacidad intrínseca de prevenir su riesgo y el de sus familias, dejando así marchitar en los campos de cultivo la planta que contiene entre sus hojas el sutil «veneno silencioso».

Quinto pilar

La figura deseada en el espejo

Si bien me gusta el cine intimista en que se muestra la dura realidad del día a día de diferentes comunidades y pueblos, me confieso adicto a las grandes producciones de Hollywood donde la pantalla me lleva a escenarios imposibles de alcanzar, si no es mediante la esplendorosa suntuosidad de los medios cinematográficos. Lo llamo «la fantasía de la gran pantalla», y en la actualidad alcanza cotas para mí insospechadas hace bien pocos años. Cada década de mi vida ha tenido su película monumental, que recuerdo con especial cariño. En los años cincuenta impresionó mi niñez Ultimátum a la Tierra (The Day the Earth Stood Still, 1951), dirigida por Robert Wise, de la que hoy todavía recuerdo las frases «Klaatu barada nikto» y «Gort, berengo»... que nunca he sabido qué querían decir. Los sesenta cautivaron mi imaginación mediante la maravillosa 2001: una odisea del espacio (Stanley Kubrick, 1968), cuya música —obra de dos músicos que no eran familia pero compartían el apellido Strauss, Johann y Richard— todavía retumba en mi cabeza. En cuanto a los años setenta, mi cerebro duda entre el oscurantismo de Apocalipsis Now (Francis Ford Coppola, 1979) y el sobrecogimiento constante de Alien: el octavo pasajero (Ridley Scott, 1979), aunque este último director también cautivó mi corazón con su Blade Runner (1982) en los ochenta. En la década de 1990 Braveheart (1995), dirigida y protagonizada por Mel Gibson, resultó sin duda mi preferida. Finalmente, en la primera década del tercer milenio, Master and Commander: al otro lado del mundo (Peter Weir, 2003) se llevó el gato al agua. Dejo en el tintero enormes escenas grabadas en mi retina como la carrera de cuadrigas de Ben-Hur (William Wyler, 1959), las luchas interestelares en las distintas entregas de Star Trek —la primera, dirigida por Robert Wise, se estrenó en 1979— o la saga de La guerra de las galaxias (Star Wars, George Lucas), iniciada en 1977, por no mencionar las pequeñas obras de arte de la trilogía El Señor de los Anillos (Peter Jackson, 20012003) o Avatar (James Cameron, 2009). No hace demasiados días, iba detrás de una posible candidata para mi elección de la segunda década de este siglo XXI, un filme catastrófico titulado San Andrés (Brad Peyton, 2015), en el que la famosa falla de California tiembla hasta destruir completamente la ciudad de San Francisco, algo que, por cierto, algunos científicos han vaticinado sin que nadie verdaderamente les haya hecho mucho caso.

Si el lector se pregunta a estas alturas a qué viene toda esta reflexión cinematográfica en un capítulo dedicado a la lucha contra la obesidad y a la promoción del ejercicio, le diré que una buena parte de él se me ocurrió durante la interminable espera mientras hacía cola en uno de los grandes multicines de Barcelona. En pleno periodo vacacional, los que estaban haciendo verdaderamente el agosto eran los pensadores que han hecho de la emoción del cine un pícnic caro, insalubre y poco higiénico. Reconozco que soy muy poco propenso a tolerar las colas, algo que me ha llevado a entrar a altas horas de la madrugada en el hospital donde trabajo, en aras de ahorrarme las dichosas caravanas. Pero lo que me parece intolerable es que un mero aficionado al cine, que simplemente desea conseguir su entrada para visionar la película que ha escogido para su rato de ocio, tenga que perderse el comienzo de esta por la dispensación de golosinas, barras de chocolate, palomitas o nachos con sus quesos correspondientes, acompañados, cómo no, por todo tipo de bebidas azucaradas energéticas. En un principio, cualquier espectador, bien intencionado, puede creer que aglutinar la venta de entradas en los lugares de venta de las quincallas alimentarias tiene como motivo el ahorro de personal en la taquilla de toda la vida. Nada más lejos de la realidad, puesto que el importe de la entrada es superado ampliamente por la compra de dichos alimentos y bebidas. Es un tosco remedo de la colocación estratégica de los duty free de los aeropuertos, por los que hay que cruzar obligatoriamente para alcanzar las puertas de embarque.

En esa larga media hora de espera, percibí una cruel realidad que, aun conociéndola de antemano, no dejó de sobrecogerme al no ser suficientemente consciente de ella. La gran mayoría de los niños, que apenas conseguían sostener en sus manos la bolsa de golosinas junto al enorme cubo de palomitas y el gran vaso de cola, tenían sobrepeso o eran claramente obesos. Y esto acontecía con la total complacencia de sus progenitores.

Es aquí y ahora cuando voy a hablar de tu responsabilidad, como padre, madre o familiar cercano, de conocer y, por tanto, evitar el peligro que subyace tras la indiferencia general al índice de sobrepeso de nuestros niños y adolescentes. Las cifras actuales no tienen nada que ver con las que existían hace cincuenta años. Ni tampoco con las del futuro próximo si entre todos no intentamos remediarlo.

Para comenzar, hay que definir los términos «sobrepeso» y «obesidad». El parámetro de medición más utilizado es el índice de masa corporal (IMC), que se calcula dividiendo el peso en kilogramos por la altura en metros al cuadrado. Tú y tu familia podéis hacer estos cálculos fácilmente con la ayuda del gráfico adjunto o bien con la calculadora que ofrece la Sociedad Española para el Estudio de la Obesidad (SEEO, http://www.seedo.es/index.php/pacientes/calculo-imc).

Como puedes ver, las cifras comprendidas entre 18,5 y 25 son consideradas el peso ideal. Si el IMC está comprendido entre 25 y 30, existe un sobrepeso, mientras que entre 35 y 40, aproximadamente, se ha entrado ya en un estado de obesidad, más preocupante a medida que aumenta este índice.

Imagina, por ejemplo, que Juan pesa 65 kg y mide 170 cm. En primer lugar, se convierte la altura a metros, dividiendo por cien. A continuación, se multiplica por sí misma. Se divide el peso por el resultado y se obtiene, así, el valor del IMC. En este caso, el índice de masa corporal de Juan es 22,5, de modo que su peso es normal.

Recuerda que se ha estimado que el riesgo de cáncer se reduce en un seis por ciento en las personas que mantienen un peso adecuado, en comparación con la incidencia de los pacientes con sobrepeso.

La madre naturaleza, a pesar de su enorme sabiduría, no ha sido capaz de adaptarse a la rápida evolución, o involución según algunos, de la especie humana, sobre todo en estos últimos cincuenta años. El humano cavernícola, nómada por su vocación forzada de cazador y recolector, sufría periodos más o menos prolongados de hambruna, que la naturaleza compensaba mediante la producción de reservas de grasa en su cuerpo. El ejercicio constante y la inseguridad de obtener su alimento diario resultaban en una moderación de la cantidad de esas reservas. Mientras que en los continentes africano y asiático todavía persiste en muchos países la parquedad en obtener alimentos, el llamado «primer mundo» tiene a su alcance un excedente tanto en alimentos como en bebidas, lo cual, junto al sedentarismo, que comienza a ser endémico, conduce a una acumulación de grasas indeseable, hasta el punto de que el sobrepeso y la obesidad son ya una auténtica pandemia. Las consecuencias del exceso de peso constituyen un riesgo más elevado de enfermedades crónicas, como la diabetes o los procesos cardiovasculares, y de un número importante de neoplasias. Este grupo engloba cánceres en distintas localizaciones: zona distal del esófago, páncreas, colorrectal, mama (en mujeres menopáusicas), riñón y endometrio. También existen sospechas de que puede intervenir en la génesis de los tumores de vesícula biliar y hepáticos. Un buen ejemplo es el aumento del riesgo de padecer cáncer de colon, que se incrementa un quince por ciento en individuos con sobrepeso y un treinta y dos por ciento cuando existe obesidad franca.

Otro parámetro que nos da una idea del riesgo que corremos es la medida del perímetro abdominal. Las medidas superiores a 102 cm en el varón y 88 cm en la mujer condicionan una mayor probabilidad de presentar problemas de salud.

La cultura popular actual asume que los bebés rollizos, los adolescentes de gran tamaño y los adultos altos y recios son sinónimos de buena salud. Es cierto que, comparados estos estereotipos con los de los países con nutrición insuficiente y escasa sanidad pública, son más fuertes, más productivos, su expectativa de vida es mayor y, en general, son más sanos. Pero, desde la década de 1980, una serie de estudios ha evidenciado que en las poblaciones de los países con renta per cápita alta, y últimamente en muchos de los considerados con rentas medias-bajas, existe una clara tendencia al exceso de peso. Estos países están representados por aquellos que han experimentado una importante transición social, económica y nutricional, caracterizada por un abandono progresivo de las dietas tradicionales, como la mediterránea, a expensas de otras hipercalóricas en las que abundan las grasas y escasean los productos con fibra (véase el primer pilar). Hoy en día, está plenamente aceptado que el exceso de peso incrementa el riesgo de padecer otras enfermedades crónicas —como diabetes de tipo II, hiperlipemia, hipertensión e ictus— y procesos coronarios, junto a los cánceres ya mencionados.

En los últimos cuarenta años, el promedio de ingesta de calorías dependientes de la alimentación se ha incrementado de 2.700 a 3.480 calorías por persona y día. La principal causa han sido los cambios en la dieta diaria, en los que las proporciones se han invertido: la ingesta de vegetales ha pasado de 1.289 a 995 gramos por persona y día, mientras que el consumo de carnes, pollo y productos lácteos diversos se ha incrementado, pasando de 407 a 743 gramos por persona y día.

Es importante controlar el peso periódicamente —una vez al mes, por ejemplo—, dado que, durante la edad adulta, todas las personas tienden a incrementar su peso alrededor de unos cuatrocientos gramos anuales, lo que significa un aumento cercano a los cuatro kilos en diez años. Y sin darnos cuenta. Por esta razón, y porque el control del peso resulta más fácil cuanto menos sobrepeso se haya adquirido, es recomendable su vigilancia.

¿Estaba justificado mi asombro en la cola del cine al observar tanta infancia de demasiado buen ver? La respuesta, tristemente, es afirmativa: según un estudio realizado en 2015 por el Instituto Nacional de Estadística (INE), en España el 18,67 % de los niños sufre sobrepeso, mientras que el 8,94 % son obesos. La verdad es que reconocer que uno de cada cuatro de nuestros niños está en riesgo de padecer enfermedades crónicas y cánceres resulta alarmante. Según los expertos, en los primeros años de la vida es relativamente sencillo corregir el sobrepeso, pero resulta cada vez más difícil a medida que avanza la adolescencia. La figura que uno ve en el espejo cuando llega a la mayoría de edad tiene una probabilidad alta de ser la que uno conserve posteriormente. Al tratar el primer pilar para prevenir tu cáncer y el de los tuyos, he insistido mucho en que los hábitos alimentarios se adquieren durante la infancia. Cuando el plato de verdura resulta un castigo y una copiosa hamburguesa con patatas fritas se convierte en el premio del fin de semana, algo no se está haciendo bien en nuestra cultura. Es aquí donde la responsabilidad paterna tiene su máxima trascendencia. Reconozco que es difícil nadar a contracorriente y que las empresas de comida rápida son incisivas en su propaganda y precios —en el fondo, cumpliendo la misión diseñada por sus inversores, que no es precisamente velar por la salud de la población—, pero los padres y abuelos, bien informados de las patologías que se ciernen tras un sobrepeso, aparentemente banal, en la infancia y la adolescencia, deben velar por el futuro sano de sus descendientes. De nuevo, no se trata de prohibir, sino de educar en consonancia con los hábitos saludables.

Al parecer, el país que se lleva la palma en cuanto a individuos con sobrepeso u obesidad es México, con una tasa del 32,8 %, mientras que solo era del 9,5 % a finales de los años ochenta del siglo pasado. La principal razón se encuentra en el incremento de la ingesta anual de alimentos procesados en el país, que ha pasado de los ochenta kilos por persona en 1988 a doscientos diez kilos en 2013. Estados Unidos le pisa los talones, o incluso, según un informe reciente, puede haberlo superado, con una cifra del 31,8 %, sobre todo entre la comunidad afroamericana. Los campeones de Europa son Reino Unido, Italia, Francia y, cómo no, España, que ya se sitúa en cifras cercanas al treinta por ciento.

No repetiré aquí las recomendaciones de seguir una alimentación basada en la famosa dieta mediterránea, más hipocalórica, equilibrada y abundante en fibra en comparación con las dietas modernas (véase el primer pilar). Sí remarcaré, una vez más, que las bebidas energéticas y edulcoradas no ayudan precisamente a mantener el peso ideal y que el ejercicio racional contribuye mucho a inclinar la balanza hacia los estados de salud plenos.

Voy a dedicar el resto de este quinto pilar a convencerte de que el sedentarismo es otro de los grandes males actuales y que está plenamente en tu mano remediarlo. El ejercicio es la receta más asequible, económica y eficiente que puedo prescribirte.

De nuevo, debo referirme a los enormes cambios que ha sufrido la raza humana desde su aparición hace doscientos cincuenta mil años. Durante unos milenios, el individuo tenía que mantenerse físicamente muy activo durante toda la vida desde su tierna (o dura) infancia. Tanto en su época de cazador como en la de pastor o agricultor, debía enfrentarse a numerosas actividades diarias: construir chozas; mantener a su familia; soportar la alimentación y el cuidado de sus retoños dependientes, enfermos y ancianos; buscar el agua, la caza, la leña o, simplemente, una tierra más fértil... Todas estas actividades requerían un esfuerzo físico, casi siempre manual, pues la supervivencia dependía de cazar, cultivar, reunir el ganado, moler el grano, cocinar, limpiar, construir viviendas y, desde luego, luchar contra el invasor o el depredador de sus bienes. El tiempo y la evolución trajeron consigo nuevas tareas, como la construcción de grandes monumentos, casas, alcantarillado, ferrocarriles, carreteras, minas y, finalmente, todo tipo de factorías. Todo esto hacía bueno el mandato divino «ganarás el pan con el sudor de tu frente»..., y el sudor significa trabajo físico.

Sin embargo, todo empezó a cambiar en la segunda mitad del siglo XX, primero de forma paulatina y después a verdadera velocidad de crucero. Ahora, en pleno siglo XXI, la mayoría de las ocupaciones en las grandes urbes son eminentemente sedentarias. Los trabajos del hogar se han mecanizado, los alimentos precocinados campan a sus anchas, la mayoría de los trayectos se hacen en coche particular o transporte público y las pantallas, desde la televisión a los ordenadores y videoconsolas, ocupan los espacios de ocio y muchas de las horas laborales. Probablemente el paso de la actividad más o menos continua al sedentarismo ha sido la transformación más brutal que ha sufrido la raza humana en apenas cincuenta años. Un cambio que conduce a una vida con mayor riesgo de enfermedades crónicas y cáncer.

Este libro ha significado replantearme seriamente mis hábitos de vida. Desde el día de mi boda hasta que escribí las primeras líneas dedicadas a los siete pilares anticáncer, había ganado treinta y cinco kilos de peso, aunque con pérdidas muy significativas en tres ocasiones, cuando, por diferentes motivos, tuve que vivir varios meses en el extranjero. Un análisis desapasionado de este fenómeno me ha llevado a la conclusión de que la lejanía de mi hogar y de mis tareas diarias en el hospital mejora mucho el equilibrio entre mi ingesta de calorías y el consumo de estas mediante el ejercicio. La primera parte se debe a un binomio: los excelentes platos que cocina mi esposa y, como todo médico de hospital, las regias cenas cotidianas, haciendo caso omiso de un sabroso refrán: «Desayunar como un rey, comer como un príncipe y cenar como un vasallo». Esto contrastaba con mi limitación en el arte del guisar y las frugales cenas que tomaba cuando residía en el extranjero. En cuanto a la actividad cotidiana a la que sometía a mi cuerpo, si bien no soy precisamente una persona tranquila, las más de doce horas diarias que dedico a mi tarea de oncólogo tienen mucho de despacho y poco de paseante. De nuevo, nada que ver con las largas caminatas —de casi una hora— en Londres, desde mi apartamento cercano a Hyde Park hasta Earls Court, donde estaba situado el hospital Charing Cross, o Nueva York, cuando iba a pie desde la calle Setenta o la Noventa hasta el hospital Memorial. Sin mencionar el esfuerzo que significó caminar por la boliviana La Paz, a tres mil ochocientos metros de altitud, cuando disfruté de unos maravillosos seis meses echando una mano a Médicos sin Fronteras. Quizá no te parezca cierto, pero el esfuerzo de objetivar mediante la evidencia publicada muchos de los datos incluidos en los diferentes pilares de este libro me ha hecho recordar que «la caridad debe empezar por uno mismo», de modo que ahora camino con mayor convicción hacia una dieta, un ejercicio y un peso mucho más equilibrados.

Existen pruebas fehacientes de que abandonar el sedentarismo disminuye el riesgo —sea cual sea el peso de la persona— de padecer, como mínimo, tres tumores diferentes: el cáncer colorrectal, en ambos sexos, y las neoplasias de mama y de endometrio (útero) en las mujeres. Se han barajado diferentes mecanismos a través de los cuales la actividad física puede protegernos contra el cáncer. Estos incluyen un mejor control sobre los niveles de insulina y azúcar, así como efectos beneficiosos sobre las hormonas sexuales, la presencia de inflamación y la regulación de algunas funciones inmunitarias. Por ejemplo, en la disminución del riesgo de padecer cáncer colorrectal intervienen la reducción de la resistencia a la insulina, el beneficio del ejercicio —al evitar la acumulación de grasas, especialmente en la zona central del abdomen—, la mejora del metabolismo de las hormonas esteroideas y la reducción del tiempo del tránsito gastrointestinal.

El comportamiento sedentario durante muchas horas al día, en forma de silloning, panching, tumbing o cualquiera de sus disciplinas, no requiere precisamente un gran gasto de calorías, por lo que la balanza calorimétrica cae del lado de la acumulación de grasas. Dejo a un lado, por razones de espacio, los enormes beneficios que el ejercicio moderado tiene sobre los aparatos circulatorio y musculoesquelético.

¿En qué consiste el ejercicio moderado? La mejor manera de responder a esta pregunta, que muchas personas se plantean, es fijarse en la repercusión que la práctica de una actividad física tiene sobre el propio organismo. Puede considerarse así cuando la realización de una actividad produce una sudoración ligera y un incremento moderado del ritmo respiratorio, manteniendo un ritmo cardiaco estable. Estas características lo diferencian claramente de la actividad vigorosa, en la que se produce una sudoración intensa y se aceleran mucho los ritmos respiratorio y cardiaco.

A partir de esa premisa, las actividades se pueden clasificar en ligeras, moderadas y vigorosas. Veamos algunas de ellas. Entre las ligeras se encuentran el paseo, el subir escaleras, la bicicleta suave sobre superficie llana, el stretching —basado en estiramientos—, el tenis de mesa y el golf. Un caminar enérgico, el ciclismo en ruta o el tenis deben ser considerados moderados, mientras que la alta montaña, el correr a buen ritmo, la natación enérgica, la práctica del fútbol y el transporte de objetos pesados se definen como ejercicios vigorosos.

Hemos oído por activa y por pasiva la conveniencia de dedicar treinta o cuarenta minutos diarios a cualquier ejercicio físico, pero muchas personas se sienten incapaces de encontrar un hueco para hacerlo, argumentan —con cierta razón— que ese tiempo compite con otros quehaceres de ocio o bien, simplemente, están demasiado cansadas después de un duro día de trabajo para someter su cuerpo a un ejercicio diario sistemático. Si te encuentras dentro de este grupo, piensa en acumular pequeños ratos de ejercicio que, al final del día, acabarán cumpliendo con el requisito del tiempo de ejercicio recomendado: bajar dos paradas de metro antes del trabajo o regresar a casa a pie; subir las escaleras; dejar el coche aparcado a varias manzanas del restaurante, cine o teatro al que acudes en tus ratos de ocio; caminar mientras hablas por el móvil en vez de permanecer en el sofá... En fin, aprovecha cualquier oportunidad para arrojar el sedentarismo fuera de tu vida.

En el caso de la gente joven, las demandas de ejercicio deben alcanzar una hora diaria. No voy a ser el primero, y desde luego no seré el último, que alerta a los padres sobre la principal arma que el sedentarismo emplea para dominar a sus hijos, especialmente a los varones: el uso desproporcionado de las videoconsolas. El número de horas semanales dedicadas a la práctica del FIFA 2015, el Call of Duty o decenas de otros videojuegos no tiene nada que ver con un partido presencial de fútbol sala, balonmano, baloncesto o cualquier deporte, en el que los chavales utilizan todo su cuerpo y no exclusivamente los dedos (aunque debo reconocer que manejan los mandos de la consola con endemoniada habilidad). Añoro las épocas en que el escultismo, los boy y girl scouts, era la principal atracción de nuestros adolescentes. Educar desde la infancia la cultura del deporte, el senderismo o cualquier otra actividad física en equipo conduce a una juventud no solo mucho más participativa, sino también mucho más sana.

Los estudios de incidencia han mostrado que, cuando uno realiza una actividad moderada durante treinta minutos al día o ciento cincuenta minutos a la semana, el riesgo de padecer un cáncer desciende un cuatro por ciento si se compara con los casos de individuos con niveles de actividad bajos, caracterizados por una práctica de ejercicio diario inferior a quince minutos. Incluso dos de las neoplasias más comunes, como el cáncer de mama y el de próstata, relacionadas sin duda con el ambiente hormonal, parecen susceptibles de ser influidas por el ejercicio. Se ha constatado un descenso del antígeno prostático específico propio de la neoplasia prostática tras realizar un tiempo de ejercicio moderado. El epidemiólogo Toni Agudo, del Instituto Catalán de Oncología, coordina un estudio, junto a otros hospitales catalanes, sobre la acción de la gimnasia y el adiestramiento en una dieta saludable en un grupo de pacientes con cáncer de mama para evaluar si ambos aspectos pueden reducir el riesgo de reaparición de la enfermedad.

Ha quedado claro que la figura en el espejo que te gusta y, además, te conviene empieza a modelarse en la infancia, toma cuerpo durante la adolescencia y debe mantenerse durante la edad adulta. Si bien es cierto que, con el paso de los años, nuestra evolución como especie no facilita que el espejo de la verdad mantenga esta imagen impoluta, el cuidado en la dieta combinado con un ejercicio físico moderado no te hará pasar de puntillas frente a él por temor al reflejo que puedas ver. Por otro lado, nunca es tarde para aceptar que el cambio siempre es posible, y que esa imagen que ha empezado a no gustarte es modificable si de verdad quieres conseguirlo.

Hablar de los miles de dietas que conducen al adelgazamiento está fuera del alcance de este libro, ya que precisaríamos una enciclopedia para contemplarlas todas. Hoy en día, a través de internet, existe un auténtico bombardeo con decenas de productos alternativos maravillosos y de otros, no tan alternativos, destinados a la destrucción selectiva de las grasas acumuladas en las mal llamadas «curvas de la felicidad» masculinas o en las indeseadas «cartucheras» de algunas mujeres. Muchos de estos remedios, como es bien sabido, consiguen un adelgazamiento rápido, lo que queda sobradamente probado mediante las consabidas fotografías que muestran el antes y el después tras varias semanas de tomar ese remedio o seguir la dieta milagrosa. Curiosamente, nunca se presenta cómo es la figura del cliente unos meses después de la segunda imagen, pues el problema de la pérdida de peso rápida es el fenómeno de rebote que se produce cuando la dieta se relaja o se dejan de comprar las increíbles pastillas adelgazantes. La recuperación expeditiva del peso inicial no es precisamente el mejor reclamo para seguir vendiendo el producto.

Cuando jugaba en la liga universitaria del bello deporte del rugby, solo una vez se me ocurrió recurrir a unos comprimidos quemadores de grasas en mis intentos por recobrar mi peso normal. Debo confesar que jamás olvidaré el atropello intestinal que, tras una comida copiosa, sufrí en la Ciudad Encantada de Cuenca. Voy a guardarme los detalles desagradables del incidente, pero sí diré que se me acabaron para siempre los deseos de utilizar atajos extraños en la búsqueda del peso ideal.

Las reglas que conducen a la disminución del sobrepeso, aunque bien conocidas, no son siempre las más utilizadas. Pero son las únicas que, además de que permiten alcanzar el objetivo deseado, también contribuyen al mantenimiento del peso en el tiempo, al carecer del efecto rebote.

¿Cuáles son esas reglas? Pues las más simples:

• Mantener una dieta mediterránea a base de hortalizas, pescados y carnes blancas a la plancha, en sustitución de las carnes rojas y elaboradas.

• Ingerir pocas bebidas alcohólicas y edulcoradas.

• Tomar una pieza de fruta a media mañana y otra a media tarde.

• Cenar frugalmente.

• Quemar calorías mediante cuarenta minutos de ejercicio moderado cada día.

Aunque parezca mentira, cada kilo menos conseguido gracias a unas pequeñas modificaciones de nuestros hábitos dietéticos y a ese kilómetro de más andado produce una enorme satisfacción, que conduce a la pérdida de un nuevo kilo que recompone, día a día, nuestra figura ante el espejo.

Sexto pilar

La cara oscura del sol

Tiene la piel blanca y los ojos profundamente azules. Su amplia sonrisa impide entrever la terrible enfermedad que anida en su interior desde hace más de un lustro. A Concha la heredé de uno de mis colaboradores, que se marchó a cuidar pacientes en otros lares. Cuando su marido y ella entraron por primera vez en mi despacho del Hospital General de Cataluña, enseguida aprecié la enorme complicidad que existía entre ellos. Venían de la zona de la Franja, ese territorio que disfruta de la influencia de aragoneses y catalanes, es decir, un viaje de unos trescientos kilómetros, recorridos con demasiada frecuencia en su propio vehículo.

A pesar de la serenidad que transmitía, Concha sabía que sus oportunidades se estaban acabando. La enfermedad que ocupaba una parte importante de su hígado y moteaba diferentes zonas de sus pulmones había adquirido la rebeldía necesaria para campar a sus anchas a pesar de los diferentes tratamientos administrados. Todo había empezado seis años antes en una zona expuesta a la luz del sol de su pierna derecha. La mancha negruzca, de superficie algo nodular, fue extirpada completamente y la extracción del llamado «ganglio centinela», situado en la zona inguinal, demostró que estaba completamente indemne. Todo parecía estar controlado... hasta que, tres años después, apareció una nueva lesión en la zona alta del mismo muslo. Su extirpación también fue completa y las exploraciones complementarias realizadas no fueron capaces de detectar la extensión del tumor a ninguna otra parte de la anatomía de Concha.

Sin embargo, es bien sabida la incapacidad de las pruebas radiológicas para detectar la enfermedad microscópica, se encuentre esta donde se encuentre. Un año después, el tumor mostró su talante agresivo diseminándose ampliamente por el hígado y los pulmones. Se inició de inmediato una quimioterapia con escasa fe en el resultado, dado el reconocimiento científico de la resistencia habitual de ese tipo de enfermedad a cualquier citostático, es decir, a cualquier sustancia que inhiba el desarrollo y multiplicación de las células. Al no haber respuesta, exploramos la posibilidad de que el tumor tuviera alguna mutación en un gen determinado, lo cual permitiría administrar un tratamiento para esa alteración genética en particular. La suerte no estuvo de nuestra parte al no confirmarse la presencia de alteración genética alguna. De julio a octubre conseguimos administrarle un novedoso tratamiento inmunoterápico. A pesar de las enormes expectativas que generaba ese nuevo enfoque terapéutico, no funcionó, como tampoco lo hizo un quimioterápico transportado por nanopartículas con el que se habían registrado algunas respuestas. Y tras ese fracaso, con la farmacia de medicamentos útiles agotada, me encontré cara a cara con Concha y su esposo.

Desde ese primer día, la sinceridad absoluta imperó entre nosotros gracias a la ayuda inestimable de su marido, que, muy al contrario de muchos otros, aceptaba la cruda realidad ayudándome a introducir matices de esperanza. Desconozco si las nanopartículas cargadas de quimioterapia tuvieron algún efecto sobre la enfermedad, pero es bien cierto que su administración nos permitió alcanzar una meta en principio prohibida, la posibilidad de recibir —a través de lo que en oncología denominamos «uso expandido de un medicamento»— una nueva modalidad de inmunoterapia que abría de nuevo las puertas casi cerradas de la esperanza. Dejo para más adelante el final de este relato, el de Concha, que no es otro que el de la tan temida historia natural del melanoma maligno.

El Sol es el astro rey que proporciona la vida a la Tierra. Como fuente principal de energía, interacciona con el planeta a través de tres mecanismos de cuyo equilibrio depende nuestra supervivencia: las radiaciones visibles, los rayos ultravioleta (UV) y el flujo de partículas. En el transcurso de la historia de los seres vivos, aparecidos hace cerca de cuatro mil millones de años, diferentes variaciones solares han sido correspondidas con etapas, los llamados «periodos glaciares», en las que el clima ha sufrido cambios extremos. La última glaciación, bautizada con el nombre de «wisconsiense», permitió al ser humano cruzar los setenta y cinco kilómetros del estrecho de Bering y acceder a la riqueza y extensión de las tierras de América. Aunque esta glaciación estuvo a punto de acabar con la raza humana porque, según los expertos, el hielo se extendió hasta puntos muy cercanos a ambos trópicos. Pero la Tierra resistió gracias a sus barreras naturales de protección —como los gases de efecto invernadero, el campo magnético terrestre o la capa de ozono—, las cuales nos permiten vivir desde entonces en un periodo interglaciar que, esperemos, debería durar no miles, sino millones de años..., a pesar de que la humanidad parece empeñada en destruirlas.

De los tres mecanismos de defensa de la Tierra, las alteraciones de la capa de ozono es el que tiene que ver más directamente con la generación de tumores en la piel, aunque existen ciertas relaciones entre ellos que debemos conocer. Los gases de efecto invernadero, como el dióxido de carbono (CO₂), fueron los responsables iniciales de la aparición de la vida, gracias a que protegieron el agua terrestre en unos momentos en que se hubiera congelado irremediablemente, pues el Sol solo emitía un setenta por ciento de su energía actual. Los rayos solares que llegan a la Tierra se encuentran dentro de la fracción visible de la luz, la que nos permite ver con claridad nuestro entorno. Atraviesan nuestra atmósfera y, al rebotar en la superficie terrestre, reverberan como rayos infrarrojos dada su mayor temperatura. La capa de CO₂ tiene la propiedad de no interferir en la llegada de estos rayos y, en cambio, absorber los infrarrojos, lo cual contribuye a mejorar la temperatura de la Tierra bastante por encima de lo que le correspondería por su distancia hasta el Sol. Este es el tan traído y llevado «efecto invernadero». La intervención del ser humano está siendo fundamental para convertir uno de nuestros mecanismos protectores en un peligro para el futuro, mediante la emisión irracional de enormes cantidades de CO₂ a la atmósfera producidas por la combustión del carbón, el petróleo y otros gases. La consecuencia es el calentamiento global del planeta, un hecho que producirá cambios climáticos progresivos que dificultarán la vida en nuestro hábitat.

El segundo mecanismo, que afortunadamente la raza humana no puede alterar, y sean dadas las gracias por ello a todos los dioses, es el campo magnético terrestre. Esta protección impide que el llamado «viento solar», formado por centenares de millones de partículas emitidas a una velocidad inimaginable, de hasta mil quinientos kilómetros por segundo, penetre en la atmósfera, pues su impacto directo contra la Tierra provocaría daños irreparables. Quizá fue una de esas tormentas de meteoritos la que acabó con la vida de los dinosaurios y transformó nuestro planeta.

El tercer mecanismo, al que debemos una mayor atención en este libro dedicado a la prevención del cáncer, es la famosa capa de ozono, responsable principal de absorber una parte de los rayos UV que recibe la superficie terrestre. Antes de su formación, los seres vivos, en forma exclusiva de bacterias, se defendían de la energía solar permaneciendo sumergidos en las grandes masas de agua que ocupaban Pangea (la gran masa terrestre que, al fragmentarse, dio lugar a los continentes actuales). Fue, precisamente, la acción de una de estas familias, las cianobacterias, la responsable de transformar parte del CO₂ del medio ambiente en oxígeno. Al ascender este nuevo gas a las capas altas de la estratosfera, y gracias a la acción de los mismos rayos UV, se formó la capa de ozono que aún nos protege de estos. Por tanto, la radiación UV interviene tanto en la formación como en la destrucción de la capa de ozono, debiendo mantener con ella un equilibrio estable. Y es aquí, de nuevo, donde la humanidad incide negativamente en tal equilibrio mediante la expulsión incontrolada de los llamados «clorofluorocarburos» (CFC). Las latitudes más extremas del hemisferio sur son las que poseen la capa de ozono más delgada y, por tanto, están sujetas a una irradiación UV más nociva. Algo que me gustaría que recordaras cuando, más adelante, me refiera a la acción de los UV sobre poblaciones que nunca debieran haber ocupado esas latitudes.

Bien, ahora ya sabemos que nuestro Sol radiante tiene, en términos metafóricos, una cara oscura, la cual encierra en sus rayos exuberantes y benefactores para la madre naturaleza el germen capaz de producir alteraciones en los ácidos nucleicos de los seres vivos e inducirles diversos tipos de cáncer, incluido, cómo no, el melanoma maligno de la piel.

Existen diferentes tipos de rayos ultravioletas: UV-A, cuya longitud de onda oscila entre 320-400 nm (un nanómetro es la millonésima parte de un milímetro), UV-B (280-320 nm) y UV-C (200-280 nm). Es importante precisar que, de estos tres componentes de energía que forman el espectro UV, la fracción intermedia es la más dañina por ser la que llega en mayor cantidad a la superficie terrestre. A pesar de que la UV-C es potencialmente más peligrosa, es absorbida casi por completo por la capa de ozono, evitando así su llegada al hábitat de los seres vivos. Esta es otra de las buenas razones para preocuparnos de mantener lo más intacta posible nuestra capa de ozono protectora.

La radiación solar que contiene los invisibles rayos UV es la causante del daño sobre la superficie cutánea expuesta, el cual, debido a la exposición prolongada y al paso del tiempo, es capaz de generar diferentes tumores en la piel. Sin duda alguna, el carcinoma de la epidermis es el tumor más frecuente del ser humano, con una mayor presencia en personas de piel clara, y ha mostrado un incremento de su incidencia muy llamativo en estas últimas décadas. Las causas de tal aumento se encuentran en la concatenación de una serie de circunstancias que tienen que ver con la moda y con el medio ambiente. Respecto a la primera, resulta evidente la tendencia a exponer una buena parte de la anatomía a los rayos solares en un mundo en que las actividades al aire libre son cada día más frecuentes, y el deseo de mostrar un bronceado seductor se ha hecho tan prioritario que la avidez por un moreno permanente ha propiciado la aparición de un gran número de establecimientos equipados con máquinas UV.

Los dos tipos más frecuentes de tumores de la piel son el carcinoma basocelular y el carcinoma escamoso. El primero es, con gran diferencia, el más abundante y se caracteriza por su aparición en los lugares de insolación, como la cara, y la enorme rareza de diseminarse a distancia. El carcinoma escamoso es más agresivo, con una tendencia mayor a invadir en profundidad y a producir metástasis, primero en los ganglios regionales y, después, en órganos a distancia. A pesar de su menor incidencia, el tumor que nace de las células pigmentarias de la piel es el más agresivo de todos, especialmente si se diagnostica en fases avanzadas.

Supongo que te estarás preguntando cuánta exposición solar debe considerarse excesiva. Aunque resulta difícil precisar lo que debe presuponerse como «demasiado sol», dado que existen diversas variables condicionantes, como el tipo de piel, el color de los ojos, la potencia y duración de los rayos solares, la localización geográfica o la raza del individuo, voy a intentar un acercamiento más aproximado a lo que, a partir de ahora, denominaré «insolación indeseable». Voy a basarme en la combinación de cuatro parámetros: el tipo de piel —asociado o no a la raza—, el tiempo de insolación, la hora del día y la fuerza de los rayos solares, basada en el llamado «índice UV» (IUV). Este último parámetro, que predice la cantidad e intensidad de los rayos UV en un determinado día y lugar, se incluye en los pronósticos meteorológicos de muchos países, preferentemente en verano, en un intento de promover las medidas de protección antisolar en la población general. En internet puedes encontrar un buen número de páginas que informan del índice UV (como www. aemet.es para España o www.temis.nl/index.php para todo el mundo). Los valores del IUV oscilan del 1 al 11+ y se dividen en cinco grandes categorías de exposición: baja (IUV menor que 2), moderada (3-5), alta (6-7), muy alta (8-10) y extremadamente alta (IUV igual a 11 o superior). Mientras que en el primero no se precisa ningún tipo de medida protectora, en el segundo se recomienda buscar la sombra en las horas de sol tórrido, usar crema protectora solar en las zonas expuestas y volver a la vieja tradición de usar sombrero panamá o una pamela. En los índices UV más altos, la recomendación de moverse entre sombras es obligada, así como lo son vestir una buena camisa de manga larga y un sombrero o utilizar una potente crema antisolar. De hecho, y este es el origen de la tradición de la siesta, no es una recomendación banal la que nos confina en un lugar fresco y sombreado durante las horas de mayor insolación.

¿Qué tipos de piel condicionan la susceptibilidad al daño producido por los rayos UV? Los expertos diferencian hasta seis clases de piel diferentes, que se relacionan con otros rasgos físicos, y van desde la epidermis muy blanca, con abundantes pecas y ojos y pelo muy claros, hasta el color negroide o muy oscuro, de ojos marrones y pelo azabache, pasando por cuatro grados intermedios de más pálidos a más oscuros. Resulta fácil correlacionar cada tipo de piel con una mayor propensión a la insolación y, por tanto, al carcinoma epidérmico y al melanoma. Esta es la razón por la que las etnias eslavas y anglosajonas de piel muy blanca, ojos claros y pelo rubio o pelirrojo son más susceptibles a la insolación indeseable.

Ha sido el propio ser humano el que ha proporcionado un experimento difícil de mejorar como confirmación de la relación directa entre la piel clara y la propensión al melanoma maligno. En la Inglaterra de finales del siglo XVIII, la independencia de los estados americanos impidió la deportación de prisioneros al Nuevo Mundo, al tiempo que el hacinamiento de miles de reclusos en los galeones anclados en el río Támesis se hacía insostenible, pues la delincuencia no hacía más que aumentar debido a las penurias y las hambrunas. La situación era tal que, en la civilizada ciudad de Londres, se llegó a ahorcar a un niño de once años de edad por robar un pañuelo.

El famoso navegante y colonizador James Cook (1728-1779) fue quien dio con la solución. El capitán Cook reclamó para Gran Bretaña la costa oriental de la entonces llamada Nueva Holanda, descubierta por los españoles en el siglo XVI y hoy parte de Australia, y aquellas lejanas tierras se convertirían en el destino de muchos convictos británicos. Las primeras deportaciones se realizaron a principios de 1786. En ellas, centenares de presos, muchos en la edad adolescente, debían sobrevivir a siete meses de travesía infernal, en los que la disentería, el escorbuto y la peor insalubridad vagaban por las hediondas bodegas de aquellos navíos. En otras ocasiones, los naufragios conmutaban la pena de prisión transformándola en un líquido ataúd en el mar.

Durante ochenta años de sucesivos viajes (la última deportación forzosa tuvo lugar en 1868), hasta ciento sesenta mil convictos fueron llevados a las tierras de Australia y Tasmania. Eran presos de tez y ojos claros, obligados a vivir en las lejanas posesiones australianas, cambiando así el cielo gris de Gran Bretaña por las soleadas tierras de las antípodas. Basta solo con comparar el color de piel de los descendientes de aquellos reos y el tono oscuro de los maoríes para comprender por qué Australia es el país con la incidencia de melanoma más alta del planeta.

Los restantes factores que inciden en la insolación indeseable están en relación directa con las estaciones del año, la latitud geográfica, la altitud en que nos encontremos, la presencia de nubes o polución, la existencia o no de superficies reflectantes como la nieve o el agua, la hora del día y el tiempo de exposición a los rayos del sol. Es evidente que durante el verano, en zonas con escasa nebulosidad y al mediodía, en las que se alcanzan con suma facilidad índices UV de 6-7, las pieles muy claras o claras apenas necesitan algo más de un cuarto de hora para alcanzar el daño epidérmico, es decir, para quemarse. Algo muy parecido sucede si nos encontramos esquiando a más de dos mil metros de altura en un día soleado, mientras nos deslizamos por la superficie nevada de las pistas. La nieve refleja el ochenta y cinco por ciento de los rayos UV, cuyo efecto sobre la piel es idéntico que el recibido con la radiación directa. Por suerte, es bastante probable que una persona muestre menos partes de su anatomía bajo los engorrosos atuendos de esquiar.

La prevención del cáncer de piel desde la infancia es otro tema de suma importancia al que hay que prestar la mayor atención. Está bien demostrado que las insolaciones indeseables en edades tempranas condicionan la aparición de los mencionados tumores en la edad adulta. Es obvio que cuanto antes se inicia la exposición solar, mayor daño se acumula en la piel. Hay que tener en cuenta que las células madre de la epidermis, las principales responsables de la aparición de tumores en el futuro, están más cerca de la superficie en la infancia que en la edad adulta, lo cual hace más sensible la piel infantil a los rayos UV. Además, durante la infancia y la adolescencia los tejidos del cuerpo están en pleno y rápido crecimiento, otro factor que los hace más vulnerables al daño solar.

De nuevo, aquí los padres tienen la oportunidad y la obligación de proteger a sus retoños de un exceso de rayos UV. Resulta entrañable contemplar la complicidad arquitectónica de un padre con su pequeño en la construcción al borde del agua de ingeniosos castillos de arena, y como ambos, tras sentirse orgullosos de la edificación, la defienden con uñas y dientes contra los envites de las olas que acaban adueñándose del terreno aparentemente perdido. Una buena gorra y una camiseta deben ser requisitos indispensables para prevenir el exceso de insolación del niño. No hace muchos días, en una de las playas del sur de la isla de Menorca, contemplaba a una familia escandinava, cuyos hijos, de ojos claros y pelo áureo, iban enfundados en un traje de baño comparable a aquellos de principios del siglo XX que, por recato, solo permitían ver cabeza, manos y pies.

Qué forma más ancestral pero práctica de evitar la insolación indeseable, de ahorrar cremas protectoras que contaminan el mar y de disfrutar a tope, sin más restricciones, de las aguas cristalinas de mi isla Pitiusa preferida, pensé para mis adentros.

No quiero que se confunda este mensaje con una actitud moral frente al destape playero. Acepto todo tipo de atuendo, sea el traje de Adán, el tanga, el biquini o el traje de baño entero, sin otro reparo que la protección de la luz solar mediante un tiempo de exposición juicioso y el uso racional y correcto de las cremas o lociones protectoras contra el sol.

La protección solar debe ser extrema en los bebés de menos de un año, a los que se recomienda preservar de los rayos directos del astro solar. Hay que recordar que, en un día nublado, hasta un ochenta por ciento de los rayos UV son capaces de alcanzarnos y que, por otra parte, un parasol solo bloquea alrededor de un cincuenta por ciento de ellos.

Existen muchas razones en la edad adulta para preservar la piel de la insolación indeseable. Los rayos UV no solo provocan cáncer, sino también un temprano envejecimiento de la piel que se evidencia por la pérdida de elasticidad, dando lugar a las arrugas y a la aparición de signos característicos del envejecimiento temprano, como la alternancia de zonas pigmentadas y despigmentadas o el desarrollo de redes de pequeños capilares dilatados. El afán de muchas personas de presentar un bronceado excesivo mediante largas horas de exposición a los rayos solares —sean naturales o procedentes de máquinas UV—, remedando el comportamiento de los reptiles, conseguirá que finalmente se parezcan a estos, al menos en cuanto a la dureza y rugosidad de su piel, en un futuro no demasiado lejano.

El uso indiscriminado de los rayos UV mediante las máquinas solares debería ser regulado seriamente, pues se sabe que iniciarse en esta práctica entre los dieciocho y los veinticuatro años de edad incrementa el riesgo de padecer un melanoma maligno en un noventa y uno por ciento. Este riesgo ha sido contemplado por algunos legisladores, que han prohi bido el uso de las lámparas solares a jóvenes menores de dieciocho años, como se hizo en una ley adoptada en California desde 2011.

Quiero advertir de que todos hacemos un mal uso de las cremas protectoras contra el sol. El error común se centra tanto en el uso insuficiente de estas como en el concepto equivocado de que su aplicación permite prolongar la exposición solar. De hecho, esa prolongación puede compensar toda la ganancia obtenida con la crema aplicada. Respecto al uso adecuado de la crema protectora, hay que tener en cuenta no solo el factor de protección, sino también su cadencia de reposición según las condiciones externas en las que nos encontremos. En general, se aconseja utilizar un factor 15 para las actividades cotidianas al aire libre y un factor 30 en días muy soleados. La mayor protección se consigue con la aplicación de una buena capa de crema entre un cuarto de hora y media hora antes de la exposición solar. Esta aplicación debe ser repetida al menos cada hora cuando estemos al aire libre, o con mayor frecuencia después de un baño o un ejercicio que conlleve una sudoración profusa. Debemos seguir estas recomendaciones incluso con las cremas que anuncien su resistencia al agua.

Asegúrate de que la crema antisolar alcanza todas las partes del cuerpo expuestas al sol. Si no quieres tener una sorpresa desagradable tarde o temprano, no te olvides de proteger las orejas o la parte superior de la nuca.

Como anunciaba en la introducción a este libro, no quiero pecar de exagerado ni llevar a pensar que el sol es esencialmente dañino para la especie humana. Sin embargo, la creciente influencia del ser humano en la Tierra ha desajustado muchos de los mecanismos que la naturaleza generó para protegernos de los agentes externos. Recordemos, por un momento, que la especie de los homínidos se generó en algún lugar del Riff Valley africano y que su expansión por los otros continentes tardó entre diez mil y quince mil años. Un tiempo más que suficiente para que los tonos de la piel y la claridad del pelo y los ojos se fueran adaptando al clima y al hábitat de las diferentes regiones del planeta, originando así las diferentes razas con sus fenotipos adecuados al modus vivendi.

La deportación forzada de los presidiarios anglosajones a Australia los sometió a unas condiciones muy diferentes en apenas unos pocos meses de viaje trasatlántico, con las consecuencias negativas sobre su piel, y sobre la de sus descendientes, que ya he comentado. Algo parecido sucede hoy en día con el movimiento masivo de turistas, los cuales se trasladan, en pocas horas, a otro hábitat muy diferente al que están acostumbrados.

La insolación adecuada es extraordinariamente beneficiosa para los reinos vegetal y animal. Conviene hacer una mención especial de la importancia de los rayos solares en la síntesis de la vitamina D. Esta vitamina se produce en la epidermis mediante la exposición solar y resulta fundamental para mantener sano tanto el esqueleto como la estructura dental. También resulta beneficiosa en el funcionamiento correcto del árbol circulatorio y de la presión sanguínea, así como en la prevención de algunos tipos de cáncer. Su producción por parte de la piel es muy eficiente, pues se necesita muy poca radiación solar para obtener los niveles adecuados. En épocas calurosas, la simple exposición solar en cara, brazos y piernas durante diez o quince minutos es suficiente para conseguir la vitamina D necesaria para mantener la homeostasis, es decir, el correcto funcionamiento del organismo. En el invierno, sobre todo en latitudes muy septentrionales, se puede necesitar una mayor prolongación de la irradiación solar o incluso incrementar la ingesta de alimentos ricos en esta vitamina, como los pescados grasos o azules, los huevos de gallina crudos o las ostras. La bonanza del clima español descarta cualquier necesidad de aporte vitamínico a través de una dieta especial, algo que al parecer desconocían mis padres al atiborrarme durante mi tierna infancia del odioso aceite de hígado de bacalao —el suplemento más rico en esta vitamina—, cuyo sabor no recomiendo ni a mi peor enemigo.

Decía mi abuela Pilar, de profundas convicciones religiosas, que «Dios aprieta, pero no ahoga». Algo así ha sucedido con el tratamiento de los enfermos con melanoma maligno. También han ayudado los más de treinta años de investigación desentrañando los mecanismos íntimos que conducen a la degeneración neoplásica, y los cincuenta dedicados a conocer los mecanismos relacionados con la inmunidad. Miles de investigadores básicos se han dejado las pestañas en sus laboratorios, y otros tantos oncólogos lo han hecho en la observación cuidadosa de los efectos de centenares de medicamentos administrados para controlar el crecimiento tumoral, fuera cual fuese su localización y origen. Este tercer milenio recoge el fruto de tantos años de nuevas ideas, de trabajo duro y no pocas veces decepcionante, de la creación de unidades interdisciplinarias mucho más eficientes y de grupos cooperativos tanto nacionales como internacionales, los cuales posibilitan el reclutamiento de un número importante de pacientes dentro de ensayos clínicos que permiten sacar conclusiones con un poder estadístico suficiente como para convertirse en evidencia científica.

Hace ya cuarenta años, un grupo francés liderado por el oncohematólogo Georges Mathé (1922-2010) publicó los primeros resultados sobre el estudio de veinte pacientes con leucemia linfoblástica aguda. Gracias a la adición de inmunoterapia activa al tratamiento convencional, se consiguió que siete de ellos tuvieran una muy larga supervivencia, algo que en los albores de la década de 1970 resultaba inusual. Posteriormente, los investigadores clínicos, usando las más variopintas formas de inmunoterapia, saltaban de decepción en decepción, hasta tal punto que muchas voces autorizadas animaban a los investigadores y oncólogos a dedicarse a otros temas más provechosos.

La aparición de un cáncer demuestra la relativa incapacidad de la inmunidad intrínseca propia de cada paciente para evitar el desarrollo de ese ente extraño, cuya agresividad le costará la vida en casi un cincuenta por ciento de los casos. Hasta principios de la segunda década del siglo XXI, todos los esfuerzos han sido dedicados a conocer a fondo aquellos mecanismos que hacen que las células tumorales no puedan ser detectadas y, por tanto, destruidas por la inmunidad del paciente. Ahora, desde hace unos pocos años, ese disfraz camaleónico ha sido parcialmente descubierto, de modo que pueden diseñarse moléculas específicas que, unidas convenientemente con los receptores responsables de la ocultación, permitan que las células responsables de detectar entes extraños pongan en marcha las defensas innatas o adquiridas para la destrucción del cáncer.

Vuelvo a la historia de Concha. Cuando todo parecía perdido y ya no nos quedaban balas en la recámara, ella accedió a uno de esos medicamentos. Este fármaco, que bloqueaba uno de los puntos fundamentales de sus células de melanoma maligno, se le pudo administrar regularmente dentro de un programa de uso expandido del medicamento.

El 17 de septiembre de 2014, Concha se sentaba en el sillón del hospital de día y ponía su brazo a merced de la enfermera, que, con su usual presteza y experiencia, canalizaba una vena por donde el fármaco iba a penetrar en su organismo enfermo. Se suponía que, en apenas unas horas, su acción facilitaría que la inmunidad de Concha destruyera parte del melanoma resistente, que anidaba en su interior. Tras el tercer ciclo y un conveniente viaje vacacional a las islas Afortunadas, la realización de una tomografía axial computarizada objetivaba un franco descenso de las lesiones hepáticas y pulmonares. Cuando ya llevamos más de veinte ciclos del tratamiento, el melanoma sigue respondiendo lentamente y el estado de Concha sigue perfecto sin registrar ni el más mínimo efecto colateral inducido por el inmunoterápico. En las ocasiones en que nos vemos, pues ahora su tratamiento está en manos de un compañero experto en esta enfermedad, mi antiguo discípulo y amigo José María Piulats, Concha me recuerda un capítulo de mi primer libro, El cáncer se cura: 50 historias reales de esperanza, en el que dejo bien claro que, por difíciles que parezcan las cosas, siempre debe mantenerse dicha esperanza, porque la intensa y prolífica investigación que existe hoy en día puede dar un vuelco positivo a situaciones aparentemente irreversibles. Esa es una de las grandezas de mi profesión, que me mantiene tan enganchado e ilusionado como el primer día, hace ahora ya más de cuarenta años.

Los recientes éxitos en el tratamiento del melanoma no deben sustraernos del objetivo fundamental de este sexto pilar anticáncer, que no es otro que la exposición conveniente y racional a la luz solar y a sus rayos UV. Ha llegado la hora de que entendamos que es posible disfrutar con seguridad del clima soleado de nuestro país simplemente siguiendo unas pocas normas básicas: proteger nuestra piel y, sobre todo, la de nuestros hijos con atuendos adecuados, exposiciones moderadas y protectores solares utilizados con la cadencia e intensidad adecuadas.

Si tú o tu familia tenéis la piel blanca y ojos y pelo claros, con abundantes efélides (pecas) y/o una historia de cáncer de piel entre vuestros parientes cercanos, debéis extremar las precauciones por vuestra susceptibilidad innata a la «insolación indeseable». Si, por el contrario, tu tipología o la de tu familia es la típica latina, con pelo y piel oscuros y ojos marrones, recuerda que las precauciones descritas en este capítulo también os beneficiarán.

Séptimo pilar

La herencia dolorosa

José María es el cuarto de los trece hijos de una madre fallecida por cáncer de ovario a una edad temprana. Un tumor agresivo que cercenó su vida en apenas dos años desde su primer diagnóstico. La detección en una de sus hijas de un cáncer de mama bilateral, también en edad temprana, levantó la liebre de la sospecha de la presencia de uno de los dos genes, BRCA 1 y BRCA 2, que conllevan una incidencia alta de cáncer de mama y ovario. El diagnóstico, pocos meses después, de una segunda hermana elevó la voz de alarma al máximo.

Conozco a José María desde hace cerca de diez años. Coincidimos la mayoría de los domingos en los tapetes verdes que la naturaleza, modelada por buenos jardineros, pone a nuestra disposición para que, con un juego de palos torcidos, golpeemos una bola esquiva y traviesa e intentemos acabar con ella dentro de un hoyito, cuyo tamaño hace que casi todos los que probamos a hacerlo definamos esta práctica como «el golf y la madre que lo parió». Solo el esoterismo inglés es capaz de idear tamaña monstruosidad.

Con el tiempo, José María y yo nos hemos convertido en pareja de hecho —nada que tenga que ver con salir del armario, algo que nuestras mujeres, supongo, no perdonarían—, pues nuestro dúo se enfrenta al campo en diferentes modalidades de juego en que los resultados se tabulan por la suma de ambos. El reto se torna doblemente difícil entonces, pero también mucho más divertido.

Recuerdo el día en que José María me planteó la nube negra que se cernía sobre su familia. Su madre, que había traído al mundo a trece retoños, ocho mujeres y cinco varones, había fallecido a los cincuenta y seis años de edad tras veintitrés meses de lucha contra un cáncer de ovario. El óbito se produjo cuando todavía nadie sospechaba ningún fenómeno hereditario asociado a un tumor de ovario en una edad relativamente joven. Tampoco llamó suficientemente la atención el cáncer de mama de la mayor de las hijas, diagnosticado cuando esta apenas había cumplido treinta y dos años. Finalmente, dos casos más en la familia pusieron en alerta a todos. Para mí, acostumbrado a dirigir un centro con una larga experiencia en el consejo genético, el guion que me explicaba resultaba bastante meridiano. Su familia era un ejemplo claro de herencia dolorosa. Aparte del binomio mama-ovario que amenazaba al resto de las hermanas, los hombres eran susceptibles de padecer cáncer de próstata si habían recibido algún gen BRCA mutado. Mi consejo inmediato era verificar en todos los hermanos de José María —incluido él mismo— la presencia o no, en sus células, del gen hereditario causante de los carcinomas de mama y ovario. Los resultados de las pruebas fueron concluyentes: siete hermanas de sus hermanas habían heredado una mutación en el gen BRCA 1, mientras que la restante y todos los varones estaban libres del estigma familiar.

Toca decir que los conocimientos que quizá nos permitan salvar a la mayoría de esta familia fueron principalmente obtenidos en un grupo judío expulsado de España por los Reyes Católicos hace más de seis siglos. Sí, los askenazíes, por motivos de religión, han practicado desde siempre la endogamia, lo que conlleva un riesgo mucho mayor de heredar mutaciones genéticas. Se sabe que mientras en la población general se detecta una mutación de los BRCA 1 y 2 cada ochocientos individuos, esta proporción es de cuarenta a uno en la comunidad askenazí. En cierta manera, este grupo étnico-religioso es un auténtico banco de pruebas para los genetistas y ha ayudado mucho a comprender los mecanismos asociados al cáncer hereditario. Así, hoy en día sabemos que la herencia de un BRCA 1 conlleva un riesgo comprendido entre un cuarenta y un ochenta por ciento de padecer un cáncer de mama y un cuarenta por ciento de cáncer de ovario en el transcurso de la vida de la mujer, mientras que, en el caso de la herencia de un BRCA 2, las cifras son de un setenta y un cuarenta por ciento, respectivamente.

Las Unidades de Consejo Genético son una de las herramientas más eficaces para la prevención en muchos casos, y para el diagnóstico precoz en el resto, del denominado «cáncer hereditario». Fue descrito por primera vez hace más de cien años por un patólogo estadounidense, cuya costurera le anunció que ella moriría joven a causa de un tumor de colon, estómago o útero debido a un estigma familiar, un pronóstico que resultó cierto. El cáncer hereditario se produce porque uno de los dos genes activos que posee cada célula del cuerpo se encuentra mutado desde la edad fetal, de modo que basta con que el otro gen mute para acabar dando lugar a un tumor maligno. En general, los genes involucrados en el cáncer hereditario son los llamados «supresores», que se comportan como auténticos frenos de la proliferación celular. Lógicamente, el que exista una mutación adquirida ya en la edad fetal facilita la aparición de diversos tumores cuando se altera el gen residual sano, mientras que resulta algo mucho menos frecuente cuando son ambos genes los que deben mutar en el transcurso de la vida tras el nacimiento. En los últimos veinte años se han descubierto un centenar de genes implicados en la predisposición hereditaria al cáncer, aunque solo una treintena tienen una clara utilidad clínica.

Los equipos de Consejo Genético se dedican a informar a los participantes de su posibilidad de padecer cáncer, del riesgo potencial de transmitirlo a sus hijos, de cómo comprender e interpretar esa amenaza, además de asesorarlos en las decisiones que deben tomar para proteger su salud mediante los métodos de prevención disponibles y ayudarles, con exquisito cuidado, a adaptarse lo mejor posible a su nueva situación. Nadie duda de la enorme responsabilidad del equipo oncológico cuando diseña la mejor estrategia diagnóstica y terapéutica de un determinado paciente con cáncer. Los oncólogos llevamos una larga trayectoria para manejar la información en los diferentes tempos que acontecen en la historia natural de cada enfermo.

La responsabilidad de las Unidades de Consejo Genético es compleja y, probablemente, poco conocida por su relativa juventud, apenas veinte años de experiencia. Es obligado resaltar que el impacto de su labor puede conllevar consecuencias muy importantes para la existencia no solo del primer participante, sino también de toda su familia. Tras obtener la historia médica personal y familiar, es decir, evaluar en lo posible el árbol genealógico del individuo en cuestión, toca ofrecer información sobre el riesgo de desarrollar cáncer y el de ser portador de una mutación capaz de transmitirse a la descendencia, para inmediatamente proponer un estudio genético específico según el riesgo percibido y la existencia de un test lo suficientemente validado. Una cuidadosa información tanto oral como escrita, plasmada en un documento de consentimiento informado, garantiza que el asesoramiento genético ha sido realizado adecuadamente. Es crucial que el individuo que acepta un estudio genético conozca todas sus limitaciones y beneficios, así como las técnicas de detección precoz y prevención del cáncer.

Los integrantes de estas unidades deben manejar las consecuencias del resultado del test genético en cuatro situaciones muy diferentes:

• El paciente con cáncer con un test positivo.

• El individuo sin cáncer con un test positivo.

• Una persona sin cáncer con un test negativo y un familiar positivo.

• Cualquier individuo con un test no definitivo o dudoso.

En las tres primeras existe una clara reducción de la incertidumbre y la posibilidad de adecuar las estrategias preventivas posteriores. Mientras que en los dos casos iniciales existe la oportunidad de informar a la familia de la probabilidad de la existencia de una mutación parental y de la posibilidad de realizar nuevos test genéticos en el resto de los familiares, en el tercero debe enfatizarse la necesidad de seguir los consejos de cribado y salud que realiza la población general.

Cuando el test genético resulta dudoso o no definitivo, se puede producir una falsa percepción de menor riesgo o bien todo lo contrario: una mayor frustración y un empeño en adoptar medidas más radicales. Este hecho debe ser prevenido mediante una información, previa a la realización de las pruebas, sobre la posibilidad de obtener resultados que no sean concluyentes. La experiencia de muchos años como oncólogo de trinchera me ha demostrado que la incertidumbre es la situación que peor se tolera en el campo del diagnóstico y tratamiento del cáncer. No me importa alargar una visita media hora más —aunque conseguir este tiempo no siempre me resulta sencillo— simplemente para aclarar cualquier tipo de incertidumbre o duda que anide en el pensamiento del paciente. Mejorar el grado de comprensión de la enfermedad que padece y esclarecer sus dudas aporta un beneficio que mejora mucho el cumplimiento de las recomendaciones médicas, lo cual, finalmente, repercute en obtener unos resultados satisfactorios. Los componentes de las Unidades de Consejo Genético deben ser auténticos expertos en el manejo de la incertidumbre. Nadie debe pensar que las tareas desempeñadas en estas unidades están a cargo de individuos de mente analítica que solo barajan cifras y probabilidades. Mi antiguo residente del Instituto Catalán de Oncología (ICO) y amigo, Àlex Teulé, es un buen ejemplo que desmitifica esas creencias alejadas de la realidad. Amante de la antropología, Àlex estudió la carrera de Medicina por la curiosidad de involucrarse directamente con las personas, por conocer más a fondo el funcionamiento del cuerpo humano y los sucesos que acontecen cuando este enferma. Afirma que no tuvo que elegir la oncología como especialidad, sino que ella lo eligió a él, pues descubrir cómo un ente nacido del propio individuo podía conducirlo a la muerte resultaba apasionante. Durante el estudio de la especialidad, algo atrajo poderosamente la atención de Àlex: las vivencias de los pacientes y, sobre todo, de sus familias, con especial énfasis en aquellas sometidas a la herencia dolorosa. Su oportunidad de permanecer en el ICO llegó con la ampliación de nuestra Unidad de Consejo Genético, algo que evidentemente aprovechó. Hoy es uno de nuestros mayores expertos en consejo genético y también en algunos de los tipos de tumores infrecuentes que inciden en esas familias. Junto a ejemplos de oncólogos competentes que han acudido a la llamada del apasionante mundo del cáncer hereditario, como Àlex, es obligado reconocer la profesionalidad de un número importante de enfermeras involucradas en el cuidado cotidiano de las familias que acuden a las Unidades de Consejo Genético. Su esfuerzo y dedicación palían enormemente la angustia y la incertidumbre de aquellas personas receptoras de la herencia dolorosa.

Por tanto, la actividad principal de las Unidades de Consejo Genético consiste en identificar esas alteraciones genéticas en familias con la sospecha de tener una predisposición hereditaria al cáncer. La positividad permite identificar a los individuos con un riesgo alto de desarrollar una determinada neoplasia y, a su vez, a aquellos otros que aun perteneciendo a la misma familia no han heredado mutaciones en esos genes y, en consecuencia, tienen el mismo riesgo que la población general. Se trata así de individualizar el riesgo, lo que permite aconsejar a los familiares con mayor peligro, aun estando en principio totalmente sanos, unas medidas de control más intensas y personalizadas en función de su tipo de riesgo, con el objetivo de disminuir su mortalidad por su herencia dolorosa. El conocimiento, por parte de estas personas, de su capacidad para transmitir a su vez el gen heredado es otro tema de mayor importancia.

Los avances científicos registrados en estos últimos años han llevado a que el número de familias que acuden a las Unidades de Consejo Genético aumente progresivamente, y se esperan unas cifras todavía mayores cuando se incorporen paneles de estudio que analizan varios genes de manera simultánea. Tras cerca de veinticinco años de trabajo se comienzan a vislumbrar los resultados positivos de las medidas preventivas, tanto de aquellas de cribado intensivo (RMN, mamografías, colonoscopias) como de las que utilizan la cirugía mayor (mastectomías, anexectomías y colectomías preventivas), todas ellas dirigidas a disminuir la mortalidad en personas con un riesgo muy alto de desarrollar tumores de mama, ovario o colon.

La cirugía preventiva de las mamas, trompas y ovarios ha demostrado su eficacia, pues aumenta la supervivencia de las pacientes, y está indicada entre los treinta y cinco o cuarenta años de edad, una vez que se ha completado el deseo de tener descendencia. No deben despreciarse los efectos secundarios de una menopausia precoz en el caso de la extirpación ovárica bilateral, como son los sofocos, el incremento de riesgo cardiovascular, la osteoporosis y la disminución de la libido, aunque todos los efectos son mitigables con la administración de un tratamiento hormonal sustitutivo sin riesgo mayor de desarrollar un cáncer de mama.

La mastectomía bilateral preventiva disminuye la incidencia del cáncer de mama en un noventa por ciento, pero, antes de realizarla, la mujer con herencia dolorosa debe ser asesorada ampliamente del cambio de imagen que conlleva, las alteraciones de la sensibilidad de la mama reconstruida (realizada en el mismo acto operatorio cada vez con más frecuencia) y la posibilidad de presentar alguna complicación, bien infecciosa o de rechazo, que pueda empeorar los resultados estéticos posteriores.

Desde el 15 de mayo de 2013, la percepción del síndrome hereditario mama-ovario (BRCA 1 o BRCA 2 mutados) ha sufrido un vuelco en la opinión pública. La actriz Angelina Jolie, consorte del también actor Brad Pitt, publicaba en el prestigioso The New York Times su condición de portadora de una mutación en el BRCA 1. Angelina, de treinta y siete años de edad, explicaba la muerte de su madre debido a esa herencia y defendía el haberse sometido a una cirugía preventiva de ambas mamas. A partir de esta declaración, las visitas en las Unidades de Consejo Genético y las demandas de mastectomías bilaterales preventivas han aumentado tan significativamente que, hoy en día, se conoce a esta ola de solicitudes con el nombre de «efecto Jolie».

La declaración de Angelina ha sido interpretada de diferentes formas por los expertos en el tema. Algunos la han considerado como muy positiva, al romper, por un lado, el estigma que rodea tradicionalmente a las enfermedades hereditarias y, por otro, situar el omnipotente ojo mediático sobre este síndrome hereditario y las implicaciones tan serias que tiene para las mujeres que cargan con la herencia dolorosa. Otros, en cambio, han criticado a la famosa actriz por ser una posible influencia excesiva sobre el resto de las mujeres, que pueden verse abocadas por el «efecto Jolie» a tomar ciertas decisiones sin una reflexión más profunda.

Mi buen amigo Àlex relativiza esa situación con dos ejemplos vividos recientemente por él, que los define como «las dos caras de la moneda», y con los que busca insistir en la importancia del asesoramiento genético.

En una ocasión, Àlex recibió a una universitaria sana, de treinta y tres años de edad, con una pareja estable y sin hijos, con antecedentes claros de cáncer de mama y la confirmación de la presencia de una mutación identificada en el gen BRCA 2. Su madre había fallecido de un tumor mamario durante la adolescencia de la chica, lo que había significado un impacto psicológico muy importante al vivir muy de cerca todo el proceso diagnóstico y terapéutico del cáncer de su progenitora en una edad muy joven. Sobre todo, recordaba con horror los periodos de administración de la quimioterapia y sus efectos secundarios. Cuando le fue comunicado, con toda delicadeza, que ella había heredado la mutación del BRCA 2, y a pesar del extenso y cuidadoso asesoramiento sobre las posibles consecuencias de los resultados que recibió antes de la realización del test, la posible futura paciente entró en un estado de suma ansiedad. Su nerviosismo, irritabilidad y sensación de peligro inminente empeoraron en las semanas siguientes, a pesar de que una resonancia magnética nuclear de ambas mamas solo detectó un pequeño proceso totalmente benigno. Todo el cuadro emocional, lejos de disminuir, se agravó y la condujo a una labilidad emocional, a un abatimiento con lloro continuo que afectaba su vida cotidiana tanto laboral como de pareja. Su petición se tornó un clamor: quería a toda costa una mastectomía bilateral que la alejara lo máximo posible de poder padecer un cuadro similar al de su madre. Dado que la ansiedad extrema no es una buena consejera para tomar decisiones drásticas, el equipo de Consejo Genético decidió dirigir a la paciente hacia el psicólogo de la Unidad antes de indicar la mastectomía. El cambio fue notable a partir de ahí, pues disminuyó de forma clara tanto la ansiedad como el miedo relacionados con la mutación genética, pero no así su deseo meridiano de realizarse la cirugía. Tras consultarlo con su pareja, ambos estaban convencidos de que la única solución para recuperar su vida normal era que ella se sometiera a una mastectomía bilateral preventiva que redujese el riesgo de padecer un cáncer mamario. En posteriores sesiones, la mujer fue advertida de que su riesgo tras la intervención todavía podía ser del cinco por ciento, pues la cirugía siempre conserva la piel y una pequeña cantidad de células mamarias adheridas a ella capaces de degenerar. Cuando se tuvo una opinión favorable del psicólogo, se procedió a realizar la mastectomía y la reconstrucción inmediata de las mamas. En la visita tras la operación, la mujer se mostró muy contenta de haber tomado tal decisión y valoraba muy positivamente el resultado estético, a pesar de que no era una prioridad para ella. Sobre todo, se felicitaba de haber tomado una decisión activa que había reducido mucho su riesgo de padecer un cáncer de mama, y de haberlo hecho en un entorno donde la información y el trato profesional recibido la condujeron a la realización del test genético a pesar de todas las consecuencias. En una reciente visita, transcurridos más de dos años de la cirugía, nuestra universitaria seguía pensando que la mastectomía preventiva era su única opción para volver a tener una vida totalmente normal.

Como contraposición a este primer caso relatado por Àlex, el siguiente ejemplo ilustra que no siempre las cosas transcurren de la misma manera satisfactoria. En esta ocasión, una joven sin antecedentes personales de cáncer acudió a la Unidad con una historia familiar semejante a la anterior, pero el gen alterado en este caso, detectado en un familiar cercano, era el BRCA 1. Se siguieron los mismos pasos respecto al asesoramiento antes de realizar el test, que de nuevo fue positivo para la mutación. La mujer resultó francamente afectada, como era de esperar, e inmediatamente expresó su deseo de realizar la cirugía preventiva de forma urgente descartando cualquier otra opción. La Unidad de Consejo Genético, basándose en su extensa experiencia, recomendó un tiempo de reflexión antes de tomar la decisión definitiva. La joven aceptó, pero únicamente en el caso de que pudiese realizar una consulta con algún cirujano plástico para obtener más información sobre las técnicas de reconstrucción quirúrgicas. La Unidad esperó en balde a la futura paciente para realizar la visita de revalorización. Esta, simplemente, hizo «mutis por el foro».

Pasado cierto tiempo, la paciente sorprendió a Àlex con una nueva visita. A pesar de haberse saltado todo el esquema de visitas previas recomendadas por la Unidad antes de cualquier cirugía, la mujer había decidido que se le practicase una mastectomía bilateral en otro entorno hospitalario. Resulta difícil describir el grado de disgusto de la paciente respecto del resultado conseguido, pues, tras necesitar más de una nueva intervención correctora, su estética dejaba mucho que desear. Entre sollozos, irritada pero manteniendo una exquisita educación, manifestó que lo peor que le había sucedido en la vida era haberse realizado el test genético y, cómo no, haberse operado. Sin aparente rencor, reconocía que hubiera deseado no haberlos conocido nunca. Antes de someterse a la detección de la mutación del BRCA 1 era una mujer sana, afirmaba, mientras que ahora las secuelas de las intervenciones la hacían sentirse enferma porque... ¡la cirugía, una vez realizada, no tiene marcha atrás!

Apenas unos días antes de acabar de escribir este libro, la respetada revista Cancer aportaba pruebas tangibles de la influencia de las declaraciones mediáticas de Angelina Jolie en una encuesta realizada a dos grupos de mil mujeres con características parecidas dos meses antes y un mes después de la aparición de la actriz en la prensa. Los datos demostraban un incremento claro del conocimiento respecto a todo lo concerniente al entorno del cáncer hereditario de mama, en especial respecto a las posibilidades de reconstrucción inmediata con tejido propio de la mujer, un procedimiento que aceptarían el 66,2 % de las mujeres preguntadas tras las declaraciones, unas cifras abrumadoramente superiores al 8,2 % de las que elegirían una cirugía con implante externo. Por último, un veinte por ciento de las encuestadas manifestaban haber sentido un mayor interés en informarse sobre el cáncer de mama como consecuencia del efecto Jolie. Debo resaltar que este es el primer estudio prospectivo que demuestra, de forma inequívoca, un impacto significativo sobre el tratamiento del cáncer de mama proveniente de las declaraciones de un personaje mediático. Estos resultados resaltan la importancia de los medios de comunicación para mejorar el conocimiento y la alerta sobre un determinado cáncer.

Sería oportuno que los medios españoles recogieran el guante y realizaran programas educativos en los que se tratara el tema del cáncer sin dramatismos ni expectativas excesivas, cuya duración permitiera enfocar cada tema con el tiempo y la serenidad suficientes para que la buena información permeara como una mancha de aceite. De este modo, gracias a ellos, los deseos inequívocos de nuestra sociedad por tener una información veraz y esperanzadora del mundo del cáncer se cumplirían con creces.

El llamado —ahora sí con toda propiedad— «efecto Jolie» se reforzó el 24 de marzo de 2015, cuando Angelina anunció que se había sometido a una extirpación de ambos ovarios para reducir al mínimo el cuarenta por ciento de riesgo que le otorga su herencia dolorosa del BRCA 1 mutado.

Las cirugías profilácticas en el mundo latino son menos frecuentes, pero van al alza en los últimos años. De hecho, la mayor preocupación y percepción del riesgo de cáncer entre la población femenina, junto a la falta de confianza en las medidas de cribado, predicen una actitud crecientemente más favorable hacia la cirugía profiláctica. Antes de que esta sea efectuada, debe dejarse muy claro a la mujer que, si bien la mastectomía bilateral profiláctica tiene efectos psicológicos positivos, esta también produce un gran impacto sobre la imagen corporal y la sexualidad. En el caso de la extirpación de ambos ovarios, se señala inicialmente una buena satisfacción de las mujeres, aunque con ciertas repercusiones negativas sobre la calidad de vida.

Volvamos ahora, por unos instantes, a la familia de mi amigo José María. De sus siete hermanas con mutación comprobada del gen BRCA 1, cinco han desarrollado cáncer de mama y tres, carcinoma de ovario. A pesar de todo, gracias a la intervención del Consejo Genético y a los médicos que han tratado a cada una de ellas, ninguna ha fallecido por causa de su herencia dolorosa. El resto de los hermanos, incluido José María, saben que la ausencia del gen mutado en sus células les confiere un riesgo similar al de la población general. Su asignatura pendiente, ahora, es comprobar en todos y cada uno de sus hijos la transmisión o no de la herencia dolorosa, para actuar en consonancia.

Pero no siempre llegamos a tiempo porque las herencias son, en algunas ocasiones, muy caprichosas. María es una joven, de treinta y dos años de edad, diagnosticada hace tres de un carcinoma de la mama derecha con afectación de los ganglios axilares. Tras cuatro meses de quimioterapia intensiva, la mastectomía no mostró tumor residual ni en la pieza mamaria ni en los ganglios. La juventud de la enferma y la agresividad del tumor hicieron que fuera dirigida a nuestra Unidad de Consejo Genético para descartar un tumor de origen hereditario.

El caso de María era muy singular porque, al estudiar el árbol familiar, no existía ningún antecedente neoplásico por vía paterna y, en el lado materno, no se podía precisar con certeza, puesto que su madre y su abuela eran hijas únicas sin tumores aparentes, aunque esta última había muerto de una infección pulmonar antes de cumplir los cincuenta años. Basándose probablemente más en la intuición que otorga la experiencia que en los datos objetivos del estudio familiar, el oncólogo genetista envió a analizar sangre de María para comprobar la posible presencia de mutaciones en sus células sanguíneas.

Curiosamente, la experiencia acumulada de años de ejercicio profesional y la intuición del experto en consejo genético han salvado, inicialmente, una vida muy importante para María: la de su propia madre.

Solo con la mera sospecha y a la espera de los resultados definitivos de la prueba genética, se había actuado proactivamente pidiendo una serie de exploraciones sencillas para descartar un tumor de mama y/o de ovario. La mamografía de la madre de María había resultado totalmente normal, pero no así la ecografía abdominal, que dejaba ver la presencia de un tumor localizado en el ovario izquierdo. Una laparoscopia había demostrado que este tumor se había diseminado como pequeños granos de uva en la vaina interna del abdomen, el peritoneo. La cirugía había conseguido erradicar todo tumor visible, aunque era de prever la presencia de enfermedad microscópica residual, lo que era una señal premonitoria de que la enfermedad volvería a aparecer pocos meses después. En la actualidad, la madre de María recibe su tercer ciclo de quimioterapia en un intento de frenar la progresión de este agresivo tumor.

Aproximadamente el tres por ciento de los tumores colorrectales malignos son hereditarios y forman parte del «síndrome de Lynch», llamado así en honor a su descubridor, el médico estadounidense Henry T. Lynch. Este síndrome se debe a la herencia de mutaciones en una serie de genes que se dedican precisamente a reparar las continuas mutaciones que registra nuestro ADN, por lo cual los pacientes potenciales tienen un riesgo elevado de presentar cáncer de colon y endometrio y, también en menor escala, carcinomas de ovario, cerebro, estómago, vías urinarias y biliares, intestino delgado y páncreas.

La identificación de un portador de este síndrome obliga a aconsejar la realización de colonoscopias cada uno o dos años y, de ser necesaria, la extirpación de cualquier pólipo en principio benigno, evitando así su degeneración posterior. También permite aconsejar cirugías completas del colon en aquellos pacientes en los que se ha detectado ya una primera neoplasia maligna. El fin de todas estas medidas es reducir la incidencia del carcinoma colorrectal, que puede llegar a estar entre el sesenta y el ochenta por ciento a lo largo de la vida de estos pacientes.

Un último aspecto, no por ello menos banal, es la posibilidad de evitar la transmisión a la descendencia de estos tumores hereditarios. La planificación cuidadosa del embarazo y una fecundación in vitro con la posterior selección e implantación de los embriones carentes de estas mutaciones están permitidas actualmente en el caso de enfermedades hereditarias graves, sin curación posible y que afecten a la infancia. En los casos de herencia del síndrome de Lynch o de mama-ovario como los comentados es imprescindible un dictamen favorable de la Comisión Nacional de Reproducción Humana Asistida para llevar a cabo ese proceso.

Cuando uno lleva bastante tiempo en esta profesión y ha vivido la angustia de las personas totalmente sanas que han heredado un gen responsable de la degeneración tumoral, agradece tener un buen circuito de consejo genético, formado por buenos profesionales de ambos mundos, el genético y el oncológico, capaces no solo de detectar las mutaciones en su entorno de confianza, sino también de ajustar su asesoramiento a las inquietudes y miedos que acompañan a las familias dotadas de una de esas herencias dolorosas.

Los clanes familiares han sido, durante largo tiempo, una garantía para conocer de primera mano las causas de la muerte de sus miembros y muchas de las enfermedades que han acontecido en el contexto parental. Desgraciadamente, desde mediados del siglo pasado hasta nuestros días, la familia ha sufrido un acoso y derribo por parte de un mal entendido modernismo. Escenas como las que vivía en mi casa algunos domingos, en los cuales una buena parte de mis parientes se reunían en casa de mi abuela para jugar a diferentes juegos de cartas o hacer una lotería, en la que todo giraba alrededor del pequeño bombo manual, son cada vez más raras (aunque, durante unos años, vivieron una nueva primavera alrededor de las cuñitas del famoso juego Trivial Pursuit). Por otro lado, cuando están aquejados de diferentes procesos patológicos o bien en los momentos finales de la vida, muchos de nuestros familiares son ingresados en hospitales o residencias, donde sus diagnósticos son poco compartidos por todos los miembros del clan. Tampoco facilita las cosas la eclosión de familias donde se entremezclan los padres biológicos y los putativos, cuyos antecedentes familiares se pierden junto con el progenitor desaparecido.

A pesar del cierto desarraigo familiar que vivimos en nuestros días, debo recomendarte que seas proactivo respecto a los tumores que han padecido tus familiares. Las Unidades de Consejo Genético son más resolutivas frente a las historias familiares completas y bien estructuradas. En el fondo, el mensaje racional sanitario de este tercer milenio es que cada individuo es dueño y responsable de su salud, y esto incluye el cuidado de sus hábitos y de su forma de vida..., pero también el conocimiento de las enfermedades del entorno familiar.

Segunda parte

Cómo reconstruir los pilares

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La magnificente célula tumoral

Los epítetos con que se ha bautizado a la célula tumoral son infinitos y no precisamente demasiado amables. Se la reconoce como aberración de la naturaleza, la gran traidora, la degenerada, el octavo pasajero —es decir, Alien—, la mutante, la silenciosa o la maligna, entre muchas otras denominaciones. Pero, de vez en cuando, los nombres utilizados demuestran cierta admiración y es llamada la inmortal, la resistente, la tenaz, la invulnerable o la indetectable. En el fondo, todas estas acepciones definen a la célula tumoral como un fenómeno que tiene tanto de magnífico como de mortal.

Desde su aparición hace unos ochocientos millones de años, como cualquier prodigio de la naturaleza, la célula tumoral ha sobrevivido siguiendo la ley básica del genial naturalista Charles Darwin: «No es la especie más fuerte la que sobrevive, ni la más inteligente, sino la que responde mejor al cambio». Ninguna otra sentencia se ajusta tanto a la historia de la célula tumoral. No se tiene excesiva idea de su capacidad de desarrollo en los albores de la humanidad, aunque la paleoantropología en su vertiente paleopatológica no ha mostrado la presencia de cáncer en cráneos de neandertales adultos. Sin embargo, en la cueva Joan d’Os (Tartareu, Lleida) se encontró el cráneo de un joven de unos veinte años, que vivió en plena Edad del Bronce, con numerosos orificios producidos por un cáncer no claramente determinado.

El cáncer se mantuvo agazapado durante muchos años esperando su oportunidad para mostrar toda su magnitud. Solo una pequeñísima proporción de la humanidad era lo suficientemente longeva como para ponerse a tiro de la degeneración neoplásica. Durante siglos, los dos azotes más importantes de los seres humanos fueron las epidemias y las guerras. La peste negra, el cólera, la lepra o la viruela se llevaron a decenas de miles de personas durante la Edad Media. Incluso a principios del siglo XX la famosa gripe española cercenó cerca de cien millones de vidas en el mundo en apenas veinticuatro semanas de existencia. Una prueba de esta estabilización de la incidencia del cáncer durante muchos siglos proviene de la propia paleopatología, que ha encontrado un número similar de tumores al comparar los restos de unas mil momias del periodo faraónico medio (2000-2500 a. C.) con los esqueletos depositados en un osario alemán entre los siglos XV y XIX. Conviene recordar que la esperanza de vida en la Edad Media no llegaba a los cuarenta y cinco años.

En 1812 se registró en la ciudad de Boston la mortalidad de ese año, en la que solo cinco fallecimientos se achacan a un cáncer. Mirando con calma las estadísticas de esa época, se aprecian 221 casos de muertes por consunción, es decir, por un deterioro progresivo del organismo. ¿Cuántos de ellos —me pregunto— no serían secundarios a lo que hoy en día todavía algunos llaman «una larga y dolorosa enfermedad»?

El cáncer empezó a despertar de su letargo silenciosamente hacia finales del siglo XIX, en el que las pocas revistas médicas especializadas existentes comenzaron a publicar diferentes casos de neoplasias con una mayor frecuencia, hasta alcanzar un auténtico boom tras la Segunda Guerra Mundial. El tabaco, del que he hablado por extenso en el cuarto pilar, se convierte progresivamente en el gran killer. Los últimos cuarenta años del siglo pasado se caracterizaron por el control progresivo de las enfermedades infecciosas y, últimamente, de las cardiovasculares, dejando al cáncer camino libre para manifestarse en toda su intensidad ante la longevidad progresiva y manifiesta de la humanidad.

La piedra de Rosetta del cáncer se encuentra escondida en el mensaje de los genes. Cuando los estadounidenses Harold E. Varmus y J. Michael Bishop publicaron el hallazgo de los oncogenes —gracias a las técnicas de biología molecular desarrolladas en las décadas de 1960 y 1970—, comenzó una carrera vertiginosa para desentrañar los mecanismos íntimos de la génesis, proliferación local y extensión a distancia del cáncer. Cuando la investigación masiva sobre esta enfermedad logró convertir mecanismos propios de algunos tumores en dianas puntuales, lo que permite diseñar fármacos específicos contra esas dianas, se vislumbró, de forma excesivamente optimista, el fin del cáncer en unos pocos años.

Por desgracia, el refranero advierte de que «quien no recuerda la historia, está condenado a repetirla». Los investigadores y clínicos dedicados al diagnóstico y tratamiento de las neoplasias olvidan, en su deseo innato de vencer a tan formidable enemigo, al viejo naturalista de la barba blanca y su profecía: «No es la especie más fuerte la que sobrevive, ni la más inteligente, sino la que responde mejor al cambio». Y el cáncer repite el fenómeno bien conocido de la resistencia a los antibióticos. Frente a la presión de un nuevo ambiente inducido por un tratamiento antineoplásico, un número significativo de células cancerosas mutan y adquieren propiedades que les permiten sobrevivir en ese medio aciago para la mayoría de sus compañeras.

En la lucha contra el fenómeno del cáncer hay que utilizar una enorme cantidad de ingenio, mucha humildad y toda la cooperación posible entre los miles de investigadores que continuamente encuentran nuevos caminos terapéuticos, los cuales, de forma inmediata, son correspondidos por fenómenos de cambio intratumorales que los resisten, al menos en parte.

Pero ¿qué propiedades hacen que la célula tumoral sea tan especial y, permítanme decirlo, magnífica? Dos de los más grandes científicos dedicados a desmenuzar los mecanismos íntimos de la degeneración maligna, los estadounidenses Douglas Hanahan y Robert A. Weinberg, describen hasta diez características que, todas juntas, hacen de la célula tumoral un ente único y excepcional. En un intento de hacer fácilmente comprensibles los atributos de la célula neoplásica, las resumiré en tres grandes peculiaridades:

1) Su capacidad para hacerse sitio, multiplicarse y nutrirse en el órgano al que pertenece.

2) Su tendencia a viajar a distancia y reproducir su crecimiento en otros lugares del organismo.

3) Su carácter camaleónico, que le facilita pasar inadvertida y, por tanto, evitar ser detectada y destruida por los mecanismos inmunológicos del individuo.

El grado de sofisticación de la maquinaria interna de la célula tumoral no dista mucho del que posee cualquier otra célula normal. Para el lego en biología, resulta difícil de imaginar la cantidad de circuitos de todo tipo que se han desarrollado, dentro del elemento básico de la vida, en los millones de años transcurridos desde la aparición de la primera célula capaz de portar un núcleo. La complejidad de la regulación de cada uno de esos circuitos y de su relación con los demás es asombrosa. Su grado de diferenciación le confiere propiedades tan específicas como la de producir todo tipo de sustancias que, a su vez, se autorregulan dentro y fuera del órgano al que pertenecen.

Es crucial, para entender muchos de los mecanismos que se utilizan en la medicina personalizada, comprender la exquisita y compleja relación entre el mundo que rodea a la célula tumoral y el interior de esta. Al igual que cualquier célula normal, la maligna posee una serie de antenas que afloran a través de su membrana sirviendo de canal de transmisión entre el entorno y la célula en sí. Son los llamados «receptores», cuya función es recibir las señales externas e interiorizarlas en el magma citoplasmático, donde, mediante mecanismos complejos, que se denominan «vías de señalización», estimulan al núcleo con el fin de que imparta las órdenes que desencadenen las acciones oportunas que debe ejecutar la propia célula, como dividirse, producir sustancias específicas o morir, entre muchas otras. La mayoría de las moléculas que se utilizan en la medicina de precisión actúan en alguno de estos dos niveles, bien bloqueando los receptores externos al impedir su estimulación o interrumpiendo las vías de señalización internas.

El motor inicial de las mutaciones celulares causantes del cáncer es la propia evolución. Se dice que «nada cambia si todo sigue igual», y precisamente en el intento evolutivo continuo de adaptarse al medio, algunas células sufren mutaciones, algunas beneficiosas para el ser vivo y otras que pueden generar, si se perpetúan, la aparición de un tumor. A diario, miles de estas células potencialmente peligrosas son eliminadas por nuestros mecanismos inmunitarios bien entrenados, hasta que, por diferentes motivos, una o un pequeño grupo de ellas son capaces de subsistir y desarrollar más tarde un cáncer. Este equilibrio de génesis y destrucción de células potencialmente malignas se desplaza hacia el primer factor con mayor facilidad cuantos más pilares anticáncer (véase la primera parte) se deterioran.

Los trabajos realizados en el laboratorio dirigido por Bert Vogelstein en la Universidad de Johns Hopkins (Baltimore, Estados Unidos), probablemente la más prestigiosa del mundo en cuanto a investigación, se han focalizado en conocer los cambios aberrantes que existen en las principales vías de señalización responsables del funcionamiento de cada célula en particular. Sus estudios sobre el cáncer de páncreas han abierto los ojos al mundo respecto a la extraordinaria complejidad del entorno tumoral. Después de examinar los veintiún mil genes presentes en cada célula pancreática tumoral, descubrieron una alteración puntual en sesenta y tres de ellos, los cuales condicionaban alteraciones de las doce principales vías de señalización en porcentajes elevadísimos, entre el ochenta y el cien por cien. Dado ese cúmulo espectacular de aberraciones, se comprende la extraordinaria dificultad de erradicar un cáncer pancreático, causante de varias muertes recientes dentro del mundo mediático como las de, entre otros, Luciano Pavarotti, Rocío Jurado, Dulce Chacón, Pedro Zerolo, Patrick Swayze, Steve Jobs o Ana Magnani.

Ahora que ya tienes una visión más amplia de la complejidad del mundo del cáncer a la que nos enfrentamos cada día los investigadores y clínicos, es el momento de desglosar los principales avances, fundamentalmente terapéuticos, que se contraponen a la visión apocalíptica del cáncer. La introducción continua de nuevos tratamientos hace renacer la esperanza de controlar, si no curar, muchos de los tumores malignos que afectan a la humanidad hoy en día. Se trata de describir los principales reconstructores del edificio de la salud cuando alguno, o varios, de sus pilares se deterioran y el cáncer intenta adueñarse de la vida del individuo.

Una esperanza que espero saber plasmar en los siguientes capítulos.

2

El tratamiento moderno de los principales tumores sólidos

Antes de iniciar este periplo por la terapéutica de los tumores sólidos, es importante señalar la auténtica revolución que ha significado el desembarco de la patología molecular en el mundo del cáncer. Durante años, la clasificación de los tumores adolecía de una excesiva generalización, puesta en evidencia por la constatación de comportamientos muy dispares de tumores con un mismo apellido. El conocimiento de las alteraciones genéticas de un tumor en particular ha mostrado diferentes patrones que coinciden con historias naturales distintas, a pesar que el dictamen del patólogo usaba una tipificación idéntica para todos ellos. Así, durante casi todo el siglo XX, los tratados de medicina y patologías se referían a un solo tipo de cáncer de mama, pulmón o colon, por señalar los más prominentes. La intuición de los oncólogos, que en algún momento de la evolución se hacían cargo del manejo de los pacientes con estos tumores, nos hacía sospechar la existencia, dentro del término «cáncer de mama», de variedades que se comportaban de forma muy diferente, tanto por su forma de presentación como por su tendencia a la diseminación en distintos órganos o sus distintas respuestas a los tratamientos convencionales.

Cuando ha sido posible penetrar en el mundo molecular de la enfermedad neoplásica, se ha apreciado que cada uno de los nombres genéricos utilizados anteriormente contenía múltiples variedades con firmas genéticas y comportamientos diferentes. Y, lo que es más importante, con posibles dianas terapéuticas distintas. He de añadir que algunas de estas mutaciones genéticas son compartidas por tumores de localizaciones diferentes. La sobreexpresión del gen HER-2/neu, del que hablaré extensamente más adelante, representa una diana específica en cerca del veinte por ciento de las pacientes con cáncer de mama, pero también se encuentra en un diez por ciento de los tumores gástricos, siendo ambas localizaciones susceptibles de ser tratadas con medicamentos antiHER-2/neu. Estas alteraciones moleculares, compartidas en tumores de localizaciones muy diferentes, justifican el gran esfuerzo actual para intentar determinar la firma genética en muchas neoplasias, con objeto de basar el tratamiento médico del paciente en el perfil molecular de estas más que en su mera localización anatómica en el organismo.

El uso de fármacos diseñados para actuar contra dianas moleculares específicas, encontradas en el seno de un determinado tumor, recibe los nombres de «tratamiento de precisión» o «tratamiento personalizado del cáncer», tal como los periodistas lo bautizan en sus frecuentes incursiones en los medios de comunicación.

La revolución molecular está adquiriendo tal vuelo que más del noventa por ciento de toda la investigación en la búsqueda de nuevos tratamientos contra los tumores malignos está dirigida, exclusivamente, al descubrimiento y ensayo de fármacos antidiana. La industria farmacéutica ha desplazado prácticamente todas sus inversiones a la medicina de precisión, abandonando por completo el entorno de la quimioterapia, que, a pesar de su leyenda negra, ha sido capaz de curar a centenares de miles de pacientes.

Veamos a continuación los cambios fundamentales del tratamiento de los principales tumores sólidos que han tenido lugar en este tercer milenio, con especial atención a los resultados obtenidos con la moderna medicina personalizada.

Cáncer de mama

Centenares de miles de vidas se pierden anualmente en el mundo debido a esta neoplasia. Es, sin duda alguna, el tumor más común entre las mujeres. No obstante, en muchos países, la concienciación de la población femenina sobre la necesidad de realizar mamografías de cribado a partir de los cuarenta o cincuenta años de edad está conduciendo tanto a una disminución progresiva de la mortalidad como, además, a la generalización del tratamiento conservador de la mama afectada.

Hoy en día, cualquier hospital que se precie de tratar bien el cáncer de mama debe primar la conservación de este órgano tan preciado por la mujer, junto a la práctica de la detección y posterior extirpación del ganglio centinela. En la inmensa mayoría de los casos, la administración de un contraste radiactivo en la zona tumoral permite detectar, mediante una gammacámara de bolsillo, el primer escalón ganglionar donde el tumor puede haberse diseminado. La ausencia de afectación de ese ganglio evita la necesidad de resecar todos los de la axila y, con ello, la posible secuela de una hinchazón del brazo homolateral —situado en el mismo lado— per vitam (linfedema).

Se están introduciendo dos técnicas novedosas para reducir la posibilidad de recidivas —de reaparición de la enfermedad— en la mama operada: por un lado, el rascado de todas las paredes que rodeaban el tumor y, por otro, la irradiación de la cavidad residual en el mismo quirófano gracias a un aparato de radioterapia portátil llamado «intrabeam». Este último reduce la obligatoria radioterapia complementaria a la cirugía conservadora a una sola sesión, en lugar de las cinco o seis semanas de irradiación necesarias cuando se utiliza la radioterapia externa posoperatoria, con la consiguiente comodidad para la paciente. Los resultados preliminares con estas nuevas técnicas parecen muy esperanzadores.

Un aspecto menos conocido de la terapia personalizada es el estudio de diferentes firmas genéticas con el objetivo de graduar el riesgo de recidiva de un tumor en particular tras el tratamiento convencional. La evolución del conocimiento es ciertamente pendular. Tras un largo periodo inicial en el que la prescripción de quimioterapia posoperatoria era escasa, las dos últimas décadas se han caracterizado, desde mi punto de vista, por una generalización excesiva. Estudios muy recientes muestran la utilidad de realizar, en los casos dudosos en cuanto a la indicación de la quimioterapia, una plataforma genética que decante la balanza entre administrar o no un tratamiento no exento de efectos secundarios.

Unos resultados acabados de cocinar en mi institución muestran que la realización de una plataforma genética basada en la expresión de setenta genes (Mamaprynt) evitaba la quimioterapia en el sesenta y tres por ciento de las ciento veintitrés pacientes con cáncer de mama candidatas, en principio, a ese tratamiento. Son cifras muy significativas respecto al ahorro de sufrimientos innecesarios en un porcentaje importante de enfermas. La duda de si este ahorro no conllevaría una probabilidad mayor de recurrencia de la enfermedad a posteriori parece empezar a disiparse, gracias a la reciente publicación de los resultados obtenidos con una plataforma diferente basada en la expresión de veintiún genes. De las 1.626 enfermas de un grupo global de 10.253 al que la plataforma confería un riesgo muy bajo de recurrencia, y que, por tanto, no precisaron la administración de quimioterapia, el porcentaje de pacientes libres de la enfermedad a los cinco años era del 98,7 %. Estos resultados favorecen el concepto de personalizar el tratamiento de quimioterapia, evitándolo en las pacientes cuya firma genética tiene buen pronóstico.

El número de modalidades del antes considerado cáncer de mama monovarietal se amplía año tras año, en consonancia con el estudio cada vez más profundo de las alteraciones moleculares consideradas conductoras de la neoplasia mamaria. Hasta muy recientemente se daba la mayor importancia a cuatro subvariedades de cáncer de mama: luminal A, luminal B, Her-2 positivo y el de células basales, más conocido por el nombre de «triple negativo» (TN).

Los tumores TN, que se originan de las células basales de la mama, reciben este nombre debido a que no tienen expresión de receptores hormonales ni de HER-2. En cambio, los luminales presentan sistemáticamente esos receptores, pero el HER-2 es negativo. La distinción fundamental entre los luminales A y B es la tasa de proliferación celular, mucho más alta en los segundos. Por su parte, los HER-2 alterados solo tienen receptores hormonales en un treinta por ciento de los casos.

El estudio y tratamiento del cáncer de mama abrió el camino hacia la medicina personalizada. A principios de los años setenta del siglo pasado, la técnica se estandarizaba para reconocer la presencia de receptores hormonales en el tejido tumoral, dividiendo así a las pacientes en dos grandes grupos: las candidatas a maniobras hormonales, al detectar la presencia de receptores en su organismo, y aquellas mujeres en las cuales la hormonoterapia no podía ejercer ningún efecto por la ausencia de aquellos.

Hubo que esperar a finales de la década de 1990 para dar un salto adelante en la tipificación de un nuevo grupo de pacientes con un cáncer de mama especial, para las que, por primera vez, existía un tratamiento específico diferente al de las demás enfermas. El veinte por ciento de los cánceres de mama presentan alteraciones del gen HER-2/neu, contra el que se fabricó un anticuerpo específico llamado «trastuzumab». La asociación de la quimioterapia estándar con el trastuzumab era muy superior en respuestas y supervivencia, comparándola con la administración de la quimioterapia sola, en este grupo de pacientes con un tumor manifiestamente más agresivo que las variedades más habituales.

Con las respuestas brillantes de muchas pacientes al trastuzumab, se abrió la veda del desarrollo de los fármacos antidiana, que vive en el siglo XXI su máximo apogeo.

La clasificación de los cánceres de mama, que, como se ha visto, tiene connotaciones terapéuticas inmediatas, deberá incorporar en breve nuevas subvariedades. Fundamentalmente, estas se incluirán dentro del prototipo triple negativo, que parece ser una especie de cajón de sastre en el cual se han detectado, por el momento, un mínimo de seis subtipos. Al menos un par de ellos puede tener terapéuticas diferenciadas: el carcinoma TN relacionado con una expresión similar a la producida por receptores androgénicos (hormonas masculinas) y un subtipo con abundantes células inmunomoduladoras. El primero podría ser tratado con fármacos utilizados hoy en día para combatir el cáncer de próstata, como la enzalutamida, y el segundo sería candidato a maniobras de inmunoterapia.

Otro tipo de carcinomas de mama que se puede incluir entre los TN son aquellos tumores relacionados con las mutaciones de los genes BRCA 1 y 2, los principales bastiones del cáncer hereditario de mama (véase el séptimo pilar). Las células de estos tumores carecen de uno de los dos mecanismos reparadores del ácido de la vida (ADN) que poseen todas las células normales del individuo. Esta característica las hace más vulnerables a tratamientos que produzcan rupturas de las cadenas del ADN, por un lado, y a fármacos que debiliten o impidan la acción del mecanismo reparador restante. Entre los primeros se encuentra uno de los quimioterápicos más activos e importantes por su capacidad de curar tumores sólidos avanzados como los cánceres de testículo y de ovario, el cisdiclorodiaminoplatino (CDDP); entre los segundos, los llamados «anti-PARP» (poli-ADP-ribosa polimerasa) abocan a las células BRCA 1 y 2 mutadas a la muerte programada al no poder reparar el daño en el ADN.

El grupo de fármacos «anti-HER-2» no para de crecer y mejorar su potencia. Han llegado estos últimos años el lapatinib, de administración oral, y los endovenosos pertuzumab y trastuzumab-emtansina. Cleopatra se sentiría ufana al capitanear con su nombre un estudio en el que la asociación del quimioterápico paclitaxel con la combinación de trastuzumab y pertuzumab demuestra ser el tratamiento más eficaz en las pacientes con cáncer de mama metastásico. Esta combinación consigue una supervivencia media superior a los cuatro años en pacientes que padecen esta variedad de cáncer de mama, con una historia natural más agresiva.

Cáncer de pulmón

Solo el cáncer de páncreas tiene mayor mortalidad que el de pulmón, pero la enorme incidencia de este segundo lo convierte en el killer por excelencia. Un millón y medio de vidas perdidas cada año en el mundo justifica con creces este sobrenombre.

Con una supervivencia global inferior al veinte por ciento, se entiende que existan miles de laboratorios dedicados a encontrar algún fármaco milagroso que cure esta neoplasia. El Premio Nobel sería un obsequio menor para tamaña proeza. Nadie más aguerrido y tenaz que cualquier oncólogo dedicado al manejo de este difícil tumor. Los avances en la neoplasia de pulmón se miden en pequeños pasos, como si cualquier salto estuviera prohibido. Sin embargo, tras decenas y decenas de años caminando por el desierto, el tratamiento de precisión en algunos tumores especiales y la inmunoterapia (véase el capítulo 4 de esta segunda parte) abren expectativas como el agua crea oasis en las arenas ardientes del Sahara. Mis admirados compañeros y sus pacientes vislumbran que no todo es oscuridad en el tratamiento del cáncer de pulmón.

Juan, cercano a la cincuentena, no había fumado un cigarrillo en su vida. Dirigía una empresa de informática de las muchas que hacían su agosto a finales de la primera década de nuestro presente siglo. Tenía un carácter extrovertido y tres pasiones que, junto a su éxito como empresario, le hacían la vida más amable: su familia, la alta montaña y pilotar aviones comerciales en su bien instalada cabina virtual de pilotaje en la buhardilla de su casa. Cuando lo conocí, venía recomendado por una compañera que ejercía como médico de familia en una población del prelitoral catalán. La llamada de Carmen resultó inicialmente algo misteriosa. Me preguntó si yo era aquel Germà que trabajaba en el Servicio de Oncología del Hospital de Sant Pau en la década de 1980. Una vez confirmada su sospecha, con voz quebrada me pidió si podía recibir a su hermano para darle una segunda opinión. Con el transcurso de la conversación vino a mi memoria una alumna de rotatorio de final de carrera con la que tuve muy buen trato, y que, al parecer, no era otra que mi interlocutora telefónica.

Cuando Juan, su mujer y Carmen entraron en mi despacho, yo ya había echado buen ojo a los informes e iconografía que, por norma, revisaba antes de emitir cualquier segunda opinión. Nada resultaba demasiado halagüeño. Era una de aquellas consultas en las que el médico sabe que tiene poco que aportar y debe aguzar el ingenio para no destruir la poca esperanza que familia y paciente conservan en su corazón. Se trataba de evitar cercenar las expectativas de un enfermo en su búsqueda lícita de un nuevo enfoque terapéutico para SU CASO, porque es el suyo, y no otro, el que debe ser el más importante para el oncólogo, al cual reclama su opinión de experto.

Nos dimos la mano y, tras una corta charla sobre el rotatorio en el que su hermana y yo coincidimos treinta años atrás, hubo que entrar al trapo de la evaluación de su enfermedad y de los tratamientos que había recibido. No escribiré ahora una retahíla de detalles médicos demasiado específicos. Baste saber que había sido diagnosticado de un adenocarcinoma pulmonar con diseminación metastásica en el otro pulmón y en una de las glándulas suprarrenales. Debido a que el estudio molecular de ese adenocarcinoma no mostraba alteración alguna en el conjunto de genes contra los que teníamos tratamientos antidiana en aquel momento, como eran el receptor del factor de crecimiento epidérmico y la quinasa del linfoma anaplásico (EGFR y ALK, respectivamente, por sus siglas en inglés), la terapéutica elegida por sus médicos había sido la quimioterapia estándar, de la cual ya había recibido dos líneas diferentes en el espacio de unos pocos meses al demostrarse muy poca respuesta a la primera de ellas.

Había empezado a tener síntomas de dolor en el costado izquierdo producido por un derrame pleural, algún episodio de tos y cierto cansancio al caminar. En la exploración física del paciente, aparte de una cierta ocupación de la base del pulmón izquierdo, llamaba la atención que, a excepción de una pérdida de peso inferior al diez por ciento, su estado general era francamente bueno, aunque la caída de cabello producida por la quimioterapia empobrecía algo su aspecto.

¡Nada que hacer! Pero mi cerebro se negaba a dejar a aquel hombre de relativa buena apariencia en las manos de una tercera línea de quimioterapia que ya le habían propuesto, con escasas, por no decir nulas, perspectivas de respuesta.

Haciendo caso omiso de las miradas expectantes desde el otro lado de la mesa, repasé uno por uno los documentos que descansaban en mi escritorio. Este repaso concienzudo no tenía otro objetivo que dar tiempo a mi cerebro para encontrar las palabras amables que tradujesen el «¡Nada que hacer!», que luchaba por salir de mi boca con palabras veraces, pero también con una carga de esperanza. De repente, algo llamó mi atención en el informe de anatomía patológica que constaba en su historial: tras negar la presencia de las alteraciones genéticas en EGFR y ALK, el patólogo definía la muestra de biopsia en la que se había basado el dictamen como muy escasa. Aquella era la salida que denodadamente buscaba mi resistencia al nihilismo terapéutico en el caso de Juan. Afirmé que, antes de recibir esa tercera línea de quimioterapia, debía realizarse una toma del líquido pleural para repetir las pruebas genéticas.

Al verme apurado, Carmen percibió que esa petición mantenía la esperanza de su hermano y nos permitía una próxima visita donde ajustar mejor la información y la posible recomendación terapéutica..., y salió en mi ayuda apoyando enérgicamente mi sugerencia.

Solo añadiré que el bloque celular obtenido del derrame pleural neoplásico de Juan mostró una clara mutación de ALK, lo cual conllevó un inmediato tratamiento con un fármaco específico para los pacientes con ALK mutado, el crizotinib. Huelga decir que la respuesta fue muy espectacular y duró cerca de quince meses. Hoy en día, tras el fallo de este fármaco antidiana, Juan está recibiendo otro nuevo sin resistencia cruzada al que parece responder inicialmente.

Bendita revisión de la documentación y benditos investigadores, tanto los que han tipificado las alteraciones de ALK como los que consiguieron diseñar los fármacos contra ellas.

El caso de Juan es un buen ejemplo de la aportación de la patología molecular al universo, hasta hace bien poco muy monótono, del cáncer de pulmón. De hecho, entonces solo se reconocían tres tipos de tumores: el adenocarcinoma, el carcinoma escamoso y el carcinoma de células pequeñas.

Muy al principio de este tercer milenio se empezó a entrever la posible importancia del EGFR en la génesis y progresión de los adenocarcinomas de pulmón, convirtiendo a este receptor en una diana contra la que diseñar fármacos específicos. El rodillo que significaba mantener el patrón clásico de los ensayos clínicos del siglo XX, basados sobre todo en un número de pacientes desorbitado donde encontrar pequeñas diferencias de superioridad de uno o varios fármacos nuevos sobre el tratamiento administrado hasta entonces como estándar, que justificarán la comercialización posterior del producto, estuvo a punto de hacer naufragar el desarrollo de una familia de fármacos bautizados como inhibidores de la tirosina quinasa (TKI, por sus siglas en inglés), que han demostrado estar entre los mejores dentro de la medicina personalizada. Los estudios iniciales realizados con gefitinib y erlotinib en grupos de pacientes sin seleccionar obtuvieron tasas de respuesta del 8,0-8,9 %, muy por debajo de cualquier expectativa clínica. La suerte estuvo de parte de estos pacientes cuando, en 2004, se describieron con bastante precisión las alteraciones moleculares del EGFR que eran susceptibles de ser tratadas con los TKI. Este avance permitía discriminar los subgrupos de pacientes con cáncer de pulmón aptos para ser tratados con los TKI; en otras palabras, era posible personalizar la indicación de esos fármacos. Hasta seis estudios se han publicado hasta la actualidad con tasas de respuesta comprendidas entre el 56 y el 82 %, si se incluyen los dos estudios más recientes con un nuevo TKI, el afatinib. La potencia de estos fármacos es tal que la supervivencia no se incrementa frente a la quimioterapia convencional, dado que los estudios permitían administrar el TKI tras el fallo del tratamiento citostático, compensando así la baja respuesta a este último administrado en solitario.

Los resultados incontrovertibles con los TKI obligan, en la actualidad, a la detección sistemática de mutaciones de EGFR en todos los pacientes con un dictamen patológico de adenocarcinoma. En algunas ocasiones resulta imposible obtener una muestra biópsica o citológica en la que realizar el test, pero es posible justificar la administración a ciegas de TKI si el paciente reúne ciertas condiciones que hagan sospechar una posibilidad razonable de ser poseedor de alguna mutación. Ciertos rasgos, como la histología de adenocarcinoma, ser mujer, ser no fumador/a o haber abandonado el tabaco hace más de diez años y tener una edad por debajo de la de máxima incidencia, deben tenerse en cuenta. El Grupo Español de Cáncer de Pulmón liderado por el oncólogo, reconocido internacionalmente, Rafael Rosell ha tenido una enorme relevancia tanto en el desarrollo de los test diagnósticos como en el diseño y realización de los ensayos con los diferentes TKI utilizados en estos enfermos.

Ya he referido el beneficio del crizotinib como tratamiento de rescate, tras no responder a la quimioterapia, en el caso de mi paciente Juan. Recientemente, se ha publicado un estudio en que este TKI se compara con la mejor quimioterapia actual como primer tratamiento de pacientes ALK positivos. Con el crizotinib se logran unas tasas de respuesta y un tiempo a la progresión tumoral muy superiores, que convierten este fármaco en la terapéutica estándar de primera línea en enfermos ALK positivos. Algunas experiencias muy recientes han encontrado un grupo pequeño de pacientes con un perfil clínico parecido, pero poseedores de otro gen alterado, el ROS1, que responden igual de bien al crizotinib.

Si bien las noticias sobre estos pacientes con cáncer de pulmón cuyo tratamiento es más efectivo y ofrece una calidad y cantidad de supervivencia mayores son excelentes, se debe tener en cuenta que estas personas solo representan entre el diez y el doce por ciento de todos los enfermos con este tipo de tumor.

En los carcinomas escamosos, que suponen un treinta por ciento de los tumores malignos de pulmón, los TKI no funcionan. La razón es, probablemente, el consumo elevado de tabaco asociado con esta variedad, que provoca otro tipo de mutaciones. La buena nueva en este prototipo de tumores viene de la mano de la moderna inmunoterapia (véase el capítulo 4 de esta segunda parte).

El carcinoma de células pequeñas difiere mucho en su historia natural del resto de los tumores pulmonares. Se diagnostica en la inmensa mayoría de los casos ampliamente diseminado por el organismo y tiene una apetencia especial por metastatizar en el cerebro. Curiosamente, a pesar de ser mucho más sensible a la quimioterapia, pues se obtienen porcentajes elevados de remisiones completas con regímenes que contengan platino y un derivado de la naturaleza llamado «etopósido», las recidivas posteriores son la norma y solo un escaso número de enfermos están vivos a los cinco años de ser diagnosticados. Hasta muy recientemente la medicina personalizada no tenía ningún papel en esta variedad patológica, pero, como suele suceder y confirma el saber popular, «cuando se cierra una puerta, se abre una ventana». En el reciente congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) celebrado en Viena, la doctora Cattherine Pietanza sorprendió a todos los asistentes al presentar unas tasas de respuesta del treinta y cuatro por ciento, y un treinta y uno en cuanto a las estabilizaciones, con un nuevo compuesto de nombre casi impronunciable, «rovalpituzumab tesirina». Este fármaco es un anticuerpo conjugado con tres componentes, el anticuerpo en sí, un enlazador y un quimioterápico activo. Sería una versión moderna de la bala mágica concebida intelectualmente a finales del siglo XIX por el médico polaco Paul Ehrlich. El anticuerpo buscaría y se fijaría en unos receptores (antenas) llamados DLL3, presentes en las células tumorales del setenta por ciento de los pacientes afectados por esta variedad del cáncer de pulmón, permitiendo la liberación selectiva del quimioterápico dentro de cada célula, lo que conduciría a su destrucción. Este mecanismo nos proporcionaría no solo un tratamiento más activo, sino, además, reducir su toxicidad al no actuar contra las células normales.

En cada simposio internacional que se lleva a cabo aparecen nuevas dianas potenciales en tumores de pulmón susceptibles de ser tratadas con fármacos específicos. Los genes ROS1, RET y BRAF (una diana demostrada en el caso del melanoma) pueden ser los próximos, aunque hay que tener en cuenta que ante ciertas mutaciones frecuentes en un tumor —como la K-RAS, presente en el veintitrés por ciento de los de pulmón, o la PIK3CA, en el treinta por ciento de los de mama— no se han encontrado aún fármacos activos que puedan utilizarse con efectividad.

Cáncer de colon y recto

En este tumor, que representa la neoplasia más frecuente del ser humano, dado que, a diferencia de los cánceres de mama y próstata, afecta por un igual a ambos sexos, la repercusión de la biología molecular en el diseño de tratamientos personalizados se encuentra varios pasos atrás en comparación con los dirigidos a los tumores de mama y pulmón.

En el modelo clásico se diferencian dos grandes grupos de tumores. El más abundante, al aglutinar el ochenta por ciento de los casos, se basa en la formación de pólipos que, mediante alteraciones en el tiempo de los genes APC, K-RAS y P53, junto con la pérdida de un fragmento importante del cromosoma 18, adquieren todas las propiedades de la célula tumoral. En este prototipo, el cribado sistemático de la población con edades comprendidas entre los cincuenta y los sesenta y cinco años de edad es capaz de detectar esos pólipos y, mediante su extirpación, prevenir el carcinoma que puede desarrollarse sobre ellos con el paso del tiempo (véase el tercer pilar). La segunda variedad representa el quince por ciento de los tumores de colon y sigue una vía diferente, determinada por la mutación de los genes reparadores del ADN, la cual produce una auténtica tormenta de errores en el material genético que conducen a múltiples mutaciones. Por esta razón se la llama «vía mutadora» o «vía de inestabilidad de microsatélites», pues este tipo de tumores son conocidos como neoplasias con errores de replicación o de fenotipo mutador.

En un intento de ser más precisos y superar los dos modelos anteriores, en los últimos años se lanzaron varias propuestas de clasificación molecular de los posibles tipos diferentes de cáncer de colon. En octubre de 2015, gracias a los esfuerzos de diversos representantes de cada una de estas clasificaciones se llegó finalmente a un consenso que facilitará mucho la investigación en el futuro. A partir de ahora, dado que todos los grupos y los ensayos que estos efectúen tendrán como base esta nueva ordenación consensuada, será posible obtener resultados más fiables y homogéneos. Los parámetros moleculares que se barajan en el cáncer de colon son muy diferentes a los descritos en el cáncer de mama. Aquí se trata de los genes K-RAS, BRAF, WNT y MIC, de la ya mencionada inestabilidad de microsatélites (con alteración de los genes reparadores), de la cantidad de mutaciones presentes y de diferentes parámetros alterados por una metilación de sus promotores, es decir, mediante un mecanismo bioquímico que modifica la expresión normal de un gen manteniendo su estructura habitual.

Finalmente, el consenso de los expertos ha determinado cuatro subgrupos moleculares de carcinoma de colon que se identifican con las siglas CMS (correspondientes a Consensus Molecular Subtypes) y una cifra del uno al cuatro. El CMS2, el más común, pues está presente en torno al cuarenta por ciento de los casos, corresponde a los tumores con mayor inestabilidad cromosómica y sigue la carcinogénesis clásica con alteraciones de los genes WNT, MYC y EGFR, contra las que tenemos un par de anticuerpos específicos para su tratamiento. El CMS3 constituye un trece por ciento de la muestra y se caracteriza por alteraciones metabólicas asociadas a la mutación del gen K-RAS, la cual impide que los anticuerpos mencionados ejerzan algún efecto. El grupo CMS1, que engloba alrededor del quince por ciento de los tumores, se caracteriza porque su gran hipermutación produce una fuerte activación inmunitaria, lo que podría hacer de ellos unos candidatos firmes a los tratamientos de inmunoterapia moderna (véase el capítulo 4 de esta segunda parte). Alrededor de un veinticinco por ciento de las neoplasias de colon son del tipo CMS4, que reúne una serie de cambios moleculares que lo hacen ser el más agresivo, por su mayor capacidad de interaccionar con el medio que lo rodea, estimular la nueva creación de vasos e invadir y metastatizar a distancia con mayor facilidad.

Añadiré que únicamente la presencia de mutación en el gen K-RAS determina la administración de dos fármacos específicos. Se trata de los anticuerpos llamados «cetuximab» y «panitumumab». Solo el tumor en que el gen está intacto tiene la oportunidad de responder a estos anticuerpos en un cincuenta por ciento de los casos que los reciben.

Existe un gran esfuerzo por parte de muchos laboratorios para sacar un mayor provecho de los conocimientos moleculares del cáncer de colon y diseñar nuevos fármacos antidiana. Se intuye que esta tarea será ingente, porque muchos nos tememos que el axioma «No existen dos tumores molecularmente iguales» es la norma en el cáncer de colon, probablemente influido por su relación con la dieta y el ambiente microbiano presente en el intestino.

El melanoma maligno

Esta neoplasia es, con mucho, la más beneficiada de todos los avances que se han producido en este siglo XXI, gracias a los conocimientos de los mecanismos íntimos biomoleculares del cáncer y a haber convertido algunos de ellos en dianas terapéuticas.

En el caso del «tumor negro», como se le llama coloquialmente, se ha descubierto una mutación en el oncogén BRAF, situado en una de las vías de señales intracelulares más importantes, y que está presente en un sesenta por ciento de los pacientes. El vemurafanib, el fármaco que se diseñó específicamente contra esta mutación (BRAF-V600E), aporta uno de los resultados terapéuticos más espectaculares que se conocen dentro del mundo de la oncología. En una fase del primer estudio, en la que se estudiaba la dosis adecuada para conseguir contrarrestar los efectos de la mutación, veintiséis de los treinta y dos pacientes con melanoma avanzado que mostraban esta mutación obtuvieron una remisión objetiva de su enfermedad, algo nunca visto en esta patología. En cierta forma, estos resultados me recuerdan el obtenido en los tumores testiculares con el cisplatino a finales de la década de 1970, en un estudio que ha conllevado la curación de estas neoplasias del varón en más del noventa y cinco por ciento de los casos. Dados estos resultados tan espectaculares, de inmediato se procedió a realizar estudios en fases más avanzadas, en las que se mostró superior al tratamiento estándar. En el año 2011 se publicaba el estudio BRIM-3, elaborado sobre 675 enfermos con melanoma metastásico, en que el vemurafanib se mostraba superior al tratamiento con dacarbazina, considerada la quimioterapia estándar en aquellos momentos. Curiosamente, entre los efectos colaterales registrados aparecía uno totalmente inesperado y no visto hasta entonces: alrededor de un tercio de los pacientes tratados con vemurafanib desarrollaban tumores cutáneos, principalmente carcinomas escamosos y una variedad benigna llamada «queratoacantoma». Este fenómeno se debía a la liberación de otra vía que produce la proliferación epidérmica, inducida por la inhibición de la vía BRAF. En realidad, las lesiones de piel generadas, con frecuencia de desarrollo meramente local, no resultan un problema porque son fáciles de extirpar. Un año después, se confirmaba este fenómeno causa-efecto al anunciarse que la asociación de un antiBRAF-V600E con un anti-MEK reducía significativamente el desarrollo de tumores cutáneos en estos pacientes.

La noticia de que, por primera vez, se había encontrado un tratamiento eficaz para el melanoma avanzado recorrió el mundo oncológico como un reguero de pólvora. Algunas revistas médicas de gran prestigio mostraban fotografías del antes y el después realmente espectaculares. Decenas de lesiones de color negro que ocupaban diferentes zonas del cuerpo humano desaparecían por arte del vemurafanib o de otro compuesto de la misma familia, llamado «dabrafenib», tras unas pocas semanas de tratamiento. Yo no había visto nada parecido desde finales de los años setenta del siglo pasado, cuando enormes metástasis de tumores testiculares desaparecían con el cisplatino fabricado en mi propio hospital.³ Pero como sucede siempre cuando pareces haber ganado una partida por paliza a don Cáncer, este te devuelve a la realidad con dureza. Las respuestas a estos anti-BRAF duran solo unos pocos meses y es bastante infrecuente que lleguen al año. El melanoma, acosado por estos fármacos antidiana, genera en pocas semanas atajos entre sus vías de señales internas o pone en marcha otras alternativas. Esto le permite saltarse la inhibición y generar un melanoma resistente al antidiana. Por desgracia, las nuevas fotografías de las revistas mostraban la reaparición de los múltiples tumores negros meses después de su aparente eliminación. De nuevo, Darwin tenía razón.

Pero no nos sentimos abatidos por la capacidad camaleónica del melanoma. Muy al contrario. Al tratarse del tumor con mayor número de mutaciones en sus entrañas, nos proporcionaba la posibilidad de ensayar en él toda una nueva línea de tratamiento que aparecía con inusitada fuerza en aquella misma época: la moderna inmunoterapia (véase el capítulo 4 de esta segunda parte). Y de nuevo, en 2015, hemos visto reaparecer ilustraciones con respuestas todavía más espectaculares, esta vez conseguidas gracias a los nuevos inmunoterápicos.

3

El tratamiento moderno de los tumores hematológicos

Los avances terapéuticos están consiguiendo que muchos pacientes afectados por tumores hematológicos, como la leucemia mieloide crónica o el mieloma múltiple, tengan más posibilidades terapéuticas, que pueden llegar incluso a la curación.

Leucemia mieloide crónica

Las expectativas de vida de los pacientes a los que se les diagnosticaba este tumor hematológico a finales del siglo pasado eran inferiores a cinco años. Esta variedad de leucemia representa en torno al quince por ciento del total de estas y, a diferencia de las agudas, muestra dos etapas previas: la fase crónica y la fase acelerada. La primera se caracteriza por un curso indolente que en la década de 1990 se controlaba mayoritariamente con algunos fármacos convencionales, como la hidroxiurea o el interferón, mientras que la segunda se caracterizaba por una proliferación más rápida de las células leucémicas hasta presentar, finalmente, una auténtica leucemia aguda, denominada «crisis blástica». La única terapéutica curativa en aquellos momentos era la realización de quimioterapia a dosis prohibitivas de no ser soportada por un trasplante procedente de un donante, emparentado o no. La tasa de curaciones, cercana al veinticinco o el treinta por ciento, se veía ensombrecida por una mortalidad del procedimiento cercana al cuarenta por ciento; en cierta manera, se asemejaba a jugar a la ruleta rusa con al menos dos o tres balas en la recámara. Esta leucemia se desencadena mediante un intercambio genético de parte de los cromosomas 8 y 21, que lleva a la creación de un nuevo gen aberrante, llamado BCR-ABL, causante de la proliferación incontrolada de los glóbulos blancos del paciente.

Como ya comenté, tanto las células normales como las tumorales poseen receptores, asentados en la interfase entre la membrana y el citoplasma celular, capaces de recibir estímulos externos que ponen en marcha una cascada de señales internas estimuladoras o inhibidoras de la función nuclear. Para que esta transmisión tenga lugar, se necesita la energía obtenida gracias a la acción de un potente enzima llamado «tirosina quinasa» (TKI). La mayoría de los fármacos que actúan en las vías intracelulares son pequeñas moléculas. La molécula anti-TKI por excelencia, un ejemplo paradigmático de todas las aparecidas posteriormente, recibe el nombre de «mesilato de imatinib».

La efectividad de esta molécula quedó bien plasmada en una de mis obras anteriores, publicada en 2009,⁴ pero lo que no mencioné entonces fue que la alta eficacia que se le otorgaba está completamente justificada no solo por la enorme tasa de respuestas que consigue, sino por su duración, ya que, por primera vez en la historia de estas moléculas, algunos centros hematológicos han empezado a suspender el tratamiento en pacientes con remisión completa tras diez años de administración, con la esperanza de que esta respuesta sea per vitam.

Es posible que la curación definitiva se confirme, dada la completa adicción de algunos pacientes con leucemia mieloide crónica al neo-oncogén bcr-abl. Otros, en cambio, en algunas ocasiones presentan, tras un largo periodo de remisión, resistencia al imatinib, aunque pueden ser reconducidos con otros TKI de segunda y tercera generación, como el dasatinib y el nilotinib, que producen nuevas respuestas de menor duración.

La curación de la leucemia mieloide crónica puede ser la primera prueba de que la medicina personalizada es capaz de curar un cáncer. Ojalá no se trate de un caso aislado.

Mieloma múltiple

Esta neoplasia surge de las células plasmáticas de la sangre y su principal sintomatología es secundaria a la afectación del esqueleto por la destrucción de las trabéculas óseas. Es una enfermedad que suele aparecer en los ancianos, pero existe un grupo de pacientes que la comienzan a padecer con edades comprendidas entre los cuarenta y los sesenta años.

Montse es una de las mujeres más activas que he conocido. Polifacética como la que más, se ha caracterizado durante su vida por una sensibilidad artística exquisita. La conocí hace muchos años a través de la amistad de mi hijo mayor con su hija, cuando ambos eran adolescentes. Nunca hubo mucho contacto entre las dos familias, pero el vivir en el mismo pueblo trae consigo que el viento te lleve con cierta frecuencia noticias de tus conocidos. Hace ahora tres años, los alisios de primavera trajeron malas noticias: Montse, con cincuenta y tantos años de edad, tenía un mieloma múltiple, diagnosticado en fase muy avanzada. La situación no era nada halagüeña. Pero los tratamientos del mieloma han mejorado mucho por la incorporación de fármacos nuevos y la recuperación de otros del pasado, cuya utilización ha estado vetada durante cerca de cuatro décadas.

Entre los primeros se encuentra el bortezomib, un inhibidor selectivo y reversible del proteosoma que afecta de diferentes maneras a las células neoplásicas mediante la alteración de algunas proteínas, entre ellas, aquellas que regulan el ciclo celular y la activación de un factor nuclear que promovería los fenómenos de tumorogénesis. En el mieloma, el bortezomib altera la capacidad de las células mielomatosas para interactuar con el microambiente de la médula ósea, impidiendo la reabsorción del hueso causante de fracturas y dolores óseos.

En el segundo grupo están la aborrecida talidomida y sus derivados. De este fármaco volvió a hablarse mucho en septiembre de 2015, cuando el Tribunal Supremo español denegó el pago de indemnizaciones al conjunto de los pacientes perjudicados por sus efectos adversos. La razón fundamental de este fallo era que el presunto delito había prescrito, algo que para mí resulta inconcebible e injustificable.

Durante los años finales de la década de 1950 y principios de la de 1960, una potente industria alemana llamada Grünenthal lanzó al mercado un fármaco con este principio activo, la talidomida. En los países donde se aceptó su prescripción, este nuevo producto recibió diferentes denominaciones comerciales, como Imidan, Varian, Contergan, Gluto Naftil, Softenon, Noctosediv, Entero-Sediv y Entero-Sediv Suspensión. Su indicación fundamental, y su desgracia, fue ser recetado como sedante y antinauseoso durante los tres primeros meses del embarazo. Su efecto colateral, desconocido por el fabricante, estaba relacionado con la disminución de la formación de nuevos vasos, algo positivo cuando se trata de un cáncer, pero enormemente nocivo en las primeras dieciséis semanas de embarazo, en las que estos son necesarios para desarrollar un feto normal. El resultado fueron miles de niños con focomelia, una anomalía congénita caracterizada por la falta o excesiva cortedad de las extremidades. El episodio del manejo de la toxicidad de este fármaco es uno de los capítulos más terribles y tristes de la farmacopea europea. Cuando parecía evidente que la talidomida era la causante de las deformidades, el mismo día en que las autoridades sanitarias de Hamburgo pidieron su retirada voluntaria del mercado, Grünenthal enviaba setenta mil folletos promocionales a los médicos de toda Alemania declarando que «era un medicamento seguro». Para introducirlo en Estados Unidos se necesitaba el visto bueno de la Agencia Federal de Fármacos (FDA). La solicitud, presentada en este caso por la industria Richardson-Merrill, fue evaluada por Frances Kelsey, una farmacéutica que llevaba apenas unos días trabajando como oficial médico de esa institución, pero con una gran experiencia en temas toxicológicos. Al observar que prácticamente se carecía de estudios toxicológicos aceptables, Kelsey demoró su aprobación, dando tiempo así a que fueran publicadas las primeras experiencias negativas con el fármaco. Mientras tanto, la empresa repartió dos millones y medio de tabletas como muestras promocionales entre mil médicos estadounidenses. De esa manera, el fármaco llegó hasta unas veinte mil personas, incluidos cientos de mujeres embarazadas que dieron a luz hijos deformes.

El alcance completo del drama no se conoce todavía, pero se calcula que más de doce mil niños sufrieron la amputación farmacológica de sus extremidades y que la mitad de ellos, aproximadamente, sobrevivió hasta la edad adulta.

Con estos antecedentes, la gran dificultad para emplear la talidomida y su derivado, la lenalidomida, en cualquier enfermedad es fácilmente comprensible. A pesar de su retirada como sedante y antinauseoso, el beneficio de este fármaco se constató pocos años después en los terribles brotes del eritema nodoso de la lepra avanzada, que ocasiona dolores incontenibles, los cuales desaparecían con la administración de la hasta entonces tan odiada talidomida. Tres décadas después de los sucesos, fue aprobada por la FDA para el tratamiento de esta modalidad de lepra. Una de las personas que sufría sus trágicas consecuencias acuñó, ese mismo día, esta frase: «Nosotros, los talidomídicos, somos los guardianes forzados de este proceso».

En la actualidad, bajo la atenta y generosa mirada de las sociedades de talidomídicos, tanto la talidomida como su derivado se utilizan en el tratamiento de los pacientes con mieloma avanzado que no han respondido a tratamientos previos. Su efectividad es tal que la indicación se ha ido desplazando a fases más precoces del tratamiento y, hoy en día, se contempla como un fármaco de primera línea combinado con otros quimioterápicos. Huelga decir que existe un protocolo absolutamente estricto para evitar cualquier posibilidad de embarazo que se aplica a los pacientes, tanto mujeres como varones, que reciben el fármaco en edades fértiles. Como afirmaba otro focomelo: «Quiero recordar a la FDA que vamos a estar siempre allí. Estaremos vigilando...».

Ahora, Montse puede recibir, gracias a la generosidad de las víctimas de la talidomida, un tratamiento activo para su mieloma, que, por desgracia, ha reaparecido tras un proceso completo de administración de quimioterapia a dosis altas y trasplante de su médula ósea.

Enfermedad de Hodgkin

Este tumor hematológico es el que tiene una tasa de curaciones más alta. Se trata de una variante de linfoma, es decir, nace de algunas células en el interior del tejido linfático. Su incidencia máxima se produce en la edad juvenil, y se suele diagnosticar generalmente mediante la biopsia de un ganglio linfático que adquiere un tamaño patológico en un lugar alcanzable por la exploración física. Su singularidad radica en que es extraordinariamente sensible a la radioterapia y a la quimioterapia. Un cóctel de cuatro fármacos —adriamicina, vinblastina, bleomicina y dexametasona— administrado en cinco días cada tres semanas, hasta un total de seis ciclos, cura a más del ochenta por ciento de estos pacientes. En general, el veinte por ciento restante responde bien a la quimioterapia de segunda línea, asociada o no a la radioterapia de los ganglios más voluminosos. Pero como en todo grupo de neoplasias, una pequeña fracción de enfermos con el linfoma de Hodgkin volverán a padecerlo y serán resistentes a posteriores tratamientos, que incluyen dosis altas de quimioterapia con trasplante autólogo de médula ósea —es decir, el paciente es también el donante—, una de las pocas opciones que le queda a ese paciente relativamente joven para curarse de su linfoma. No es infrecuente que algunos de estos pacientes no lleguen al trasplante debido a la progresión agresiva de la enfermedad, que impide exponerlos a un procedimiento con escasa posibilidad de éxito cuando se realiza en enfermos con mucha carga tumoral. En este nicho terapéutico brilla el nuevo fármaco brentuximab vedotin, un anticuerpo conjugado con un producto dirigido contra el receptor CD30, muy abundante en las células del linfoma. Cuando se une a una célula, gracias a la selectividad del brentuximab hacia los receptores CD30, permite que la molécula monometil auristatina E (MMAE) entre en ella e interfiera en la red microtubular que forma parte de la red estructural de la célula, es decir, de su «esqueleto». Esta interferencia impide que la célula continúe dividiéndose y replicándose. Es, por tanto, una versión moderna del caballo de Troya.

La aparición de este anticuerpo conjugado está cambiando el universo de los pacientes con enfermedad de Hodgkin refractaria a los tratamientos convencionales. El estudio fundamental que justificó su aprobación por la FDA mostró una disminución de la enfermedad del cincuenta por ciento, como mínimo, en el setenta y cinco por ciento de los casos, y la curación se consideró completa en el treinta y cuatro por ciento de los pacientes con una duración media cercana a los dos años. De nuevo, estas cifras estratosféricas eran impensables en pacientes refractarios a varios tratamientos previos. Todavía resultaba más llamativa la escasa toxicidad asociada al brentuximab vedotin, que se ceñía a unos pocos casos de neuropatía periférica reversible. Es obvio que este fármaco se ha convertido en la elección estándar en los enfermos que no responden al tratamiento inicial.

Es muy posible que el brentuximab vedotin cambie también el escenario de los pacientes que se tratan por primera vez con quimioterapia. En un estudio reciente, veintiséis pacientes mayores de sesenta años de edad cuya fragilidad no recomendaba un tratamiento de quimioterapia agresivo recibieron el anticuerpo conjugado cada tres semanas. El noventa y dos por ciento de los enfermos respondieron a él, con un setenta y dos por ciento de remisiones completas de su linfoma. De nuevo, este fármaco resultó bastante bien tolerado en este grupo de enfermos frágiles. La mayoría de los expertos en este tumor auguran que el brentuximab vedotin en combinación con algún quimioterápico ocupará un papel relevante en el tratamiento inicial de todos los pacientes con enfermedad de Hodgkin. Algunos estudios preliminares constatan tasas de remisiones completas en hasta el noventa por ciento de los pacientes tratados.

Y, como veremos en el capítulo siguiente, este linfoma también ofrece excelentes respuestas a la inmunoterapia moderna.

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Desmantelar el disfraz antiinmunitario de la célula tumoral

Mi principal crítica contra la medicina personalizada, como representante de la aplicación de los nuevos conceptos biomoleculares, es que en toda personalización no solo juegan el binomio diana tumoral y fármaco antidiana específico contra esta, sino que también existe un tercer factor fundamental que condiciona la respuesta terapéutica definitiva: la inmunidad. Si admitimos que no existen dos tumores con un perfil molecular idéntico, todavía más debemos aceptar la existencia de variables infinitas de la inmunidad, tantas como individuos vivos. Por eso, prefiero definir las terapéuticas actuales con el término «medicina de precisión».

Admito que, en estos últimos años, hemos dado un primer salto de gigante hacia la auténtica medicina personalizada con el descubrimiento de media docena de mecanismos utilizados por la mayoría de las células malignas para evitar la acción demoledora de la inmunidad del individuo. El segundo salto, que consistirá en establecer con precisión el tipo, las fortalezas y debilidades de la inmunidad de un paciente en particular respecto a su tumor, todavía parece algo lejano.

Para entender la enorme oportunidad que se abre con la nueva inmunoterapia es necesario que nos detengamos unos minutos en describir, aunque sea de una forma muy somera, cómo funciona la inmunidad de un individuo. En el fondo, no es más que describir cómo actúa nuestra mejor arma contra cualquier agente externo o interno que intente dañar nuestro organismo. Abarcar el complejo mundo inmunitario en unas páginas es imposible, de manera que me centraré en la relación entre el hospedador (el individuo) y el huésped (el tumor). A los agentes ajenos al hospedador, detectados en cualquier lugar del organismo, los llamaré «antígenos». Estos antígenos, en general, son los que ponen en marcha la reacción inmunitaria dirigida a eliminar los tumores. Las células tumorales expresan antígenos que no aparecen en células normales. El sistema inmunitario considera que estos antígenos son extraños, y ordena a las células inmunitarias que ataquen a las tumorales transformadas con objeto de destruirlas. La respuesta principal de nuestro sistema inmune contra las malignas es utilizar los linfocitos T asesinos (killers) contra los antígenos tumorales que, unidos a complejos de histocompatibilidad tipo Y y presentados por las células dendríticas, se hacen visibles y atacables por ellos. Para hacerlo más comprensible, imagina que un agente de estacionamiento, de esos que usan una cámara fotográfica (célula dendrítica), es testigo de un robo y consigue tomar una instantánea del ladrón en el momento en que se saca el pasamontañas que oculta su cara (antígeno tumoral). A continuación, este agente lleva la imagen a la comisaría cercana (ganglio linfático), donde es distribuida de inmediato a toda la dotación de policías de turno (linfocitos T asesinos), los cuales registran el barrio y reconocen al ladrón en su guarida (tumor), donde lo detienen o, de forma más expeditiva, acaban con él.

Sin embargo, algunas células tumorales evaden la acción del sistema inmunitario tanto innato como adquirido mediante la expresión y/o secreción de una serie de moléculas que camuflan el tumor, ocultándolo a la inmunidad del hospedador. Me limitaré ahora a describir la inhibición de tres puntos de control, fundamentales para el reconocimiento de los antígenos tumorales, contra los cuales ya existen potentes fármacos activos específicos.

El primero de ellos se encuentra entre la célula dendrítica presentadora del antígeno tumoral y el linfocito T. Una molécula denominada CTL4 reduciría esa señal y, por tanto, sería un freno a la respuesta inmune. Los otros dos puntos de control se encuentran en la interrelación entre el linfocito T (P-D1) y la célula tumoral (P-DL-1). Esta unión bloquearía o reduciría considerablemente el efecto inmunitario contra el tumor.

Varios grandes laboratorios han generado anticuerpos monoclonales que bloquean los puntos de control citados. Gracias a ellos, emerge una inmunoterapia, con una fuerza nueva y poderosa, cuya principal característica es su posible aplicación en un número importante de tumores por mecanismos de acción totalmente diferentes a los ejercidos por otros tratamientos habituales.

Sin duda alguna, el tumor paradigmático que ha demostrado el beneficio inequívoco de la nueva inmunoterapia es el melanoma maligno, descrito en el pilar anticáncer dedicado a las delicadezas de las radiaciones solares. Algunos de los casos más sorprendentes que viven los oncólogos hoy en día tienen lugar en el entorno de un melanoma tratado con inmunoterapia, en el que se constatan respuestas tan llamativas como la de Concha (véase el quinto pilar).

Sin embargo, no resultan tan afortunadas las denominaciones comerciales con las que la industria farmacéutica ha bautizado a los compuestos de la familia de los anticuerpos, entre los que están el ipilimumab, el nivolumab, el pembroluzimab, el pertuzumab, el cetuximab, el ramuruzucimab y uno de los más recientes, el obinotuzumab, por citar los principales. Me temo que los médicos del futuro tendrán que hacer un cursillo especial para conseguir pronunciar las numerosas y enrevesadas marcas que aparecerán en las próximas décadas.

Los más relevantes hoy en día en el campo de la inmunoterapia son el ipilimumab, un anti-CTL4, y los nivolumab y pembrolizumab, que actúan en las uniones PD-1 y PD-L-1. Hay dos diferencias fundamentales entre estos compuestos, conocidos por sus nombres abreviados: mientras que el ipili presenta una toxicidad significativa porque produce fenómenos autoinmunitarios negativos para el paciente, el nivo y el pembro son mejor tolerados y, además, poseen un espectro de acción antitumoral mucho más amplio, lo que augura un porvenir de su utilización más frecuente en el futuro inmediato.

Quién me iba a decir en 1985 que el entonces presidente del tribunal que juzgaba benevolentemente mi tesis con un sobresaliente cum laude, Manuel Ribas, tendría un hijo que llegaría a ser, hoy en día, una de las puntas de lanza mundiales en el tratamiento del melanoma maligno.

Antoni Ribas, tras estudiar medicina en el campus donde, desde hace bastantes cursos, imparto la asignatura troncal de Oncología como profesor titular, se estableció en Estados Unidos hace diecinueve años en busca de mayores oportunidades y financiación para la investigación. Actualmente, en su puesto de director de la Unidad de Melanoma del Jonsson Comprehensive Cancer Center de la Universidad de California, Toni Ribas es una de las autoridades mundiales en el tratamiento novedoso del melanoma maligno y el principal investigador en desarrollar el uso del pembrolizumab en esta neoplasia. Fue uno de los primeros en darse cuenta de que los esfuerzos para estimular el sistema inmune realizados en los últimos cuarenta años no eran la solución del problema, sino que había que neutralizar los frenos (puntos de control) que le impedían ser eficaz. En una reciente entrevista en España, Toni Ribas comentaba que la inmunoterapia anti-PD-1/PD-L-1 conseguía respuesta en un tercio de los pacientes con melanoma avanzado, en el veinte por ciento de los cánceres de pulmón y en más de un ochenta por ciento de los pacientes con enfermedad de Hodgkin. Enfatizaba en la entrevista que el perfil de los tumores con respuesta parece encontrarse entre aquellos inducidos por virus (cáncer de vejiga y de cuello del útero) y en las neoplasias con muchas alteraciones genéticas inducidas por carcinógenos ambientales como la radiación solar o el tabaco. Comentaba también que en algunos pacientes las respuestas eran de larga duración, aunque no se podía concluir todavía si existía una fracción de tumores tratados con inmunoterapia en la que esta resultara curativa. Finalmente, Ribas alertaba de la necesidad de ir paso a paso en el desarrollo de estos nuevos fármacos, pues actúan contra mecanismos protectores de nuestro sistema inmune, por lo que se debe evitar que una inmunidad excesivamente exacerbada ataque los órganos del propio paciente produciendo daños irreversibles.

Hace unos meses, el grupo de Ribas publicaba los resultados de un estudio en el que, en 834 pacientes reclutados en dieciséis países, se obtenían mejores resultados con pembro que con ipili tanto en supervivencia como en menores efectos secundarios.

En cierta forma no resulta sorprendente que un tratamiento inmunológico funcione en el melanoma maligno, un tumor cuya capacidad inmunogénica se conoce desde hace décadas y en la cual otros tratamientos inmunoterápicos clásicos siempre habían inducido respuestas que, desde luego, no se parecían en nada al alcance y duración de las actuales. Lo que sí ha sido una auténtica sorpresa es la efectividad de los anti-PD-1/PD-L-1 en el cáncer de pulmón —sobre todo en pacientes fumadores—, sobre el cual las pequeñas moléculas antidiana carecen de efecto (véase el capítulo 2 de esta segunda parte). Las respuestas al nivolumab, al pembrolizumab y al más reciente atezolizumab, fármacos con los que se tiene la mayor experiencia en el tumor pulmonar, son como maná caído del cielo, dada la rebeldía de este tumor a responder a la quimioterapia.

En ocasiones, cuando discuto con compañeros de profesión que ejercen otras especialidades, aprecio un cierto grado de escepticismo a la hora de valorar unos pocos meses de ganancia en supervivencia, conseguidos con mucho esfuerzo, cierta toxicidad y gran ilusión por parte de los oncólogos. La oncología, sobre todo cuando el enfermo presenta una enfermedad avanzada, no es una disciplina de todo o nada, donde el objetivo de curar sea el primum movens —la razón fundamental—, como sucede en otras muchas patologías. Solo unos pocos tumores avanzados bien definidos consiguen curarse con tratamientos, fundamentalmente con quimioterapia. Son ejemplos paradigmáticos de esta parte tan agradecida de la oncología los tumores germinales de testículo y ovario, el linfoma de Hodgkin y las leucemias infantiles, entre otros pocos.

Ante tal escepticismo, bien intencionado, desde luego, doy dos argumentos basados en datos fehacientes. Cuando acabé de estudiar mi especialidad, la supervivencia media de un paciente con cáncer de colon con metástasis hepáticas era de seis meses. Actualmente, se acerca a los tres años. Esa extraordinaria ganancia no se debe a la aparición de un fármaco milagroso, como sucedió con el cisplatino en los tumores testiculares, sino a pequeños avances con los que se han ganado muy pocos meses cada vez. El segundo argumento se basa en cómo interpretar cualquier mediana de supervivencia. Si la mediana de ganancia es de seis meses, quiere decir que la mitad de los enfermos vivirán más allá de ese tiempo, es decir, algunos de ellos sobrevivirán más de un año para compensar la cifra de los que no llegan al semestre. Mi esperanza cada vez que indico un tratamiento de efecto limitado es que el paciente que tengo delante sea uno de esos largos supervivientes.

En algunos cánceres como el pancreático, el de esófago, el de las vías biliares y, sobre todo, el de pulmón, habitualmente resistentes a los tratamientos convencionales con quimioterapia, cualquier ganancia, aunque sea de unos pocos meses, es muy importante. Ya he señalado que entre un diez y un doce por ciento de los pacientes con cáncer de pulmón presentan unas mutaciones específicas que los hace vulnerables a los anti-TKI, algo que no sucede en el noventa por ciento restante. La experiencia en estos últimos años con anticuerpos anti-PD-1/PD-L1 abre todo un universo de nuevas expectativas para esas personas.

Los nivo, pembro y atezo, cuando se utilizan indiscriminadamente en el grupo global de pacientes, doblan el número de respuestas, mejoran la supervivencia en tres o cuatro meses y son mucho mejor tolerados en comparación con la quimioterapia estándar, generalmente el taxano docetaxel. De forma parecida a los anti-TKI cuando se utilizaron sin seleccionar a los pacientes por la presencia de mutaciones específicas, la inmunoterapia indiscriminada produce alrededor de un veinte por ciento de respuestas, lo que inmediatamente hizo presuponer que se requería algún tipo de selección previa para mejorar los resultados. Los estudios recientes han mostrado dos aspectos de los cánceres que los hacen especialmente vulnerables a los inmunoterápicos, una tasa muy alta de aberraciones mutantes y una alta expresión en el tumor del ligando PD-L1.

Si bien no existe todavía una técnica para medir de forma rutinaria la tasa de aberraciones, sí existe un test para evaluar la cantidad de expresión de PD-L1 en la neoplasia que debía tratarse. Los primeros estudios demuestran que solo los pacientes con expresión significativa de PD-L1 se benefician del tratamiento con cualquiera de los tres inmunoterápicos, en especial aquellos que expresan el receptor en más del cincuenta por ciento de sus células.

Es importante aclarar que muchos de los carcinomas asociados al tabaco presentan tasas de aberraciones muy altas y una sobreexpresión de PD-L1, lo cual les da una oportunidad de tratamiento personalizado que antes no tenían.

Otros tumores sólidos se van incorporando como posibles candidatos al tratamiento con inmunoterápicos, entre ellos los urológicos de riñón y vejiga, también faltos de nuevas perspectivas terapéuticas.

En el mundo de la hematología, el pembrolizumab y el nivolumab han entrado por la puerta grande precisamente a través de la enfermedad de Hodgkin, en cuyo ámbito ya había desembarcado el anticuerpo brentuximab vedotin con una más que notable eficacia. Los resultados con inmunoterapia deben ser acogidos con mucha cautela, dado que están basados en dos estudios en fase I-II con quince y veintitrés pacientes, respectivamente, resistentes a todos los tratamientos anteriores. Además, el grupo tratado en el primero de ellos incluye enfermos resistentes al brentuximab vedotin. Lo que más ha llamado la atención es que, en situaciones tan desesperadas, el pembrolizumab consiga un veinte por ciento de remisiones completas y un treinta por ciento de parciales, mientras que el nivolumab lograba un diecisiete y un trece por ciento, respectivamente. Estas cifras son superiores a las conseguidas por el propio brentuximab vedotin. En el segundo estudio, la mediana de la remisión de los pacientes con nivolumab, previamente muy politratados, excede sorprendentemente el año de respuesta, dado que dieciocho de los veintitrés enfermos tratados habían recibido el nuevo anticuerpo y habían recidivado tras un trasplante autólogo de médula ósea. La mediana de edad de los pacientes era de treinta y cinco años, con un intervalo comprendido entre los veinte y los cincuenta y cuatro.

Tras conocer estos resultados, a pesar de ser muy incipientes, es lícito pensar que esta nueva clase de compuestos inmunoterápicos abre una gran puerta a la esperanza para los pacientes con enfermedad de Hodgkin refractarios a todos los tratamientos más convencionales.

Antes de cerrar por completo este capítulo, me gustaría que percibieses lo que ha significado, tras cincuenta años de lucha continua, integrar la inmunoterapia dentro de los tratamientos eficaces contra el cáncer. Ahora aparece un nuevo pilar anticáncer con el que buscar un número cada vez mayor de largos supervivientes a su enfermedad. A la cirugía, la radioterapia, la hormono-quimioterapia y la medicina de precisión se añade una terapia cuyos criterios de selección son totalmente diferentes y complementarios a las otras herramientas terapéuticas. No se debe olvidar que, por primera vez, hacemos uso de las propias defensas del individuo, esas que durante miles de años se han ido perfeccionando, para erradicar ese ente extraño que —como en Alien— nace en su interior por causas todavía no del todo aclaradas, pero facilitadas por un modo de vida insalubre potencialmente prevenible.

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El inmediato futuro de la investigación oncológica

La medicina, como muchas cosas de la vida, tiene modas y tendencias pendulares. Puede pasar de un extremo a otro en apenas unas décadas. Mis cuarenta años ininterrumpidos como oncólogo me han permitido ser testigo del vaivén de ese péndulo en el mundo oncológico. En los setenta, era frecuente encontrarse publicaciones «a propósito de un caso» en las que se aprovechaba el ejemplo para revisar lo publicado anteriormente ante las circunstancias particulares de ese enfermo. Los ochenta y los noventa vieron el auge de los ensayos con gran número de casos en los que el tratamiento experimental se testaba, a ciegas y por sorteo, contra el mejor tratamiento estándar. Hoy, ya en el tercer milenio, con el advenimiento de la medicina de precisión se pretende extraer conclusiones de la relación entre tratamiento, buena respuesta y perfil genético del tumor, con el objetivo de tratar de la misma manera a pacientes con idéntico perfil, sea cual sea su órgano de origen. Es decir, una vuelta al «a propósito de un caso», pero añadiéndole una buena dosis de genómica.

La determinación de biomarcadores específicos está cambiando el panorama de la investigación dirigida contra el cáncer. En cierta forma, la etapa de los ensayos terapéuticos multitudinarios, extremadamente costosos, está tocando a su fin. La industria farmacéutica no se puede permitir el lujo de gastarse mil millones de dólares en un ensayo con más de mil enfermos que resulte fallido o poco significativo. Por eso, ha dado un giro de ciento ochenta grados abandonando fármacos quimioterápicos basados en mecanismos poco novedosos para centrarse en cualquier fármaco dirigido a una diana específica. La medicina de precisión ha venido para quedarse, en un momento en que la informática pone al alcance de los investigadores la capacidad de integrar experiencias de múltiples centros de tratamiento y sus laboratorios.

Recientemente han aparecido propuestas para abandonar las clasificaciones de los tumores por localizaciones en favor de grupos de alteraciones biomoleculares comunes. Es posible que dentro de muy poco, en los futuros tratados de oncología, haya capítulos dedicados a tumores con alteraciones del HER-2/neu, tumores con mutaciones en BRAF o neoplasias con aberraciones de la vía KRAS o de cualquiera de las principales vías alteradas en la enfermedad neoplásica. Será así mientras cada uno de esos capítulos tenga un apartado donde se describa un tratamiento específico eficaz para ese tipo de familia de tumores.

Es cierto que, en los casos puntuales comentados en los capítulos anteriores, existen tumores con una adicción a la expresión de un gen, bcr-abl en LMC, c-kit en GIST, EGFR, ALK o ROS-1 en cáncer de pulmón, B-RAF en melanoma fundamentalmente, donde la correlación entre gen mutado y respuesta terapéutica es exquisita en la mayoría de los casos. Lo que no está tan claro es que la detección de una alteración genética en particular, inmersa en un conjunto de ellas, como sucede en los tumores más comunes, consiga el mismo beneficio clínico con el fármaco utilizado en las neoplasias prototipo ya mencionadas. Una de las experiencias más extensas es la aportada por la Unidad de Medicina Personalizada del Hospital M. D. Anderson, en Houston. Según sus datos, habían identificado a 852 pacientes con anormalidades moleculares entre los 1.114 remitidos a consulta con cáncer avanzado o recurrente, de los que solo 175 presentaban una única aberración, diana contra la que actuaba al menos uno de los fármacos utilizados en cada uno de esos pacientes. La tasa de respuestas era del veintisiete por ciento y la mediana de supervivencia, de 13,4 meses, en comparación (no controlada) con un cinco por ciento de respuestas y nueve meses de supervivencia en una serie de ciento dieciséis enfermos que recibían tratamiento estándar por carecer de fármaco antidiana específico contra su mutación molecular. En otras palabras, el estudio sistemático de las aberraciones moleculares en 852 pacientes aporta cuarenta y siete respuestas, un 4,21 %. En un estudio publicado en 2015 por otro grupo del mismo hospital, encuentran un 1,6 % de aberraciones en el gen EGFR entre 827 pacientes con tumores diferentes al cáncer pulmonar, y la administración de un inhibidor de EGFR obtiene dos estabilizaciones, de seis y siete meses, en un tumor de paratiroides y en otro basocelular, respectivamente. La relación coste-eficiencia de un programa de este tipo parece estar todavía lejos de ser la ideal.

Confieso que tengo cierta preocupación acerca de llevar a la exageración el concepto de personalización de la medicina. Daré como ejemplo lo publicado, en noviembre de 2011, por la Sociedad Americana de Oncología Clínica, la famosa ASCO, de la que, por cierto, llevo treinta años siendo miembro.

Bajo el epígrafe Acelerar el progreso contra el cáncer, las cabezas pensantes de la sociedad oncológica más poderosa de la Tierra presentan un anteproyecto de cómo transformar la investigación clínica y traslacional de nuestra especialidad en los próximos años.

La primera página, que reproduzco íntegramente traducida, plasma cómo ven sus visionarios autores el diagnóstico y tratamiento del cáncer dentro de tres o cuatro lustros:

Usted visita a su doctora para su chequeo anual. Tras pedirle un análisis rutinario y esperar unos minutos el resultado, ella le vuelve a llamar para notificarle que se han detectado células cancerosas en su sangre, lo que significa que un cáncer precoz se está desarrollando en su cuerpo.

La doctora, basándose en la precocidad del diagnóstico, le asegura que tiene buenas posibilidades de tratamiento. Inmediatamente, le remite a un oncólogo y ordena que se determine la firma genética de alguna de las células malignas. En pocas horas se recibe la información acerca de las anormalidades genómicas y proteómicas conductoras del cáncer.

Cuando el oncólogo le recibe, le notifica que un tumor precoz se ha desarrollado en uno de sus riñones, aunque la localización exacta ha dejado de ser importante en la era del tratamiento molecular del cáncer, donde lo que importa es el perfil genómico y la combinación específica de las alteraciones moleculares de su cáncer en particular. En su caso, el cáncer está causado por un conjunto de genes que alteran tres de los grandes hubs moleculares que regulan el crecimiento del tumor.

Su oncólogo le explica los tipos de tratamiento estándar disponibles para tratar esas alteraciones. Además, le puntualiza que, basándose en su historia clínica electrónica (HCE) y su predisposición genética, usted puede tener una reacción adversa grave con uno de esos tratamientos. Al mismo tiempo, la HCE detecta un ensayo terapéutico recién iniciado dirigido a pacientes con tumores con una firma genética similar.

Su oncólogo le explica las ventajas e inconvenientes de participar en el ensayo y usted vuelve a casa para hablar con su familia y tomar decisiones. Usted revisa su HCE y toda la nueva información generada en su ordenador y contacta con su centro oncológico integral (COI) local para solicitar una segunda opinión. Con una segunda opinión asertiva y lleno de confianza basada en su propio conocimiento, decide entrar en el ensayo propuesto, por lo que recibe la confirmación inmediata de su aceptación y cuáles son los siguientes pasos que debe dar.

El tratamiento consiste en dos nuevos fármacos adheridos a una nanopartícula que liberará directamente la terapéutica dentro de las células tumorales, salvaguardando las sanas y minimizando así los efectos secundarios. Usted recibirá un lector de saliva conectado a su teléfono móvil, junto a varias aplicaciones que le permitirán registrar sus síntomas durante el ensayo, que quedarán registrados en su HCE. Cada ocho horas, su móvil le recordará el momento de tomar sus nuevas píldoras y le hará preguntas sencillas sobre cómo se encuentra. Le alertará de que es normal que note cierto cansancio y qué medidas debe adoptar para afrontar este efecto secundario.

Al día siguiente, una enfermera le llamará a su casa para objetivar que todo va bien. Le dirá que se mantendrá en contacto durante todo el ensayo y que sus doctores, incluidos su médico de familia y su cardiólogo, podrán seguir en todo momento su estado a través de la HCE para tomar las decisiones oportunas sobre cualquier nueva necesidad médica.

Usted se sentirá muy confiado porque su doctor y su enfermera conocen a fondo su caso y le ayudarán a tomar las decisiones compartidas para afrontar su cáncer mientras mantiene su trabajo y lleva una vida plenamente activa.

Este inicio de anteproyecto podría ser acuñado por el propio Isaac Asimov. Es posible que el lector haya esbozado una sonrisa durante su lectura, pero en su contenido se encuentran algunos de los peligros y deberes que se ciernen sobre la oncología en un futuro próximo.

No quiero que se malinterprete mi posicionamiento respecto a la medicina personalizada. Su importancia es muy relevante en muchos de los tumores ya mencionados, pero debe ser ponderada dentro del conjunto de tratamientos que precisa un paciente, sin detrimento de profundizar en el conocimiento de todas las herramientas curativas que hemos generado hasta ahora. Cualquier exageración tiende a ser excluyente, algo que no nos podemos permitir cuando tenemos entre nuestras manos un conjunto de herramientas terapéuticas que ningún oncólogo tuvo antes a su alcance.

Hay que advertir, además, que si bien un tercio de los fármacos nuevos se están aprobando en estudios fundamentales con grupos de unos setecientos sesenta pacientes, los otros dos tercios se aprueban sobre la base de estudios con un reclutamiento de seis meses o menos en el caso de fármacos que están diseñados para ser administrados durante el resto de la vida. Algunas experiencias con antiinflamatorios, antidiabéticos y antituberculosos han dejado de detectar mortalidades posteriores no evidenciadas durante la realización del ensayo. La farmacovigilancia, una vez que se ha comercializado un medicamento, es ahora más importante que nunca.

Es evidente que, cada día que pasa, los miles de investigadores, médicos y personal sanitario tenemos mayor conocimiento y mejores instrumentos para curar más y cuidar mejor, siempre y cuando mantengamos una buena dosis de metodología y sentido común.

Epílogo

La base de todos los pilares: vivir en equilibrio

Un sólido conjunto de pilares precisa una buena base sobre la cual aferrarse al suelo para sostener adecuadamente la complejidad que se manifiesta en el interior de un ser humano. Vivir en equilibrio es, sin duda, lo que más se parece al estado de felicidad que todos deseamos pero resulta tan difícil de alcanzar. Las sentencias como «es feliz aquel que se conforma con lo que tiene» son, en el fondo, mecanismos de autoayuda para sobreponernos a las dificultades que cotidianamente se nos presentan en nuestro viaje por los caminos procelosos de la vida. Vivimos momentos que parecen tremendamente complejos y excepcionalmente convulsos en comparación con los de otras épocas. Algunos, al recordarlas, afirman sin tapujos que «cualquier tiempo pasado fue mejor». Ante tales desmemoriados solo hay una respuesta: «Quien no recuerda la historia, está condenado a repetirla». De hecho, no ha habido periodos largos de la historia de la humanidad sin guerras, hambrunas, refugiados o epidemias. Conocer nuestra historia es constatar que, desde hace ya miles de años, los cuatro jinetes del Apocalipsis cabalgan a sus anchas por extensas regiones de la Tierra.

En contraposición a cada una de esas épocas inmersas en la oscuridad, florecen puntos de luz que la atenúan y en ocasiones brillan con fuerza. Son todos y cada uno de los avances creativos e innovadores que nacen de las propias necesidades del ser humano: la rueda, la electricidad, la anestesia, los antibióticos, la telefonía sin hilos y otros pequeños grandes saltos cualitativos que nos han llevado al mundo actual.

Hablar de equilibrio es hacerlo de la relación plena y satisfactoria entre el cuerpo y la mente (para muchos, el espíritu). Cuando esta relación se desajusta, la salud se quebranta en una proporción directa a la magnitud de esa alteración. Al principal motivo del trastorno de este equilibrio en nuestro mundo actual lo llamamos «estrés».

Existen docenas de ejemplos, muchos de ellos basados en la descripción de casos puntuales de familiares, conocidos o pacientes, en los que parece existir cierta relación entre diversos impactos emocionales y el diagnóstico de una neoplasia maligna. Un fenómeno del que puedo dar fe personalmente es la asociación nada excepcional entre la jubilación y la mala nueva de la detección de un cáncer. La angustia frecuente que genera en muchas personas un cambio tan importante como la jubilación, con la cual los hábitos adquiridos por decenas de años de trabajo más o menos rutinario son cercenados en seco un día señalado, y las incertidumbres sobre cómo retomar la vida con nuevas ilusiones y proyectos —frenados, a menudo, por la merma de poder económico— podrían ser el detonador de la puesta en marcha de un proceso que haga aflorar un cáncer incipiente. Como detallaré más adelante, existen teorías bien construidas acerca de la influencia ejercida por los estados de ansiedad o depresión mantenidos en el tiempo sobre los neurotransmisores y el equilibrio hormonal. Por otro lado, hay una explicación mucho más sencilla: a la edad de los jubilados, en torno a los sesenta o setenta años, es precisamente cuando se da una mayor incidencia de los tumores malignos. En ocasiones, es difícil sustraernos de asociar dos fenómenos como causa y efecto cuando, en realidad, ambos pueden ser causa o incluso efectos de otra causa bien establecida, como el simple envejecimiento.

La relación putativa del estrés con el cáncer no es algo nuevo, ni mucho menos. Galeno, un famoso médico griego del siglo II de nuestra era, fue el primero en otorgar a la mujer melancólica una mayor propensión a padecer cáncer de mama. La razón que aducía era un desequilibrio de la llamada «bilis negra» —el humor o sustancia básica que correspondía al elemento tierra y causaba la melancolía— respecto de los otros tres humores: sangre (aire), bilis amarilla (fuego) y flema (agua). Si el equilibrio de esos cuatro humores daba como resultado la salud física y mental de la persona, la mayor o menor presencia de uno de ellos causaba la enfermedad. Por tanto, cuando la bilis negra crecía en exceso, el individuo se mostraba abatido, depresivo, y su salud empeoraba hasta perder la razón o sufrir secuelas como, por ejemplo, el cáncer.

El cirujano inglés Guy de Chauliac suscribía, en el siglo XIV, que el cáncer de mama parecía ser más común en enfermas depresivas, flemáticas y melancólicas. La teoría de Galeno sobre las causas de esa transformación maligna todavía pervivía en el siglo XVI, en el que brilló Ambroise Paré, uno de los más eminentes cirujanos del Renacimiento. Más tarde, diferentes médicos eminentes reconocían los estados mentales de estrés como posibles causas de la enfermedad cancerosa. En 1783, por ejemplo, el inglés John Burrows describía con mayor precisión los efectos de las emociones sobre la fisiología humana: «Las pasiones dolorosas de la mente debilitan a la larga la circulación sanguínea predisponiendo al cáncer».

En el siglo XIX muchos científicos manifestaban una mayor convicción acerca de la relación entre diferentes tipos de estrés mental y las neoplasias. James Paget, Tom Watson y Herbert Snow, entre otros, otorgaban a los estados de depresión mental un efecto carcinogenético. Snow, famoso por ser el inventor de la extirpación ganglionar regional en los pacientes con melanoma en 1893, fue el primer autor de una publicación en la que se asociaba estrés y cáncer, basada en el estudio de doscientos cincuenta pacientes tratados en un hospital londinense. En ciento cincuenta y tres casos existía un estrés agudo, como el provocado por la pérdida de un ser querido; en treinta y dos, aquel se debía a un exceso continuado de trabajo; en cuarenta y tres, derivaba de un accidente mecánico; en los diecinueve restantes, la causa no estaba del todo clara.

Curiosamente, estas teorías tuvieron pocos defensores durante la mayor parte del siglo XX hasta que, en 1981, el investigador estadounidense C. B. Bahnson describió con cierto detalle tres mecanismos mediante los cuales el estrés actuaría induciendo el cáncer: una acción directa sobre el sistema nervioso central, una disrupción del equilibrio hormonal producido por diferentes neurotransmisores y, finalmente, la inducción de una depresión de la inmunidad, provocada precisamente por esos cambios hormonales.

Una revisión concienzuda de la bibliografía científica publicada en estos últimos años permite conocer con mayor precisión los mecanismos fisiopatológicos que podrían correlacionar el estrés con el cáncer. La inadecuada respuesta psicológica de la mujer frente a diferentes causas de estrés generadas por diferentes adversidades de la vida, pérdidas de seres queridos muy dolorosas o un aislamiento social extremo, entre otras, podría llevar a estados de depresión o de desajuste adaptativo prolongados. Para afrontarlos, el organismo humano respondería con cambios en las secreciones hormonales y en ciertos neurotransmisores, que facilitarían la aparición de neoplasias. En efecto, ante situaciones de estrés, se han registrado descensos de diversas hormonas, como la dopamina, la oxitocina y la melatonina, responsables de diferentes inhibiciones tanto de la proliferación anómala de las células epiteliales como de los vasos capaces de nutrirlas. También se ha detectado la hipersecreción de otras hormonas, como la prolactina, responsable de un incremento de la proliferación celular del tejido mamario y de algunos otros.

Los neurotransmisores ejercerían un efecto directo sobre el microambiente tumoral, posibilitando la persistencia de células madre tumorales de reciente aparición al provocar una merma de los mecanismos de lucha inmunitaria del individuo estresado.

Veamos algunos ejemplos en los que se basan los partidarios de la relación causa-efecto del estrés y el cáncer. En el año 2003, los finlandeses publicaron un estudio muy interesante de la relación entre los sucesos estresantes y el cáncer de mama en más de cinco mil cuatrocientas parejas de gemelas. Los sucesos principales considerados desencadenantes de situaciones de estrés abarcaban desde la muerte, la separación o el divorcio del marido o la pareja hasta el fallecimiento de un pariente o de un conocido muy allegado. Los hallazgos del estudio mostraban una mayor incidencia del cáncer de mama en la gemela que había padecido algunos de esos infortunados acontecimientos. El diseño de este estudio obviaba dos fenómenos que habitualmente podían contribuir a deslucir este hallazgo y, por tanto, a desvirtuar la relación directa entre el estrés y la enfermedad. Los posibles efectos directos asociados a los genes heredados o aquellos otros relacionados con el medio ambiente vivido en la infancia y la adolescencia quedaban prácticamente descartados al tratarse de parejas de gemelas criadas y educadas en un mismo entorno.

En relación con estos resultados, un metaanálisis basado en ciento sesenta y cinco estudios controlados —publicado en 2008 por un grupo de psicólogos de la Universidad de Londres— concluyó que el estrés psicosocial se relaciona con un aumento de la incidencia del cáncer y con un peor pronóstico y supervivencia en pacientes que ya lo padecen.

Frente a los estudios anteriores, otro metaanálisis, esta vez basado en 58.787 mujeres, no encuentra ninguna asociación significativa que relacione los sucesos dolorosos y estresantes con una mayor incidencia del cáncer.

Respecto a los efectos de la regulación de los neurotransmisores, algunos estudios correlacionan la ruptura del sistema circadiano día-noche con el cáncer de mama. Está aceptado que la luz tiene una influencia importante en el ritmo natural del organismo y, sobre todo, en la producción de melatonina durante las horas de descanso nocturno. Esta hormona ha mostrado su efecto protector de la degeneración neoplásica en modelos experimentales, por lo que su descenso podría abocar a la pérdida de esa protección. Un estudio basado en 116.671 enfermeras estadounidenses ha explorado la incidencia del cáncer de mama en relación con sus turnos de trabajo, encontrando un incremento modesto del cáncer mamario y de endometrio en las que llevaban más de veinte años realizando turnos de noche. Un estudio más detallado de los diferentes grupos muestra, precisamente, que las enfermeras del grupo de alto riesgo tenían mayor edad, mayor peso y eran más fumadoras. Estas condiciones muestran la gran dificultad de responsabilizar a un único agente del incremento de incidencia de un determinado cáncer, dada la enorme interrelación que existe entre las posibles causas promotoras de la enfermedad neoplásica.

Sean cuales fueren los fenómenos estresantes, su mayor o menor implicación en la génesis de un cáncer es, todavía hoy, incierta. Lo que está aceptado universalmente es la correlación entre las situaciones de estrés mantenido y la transgresión de los hábitos saludables. Las personas estresadas reúnen muchos de los requisitos que se relacionan con los factores inductores de diferentes tipos de cáncer. En general, no es raro que asocien el tabaquismo, una ingesta excesiva de alcohol, el insomnio y unos hábitos sedentarios que conducen a una cierta obesidad. Por tanto, se puede considerar que las situaciones de estrés continuado son un terremoto devastador, capaz de derribar muchos de los siete pilares fundamentales para mantener nuestra buena salud y prevenir el cáncer.

Reconozco que resulta difícil alcanzar un equilibrio en la vida moderna. Mantener con uno mismo lo que yo llamo el «pacto de los tres ochos» —ocho horas para dormir, ocho para trabajar y las restantes ocho para nuestros ratos de intendencia y ocio— suena hoy en día casi a chascarrillo. Se han publicado varias estadísticas que lo demuestran: los españolitos de a pie trabajan dos horas más que muchos de los ciudadanos de otros Estados europeos punteros. Sin embargo, esto no supone una aparente ganancia en la productividad, algo que no debería extrañarnos, pues la capacidad de concentración y el rendimiento disminuyen proporcionalmente a las horas trabajadas. Probablemente, la adicción al trabajo reflejada por un número de horas dedicadas a la profesión no resulta tan rentable como pueda parecer y, con toda probabilidad, es menos saludable. Tampoco parece una buena idea pasar largas horas frente a la caja tonta, consumiendo así parte de nuestra jornada de ocio, sobre todo en los fines de semana, sin movernos del sofá. La complejidad de acercarnos al cumplimiento del «pacto de los tres ochos» solo puede enfocarse desde la creación de nuevos hábitos dirigidos a disfrutar de una buena calidad de vida, en el que la salud es su puntal fundamental.

Sin la intención de crear jurisprudencia, voy a abrir mi corazón y compartir cuál ha sido mi método para conseguir un cierto equilibrio en mi vida. Fui un buen fumador; nunca desprecié una buena ración de vinos y digestivos con muchas de mis comidas, bastante alejadas del canon mediterráneo; el gimnasio y el ejercicio diario se encontraban entre mis planes favoritos incumplidos, y mi horario de trabajo dejaba atrás la frase popular «trabajar de sol a sol» para convertirse en «trabajar de luna a luna». Resultado: mi tensión arterial, el dichoso colesterol y el peso se dispararon sin piedad..., aunque, por suerte, sirvieron para encender la luz roja que me obligaba al cambio. Busqué en mi interior y encontré una buena motivación y un truco inicial que me sirvieron de motor de arranque para afrontar el cambio de mis costumbres: saber si cumplir con la «regla de los tres ochos» durante dos días completos, manteniendo en ellos todos los hábitos saludables, era factible. Decidí iniciar el día con un buen desayuno al alba, como buen prólogo de cinco horas de trabajo intensas, seguidas de una media hora de merecido descanso para ingerir una buena pieza de fruta y realizar tareas pendientes entre mi ICO y su hospital hermano situado enfrente. A continuación, una comida temprana, con una buena ensalada de entrada, un segundo plato variable (según la dieta del hospital) y, para acabar, un buen café. Finalmente, tras las tres horas finales de trabajo y después de engullir una segunda pieza de fruta, me disponía a disfrutar de un abanico de posibilidades de ocio, que en esos dos días fueron un largo paseo de unos seis kilómetros. El primero me llevó por los lugares entrañables de mi ciudad, Barcelona, mientras que dediqué el segundo a una búsqueda animosa de cierta literatura en un par de librerías emblemáticas del barrio del Raval, seguida de una exposición de fotografía. Para acabar la jornada, una buena conversación familiar durante una cena algo más frugal y la lectura de una buena novela negra antes de cerrar la luz en busca del sueño reparador. Los cambios de comportamiento en unos pocos días ha provocado una remodelación de mis hábitos de vida que me ha hecho perder doce kilos de peso, normalizar la tensión y el colesterol y, sin duda, ser algo más feliz. Para ser sincero, con el tiempo he ajustado «el pacto de los tres ochos» a mi propia realidad y, finalmente, dedico doce horas al trabajo, seis al ocio y otras seis al sueño. La razón es que dormir menos horas de las recomendadas, pero con una mayor intensidad, forma parte de mi herencia, a la cual no puedo ni quiero renunciar porque me permite dedicar más tiempo a la lectura y a otras aficiones, como la construcción de maquetas y el modelismo, que me apasionan. Por otro lado, no descuido la esfera preventiva que, como varón, me corresponde: la colonoscopia total ha resultado completamente normal y, siguiendo las indicaciones de la OMS, a mis sesenta y seis años sigo sin hacerme un PSA al carecer de síntomas urinarios.

Respecto al manejo del estrés que nos aguarda en cada esquina de la vida y nos atrapa en cuanto no sabemos prevenirlo, sería motivo para otro libro, escrito, desde luego, por autores mucho más autorizados. Sin embargo, sí quiero transmitirte cuatro principios que me ayudan a relativizar los continuos retos que se me presentan en la vida cotidiana, que para un oncólogo no son pocos. Los dos primeros se basan en la negación de dos axiomas que, con demasiada frecuencia, nos encorsetan y multiplican nuestro grado de ansiedad minimizando la importancia de disfrutar del día a día. Son los archiconocidos «El tiempo es oro» y «Mañana es el primer día del resto de tu vida». El primero conduce a dar una importancia excesiva a cada minuto de nuestra existencia, a tener que ocupar todos y cada uno de ellos en una continua proactividad, la cual olvida que el descanso y el ocio o la conversación banal son espacios en los que la mente descansa y recarga pilas. ¿Qué se ha hecho de los comentarios sobre el tiempo con nuestros vecinos en el ascensor o de mirar por la ventana la lluvia caer mientras desayunamos? Te lo diré: han sido sustituidos por la mirada ávida del móvil, que, lejos de aparentarlo, nos aísla cada vez más de nuestro entorno próximo. El segundo olvida lo más importante, el día en que vivimos. El hoy es el presente de indicativo que tenemos que vivir plenamente para llegar satisfechos al final de cada jornada. Debemos acercarnos un poco más a otra de esas sentencias nacidas de la sapiencia popular: «No dejes para mañana lo que puedas hacer hoy». Pero con un matiz importante: únicamente si hacerlo no significa un esfuerzo excesivo o la pérdida de una parte del día dedicada a esas otras pequeñas cosas que nos hacen felices. Finalmente, mis principios tercero y cuarto me recuerdan constantemente que «lo único irreversible es la muerte» y que «uno debe exigirse mucho a sí mismo y esperar poco de los demás» para ahorrarse muchos disgustos, como reza el mandato de Confucio. Estas cuatro premisas te ayudarán a relativizar cualquier crisis aparentemente irresoluble y a no utilizar el reconocimiento como motor de tu vida.

La perfección no existe ni debemos buscarla, porque con frecuencia lleva a la frustración al no conseguir ascender el ocho mil inalcanzable que significa. Pero construir tu salud y la de tu familia sobre los siete pilares anticáncer no resulta tan complicado. Una dieta mediterránea con una buena copa de vino o una cerveza, un buen paseo de camino al trabajo o tras su conclusión, alejar la obesidad disminuyendo el sedentarismo excesivo, la protección consciente del exceso de sol y realizar unas sencillas exploraciones para prevenir o diagnosticar muy precozmente algunos tumores... Esos pilares están a tu alcance y solo necesitas un poco de voluntad para que tú y tu familia podáis disfrutar con una salud plena de la vida que se te ofrece.

Corolario

Hace pocos meses, dos prestigiosos científicos americanos atribuían a la mala suerte la aparición de un sesenta y cinco por ciento de los treinta y un tipos de tumores diferentes. Esta asunción podría ser interpretada de forma determinista, lo que no dejaría de ser una manera cómoda de plantear nuestra responsabilidad sobre la salud. Coincido con la opinión de Toni Ribas, quien, en una reciente entrevista, decía: «Hay algo de mala suerte en padecer un cáncer, pues en estudios con mellizos que tienen idéntica exposición a distintos factores ambientales, al presentar uno de los dos un cáncer, apreciamos que hay elementos que no controlamos más allá de la genética y la exposición ambiental». Lo que resulta claro, añado, es que tu suerte empeora cuando fumas, bebes con exceso, lagarteas bajo el sol, descuidas tu peso, practicas el sedentarismo, haces caso omiso de las campañas de cribado que te aconsejan tus autoridades sanitarias y decides que el estrés no es una forma irrespirable de vivir.

La prevención está al alcance de todos, al mío, al tuyo y al de toda tu familia. Los criterios de los siete pilares anticáncer y su base no resultan complejos, ni siquiera costosos, son claros en su planteamiento y están basados en una sólida base científica. Contra la mala suerte tienes poco que hacer, pero mantener una vida saludable solo depende de ti.

Quiero acabar enfatizando el mensaje más importante de todos: la salud futura de nuestros hijos, de todos los niños en general, es nuestra responsabilidad. No te quepa duda de que muchos de los instigadores del cáncer plantan sus primeras semillas durante la infancia. Por tanto, tenemos una enorme oportunidad de proteger la salud y el bienestar de las futuras generaciones transmitiéndoles los siete pilares anticáncer desgranados en la primera parte de este libro. Según unas estimaciones recientes, cerca de la mitad de los cánceres del llamado «mundo desarrollado» podrían ser prevenidos inculcando una vida saludable desde la infancia para, así, facilitar su mantenimiento durante el resto de la existencia.

En el fondo, todo confluye en un deseo en el que coincidimos la inmensa mayoría de los adultos: hacer y dejar un mundo mejor para nuestros hijos.

Tú, yo y todos los demás somos los responsables. Aceptemos sin dilación ni remilgos tal responsabilidad.

Agradecimientos

Enriquecerme con los datos precisos generados por epidemiólogos, expertos en la prevención, genetistas y diferentes especialistas del mundo oncológico ha sido una tarea ardua a pesar de llevar más de cuarenta años tratando pacientes con cáncer. Centenares de artículos científicos son la base de las verdades y aspectos todavía controvertidos desglosados en estos siete pilares anticáncer.

Para aquilatar la esencia de la prevención, no he dudado en pedir ayuda a muchos de los integrantes del Servicio de Epidemiología y Prevención del Cáncer del Instituto Catalán de Oncología, aunque debo una especial gratitud a Silvia de Sanjosé, Esteve Fernández, Antonio Badia, Carlos Alberto González y Toni Agudo por su inestimable ayuda. También quiero agradecer a Àlex Teulé su sinceridad y la aportación de su experiencia en el difícil tema del Consejo Genético. Y, cómo no, a los diferentes pacientes que son los verdaderos protagonistas de este libro.

Finalmente, un recuerdo especial para todos y cada uno de los que, en mis años como oncólogo, con sus ayudas y críticas me han animado a ser mejor.

Notas

1. Recomiendo una visita al Ecomuseo de la Dieta Mediterránea en el pequeño pueblo de Pioppi (al sudeste de Nápoles), recientemente nombrado Patrimonio de la Humanidad por la Unesco. En él puede conocerse el extenso e intenso trabajo de Ancel Benjamin Keys, que ha dado lugar a centenares de artículos científicos en revistas de alto impacto.

2. Un informe reciente de la OMS, que alerta del potencial cancerígeno de la ingesta diaria de carnes rojas y procesadas, reafirma el consumo moderado, tal como aconseja este capítulo.

3. Para más información, véase El cáncer se cura: 50 historias reales de esperanza (Planeta, 2007).

4. Cáncer: el fin de un mito (Planeta, 2009).

Los siete pilares anticáncer

José Ramón Germà Lluch

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